MXPA06014354A - Metodo para tratar granuloma anular o sarcoide. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona un metodo para aliviar la enfermedad el granuloma anular o sarcoide al administrar a un paciente que tiene la enfermedad, una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista LFA 1.

Description

MÉTODO PARA TRATAR GRANULOMA ANULAR O SARCOIDE — CA—M-—P^O DE L-A^-^-I^N-^V^—E^N-^C-^I-^Ó—N i La invención se refiere a métodos de tratamientoi para granuloma anular y sarcoide. I ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El granuloma anular abarca un grupo enfermedades1 granulomatosas benignas no común que incluyen tipos localizados, diseminados (generalizados), subcutáneos y dé perforación. Aproximadamente 10 a 15 % de los pacientes i tienen granuloma anular diseminado (DGA, también referido como GGA) , que ocurre principalmente en adultos y se caracteriza por pápulas múltiples discretas o confluentes ya sea con una configuración anular o no anular.1"3 La DGA 3 i predominantemente ocurre en el tronco y extremidades proximales, y los pacientes con DGA pueden presentar cientos ¡ de lesiones. En aproximadamente un tercio de los casos, los pacientes reportan síntomas de prurito o sensaciones dé quemadura. 7 Histológicamente, DGA se caracteriza típicamenteI por áreas de alteración de colágeno y degeneración de fibra i elástica en la dermis media y superior rodeada por células inflamatorias en palizada; la epidermis parece normal. Los infiltrados inflamatorios en DGA se componen principalmente de una mezcla de histiocitos (macrófagos) y linfocitos.4 Aunque se han propuesto varías teorías para explicar la causa de granuloma anular, permanece incierta la patogénesis de esta enfermedad cutánea. Las hipótesis incluyen vasculitis, necrobiosis primaria inducida por trauma, liberación monocítica de enzimas lisosomales que causan degeneración necrobiotica y reacción dé hipersensibilidad retardada mediada por linfocitos (revisada en Smith et al, 1997). Varias líneas de evidencia sugieren un rol para los procesos mediados por linfocitos T en la patogénesis del granuloma anular. Los linfocitos T activados, predominantemente del fenotipo de célula T auxiliar (Th) , se han identificado como linfocitos dominantes en infiltraciones de granuloma anular.8"11 Las células Th activadas segregan varías citocinas proinflamatorias, gue incluyen interleucinas, interferón-? (IFN-?) y factor-a de necrosis tumoral (TNF-a),12 todos los cuales se han detectado en lesiones de granuloma anular.11'13 Se ha sugerido que la infiltración inicial de una menor población de células T especifica de antígeno (conducida mediante la presencia de antigenos específicos de la piel no conocidos) es seguida por el reclutamiento de un gran numero de células T no especificas por medio de una citocina inflamatoria no especifica y la producción de quimiocina .14 Las lesiones de granuloma anular típicamente persisten de 3 a 4 años y continúa la resolución espontánea de las lesiones, puede ocurrir la recaída.3 No existe un tratamiento, régimen o procedimiento estándar empleado en el manejo de pacientes con granuloma anular. Además, la respuesta al tratamiento convencional a largo plazo i generalmente es deficiente y en muchos caso, el riesgo dé toxicidad seria no compensa los beneficios del tratamiento.2 Sin embargo, ya que DGA puede ser cosméticamente desfigurante y ya que las lesiones pueden persistir indefinidamente,15 se han intentado muchas diferentes terapias con variados éxitos incluyendo ciclosporina,18"17 isotretinoina, 18"20 etretinato, 21 corticosteroides tópicos y sistémicos, 22,23, esteres de ácido, fumárico,24 psoralenos más ultravioleta A (PUVA),25,26 yoduro de potasio,27'28 pentoxifilina, 29 vitamina E tópica,30 hidroxiclorocina, 31 dapsona, 19-32'33 niacinamida, 34 clorambucil de dosis baja 35 ,'36 clof •a n "z-7i i mmi rnt más vitamina E38. Muchos de estos tratamientos se asocian con efectos secundarios potencialmente dañinos y requieren de¡ monitoreo clínico y de laboratorio; debido a su toxicidad| acumulativa, muchos de estos tratamientos no pueden administrarse crónicamente. Así, existe una necesidad de un mejor método dei tratamiento de granuloma anular. La presente invención, satisface esta necesidad y proporciona otros beneficios que serán aparentes a partir de la siguiente exposición. SUMARIO DE LA INVENCIÓN i La presente invención proporciona un método de alivio de las condiciones de la enfermedad del granuloma I anular o sarcoide que comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista LFA-1. LOs métodos de la invención tienen el beneficio de lograr la mejora y resolución rápidas de la enfermedad y efectos secundarios reducidos que se asocian con la terapia convencional para la enfermedad. Por ejemplo, la terapia convencional con ciclosporina lleva el riesgo de la disfunción renal y la diarrea puede ser un efecto secundario I del tratamiento con clofazimina. El presente método es efectivo para resolver el granuloma anular dentro de los 2 meses de inicio de la terapia con el antagonista LFA-1. El granuloma anular puede ser del tipo localizado, diseminado (generalizado; DGA), subcutáneo o de perforación. En una modalidad especifica, el granuloma anular es granulomai anular diseminado (DGA, también referido como GGA). En cualquiera de los métodos de la presente| invención, en ciertas modalidades el antagonista LFA-1 es un anticuerpo-anti-LFA o un anticuerpo anti-ICAM 1. En una I modalidad, el antagonista LFA-1 es un anticuerpo anti-CDlla. En una modalidad, el anticuerpo anti-CDlla es efalizumab. En los presentes métodos de alivio, para minimizar1 los efectos secundarios, en particular reacciones de infusión; en la dosis inicial, puede administrarse al paciente el, componente antagonista o anticuerpo en una dosis inicial acondicionante antes de la dosis terapéutica, en donde la dosis acondicionante es inferior a la dosis terapéutica. En donde el antagonista LFA-1 es efalizumab, el anticuerpo puede administrarse a una dosis de entre 0.3mg/kg hasta 4mg/kg. En una modalidad, el anticuerpo efalizumab se administra a 1 mg/kg semanalmente. En otra modalidad, efalizumab se administra a 2mg/kg semanalmente. En donde el antagonista' LFA-1 utilizado es efalizumab, en una modalidad, se administra al paciente una dosis acondicionante de efalizumab a 0.7mg/kg. En una modalidad adicional el anticuerpo se administra a una dosis inicial acondicionante de 7mg/kg durante la primera semana seguida por una dosis de lmg/kgi semanalmente durante al menos 4 semanas. En modalidades separadas, se administra al paciente la dosis terapéutica' semanal de lmg/kg o 2mg/kg durante 8 semanas, 11 semanas o 24 semanas . En cualquiera de las modalidades de los presentes¡ métodos de alivio de la enfermedad, en una modalidad preferida, el antagonista LFA 1 se administra subcutáneamente. En otra modalidad el antagonista LFA 1 se administra intravenosamente. En cualquiera de las modalidades del método de alivio del granuloma anular y sarcoide, el antagonista LFA 1 puede administrarse en conjunto con otra terapia, un segundo1 agente terapéutico o un agente inmunosupresor . El segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de ciclosporina, isotretinoina, etretinato, corticosteroides tópicos y sistémicos, esteres de ácido fumárico, psoralenos más ultravioleta A (PUVA), yoduro de potasio, pentoxifilina, vitamina E tópica, hidroxicloroquina, dapsona, niacinamida, clorambucil de baja dosis, clofazimina y un inhibidor 5-lipoxigenasa más vitamina E. En una modalidad, el segundo i agente terapéutico es clofazimina o ciclosporina. Otro1 segundo agente terapéutico es una inmunoadhesina, en particular, Enbrel® o Amevive®. El segundo agente terapéutico y el antagonista LFA-1 pueden administrarse consecutiva, secuencial o una combinación de los dos en ambos ordenes. Aún otro aspecto del método de la invención es aliviar el granuloma anular o sarcoide en un paciente que sufre de una recaída de la enfermedad o un paciente que nq tiene respuesta a otra terapia utilizada para tratar la enfermedad. ¡ En una modalidad, un paciente que tiene la enfermedad experimenta una respuesta inadecuada o no responde al tratamiento con cliclosporina o clofazimina. También se proporciona por la invención un articulo de manufactura que comprende un contenedor que contiene una composición de efalizumab y un inserto de paquete que indica que la composición puede utilizarse para tratar el granuloma anular . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura ÍA y IB son fotografías del dorso de la1 mano derecha del paciente, un punto afectado previamente por DGA que muestra excelente despeje y son representativas de la respuesta general del paciente al tratamiento con el anticuerpo anti-CDlla. La Figura IB es un acercamiento de la Figura ÍA. DESCRIPCIÓN DETALLA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS El granuloma anular abarca un grupo enfermedades granulomatosas benignas no comunes que incluyen tipos localizados, diseminados (generalizados), subcutáneos y' perforantes. Aproximadamente 10% a 15% de los pacientes tienen granuloma anular diseminado (DGA), que ocurre principalmente en adultos y se caracteriza por pápulas múltiples discretas o confluentes ya sea con una configuración anular o no anular. El DGA ocurre predominantemente en el torso y extremidades proximales y los1 pacientes con DGA pueden presentar cientos de lesiones. En aproximadamente un tercio de los casos, los pacientes reportan síntomas de purito o sensaciones de quemadura.1 Histológicamente, el DGA se caracteriza típicamente por áreas de altercación de colágeno y degeneración de fibra elástica en dermis media y superior rodeada por células inflamatorias1 en empalizada; la epidermis parece normal. Los infiltrados inflamatorios en DGA se componen principalmente de una mezcla de histiocitos (macrófagos) y linfocitos. "Aliviar" en el contexto de los métodos de lá invención se refiere al tratamiento terapéutico en donde el objetivo es disminuir la condición patológica o trastorno.

Un sujeto se "alivia" exitosamente de la enfermedad de i granuloma anular si, después de recibir una cantidad terapéutica de un antagonista LFA-1 de la invención de acuerdo con los métodos de la presente invención, el sujeto muestra una reducción observable y/o medible en o ausencia de uno o más signos o síntomas de la enfermedad al compararse i con los niveles de línea basal antes de recibir el tratamiento. Las signos o síntomas medibles son por ejemplo el tamaño y número de lesiones en la piel. La reducción de uno o más síntomas de la enfermedad también puede sentirse por el paciente. El alivio puede lograr una respuesta o i resolución completa, definida como la desaparición de todas las signos o síntomas o una respuesta parcial. Si el paciente no se encuentra desprovisto completamente de signos o síntomas medibles después de recibir el tratamiento, preferentemente el paciente muestra mejora en los signos, síntomas, de la enfermedad por al menos 20%, más preferentemente por al menos un 40%, aún más preferentemente por al menos 50%, más preferentemente por 70% o 75%, más preferentemente por 90% o más, tal como 95% en comparación con las mediciones de línea basal. Estos parámetros para valorar el éxito del tratamiento y la mejora en la enfermedad ya son fácilmente medibles por procedimientos de rutina familiares a un médico o experto apropiado en la técnica. "Administración crónica" se refiere a la administración del agente (s) de un modo continuo a medida en oposición a un modo agudo, para mantener el efecto terapéutico inicial (actividad) durante un periodo de tiempo prolongado. "Administración intermitente" es el tratamiento que se hace de manera no consecutiva sin interrupción, pero más bien es de naturaleza cíclica. Una "dosis acondicionante" es una dosis que atenúa o reduce la frecuencia o la severidad de los efectos secundarios adversos de la primera dosis asociados con la administración de un compuesto terapéutico. La dosis acondicionante puede ser una dosis terapéutica, una dosis sub-terapéutica . Una dosis terapéutica es una dosis que exhibe un efecto terapéutico en el pacientes y una dosis sub-terapéutica es una dosis que no exhibe un efecto terapéutico en el paciente tratado. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a las concentraciones mínimas (cantidad) de un antagonista LFA-1 administrado a un mamífero que son efectivas en al menos atenuar un síntoma patológico (e.g. causar, inducir o dar como resultado una mejora detectable/medible; disminución de la severidad, grado o duración de los síntomas) que ocurren como resultado del trastorno de granuloma anular. Los síntomas pueden variar con los tipos de granuloma anular; sin embargo, los síntomas de un trastorno de granuloma anular particular y los medios de detección o medición del i mejoramiento en los síntomas e.g., en el tamaño y número de i las lesiones en la piel, será familiar al médico con i habilidad en la técnica. El LFA-1 (anfígeno asociado a la función de leucocitos) es un receptor de integrina implicado en las interacciones de adherencia celular. LFA-1 consiste de la¡ sub-unidad a CDlla y la sub-unidad ß CD18. LFA-1 se expresa' en todos los leucocitos. I El termino "antagonista LFA-1" se refiere en¡ general a un anticuerpo dirigido ya sea contra CDlla o CD18 o ambos, pero también incluye ICAM-1 formas solubles de ICAM-1 (e.g., el dominio extracelular ICAM-1, sólo o fusionado a una secuencia de inmunoglobulina) , anticuerpos para ICAM-1 y fragmentos de los mismos u otras moléculas capaces de inhibir la interacción de LFA-1 e ICAM-1. i Los antagonistas LFA-1 adecuados incluyen cualquier compuesto que inhiba la interacción de LFA-1 y un receptor para los mismos, en particular, ICAM-1. EL antagonista LFA-1; por ejemplo puede ser una molécula pequeña, péptido, ¡ proteína, inmunoadhesina, un anticuerpo anti-LFA-1, o un fragmento del mismo. Estos términos se refieren a antagonistas dirigidos ya sea contra CDlla o CD18 o ambos.' Preferentemente, el antagonista se dirige a o se une a la1 sub-unidad CDlla o LFA-1 como una unidad. Los anticuerpos1 anti-CDlla incluyen, e.g., MHM24 [Hildreth et al . , Eur. J.1 Immunol., 13 202-208 (1983)], R3.1 (IgGI) [R. Rothlein,1 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT] ,' 25-3 (o 25.3), una IgGl disponible de Immunotech, Francia1 [Olive et al . , en Feldmann, ed., Human T cell Clones. A ne 1 Approach to Immune Regulation, Clifton, NJ, Humana, 1986 p.! 173], KBA (IgG2a) [Nishimura et al . Cell Immunol, 107:32' (1987); Nishimura et al . , ibid. , 94:122 (1985)], M7/15¡ (IgG2b) [Springer et al . , Immunol . Rev., 68:171 (1982)], IOT16 [Vermont Desroches et al . , Scand. J. Immunol., 33: 211-286 (1991)], SPVL7 [Vermont Desroches et al . , supra ] y M171 (IgG2a) también referida como M17/4, disponible de ATCC, ! (hybridoma Acceso no. TIB-217) que son anticuerpos CDlla! anti-murinos de rata. Un anticuerpo anti-Cdlla preferido es un anticuerpo humanizado, efalizumab (Raptiva™; Genentech, ' CA) . Otros anticuerpos anti-Cdlla preferidos son los1 anticuerpos humanizados descritos en la Patente de los ' Estados Unidos 6,037,454. También en general se prefiere que1 los anticuerpos anti-CDlla no sean anticuerpos que agoten la ' célula T, es decir, que la administración del anticuerpo anti-CDlla no reduzca el nivel de las células T circulantes. En una modalidad, el anticuerpo anti-Cdlla humanizado es uno que comprende la secuencia VL de. i DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKTISKYLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNEYPLTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO. i), y | La secuencia VH de EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGH MN VRQAPGKGLE VGMIHPSDSETRYN QKFKDRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGIYFYGTTYFDYWGQGTLVTVSS ' (SEQ ID NO. 2) ; o En otra modalidad, el anticuerpo anti-CDlla es uno que comprende la secuencia MHM24 VL DVQITQSPSYLAASPGETISTNCRASKTISKYLA YQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRl FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAMYYCQQHNEYPLTFGTGTKLELK* (SEQ ID NO. 3), y Secuencia MHM24 VH EVQLQQPGAELMRPGASVKLSCKASGYSFTGHWMN VRQRPGQGLE IGMIHPSDSETRLN QKFKDKATLTVDKSSSSAYMQLSSPTSEDSAVYYCARGIYFYGTTYFDY GQGTTLTVSS (SEQ ID NO. 4) . Ejemplos de anticuerpos anti-CD18 incluyen MHM23; [Hildreth et al . , supra ] , M18/2 (IgG2a) [Sanches-Madrid et al . , J. Exp. Med., 158:586 (1983)], H52 [Fekete et al . , J^ Clin. Lab. Immunol . , 31: 145-149 (1990)], Masl91c [Vermont' Desroches et al . , supra ] , IOT18 [Vermot Desroches et al . , supra ) , 60.3 [Taylor et al . , Clin. Exp. Immunol., 71: 324-328 (1988)], y 60.1 [Campana et al . , Eur. J. Immunol . , 16: 537-542 (1986)]. También ver US 5,997,867. Otros ejemplos de moléculas de unión LFA-1 adecuadas, que incluyen anticuerpos se describen en Hutchings et al . , supra, WO 98/51343, WO 91/18011, WO 91/16928, WO 91/16927, Sol. de Pat. Can. 2,008, 368, WO 90/15076, WO 90/10652, WO 90/13281, WO 93/06864, WO 93/21953, EP 387,668, EP 379,904, EP 346,078 US 5,932,448, US 5,622,700, US 5,597,567, US 5,071,964, US 5,002,869, US 5,730,983, Sol. de Pat. Australiana 8815518, FR 2700471A, EP 289,949, EP 362526 y EP 303, 692. | Una "molécula pequeña" se define en la presente por tener un peso molecular por debajo de aproximadamente 600 daltones y generalmente es un compuesto orgánico. "Efalizumab" (Raptiva®) es un anticuerpo monoclonal de isotipo kappa IgGl humanizado recombinante que se une al Cdlla humano (Patente de E.U. no. 6,037,454). Comercialmente disponible de Genentech, Inc., Raptiva es una droga aprobada por la FDA para el tratamiento de soriasis. Efalizumab se une con alta especificidad y afinidad al Cdlla, la sub-unidad a del antígeno 1 asociado a la función de leucocito (LFA-1) sobre la superficie de las células T, evitando que LFA-1 se una con uno de sus ligandos, la molécula-1 de adhesión intercelular (ICAM-1) e inhibir múltiples interacciones de célula T. La interacción entre LFA-1 e ICAM-1 contribuye al inicio y mantenimiento de múltiples procesos, que incluyen la activación de linfocitos T, adhesión de linfocitos T a células endoteliales y la migración de linfocitos T a los sitios de inflamación incluyendo piel soriatica y granulomatosa . RAPTIVA® (efalizumab) se suministra como un polvo estéril, liofilizado en frascos de vidrio de un solo uso para inyección subcutánea (SC) . La reconstitución del frasco de un solo uso con 1.3 L de agua estéril suministrada para inyección produce lOOmg/mL de RAPTIVA. Cada frasco de un solo uso de RAPTIVA contiene 150 mg de efalizumab, 123.2 mg de sacarosa, 6.8 mg de monohidrato de hidrocloruro de L-histidina, 4.3 mg de L-histidina y 3 mg de polisorbato 20 y1 se diseña para suministrar 125 mg de efalizumab en 1.25 mL . "ENBREL" (etanercept; Amgen, CA) es una proteína dé fusión dimerica, que consiste de la porción extracelular de unión a ligando del receptor del factor de necrosis tumoral! humano (TNFR) de 75 kilodaltones (p75) enlazado a la porción Fe de la IgGl humana. El componente Fe de etanercept1 contiene el dominio CH2, el dominio CH3 y la región de articulación, pero no el domino CH1 de IgGl. Etanercept se1 une específicamente al factor de necrosis tumoral (TNF) y bloquea su interacción con los receptores TNF de superficie celular. Inhibe la actividad de TNF.

El termino "anticuerpo" se utiliza en el sentido más amplio y específicamente cubre los anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos monoclonales de longitud completa), anticuerpos multi-específicos (e.g., anticuerpos biespecificos) y fragmentos de anticuerpo tan largos como exhiban la actividad o función biológica deseada. I Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo de longitud completa, generalmente la unión a antígeno o región variable del mismo. Ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab' , F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpo de cadena única; y anticuerpos multi-específicos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. El termino "anticuerpo monoclonal" como se utiliza en la presente se refiere a un anticuerpo obtenido a partir I de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, i.e., los anticuerpos individuales gue comprende la población son idénticos excepto por posibles mutaciones que se presentan de forma natural que pueden presentarse en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, dirigiéndose contra un sitio antigénico único. Además, en contraste a las preparaciones de anticuerpo convencionales (policlonales) que típicamente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epitopes), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un solo determinante en el antigeno. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como se obtiene de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos y no se construye según requiere la producción dé anticuerpo por cualquier método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales a utilizarse de acuerdo con la presente invención pueden hacerse mediante el método de hibridoma primeramente descrito por Kholer et al . , Na ture 256:495 (1975) o pueden hacerse mediante los métodos de ADN recombinante (ver, e . g. , Patente de E.U. No. 4,816,567). Los "anticuerpos monoclonales" también pueden aislarse a partir de bibliotecas de anticuerpos de fago utilizando por ejemplo las técnicas descritas en Clackson et al . Na ture 352:624-628 (1991) y Marks et al . , J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991),. Los "fragmentos funcionales" de los anticuerpos antagonistas de la invención son aquellos fragmentos que retienen la unión a LFA-1, CDlla, o su ligando con sustancialmente la misma afinidad que la molécula de longitud completa intacta a partir de la cual se derivan y muestran actividad biológica. Los anticuerpos "quiméricos" (inmunoglobulinas) tienen una porción de la cadena pesada y/o ligera idéntica u homologa a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o perteneciente a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras el resto de la cadena (s) es idéntica y homologa a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otras especies o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como los fragmentos de tales anticuerpos mientras exhiban la actividad biológica deseada (Patente de E.U. No. 4,816,567; y Morrison et al . , PROC. Na íl . Acad. Sci USA 81:6851-6855 (1984)). El anticuerpo humanizado como se utiliza en la presente es un subconjunto de anticuerpos quiméricos. Formas "humanizadas" de anticuerpos no-humanoS| (e.g. murino) son anticuerpos quiméricos que contienen una. secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. Para, la mayor parte, los anticuerpos humanizados son1 inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor o aceptor) en las cuales los residuos de región hipervariable del receptor se remplazan por residuos de región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donador) tal como ratón, rata, conejo o primate no humano que tenga la especificidad, afinidad y capacidad deseada. En algunas casos, los residuos de región de estructura de Fv (FR) de la inmunoglobulina humana se reemplazan por residuos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos gue no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donador. Estas modificaciones se hacen para refinar adicionalmente el desempeño del anticuerpo tal como afinidad de unión. Generalmente, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todo o al menos uno y típicamente dos dominios variables, en los cuales todos ó sustancialmente todos los ciclos hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las regiones FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana aunque las regiones FR pueden incluir una o más sustituciones de aminoácidos que1 i mejoran la afinidad de unión. El número de estas sustituciones de aminoácidos en la FR son típicamente no más de 6 en la cadena H y no más de 3 en la cadena L. El anticuerpo humanizado opcionalmente también comprenderá ali menos una porción de una región constante (Fe) de inmunoglobulina, típicamente de una inmunoglobulina humana. Para detalles adicionales, ver Jones et al . Na íure 321:522-525 (1986); Reichmann et al . , Na íure 332:323-329 (1988); y, Presta, Curr. Op . Sírucí . Biol . 2:593-596 (1992). Un anticuerpo "aislado" es uno que se ha1 identificado y separado y/o recuperado a partir de un' componente de su ambiente natural. Los componentes contaminantes de su ambiente natural son materiales que interferirían con los usos diagnostico o terapéuticos para el anticuerpo y puede incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteinaceos o no proteinaceos . En modalidades preferidas, el anticuerpo se purificara (1) a más de un 95% por peso del anticuerpo según se determina por el método Lowry y más preferentemente más del 99% por peso, (2) hasta un grado suficiente para obtener al menos 15 residuos de la secuencia de aminoácidos de Terminal N o interna mediante el uso de un secuenciador de copa giratoria o (3) hasta la homogeneidad mediante SDS-PAGE bajo condiciones de reducción o no reducción utilizando Coomasie azul o preferentemente tintura de plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in si íu dentro de las células recombinantes ya que al menos un componente del ambiente natural del anticuerpo no estará presente. Sin embargo, ordinariamente, el anticuerpo aislado se preparará mediante al menos una etapa de purificación. Composiciones y Métodos de la Invención De acuerdo a una modalidad, el antagonista LFA-1 es una inmunoadhesina, e.g., Amevive® (Biogen, Boston, MA) . En los métodos de tratamiento de la presente1 invención, el antagonista LFA-1 puede administrarse crónica o? intermitentemente. El paciente puede tratarse con los antagonistas ? LFA-1 en conjunto con uno o más agentes terapéuticos. Los Segundos agentes terapéuticos útiles en el tratamiento del granuloma anular incluyen lo sigµiente: ciclosporina, isotretinoína, etretinato, corticosteroides tópicos y sistémicos, esteres de ácido fumárico, psoralenos más ultravioleta A (PUVA), yoduro de potasio, pentoxifilina, vitamina E tópica, hidroxicloroquina, dapsona, niacinamida, clorambucil de baja dosis, clofazimina y un inhibidor 5-lipoxigenasa más vitamina E. El "agente inmunosupresor" como se utiliza en la presente se refiere a sustancias que actúan para suprimir o enmascarar el sistema inmune de un paciente. Tales agentes, incluirían sustancias que suprimen la producción de citocina, subregula o suprime la expresión del auto-antígeno o' enmascara los antigenos MHC. Ejemplos de tales agentes incluyen esteroides tales como glucocorticoesteroides, e . g.' prednisona, metilprednisolona y dexametasona; 2-amino-6-aril- I 5-piramidinas sustituidas (ver Pat. de E.U. No.4, 665, 077 )' azatioprina (o ciclofosfamida, si existe una reacción adversa i a la azatioprina) ; bromocriptina; glutaraldehído (que enmascara los antígenos MHC, como se describe en la Pat. de, E.U. No. 4,120,649); anticuerpos anti-idiotípicos para antígenos MHC y fragmentos MHC; ciclosporina A; citocina o¡ antagonistas receptores de citocina que incluyen anti-interferon-?, anticuerpos -ß o -a; anticuerpos-a del factor: de necrosis anti-tumoral; anticuerpos del factor -ß de necrosis anti-tumoral; anticuerpos de anti-interlucina -2 y1 anticuerpos receptores de anti-IL-2; anticuerpos anti- L3T ; globulina de anti-linfocitos heterólogos; anticuerpos' pan-T, preferentemente anticuerpos anti-CD3 o anti-CD4/CD4a; I peptido soluble que contiene un dominio de unión de LFA-3 (WO 90/08187 publicada en 26/7/90); estreptocinasa; TGF-ß; . estreptodornasa; ARN o ADN del huésped; FK506; RS-61443;' desoxiespergualina; rapamicina; receptor de células T (Pat.' de E.U. No. 5,114,721); fragmentos de receptor de células T (Offner et al . , Science 251:430-432 (1991); WO 90/11294; y WO 91/01133) ; y anticuerpos del receptor de células T (EP 340, 109) tal como T10B9. Los agentes inmunosupresores en la presente pueden sobreponerse con el segundo agente terapéutico Dosificación Para los métodos de la invención, los antagonistas y los anticuerpos de la invención se administraran a una dosis que es eficiente para el tratamiento de la enfermedad del granuloma anular o sarcoide mientras se minimiza la toxicidad y los efectos secundarios. Los anticuerpos LFA-1 pueden administrarse al I paciente en un rango de dosificación de aproximadamente de 1 mg/kg a 20mg/kg. En diferentes modalidades, el rango de dosificación es l-15mg/kg, l-10mg/kg, 2-10mg/kg, 3-10mg/kg. El anticuerpo efalizumab pude administrarse en un rango de dosificación de desde 0.3mg/kg a 4 mg/kg, al menos una vez a la semana durante al menos 4 semanas. I Las dosis de efalizumab de hasta 4mg/kg/wk SC durante 10 semanas seguido de una primera dosis acondicionante (0.7mg/kg) se ha administrado sin un incremento observado en la toxicidad aguda.

En una modalidad, efalizumab se administra al paciente de manera subcutánea como una dosis inicial condicionante de 0.7mg/kg seguida por 11 dosis semanales SC (subcutáneas) de lmg/kg/wk. La dosis baja inicial acondicionante es opcional; el paciente puede recibir en su, lugar 12 dosis semanales de lmg/kg/wk. ' En el tratamiento de la enfermedad, los I antagonistas LFA-1 de la invención pueden administrarse a un paciente crónica o intermitentemente, según se determine por, el médico con experiencia en la enfermedad. i Un paciente al que se le administra una droga1 mediante infusión intravenosa o subcutánea puede experimentar I eventos adversos tales como fiebre, escalofríos, sensación de quemadura, astenia y dolor de cabeza. Para aliviar o minimizar tales eventos adversos, el paciente puede recibir1 una(s) dosis inicial (es) acondicionantes del anticuerpo I seguidas por una dosis terapéutica. La(s) dosis acondicionante (s) serán menores que las dosis terapéuticas para acondicionar al paciente para tolerar las dosis mayores. Dosis "inicial" significa la dosis que no es la ' última dosis administrada en el tratamiento. La dosis inicial no necesita ser una dosis única, pero no es la última dosis. Dosis "subsecuente" es una dosis que sigue a la dosis inicial e incluye la última dosis administrada para el tratamiento.

Vía de Administración Los antagonistas y anticuerpos así como los segundos agentes terapéuticos y agentes inmunosupresores utilizados en los métodos de la invención se administran a un-paciente humano de acuerdo con los métodos conocidos por los practicantes médicos, tales como mediante administración intravenosa, e.g. como un bolo o mediante una infusión1 continua durante un periodo de tiempo, mediante vías subcutáneas, tópicamente, intramuscular, intra-arterial, intra-pulmonar, intra-articular, intra-sinovial, intra-tecal, : intra-lesional o inhalación (e.g., intranasal), generalmente, por administración subcutánea, intravenosa o tópica. El antagonista LFA-1, el segundo agente terapéutico! y agente inmunosupresor pueden proporcionarse de manera sistémica o tópica. En una modalidad, el antagonista LFA-1 se administra de manera tópica Formulaciones Farmacéuticas I Las formulaciones terapéuticas de los antagonistas y de los anticuerpos utilizados de acuerdo con la presente: invención se preparan para almacenarse al mezclar el i compuesto o anticuerpo que tiene el grado de pureza deseado con portadores, excipientes o estabilizadores ' farmacéuticamente aceptables opcionales, ( Remmington 's i Pharmaceutical Sciences 16ava edición, Osol, A. Ed. (1980)) en la forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. ' Los portadores, excipientes o estabilizadores aceptables no son tóxicos a los receptores en las dosis y concentraciones empleados e incluyen reguladores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de amonio de octadecildimetilbencilo; cloruro de hexametonio;1 cloruro de benzalconio cloruro de benzetonio; fenol, alcohol, de butilo o bencilo; alquilo parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-creso; polipéptidos de bajo peso molecular (menores a aproximadamente 10 residuos); proteínas tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como olivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, , arginina o lisiná; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, mañosa o dextrinas; agentes de quelación tales como EDTA; azucares tales como1 sacarosa, manitol, trealosa o sorbitol; contra-iones que, forman sales tales como sodio; complejos metálicos (e.g. complejos de proteína Zn) ; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilen glicol (PEG) . ' Los antagonistas LFA-1 útiles en los métodos de la presente invención pueden proporcionarse en una formulación de liberación prolongada.

El termino formulaciones de "liberación prolongada" 0 "liberación sostenida" en el sentido más amplio posible significa una formulación de un compuesto de antagonista LFA- 1 activo que da como resultado la liberación o activación del compuesto durante un periodo de tiempo sostenido o prolongado o al menos durante un periodo de tiempo que es mayor que si el compuesto se hiciera disponible in vivo en el estado nativo o no formulado. Opcionalmente, la formulación de liberación prolongada ocurre a una tasa constante y/o da como resultado una concentración sostenida y/o continua del i polipéptido activo. Las formulaciones de liberación prolongada adecuadas pueden comprender microencapsulación, ' matrices semipermeables o polímeros hidrofóbicos sólidos, polímeros biodegradables, hidrogeles biodegradables, , suspensiones o emulsiones (e.g. aceite en agua o agua en aceite) . Opcionalmente, la formulación de liberación I prolongada comprende ácido poli láctico con glicólico (PLGA) y puede prepararse como se describe en Lewis, "controlled1 Reléase of Bioactive Agents form Lactide/Glycolide polymer" ' (La liberación Controlada de Agentes Bioactivos forma el < Polímero Láctido/glicólido) , en Biodegradable Polímers as Drug Delivery Systems (Polímeros Biodegradables como Sistemas de Suministro de Droga) , M. Chasin & R. Langeer, Ed (Marcel Dekker, Nueva York ), pp. 1-41. Opcionalmente la formulación de liberación prolongada es estable y la actividad de los ' antagonistas LFA-1 no disminuye apreciablemente con el almacenamiento a través del tiempo. Más específicamente, tal estabilidad puede mejorarse a través de la presencia de un1 agente estabilizante tal como una sal de metal polivalente soluble en agua. Artículos de Manufactura y Equipos Otra modalidad de la invención es un artículo de manufactura que contiene materiales útiles para el1 tratamiento de la enfermedad del granuloma anular o sarcoide. El artículo de manufactura comprende al menos un contenedor y una etiqueta o un inserto de paquete en o asociado al, contenedor. Los Contenedores adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, etc. Los contenedores^ pueden formarse de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. Al menos un contenedor contiene una composición que es efectiva para el tratamiento de la condición y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo el contenedor puede ser una bolsa con solución; intravenosa o un frasco que tenga un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica) . Pueden, proporcionarse dos composiciones terapéuticas en el artículo i de manufactura. Al menos un agente activo en la primera composición es un anticuerpo de unión CDlla de la invención.

La segunda o segunda y tercera composiciones puede contenerse en uno o más contenedores separados. La etiqueta o el inserto de paquete indican que la composición se utiliza para el tratamiento del granuloma anular, DGA o sarcoide. La etiqueta o inserto de paquete comprenderán además instrucciones para administrar las composiciones al paciente. El inserto de paquete se refiere a las instrucciones! acostumbradamente incluidas en paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contiene información acerca de las indicaciones, usos, dosis, administración, contraindicaciones y/o precauciones concernientes al uso de tales productos terapéuticos. Adicionalmente, el artículo de manufactura puede comprender además un contenedor quei I comprende un regulador farmacéuticamente aceptable tal como1 agua bacteriostática para inyección (BWFI), salina regulada por fosfato, Solución de Ringer y solución de dextrosa. Pueden incluirá adicionalmente otros materiales deseables a partir desde un punto de vista comercial y de usuario, que incluyen otros reguladores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas . En una modalidad especifica, el contenedor contiene1 una composición de efalizumab y el inserto de paquete indica' que la composición puede utilizarse para tratar el granuloma anular diseminado (DGA). Ejemplos Experimentales Este reporte describe un caso de un paciente con una soriasis de moderada a severa con DGA severo que se resolvió en el tratamiento con efalizumab (anti-CDlla) , un nuevo modulador biológico de célula T. Un varón de 52 años de edad con un historial de placa de soriasis de moderada a severa se diagnosticó primero : con granuloma anular en 1999, con lesiones que inicialmente1 aparecieron en sus manos. Un resumen de su historial medico reveló que no tenia diabetes mellitus, un estado de enfermedad con asociación cuestionable con el granulomai anular. Dentro de los meses de su diagnostico inicial, las lesiones se difundieron a sus brazos, hombros y cuello. En diciembre de 1999, se hizo una biopsia de las lesiones de DGA, confirmando el diagnostico de DGA. De marzo' del 2000 a octubre del 2002, se trato a este paciente con' varios agentes en un intento para manejar su placa de soriasis y DGA, incluyendo terapias sistémicas tales como1 i ciclosporina y clofazimina; corticosteroides intralesionales; psoraleno más ultravioleta A (PUVA) ; y terapias tópicas tales como corticoesteroides, desoximetasona, tazaroteno, propionato de clobetasol, y ungüento de tacrolimo, todos con1 niveles variantes de eficacia. El control de la placa de soriasis y DGA de este paciente fueron adicionalmente complicados por el desarrollo de una disfunción renal i relacionad con la ciclosporina y la intolerancia secundaria a la diarrea inducida por clofazimina.

En octubre del 2002, este paciente se enlisto en una prueba clínica Fase III con efalizumab para pacientes con placa de soriasis de moderada a severa. Se descontinuaron todas las terapias de soriasis a medida que él entro a la fase de limpieza de 4 semanas antes de la administración de1 la droga en estudio. En noviembre del 2002, el paciente comenzó la terapia de efalizumab (anticuerpo monoclonal anti-CDlla) a una dosis de lmg/kg semanalmente, durante 12' semanas, mediante inyección subcutánea. El Área de Soriasis de línea basal e índice de Severidad (PASI) fue de 12.6. La duración planeada de la terapia de estudio fue de 12 semanas seguido por un tratamiento de estudio abierto extendido' durante 48 semanas adicionales de terapia continua a una dosis de lmg/kg/wk. Después del inicio de la terapia con efalizumab, el DGA del paciente se despejó rápidamente, con| un mejoramiento marcado notado dentro de las 4 semanas de iniciada la terapia con efalizumab. Para enero, el DGA se resolvió (ver Figura 1). En abril del 2003, se descontinuó la clofazimina. En julio de 2003, el DGA permanece en1 remisión, con la excepción de la pigmentación postinflamatoria y las puntuaciones PASI del paciente permanecieron marcadamente mejoradas y en el nivel logrado a la semana 12, demostrando el mantenimiento de la mejora1 lograda al completar la terapia con efalizumab.

Dentro de los 2 meses después de recibir el efalizumab, el DGA del paciente se resolvió. Este es el primer caso reportado de un rápido y exitoso tratamiento de, DGA severo con un antagonista LFA-1 ejemplar, efalizumab. Referencias Las referencias citadas dentro de esta solicitud, ¡ incluyendo patentes, solicitudes publicadas y otras publicaciones se incorporan en la presente mediante la referencia. 1. Friedman-Birnbaum R. Generalized and localized granuloma annulare. Int J Derma tol . 1986;25:364-366. 2. Dabski K, Winkelmann RK. Generalized, granuloma annulare: clinical and laboratory findings in 100 patients. J Am Acad Derma tol . 1989;20:39-47. 3. Muhlbauer JE. Granuloma annulare. J Am Acad Derma tol . 1980;3:217-230. 4. Dabski K, Winkelmann RK. Generalized I granuloma annulare: histopathology and immunopathology . Systematic review of 100 cases and comparison with localized granuloma annulare. J Am Acad Derma tol . 1989;20:28-39. 5. Friedman-Birnbaum R, Weltfriend S, Kerner H, Lichtig C. Elastic tissue changes in generalized granuloma annulare. Ara J Derma topa thol . 1989;11:429-433. 6. Hanna WM, Moreno-Merlo F, Andrighetti L. Granuloma annulare: an elastic tissue disease? Case report and literature review. Ul trasírucí Pa íhol . 1999;23:33-38. 7. Smith MD, Downie JB, DiCostanzo D. Granuloma1 annulare. Iní J Derma tol . 1997;36:326-333. 8. Buechner SA, Winkelmann RK, Banks PM. Identification of T-cell subpopulations in granuloma annulare. Arch Derma tol . 1983;119:125-128. 9. Modlin RL, Vaccaro SA, Gottlieb B, Gebhard JF, Linden CE, Fomi M et al. Granuloma annulare. Identification of cells in the cutaneous infíltrate by immunoperoxidase techniques. Arch Pa íhol Lab Med. 1984;108:379-382. 10. Modlin RL, Horwitz DA, Jordán RR, Gebhard JF, Taylor CR, Rea TH. Immunopathologic demonstration of T lymphocyte subpopulations and interleukin 2 in granuloma annulare. Pedia ír Derma tol . 1984;2:26-32. 11. Fayyazi A, Schweyer S, Eichmeyer B, Herms J, Hemmerlein B, Radzun HJ et al. Expression of IFND, coexpression of TNFD and matrix metalloproteinases and apoptosis of T lymphocytes and macrophages in granuloma annulare. Arch Derma tol Res . 2000;292:384-390. 12. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. Second of two parts. N Engl J Med. 2000;343:108-117. 13. Ahmed AA, Nordlind K, Schultzberg M, Liden S. Interleukin-1 alpha- and beta-, interleukin-6- and tumour necrosis factor-alpha-like immunoreactivities in chronic' granulomatous skin conditions. Acta Derm Venereol . 1994;74:435-440. 14. Mempel M, Musette P, Flageul B, Schnopp C, Remling R, Gachelin G et al. T-cell receptor repertoire and cytokine pattern in granuloma annulare: defining a particular type of cutaneous granulomatous inflammation. J Invest , Derma tol . 2002; 118:957-966. 15. Barron DF, Cootauco MH, Cohén BA. Granuloma annulare. A clinical review. Lippincotts Prim Care Pract . ' 1997;1:33-39. 16. Filotico R, Vena GA, Coviello C, Angelini G. Cyclosporine in the treatment of generalized granuloma1 annulare. J Am Acad Derma tol . 1994;30:487-488. i 17. Ho VC. Cyclosporine in the treatment of generalized granuloma annulare. J Am Acad Derma tol . i 1995;32(2 Pt 1) :298. 18. Schleicher SM, Milstein HJ, Lim SJ, Stanton CD. Resolution of disseminated granuloma annulare with ' isotretinoin. Int J Derma tol . 1992;31:371-372. i 19. Tang WYM, Chong LY, Lo KK. Resolution of generalized granuloma annulare with isotretinoin therapy. , Int J Derma tol . 1996;35:455-456. 20. Adams DC . Improvement of chronic generalized granuloma annulare with isotretinoin. Arch Derma tol . 2002; 138:1518-1519. 21. Botella-Estrada R, Guillen C, Sanmartín O, Aliaga A. Disseminated granuloma annulare: resolution with etretinate therapy. J Am Acad Derma tol . 1992 ; 26:777-778. 22. Takigawa M, Aoshima T. Generalized granuloma anulare in a 15-month-old infant . Derma tológica . 1976; 153:202-206. 23. Volden G. Successful treatment of chronic skin diseases with clobetasol propionate and a hydrocolloid occlusive dressing. Acta Derm Venereol . 1992;72:69-71. 24. Kreuter A, Gambichier T, Altmeyer P, Brockmeyer NH . Treatment of disseminated granuloma annulare with fumaric acid esters. BMC Derma tol . 2002; 2: 5. 25. Kerker BJ, Huang CP, Morison WL. Photochemotherapy of generalized granuloma annulare. Arch Derma tol . 1990;126:359-361. 26. Setterfield J, Huilgol SC, Black MM. Generalised granuloma annulare successfully treated with PUVA. Clin Exp Derma tol . 1999;24:458-460. 27. Giessel M, Graves K, Kalivas J. Treatment of disseminated granuloma annulare with potassium iodide. Arch Derma tol . 1979;115:639-640. 28. Smith JB, Hansen CD, Zone JJ. Potassium iodide in the treatment of disseminated granuloma annulare. J Am Acad Derma tol . 1 994 ; 30 : 791-792. 29. Rubel DM, Wood G, Rosen R, Jopp-McKay A. Generalised granuloma annulare successfully treated with pentoxifylline. Australas J Derma tol . 1993;34: 103-108. 30. Burg G. Disseminated granuloma anulare: therapy with vitamin E topically. Dermatology. 1992;184:308-309. 31. Carlin MC, Ratz JL. A case of generalized granuloma annulare responding to hydroxychloroquine . Cleve Clin J Med. 1987 ;54:229-232. 32. Saied N, Schwartz RA, Estes SA. Treatment of generalized granuloma annulare with dapsone. Arch Derma tol . 1980;116:1345-1346. 33. Czarnecki DB, Gin D. The response of generalized granuloma annulare to dapsone. Acta Derm Venereol . 1986;66:82-84. 34. Ma A, Medenica M. Response of generalized granuloma annulare to high-dose niacinamide. Arch Derma tol . 1983;119:836-839. 35. Kossard S, Winkelmann RK. Low-dose chlorambucil in the treatment of generalized granuloma annulare. Derma tológica . 1979; 158:443-450. 36. Rudolph Rl . Disseminated granuloma annulare treated with low-dose chlorambucil . Arch Derma tol . 1979;115:1212-1213. 37. Antony F, Holden CA. Sweet's syndrome in association with generalized granuloma annulare in a patient with previous breast carcinoma. Clin Exp Derma tol . 2001;26:668-670. 38. Smith KJ, Norwood C, Skelton H. Treatment of disseminated granuloma annulare with a 5-lipoxygenase inhibitor and vitamin E. Br J Derma tol . 2002;146:667-670. 39. Werther WA, González TN, O' Connor SJ, McCabe( S, Chan B, Hotaling T et al. Humanization of an anti-lymphocyte function-associated antigen (LFA)-l monoclonal' antibody and reengineering of the humanized antibody for binding to rhesus LFA-1. J Immunol . 1996; 157:4986-4995.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para aliviar una enfermedad de granuloma anular o sarcoide que comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad, una cantidad1 terapéuticamente efectiva de un antagonista LFA 1. 2. El método de la reivindicación 1, en donde el granuloma anular se selecciona del grupo que consiste de los tipos de enfermedad localizada, diseminada (generalizada) , subcutánea y perforante. 3. El método de la reivindicación 2, en donde el granuloma anular es un granuloma anular diseminado. 4. El método de cualguiera de las reivindicaciones precedentes en donde el antagonista LFA-1 es un anticuerpo anti-LFA. < 5. El método de cualquiera de las, reivindicaciones 1-3, en donde el antagonista LFA-1 es un anticuerpo anti-ICAM 1. 6. El método de la reivindicación 4 en donde el anticuerpo-anti-LFA es un anticuerpo anti-CDlla. 7. El método de la reivindicación 6, en donde el anticuerpo anti-CDlla es efalizumab. 8. El método de la reivindicación 7, en donde el anticuerpo se administra a entre 0.3mg/kg a 4mg/kg. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el anticuerpo se administra a lmg/kg semanalmente. i 10. El método de la reivindicación 8, en donde el anticuerpo se administra a 2mg/kg semanalmente. ', 11. El método de la reivindicación 8 o 9, en donde1 se administra al paciente el anticuerpo a una dosis inicial de acondicionamiento antes de la dosis terapéutica. 12 El método de la reivindicación 11, en donde la dosis acondicionante es de 0.7mg/kg. 13. El método de la reivindicación 7, en donde el anticuerpo se administra en una dosis inicial acondicionante de 0.7mg/kg durante la primera semana seguido por una dosis de lmg/kg semanalmente por al menos 4 semanas. 14. El método de la reivindicación 13, en donde la dosis de lmg/kg se administra por al menos 11 semanas. 15. El método de la reivindicación 1, en donde el antagonista LFA 1 se administra subcutáneamente. 16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 14 en donde el antagonista LFA 1 se administra subcutáneamente. 17. El método de la reivindicación 1 en donde el antagonista LFA 1 se administra intravenosamente. .18 El método de las reivindicaciones 1 o 7 en¡ donde el antagonista LFA 1 se administra en conjunto con un segundo agente terapéutico o un agente inmunosupresor . 19. El método de la reivindicación 18, en donde el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que, consiste de ciclosporina, isotretinoína, etretinato, corticosteroides tópicos y sistémicos, esteres de ácido fumárico, psoralenos más ultravioleta A (PUVA) , yoduro de potasio, pentoxifilina, vitamina E tópica, hidroxicloroquina, dapsona, niacinamida, clorambucil de baja dosis, clofazimina1 y un inhibidor 5-lipoxigenasa más vitamina E 20. El método de la reivindicación 19, en donde el segundo agente terapéutico es clofazimina o ciclosporina. 21. El método de la reivindicación 19, en donde el segundo agente terapéutico es Enbrel® o Amevive®. 22. El método de la reivindicación 19, en donde el1 i segundo agente terapéutico y el antagonista LFA-1 se, administra de manera concurrente. 23. El método de la reivindicación 19, en donde el segundo agente terapéutico y el antagonista LFA-1 se administran secuencialmente en cualquier orden. 24. El método de la reivindicación 19, en donde el segundo agente terapéutico y el antagonista LFA-1 se administran en una combinación de concurrente y' secuencialmente en cualquier orden. 25. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el paciente sufre de una recaída de la enfermedad. 26. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el paciente no responde a otra terapia. 27 El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el granuloma anular se resuelve dentro de los 2 meses del inicio de la terapia con el antagonista LFA-1. 28. Un artículo de manufactura que comprende un contenedor que contiene una composición de efalizumab y un inserto de paquete que indica que la composición puede utilizarse para tratar el granuloma anular diseminado.