MXPA96000856A - Preparacion farmaceutica de unidades multiples,que contienen un inhibidor de la bomba de protones - Google Patents
Preparacion farmaceutica de unidades multiples,que contienen un inhibidor de la bomba de protonesInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral en forma de una tableta unitaria múltiple, caracterizada porque comprende:un excipiente de tableta;una unidad múltiple de un núcleo que comprende como un ingrediente activo un compuesto inhibidor de H+K+-ATPasa lábil enácido, en forma neutra o en forma de sal, un enantiómeroúnico o una sal alcalina de un enantiómeroúnico;la unidad de núcleo estácubierta con por lo menos una capa de revestimiento entérico que tiene propiedades mecánicas de manera que no afecta significativamente la resistencia alácido de la unidad estratificada revestida entérica por compresión durante el tableteado.
Description
•PREPARACIÓN FARMACÉUTICA DE UNIDADES MÚLTIPLES, QUE CONTIENEN UN INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES"
Inventor (es) : PONTUS JOHN ARVID BERGSTRAND, Sueco, domiciliado en Walleriusgatan 4, S-412 58 Gdteborg, Suecia y KURT INGMAR LOVGREN, Sueco, domiciliado en Violinvágen 2D, S-435 44 Mdlnlycke, Suecia.
Causahabiente : ASTRA AKTIEBOLAG, sociedad Sueca, domiciliada en S-151 85 Sddertálje, , Suecia
PREPARACIÓN FARMACÉUTICA DE UNCDADES MÚLTIPLES, QUE CONTIENE UN INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES
Campo de la invención 5 La presente invención se refiere a nuevas preparaciones farmacéuticas en la forma de una forma de dosifiración en tabletas de unidades múltiples que comprende una sustancia activa en la forma de un inhibidor
Ir * * de H -ATPasa lábil al ácido. La forma de dosificación en tabletas novedosa se propone para el uso oral. Además, la presente invención se refiere a un método para la fabricación de tales preparaciones y, al uso de tales preparaciones en la medicina. 15 Antecedentes de la invención
'"-*;*" Los inhibidores de H K -ATPasa lábiles al ácido también nombrados como inhibidores de bomba gástrica 20 de protones son por ejemplo compuestos conocidos bajo los nombres genéricos omeprazol, lansoprazol, pantopra- zol, pariprazol y leminoprazol . Los compuestos de interés para la forma de dosificación en tabletas novedosa de acuerdo con la presente 25 invención, son compuestos de la fórmula general I o una sal alcalina de los mismos o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina de los mismos.
en donde Het. es
en donde N es la porción benzimidazol que significa que uno de los átomos de carbono sustituido por R,-RQ opcionalmente se puede intercambiar por un átomo de nitrógeno sin algún sust it uyente ; 5 R-i , R^ y o son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, opcionalmente sustituidos por flúor , alquiltio, alcoxialcoxi , dialquilamino , piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilal- c ox i ; lí "V R¿ y Rr son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo; R,' es hidrógeno, halógeno, trif luorometilo , alquilo y alcoxi ; R,-Rg son los mismos o diferentes y se seleccionan de
hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo , alcoxicarbonilo , oxazolilo, trifluoro- alquilo, o los grupos R,-RQ adyacentes forman estructuras
' " d e anillo, las cuales se pueden sustituir adicional- mente ; 20 R,,-. es hidrógeno, o forma una cadena de alquileno conjuntamente con R, y R,, y R,2 son °s mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo, excepto los compuestos de 5-metoxi-2[ [ ( -metoxi-3 , 5-dimet il-2-piridinil)metil ]- sulf inil]-lH-bencimidazol, 5-fluoro-2[ [ (4-ciclopropilme-toxi-2-pir idinil )met il ] sulfinil ]-lH-bencimidazol y 5-car-bometoxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil-lH-bencimidazol . Ejemplos de compuestos específicamente interesantes de acuerdo con la fórmula I son
El compuesto activo usado en la forma de dosificación en tabletas de acuerdo con la invención puede ser usado en la forma neutra o en la forma de una sal alcalina, tal como por ejemplo las sales de Mg , Ca , Na o
+ 2+ K , en forma preferente las sales de Mg . Los compuestos también se pueden usar en la forma de uno de sus enantiómeros individuales o sales alcalinas de los mismos . Algunos de los compuestos anteriores, por ejemplo se describen en la solicitudes de patentes europeas Nos. EP-A1-0005129 , EP-A1-174726 , EP-A1-166287 y la patente británica No. GB 2163747. Estas sustancias activas son útiles para inhibir la secreción de ácido gástrico en mamíferos y el hombre. En un sentido más general, se pueden usar para la prevención y tratamiento de enfermedades con relación al ácido gástrico en mamíferos y el hombre, inclusive, por ejemplo, inflamación del esófago por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Además, se pueden usar para el tratamiento de otros desórdenes gastrointestinales donde es deseable el efecto inhibitorio al ácido gástrico, por ejemplo en pacientes en la terapia de NSAID ( p o r s u s s i g l a s e n i n g l é s ) e n pacientes con Dispepsia Sin Ulcera, en pacientes con enfermedad gastroesofágica por reflujo sintomática, y en pacientes con gastrinomas. También se pueden usar en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con hemorragia gastrointestinal aguda superior, pre y post- operativamente para prevenir la aspiración del ácido
de ácido gástrico y para prevenir y tratar la ulceración por estrés. Además, pueden ser útiles en el tratamiento de la psoriasis así como en el tratamiento de infecciones helicobacterianas y enfermedades con relación a éstas . V -^ Sin embargo, los compuestos activos son susceptibles a la degradación/transformación en medios acídicos y neutros. La degradación se cataliza por compuestos acídicos y se estabiliza en mezclas con compuestos alcalinos. La estabilidad de las sustancias
activas también es efectuada por la humedad, calor, solventes orgánicos y en algún gra-do por la luz. Con respecto a las propiedades de estabilidad de las sustancias activas, es obvio que una forma de dosificación sólida, oral se debe proteger del contacto con
el jugo gástrico acídico y la sustancia activa se debe transferir e n f o r m a intacta a aquella parte del cordón gastrointestinal donde el pH es casi neutro y donde puede ocurrir la absorción rápida. Una forpa de dosificación .oral, farmacéutica de tales + + 25 inhibidores de H K -ATPasa de ácido es mejor protegida del contacto con el jugo gástrico acídico por una capa de reves imiento entérico. En la solicitud de patente norteamericana No. 4,853,230 se describe una preparación de revestimiento entérico de esta clase. La preparación
contiene un núcleo alcalino que comprende una sustancia susceptible acídica, una capa de separación y una capa de revestimiento entérico. A fin de lograr aumentar adicionalmente la estabilidad durante el almacenamiento de la formulación preparada, se puede envasar opcional- ,,n, mente con un desecante. Existe una demanda para el desarrollo de nuevas preparaciones de unidades múltiples en capas de revestimiento entérico con buena estabilidad química y mecánica haciendo posible producir envases de buen
funcionamiento y favorables al paciente, tal como por ejemplo envases en forma de ampolla (blister)» "Además existe una demanda para formulaciones que tienen aceptación del
""" paciente mejorada, tal como tabletas divisibles y/o dispersables . 20 Se puede obtener una buena estabilidad química con una tableta en capas de revestimiento entérico. La W095/01783 describe una tableta de esta clase que comprende el compuesto omeprazol lábil al ácido. Sin embargo, únicamente una tableta de unidad múltiple
en capas de revestimiento entérico se puede hacer - in divisible y dispersable. Una ventaja adicional de una forma de dosificación de unidades múltiples es que ésta se dispersa en una multitud de unidades pequeñas en el estómago en la administración. 5 La técnica anterior describe muchos tipos diferentes de formas de dosificación de unidades múltiples. Usualmente este tipo de formulación es requerida para controlar formulaciones de liberación, tal como formulaciones de liberación sostenida. Típicamente, la formu-"^ ^< lación de unidades múltiples puede ser una tableta, la cual se desintegra en el estómago para hacer disponible una multitud de unidades de revestimiento, o pelotillas puestas en una cápsula. (Ver por ejemplo, la patente europea No. EP 0 080 341 y la solicitud de patente nor- 15 teamericana No. US-A- , 853 , 230) . Un ejemplo para obtener una forma de dosificación de liberación controlada que libera la sustancia activa ' ~,f mediante la difusión através de una membrana, se describe en la solicitud de patente norteamericana No.
US-A 4,927,640, es decir, un sistema de unidades múltiples que contiene núcleos inertes pequeños revestidos con sustancia activa y una membrana polimérica que controla la liberación. Las propiedades mecánicas de tales unidades múltiples formuladas en tabletas se reportan en Pharma- 25 ceutical Research 10 (1993), página S-274. Otros ejemplos de forma de dosificación de liberación controlada son por ejemplo descritas en Aulton M.E. (Churchill Livingstone Ed . ) , Pharmaceutics : The science of dosage form design (1988), Páginas 316-321. Aun, si hay ejemplos en la técnica anterior que mencionan que las pelotillas se pueden formular en tabletas, no hay ejemplos que describen alguna composición de una formulación de tableta tal o una técnica para fabricar una formulación de esta clase de inhibi-dores de H K -ATPasa lábiles al ácido. En la práctica, surgen problemas cuando las pelotillas e n c a p as de revestimiento entérico que contienen sustancias lábiles al ácido se comprimen en tabletas. Si la capa de revestimiento entérico no resiste la compresión de las pelotillas en una tableta, será destruida la sustancia activa susceptible al penetrar jugo gástrico acídico, es decir, no será suficiente la resistencia al ácido de la capa de revestimiento entérico de las pelotillas, en la tableta después de la compresión. Los problemas descritos anteriormente, serán ilustrados en los Ejemplos de Referencia a continuación. Además, las tabletas de liberación controlada de las partículas revestidas entéricas se describen en Drugs Made in Germany, 37 No. 2 (1994), página 53. La enseñanza de esta referencia es que una combinación de copolímero de ácido metacrílico (L30D-55) y un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (NE30D) es adecuado como polímeros de revestimiento para las partículas revestidas entéricas comprimidas en las tabletas. El Ejemplo de Referencia III muestra que esta recomendación no es aplicable cuando se formulan formas de dosificación en tabletas de unidades múltiples de una sustancia susceptible acídica tal como omeprazol. La resistencia al ácido de las pelotillas comprimidas en > tabletas es demasiado baja. La referencia citada Drugs Made In Germany también establece que el uso del copolímero L30D-55 sin la adición del copolímero NE30D como material para la capa de revestimiento entérico dará por resultado pelotillas revestidas que no pueden resistir las fuerzas de compresión usadas durante el proceso de formación de tabletas. Con referencia a este informe, es sorprendente encontrar que las pelotillas cubiertas con L30D-55 de acuerdo con esta invención, ver Ejemplos, son posibles de comprimir en tabletas con requerimientos cumplidos que incluyen resistencia ai ácido aceptable de la tableta. El solicitante no conoce de algún ejemplo de trabajo en la técnica anterior de una forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples que comprendan un inhibidor de H K -ATPasa lábil al ácido.
Descripción de la invención
El solicitante ha encontrado ahora en forma sorprendente que las tabletas de acuerdo con la presente
invención, que comprenden unidades en capas de revestimiento entérico que contienen un inhibidor de H K -ATPasa lábil al ácido o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina del mismo se pueden fabricar al comprimir las unidades en las tabletas sin que afecten en forma ?._ significante las propiedades de la capa de revestimiento entérico. Como se explicó anteriormente, si se daña la capa de revestimiento entérico durante la compresión de las unidades en capas de revestimiento entérico, la resistencia al ácido de la capa de revestimiento entérico
en la fabricación de tabletas no será suficiente y las tabletas fabricadas no cumplirán los requerimientos normales en los artículos de revestimiento entérico,
—,' tal como, por ejemplo, aquellos definidos en la Farmacopea n o r t e a m e r i c an a (USP, por sus siglas en
inglés), por este medio incorporada en su totalidad por referencia. Los inhibidores de H K -ATPasa lábiles al acido de interés para la forma de dosificación novedosa de acuerdo con la invención se especifican en la reivindicación 2 y los compuestos especialmente prefe- 25 ridos se establecen en la reivindicación 3.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples farmacéutica que comprende un inhibidor de H K -ATPasa lábil al ácido o uno de sus enantiómeros individuales
o una sal alcalina de los mismos, en los cuales la sustancia activa está en la forma de unidades en capas de revestimiento entérico individualmente comprimidas en una tableta. La(s) capa(s) de revestimiento entérico que cubre(n) las unidades individuales de sustancia i > activa tiene(n) propiedades tales que la compresión de las unidades en una tableta no afectan significantemente la resistencia al ácido de las unidades en capas de revestimiento entérico individualmente. La sustancia activa se previene d e l a d e g r a d ac i ó n y diso- 15 lución en los medios acídicos y tiene una buena estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo. La capa de revestimiento entérico que cubre las unidades
^ ? individuales, se desintegra.,/ disuelve rápidamente en lo.s medios casi neutros o alcalinos. 20 Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples farmacéutica que comprende un inhibidor de
+ + H K -ATPasa lábil al ácido o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina de los mismos que es adecuada para 25 a.p.reaa,rse entre los envases tipo ampollas y que también tiene una aceptación del paciente mejorada. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples que comprende un inhibidor de H K -ATPasa lábil
al ácido o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina de los mismos, que es divisible y fácil de manejar. La forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples se puede dispersar en un líquido acuoso y se puede dar a pacientes con desórdenes de apetito y en pediatría. Se puede usar una suspensión tal de unidades en capas de revestimiento entérico, dispersadas de tamaño apropiado para la administración oral y también para la alimentación a través de un tubo nasogást rico .
Descripción detallada de la invención
La forma de dosificación en. tabletas de unidades múlti- í pies novedosa que comprende una sustancia activa en la forma de un inhibidor de H K ATPasa lábil al ácido 20 o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina del mismo, se caracteriza de la siguiente manera. Las unidades en capas de revestimiento entérico, individualmente que contienen sustancia activa y opcionalmente sustancias alcalinas, se mezclan con excipientes de 5 tableta y se comprimen en formas de dosificación en tabletas de unidades múltiples. Con la expresión "unidades individuales" se entiende botones o glóbulos pequeños, partículas, granulos o pelotillas, en lo siguiente referido como pelotillas. 5 El proceso de compactación (compresión) para formular la forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples no debe afectar significantemente la resistencia al ácido délas pelotillas en capas de revestimiento entérico. En otras palabras, las propiedades mecánicas,
1 r tales como la flexibilidad y dureza así como el espesor, de la(s) capa(s) de revestimiento entérico deben asegurar que los requerimientos en los artículos de revestido entérico en la Farmacopea Norteamericana s e an cumplidos y que la resistencia al ácido no dismi- 15 nuya más de 10 % durante la compresión de las pelotillas en tabletas. La flexibilidad/dureza de las capas de revesti- ,- ,«' miento entérico se puede caracterizar por ejemplo como dureza Vickers medida con un probador de indentación
de microdureza Shimadzu, tipo HMV 2 000. La resistencia al ácido se define como la cantidad de sustancia activa en tabletas o pelotillas después de que sea expuesta al fluido gástrico simulado, USP, o a HCl(acuoso) 0.1 M con relación a aquel de las
tabletas o pelotillas sin exponer, respectivamente.
La prueba se realiza de la siguiente manera. Las tabletas o pelotillas son expuestas al fluido gástrico simulado a una temperatura de 37°C. Las tabletas se desintegran y liberan las pelotillas en capas de revestimiento entérico al medio. Después de dos horas, las pelotillas son removidas y analizadas para el contenido de sustancia activa usando Cromatografía Líquida de Alta Resolución (CLAR). Los valores presentes de resistencia al ácido son promediados de al menos tres deter-minaciones individuales.
Material de núcleo
El material de núcleo para las pelotillas en capas de revestimiento entérico individualmente se pueden constituir de acuerdo con diferentes principios. Las siembras (o iniciadoresde la aglutinación) estratificadas con sustancia activa, opcionalmente mezcladas con compuestos alcalinos, se pueden usar como el material de núcleo para el proceso adicional. . Las siembras (o iniciadores de la aglutinación), gue van a ser puestas en capas con la sustancia activa, pueden ser siembras insolubles en agua gue comprenden diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales, solos o en mezclas o siembras solubles en agua que comprenden diferentes sales inorgánicas, azúcares, pelotillas de azúcares y otros materiales, solos o en mezclas. Además, las siembras pueden comprimir la sustancia activa en la forma de cristales, aglomerados, compactos, etc. El
tamaño de las siembras no es esencial para la presente invención y pueden variar entre aproximadamente 0.1 y 2 mm. Las siembras puestas en capas con sustancia activa se producen ya sea por la formación de capas con polvo o solución/suspensión usando por ejemplo la granulación
VK o equipo de revestimiento/puesta en capas por rocío. Antes de que las siembras sean puestas en capas, la sustancia activa se puede mezclar con componentes adicionales. Tales componentes pueden ser aglutinadores, surfactantes, rellenadores, agentes desinte- 15 arantes, aditivos alcalinos u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas. Los aglutinadores son por ejemplo celulosas tales como r- -' hidroxipropilmetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona,
azúcares, almidones y otras sustancias farmacéuticamente aceptables con propiedades cohesivas. Los surfactantes adecuados se encuentran en grupos de surfactantes no iónicos o iónicos farmacéuticamente aceptables tal como por ejemplo laur ilsulfato de sodio. 25 De manera alternativa, se puede formular el inhibidor de H K -ATPasa o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina del mismo, opcionalmente mezclado con compuestos alcalinos y adicionalmente mezclado con constituyentes adecuados se pueden formular en el material 5 de núcleo Los materiales de núcleo se pueden producir por extrusión/formación de esferas, redondeo o compresión utilizando diferentes equipos de proceso. El tamaño de los materiales de núcleo formulados está entre aproximadamente 0.1 y 4 mm y en forma preferente ] * entre 0.1 y 2 mm. Los materiales de núcleo fabricados pueden estar además, en capas con ingredientes adicionales que comprenden la sustancia activa y/o usarse para el 'procesamiento adicional. La sustancia activa se mezcla con constituís yentes farmacéuticos para obtener propiedades de manejo y procesamiento preferidas y una concentración adecuada de sustancia activa en la mezcla final. Se pueden usar - -" constituyentes farmacéuticos tales como rellenadores, aglutinadores, lubricantes, agentes desintegrantes, 20 surfactantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables . La sustancia activa también se puede mezclar con una sustancia alcalina farmacéuticamente aceptable
(o sustancias). Tales sustancias se pueden seleccionar entre, pero no están limitadas a, sustancias tales como
las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos inoránicos u orgánicos, débiles, adecuados; coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio; sustancias normalmente usadas en preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio o sustancias compuestas, tales como A1203.6Mg0. C02.12H20 , (Mg6Al2(0H) 16C03. H20) , MgO.Al2O-.2SiO2.nH2O o compuestos similares; sustancias amortiguadoras de pH orgánicas tales como trihidroxi- metilaminometano , aminoácidos básicos y sus sales u
*. / otras sustancias amortiguadoras de pH farmacéuticamente aceptables, similares. En forma alternativa, el material de núcleo mencionado anteriormente, se puede preparar mediante el 15 uso del mezclado por rocío o la técnica de congelación por rocío . La sustancia activa está en la forma de un
* ~ + + inhibidor de H K -ATPasa lábil al ácido de acuerdo con la fórmula I o uno de sus enantiómeros individuales
o una sal alcalina del mismo. Estos compuestos tienen un centro asimétrico en el átomo de azufre, es decir existe como dos isómeros ópticos (enantiómeros) . Ambos de los enantiómeros puros, mezclas racémicas (50 % de cada enantiómero) y mezclas desiguales de los dos
enantiómeros son adecuados para la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Capa(s) de revestimiento entérico
Antes de aplicar la(s) capa(s) de revestimiento entérico en el material de núcleo en la forma de pelotillas individuales, las pelotillas opcionalmente se pueden cubrir con una o más capas de separación que comprenden excipientes farmacéuticos que opcional- . mente incluyen compuestos alcalinos tales como por ejemplo compuesto amortiguadores del pH. Esta/estas capa(s) de separación separa(n) el material del centro de la(s) capa(s) esterior(es) siendo capa(s) de revestimiento entérico. 5 La(s) capa(s) de separación se puede(n) aplicar al material de núcleo mediante procedimientos de revestimiento o formación de capas en equipos adecúados tales como tambor.de revestimiento, granulador de revestimiento o en un aparato de lecho fluidizado usando 0 solventes de agua y/u orgánicos para el proceso de revestimiento. Como una alternativa, se pueden aplicar la(s) capa(s) de separación al material de núcleo, al usar una técnica de revestimiento en polvo. Los materiales para separar las capas son compuestos 5 farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, azúcar, poliet ilenglicol , polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa , etilcelulosa, hidroxipropilmet il-celulosa, sodio de carboximetilcelulosa y otros, usados solos o en mezclas. Aditivos tales como sustancias plasticizadoras , colorantes, pigmentos, rellenadores, agentes anti-viscosidad y antiestáticos, tales como por ejemplo estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco y otros aditivos también se pueden incluir en la(s) capa(s) de separación. Cuando se aplica(n) la(s) capa(s) de separación opcional(es) al material de núcleo, éste puede constituir un espesor variable. La pegajosidad máxima de la(s) cápa(s) de separación opcional(es) está normalmente limitada únicamente mediante las condiciones de procesamiento. La(s) capa(s) de separación puede(n) servir como una barrera de difusión y puede(n) actuar como una zona amortiguadora del pH. Las propiedades amortiguadoras del pH de la(s) capa(s) de separación pueden ser fortalecidas adicionalmente al introducir en las sustancias de la(s) capa(s) seleccionadas de un grupo de compuestos usualmente usados en formulaciones antiácidas tales como, por ejemplo, óxido de magnesio, hidróxido o carbonato, hidróxido de aluminio o calcio, carbonato o silicato; compuestos de aluminio compuesto/magnesio tal como, por ejemplo Al_0 6Mg0. C0 . 12H20, (Mg6Al2(0H)16C034H20), MgO . Al2032Si02. nH20, copre- cipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio o compuestos similares; u otros compuestos amortigua- 5 dores del pH farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácidos fosfórico, carbónico, cítrico u otros adecuados, débiles, inorgánicos u orgánicos; o bases orgánicas adecuadas, incluyendo aminoácidos l *. básicos y sales de los mismos. Se puede adicionar talco u otros compuestos para incrementar la pegajosidad de la(s) capa(s) y por este medio fortalecer la barrera de difusión. La(s) capa(s) de separación opcionalmente aplicada(s) no es esencial para la invención. Sin
embargo, la(s) capa(s) de separación puede(n) mej orar la estabilidad química de la sustancia activa y/o las propiedades físicas de la forma de dosificación en ta- - bletas de unidades múltiples, novedosa. Se aplican una o más capas de revestimiento
entérico sobre el material de núcleo o sobre el material de núcleo cubierto con capa(s) de separación al usar una técnica de revestimiento adecuada. El material de la capa de revestimiento entérico se puede dispersar o disolver en ya sea agua o en solventes orgánicos ade- 25 cuados. Se pueden usar polímeros de capa de revestimiento entérico uno o más, en forma separada o en combinación, de los siguiente; por ejemplo soluciones o dispersiones de copolímeros de ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hiroxipropilmetilcelulosa , succi- 5 nato de acetato de hidroxipr opilmetilcelulosa , ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, carboximet iletilcelulosa , laca u otro(s) poli- mero(s) de capa de revestimiento entérico. Las capas de revestimiento entérico contienen
* i )• r sustancias plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener las propiedades mecánicas deseadas, tal como flexibilidad y dureza de las capas de revestimiento entérico. Tales sustancias plastificantes son por ejemplo, pero no restringidas a, triacetina, esteres de
ácido cítrico, esteres de ácido ftálico, sebacato de dibutilo, alcohol cetílic, polietilenglicoles , polisor- batos u otras sustancias plastificantes. '.' La cantidad de sustancia plastificantes se optimiza para cada fórmula de capa de revestimiento
entérico, con relación a el(los) polímero(s) de capa de revestimiento entérico seleccionado(s), sustancia(s) plastificante(s ) seleccionadas y la cantidad aplicada del(los) polímero (s ) , de una manera tal que las propiedades mecánicas, es decir, flexibilidad y dureza
de la(s) capa(s) de revestimiento entérico, por ejemplo ejemplificadas como dureza Vickers, se ajustan a fin de que la resistencia al ácido de las pelotillas cubierta con capa(s) de revestimiento entérico, no disminuya en forma significante durante la compresión 5 de las pelotillas en las tabletas. La cantidad de sustancia plastificante usualmente está por arriba de 10 % en peso del(los) polímero(s) de capa de revestimiento entérico, en forma preferente 15 - 50 % y en forma más preferente 20 - 50 %. Aditivos tales como dispersantes,
;. ""i ** colorantes, pigmentos, polímeros por ejemplo poli(etil- acrilato, metilmetacrilato) , los agentes anti-viscosidad
„ y anti-espumantes también se pueden incluir en la(s) capa(s) de revestimiento entérico. Se pueden adicionar otros compuestos para incrementar el espesor de reves- 15 timiento y para disminuir la difusión de jugos gástricos acídicos en el material susceptible acídico. Para proteger una sustancia susceptible ací- '. [ J dica, tal como inhibidores de H K -ATPasa y para obtener una resistencia al ácido aceptable de la forma
de dosificación én tabletas de ¡unidades múltiples de acuerdo con la invención, la(s) capa(s) de revestimiento entérico constituyen un espesor de aproximadamente al menos 10 µm, en forma preferente más de 20 µm. El espesor máximo de la(s) capa(s) de revestimiento
entérico aplicadas normalmente solo es limitado por las condiciones de procesamiento.
Capa de sobrerrevestimiento
Las pelotillas cubiertas con la(s) capa(s) de revestimiento entérico pueden ser cubiertas con una o más capa(s) de sobrerrevestimient Se pueden aplicar capa(s) de sobrerrevestimien o a las pelotillas en capas de revestimiento entérico mediante
\ _ . procedimientos de reves imiento o formación de capas en equipos adecuados tales como tambor de revestimiento, granulador de rev stimiento o en un aparato de lecho fluidizado usando agua y/o solventes orgánicos para el proceso de formación de capas. Los materiales para 5 la(s) capa(s) de sobrerrevestimiento •• son compuestos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, azúcar, poliet ilenglicol , polivinilpirrolidona,
'". alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa , etilcelulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, sodio de carboximet ilcelulosa y otros, usados solos o en mezclas. Aditivos tales como sustancias plastificantes, colorantes, pigmentos, rellena- dores, agentes anti-viscosidad y anti-estáticos , tales como por ejemplo estearato de magnesio, dióxido
de titanio, talco y otros aditivos también pueden ser incluidos en la(s) capa(s) de s o b r e r r e v e s t i - ' miento. La capa de sobrerrevestimiento puede además impedir la aglomeración potencial de pelotillas en capas de revestimiento entérico, proteger la capa de 5 revestimiento entérico con respecto a la descomposición térmica durante el proceso de compactación y aumentar el proceso de formación de tabletas. El espesor máximo de la(s) capa(s) de sobrerrevestimiento aplicada(s) normalmente es solo limitado por las condiciones de proce-r Sarniento. j
Tabletas
Se mezclan las pelotillas o microesferas en capas de reves-15 t imient o en tér i co con exc i pien tes de tableta y se comp r imen en una f orma d e dosificación en tabletas de unidades múlt i p les d e acuerdo con la presente invenci ón . Se mezclan las pelotillas en capas de revestimiento entérico con o sin una capa de sobrerrevestimiento con 0 excipientes de tableta tales como rellenadores, aglutinadores, desintegrantes, lubricantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables y comprimidos en tabletas. La tableta comprimida está opcionalmente revestida con agente(s) superficieactivo(s ) para obtener una super- 5 ficie lisa de la tableta y aumentar adicionalmente la estabilidad de la tableta durante el envasado y el transporte. Una capa de reves imiento para t a bl e t a puede comprender aditivos similares a los agentes de anti-viscosidad , colorantes y pigmentos u otros aditivos
para obtener una tableta de buena apariencia. La cantidad de pelotillas en capas de revestimiento entérico constituye menos del 75 % en peso del peso total de la tableta y en forma preferente menor que 60 %. Al seleccionar las pelotillas en capas de
'// revestimiento entérico pequeñas en la formulación de acuerdo con la presente invención, se puede mantener alto el núr».ero de pelotillas en cada tableta, la cual a su vez hace la tableta divisible con exactitud de dosificación retenida. 15 Las propiedades mecánicas, es decir, la flexibilidad y dureza de la capa de revestimiento entérico son esenciales para la resistencia al ácido de la forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples. La flexibilidad/dureza de la superficie de la capa de revesti- 20 miento entérico se puede caracterizar como un parámetro del proceso preliminar en la forma de dureza de Vickers, medida en la(s) pelotilla(s) en capas de revestimiento entérico antes de la compresión de las pelotillas en las tabletas. La dureza de Vickers se puede medir con
un probador de indentación de microdureza Shimadzu, tipo HMV 2000 (Micro Hardness Testing Machines for
Vickers and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 y JIS Z 2251- 1980). La capacidad de la(s) capa(s) de revestimiento entérico para resistir la compresión en las tabletas
es, por supuesto, una función de tanto la cantidad de la capa de revestimiento aplicada y las propiedades mecánicas del material de la capa de revestimiento. Para obtener las pelotillas .en capas de revestimiento entérico de buen funcionamiento con una cantidad razo-f nable de material de la capa de revestimiento entérico por medio del cual se pueden comprimir las pelotillas en tabletas sin afectar significantemente la resistencia al ácido, se prefiere una superficie de capa de revés- • timiento entérico con una dureza Vickers de menos de
8. En caso de que las pelotillas se cubran con una capa de sobrerreves imiento la dureza Vickers de la capa de revestimiento entérico se debe caracterizar antes " de que se aplique la capa de sobrerrevesti miento Se puede aplicar una capa de sobrerrevestimiento
más dura (dureza Vickers más alta que 8) en la parte superior de una capa de revestimiento entérico (dureza Vickers menor que 8) flexible y más suave con resistencia al ácido retenida durante la compactación. Así, la formulación de acuerdo con la inven- 25 ción consiste de material dei núcleo que contiene sustancia activa, opcionalmente mezclada con compuesto(s) alcali- no(s), y excipientes. Puede no ser necesaria la adición de un material alcalino, pero una sustancia de esta clase puede aumentar adicionalmente la estabilidad de la sustancia activa. El material de núcleo se convierte opcionalmente con una o más capa(s) de separación, que contiente opcionalmente sustancia(s) alcalina(s). Las pelotillas opcionalmente se c u b r e n con una(s) capa(s) de separación, luego se c u b r e n con una o ir. más capa(s) de revestimiento entérico, que hacen las pelotillas insolubles en medios ácidos, pero desintegrantes /disolventes en medios casi neutros a alcalinos, tal como, por ejemplo los líquidos presentes en la parte próxima del intestino delgado el sitio donde se
requiere la disolución. Las pelotillas en capas de revestimiento entérico se pueden cubrir adicionalmente con una capa de sobrerreveSt üjn i e n t o antes de que se formule en la forma dé dosificación en tabletas de unidades múltiples. 20 Proceso
El proceso para la fabricación de la forma de dosificación representa un aspecto adicional de la
invención. Los procesos farmacéuticos de manera preferente pueden ser completamente a base de agua y hacer diferentes descripciones dadas en los ejemplos anexos a continuación.
Uso de la preparación
La preparación de acuerdo con la invención es especialmente ventajosa en reducir secreción de ácido gástrico. Se administra una o varias veces al día. La dosis diaria típica de la sustancia activa varía y dependerá de varios factores tales como los requerimientos individuales de los pacientes, el modo de administración y enfermedad. En general, la dosis diaria estará en la gama de 1-1000 mg de sustancia activa. La preparación de acuerdo con la presente invención también es adecuada para la dispersión en un líquido acuoso con valor de pH neutro o ligeramente acídico antes de ser administrado oralmente o alimentado a través de un tubo naso-gástrico. La invención se ilustra en más detalle por los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Material de núcleo Lansoprazol 400 g
siembras o iniciadores de esfera de azúcar ^00 8
Hidroxipropilmetilcelulosa 82 g
Lauril sulfato de sodio 3 g
! Agua purificada 1 600 g
Capa de separación Material de núcleo 400 g
Hidroxipropilcelulosa 40 g
Talco 69 g
Estearato de magnesio 6 g
Agua purificada 800 g
Capa de revestimiento entérico 0 Pelotillas cubiertas con capa de separación 400 g
Copolímero de ácido metacrílico 200 g
Citrato de trietilo 60 g
Mono- y diglicéridos 10 g
Polysorbate 80 1 g 5 Agua purificada 420 g Tabletas Pelotillas en capas de revestimiento entérico 82 g Celulosa microcristalina 191 g
La separación por capas de la suspensión se realiza en un aparato de lecho fluidizado usando técnica de rocío inferior. Se rocía el lansoprazol en los sembrados o iniciadores de esfera de azúcar de una suspensión de agua que contiene el aglutinador disuelto. El tamaño ' jk de los sembrados de esfera de azúcar está en la gama de 0.25 a 0.35 mm. El material del centro o núcleo preparado se cubre con la capa de separación en un aparato de lecho fluidizado con una solución de hidroxipropilcelulosa que 5 contiene talco y estearato de magnesio. La capa de revestimiento entérico se rocía como una dispersión de agua en las pelotillas cubiertas con la capa de separación .« en un aparato de lecho fluidizado. La dureza Vickers en las pelotillas en capas de revestimiento entérico 0 se mide a un valor de 2. Las pelotillas en capas de revestimiento entérico y la celulosa microcristalina se mezclan y se comprimen en tabletas usando una máquina de formación de tabletas de troquel individual, usando troqueles 5 redondos de 10 mm. La fuerza del troquel superior se ajusta a 5 kN y la dureza de la tableta se mide en un probador de dureza Schleuniger es 168 - 185 N.
Ejemplo 2
Material de núcleo Pantoprazol 600 g Manitol 1000 g Celulosa microcristalina 300 g ;'*v5, Hidroxipropilcelulosa 100 g Lauril sulfato de sodio 6 g Agua purificada 802 g
Capa de separación 15 Material de núcleo 400 g Hidroxipropilmetilcelulosa 48 g Agua purificada 960 g
Capa de revestimiento entérico 20 Pelotillas cubiertas con capa de separación 200 g Copolímero de ácido metacrílico 100 g Citrato de trietilo '•30 g Mono- y diglicéridos 5 g Polysorbate 80 0.5 g
Agua purificada 309 g Tabletas Pelotillas en capas de revestimiento entérico 200 g Celulosa microcristalina 299 g Estearilfumarato de sodio 1.2 g
Se disuelve lauril sulfato de sodio en agua purificada para formar el líquido de granulación. Se mezclan en seco el pantoprazol, manitol, celulosa micro- cristalina e hidroxipropilcelulosa. Se adiciona la granut «a lación líquida a la mezcla de polvo y la masa se mezcla i'* J" en mojado. La masa húmeda se forza a través de un extrusor equipado con pantallas, tamaño de apertura de 0.5 ram. El material extruido se forma en esferas
en una placa de fricción en un aparato de formación de esferas. El material de núcleo se seca en un secador de lecho fluidizado y se clasifica. El material de z núcleo se cubre con la capa de separación en un aparato de lecho fluidizado con una solución de hidroxipropil
metilcelulosa/agua. La capa de revestimiento entérico se aplica a las pelotillas cubiertas con la capa de separación de una dispersión acuosa de copolímero de ácido metacrílico plastificado con citrato de trietilo al
cual se ha adicionado una dispersión de mono- y diglicéricos/polisorbato . Las pelotillas se secan en un aparato de lecho fluidizado. Las pelotillas en capas de revestimiento entérico, la celulosa microcristalina y estearil fuma- rato de sodio se mezclan y se comprimen en tabletas con un peso de la tableta que corresponde a 20 mg de sustancia activa, usando una máquina de formación de tabletas de troquel individual, equipada con troqueles redondos de 10 mm.
* > Ejemplo 3
Material de núcleo Pant oprazol 500 g 15 Sembrados o iniciadores de esfera de azúcar 500 g Hidroxipropilmetilcelulosa 150 g Dióxido de silicio coloidal 3 g .' Agua purificada 1 400 g
Capa de separación Material de núcleo 500 g Hidroxipropilcelulosa 40 g Talco 67 g Estearato de magnesio 6 g
Agua purificada 800 g Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con capa de separación 500 g Copolímero de ácido metacrílico 200 g Citrato de trietilo 60 g
Agua purificada 392 g
Tabletas Pelotillas en capa de revestimiento entérico 430 g Celulosa microcristalina 871 g
^'_ Estearil fu arato de sodio 3 g
Se mezclan en seco el pantoprazol, parte de la hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de silicio coloidal que forman una mezcla de polvo. Los sembrados 15 de esferas de azúcar (0.25-0.30 mm) se formaron en capas con el polvo en un granulador de revestimiento fluidizado centrífugo mientras que se rocía una solución de V'1 hidroxipropilmetilcelulosa (6 % , p/p). El material de núcleo preparado se seca y
se cubre con la capa de separación en un granulador de revestimiento fluidizado centrífugo. Se usa un aparato de lecho fluidizado para la separación por capas de revestimiento entérico. Se mezclan las pelotillas en capas de reves-25 timiento entérico y excipientes de tabletas y se comprimen en tabletas usando una máquina de formación de tabletas, giratoria equipada con 6 pares de troqueles redondos de 10 mm. La cantidad de la sustancia activa es de aproximadamente 20 mg.
Ejemplo 4
Material de núcleo Leminoprazol 200 g
' Sembrados o iniciadores de dióxido de silicio 200 g Hidroxipropilmetilcelulosa 35 g Lauril sulfato de sodio 2 g Agua purificada 700 g
Capa de separación Material de núcleo 400 g Hidroxipropilmetilcelulosa 32 g
- )' Agua purificada 700 g
Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con capa de separación 400 g Copolímero de ácido metacrílico 250 g Polietilenglicol 400 50 g Mono- y diglicéridos 10 g 25 Polysorbate 80 1 8 Agua purificada 650 g
Tabletas 5 Pelotillas en capas de revestimiento entérico 500 g Celulosa microcristalina 1496 g Estearil fumarato de sodio 2 g
La separación por capas de la suspensión se 10 realiza en un aparato de lecho fluidizado. Se rocía . ^ el leminoprazol en los sembrados de dióxido de silicio (gama de tamaño 0.15 - 0.3 mm) de una suspensión de agua que contiene aglutinador disuelto y una superficie de ingrediente activo. 15 El material de núcleo preparado se cubre con la capa de separación en un aparato de lecho fluidizado usando una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. El material en capas de revestimiento entérico se rocía " .' como una dispersión de agua en las pelotillas en un 20 aparato de lecho fluidizado. Se mezclan las pelotillas en capas de revestimiento entérico y los excipientes que forman tabletas y se comprimen en tabletas como es descrito en el Ejemplo 2.
Ejemplo 5
Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con la capa de separación (fabrica- 5 ción y composición como en el Ejemplo 1) 500 g Copolímero de ácido metacrílico 250 g Polietilenglicol 6000 75 g MOno- y diglicéridos 12.5 g Polysorbate 80 1.2 g
' - Agua purificada 490 g
Tabletas Pelotillas en capas de revestimiento entérico 600 g Celulosa microcristalina 1 395 g
1$ Estearil fumarato de sodio 5 g
Las pelotillas en capas de revestimiento ~V entérico, la celulosa microcristalina y el estearil fumarato de sodio se mezclan y se comprimen en tabletas 20 como es descrito en el Ejemplo 3.
Ejemplo 6
Capa de revestimiento entérico 5 Pelotillas cubiertas con capa de separación (fabrica-ción y composición como en el Ejemplo 1) 400 g
Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 400 g
Ftalato de dietilo 80 g
Etanol 1 600 g Acetona 4 000 g
Tabletas Pelotillas en capas de revestimiento entérico 500 g Celulosa microcristalina 1 500 g Estearato de magnesio 5 g
La separación por capas de revestimiento entérico se realiza al rociar una solución en un lecho fluidizado. Las pelotillas en capas de revestimiento entérico, la celulosa microcristalina y el estearato de magnesio se mezclan y se comprimen en tabletas como se describe en el Ejemplo 3.
Ejemplo 7
Material de núcleo Lanzoprazol 400 g
Sembrados de esferas de azúcar (pelotillas de azúcares ) 400 g
Hi drox i p rop ilmet i lcelul osa 80 g Agua pu r if icada 1 600 g Capa de separación Material de núcleo 800 g
Hidroxipropilcelulosa 80 g
Talco 137 g
Estearato de magnesio 11 8
Agua purificada 1 600 g
Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con capa de separación 800 g
Copolímero de ácido metacrílico 400 g
Citrato de trietilo 120 g
Mono- y diglicéridos 8 g
Polysorbate 80 1 g
Agua purificada 800 g
Tabletas Pelotillas en capas de revestimiento entérico 1 000 g
Fosfato de calcio dibásico anhidro 1 760 g
Celulosa microcristalina 440 g
Estearato de magnesio 16 g
La separación por capas de la suspensión se realiza en un aparato de lecho fluidizado. Se rocía el lansoprazol en sembrados de esferas de azúcar de una suspensión de agua que contiene el aglutinador disuelto . El material de núcleo preparado se cubre con capa de separación en un lecho fluidizado con una solución de hidroxipropilcelulosa que contiene talco y estearato de magnesio. La capa de revestimiento entérico se rocía como una dispersión en las pelotillas cubiertas con la capa de separación en un lecho fluidizado . Las pelotillas en capas de revestimiento entérico, el fosfato de calcio dibásico anhidro en forma granulada, la celulosa microcristalina y el estearato de magnesio se mezclan y se comprimen en tabletas como se describe en el Ejemplo 3. La fuerza del troquel superior se ajusta a aproximadamente 30 kN.
Ejemplo 8
Tabletas Pelotillas en capas de revestimiento entérico (fabri-cación y composición como en el Ejemplo 1) 1.00 kg
Celulosa microcristalina 1.45 kg
Lactosa anhidra 0.14 kg
Almidón 0.23 kg
Povidona 0.18 kg Agua purificada 0.836 kg Se disuelve la povidona en agua. Se mezclan en seco la celulosa microcristalina, la lactosa anhidra y el almidón. Se adiciona la solución de povidona mientras que se mezcla en húmedo. La masa húmeda se seca en un horno. La masa granulada se muele usando un granulador oscilatorio. Las pelotillas en capas de revestimiento entérico y el granulado preparado se mezclan y se comprimen en tabletas gravadas y marcadas usando una máquina de formación de tabletas giratoria equipada con 16 pares de troqueles de tableta de 8.5 x 17 mm, ovalados.
Ejemplo 9
Capa de sobrerrevestimien o Pelotillas en capas de revestimiento entérico (fabricación y composición como en el Ejemplo 7) 400 g Hidroxipropilmetilcelulosa 120 g Agua purificada 2 280 g
Tabletas Pelotillas en capas de sobrerrevestimiento 100 g
Celulosa microcristalina 233 g
Se rocía en un aparato de lecho fluidizado una solución de hidroxipropilmetilcelulosa en pelotillas en capas de revestimiento entérico. La dureza Vickers en las pelotillas en capa de revestimiento entérico antes de aplicar la capa de sobrerrevestioiento es 2 y la dureza Vickers medida en las pelotillas en capas d¿ sobrerrevestimiento es 11. Las pelotillas cubiertas con la capa de sobrerrevestimiento se mezclan con celulosa microcristalina y se comprimen en tabletas como en el Ejemplo 2.
Ejemplo 10
Material de núcleo Pantoprazol 100 g Sembrados de esferas de azúcar 200 g Hidroxipropilcelulssa 25 g Agua purificada 607 g
Capa de separación Material de núcleo 200 g Hidroxipropilcelulosa 20 g Talco 34 g
Estearato de magnesio 3 g Agua purificada 400 g - 4'6 - Capa de revestimiento entérico ** Pelotillas cubiertas con la capa de separación 200 g Copolímero de ácido metacrílico 100 g Citrato de trietilo 30 g Mono- y diglicéridos 5 g Polysorbate 80 0.5 g Agua purificada 282 g
Tabletas ÍS^- Pelotillas en capas de revestimiento entérico 100 g Celulosa microcristalina 232 g Estearil fumarato de sodio 1 g
La formación de capas en la suspensión se
realiza en un aparato de lecho fluidizado. Se rocía pantoprazol en los sembrados de esferas de azúcar de una suspensión de agua que contiene el aglutinador
- disuelto. El material de núcleo preparado está cubierto 20 con la capa de separación en un aparato de lecho fluidizado. Se rocía la capa de revestimiento entérico como una dispersión de agua en las pelotillas cubiertas con la capa de separación en un aparato de lecho fluidizado . 25 Las pelotillas en capas de revestimiento entérico y los excipientes de tableta se mezclan y se <> comprimen en tabletas que pesan aproximadamente 600 mg usando una máquina de formación de tabletas de troquel individual usando troqueles redondos de 12 mm. 5 La fuerza de troquel superior se ajusta a 5 kN y la dureza de la tableta medida en un probador de dureza
Schleuniger es de 200 - 220 N.
Ejemplo 11 r- Capa de revestimiento entérico Material de núcleo (sin capas de separación) 500 g Copolímero de ácido metacrílico 500 g Citrato de trietilo 150 g
Mono- y diglicéridos 25 g Polysorbate 80 2.5 g Agua purificada 978 g
Tabletas 20 Pelotillas en capas de revestimiento entérico 800 g Celulosa microcristalina 1 860 g Estearil fumarato de sodio 7
Se producen materiales de núcleo como en 25 el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 10.
Las pelotillas en capas de revestimiento entérico y los excipientes de la tableta se comprimen como se describe en ei Ejemplo 3.
Ejemplo 12
Material de núcleo Pariprazol 100 g
Sembrados de esferas de azúcar 200 g
Povidona 25 g
Agua purificada 750 g
Capa de separación Material de núcleo 100 g
Povidona 5 g
Agua purificada 150 g
Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con la capa de separación 100 g Copolímero de ácido metacrílico 50 g
Citrato de trietilo 15 g
Talco 15 g
Agua purificada 125 g Tabletas y- ' Pelotillas en capas de revestimiento entérico 125 g Celulosa microcristalina 300 g
La separación por capas de la suspensión se realiza en un aparato de lecho fluidizado. Se rocía el pariprazol en los sembrados de esferas de azúcar de una suspensión de agua que contiene el aglutinador disuelto. El material de núcleo preparado se cubre v --', con la capa de separación en un aparato de lecho fluidizado. La capa de revestimiento entérico se rocía como una dispersión de agua en las pelotillas cubiertas con la capa de separación en un aparato de lecho fluidizado . 15 Las pelotillas en capas de revestimiento entérico y la celulosa microcristalina se mezclan y se comprimen en tableta como se describe en el Ejemplo ? ~ 1-
Ejemplo 13
Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con la capa de separación 200 g Succ inat o de acetat o de hidroxipropilmetilcelulosa 100 g
Cit rat o de t riet i lo 30 g Agua purificada 309 g Etanol 720 g
Tabletas Pelotillas en capas de revestimiento entérico 100 g Celulosa microcristalina 227 g Crospovidona 5 g Estearil fumarato de sodio 1 g
Las pelotillas cubiertas con la capa de separación se producen como en el Ejemplo 7. Se aplica la capa de revestimiento entérico en un lecho fluidizado de una solución de agua/etanol. La dureza Vickers en las pelotillas en capas de revesti¬
miento entérico se mide a un valor de 5. Las pelotillas en capas de revestimiento entérico y los excipientes de tableta se mezclan y se comprimen en tabletas como
Vis» en el Ejemplo 2.
Ejemplo 14
Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con la capa de separación 200 g Copolímero de ácido metacrílico 200 g
Citrato de trietilo 60 g Mono- y diglicéridos 10 g Polysorbate 80 1 g Agua purificada 391 g
Capa de ^sobrerreves imiénto Pelotillas en capas de revestimiento entérico 471 g Hidroxipropilmetilcelulosa 6 g Estearato de magnesio 0.2 g Agua purificada 120 g
-M s. Tabletas Pelotillas en capas de sobrerrevestimiénto 140 g Celulosa microcristalina 114 g .Estearil fumarato de sodio 0.4 g
Las pelotillas cubiertas con la capa de separación se producen de acuerdo con el Ejemplo 7. *"- La capa de revestimiento entérico y la capa de sobrerrevestimiento se -rocían sobre las pelotillas
en un aparato de lecho fluidizado. Las pelotillas en capas de sobrerrevestimiento - y los excipiente de tableta se comprimen usando una máquina de formación de tabletas de troquel individual (redondo, 12 mm) . La fuerza del troquel superior se ajusta a 6 kN.
Ejemplo 15
Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con la capa de separación 200 g
Copolímero de ácido metacrílico 40 g
Citrato de trietilo 12 g
Mono- y diglicéridos 2 g
Polysorbate 80 0.2 g
Agua purificada 78 g
Capa de sobrerrevestimiento Pelotillas en capas de revestimiento entérico 200 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 4 g
Estearato de magnesio 0.1 g
Tabletas Pelotillas en capas de sobrerrevestimiento 69 g
Celulosa microcristalina 230 g
Estearil fumarato de sodio 0.7 g
Las pelotillas cubiertas con la capa de separación se producen de acuerdo al Ejemplo 7. La capa de revestimiento entérico y la capa de sobrerrevestimiento se rocían sobre las pelotillas en un aparato de lecho fluidizado. La cantidad de material de la capa de revestimiento entérico usada r en este ejemplo corresponde a un espesor de la capa de revestimiento entérico de aproximadamente 20 µm. Las pelotillas en capas de sobrerrevestimiento y 5 los excipientes de tableta se comprimen usando una máquina de formación de tabletas de troquel individual (redondo, 10 mm) . El peso de la tableta de aproximadamente 330 mg .
'^ Ejemplo 16
Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con la capa de separación 500 g Ftalato de acetato de celulosa 375 g
Ftalato de dietilo 150 g Acetona 2 000 g Etanol 2 000 g
«*$£ Tabletas 20 Pelotillas en capas de revestimiento entérico 100 g Celulosa microcristalina 300 g Crospovidona 8 g Estearil fumarato de sodio 1 g
Las pelotillas cubiertas con la capa de sepa- ración se producen como en el Ejemplo 7. Se aplica la capa de revestimiento entérico en un lecho fluidizado de una solución de acetona/ etanol. Las pelotillas en capas de revestimiento entérico y los excipientes de tableta se mezclan y se comprimen en tabletas como en el Ejemplo 2. Los resultados de las pruebas sobre la resistencia al ácido de las pelotillas en capas de revestimiento entérico y las tabletas comprimidas se describen en la Tabla I, a continuación.
Tabla I
Ejemplo Resistencia al ácido , pelotillas Resistencia al ácido, tabletas 15 No . ( % ) , ( % ) ,
1 100 93 10 99 93 -F Comentarios : En forma sorprendente, la resistencia al ácido,
tabletas muestra que la capa de revestimiento entérico de conformidad con la presente invención, resiste suficientemente la compresión.
Ejemplo de referencia I
Tabletas Pelotillas en capas de revestimiento entérico de omeprazol 180 g Celulosa microcristalina 219 g Estearil fumarato de sodio 1 g
Las pelotillas de, omeprazol de cápsulas de 40 mg , Losec se mezclan con la celulosa microcristalina y el estearil fumarato de sodio y se comprimen en tabletas usando una máquina de formación de tabletas de troquel individual. La dureza Vickers en las pelotillas en capas de revestimiento entérico se mide a un
valor de 22. El montaje de la tableta es redondo con un diámetro de 10 mm. La fuerza del troquel se ajusta a 3.7 kN.
*H"- Ejemplo de Referencia II 20 Tabletas Pelotillas en capas de revestimiento entérico de Lansoprazol 276 g (contenido de cápsulas de 30 mg Lanzo ) 25 Celulosa microcristalina 644 g Las pelotillas de lansoprazol se mezclan con la celulosa microcristalina y se forma en tabletas en una máquina de formación de tabletas de troquel individual. La dureza Vickers en las pelotilas en capas de revestimiento entérico se mide a un valor de 18. El montaje de la tableta es redondo con un diámetro de 12 mm. La fuerza del troquel se ajusta a 3.6 kN.
Ejemplo de Referencia III
Material de núcleo Omeprazol de magnesio 15.0 kg
Sembrados o iniciadores de esferas de azúcar 15.0 kg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2.25 kg Agua purificada 40 kg
Capa de separación Material de núcleo 15.0 kg
Hidroxipropilcelulosa 1.5 kg talco 2.57 kg
Estearato de magnesio 0.21 kg
Agua purificada 30 kg
Capa de revestimiento entérico Pelotillas cubiertas con la capa de separación 200 g r El material de la capa de revestiraento entérico se usa como se describe en Drugs Made In Germany 37, No. 2 (1994), página 53, Tabla I, Formulación No. 9. La cantidad del polímero de revestimiento como 5 se calcula en la referencia anterior es 40 % (p/p).
Capa de sobrar revestimiento Pelotillas en capas de revestimiento entérico 291 g ^ Hidroxipropilmetilcelulosa 4 g Estearato de magnesio 0.2 g Agua purificada 80 g
Tabletas 15 Pelotillas en capas de sobrerrevesti?iento 75 g Celulosa microcristalina 174 g Estearil fumarato de sodio 0.6 g
" i La separación por capas de la suspensión se 20 realiza en un aparato de lecho fluidizado. El omeprazol de magnesio se rocía en los sembrados de esferas de azúcar de una suspensión de agua que contiene el aglutinador disuelto. La capa de separación, la capa de revestimiento entérico y la capa de sobrerreves timiento se rocían sobre las pelotillas en un aparato
de lecho fluidizado. La capa de sobrerrevestimien o se aplica para prevenir la adhesión de las pelotillas antes de que se formen las tabletas. Las pelotillas en capas de sobrerrevestimiento excipientes
de tableta se forman en tabletas como en el Ejemplo 1. La fuerza del troquel superior se ajusta a 5 kN. Los resultados de las pruebas en la resistencia al ácido de las pelotillas en capas de revestimiento entérico y las tabletas comprimidas se describen en
?.' "' al Tabla II, a continuación:
Tabla II
Número de ejemplo Pelotillas con resistencia al ácido T bletas con resistencia 15 de referecia ( % ) , al ácido (%) ,
I 97 6 II 98 25 ' ' III 98 82
Comentarios : 20 Como se puede observar a partir de los datos presentados, la capa de revestimiento entérico de los productos estudiados, que incluyen los dos productos comercializados (ejemplos de referencia I y II) n o poseen las propiedades mecánicas requeridas para resistir la 25 compresión en las tabletas.
Claims (21)
1. Una forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples, farmacéutica, oral, caracterizada
5 porque comprende excipientes de tableta y unidades en capas de revestimiento entérico, individualmente de un material de núcleo que contiene sustancia activa en la forma de un inhibidor de H K -ATPasa lábil al ácido o uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina
Ifí A del mismo, opcionalmente mezclado con compuestos alcalinos, cubiertos con una o más capa(s) de la(s) cual(es) al menos una es una capa de revestimiento entérico, por lo que a capa de revestimiento entérico tiene propiedades mecánicas tal que la comprensión de las
15 unidades individuales mezcladas con los excipientes de tableta en la forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples no afecta significativamente la
¿--~Í resistencia al ácido de las unidades en capas de revesti- miento entérico de manera individual 20
2. Una forma de dosificación en tabletas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia activa es un compuesto de la fórmula general I o una sal alcalina ¿el mismo o uno de sus
25 enantiómeros individuales o una sal alcalina del mismo
en donde He ^ es
Het„ es
23-en donde N en la porción bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituido por Rfi~Rq opcionalmente se puede intercambiar por un átomo de nitrógeno sin algún sustituyente ; Rl, R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeo, alquilo, alcoxi, opcionalmente sustituido por flúor, alquiltio, alcoxialcoxi , dialquilamino , pipe-ridino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi; R, y R- son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo; R ' 6 es hidrógeno, halógeno, tr ifluorometilo , alquilo y alcoxi ; Rfi-Rq son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo , alcoxicarbonilo , oxazolilo, trifluoro-alquilo, o grupos adyacentes R,-Rg forman estructuras de anillo que se pueden' sustituir adicionalmente; R, es hidrógeno o forma una cadena de alquileno conjuntamente con R~ y R.. y R. « son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo, excepto los compuestos 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sul-finil ]-lH-bencimidazol, 5-fluoro-2[ [ ( 4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil ]-lH-bencimidazol y 5-carbome- toxi-6-metil-2[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfi- > . nil ]-lH_-bencimidazol o sus enantiómeros individuales o sales alcalina de los mismos.
3. Una forma de dosificación en tabletas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia activa es uno de los siguientes compuestos
20
25 5
o una sal alcalina de los mismos o uno de sus enantió-raeros individuales o una sal alcalina de los mismos.
4. Una forma de dosificación en tabletas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la resistencia al ácido de las unidades en capas de revestimiento entérico, individualmente está en coherencia con los requerimientos en artículos revestidos entéricos definidos en la Farmacopea de los Estados Uniáos de Norteamérica.
5. Una forma de dosificación en tabletas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la resistencia al ácido de las unidades en capas de revestimiento entérico individualmente no disminuye más de 10 % durante la compresión de las unidades en capas de revestimiento entérico individualmente en la forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples.
. con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa de revestimiento entérico que cubre las unidades individuales , comprende un material de la capa de revestimiento enté- f , 5 rico, plastificado.
7. Una forma de dosificación en tabletas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue la capa de revestimiento entérico gue cubre las unidades individuales tiene un espesor de al menos 10 µm .
10
8. Una forma de dosificación en tabletas
S !,-. de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las unidades en capas de revestimiento entérico, 15 de manera individual están cubiertas adicionalmente con una capa de sobrerrevestimiento que comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Una forma de dosificación en tabletas 20 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada
^ porque la forma de dosificación es divisible.
10. Una forma de dosisif icación en tabletas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque Ia
25 forma de dosificación es dispersable a una suspensión de unidades en capas de revestimiento entérico individualmente en un líquido acuoso.
11. Una forma de dosificación en tabletas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada proque una capa de separación opcionalmente aplicada f comprende excipientes farmacéuticamente aceptables, que son solubles, o insolubles pero desintegrantes en el agua, y opcionalmente compuestos alcalinos.
12. Una forma de dosificación en tabletas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material de núcleo es un sembrado puesto en capas con la sustancia activa. f
13. Una forma de dosificación en tabletas de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque los sembrados tienen un tamaño de 0.1 - 2 mm.
15
14. Un proceso para la fabricación de una forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples farmacéutica caracterizado porque comprende excipientes de tableta y unidades en
}^J capas de revestimiento entérico individualmente de un material de núcleo que contiene sustancia activa como
20 se define en la reivindicación 1, opcionalmente mezclada con compuestos alcalinos, en donde el material de núcleo está opcionalmente cubierto con una o más capa(s) de separación y cubierto adicionalmente con una o más capa(s) de revestimiento entérico, donde después las
25 unidades en capas de revestimiento entérico individual- mente están comprimidas en una tableta y por este medio la capa de revestimiento entérico tiene propiedades mecánicas tal que la compresión de las unidades individuales mezcladas con los excipientes d e tableta en la forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples no afecta significantemente la resistencia al ácido de las unidades en capa de revestimiento entérico .
éf'!
15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque las unidades en capas de revestimiento entérico individualmente, son revestidas adicionalmente con una capa de sobrerrevestimiento antes de la compresión de las unidades individuales en la forma de dosi- 15 ficación en tabletas de unidades múltiples.
16. Una forma de dosificación en tabletas
I-i;: de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque es para el uso en la
20 terapia .
17. Una forma de dosificación en tabletas de conformidad con cualquiera de las r ei vindiaciones 1 a 13, caracterizada porque es para el uso en la inhibición de 25 la secresión del ácido gástrico en mamíferos y el hombre.
18. La forma de dosificación en tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento de enfermedades gastroin estinales en mamíferos y el hombre.
19. Un método para inhibir la secreción de ácido gástrico en mamíferos y el hombre caracterizado porque se administra a un huésped en necesidad del mismo una dosis terapéuticamente efectiva de una forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
20. Un método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales en mamíferos y el hombre, caracterizado porque se administra a un huésped en necesidad del mismo una dosis terapéuticamente efectiva de una forma de dosificación en table-tas de unidades múltiples de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
21. Un envase de apresamiento en forma de ampolla (blister), caracterizado porque comprende una forma de dosificación en tabletas de unidades múltiples de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
En testimonio de lo cual firmo la presente en esta Ciudad de México, D.F., el 5 de marzo de 1996.
Apoderado
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