MXPA94005452A - Derivados triciclicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:a los derivados tricíclicos de la fórmula I:en donde R1 y R2 juntos forman un grupo opcionalmente sustituido, de la fórmula -N=CH-NH-, -N=CH-O, -N=CH-S, -N=N-NH, -NH-N=CH-, -NH-CH=CH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, -NH-CO-S-, -NH-NH-CO-, -N=CH-CH=N, -N=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH--N=CH-CH=N-, -NH-CO-CH=N-, -NH-CO-CH=CH-,ó-N=CH-CO-NH-, m es 1, 2ó3, y R3 incluye hidrógeno, halógeno, y alquilo de (1-4C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;a los procedimientos para su preparación;a las composiciones que contienen a los mismos, y al uso de las propiedades inhibitorias de la quinasa de la tirosina del receptor de los compuestos en el tratamiento del cáncer.

Description

DERIVADOS TRICICLICOS PROPIETARIA : ZENECA LIMITED, sociedad de nacionalidad Britá1^ nica, con domicilio en : 15 Stanhope Gate, London WIY 6LN, GRAN BRETAÑA INVENTOR * ANDREW JOHN BARKER, de nacionalidad Britá'nica, con domicilio en : Alderley Park, Macclesfield Cheshire, SK 10 4TG, GRAN BRETAÑA.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los derivados tri- cíclicos de la formula I 1 2 en donde R y R juntos forman un grupo opcionalmente substituido , de la formula -N=CH-NH- , -N= CH - 0- , - -N=;CH - S - , -N = N - NH , -NH- N = CH - , -NH-CH=CH- , -NH- CO - NH- , -NH - CO - O - , -NH-CO - S - , - NH- NHCO- , -N = CH - CH =N- , -N=N - CH = CH - , -N=CH - N = CH- -N = CH - CH = N - , -NH ^CO - CH = N - , - NH -CO- CH = CH -, o -N = CH -CO - NH- , m es 1, 2 o 3, y R incluye hidrdgeno, halógeno, y alquilo de (1-4C) o una sal farmcé'u icamen e aceptable del mismo; a los procedimientos para su preparación; a las composiciones que contienen a los mismos, y al uso de las propiedades inhibitorias de la quinasa de la tirosina del recpetor de los compuestos en el tratamiento del cáncer.

DERIVADOS TRICICLICOS # La invención se refiere a los derivados tricí- clicos , o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismo, los cuales tienen actividad contra el cáncer , y son de conformidad tiles en iosrmetodos del tratamiento, de 1 cáncer en humanos o en animales. La invención también se refiere a los proce - dimientos para la preparación de los derivados tricfclicos a las composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos y a su uso en la obtención de los medicamentos , para tener un efecto contra el cáncer en los animales de sangre caliente tal como el hombre . La mayoría de los regímenes del tratamiento común-, para el cáncer, se refiere a que utilizan compues - tos los cuales inhiben la sintésis del DNA. Tales compuestos son tóxicos a las células - generalmente , pero su efecto toxico sobre las células del tumor que las divide rápidamente pueden.-se benéficos. Las investigaciones de alternativa para los agentes contra el cáncer , los cuales actúan mediante mecanismo diferentes a los de inhibición de la sinté'sis del DNA, que tiene el po'tencial para presentar una selectividad incrementada en la acción contra las células del cáncer. En años recientes , se ha descubierto, que una célula puede empezar a ser cancerosa, por virtud de la transformación de una porción de . su DNA en un oncSgeno, -por ejemplo, un gene, el cual en activación, conduce a la formaicdn de las células del tumor las cuales son malignas (Bradshaw Mutaqenesis , 1986 , 1 , 91) Varios de estos oncogenos elevan a la produccio'n de los péptidos los cuales son receptores de los factores de crecimiento. El complejo del receptor del factor de crecimiento subsecuentemente conduce a un incremento de la proliferación de las células. SE conoce por ejemplo, que varios oncogenos codifican las enzimas de la quinasa de la tirosina y que ciertos receptores de los factores de crecimiento son también las enzimas de la quinasa de la tirosina ( Yar-den y col ., Ann Rev. Biochem , 1988, 57 , 443 ; larse y col ., Ann Reports in Med . Chem , 1989 Capítulo 13 ).

Las quinasas de la tirosina del receptor son importantes en la transmisión de las señales bioquímicas las • cuales inician la replicacion de las células. Son enzimas largas las cuales extienden la membrana de la célula y tienen un dominio de enlace extracelular para los factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidermal, y una porcid'n intracelular, la cual funciona como una quinasa parafosforilar los aminoácidos de la tirosi a en las proteínas y aumentan la influencia de la proliferaciSn dé las células. SE conoce que tales quinasas están frecuentemente presenten en los cánceres humanos comunes, tales como el cáncer de mama, (Sainsbury ycol., Brit. J. Cáncer 1988, 58, 458; Guerin y col, Oncogene Res., 1988, 3, 21), cáncer gastrointestinal, tal, como el cáncer de colon, rectal o del estomago (Bolen y col, Oncoqene Res. , 1987, 1, 149), leucemia, (Konaka y col., Cell, 1984, _37, 1035), y cáncer en ovarios, bronquial o de páncreas (Descripción de la Patente Europea No. 0400586). Como los tejidos del tumor humano adema's son probados, para la actividad de la quinasa de la tirosina del receptor, que su frecuencia extensa , sea establecida en cánceres adicionales tales como el cáncer de la tiroides y el cáncer uterino. También se conoce que la activida de la quinasa de la tirosina es detectado raramente en las células, normales, con lo cual es detectables más frecuentemente en las células malignas (Hunter , Cell , 1987, 50, 823). Se ha mostrado más recientemente (W J Gullick , Brit. Med. Bull, 1991, 47, 87),- que el receptor del factor de crecimiento epidermal, el cual tiene la actividad de la quinasa de la tirosina que se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres humanos tales como del cerebro, células escamosas del pulmón, riñon, gástrico, mam, cabeza, cuello, esóf go, ginecológico, y de la tiroides. De acuerdo a esto se ha reconicod, que un inhibidor de la quinasa de la tirosina del receptor sera de un valor como un inhibidor se lectivo del crecimiento de las células de cáncer de mamíferos (Yaish y col . Science, 1988, 242, 933). Partiendo de este punto de vista, se proporciona mediante 1 demostración, que la erbstatina, un inhibidor de la quinasa de la tirosina de receptor , específicamente atenúa el crecimiento en el ratón atimico de un carcinoma — mamario humano transplantado el cual espresa el factor de crecimiento epidermal (EGF), de la quinasa de la tirosina del receptor pero sin efecto sobre el crecimiento de otro carcinoma el cual no expresa la quinasa de la tirosina del receptor EGF (Toi ycol. , Eur. J. Cáncer Clin .Oncol., 1990, 26, 722). Varios derivados del estireno son también mencionados de quetienen propiedades inhibitorias de la quinasa de la tirosina (Solicitud de Patente Europea Nos. 0211363, 0304493, y 0322738), y que se usan como agentes contra los tumores. El efecto inhibitorio in vivo de' dos - derivados de estireno, ha sido > demostrado contra el credimien to del carcinoma de las células escamosas humanas inoculado en los ratones (Yoneda ?_ col. , Cáncer Research , 1991, 51 4430) . DE acuerdo a esto se ha indécado^ que los inhibidores de la quinasa de la tirosina del receptor proporcionan que •son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres humanos. Varios de los inhibidores de la quinasa de tirosina conocidos son mencionados en años más recientes por T R Burke Jr. (Drugs of the Future , 1992, 17, 119). Nosotros ahora hemos encontrado que ciertos derivados tricíclicos , los cuales incorporan un anillo de quinazolina tienen propiedades contra el cáncer , los cuales se piensan que se tienen de sus propiedades inhibitorias de quinasa de la tirosina del receptor. Es conocido de la solicitud de patente WO 92/20642, que ciertos de los compuestos de arilo y de hete - roarilo inhiben la quinasa de la tirosina del receptor . Existe la mención de que ciertos derivados de quinazolina se obtienen de los derivados de 4-anilinoquinazolina. También se conoce de la Solicitud de la Patente Europea, No. 92305703,8 (publicación No. 520 722), que ciertos derivados de 4-anilinoquinazolina los cuales están insusbtituí'dos en las posiciones 5 a 8, del anillo de quinazolina o el cual puede tener tm halógeno, trifluorometilo, o un substituyente de nitro en una de estas posiciones ,los cuales son útiles como los inhibidores de la quinasa de la tirosina del receptor. DE conformidad a la preesente invención se proporciona un derivado tricíclico de la formula ( como se menciona después), en donde R1 , y R^ juntos forman un grupo de la formula -N=CH-NH-, -N=CH-0-, -N=CH-S, -N=N-NH, -NH-N=CH-, -NH-CH=CH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-0-, -NH-CO-S_, NH-NH-CO-, -N=CH-CH=CH-, -N=N-CH-CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -NH-CO-CH=CH- o -N=CH-CO-NH- ( con en cada uno de loscasos , un átomo de nitrógeno se localiza en la posición 6, del anillo de quinazolina), y el anillo de 5- o de 6-miembros así formado, puede opcionalmente tener uno o dos substituyentes , cualquiera de un substituyente sobre el átomo de nitrégeno adecuado, se selecciona de alquilo de (1-4C), alquenilo de (3-4C), alquinilo de(3-4C), halogenoalquilo de (1-4C), hidroxi-alquilo de (1-4C), alcanoiloxi-de (2-4C)-alquilo de (1-4C), alcoxi de (l-4C)-alquilo de (1-4C), ciano-alquilo de (1-4C), amino-alquilo de (1-4C), alquilamino de ( l-4C)-alquilo de (1-4C), y di-alquilamino de (l-4C)-alquilo de (1-4C), y cualquier substituyente sobre un átomo de carbono adecuado, que se selecciona de halógeno, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, alquilo de (1-4C) , alquenilo de (2-4C), alquinilo de (2-4C), alcoxi de (1-4C), alquiltio de (1-4C), alquilsulfinilo de (1-4C), alquilsulfonilo de (1-4C), alquilamino de (1-4C), di-alquil-a ino de (1-4C), alcanoilo de (2-4C), N-alquilcarbamoilo de (1-4C), N,N-di-(alquilo de (1-4C>- carbamoilo, halo'geno-al-quilo de (1-4C), hidroxi-alquilo de (1-4C), alcanoiloxi de (2-4C), alquilo de (1-4C), alcoxi de (l-4C)-alquilo de (1-4C), ciano-alquilo de (1-4C), amino-alquilo de (1-4C), alquilamino de (l-4C)-alquilo de (1-4C), y di-alquilamino de (l-4C)-amino-alquilo de (1-4C), y m es un entero de 1,2, o 3, y cada una de RJ es independientemente hidrégeno, halógeno, triflurometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo de (1-4C), alcoxi de (1-4C), alquilamino de (1-4C), di-alquilamino de (1-4C)° o alcanoilamino de (2-4C). o una sal farmacéuticamente aceptable. Las formulas química.s referidas por los números Romanos son mencionados con fines de facilidad en una hoja por separao. En esta descripción el termino"alquilo " incluye los grupos de alquilo de cadena recta o de cadena ramificada , aunque las referencias a los grupos de alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la versión de solamente la cadena recta. Una descripción análoga se aplica a otros términos genéricos. Dentro de la presente invención, se entenderá que una una quinazolina de la formula I puede tener el fenclmeno de tautomerismo, y que los dibujos de las formulas dentro de esta descripción, se pueden representar solo en una de las posibles formas tautomericas. Se entender que la invencidn comprende cualquier forma tautomerica la cual tiene actividad contra el cáncer, y no se limita principalmente a cualquiera de la férmas tautomericas utilizadas dentro de los dibujos de las fórmulas de los dibu os. Ls quinazolinas de la fórmula I están insusbtituídas en las posiciones 2-, 5- y 8-. También se entenderá que cieiítaB quinazolinas de la formula I pueden existir en forma solvatada así como en forma sin solvatar tal como por ejemplo, las formas hidratadas. Se entenderá que la invención comprende todas las forms solvatadas que tienen actividad contra el cáncer. De conformidad a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un derivado tricíclico de la formula I en donde R y R juntas forman un grupo de la formula -N-CH-NH, -N=CH-0- , -N=CH-0- , -N=CH-S-, -N=N-NH-, -NH-N=CH, -NH-CH=CH-, -NH-CO-NH- , -NH-CO-O-, -NH-CO-S-, -NH-NH-CO-, -N=CH-CH-CH- , -N=N-VH=CH-, -N=CH-CH=N- , O -NH-C0-CH=CH- ( en cada uno de los casos un átomo de nitro-geno se localica en la posición 6, del anillo de quinazolina) y el anillo de 5- o de 6-miembros sí formado puede opcionalmente tener uno o dos substituiyentes , cualquiera de los substituyentes sobre el átomo de nitrógeno se selecciona de alquilo de (1-4C), alquenilo de (3-4C), alquinilo de 93-4C) , halogeno-alquilo de (1-4C), hidroxialquilo de (1-4C), alcanoiloxi de ( 2-4C)-alquilo de (1-4C), alcoxi de (l-4C)-alquilo de (1-4C), ciano-alquilo de (1-4C), amino-alquilo de (1-4C), alquilamino de (l-4C)-alquilo de (1-4C), ydi-aloquilamino de (l-4C)-alquilo de (1-4C), y cualquier substituyente sobre un átomo de carbono adecuado que se selecciona de halógeno, amino, carbamoilo, alquilo de (1-4C), alquenilo de (2-4C), alquinilo de (2-4C), alcoxi de (1-4C), alquiltio de (1-4C), alquilsulfinilo de (1-4C), alquilsulfonilo de (1-4C), alquilamino de (1-4C), di-alquilo de (l-4C)-amino, alcanoilo de (2-4C), N_alquilcarbamoilo de (1-4C), N,N_di-alquilo de (l-4C)-carbamoilo, haldgeno-al-quilo de (1-4C), hidroxi-alquilo de (1-4C), alcanoiloxi de (2-4C)-alquilo e (1-4C), alcoxi de ( l-4C)-alquilo de (1-4C), ciano-alquilo de (1-4C), amino-alquilo de (1-4C), alquilamino de (l-4C)-alquilo de (1-4C), y di-alquilo de (l-4C)-amino-alquilo de (1-4C); y m es un enterto de 1,2, o 3, y cada una de R es indepen-dientmente hidrógeno, halógeno, triflurometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo de (1-4C), alcoxi de (1-4C), alquilamino de (1-4C), di-alquilamino de (1-4C), o alcanoilamino de (2-4C); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los susbtituyentes adecuados para lois radicales genéricos referidos antes, incluyen los que se mencionan abajo. Los substituyentes adecuados para cada uno, que pueden estar presentes en el anillo que comprende R y R o para cada uno de R el cual puede estar presente incluye , por ejemplo :-para halógeno flúor, cloro , bromo y yodo, para alquilo de (1-4C) metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, y tert-butilo; para alquenilo de (3-4C) alilo, y but-2-enilo; para alquenilo de (2-4C) vinilo, alilo, y but-2-enilo, para alquinilo de (3-4C) prop-2-inilo, y but-2-inilo; para alquinilo de (2-4C) etinilo, prop-2-inilo, y but-2-ini para alacoxi de (1-4C) metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi ; para alquiltio de (1-4C) metiltio, etiltio, y propiltio; para alquilsulfinilo de (1-4C) metilsulfinilo, etilsulfinilo, y p'ropilsulfinilo; para alquilsulfonilo de (1-4C) metiisulfonilo, etiisulfonilo, y propilsulfonilo; para alquilamino de (1-4C) metilamino, etilamino y propilamino; para di-alquil-amino de (1-4C) dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino y dipropilamino; para alcanoilamino de (2-4C): acetamido, propionamido, y butir- amido, para alcanoilo de (2-4C) acetilo, propionilo, y butirilo; para N-Alquilcarbamoilo de (1-4C) N-etilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo; para N,N-di-(alquilo de (1-4C)-carbamoilo N,N-dime ilearbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N,N-dietilcarbamoilo; para halógeno alquilo de (1-4C) flurometilo, clorometilo, bromometilo, diflurometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo. 2-bromoetilo y triflurometilo, para hidroxialquilo de (1-4C) hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, y3-hidroxipropilo; para alcanoiloxi de (2-4C)- alquilo de (1-4C) acetoximetilo,propioniloximetilo, butiriloximetilo, 2-acetoxietilo 3-acetoxipropilo; & para alcoxi de (l-4C)-al- quilo de (1-4C) metoximetilo, etoximetilo, 1- metoxietilo, 2-metoxietilo, 2- etoxietilo y 3-metoxipropilo; paraciano-alquilo de (1-4C) cianometilo, 1-cianoetilo, 2- cianoetilo y 3-cianopropilo; para amino-alquilo de ^fc (1-4C) aminometilo, 1-aminoetilo, 2- aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquilamino de (1- 4C)-alquilo de (1-4C) metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilamino- etilo, 2-etilaminoetilo y 3-metil- aminopropilo; para di-alquilo de (1-4C)0 amino-alquilo de (1-4C) dimetilaminometilo, dietilaminome- tilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dime- tilaminoetilo y 3-dimetilaminopro- pilo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado tricíclico de la invención es, por ejemplo, una sal de adición e ácido de un derivado tricíclico de la invención la cual es suficientemente ba'sica, por ejemplo, una sal de adiciron. de á'cido, con , por ejemplo, unácido inorgánico u orgánico, por SSk ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluroacetico, cítrico, o maléico... En.adición una sal — farmacéuticamente aceptable de un erivado tricíclico, de la invención la cual es suficientemente cida , es una sal de metal alcalino, por ejemplo, la sal de sodio o la sal de potasio, una sal ed metal alcalino t rreo , por ejemplo, la sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio, o una sal con una base orgánica, la cual da un catión fisiológicamente F aceptable, por ejemplo una sal con mettilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina, o tris- (2-hidroxietil)amina. Los compuestos novedosos particulares, de la invención incluyen, por ejemplo, los derivados tricfclicos de la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde :- (a) un anillo tricíclico opcionalmente substituido defi- 1 o nido por los enlaces de los substituyentes de R y R sobre la quinazoliná de la fórmula I se selecciona de 3H-imidazol (4,5-g)quyinazolin-8-ilo, oxozol ( 4, 5-g) -quinazolin-8-ilo, tiazol (4, 5-g)quinazolin-8- ilo, 3H-( 1,2, 3)triazol (4, .5-g)-quinazolin-8-ilo, lH-pirazol-(3,4-g)-quinazolin-8-ilo, 6H_-pirrol ( 2 , 3-g)- quinazolin-4-ilo, 2-oxo-l,2-dihidro-3H-imidazo(4, 5-g) -quinazolin-8-ilo; 2-oxo-l, 2-dihidroxazol(4, 5-g)-quinazolin-8-ilo; 2-oxo-l, 2-dihidrotiazol (4, 5-g)-quinazolin-8-ilo) y {S 3-oxo-2,3-dihidro-lH-pirazol(3,4-g)-quinazolin-8-ilo, y m y R tienen cualquiera de los significados antes mencionados; i (b) el anillo tricfclico opcionalmente substituido defi- nido por el enlace de R 1 y R2 sobre la quinazolina de la fórmula I, se seleccioan de pirid(2,3-g)quinazolin-4-ilo, pirimidino(4,5-g)-cinolin-9-ilo, pirimidino(4. ,5-b)-quina- zolin-4-ilo, pirazino(2,3-g)-quinazolin-4-ilo y 7-oxo-6,7-dihidropirido(2,3-g)quinazolin-4-ilo y m y R3 ^ tienen cualquiera de los significados antes mencionados; o (c) el anillo tricíclico opcionalmente substituido definido por el enlace de los substituyentes de R y R sobre la quinazolina de la fórmula I se selecciona de pirazino(2,3-g)quinazolin-4-ilo y 8-oxo-8,9-dihidropirazin- (2,3-g)-quinazolin-4-ilo, y m y R 3 tienen cualquiera de los significados antes mencionados. Un compuesto particular adicional de la inven-Wf cidn es un derivado tricílico de la fórmula I en donde el anillo 6,6, 5-tricílico definido pot un enlace de los grupos R 1 y R2 se selecciona de 3H-imidazo(4, 5-g)quinazo- lin-8-ilo, oxazol (4, 5-g)quinazolin-8-ilo, tiazol (4, 5-g)quina- zolin-8-ilo, 3H-(l,2,3)triazol(4,5-g)quinazolin-8-ilo, lH-pirazol(3,4-g)quinazolin-8-ilo, 6H-pirrol ( 2 , 3-g)quinazolin- 4-ilo, 2-oxo-l,2-dihidro-3H-imidazo(4, 5-g)quinazolin-8-ilo, 2-oxo-l,2-dihidrooxazol(4,5-g)quinazolin-8-ilo, 2-oxo-l,2-dihidrotiazol(4,5-g)-quinazolin-8-ilo y 3-oxo-2,3-dihidro-lH-pirazol(3,4-g)quinazolin-8-ilo, y el anillo de 5 ,miembros que tiene R y R puede opcionalmente tener uno o dos substituyentes, cualquier substituyente sobre elátomo de nitrógeno adecuado, se selecciona de metilo, etilo, propilo, alilo, prop-2-inilo, 2,2,2-trifluo— roetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo y 2-dimetilaminoetilo, y cualquier substituyente sobre elátomo de carbono adecuado se selecciona de flúor, cloro, a mino, carbamoilo, ciano, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, etinilo, prop-2-inilo, metoxi, etoxi, propoxi, metiltio, metilsulfinilo, metiisulfonilo, metilamino, dimetilamino, acetilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, fluorometilo, diflurometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, acetoximetilo, 2-acetoxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, y 2-dimetilaminoetilo, y m es un entero de 1,2, o 3, y cada una de R es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, triflurometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, metilo, etilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, o acetamido. o una sal farmacúticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular adicional de la invención es un derivado tricfclico de la fórmula I, en donde el anillo 6,6,6-tricíclico definido por el enlace de los grupos R1 y R 2 se selecciona de pirido(2,3-g)quinazolina-4-ilo,'- pirimidino(4, 5-g)cinolin- 9-ilo, pirimidino(4,5-g)quinazolin-4-ilo, pirazin(2,3-g)- quinazolin-4-ilo, 7-oxo-6,7-dihidropirido(2,3-g)-quinazolin-4-ilo, y 8-oxo-8,9-dihidropirazino(2, 3-g)quinazolin-4-ilo. • y el anillo de 6 miembros que tiene Ir y R puede opcionalmente tener uno o dos susbtituyentes , cualquiera de los substituyentes sobre el átomo de nitrógeno se selecciona de metilo, etiloy propilo, y cualquiera de los substituyen- tes sobre un átomo de carbono adecuado se selecciona de flúor,cloro, hidroxi, carbamoilo, ciano, metilo, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, trifluro-S metilo y 2,2 , 2-trifluoroetilo, y m es el entero de 1 ó 2, y cada una de R 3 es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, triflurometilo, nitro, ciano, metilo o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido de la invención es un derivado tricí'clico de la fórmula I en donde el anillo 6,6, 5-tricíclico definido por un enlace de los grupos R 1 y R2 se seleccionan de 3-metil-3H-imidazo (4, 5-g)quinazolin-8-ilo, 3-metil-3H-(l,2,3)-triazol(4,5-g)quinazolin-8-ilo y 3-metil-2-oxo-l,2-dihidro-3H-imidazol(4,5-g)quinazolin-8- 3 ilo y (R ) es 3'-metilo, 3'-cloro, o 3' -cloro-41 -fluor; m o una sal faramcéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado tricíclico de la fórmula I en donde el anillo 6,6, 5-tricílico definido por el enlace de los grupos R 1 y R 2 se seleccionan de 7,8^dimetilpirazino (2»3^g)quinazolin-^4^ilo> y 7 hidroxi-9-metil-8-oxo-8 , 9-dlhidro-pirazino(2,3-g)-quinazolin-4-il?.-i, y . , 3 y(R )m es 3'-metilo, 3'-cloro, o 3* -cloro-4*-fluor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto específico preferido de la invención es el siguiente derivado tricíclico de la fórmula I:-3-metil-8-(3' -meti1ani1ino )-3H-imidazo(4, 5-g)quinazolina, 3-metil-8-(3'-metilanilino)-l,2-dihidro-3H-imidazo(4,5-g) quinazolin-2-ona o 8-(3'-cloro-4' -fluoroanili )-3-meti1-2-trifluorome il-3H-imida-zo(4, 5-g)quinazolina ; 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto específico preferido adicional de la invención es el siguiente derivado tricí'clico de la formula 1 : 4-( 3 ' -cloro-4 * -fluoroanilino)-7, 8-dimetilpirazino( 2, 3-g) quinazolina o 4-(3'-cloro-4,-fluoroanilino)-7-hidroxi-9-metil-8-oxo-8,9-dihidropirazin(2, 3-g)-quinazolina; o una sal farmcéuticamente aceptable. Un derivado tricíclico de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se puede preparar mediante cualquiera de los procedimientos conocidos, que se aplican a la preparación de los compuestos quimicos relacionados. Un procedimiento adecuado es, por ejemplo, el ilustrado , por la soliditud de la Patente Europea No. 0520 722. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado tricíclico, de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son proporcionados como una modalidad adicional de la invención y son ilustrados mediante los siguientes ejemplos representativos en los cuales, al menos que se mencione de otra manera, R , R 1 , R2 y 3 tienen cualquiera de los significados antes mencionadospara un derivado tricílico de la fórmula I. Los materiales de partida necesarios se obtienen mediante los procedimientos normales de la química orgánica. La preparación de tales materiales se describe dentro de los Ejemplos que se acompañan los cuales no son limitativos.

Los materiales de partida necesarios de alternativa se ob-tienen mediante los procedimientos análogos a aquellos que los mensiona, y los cuales quedan dentro del conocimiento ordinarios de una química orgánica. (a) La reacción, convenientemente en la presencia de una base asecuada , de una quinazolina de la fórmula II ( como se menciona después), en donde Z es un grupo de desplazamiento, con una anilina de la fórmula III. Un grupo desplazable adecuado de Z es, por ejemplo, un halógeno, alcoxi, ariloxi, o un grupo de sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo de cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanosulfoniloxi, o toluen-p-sulfoniloxi . Una base adecuada es, por ejemplo una base de amina orgánica, tal como ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina, o diazabiciclo( 5.4.0)-undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino terreo , por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio. Alternativamente, una base adecuada es, por ejemplo, una amida de metal alcalino o de metal alcalino terreo, por ejemplo amida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio. La reacción de preferencia se lleva a cabo en la presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcanol o un éster tal como metanol, etanol, isopropanol, o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, o tetracloruro de • carbono, un éter tal como tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente dipolar aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dime tilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, o sulfóxido de dimetilo. La reacción convenientemente se lleva a cabo a una temperatura en el rango de , por ejemplo 10 a 150°C, de preferencia en la escala de 20 a 80°C. El derivado de quinazolina de la fórmula I, * se puede obtener de esté procedimiento en la forma de la base libre o alternativamente se puede obtener en la forma de una sal con el ácido de la fórmula H-Z , en donde Z tienen los significados antes mencionados. Cuando se desea obtener la base libre de la sal, la sal se puede tratar con una base adecuada como se ha definido antes, usando un pro - cedimiento convencional. (b) Para la producción de aquellos compuestos opcionalmente substituidos de la fórmula I en donde R *• y R2 juntos forman un grupo de la fórmula -N=CH-NH- o -NH-CO-NH- la ciclización de un compuesto de la fórmula I en donde R1 es amino y R 2 es amino, alquilamino de (1-4C), alquenil- amino de (3-4C), alquinilamino de (3-4C), o un alquilamino substituido de (1-4C), con un ácido carboxílico apropiado una amida de un ácido carboxilico, urea o un carbonato.

La reacción convenientemente se realiza en la presencia de un disolvente o dilutente adecuado, como se ha definido antes, y a una temperatura en la escala de por ejemplo, 10 a 150°C, de preferencia en la escala de 60 a 120°C. (c) Para la producción de aquellos compuestos opcionalmente substituidos de la fórmula I en donde R1 y R2 juntos forman un grupo de la fórmula -N=N-NH- , la diazoación y la ciclización , de un compuesto de la fórmula I en donde R* es amino y R 2 es amino, alquilamino de (1-4C), alquenilamino de 93-4C), alquinilamino de (3-4C), o un alquilamino de (1-4C) substituido. Un reactivo de diazoacidn es, por ejemplo, un nitrito de metal alcalino o de metal alcalino terreo, por ejemplo nitrito de sodio, en la presencia de un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico. La reacción es conveniente realizarla a una temperatura en el rango, de por ejemplo -10 a + 50°C, de preferencia en la escala de 0 a 30°C. (d) Para la producción de aquellos compuestos opcionalmente substituidos de la fórmula I en donde R1 y R2 juntos forman un grupo de la fórmula -N=CH-CH=N-, la ciclización de un compuesto de la fórmula I en donde R es amino, y R2 es aminocon una dicetona apropiada. La reacción convenientemente se realiza en la presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, como se ha mencionado antes, y a temperatura en la escala de por ejemplo, 10 a 150°C, de preferencia en el rango de 50 a 100°C. (e) Para la producción de aquellos compuestos opcionalmente substituidos de la fórmula I en donde R 1 y R 2 juntos forman un grupo de la fórmula -N=CH-C0-NH- , la ci clizaciÓn de un compuesto de la fórmula I en donde R es 2 amino, y R es amino, alquilamino de (1-4C), alquenilamino de (3-4C), o alquinilamino de (3-4C), o un alquilamino de (l-4C)-substitu?do, con un ácido dicarboxflico apropiado o un di-éster del mismo. La reacción convenientemente se realiza en la presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, como se ha mencionado antes, y a una temperatura en la escala de por ejemplo 10 a 150°C, de preferencioa en la escala de 50 a 100°C. (f) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I la cual tiene un substituyente de alquilsulfinilo de (1-4C), alquilsulfonilo de (1-4C), la oxidación de un derivado de quinazolina de la fórmula I la cual tiene un substituyente de alquiltio de (1-4C). Un agente de oxidación adecuado, es por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica , para la oxidación de tio, a sulfinilo, y/o sulfonilo, por ejemplo peróxido de hidrógeno, un perácido (tal como el ácido 3-cloro-peroxibenzdico, o peroxiacético), un peroxisulfato de metal alcalino (tal como peroximonosulfato de potasio), trióxido de cromo, u oxígeno gaseoso, en la presencia de platino. L a oxidación generalmente se lleva a cabo bajo condiciones suaves,como sea posible , y con la cantidad estequió'metrica requerida, del agente de oxidación con el fin de reducir el riesgo de la sobre oxidación y el daño de los otros grupos funcionales. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente o diluyente adecuado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, ' acetona, 'tetrahidrofurano, o tert-bu il metil i'ter y a una temperatura , por ejemplo , -25 a 50°C, convenientemente a o cerca de la temperatura -ambiente , estos es el rango de 15 a 35°C. Cuando un compuesto que tiene un grupo de alquilsulfinilo, se requiere, un agente de oxidación más suave, también se puede usar , por ejemplo, metaperyodato de sodio o de potasio, convenientemente en un disolvente polar tal como el ácido -acético o etanol. Se podrá apreciar que cuando un compuesto de la fórmula I contiene un grupo de alquilsulfonilo de (1-4C), se puede obtener mediante la oxidación del compuesto correspondiente de alquilsulfinilo de (1-4C), así como del compuestos de alquiltio de (1-4C) correspondiente. Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado tricfclico de la fórmula I, se requiere, por ejemplño, una sal de adición de ácido, de un derivado tricífcüco de la fóriÉrla I, , se puede obtener, por ejemplo , mediante la reacción del compuesto, con ,por ejemplo, un ácido adecuado, usando un procedimiento convencional. Como se ha mencionado antes, el derivado triciclico definido en la presente invención tiene actividad contra el cáncer, el cual se piensa que eleva a actividad inhibitoria de la quinasa de tirosina del receptor del compuesto. Estas propiedades se pueden ensayar , por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos menciondos abajo : (a) Un ensayo in vitro el cual determina la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la quinasa de la tirosina del receptor de la enzima. La quinasa de la tirosina del receptor se obtiene en una forma parcialmente purificada de las células de A-431 (derivadas del carcinoma vulval humano), mediante un procedimiento relacionado como aquel descrito por Carpenter ?_ col. J. Biol. Chem, 1979, 254, 48884, Cohén y col. J. BIol. Chem, 1982, 257, 1523, y mediante Braun y col. , J. Biol.Chem, 1984, 259, 2051. Las células de A-431 crecen con la confluencia -usando el medio de Eagles modificado con Dulbeco , (DMEM) que contiene 5 % de suero de bovino fetal (SBF) . Las células que se obtienen son homogeinizadas en una solución reguladora de borato hipotdnico/EDTA a un pH 10.1.

El homogeneato se centrifuga a 400 g., por 10 min., a 0-4°C, f El sobrenadante , se centrifuga a 25,000 g por 30 minutos, a 0-4°C. El material del pelet, se suspende en una solución reguladora de Hepes 30 mM a pH 7.4 que contiene 5 % de glicerol, 4 mM de benzamidina y 1% de Tritón X-100, que se agita por 1 hora a 0-4°C. y se vuelve a centrifugar a 100,000 g por 1 hora a 0-4°C. El sobrenadante que contiene la quinasina de la tirosina del receptor solubilizada , se almacena en nitrógeno líquido. Para fines de pruebas, 40 ul de la solución de la enzima así obtenida se adiciona a una mezcla de 400 ul de una mezcla de 150 mM de la solución reguladora de Hepes a pH 7.4, 500 uM del ortovanadato de sodio, 0.1% de Tritón X- 100 , 10 % de glicerol, 200 ul de agua, 80 ul de DTT de 25 mM, y 80 ul de una mezcla de cloruro de manganeso a 12.5 mM 125 mM de cloruro de magnesio y agua destilada. Se obtiene así la solución de la enzima de prueba. Cada uno de los compuestos de prueba se disuelve en sulfóxido de dimetilo, (DMSO), con lo cual se obtiene una solución de 50 mM la cual se diluye con una solución reguladora de Hepes de 40 mM, que contiene 0.1% de Tritón X-100 , 10 % de glicerol, y 10 % de DMSO, con lo cual se obtiene una solución de 500 uM. Los volúmenes iguales de está solución y una solución del factor de crecimiento epidermal (FCE ; 20 ug/ml.), se mezcla.

El ( ^32t>)ATP (300 Ci/mM, 250 uCi), se diluye a un ^ vol men de 2 ml, mediantej| a adición de una solución de ATP (100 uM) en agua destilada . Un vol men igual de 4 mg/ml de la solución del péptido Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly en una mezcla de la solució _•_n*reguladora de Hepes 40 mM a pH 7.4, 0.1% de Tritón X-100 y 10 % de glicerol se le adiciona. La solución del compuesto de prueba/mezcla de EGF (5ul), se le adiciona a la solución de la enzima de &t prueba (10 ul), y la mezcla se incuba a 0-4°C, por 30 minutos. La mezcla del ATP/péptido (lOul), se le adiciona y la mezcla se incuba a 25°C, por 10 minutos. La reacción de fosforilación se termina mediante la adición del ácido fricloroacético al 5 % ( 40 ul), y la albúmina de suero de bovino (ASB, 1 mg/ml, 5 ul). La mezcla se deja reposar a 4°C, por 30 minutos, y luego se centrifuga. Una alícuota (40ul), del sobrendante se coloca en un filtro de papel Whatman p 81 de fosfocelulosa. El filtro se lava con ácido fosfórico 75 mM (4 x 10 ml.), y se seca. La radioactividad presente, en el papel filtro se mide usando un contador de cintilación líquido ( Secuencia A). La secuencia de las reacciones se repite en la ausencia de EGF ( Secuencia B) y otra vez en la ausencia del compuesto de prueba (Secuencia C). La inhibición de la quinasa de la tirosina del receptor se calcula como sigue :- % de Inhibición * 10° ~ (A"B) x loo C - B El grado de la inhibición luego se determina en un rango de las concentraciones del compuesto de prueba con lo cual se obtiene el valor de IC (b) Un ensayo in vitro el cual determina la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir el crecimiento de la línea KB de células de cáncer naso-faríngeo humano . Las células son sembradas en los orificios a 4 una densidad de 1 x 10 - 1.5 x 104 de células por orificio y se les deja crecer por 24 horas en DMEM complementado con 5 % de FCS ( carbono activado soportado). El crecimiento de las células se determina después de la inclinación por 3 días, y el grado del metabolismo del colorante de tetrazolio MTT determina mediante un color azuloso. El crecimiento de ? ' F las células luego se determina en la presencia de EGF (10 ng/ml), en la presencia de EGF (10 ng/ml.), y un compuesto de prueba a un rango de concentración . Un valor de ICc luego se calcula. (c) Un ensayo in vivo en un grupo de ratas macho el cual determina la habilidad de un compuesto de prueba ( usualmente se le administra como una suspensión molida en un molino de bolas en polisorbato al 0.5%), para inhibir la estimula- cidn del crecimiento del hepatocito del hígado originado por (400 ug/kg., subcutáneamente, usualmente dosificado por dos veces, y 7 horas respectivamente después de la administración del compuesto de prueba). En un grupo de control de ratas, la administración del TGF^ origina una estimulación promedio de 5 veces del crecimiento del hepatocito del hígado. El crecimiento de las células en los animales de control y de prueba se determina como sigue :- F En la mañana del día después de la dosificación del compuesto de pruena o del polisorbato al 0.5% en el grupo de control), los animales son dosificados, con bromodeoxiuridina (BrdU; 100mg/kg., intraperitonealmente). Los animales son sacrificados 4 horas después, y los hígados son eliminados. Se cortan secciones de cada uno de los hígados , y de las to- de BrdU se determina mediante una técnica inmunohistoquímica convencional similar a la descrita en las páginas 267 y 268 de un artículo de Golds orthy _y _col., en la Proliferación de células Inducidas quimicamente: Las Implicaciones para el Ensayo de riesgo , Wiley-Liss Inc., 1991, paginas 253-284. Las pruebas además se llevan a cabo usando un rango de dosis de los compuestos de prueba que permiten el cálculo de un valor de ED 50 aproximado, para la inhición de la proliferación del hepatocito del hígado como se determina mediante la inhibición de la toma de BrdU. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula I, puede variar con el cambio estructural, como se espera, en general la actividad que se tiene por los compuestos de la fórmula I, se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b) y (c):- Prueba (a) ;- IC en el rango, por ejemplo ,0.0005- 50 Prueba (b) : IC5Q en el rango de por ejemplo ,0.01- 10 uM; Prueba (c): ED5Q en el rango, por ejemplo ,1-100 mg/kg. Por vía de ejemplo, el compuesto de 3-metil-8- (3' -metilanilino)-3H-imidazo (4,5-g)-quinazolina que tiene un IC5Q de 0.035 uM en la prueba (a), un IC de 0.97 uM en la F prueba (b), y un D5Q de 5 mg/kg en la prueba (c); y el compuesto de 3-metil-d-' 3 ' -metilanilino)-l, 2-dihidro- 3H_imidazol(4,5-g)quinazolin-2-ona que tiene un IC50 de 0.016 uM en la prueba (a), un ?c 5Q de 1.19 uM en la prueba (b), y un ED5U de 12.5 mg/kg en la prueba (c). De conformidad a un aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un derivado tricíclico de la fórmula I, o una sal farmacéuti-camente aceptable, como se ha mencionado antes, en asociación con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden estar en la forma adecvada para la administración oral, por ejemplo, como una tableta o una cápsula, para la inyección parenteral (incluyendo la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), como una solución, suspensión, o emulsión, para la administración tópica, como un ungüento o crema o para la administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional, usando los excipientes convencionales. El compuesto generalmente se administra a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria, dentro del rango de 5- 5000 mg., por metro cuadrado de cuerpo del aréa del animal, por ejemplo de aproximadamente 0.1 - 100 mg/kg., y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de una dosis unitaria tal como una tableta o una ca'psula usualmente contiene , por ejemplo de 1-250 mg del ingrediente activo. De preferencia una dosis diaria en la escala de 1-50 mg/kg se emplea. Sin embargo, la dosis diaria ncesariamente variará dependiendo del huésped que se trate , de la vía en particular de la administración , y de la severidad de la enfermedad de que se está tratando.

DE conformidad, la dosis óptima se puede determinar mediante eldoctor, quíen está tratando a cualquier paciente en • particular. DE conformidad a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un derivado tricíclico de la fórmula I como se menciona antes, para usarse en un método para el tratamiento de un animal o un humano en terapia. Nosotros ahora hemos encontrdo, que los compuestos de la presente invención tienen propiedad contra # el cáncer , los cuales se piensan que elevan su actividad inhibitoria de la quinasa de la tirosina del receptor. DE conformidad, a esto, los compuesto de la presente invención, se esperan que se sean útiles en el tratamiento de enfermedades o sintomas médicos, regulados solo o en parte mediante la quinasa de la tirosina del receptor de la enzima,por ejemplo, los compuestos se pueden usar para la producción de un efecto inhibitorio de la quinasa de la tirosina del receptor en un animal de sangre caliente en la necesida de tal tratamiento. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de la proliferación de células malignas, caracterizado por la inhibición de la quinasa de la tirosina del receptor de la enzima, por ejemplo, los compuestos se pueden usar para producir un efecto contra la prolifera-ción regulada solo o en parte mediante la inhibición de la quinasa de la tirosina del receptor de la enzima. De conformidad a esto, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento del cáncer proporcionado mediante el efecto contra la proliferación, particularmente en el tratamiento de los cánceres sensibles de la quinasa de la tirosina del receptor, tales como los — , cánceres de la mama, del pulmón, colón, recto, estomago, próstata, riñon, páncreas y ovarios. Por lo tanto, de conformidad a este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado triciclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente a-ceptable del mismo, como se ha mencionado antes en la preparación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto contra el cáncer en animales de sangre caliente tal como el hombre. DE conformidad , a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tener un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, el cual comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un derivado triciclico como se ha mencionado inme diatamente antes. Como se ha mencionado antes, la cantidad de la dosis requerida, para el tratamiento terapéutico o profi-láctico de un cáncer en particular, necesariamente variará dependiendo del huésped tratado , la via de la administración y de la severidad de la enfermedad que se está tratando. Una dosis unitaria en el rango de , por ejemplo 1-100 mg/kg., de preferencia de 1-50 mg/kg., se probará. El tratamiento contra el cáncer, definido antes, se aplica como una sola terapia, o se puede comprender, en adición al derivado de la quinazolina de la invención, una o más de otras substancias contra el cáncer, por ejemplo de aquellas selecciondas de por ejemplo, los inhibidores mitóticos, por ejemplo la vinblastina, los agentes de alquilación, por ejemplo, el cis-platino, el carboplatino, y la ciclofosfamida, los antimetabolitos, por ejemplo el 5-fluorouracilo, el arabinósido de la citosina y la hidroxiurea, o por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos, mencionados en la Solicitud de la Patente Europea No. 239362, tal como el ácido N-(5-(N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino)-2-tenoil)-L-glutámico; los antibióticos de intercalación, por ejemplo la adriamicina y la bleomicina; las enzimas ,por ejemplo la asparaginasa, los inhibidores de topoisomerasa, por ejemplo, el etopósido, los modificadores de respuesta biológica, por ejemplo el interferon , y las anti-hormonas, por ejemplo los anti-estrógenos, tales como 'NOLVADEX' (tamoxifen) ,o, por ejemplo los anti-andró'genos — tal como 'CASODEX' (4' -ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2- ft hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propioanilida. Tal , - tratamiento conjunto se puede logarar mediante la vía de la dosificación simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales, del tratamiento. De conformidad a este aspecto, de la invención se proporciona un producto farmcéutico que comprende un derivado triciclico de la fórmula I, como se ha mencionado antes y una substancia contra los tumores adicionales, como se ha mencionado an •jS antes, para el tratamiento en conjunto contra el cáncer. Como se ha mencionado antes, el derivado tricíclico definido en la presente invención es un agente contra el cáncer efectivo, propiedad que se cree que eleva de sus propiedades inhibitorias de la quinasa de la tirosina del receptor. Tal derivado tricfclico de la invención se espera que tenga un rango amplio de las propiedades contra el c n— cer como las quinasas de la tirosina del receptor que han itF sido implicadas en la mayoría de los cánceres humanos comunes , tales como la leucemia , y el cáncer de mama, de pulmón, de colón, rectal, del estómago, próstata, hígado, páncreas y ovario. Por lo tanto se espera, que un derivado tricfclico de la invención que tiene actividad contra el cáncer contra estos cánceres. En adición se espera que un derivado tricfclico de la presente invención tiene actividad contra un rango de leuce inas , daños linfoides, y tumores sólidos, tales como los carcinomas y sarcomas, en los tejidos tales como el riñon, hígado, , próstata y páncreas. La invención anota se ilustra en los siguientes ejemplos no limitativos, en los cuales ,al menos que se mencione de otra manera : (i) las evaporciones se llevan a cabo en un evaporador gitario al vacio, y los procedimientos se llevan a cabo después de la eliminción de los sólidos residuales , tales como con los agentes se secado, mediante filtra-cion; (ii) las operaciones se llevan a cabo a la temperatura ambiente , esto es el rango de 18-25°C, y bajo una atmósfera de gas inerte tal como el argón; (iii) la cromatografía en columna (mediante un procedimiento rápido), y la cromatografía a presión media de líquidos ( MPLC), se realiza sobre silica de Kieselgel de Meck (Art. 9385), o en una columna de sflica de fase inversa de Lichoroprep RP-18 de Meck (art. 9303), que se vende en E.meck , Darmstadt, Alemania). (iv) los rendimientos se dan con fines de ilustración y no son necesariamente los máximos obtenibles. (v) los puntos de fusión están sin corregir y se determinan usando un aparato de punto de fusión de Mettier Automático SP 62 , un aparato de baño de aceite, o un apara-to de placa caliente de Koffler. (vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirman mediante resonancia magnética nuclear ( de protón generalmente) (RMN) y las técnicas de espectro de masa, los valores de los cambios químicos de la resonancia magnética de protón, se miden en la escala delta y los múltiplos de los picos se muestran como : s, singulete, d, doblete, t, triplete, m, multiplete, (vii) los compuestos intermedios no están completamente caracterizados , y su pureza se ensaya mediante cromatografía de capa fina (TLC), y mediante el análisis de IR (IR), o RMN: (viii) las siguientes abreviaciones han sido usadas: DMF N,N-dimetilformamida; DMA N,N-dimetilacetamida Ejemplo 1 Una mezcla de 6-amino-7-metilamino-4-( 3' -metil-anilino)quinazolina (0.61g.), y ácido fórmico (50ml.), se a-gita y se calienta al reflujo por 1 hora. La mezcla se evapora, y el residuo se tritura con una solución de hidróxido de amonio acuosa diluida. El sólido resultante se ais -la , se lava con agua, y se seca. Se obtiene así 3-metil-8-(3' -metilanilino)-3H-imidazo (4, 5-g)-quinazoli-na (0.59g.)° p.def. 290 °C. Espectro RMN : (CD _S0CD ) 2.36 (s,3H), 3.95 (s,3H), 6.94 (d,lH), 7.28 (m,lH), 7.75 (m,2H), 7.93 (s,lH), 8.50 (s,lH), 8.55 (s,lH), 9.0 (s,lH), 9.72 (s amplia, 1H); Análisis Elemental : Encontrdo C , 66.7, H , 5.4, N 22.9 C H N 1H 0 requiere C, 66.4, H ,5.5, N 22.8 %. La 6-amino-7-metilamino-4-(3' -metilanilino) quinazolina usada como el material de partida se obtiene como sigue : Una mezcla del ácido 4-cloroantranilico (17.2g.), y formamida (10 ml.), se agita y se calienta a 130°C, por 45 minutos, y a 175 °C.° por 75 minutos. La mezcla se deja que se enfrie a aproximadamente 100°C, y se le adiciona 2-(2-etoxietoxi)etanol (50ml.). La solución así formada se vacía en una una mezcla (250ml.), de hielo y agua. El precipitado se aisla , se lava con agua, y se seca. SE obtiene asi 7-cloroquinazolin-4-ona (15.3g., 85 %) . Una porción (6g.), del material asi obtenido se le adiciona en porciones a una mezcla agitada de ácido sulfúrico concentrado (12ml.), y ácido nitríco fumante (12ml.). La mezcla se calienta a 110°C, por 30 minutos. La mezcla se enfria a la temperatura ambiente y se vacía en hielo. El sólido se aisla, se lava con agua y se seca. Se obtiene así 7-cloro-6-nitroquinazolin-4-ona (6.89 g.). 92 %). Una mezcla de una porción (4g.), del material -asf obtenido , cloruro de tionilo (30ml.), cloruro de fos- forilo (5ml.), y DMF (10 gotas), se agitan y se calientan al reflujo por 4 horas. La mezcla se evapora. Una mezcla del residuo , 3' -metilaniliha (1.89g.), e isopropanol (25ml.), se agita y se calienta al reflujo por 2 horas. La mezcla se filtra y el sólido se lava con isopropanol, y con éter de dietilo. Se obtiene así 7-cloro-4-(3»-metil-anilino)-6-ni - troquinazolina (3.74 g., 67 %) , p.def. 271-274 °C. Espectro RMN : (CDgSOCD-) 2.37 (s,3H), 7.13 (d,lH), 7.47 (t,lH), 7.57 (m,2H)° 8.20 (s,lH)° 8.83 (s,lH), 9.72 (s,lH) ft Después de la repetición de las etapas anteriores, una mezcla de 7-cloro-4-( 3 ' -metilanilino)-6-nitroqui- nazolina (10.5.), una solución etanólica de metilamina (30 %, peso/volúmen, 100 ml.)° y etanol (100 mi.)0 se agita a la temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se evapora con lo cual se obtiene 7-metilamino-4-(3' -metilanilino)-6-ni- troquinazolina la cual se usa sin purificación adicional. Una mezcla de 7-metilamino—4-( 3* -metilanilino) 6-nitroquinazolina (0.7g.(), un catalizador de paladio sobre carbono al 10 % (0.07 g.)° y etanol (100 ml.), se agita y se calienta a 45°C, bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas. La mezcl se enfria a la temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora yel residuo se purifica mediante una columna de cromatografía usando mezclas polares incrementadas de cloruro de metileno y metansl como el eluyente. Se obtiene 6-amind-7-metiÍHmino 4-(3' -métilanili-no)quianzolina (0.71g.), como una goma. Ejemplo 2 Una mezcla de 6-amino-7-metilamino-4-( 3' -metil-anilino )quianzolina (0.2g.), y urpea (0.266g.), y DMA (8ml.)° se agita y se calienta por 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con agua. El sólido resultante se aisla , se lava con agua, y se seca. El residuo se disuelve con una mezcla de DMSO (lml.), y metanol (2ml.). La solución se acidifica a pH 1, mediante la adición del ácido trifluoroacético . El precipitado se aisla , se lava con agua, con acetona, y con éter de dietilo,, y se seca. SE obtiene asf 3-metil-8-(3' -metilanilino)-l, 2-dihidro-3H-imidazo(4,5-g)quinazolin-2-ona (0.128 g.). Espectro RMN (CD3SOCD3 ) : 3.38 (s,3H0, 3.40 (s,3H), 7.11 (d,lH), 7.36 (m,lH), 7.39 (smlH), 7.50 (d,lH), 7.50 (d,lH), 7.52 (s,lH), 8.24 (s,lH)° 8.79 (s, 1H) , 10.9 (s amplia, 1H), 11.95 (s amplia, 1H). Análisis Elemetal : Encontrado C, 54.6, H, 3.8, N 16.7 C H N 0 1CF CO H requiere C° 54.4, H 3.8 , N 16.7 % 17 15 5 3 2 Ejemplo 3 Una solución de nitrito de sodio (0.065g.), en agua (lml.), se le adiciona en porciones durante 5 minutos a una suspensión agitada de 6-amino-4-( 3* -cloro-41 -fluoroa-nilino)-7-metilaminoquinazolina (0.3g.), en una solución de ácido sulfúrico acuoso 2 N (lOml.), el cual se ha enfria-do do a 0°C. La mezcla se agita a 0°C, por 5 minutos, se deja calentar a la temperatura ambiente y se agita por 20 minutos. La mezcla se hace básica a pH 10 mediante la adición de una solución de hidróxido de amonio acuosa concentrada. El precipitado se aisla y se tritura con metanol (lOml.). El sólido se aisla, se lava con metanol, y con éter de dietilo, y se seca . Se obtiene 8-(3' -cloro-4' -fluroanilino)-3-metil-3H-( 1,2, 3-triazol (4, 5-g)quinazolina (0.177g.). Espectro RMN : (CD^OCDj) :4.43 (s,3H), 7.47 (m,lH), 7.92 (m,lH), 8.24 (s,lH), 8.31 (m,lH), 8.65 (s,lH), 9.48 (s,lH), 10.26 (s amplia, 1H) : Análisis Elemental : Encontrado C, 54.2, H,3.0 , N 24.4; C15H10N6C1F0.045 CHgOH, requiere C, 54.0, H, 3.4, N 24.5 % La 6-amino-4-(3' -cloro-41 -fluoroanilino)-7-me-tilamino-quinazolina usada como el material de partida se obtiene como sigue : Una mezcla de 7-cloro-6-nitroquinazolin-4-ona cloruro de tionilo (300ml.), y DMF (0.5ml.), se agita y se calienta al reflujo por 5 horas. La mezcla se evapora, se le adiciona tolueno (50ml.), y la solución se evapora. Una mezcla del residuo, 3-cloro-4-fluor-anilina (19.5g.), e isopropanol (lOO l.), se agita y se calienta al reflujo por 2 horas.La mezcla se enfria a la temperatura ambiente. El precipitado se aisla y se lava con isopropanol y con:"éter de dietilo. Se obtiene así el clorhidrato de 7-cloro-4-(3l - cloro-4*-fluoroanilino )-6-nitroquinazolina (23,2 g.); Espectro RMN . (CD3SOCD3 ) 7.50 (m, IH) , 7.82 (m, 1H), * 8.14(m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.88 (s 1H), 9.67 (s 1H), 11.3 (s amplia, 1H); Análisis Elemental:Encontrado C, 43.9; H, 2.1; N, 14.5; C14H8N4C12F °*8 HC1 requiere C, 43.8; H, 2.3; N, 14.6%. Una mezcla de una porción (10 g) de la quinazolin asf obtenida, una solución etanólica de metilamina (33% £ p/v , 50 ml) y etanol (100 ml ) se agitan y se calientan a 70°C por 5 horas bajo un condensador con dióxido de carbono sólido.La mezcla se deja reposar a la temperatura ambiente por 16 horas. El precipitado se aisla, se lava con etanol y con éter de dietilo y se seca. Se obtiene asf 4-(3" -cloro-4'-fluoroanilino)-7-metilamino-6-nitroquinazolina (5.8 g); Espectro RMN: ( CD3SOCD3 ),2.99 (d, 3H), 6.89 (s, 1H) , 7.43 (m, 0f 1H), 7.83. (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.16 (m , 1H) , 8.49 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.2 (s amplia, 1H) . Una mezcla de una porción (4.4 g) de la quinazolina así obtenida, un catalizador de paladio sobre carbono al 10% (0.6 g) , cloruro de metileno (150 ml ) y etanol (150 ml ) se agitan bajo una atmósfera de Hidrógeno por 5 Horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora.El residuo se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno ( 50 ml.)y metanol (10 ml) y la solución se deja a la temperatura ambiente por 3 horas. Se deposita un precipitado.La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo del filtrado se purifica mediante una columna de Cromatografía usando una mezcla de 19:1 de cloruro de metileno y metanol como el eluyente .Se obtiene asf 6-amino-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metilaminoquinazolina (1.84 g), P.de f. 244-237°C; Espectro TMN (CD SOCD ) 2.87 (d, 3H), 5.16 (s amplia , 2H),5.97 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 7.28 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8. 31 (s, 1H), 9.25 (s amplia , 1H) ; Análisis Elemental: Encontrado C53.7; H, 5.0; N, 19.0; C15H13N4C1F 1.5CH30H requiere C, 54.1; H, 5.2; N 19.1%.

Ejemplo 4 Una mezcla de 6-amino-4-( 3' -cloro-4' -fluoroani- lino)-7-metilaminoquinazolina (0.3g) y ácido trifluoroácetico (lOml) se agitan y se calientan al reflujo por 30 min. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente y se evapora. El residuo se tritura con una solución de Hidróxido de amonio acuoso diluido .El residuo se lava con agua y se seca. Se obtiene así 8-(3'-cloro-4' -fluoroanilino) -3-meti1-2-trifluorometi1-3H- imidazo(4, 5-g)quinazolina (0.182 g); Espectro RMN (CD SOCD ) 4.08 (s, 3H) , 7.46 (t, 1H) , 7.92 (m, 1H), 8.20 (s, 1H) , 8.28 (m, 1H), 8.64 (s, 1H) , 9.19 (s 1H), 10. 4 (s amplia, 1H) ; Análisis Elemental: Encontrado C, 19.5; H, 2.4; N, 16.8; C17H1QN5C1F4 0.2CF3CO2H requiere C, 49.9;H, 2.4; N, 16.7%. Ejemplo 5 Una mezcla de 6-amino-4-(3' -cloro-4' -fluoro- anilino)-7-metilaminoquinazolina (0.3g), ortocarbonato de tetraetilo ( 2 ml)y ácido acético ( 0.07 ml) se agitan y se calientan a 100°C por 2 horas. La mezcla se enfria a la temperatura ambiente .El precipitado se aisla, se lava con éter de dietilo y se seca. Se obtiene así 8-(3' -cloro-4' -fluoroanilina )-2-etoxi-3-metil-3H-amidazo # (4,5-g)-quinazolina (0.253g); Espectro RMN: (CD3S0CD3) 1.47 (t, 3H) , 3.64 (s, 3H) , 4.65 (m,2H), 7.37 (s, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 8.32 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) , 9.67 (s amplia, lH); Análisis Elemental : Encontrado C, 58.3; H, 4.0;N, 18.9; C18H15N5C1F0 requiere C, 58.1;H, 4.1;N, 18.8%.

Ejemplo 6 Una mezcla de 6-amino-7-( 3-dimetilaminopropil- amino)-4-(3' -metilanilino)quinazolina (0.15 g) y ácido fórmico ( 2 ml)se agita y se calientan al reflujo por 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con éter de dietilo. Se obtiene así 3-( 3-dimetilaminopropil)-8-( 3 ' - metilanilino)-3H-imidazo(4,5-g)-quinazolina como un sólido (0.14 g); Espectro RMN- (CD3S0CD3) 2.02 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.39 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 8.55 (s, 2H), 9.02 (s, 1H) , 9.68 (s, amplia 1H). La 6-amino-7-(3-dimetilaminopropilamino)-4- (31 -netilanilino)quinzolina, usada como el material de partida se obtiene como sigue : Una mezcla de 7-cloro-4-(3' -metilanilino)-6: nitroquinazolina (1.2g.), 3-dimetilaminopropilamina (6ml.), y DMA (20 ml . ) , se agita y se calienta a 80°C, por 2 horas. j La mezcla se evapora, y el residuo se tritura con agua. El sólido resultante se lava con agua, y se seca. Se obtiene a asi 7-(3-dimetilaminopropiloamino)-6-nitro-4-(3' -metilanili- no)quinazolina (1.35g.), la cual se usa sin purificación adicional. Una mezcla de una porción (lg.), del material así obtenido , un catalizador de paladio sobre carbono (0.1g._), y etanol (80ml.), se agiya y se calienta a 45°C, j* por 2 horas. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora. El residuo se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso lN.La capa acuosa se hace básica mediante la adición de la solución de hidróxido de sodio y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con MgSO y se evapora con MgSO . SE obtiene así 6-amino-7-( 3-dimetilaminopropila- amino)-4-( 3* -metilanilio)-quinazolina, como una espuma (0.61g.)f p.def. 60-66°C. Ejemplo 7 * Una mezcla de 6,7-diamino-4-(3'-cloro-4' -fluoro- anilino)-quinazolina (O.lg.), biacetilo (0.037g.), y etanol (2ml.), se calientan al reflujo por 4 horas. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente y el precipitado se aisla , se lava con agua y se seca. Se obtiene 4-( 3' -cloro-4' -fluoroanilino)-7, 8-dimetilaminopirazino( 2, 3- g)quinazolina (0.54 g.), p.def. 270°C. L Espectro RMN : (CD 3SOCD3 ) 2.77 (s,*H)° 7.49 (m,lH), 7.92 (m,lH), 8.26 (mlH) , 8.26 (s,lH), 8.35 (d,lH), 8.70 (s,lH), 9.37 (s,lH)° 10.27 (s amplia, 1H). La 6,7-diamino-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)qui- azolina usada como el material de partida se obtiene como sigue : SE le adiciona en porciones azida de sodio (0.509g.), a una solución agitada del clorhidrato de 7- cloro-4-(3' -cloro-4' -fluoroanilino)-6-nitroquinazolina (lg. ) en DMA(250 ml . ) . La mezcla se agita y se calienta a 90°C. , por 2 horas. Una cantidad (0.2g.), del catalizador de paladio sobre carbono al 10 %se le adiciona y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno y se calienta a 80°C, por 2 horas.La mezcla se enfria a la temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se purifica - mediante una columna de cromatografía usando una mezcla de - 19:1 de cloruro de metileno y metano como el eluyente. « Se obtiene así 6,7-diamino-4-( 31 -cloro-4' -fluoroanilino)- quinazolina, como un sólido, (0.39g.), p.de f. 254-257°C. Espectro RMN : (CD SOCD ) 5.17 (s amplia ,2H), 5.83 (s amplia, 1H), 6.78 (s,lH), 7.28 (s,lH)° 7.3 (s amplia, 1H), 7.36 (m,lH), 7.76 (m,lH),8.15 (m,lH), 8.28 (s,lH). Ejemplo 8 Una mezcla de 6-amino-4-( 3' -cloro-4' -fluoroani- lino)-7-metilaminoquinazolina (0.05g.), ácido oxálico (0.075g. ™ agua (lml.). y ácido acético (lml.), se agita y se calienta al reflujo por 3 horas. La mezcla se evapora y el residuo se tritura con agua, se obtiene 4-(3' -cloro-4'-fluoroanilino)-7-hidroxi-9-metil-8-oxo- 9,9-dihidropirazino(2,3-g) quinazolina (0.028g.); Espectro RMN : (CD3SOCD3) 3.62 (s,3H), 7.43 9t,lH), 7.63 (s, 1H), 7.75 (m,lH), 7.99 (s,lH), 8.10 (m,lH), 8.59 (s,lH), 10.0 (s amplia, 1H). 11.9 (s amplia, 1H).

- - FORMULAS QUÍMICAS F III

Claims (11)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención consideramos como una novedad y por lo tanto reclamamos como de nuestra propiedad lo contenido en las siguientes : R E I V I N D I C A C I O N E S l.-Un derivdo tricíclico de la fórmula I en donde R *y R2 juntos forman un grupo de la fórmula -N=CH-NH-, -N=CH-0-, -N=CH-S- , -N±O-NH- , -NH-N=CH- , -NH-CM=CH- , NH -CO-NH-, -NH-C0-0_- , NH-C0-S_, -NH-NH-CO- , N-CH-CH-CH=CH- , -N=N-CH=CH- , -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH-N- , -NH-C0-=CH- o N=CH-C0-NH- ( en donde en cada uno de los casos el átomo de nitrógeno está localizado en la posición 6, del anillo de quinazolina), y el anillo de 5- o de 6-miembros asi formado puede opcionalmente tener uno o dos susbtituyentes , cualquiera de los substituyentes sobre un átomo de nitrógeno adecuado, se selecciona de alquilo de (1-4C), alquenilo de (3-4C), alquinilo de (3-4C), halógeno- alquilo de (1-4C), hidroxi-alquilo de (1-4C), alcanoiloxi- 0k de (2-4C0-alquilo de (1-4C), alcoxi de (1-4C)- alquilo de (1-4C), ciano-alquilo de (1-4C), amino-alquilo de (1-4C), alquilamino de (l-4C)-alquilo de (1-4C), y di- ( (alquilo)amino) de (1-4C), y cualquier substituyente sobre un átomo de carbono está seleccionado de halógeno, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, alquilo de (1-4C), alquenilo de (2-4C), alquinilo de (2-4C), alcoxi de (2-4C), alquiltio de (1-4C)0 alquilsulfinilo de (1-4C), alquilsulfonilo de ¿^ (1-4C), alquilamino de (1-4C), di-alquilamino de (1-4C), alcanoilo de (2-4C), N-alquilcarbamoilo de (1-4C), N,N-di(alquilo de ( l-4)-carbamoilo, halógeno-alquilo de (1-4 C), hidroxi-alquilo de (1-4C), alcanoilo de (2-4C)-alquilo de (1-4C), alcoxi de (l-4C)-alquilo de (1-4C), ciano-alquilo de (1-4C), amino-alquilo de (1-4C), alquilamino de (l-4C)-alquilo de (1-4C), y di ( (alquilo)amino) de (1-4C); y m es un entero de 1,2, ó 3 , y cada una de R3 es indepen-tfjfr dientemente hidrógeno, halógeno, triflurometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo de (1-4C) , alcoxi de (1-4C), alquilamino de (1-4C), di-(alquilamino) de 1-4C), o alcanoilamino de (2-4C); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un derivado tricfclico de la fórmula I, según la cláusula 1, en donde el anillo 6, 6, 5-tricfclico definido por el enlace de los grupos R 1 y R -^> se selecciona de 3H-imida- zo (4,5-g)quinazolin-8-ilo, oxazold., 2, 3)triazol(4, 5-g)qui- azolin-8-ilo, tiazol (4,5-g)quinazolin-8-ilo, 3H-(l,2,3- )- # '' ' triazol(4,5-g)quinazolin-8-ilo, lH-pirazol( 3,4-g)-quinazo- lin-8-ilo, 6H-pirrol(2,3-g)quinazolin-4-ilo, 2-oxo-l,2- dihidro3H-imidazo(4,5)quinazolin-8-ilo, 2-oxo-l,2-dihidrooxazol(4,5-g)quinazolin-8-ilo, 2-oxo-l,2-dihidrotiazol(4, 5-g)quinazolin-8-ilo, y 3-oxo-2,3-dihidro-lH-pirazol(3,4-g)quinazolin-8-ilo, yel anillo e 5-miembros que tiene R 1 y R2 puede opcionalmen- 0f te tener uno o dos substituyentes , cualquiera de los substituyentes sobre un átomo de nitrógeno adecuado se selecciona de metilo, etilo, propilo, alilo, prop-2-inilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-acetoxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo, y 2-dimetil- aminoetilo, y cualquiera de los substituyentes sobre el átomo de nitrógeno adecuado se selecciona de flúor, cloro, •flp amino,carbamoilo, ciano, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, etinilo, prop-2-inilo, metoxi, etoxi, propoxi ,metiltio, metilsulfinilo, metiisulfonilo, metilamino, dimetilamino, acetilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, hidroximetilo, 2-hidro- xietilo, acetoximetilo, 2-acetoxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2- aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetil- aminometilo y 2-dimetilaminoetilo; y m es el entero de 1,2, W ó 3, y cada una de R3 es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, metilo, etilo, metoxi, metilamino, dimetilamino o acetamido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- Un derivado tricfclico de la fórmula I, según la cláusula 1, en donde el anillo 6,6,6-tricfclico definido por el enlazamiento de los grupos K y R se W selecciona de pirido( 2, 3-g)quinazolin-4-ilo, pirimidino(4,5-g)cinnolin-9-ilo, pirimidino(4,5-g)quinazolin-4-ilo, pirazino( 2, 3-g)quinazo- lin-4-ilo 7-oxo-6,7-dihidropirido(2,3-g)quinazolin-4-ilo y 8-oxo-8,9-dihidropirazin(2, 3-g)quinazolin-4-ilo, y el anillo de 6 miembros que tiene R y K puede opcionalmente tener uno o dos substituyentes , cualquiera de los substituyentes sobre un átomo de nitrógeno adecuado, es seleccionado de metilo, etilo, y propilo, y cualquiera de los substituyentes sobre un átomo de carbono adecuado se selecciona de flúor, cloro, hidroxi, carbamoilo, ciano, metilo, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, trifluorometilo, y 2, 2, 2-trifluoroetilo, y m es el entero de 1 ó 2, y cada una de R es independientemente hidrógeno, flúor, cío - ro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, metilo, o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- Un derivado tricfclico de la fórmula I, se-flb gún la clausula 1, en donde el anillo 6,6, 5-tricfclico defi- ^ nido por el enlazamiento de los grupos de R 1 y R2 se selecciona de 3-metil-3H-imidazo(4,5-g)quinazolin-8-ilo, 3-me il-3H-(l,2,3)triazol(4,5-g)quinazolin-8-ilo y 3-metil-2-oxo-l,2-dihidro-3H-imidazo(4,5-g)quinazolin-8-ilo; y (R3 )m es 3'-metilo, 3'-cloro, o 31 -cloro-4" -flúor; o una sal farmcéuticamente aceptable. 5.- Un derivado tricfclico de la fórmula I, se- 9"«n la clausula 1 , en donde el anillo 6,6, 5-tricfclico definido por el enlazamiento de los grupos R 1 y R2 se selecciona de 3-metil-3H-imidazo(4, 5-g)quinazolin-8-ilo; 3-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-3H-imidazo(4, 5-g)quinazolin-8-ilo y 3-metil-2-triflurometil-3H-imidazo(4,5-g)quinazolin-8-ilo; 3 . y (R ) es 3' -metilo, 3' -cloro-4' -flüor ; m o una sal farmcéuticamente aceptable; 6.- Un derivado tricfclico de la fórmula I, según la cláusula 1, en donde el anillo 6, 6, 6-tricclico 1 2 defindo por el enlazamiento de los grupos R y R se selecciona de 7, 8-dimetilpirazino( 2, 3-g)quinazolin-4-ilo y 7-hidroxi-9-metil-8-oxo-8,9-dihidropirazino(2,3-g)quinazo- lin-4-ilo y (R3 ) es 3' -metilo, 3' -cloro o 3 ' -cloro-4' -flúor; m o una sal farmcéuticamente aceptable del mismo. 7.- Un derivado tricíclico de la fórmula I según la clausula 1, seleccionado de 3-metil-8-( 3 • -metilani- r r^:'-r .,-. . 1ino)-3H-imidazo(4, 5-g)quinazolina, 3-metil-8-(3» -metilanilino)-!, 2-dihidro-3H-imidazo(4, 5-g)quinazolin-2-ona, y 8-(3'-cloro-4,-fluoroanilino)-3-metil-2-triflurometil-3H-imidazol-(4, 5-g)quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8, -Un derivado tricfclico de la fórmula I, según la clausula 1 , selecciona do :- 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7,8-dimetilpirazino(2,3-g) quinazolina y 4-(3' -cloro-4' -fluoroanilino)-7-hidroxi-9-metil-8-oxo-8,9-dihidropirazino(2,3-g)quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- Un procedimiento para la preparación de un derivado tricfclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se menciona en la cláusula l,el cual comprende :-(a) la reacción de una quinazolina de la fórmula II en donde Z es un grupo desplazable, con una anilina de la -fórmula III * (b) para la producción de los compuestos opcionalmente substituido de la fórmula I en donde R y R juntos forman un grupo de la fórmula -N=CH-NH- -NH-CO-NH- la ciclizacion de un compuesto de la formula I en donde R y es amino, alquilamino de (1-4C), alquenilamino e (3-4C), alquinilamino de (3-4C), o alquilamino de (l-4C)-substi- tuído, con unácido carboxílico apropiado, una amida de un ácido carbox?lico, una urea o un carbonato; (c) para la producción de los compuestos opcionalmente substituidos de la fórmula I en donde R y juntos forman un grupo de la fórmula -N=N-NH- la diazoación y la ciclización de un compuesto de la fórmula I en donde R1 es a 2 amino y R es amino, alquilamino de (1-4C), alquenilamino de (3-4C), alquinilamino de (3-4C), o un alquilamino substituido de (1-4C). (d) para la producción de los compuestos opcionalmente susbtituídos de la fórmula I en donde R y R juntos forman un grupo de la formula -N=CH-CH=N- , la ciclización de un com-, Jf puesto de la fórmula I en donde R1 es amino y R es amino, - *J con una dicetona apropiada; i (e) para la producción de los compuestos substituf- dos opcionalmente de la fo J»rmula I, en donde R1 y 2 R juntos forman un grupo de la fórmula -N=CH-C0-NH- , la ciclización de un compuesto de la fo ?rmula I en donde R1 es amino y R2es amino, alquilamino de (1-4C), alquenilamino de (3-4C), alquinilamino de (3-4C), o alquilamino de (l-4C)-substitufdo, fF con un ácido dicarboxílico apropiado o un alquilamino de (1- 4C)-substituido con un ácido dicarboxílico apropiado o un diéster del mismo; o (f) para la producción de los compuestos de la formula I en donde tiene un substituyente de alquilsulfinilo de (1-4C), o alquilsulfonilo de (1-4C), la oxidación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, la cual tiene un substituyente de alquiltio de (1-4C); «Jp y cuando una sal farmacéuticamente aceptable de und erivado tricfclico de la fórmula I se requiere ,se puede obtener usando un procedimiento convencional. 10.- Una composición farmacéutica la cual comprende un derivado tricfclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente del mismo, según cualquiera de las cláusulas 1 a 8, en conjunto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 11.- El uso de un derivado tricfclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las cláusulas 1 a 8 en la obtención de un medicamento de un efecto contra el cáncer en animales de sangre caliente. Bajo protesta de decir verdad, manifiesto que elo mejopr meltodo para llevar a la práctica la presente invención es el que se menciona en está solicitud. En testimonio de lo cual firmamos la presente en México, D.F., a 18 de Julio de 1994. ZENECA LIMITED