MXPA06008674A - Película que disuelve rapidamente para suministrar un agente activo - Google Patents
Película que disuelve rapidamente para suministrar un agente activoInfo
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Abstract
Se proporciona una película de rápida disolución para el suministro de un agente activo a una superficie de cuerpo húmedo, por ejemplo, tejido mucoso;la película comprende un aglutinante formador de película, un material polimérico que se disuelve rápidamente, y un agente activo.
Description
PELÍCULA QUE DISUELVE RÁPIDAMENTE PARA SUMINISTRAR UN AGENTE ACTIVO
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
Esta ¡nvención se relaciona generalmente con películas que disuelven rápidamente. Más particularmente, la invención se relaciona con películas útiles como sistemas para suministro de agente activo, en las cuales un agente activo es administrado tópicamente, transdérmicamente, o transmucosamente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Existen numerosos sistemas que se han diseñado para suministrar agentes activos a un ambiente húmedo tal como la cavidad oral. Tales sistemas son particularmente deseables en comparación con tabletas, cápsulas y otras formas de dosificación que deben ser tragadas, especialmente cuando la población de pacientes incluye niños, personas mayores, u otros pacientes que pueden tener dificultad para tragar. Como se describió en la Patente Estadounidense No. 6,750,921 de Kim et al., agentes fumógenos han sido usados para fabricar formulaciones de suministro de fármaco por aplicación percutánea o transdérmica, pero estos necesariamente involucran una composición adhesiva para retener el agente en el sitio durante suficiente tiempo para efectuar liberación continua del ingrediente activo. La patente E.U.A. No. 6,264,891 de Zhang et al. describe sistemas que pueden ser formulados como parches transmucosos, pastillas o comprimidos, paletas o goma de mascar. Sin embargo, estos sistemas pueden tener una vida relativamente larga en la boca, lo cual no siempre es deseable o práctico. Películas bioerosionables son descritas en Tapolsky et al., Patente E.U.A. No. 5,800,832. Las películas tienen una capa adhesiva y una capa de respaldo no-adhesiva y son hechas para adherirse a la superficie mucosa. Biegajski et al., Patente E.U.A No. 5,700,478, describe un mucoadhesivo sensible a la presión soluble en agua apropiado para uso en una cavidad del cuerpo con recubrimiento mucoso. Más recientemente, se han desarrollado películas que se disuelven fácilmente. Estas incluyen la película mucoadhesiva de humectabilidad instantánea hecha para adherirse a la mucosa oral descrita en las Patentes E.U.A. Nos. 5,948,430 y 6,709,671 de Zerbe et al. La Patente E.U.A. No. 6,596,298 de Leung et al. describe películas consumibles oralmente que se disuelven rápido que se fabrican de un polímero fumógeno, preferiblemente pullulan, para suministrar agentes antimicrobianos y otros agentes activos. Estas películas son no pegajosas cuando se secan pero se toman pegajosas bajo la aplicación al tejido mucoso. No siempre es deseada la mucoadherencia, sin embargo, debido la dificultad de aplicar apropiadamente la película disminuye la complacencia del paciente. La Publicación de Patente U.S.A No. US 2002/0131990 A1 , por otro lado, describe una película erosionable libre de pullulan, e indica que el pullulan es costoso y no fácilmente disponible. Recientemente se ha desarrollado un método para adecuar las propiedades adhesivas de las composiciones de polímero útiles en un número de aplicaciones, incluyendo productos farmacéuticos y cosméticos. El método está basado en conocimientos profundos nuevos en los mecanismos moleculares fundamentales de las propiedades adhesivas. Véase, por ejemplo, Feldstein et al. (1999) Polym. Mater. Sci. Eng., 81 :465-466; Feldstein et al., Enfoque general del diseño molecular de adhesivos sensibles a la presión hidrofílicos, Proc. 25ta Reunión Anual Soc. Adherencia y 2d0 Congreso Mundial sobre Adherencia y Fenómeno Relativo, Febrero 2002, Orlando, FL, vol 1 (Presentaciones Orales), p. 292-294; y Chalykh et al. (2002) J. Adherencia 78(8):667-694. Como se discutió en las referencias precedentes, la adhesión sensible a la presión resulta del acoplamiento de dos tipos aparentemente incompatibles de estructuras moleculares, y existe un balance bueno entre la energía de interacción cohesiva fuerte y el "volumen libre" mejorado. Esto es, el volumen libre mejorado en la estructura molecular de una composición de polímero PSA (adhesivo sensible a la presión) correlaciona con alta pegajosidad exhibida en el nivel macroscópico y una fluidez similar a líquido del material PSA, lo cual, a su vez, permite formación rápida de una unión adhesiva. La "energía de interacción cohesiva" o "energía de cohesión" define la fuerza cohesiva de la composición PSA y proporciona la disipación de energía de desprendimiento en el curso de falla de unión adhesiva. Con base en estos descubrimientos, se desarrolló un método general para obtener adhesivos hidrófilos novedosos y se describe en la Patente U.S.A. No. 6,576,712 de Feldstein et al. En una modalidad, ese método involucra mezclar físicamente un polímero de peso molecular alto, hidrófilo, no adhesivo con un plastificante de peso molecular relativamente bajo capaz de reticular el polímero por la vía de enlace de hidrógeno. A pesar del desarrollo de la técnica, aún permanece la necesidad de películas que disuelven rápidamente que tengan capacidad de carga de fármaco significativa, proporcionen manipulación sencilla, se disuelvan rápidamente en la boca u otra ubicación húmeda del cuerpo, liberen el fármaco instantáneamente, y puedan proporcionar liberación continua y controlada de una variedad de agentes activos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención trata la necesidad mencionada anteriormente en la técnica proporcionando una película que disuelve rápidamente que reúne el criterio deseado enumerado anteriormente. En una modalidad, entonces, la ¡nvención proporciona: una película para administración de un agente activo a una superficie del cuerpo, la película comprendiendo: (a) un aglutinante fumógeno que comprende un polímero hidrófilo; (b) un material polimérico rápidamente disuelto; y (c) una cantidad eficaz de un agente activo; en donde el aglutinante fumógeno y el material rápidamente disuelto son eficaces para facilitar disolución de la película dentro de aproximadamente 10 minutos después de la aplicación de la película a una superficie húmeda del cuerpo. La película es preferiblemente no pegajosa durante el almacenamiento y previo a la aplicación, y así puede ser fácilmente extraída de cualquier empaquetado para se colocada dentro del área de suministro del agente activo, por ejemplo, bajo la lengua. La proporción de componentes se selecciona generalmente tal que la película no es mucoadhesiva, es decir, la película no puede pegarse a las superficies mucosas. La acción disolvente rápida también puede servir para evitar la adhesión a la superficie del cuerpo sobre la cual se ha colocado la película. La película es rápidamente disuelta en un ambiente húmedo y por lo tanto facilita la liberación rápida del agente activo después de la aplicación de la película a la superficie del cuerpo. Por "que disuelve rápidamente" se entiende que la película se disuelve típicamente en menos de aproximadamente 10 minutos después de la aplicación, generalmente toma al menos 5 segundos, preferiblemente al menos 30 segundos. Debido a la asociación estrecha del agente activo con la película, en una modalidad preferida, el agente activo se suministra también rápidamente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Antes de describir la presente invención con detalle, debe entenderse que a menos que se indique de otra manera esta invención no está limitada a materiales específicos o procesos de fabricación, ya que tales pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es únicamente para el propósito de descripción de modalidades particulares, y no pretende ser limitante. Debe notarse que, como se usa en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen referencias al plural a menos que el contexto claramente estipule lo contrario. Así, por ejemplo, referencia a "un polímero hidrófilo" incluye no solamente un polímero hidrófilo individual sin también a una combinación o mezcla de dos o más polímeros hidrófilos diferentes, la referencia a "un material rápidamente disuelto" incluye una combinación o mezcla de dos o más materiales rápidamente disueltos diferentes así como un material rápidamente disuelto individual, y similares. En la descripción y reivindicación de la presente invención, se usará la siguiente terminología de conformidad con las definiciones expuestas a continuación.
Las definiciones de polímeros "hidrófobo" e "hidrófilo" están basadas en la cantidad de vapor de agua absorbida por polímeros en humedad relativa del 100%. De conformidad con esta clasificación, los polímeros hidrófobos absorben solamente hasta 1 % en peso de agua en humedad relativa del 100% ("rh"), mientras los polímeros hidrófilos absorben moderadamente 1-10% en peso de agua, los polímeros hidrófilos son capaces de absorber más del 10% en peso de agua, y los polímeros higroscópicos absorben más del 20 % en peso de agua. Un polímero "dilatable en agua" es uno que absorbe una cantidad de agua mayor de al menos 25% en peso de su propio peso, y preferiblemente al menos 50 % en peso de su propio peso, bajo inmersión en un medio acuoso. El término enlace "no covalente" incluye enlace de hidrógeno, enlace electrostático (iónico), o cualquier otra interacción débil tal como interacciones Van Der Waals e hidrófobas. El término "polímero" o "material polimérico" incluye estructuras de polímero lineales y ramificadas, y también comprende polímeros reticulados así como copolímeros (los cuales pueden o no ser reticulados), incluyendo así copolímeros de bloque, copolímeros alternantes, copolímeros aleatorios, y similares. Aquellos compuestos referidos en el presente documento como "oligómeros" son polímeros que tienen un peso molecular por debajo de aproximadamente 1000 Da, preferiblemente por debajo de aproximadamente 800 Da.
Los términos "agente reactivo", "agente farmacológicamente activo" y "fármaco" se usan intercambiablemente en el presente documento para referirse a un material químico o compuesto que induce un efecto farmacológico, fisiológico deseado, e incluye agentes que son terapéuticamente eficaces, profilácticamente eficaces, o cosméticamente eficaces. Los términos también comprenden derivados farmacológicamente activos, farmacéuticamente aceptables y análogos de aquellos agentes activos mencionados específicamente en el presente documento, incluyendo, pero no limitado a, sales, esteres, amidas, profármacos, metabolitos activos, complejos de inclusión, análogos, etc., se incluyen. El término "cantidad eficaz" de un agente activo significa una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente activo para proporcionar el efecto deseado. El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente farmacológicamente activo pretende significar una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La cantidad que es "eficaz" variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y condición general del individuo, el agente activo particular o agentes, y similares. Así, no siempre es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, una cantidad "eficaz" apropiada en algún caso individual puede ser determinada por una persona experta en la técnica usando experimentación de rutina. Además, la cantidad "eficaz" exacta de un agente activo incorporado dentro de una composición de la invención no es crítica, siempre que la concentración esté dentro de un intervalo suficiente para permitir la aplicación expedita de la formulación para suministrar una cantidad del agente activo que está dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz. Los términos "curación" y "tratamiento" se usan en el presente documento para referirse a reducción en severidad y/o frecuencia de síntomas, eliminación de síntomas y/o causa fundamental, prevención de la ocurrencia de síntomas y/o su causa fundamental, y mejora o remedio del daño. El término "superficie" como en superficie "mucosa" o "superficie del cuerpo" pretende incluir superficies del cuerpo tales como la piel, uñas y tejido mucoso (por ejemplo, sublingual, bucal, vaginal, rectal, uretral), así como superficies dentro y alrededor de la cavidad oral (por ejemplo, dientes, labios, encías, membranas mucosas), así como la superficie de varias heridas en la piel. Suministro de fármaco "transmucoso" significa administración de un fármaco a la superficie mucosa (por ejemplo, tejido sublingual, bucal, y otro tejido oral; tejido vaginal, rectal, ocular, gastrointestinal, y uretral) de un individuo tal que el fármaco pasa a través del tejido mucoso y dentro de la corriente sanguínea del individuo, proporcionando de esa manera un efecto sistémico. El término "transmucoso" también pretende cubrir efectos locales, y por lo tanto incluye suministro tópico de un agente a la mucosa, como en, por ejemplo, el tratamiento de varios trastornos mucosos para proporcionar un efecto local.
Los términos "pegajosidad" y "pegajoso" son cualitativos. Sin embargo, los términos "sustancialmente no pegajoso" "ligeramente pegajoso" y "pegajoso", como se usan en el presente documento, pueden ser cuantificados usando los valores obtenidos en un método de determinación de pegajosidad PKI o TRBT, como sigue. Por "sustancialmente no pegajoso" se entiende una composición que tiene un valor de pegajosidad que es menor de aproximadamente 25 g-cm/seg, por "ligeramente pegajoso" se entiende una composición que tiene un valor de pegajosidad en el intervalo de aproximadamente 25 g-cm/seg hasta aproximadamente 100 g-cm/seg, y por "pegajosidad" se entiende una composición que tiene valor de pegajosidad de al menos 100 g-cm/seg. El término "plastificante" se usa en el sentido convencional del término para referirse a un compuesto de peso molecular relativamente bajo que es miscible con un polímero o mezcla de polímero y disminuye la temperatura de transición del estado vitreo y módulo elástico del mismo. El término "localmente" se refiere a un efecto dentro de una proximidad cercana del sitio de aplicación, o más específicamente dentro de un área contigua con el mismo tejido como el sitio de aplicación. Las composiciones de la ¡nvención aplicadas localmente permanecerán dentro de una distancia determinada del sitio de aplicación por las propiedades de difusión de la composición.
El término "sistemáticamente" se refiere a un efecto dentro de una región distal del sito de aplicación hasta e incluyendo el cuerpo completo como es transportado por el sistema circulatorio. La composición de película que disuelve rápidamente de la invención se pretende para uso en cualquier ambiente del cuerpo que pueda proporcionar suficiente humedad para disolver la película y puede encontrar utilidad como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de varios trastornos, enfermedades, u otras condiciones fisiológicas adversas. La película proporciona disolución rápida y acción de agentes activos contenidos en ésta. Ambientes húmedos del cuerpo apropiados incluyen, a manera de ilustración y no de limitación aquellos ambientes que tienen tejido mucoso tales como la cavidad oral, la vagina, la uretra, el ojo, el tracto gastrointestinal, y el recto. La piel o tegumento que es humectado externamente también es aplicable. Puesto que la película es rápidamente disuelta en un ambiente acuoso, el suministro de fármaco puede lograrse por suministro transmucoso a través de una superficie del cuerpo. Mientras que el suministro local es más típico, la invención también contempla suministro sistémico tal como puede ocurrir con la colocación oral de la película que disuelve rápidamente después de que la película se disuelve y el fármaco es liberado, un poco del cual puede ser tragado. La película comprende un aglutinante fumógeno, una cantidad eficaz de un agente activo, y un material polimérico rápidamente disuelto. El aglutinante fumógeno comprende un polímero hidrófilo, y puede o no puede ser enlazado no covalentemente al agente activo. El aglutinante fumógeno también puede ser una mezcla de un polímero hidrófilo y un oligómero complementario capaz de enlace de hidrógeno al polímero hidrófilo. La película es preferiblemente no-pegajosa durante la aplicación y así extraída fácilmente del material de empaquetado y colocarse dentro de un área designada, por ejemplo bajo la lengua. En una modalidad, la proporción de componentes se selecciona tal que la película no es mucoadhesiva, es decir, no se pega a alguna superficie mucosa. Además, la acción de disolverse rápidamente también puede servir para evitar que ocurra adhesión. El aglutinante fumógeno y el material rápidamente disuelto son eficaces en combinación, cuando la película se disuelve, para facilitar la liberación del agente activo dentro de aproximadamente 10 minutos después de la aplicación de la película a una superficie húmeda del cuerpo. La película es que disuelve rápidamente en un ambiente húmedo y es útil para suministrar una variedad de agentes activos para indicaciones en donde se desea efecto inicial instantáneo de actividad farmacológica. El término "rápidamente" pretende significar que la película se disuelve en menos de aproximadamente 10 minutos después de ser aplicada, preferiblemente dentro de aproximadamente 5 segundos hasta 10 minutos después de la aplicación, óptimamente dentro de aproximadamente 30 segundos a 10 minutos después de la aplicación. La película está diseñada para liberar el agente activo dentro del periodo de tiempo de disolución de la película. En una modalidad, la película empieza a liberar el fármaco dentro de aproximadamente 30 segundos hasta 10 minutos después de ser colocada dentro de un ambiente húmedo tal como la cavidad oral. En otras modalidades, la película libera el fármaco en menos de aproximadamente 30 segundos después de su administración. El aglutinante fumógeno está comprendido de un polímero hidrófilo o una mezcla de un polímero hidrófilo y un plastificante, por ejemplo, un oligómero complementario capaz de enlace no covalente al polímero hidrófilo y también opcionalmente capaz de enlace iónico o covalente al polímero hidrófilo. El polímero hidrófilo es generalmente un polímero de peso molecular relativamente alto y el plastificante es generalmente un oligómero de peso molecular sustancialmente más bajo. A pesar de que el oligómero complementario no es requerido, su inclusión puede facilitar la adecuación precisa de las propiedades fumógenas. Cuando está presente un oligómero complementario, la proporción en peso del polímero hidrófilo a oligómero complementario estará en el intervalo de aproximadamente 10:1 hasta 1 :10, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 3:1 , y óptimamente es aproximadamente 2:1. Los polímeros hidrófilos apropiados incluyen unidades repetidas derivadas de uno o más monómeros seleccionadas a partir de un monómero de N-vinyl lactama , un monómero de carboxi vinilo, un monómero de vinil éster, un éster de un monómero de carboxi vinilo, un monómero de vinil amida, y un monómero de hidroxi vinilo. Tales polímeros incluyen, a manera de ejemplo, poli(N-vinil lactamas), poli(N-vinil amidas), poli(N-vinil acrilamidas), poli(N-alquilacrilamidas), poli(N-vinil acetamidas), polímeros de de ácido acrílico y metacrílico sustituidos y no sustituidas (por ejemplo, ácidos poliacrílicos y ácidos polimetacrílicos), alcohol polivinílico (PVA), polivinilamina, copolímeros de los mismos y copolímeros con otros tipos de monómeros hidrófilos (por ejemplo acetato de vinilo), así como combinaciones. Los poli(N-vinil lactamas) útiles en el presente documento son preferiblemente homopolímeros o copolímeros no reticulados de unidades de monómero de N-vinil lactama, con unidades de monómero de N-vinil lactama representando la mayor parte del total de unidades monoméricas de un copolímero poli(N-vinil lactamas). Poli(N-vinil lactamas) preferidas para uso en combinación con la ¡nvención son preparadas por polimerización de uno o más monómeros de N-vinil lactama tales como N-vinil-2-pirrolidona, N-vinil-2-valerolactama, y N-vinil-2-caprolactama. Ejemplos no limitantes de comonómeros no-N-vin¡l lactama útiles con unidades monoméricas N-vinil lactama incluye N,N-dimetilacrilamida, ácido acrílico, ácido metacrílico, hidroxietilmetacrilato, acrilamida, ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propan sulfónico o su sal, y acetato de vinilo. Poli(N-alquilacrilamidas) incluyen, a manera de ejemplo, poli(metacrilamida) y poli(N-isopropil acrilamida)(PNIPAM). Polímeros de monómeros de carboxi vinilo se forman típicamente a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, ácido itacónico y anhídrido, un ácido 1 ,2-dicarboxílico tal como ácido maléico o ácido fumárico, anhídrido maléico, o mezclas de los mismos, con polímeros hidrófilos preferidos dentro de esta clase incluyendo ácido poliacrílico y polimetacrílico con ácido poliacrílico siendo más preferido. Polímeros hidrófilos preferidos en el presente documento son los siguientes: poli(N-vinil lactamas), particularmente polivinil pirrolidona (PVP) y polivinil caprolactama (PVCap); Poli(N-vinil acetamidas), particularmente poliacetamida per se; polímeros de monómeros carboxi vinilo, particularmente ácido poliacrílico y ácido polimetacrílico; y copolímeros y mezclas de los mismos PVP y PVCap son particularmente preferidos. El peso molecular del polímero hidrófilo no es crítico; sin embargo, el número del peso molecular promedio del polímero hidrófilo está generalmente en el intervalo de aproximadamente 100,000 a 2,000,000, más típicamente en el intervalo de aproximadamente 500,000 hasta 1 ,500,000. El polímero hidrófilo puede combinarse con un compuesto eficaz para plastificar el polímero. Plastificantes apropiados incluyen, a manera de ilustración y no limitación: fosfatos de alquilo y arilo tales como fosfato de tributilo, fosfato de trioctilo, fosfato de tricresilo, y fosfato de trifenilo; citratos de alquilo y esteres de citrato tales como citrato de trimetilo, citrato de trietilo y citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo y citrato acetil tributilo, citrato acetil trietilo, y citrato de trihexilo; glicerolatos de alquilo; glicolatos de alquilo; adipatos de dialquilo tales como adipato de dioctilo (DOA; también referido como bis(2-etilhexil)adipato), adipato de dietilo, di(2-metiletil)adipato y adipato de dihexilo; ftalatos de dialquilo, ftalatos de dicicloalquilo, ftalatos de diarilo y ftalatos de alquil-aril mezclados, incluyendo esteres de ácido ftálico, como representado por ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato dipropílo, ftalato de dibutilo, di(2-etilhexil)-ftalato, ftalato de di-isopropilo, ftalato de diamílo y ftalato de dicarpilo; sebacatos de dialquilo tales como sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dinonilo; succinatos de dialquilo tales como succinato de dietilo y succinato de dibutilo; tartratos de dialquilo tales como tartrato de dietilo y tartrato de dibutilo; esteres de glicol y esteres de glicerol tales como diacetato de glicerol, triacetato de glicerol (triacetin), diacetato monolactato de glicerol, glicolato metil ftalil etil, glicolato butil ftalil butil, diacetato de etilenglicol, dibutirato de etilenglicol, diacetato de trietilenglicol, dibutirato de trietilenglicol y dipropionato de trietilenglicol; agentes tensioactivos hidrófilos, preferiblemente agentes tensioactivos no-iónicos hidrófilos tales como, por ejemplo, esteres de ácido graso parcial de azúcares, esteres de ácido graso de polietilenglicol, éteres de alcohol graso de polietilenglicol, y esteres de ácido sorbitan-graso de polietilenglicol, así como agentes tensioactivos no iónicos tales como etilglicol; alcohol bajo de etilo u octilo; sorbitol; esteres de ácido tartárico tales como tartrato de dibutilo; y mezclas de los mismos. Un plastificante preferido para uso en combinación con la presente invención es un oligómero bifuncional que es "complementario" al aglutinante fumógeno como se describe en la Patente E.U.A. No. 6,576,712 de Feldstein et al., citado previamente en el presente documento.
Preferiblemente, el oligómero complementario es terminado con grupos hidroxiloo, amino o grupos carboxilo. El oligómero tiene típicamente una temperatura de transición del estado vitreo Tg en el intervalo de aproximadamente -100°C hasta aproximadamente -30°C y una temperatura de fusión Tm inferior de aproximadamente 20°C. El oligómero también puede ser amorfo. La diferencia entre el valor Tg del aglutinante fumógeno y el del oligómero complementario es preferiblemente mayor de aproximadamente 50°C, más preferiblemente mayor de aproximadamente 100°C, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 150°C hasta aproximadamente 300°C. Generalmente, el oligómero tendrá un peso molecular en el intervalo desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 800, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 45 hasta aproximadamente 600. Ejemplos de oligómeros disponibles incluyen, pero no están limitados a, polialcoholes de peso molecular bajo (por ejemplo glicerol), glicoles oligoalquileno tales como etilenglicol y propilenglicol, alcoholes de éter (por ejemplo, éteres glicol), dioles alcano de diol butano hasta diol octano, incluyendo derivados de polialquilenglicoles terminados en carboxil y teminados en amino. Polialquilenglicoles, opcionalmente terminados en carboxil, son preferidos en el presente documento, y polietilengliol que tiene un peso molecular en el intervalo desde aproximadamente 300 hasta 600 es un oligómero complementario óptimo. Las películas de la invención también pueden incluir dos o más plastificantes en combinación, por ejemplo, citrato de trietilo y citrato de trietilo y polietilenglicol 400, polietilenglicol 400 y ftalato de dioctilo, etc.
La película adicionalmente comprende al menos un material polimérico rápidamente disuelto. Materiales ejemplificantes incluyen azúcares solubles en agua, polímeros semi-sintéticos y sintéticos, y desintegrantes disponibles comercialmente. Los azúcares rápidamente disueltos apropiados son monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, y alcoholes de azúcar farmacéuticamente aceptables. Monosacáridos ejemplificantes incluyen arabinosa, eritrosa, fructuosa, glactosa, glucosa y glucosa monohidrato, D-manosa, ribosa, ribulosa, sorbosa, treosa, y xilosa. Disacáridos ejemplificantes incluyen lactilol, lactosa, maltitol, maltosa, maltulosa, sucrosa, y trehalosa. Polisacáridos ejemplificantes incluyen amilopectina, amilosa, quitrina, dextrán, glucuronan, levan, mañano, maltodextrina, y pectina. Alcoholes de azúcar ejemplificantes incluyen eritritol, isomaltulosa hidrogenada, lactitol, maltitol, mannitol, sorbitol, y xilitol. Maltodextrinas son de particular interés, y son mezclas de sacáridos, que contienen típicamente mono, di, tri y polisacáridos de longitud más larga (50% y polisacáridos más altos de cadena más larga). La longitud de cadena del polisácarido afecta ambos solubilidad en agua (es decir, moléculas de cadena más larga son menos solubles) y capacidad fumógena (moléculas de cadena más larga forman películas más eficazmente). Así, pueden seleccionarse maltodextrinas con proporciones de polisacárido que optimizan su utilidad como materiales rápidamente disueltos para uso en las películas de la ¡nvención.
Los polímeros disponibles comercialmente apropiados como materiales que se disuelven fácilmente en el presente documento incluyen derivados de celulosa que tienen pesos moleculares dentro del intervalo de aproximadamente 1 ,000 hasta 300,000. Derivados de celulosa ejemplificantes incluyen metilcelulosa, cabrboximetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa. Otros polímeros rápidamente disueltos incluyen copolímeros injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol tales como aquellos disponibles comercialmente como Kollicoat-IR® de BASF AG (Alemania) y Eudragit RD100® de Rohm Pharma (Alemania), así como polímeros que se disuelven rápido sensibles al pH en la familia Eudragit® de copolímeros acrilato y metacrilato y terpolímeros. Una película individual de la invención puede alojar una carga de fármaco de hasta aproximadamente 300 mg/cm2 de agente activo, pero típicamente contendrán aproximadamente 100 µg/cm2 hasta 200 mg/cm2 de agente activo. En una modalidad preferida, la película puede alojar una carga de fármaco dentro del intervalo de aproximadamente 10 mg/cm2 hasta 200 mg/cm2. Óptimamente, la carga de fármaco está dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg/cm2 hasta aproximadamente 100 mg/cm2. En una modalidad, el agente activo es fácilmente soluble en la película que disuelve rápidamente. Sin embargo, para fármacos menos solubles, puede agregarse un agente tensioactivo para mejorar las características de solubilidad del fármaco. En otras modalidades, tales como para agentes insolubles o con peso molecular alto, el agente puede estar contenido en partículas discretas, por ejemplo, partículas de liberación controlada, dispersadas a través de la película. Agentes activos apropiados que pueden incorporarse dentro de las películas presentes y suministrarse sistemáticamente (por ejemplo, con una forma de dosificación transdérmica, oral, u otra apropiada para administración sistemática de un fármaco) incluyen, pero no están limitados a: agentes analépticos; agentes analgésicos; agentes anestésicos; agentes antiartríticos; fármacos respiratorios, incluyendo agentes antiasmáticos; agentes anticancerosos, ¡ncluyendo fármacos antineoplásticos; anticolinérgicos, antiespasmódicos, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antidiarreicos; antiparásitos; antihistamínicos; agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensivos; agentes anti-infecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigrañas; antináuseas; fármacos antiparkinsonismo; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; agentes antituberculosos; agentes antiulcerosos; antes antivirales; ansiolíticos; supresores de apetito; fármacos para trastorno de déficit de atención (ADD) y trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD); preparados cardiovasculares que incluyen bloqueadores de canal de calcio, agentes antianginales, agentes del sistema nervioso central (CNS), bloqueadores beta y agentes antiarrítmicos; estimulantes del sistema nervioso central; preparados para tos y gripa, incluyendo descongestionantes; diuréticos; materiales genéticos; remedios de hierbas; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglicémicos; agentes inmunosupresivos; ¡nhibidores leukotrienes; inhibidores mitóticos; relajantes de músculo; antagonistas narcóticos; nicotina; agentes nutricionales, tales como vitaminas, ácido amino esencial y ácidos grasos; fármacos oftálmicos tales como agentes antiglaucoma; parasimpatolíticos; fármacos péptidos; psicoestimulantes; sedantes; esteroides, incluyendo progesteronas, estrógenos, corticosteroides, andrógenos y agentes anabólicos; agentes para cesar de fumar; simpatomimeticos; tranquilizantes; y vasodilatadores ¡ncluyendo coronaria general, periférica y cerebral. Agentes activos específicos con los cuales las composiciones adhesivas presentes son útiles incluyen, sin limitación, anabasina, capsaicina, dinitrato isosorbid, aminostigmina, nitroglicerina, verapamil, propranolol, silabolin, foridona, clonidina, citisina, fenazepam, nifedipina, fluacizina, y salbutamol. Para administración tópica de fármaco, los agentes activos apropiados incluyen, a manera de ejemplo, los siguientes: Agentes bacteriostáticos y bactericidas: Agentes bacteriostáticos y bactericidas apropiados incluyen, a manera de ejemplo: compuestos de halógeno tales como yodo, complejos yodopovidona (es decir, complejos de PVP y yodo, también referidos como "povidina" y disponibles bajo la marca registrada Betadine® de Purdue Frederick), sales de yoduro, cloramina, clorohexidina, e hipoclorito de sodio; plata y compuestos que contienen plata tales como sulfadiazina, proteína acetiltanato de plata, nitrato de plata, acetato de plata, lactato de plata, sulfato de plata y cloruro de plata; compuestos organoestaño tales como tri-n-butilestaño benzoato; zinc y sales de zinc;
oxidantes tales como peróxido de hidrógeno y permanganato potásico; compuestos aril mercurio, tales como borato de fenílmercurio o merbromin; compuestos alquil mercurio, tales como tiomersal; fenoles, tales como timol, o-fenil fenol, 2-bencil-4-clorofenol; hexaclorofen y hexilresorcinol; y compuestos de nitrógeno orgánico tales como 8-hidroxiquinolina, clorquinaldol, clioquínol, etacridina, hexetidina, clorhexedina, y ambazona. Agentes antibióticos: agentes antibióticos apropiados incluyen, pero no están limitados a, antibióticos de la familia lincomicina (refiriéndose a una clase de agentes antibióticos recuperados originalmente de Streptomyces lincolnensis), antibióticos de la familia tetraciclina (refiriéndose a una clase de agentes antibióticos recuperados originalmente de Streptomyces aureofaciens) y antibióticos basados en azufre, es decir, sulfonamídas. Antibióticos ejemplificantes de la familia lincomicina incluyen lincomicina misma (6,8-dideoxi-6-[[(1 -metil-4-propil-2-pirrolidinil)-carbonil]amino]-1 -tio-L-treo-a-D-galactooctopiranosida), clindamicina, el 7-deoxi, 7-cloro derivado de lincomicina (es decir, 7-cloro-6,7,8-trideoxi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)carbonil]amino]-1-tio-L-treo-a-D-galacto-octopiranosida), compuestos relacionados como se describió, por ejemplo, en las Patentes U.S.A Nos. 3,475,407,3,509,127,3,544,551 y 3,513,155, y sales aceptables farmacológicamente y esteres de las mismas. Antibióticos ejemplificantes de la familia tetraciclina incluyen tetraciclina misma, 4-(dimetilamino)-1 ,4,4a,5,5a,6, 11 ,12a-octahidro-3,6, 12,12a-pentahidroxi-6-metil-1 , 11 -dioxo-2-naftacenecarboxamida),clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina, rolitetraciclina, metaciclina y doxiciclina y sus sales aceptables farmacéuticamente y esteres, particularmente sales de adición acida tales como el hidrocloruro de sal. Antibióticos basados en azufre ejemplificantes incluyen, pero no están limitados a, las sulfonamidas sulfacetamida, sulfabenzamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol, sulfametoxazol, y sales aceptables farmacológicamente y esteres de las mismas, por ejemplo sulfacetamida sódica. Agentes para alivio de dolor: agentes para alivio de dolor son anestésicos locales, ¡ncluyendo, pero no limitados a, acetamidoeugenol, acetato alfadolona, alfaxalona, amucaina, amolanona, amilocaína, benoxinato, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, buretamina, butacaína, butaben, butanilicaína, butalital, butoxicaína, carticaína, 2-cloroprocaína, coincocaína, coaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquin, dimetocaína, diperadon, diclonina, ecgonidina, ecgonina, aminobenzoato de etilo, cloruro de etilo, etidocaína, etoxadrol, ß-eucaína, euprocin, fenalcomina, fomocaína, hexobarbital, hexilcaína, hidroxidiona, hidroxiprocaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, kentamina, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, metohexital, cloruro de metilo, midazolam, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenciclidina, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanidid, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propofol, propoxícaína, pseudococaína, pirrocaína, risocaína, alcohol salicílico, tetracaína, tialbarbital, timilal, tiobutabarbital, tiopental, tolicaína, trimecaína, zolamina, y combinaciones de los mismos. Tetracaína, lidocaína y prilocaína son agentes para alivio de dolor preferidos en el presente documento. Otros agentes tópicos que pueden suministrarse usando las películas como sistemas de suministro de fármaco incluyen los siguientes: agentes antihongos tales como ácido undecilénico, tolnaftato, miconazol, griseofulvina, ketoconazol, ciclopirox, clotrimazol, y cloroxilenol; agentes keratolíticos, tales como ácido salicílico, ácido láctico y urea; vesicantes tales como cantaridin; agentes antiacné tales como peróxidos orgánicos (por ejemplo, peróxido de benzoil), retinoides (por ejemplo, ácido retinoico, adapaleno, y tazaroteno), sulfonamidas (por ejemplo, sulfacetamida sódica), resorcínol, corticosteroides (por ejemplo, triamcinolona), ácidos alfa-hidroxi
(por ejemplo, ácido láctico y ácido glicólico), ácidos alfa-ceto (por ejemplo, ácido glioxílico), y agentes antibacteriales indicados específicamente para el tratamiento de acné, ¡ncluyendo ácido azelaico, clindamicina, eitromicina, meclociclina, minociclina, nadifloxacina, cefalexina, doxiciclina, y ofloxacina; agentes aclaradores de piel y agentes decolorantes, tales como hidroquinona, ácido kójico, ácido glicólico y otros ácidos alfa-hidroxy, artocarpina, y ciertos peróxidos orgánicos; agentes para tratar verrugas, ¡ncluyendo ácido salicílico, imiquimod, dinitroclorobenceno, ácido dibutil esquarico, podopillina, podofillotoxina, cantaridina, ácido tricloroacético, bleomicina, cidofovir, adefovir, y análogos de los mismos; y agentes anti-inflamatorios tales como corticosteroides y fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), en donde los NSAIDS incluyen cetoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, benoxaprofen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozina, pranoprofen, suprofen, alminoprofen, butibufen, fenbufen, y ácido triaprofénico. Para apositos, agentes activos apropiados son aquellos útiles para tratamiento de heridas, e incluyen, pero no están limitados a compuestos bacteriostáticos y bactericidas, agentes antibióticos, agentes para calmar el dolor, vasodilatadores, agentes que mejoran el tejido-curado, aminoácidos, proteínas, enzimas proteolíticas, citocinas, y factores de crecimiento polipéptido. La película también incluye cualquier agente farmacéuticamente activo útil en el tratamiento de condiciones fisiológicas locales que involucran los dientes y tejido circundante, y tejidos mucosos, así como condiciones que requieren suministro sistemático de fármacos. El agente activo puede ser cualquier sustancia que pueda ser liberada de la composición para tratar una condición fisiológica no deseable. Usos tratables para suministro tansmucoso a través del tejido vaginal incluyen anticoncepción femenina o administración de antibióticos locales. Condiciones que involucran tratamiento de tejido rectal incluyen hemorroides, mientras que las condiciones que pueden ser tratadas por suministro transmucoso a través del tejido rectal incluyen manejo de dolor, y supositorios antivómito.
Otras aplicaciones que involucran suministro transmucoso de fármaco usando las películas presentes incluyen tratamiento de condiciones en donde se requiere alivio inmediato. Tales usos incluyen tratamiento de choque anafiláctico con adrenérgícos alfa tales como epinefrina; tratamiento 5 de alergias con agentes antiestamínicos; tratamiento de un evento hipertensivo con antihipertensivos; tratamiento de dolores de migraña con sumatriptan, zomatriptan, bloqueadores 5HT, y otros; proporcionando alivio de tos con antitusígenos y supresores de gripa tales como dextrometorfan; tratamiento de disfunción eréctil masculina con alfa adrenérgicos; tratamiento , 10 de náusea con agentes anti-vómito; tratamiento de ansiedad aguda con bloqueadores beta tales como propranolol; proporcionar anestesia local con agentes anestésicos, tratamiento de dolor con agentes analgésicos tales como fentanil; y tratamiento de adicción a agentes tales como nicotina, cafeína, opiatos. 15 . Condiciones fisiológicas, no deseables que involucran los dientes o tejido circundante las cuales son tratables para tratamiento de cuidado oral con la presente película incluyen; halitosis; gingivitis; infecciones periodontales e infecciones orales; lesiones periodontales; caries dental o debilitación; erradicación de microbios que producen placa; gingivitis; y otras
enfermedades periodontales, y puede involucrar suministro de agentes antibacteriales y antimicrobianos, refrescantes de aliento, y otros. Además, la invención también puede ser útil en el tratamiento de enfermedades del esófago y tejido circundante, tales como tratamiento de gastroenteritis y esofagitis de reflejo Agentes desensibilizadores de dientes que pueden administrarse usando las películas presentes incluyen nitrato potásico y cloruro de estroncio. Agentes anticavidad que contienen fluoruro apropiados incluyen fluoruro de sodio, fluoruro de potasio y fluoruro de amonio. Agentes anti-sarro/anti-cálculo que pueden administrarse usando las películas presentes incluyen fosfatos tales como pirofosfatos, polifosfatos, polifosfonatos (por ejemplo, etano-1-hidroxi-1 , 1 -difosfonato, 1-azacicloheptano-1 , 1 -difosfonato, y difosfonatos alquilo lineales), y sales de los mismos; ácidos carboxílicos lineales; y citrato sódico de zinc; y mezclas de los mismos. Sales pirofosfato preferidas son las sales de pirofosfato metal di-álcali, sales de pirofosfato metal tetra-álcali; y las formas hidratadas o no hidratadas de pirofosfato dihidrógeno disódico (Na2H2P207), pirofosfato tetrasódico (Na4P207), y pirofosfato tetrapotásico (K^O?). Las sales pirofosfato se describen con más detalle en Kirk & Othmer, Enciclopedia de Tecnología Clínica Tercera Edición, Volumen 17, Wiley-lnterscience Publishers (1982). Agentes disolventes de sarro tales como betainas, óxidos amina y cuaternarios, que se describen en la Patente U.S.A. No. 6,315,991 de Zofchak, también pueden ser incluidos. Agentes enzimáticos que podrían actuar para inhibir la formación de placa, cálculos o caries dental también pueden suministrarse usando las películas presentes. Enzimas apropiadas incluyen, a manera de ejemplo, proteasas que rompen las proteínas salivales las cuales son absorbidas sobre la superficie del diente y forman la película, o primera capa de placa; lipasas las cuales destruyen bacteria por desintegración con lisinas de proteínas y lípidos los cuales forman el componente estructural de paredes y membranas de célula bacterial; dextranasas, glucanohidrolasas, endoglicosidasas, y mucinasas las cuales rompen la estructura esquelética bacterial la cual forma una matriz para adhesión bacterial al diente; y amilasas las cuales evitan el desarrollo de cálculos rompiendo el complejo carbohidrato-proteína que aglutina calcio. Las enzimas preferidas incluyen cualquiera de las proteasas, dextranasas, glucanohidrolasas, endoglicosidasas, amilasas, mutanasas, lipasas, mucinasas, y mezclas compatibles de las mismas disponibles comercialmente. Suplementos nutricionales apropiados para suministro local a los dientes y tejido circundante incluyen vitaminas (por ejemplo, vitaminas C y D, tiamina, riboflavina, pantotenato de calcio, niacina, ácido fólico, nicotinamida, piridoxina, cianocobalamina, ácido para-aminobenzóico, y bioflavonoides); y minerales (por ejemplo, calcio, fósforo, fluoruro, zinc, manganeso, y potasio); y mezclas de los mismos. Vitaminas y minerales útiles en la presente invención se describen en Realidades de Fármacos y Comparaciones (servicio de información de fármaco de hoja suelta), Wolters Kluer Company, St. Louis, Mo., 1997, pp 3-17. La película también puede incluir algún agente activo cosméticamente para efectuar un cambio deseado en la apariencia de los dientes o tejido circundante, o la cual imparta una característica deseable socialmente al usuario, tal como aliento fresco. Por ejemplo, un agente cosméticamente activo puede ser un refrescante de aliento o un agente que descolora o blanquea los dientes. Agentes de blanqueo de dientes ejemplificantes incluyen peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de calcio, peróxido carbamida, así como peróxidos orgánicos tales como peróxidos de dialquilo, tales como peróxido de í-butilo y 2,2 bis(f-butilperoxi)propano, peróxidos de diacilo tales como peróxido de benzoilo y peróxido de acetilo, perésteres tales como í-butil perbenzoato y f-butil per-2-etilhexanoato, perdicarbonatos tales como dícarbonato peroxi dicetilo y dicarbonato peroxi diciciohexilo, peróxidos de cetona tales como peróxido ciciohexanona y peróxido metiletilcetona, e hidroperóxidos tales como hidroperóxido eumeno e hidroperóxido de tert-butilo; cloritos de metal tales como clorito calcico, clorito de bario, clorito de magnesio, clorito de litio, clorito sódico y clorito potásico; hipoclorito y cloruro dióxido; perboratos; percarbonatos; peroxiácidos; y combinaciones de los mismos. Agentes blanqueantes adicionales pueden incluirse en la película. Por ejemplo, agentes tensioactivos tales como detergentes, también pueden estar presentes, y trabajarán juntos con los agentes blanqueantes descritos anteriormente para proporcionar una apariencia más brillante a los dientes. Para optimizar el blanqueo sin desmineralización de los dientes, sales de calcio y/o fluoruro pueden incluirse en la película. Para administración tópica y transdérmica de algunos agentes activos, y en apositos, puede ser necesario o deseable incorporar un realzador de permeación dentro de la composición para mejorar la velocidad de penetración del agente dentro o a través de la piel. Realzadores apropiados incluyen, por ejemplo, los siguientes: sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido (DMSO) y decilmetilsufóxido (C10MSO); esteres tales como dietilenglicol monoetil éter(disponible comercialmente como Transcutol®) y dietilenglicol monometil éter; agentes tensioactivos tales como laurato sódico, sulfato de lauril sódico, bromuro cetiltrimetilamonio, cloruro benzalconio, Poloxamer (231 , 182, 184), Tween (20,40,60,80) y lecitina (Patente U.S.A No. 4,783,450); el 1 -sustituido azacicloheptan-2-onas, particularmente 1-n-dodecilciclaza-cicloheptan-2-ona (disponible bajo la marca registrada Azone® de Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.; véase las Patentes U.S.A Nos. 3,989,816, 4,316,893, 4,405,616 y 4,557,934); alcoholes tales como etanol, propanol, octanol, decanol, alcohol bencílico, y similares; ácidos grasos tales como ácido láurico, ácido oléico y ácido valérico; esteres de ácido graso tales como miristato de isopropilo, palmitato de ¡sopropilo, metilpropionato, etil oleato; polioles y esteres de los mismos tales como propilenglicol, etilenglicol, glicerol, butanediol, polietilenglicol, y polietilenglicol monolaurato (PEGML; véase, por ejemplo, la Patente U.S.A No. 4,568,343); amidas y otros compuestos de nitrógeno tales como urea, dimetilacetamida (DMA), dimetílformamida (DMF), 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina; terpenos; alcanonas; y ácidos orgánicos, particularmente ácido salicílico y salicilatos, ácido cítrico y ácido succínico. Mezclas de dos o más realzadores también pueden usarse.
Típicamente, la composición de película, no incluyendo el agente activo, puede comprender aproximadamente 0-50% en peso del material rápidamente disuelto, preferiblemente aproximadamente 0-40 % en peso, y más preferiblemente aproximadamente 10-40 % en peso; aproximadamente 1 -99 % en peso del polímero hidrófilo, preferiblemente aproximadamente 30-J0 % en peso, y más preferiblemente aproximadamente 40-60 % en peso; y aproximadamente 0-40 % en peso del oligómero complementario, preferiblemente aproximadamente 10-40 % en peso, más preferiblemente aproximadamente 18-30 % en peso. Para aquellas modalidades en donde el oligómero complementario está ausente, la composición de película, no incluyendo el agente activo, puede comprender aproximadamente 0-50 % en peso del material rápidamente disuelto, preferiblemente aproximadamente 0-40 % en peso, y más preferiblemente aproximadamente 10-40 % en peso; aproximadamente 30-70 % en peso del polímero hidrófilo, preferiblemente aproximadamente 40-60 % en peso. El espesor de la película resultante, para la mayor parte de los propósitos, será de al menos 1 mm. Típicamente, el espesor de la película está en el intervalo de aproximadamente 100 mm hasta aproximadamente 200 mm, no ¡ncluyendo una cubierta de liberación u otra capa que puede ser laminada a la película. Alterando la concentración de varios componentes, como será apreciado por aquellos expertos en la técnica, el espesor de la película, el tiempo de disolución de la película, y el perfil de liberación del agente activo puede ser modificado como se desee.
La película puede cortarse en cualquier configuración deseada, por ejemplo, circular, elíptica, cuadrada, rectangular, irregular, etc. Generalmente la película tendrá un área de superficie dentro del intervalo de aproximadamente 1 cm2 hasta aproximadamente 6 cm2, a pesar de que tamaños mayores y más pequeños pueden usarse para alojar una utilidad particular o requerimiento de carga de fármaco. Las composiciones de la invención también son generalmente extruibles fundidas, y así pueden ser preparadas usando un simple mezclado de masa fundida en caliente y proceso de extrusión, con o sin la adición de agua. Los componentes de la composición son pesados y después mezclados, por ejemplo usando un Mezclador Brabender o Baker Perkins, generalmente aunque no es necesario a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 100-170°C, y más típicamente 90-140°C. Solventes o agua pueden agregarse si se desea. La composición resultante puede ser extruida usando una extrusionadora individual o doble, o granulada. Alternativamente, los componentes de la composición pueden fundirse uno a la vez, y después mezclarse previo a la extrusión. Preferiblemente las películas de la ¡nvención son no pegajosas y no son mucoadhesivas. El método preferido de preparación de tales composiciones sustancialmente no pegajosas es colado de solución. Colado de solución involucra mezclar los componentes de la composición de película (el material rápidamente disuelto, el aglutinante fumógeno, el agente activo, y cualesquier otros componentes a ser incluidos) en un solvente apropiado. Un solvente acuoso se usa cuando los componentes son solubles en agua. Sin embargo, otros solventes volátiles tales como acetato de etilo, o alcanoles inferiores (por ejemplo, etanol, alcohol ¡sopropílico, etc.) o una mezcla alcanol inferior/agua también puede usarse, típicamente en una concentración típicamente en el intervalo de aproximadamente 35% p/v hasta aproximadamente 60 % p/v. Tales solventes son particularmente útiles en fabricación con materiales insolubles en agua (a saber, aquellos materiales que tienen una solubilidad acuosa menor de 5 % en peso a 20°C). Después de la preparación de la solución, la mezcla es colada sobre un sustrato tal como una cubierta de liberación, como anteriormente. Ambos la mezcla y el colado son preferiblemente llevados a temperatura ambiente. El sustrato revestido con esta película después se calienta para eliminar los solventes. La evaporación ocurre a temperaturas dentro del intervalo de aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 120°C para solventes acuosos y aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 100°C para solventes no acuosos, durante un período de tiempo en el intervalo de aproximadamente una a cuatro horas, óptimamente aproximadamente dos horas. En una modalidad, materiales tales como ácido cítrico y bicarbonato sódico se incluyen en la composición, la combinación de los cuales proporciona un efecto efervescente en la solución colada, tal que cuando se seca, la película se torna burbujeante y porosa.
La velocidad a la cual se disuelve la película para liberar el agente activo es una función de varios factores incluyendo el microambiente del la superficie del cuerpo sobre la cual la se aplica la película, el espesor de la película, la composición de la película, temperatura y tamaño y naturaleza química del agente activo y aditivos. En la presente invención la película típicamente se disuelve dentro de diez minutos de aplicación a la superficie del cuerpo húmeda. Preferiblemente la velocidad de disolución está en el intervalo de 30 segundos hasta 10 minutos. Las películas de la invención también pueden ¡ncluir uno o más aditivos convencionales, los cuales pueden combinarse con otros componentes de la película durante la formulación o incorporarse después. Aditivos opcionales incluyen, sin limitación, rellenos, agentes reguladores de pH, agente de pegajosidad, agente de despegajosidad, desintegrantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, preservativos, colorantes, saborizantes, y combinaciones de los mismos. Rellenos absorbentes pueden ser incorporados ventajosamente para controlar el grado de hidratación cuando la película está sobre la piel u otra superficie del cuerpo. Tales rellenos pueden incluir celulosa microcristalina, talco, lactosa, caolín, manita, sílice coloidal, alúmina, óxido de zinc, óxido de titanio, silicato de magnesio, silicato aluminio de magnesia, almidón hidrófobo, sulfato calcico, estearato calcico, fosfato calcico, dihidrato de fosfato calcico, papel tramado y no tramado y materiales de algodón. Otros rellenos apropiados son inertes, esto es, sustancialmente no absorbentes, e incluyen, por ejemplo, polietilenos, polipropienos, copolímeros amida poliéter poliuretano, poliésteres y copolímeros poliéster, nylon y rayón. Un relleno preferido es sílice coloidal, por ejemplo, Cab-O-Sil® (Cabot Corporation, Boston MA). Compuestos útiles como reguladores de pH incluyen, pero no están limitados a, tampones de glicerina, tampones de citrato, tampones de borato, tampones de fosfato, y tampones de ácido cítrico-fosfato. Sistemas tampones son útiles para asegurar, por ejemplo, que el pH de una película de la ¡nvención, bajo absorción de humedad, sea compatible con una superficie del cuerpo del individuo. Agentes de pegajosidad también pueden incluirse para ponerse a la película adhesiva, una aplicación particular debería requerir que la película se adhiera a la superficie del cuerpo. Materiales de pegajosidad ejemplificantes incluyen cauchos pegajosos tales como poliisobutileno, polibutadieno, caucho de butilo, copolímeros poliestireno-isopreno, copolímeros poliestireno-butadieno, y neopreno (policloropreno). Otros ejemplos de agentes de pegajosidad apropiados en el presente documento son aquellos que son usados convencionalmente con adhesivos sensibles a la presión, por ejemplo, colofonias, esteres de colofonias, politerpenos, y resinas aromáticas hidrogenadas. En aquellas modalidades en donde se reduce la adhesión o es eliminada, también pueden usarse agentes de despegajosidad. Agentes de despegajosidad apropiados incluyen poli(vinilpirrolidona) reticulada, gel de sílice, bentonitas, etc.
Agentes espesantes preferidos en el presente documento son compuestos que ocurren naturalmente o derivados de los mismos, e incluyen, a manera de ejemplo: colágeno, galactomannanas; almidones; derivados de almidón e hidrolizados; derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietil celulosa, e hidroxipropil metilcelulosa; ácidos silícico coloidales; y azúcares tales como lactosa, sacarosa, fructuosa y glucosa. También pueden usarse gentes espesantes sintéticos tales como alcohol polivinílico, vinilpirrolidona-vinilacetato-copolímeros, polietilenglicoles, y polipropilenglicóles. También pueden agregarse agentes antimicrobianos. Agentes antimicrobianos funcionan destruyendo microbios, evitando su acción patógena, y/o inhibiendo su crecimiento. Propiedades deseables de agentes antimicrobianos incluyen, pero no están limitadas a: (1 ) la capacidad de inactivar bacterias, virus y hongos, (2) la capacidad para ser eficaces dentro de minutos de aplicación y mucho tiempo después de su aplicación inicial, (3) costo, (4) compatibilidad con otros componentes de la composición, (5) estabilidad a temperatura ambiente, y (6) carecen de toxicidad. Pueden incorporarse en las composiciones de la invención antioxidantes en lugar de o además de cualquier agente(s) antimicrobiano. Los antioxidantes son agentes que inhiben la oxidación y así evitan el deterioro de preparaciones por oxidación. Antioxidantes apropiados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, butil hidroxianisol, butil hidroxitolueno, ácido hipofosfórico, monotioglicerina, ascorbato sódico, sulfoxilato formaldehído sódico y metabisulfito sódico y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica. Otros antioxidantes apropiados incluyen, por ejemplo, vitamina C, butil hidroxitolueno (BHT), butil hidroxianisol (BHA), bisulfito sódico, vitamina E y sus derivados, galato de propilo, derivados de sulfito, y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica. Otros preservativos que pueden incorporarse dentro de las películas presentes incluyen, a manera de ejemplo, p-cloro-m-cresol, alcohol feniletílico, alcohol fenoxietílico, clorobutanol, metiléster de ácido 4-hidroxibenzóico, poliéster de ácido 4-h id roxi benzoico, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, diacetato de clorohexidina o gluconato, etanol, y propilenglicol. En la práctica, las películas pueden usarse simplemente extrayendo el producto de su empaque, eliminando una cubierta de liberación (cuando se incluye) y colocando la película en un ambiente húmedo, por ejemplo sobre o bajo la lengua, hasta que ésta se erosiona. Las películas descritas en el presente documento pueden proporcionarse en una variedad de tamaños, dependiendo de su uso pretendido, la cantidad de fármaco cargado, la duración de erosión, la duración de suministro de fármaco, y otros. Si se desea, puede proporcionarse una película translúcida, y se coloca sin ser protuberante o notable a otros. La práctica de la presente ¡nvención empleará, a menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de química de polímero, formulación adhesiva, y suministro de fármaco, las cuales están dentro de la técnica del estado de la técnica. Tales técnicas están completamente explicadas en la literatura. Se entiende que mientras la invención se ha descrito en combinación con las modalidades específicas preferidas de las mismas, la descripción precedente, así como el ejemplo 1 que sigue, pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones serán evidentes para aquellas personas expertas en la técnica a las cuales pertenece la invención. Se usan las siguientes abreviaciones y marcas registradas en el ejemplo 1 : HPC hidroxipropil celulosa; MW 95,000 PEG 400 polietilenglicol 400 PEG 540 polietilenglicol 540 PG propilenglicol PVP K90 Kollidon® 90F polivinilpirrolidona (BASF) PVP VA 64 Kollidon® VA 64 polivinilpirrolidona (BASF)
EJEMPLO 1 Preparación de películas que disuelven rápidamente
Las composiciones de película conteniendo los componentes que se publican en el Cuadro 1 se prepararon por colado de solución:
CUADRO 1
Varias características de las películas fueron evaluadas, y los resultados se publican en el Cuadro 2. "Tiempo de Desintegración" en la boca se refiere al lapso de tiempo observado para que la película pierda su integración física. El "tiempo de disolución" se refiere al lapso de tiempo para completar disolución. CUADRO 2
Claims (57)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Una película para administración de un agente activo a una superficie del cuerpo, la película comprendiendo: (a) un aglutinante fumógeno comprendiendo un polímero hidrófilo; (b) un material polimérico que es rápidamente disuelto; y (c) una cantidad eficaz de un agente activo, en donde el aglutinante fumógeno y el material rápidamente disuelto son eficaces para „ 10 facilitar la disolución de la película dentro de diez minutos siguientes a la aplicación de la película a una superficie húmeda del cuerpo. 2.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero hidrófilo comprende repetir unidades derivadas de monómeros seleccionados de monómeros de N-vinil 15 lactama, monómeros de carboxi vinilo, monómeros de vinil éster, esteres de un monómero de carboxi vinilo, monómeros de vinil amida, monómeros de hidroxi vinilo, y combinaciones de los mismos. 3.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero hidrófilo se selecciona de poli(N-vinil 20 lactamas), poli(N-vinil amidas), poli(N-vinil acrilamidas), poli(N- alquilacrilamidas), poli(N-vinil acetamidas), polímeros de ácido acrílico y metacrílico sustituidos y no sustituidos, alcohol polivinílico, polivinilamina, y copolímeros y mezclas de los mismos. 4.- La película de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el polímero hidrófilo se selecciona de poli(N-vinil lactamas), poli(N-vinil amidas), poli(N-alquilacrilamidas), y copolímeros y mezclas de los mismos. 5.- La película de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el polímero hidrófilo es un poli(N-vinil lactama). 6.- La película de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el polímero hidrófilo es un homopolímero poli(N-vinil lactama). 7 '.- La película de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el poli(N-vinil lactama) se selecciona de polivinil pirrolidona, polivinil caprolactama, y mezclas de los mismos. 8.- La película de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el poli(N-vinil lactama) es polivinil pirrolidona. 9.- La película de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el poli(N-vinil lactama) es polivinil caprolactama. 10.- La película de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el polímero hidrófilo tiene un número de peso molecular promedio en el intervalo de aproximadamente 100,000 a 2,000,000. 11.- La película de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el polímero hidrófilo tiene un número de peso molecular promedio en el intervalo de aproximadamente 500,000 hasta 1 ,500,000. 12.- La película de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el aglutinante fumógeno adicionalmente comprende un plastificante capaz de plastificar el polímero hidrófilo. 13.- La película de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el plastificante se selecciona de ftalatos de dialquilo, ftalatos de dicicloalquilo, ftalatos de diarilo, ftalatos de alquil-arilo mezclados, fosfatos de alquilo, fosfatos de arilo, citratos de alquilo, esteres de citrato, adipatos de alquilo, tartratos de dialquilo, sebacatos de dialquilo, succinatos de dialquilo, glicolatos de alquilo, glicerolatos de alquilo, esteres de glicol, esteres de glicerol, y mezclas de los mismos. 14.- La película de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el plastificante se selecciona de ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dipropilo, di(2-etilhexil)ftalato, ftalato de diisopropilo, ftalato de diamilo, ftalato de dicaprilo, fostato de tributilo, fosfato de trioctilo, fosfato de tricresilo, fosfato de trifenilo, citrato de trimetilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetil trietil, citrato de trihexilo, adipato de dioctilo, adipato de dietilo, di(2-metiletil)adipato, adipato de dihexilo, tartrato de dietilo, tartrato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo, sebacato de dinonilo, succinato de dietilo, succinato de dibutilo, diacetato de glicerina, triacetato de glicerina, diacetato monolactato de glicerina, glicolato de metil ftalil etil, glicolato de butil ftalil butil, diacetato de etilenglicol, dibutirato de etilenglicol, diacetato de trietilenglicol, dibutirato de trietilenglicol, dipropionato de trietilenglicol, y mezclas de los mismos. 15.- La película de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el plastificante se selecciona a partir de fosfato de tributilo, fosfato de trioctilo, fosfato de trifenilo, citrato de trimetilo, citrato de trietilo, y citrato de tributilo. 16.- La película de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el plastificante es un oligómero bifuncional, lineal que tiene un grupo funcional en cada terminal, cada uno de los grupos funcionales terminales capaces de enlace no covalente al polímero hidrófilo. 17.- La película de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el oligómero bifuncional, lineal tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 45 hasta aproximadamente 800 g/mol. 18.- La película de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el oligómero bifuncional, lineal tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 45 hasta aproximadamente 600 g/mol. 19.- La película de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque los grupos funcionales terminales se seleccionan de grupos hidroxilo, carboxi, y amino. 20.- La película de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque los grupos funcionales terminales se seleccionan de grupos hidroxilo y carboxi. 21.- La película de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque los grupos funcionales terminales son grupos hidroxilo. 22.- La película de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque la proporción en peso del polímero hidrófilo al plastificante está en el intervalo de aproximadamente 1 :10 hasta aproximadamente 10:1. 23.- La película de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque la proporción de peso del polímero hidrófilo al plastificante es aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 3:1. 24.- La película de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la proporción en peso del polímero hidrófilo al oligómero complementario es aproximadamente 2:1. 25.- La película de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el aglutinante fumógeno adicionalmente comprende un plastificante capaz de plastificar el polímero hidrófilo. 26.- La película de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el plastificante es un oligómero bifuncional, lineal que tiene un grupo funcional en cada término, cada uno de los grupos funcionales terminales capaces de enlazarse no covalentemente al polímero hidrófilo. 27.- La película de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el oligómero bifuncional, lineal tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 45 hasta aproximadamente 800 g/mol. 28.- La película de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el oligómero bifuncional, lineal tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 45 hasta aproximadamente 600 g/mol. 29.- La película de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque los grupos funcionales terminales se seleccionan a partir de grupos hidroxilo, carboxi, y amino. 30.- La película de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque los grupos funcionales terminales se selecciona a partir de grupos hidroxilo y carboxi. 31.- La película de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque los grupos funcionales terminales son grupos hidroxilo. 32.- La película de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque la proporción de peso del polímero hidrófilo al plastificante está en el intervalo de aproximadamente 1 :10 hasta aproximadamente 10:1. 33.- La película de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque la proporción en peso del polímero hidrófilo al plastíficante es de aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 3:1. 34.- La película de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque la proporción en peso del polímero hidrófilo al oligómero complementario es aproximadamente 2:1. 35.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el material polimérico rápidamente disuelto se selecciona de oligosacáridos, polisacáridos, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico, agar, y bentonita. 36.- La película de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque el material polimérico rápidamente disuelto se selecciona de oligosacáridos y polisacáridos. 37.- La película de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el material polimérico rápidamente disuelto se selecciona a partir de derivados de celulosa que tienen un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 1 ,000 a 300,000. 38.- La película de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada además porque el material polimérico rápidamente disuelto es maltodextrina. 39.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo es un agente farmacológicamente activo y la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. 40.- La película de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el agente activo es un agente actuando localmente. 41.- La película de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el agente activo es un agente actuando sistemáticamente. 42.- La película de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente eficaz es como máximo 300 mg/cm2. 43.- La película de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente eficaz está en el intervalo de aproximadamente 100 µg/cm2 hasta 200 mg/cm2. 44.- La película de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente eficaz está en el intervalo de aproximadamente 1 mg/cm2 hasta 100 mg/cm2. 45.- La película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente activo es enlazado no covalentemente al polímero hidrófilo. 46.- La película de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque el agente activo es enlazado al polímero hidrófilo por la vía de enlaces de hidrógeno. 47.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo está contenido en partículas discretas dispersadas a través de la película. 48.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , 5 caracterizada además porque se disuelve dentro de aproximadamente 5 a 30 segundos siguientes a la aplicación de la película a una superficie húmeda del cuerpo. 49.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se disuelve en menos de aproximadamente 30 , 10 segundos siguientes a la aplicación de la película a una superficie húmeda del cuerpo. 50.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene un espesor de al menos 1 mm. 51.- La película de conformidad con la reivindicación 50, 15 caracterizada además porque tiene un espesor en el intervalo de aproximadamente 100 mm hasta 200 mm. 52.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque adicionalmente comprende al menos un aditivo seleccionado de rellenos, emolientes, agentes de despegajosidad, 20 antioxidantes, agentes antimicrobianos, preservativos, agentes reguladores del pH, y colorantes. 53.- La película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un aditivo incluye un emoliente. 54.- La película de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque el emoliente es un agente tensioactivo hidrófilo. 55.- Un método para administración de un agente activo a un paciente, comprendiendo colocar la película de la reivindicación 1 sobre una superficie húmeda del cuerpo del paciente y permitiendo que la película se disuelva. 56.- El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque la superficie húmeda del cuerpo del paciente es tejido mucoso. 57.- El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque la superficie húmeda del cuerpo es la piel.
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US60/540,852 | 2004-01-30 |
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