MXPA06007779A - Composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de bomba de protones y un agente procinetico - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas orales y procedimiento para la preparación de los mismos que comprenden por lo menos un agente supresor deácido gástrico, preferiblemente un inhibidor de bomba de protones o sus sales,ésteres, hidratos, derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes procenéticos o sus sales,ésteres, hidratos, derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables caracterizados porque el agente supresor deácido gástrico estápresente en una forma de liberación demorada y el agente procinético estápresente en una forma de liberación bimodal como una forma de liberación inmediata para proporcionar una dosis de carga inicial y una forma de liberación demorada para proporcionar una dosis con un tiempo de retraso;con la condición de que el agente procinético no se formula utilizando un polímero controlador de velocidad hidrófila y que no estépresente en una forma de liberación sostenida;también se proporciona un método de tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis con reflujo,úlcera péptica,úlcera gástrica y otros trastornos relacionados conácido gástrico al administrar a un paciente que lo necesita tal composición farmacéutica.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN UN INHIBIDOR DE BOMBA DE PROTONES Y UN AGENTE PROCINETICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimiento para preparar dichas composiciones que comprenden al menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos que presentan un perfil único de liberación bimodal, opclonalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. De preferencia, la presente invención describe composiciones farmacéuticas de un inhibidor de bomba de protones y uno o más agentes procinéticos. Preferiblemente, la presente Invención se refiere a composiciones farmacéuticas de pantoprazol o sus sales, esteres, hidratos, o derivados farmacéuticamente aceptables; y domperidona o sus sales, esteres, hidratos, o derivados farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones son especialmente útiles en el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico. Además, la presente invención se refiere a un método para la elaboración de dichas preparaciones de una manera tal que se incrementa la disolución del agente procinético a pH alcalino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), esofagitis con reflujo, úlcera péptica, úlcera gástrica y otros trastornos relacionados con ácido gástrico, son trastornos que tienen una patogénesis relacionada con la motilidad gástrica reducida y liberación excesiva de ácido gástrico. Además de los cambios en comportamiento, GERD y úlcera gástrica han sido exitosamente tratados con una variedad de inhibidores de ácido gástrico, tales como ranitidina y omeprazol, los cuales son agentes supresores de ácido. Se ha propuesto la estimulación de motilidad gástrica para acelerar la curación de úlcera gástrica. Los agentes procinéticos, tales como domperidona, son conocidos por mejorar la motilidad gastrointestinal y evitar el reflujo duodenogástrico, y son ampliamente utilizados para tratar GERD. Los inhibidores de bomba de protones y agentes procinéticos han sido utilizados en combinación para tratar úlcera gástrica y otros trastornos relacionados. Los inhibidores de bomba de protones, tales como lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rápidamente están tomando participación de los antagonistas del receptor de H2, particularmente en esofagitis con reflujo. Se sabe que omeprazol ofrece una ganancia importante sobre los antagonistas del receptor de H2 en términos de resolución de síntomas, curación y prevención de recaída para esofagitis con reflujo. Una terapia de combinación de un agente procinético y un compuesto reductor de ácido gástrico es racional y ha mostrado más efectividad que la monoterapia de inhibidores de bomba de protones. Se mostró que la administración de cisapride y ranitidina redujo adicionalmente la exposición del esófago a ácido o ácidos (Inauen W eí al. Gut 1993; 34: 1025-1031 ). También se mostró que dicha terapia mejora los índices de curación (de Boer WA ef al. , Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 147-157). La terapia de mantenimiento con frecuencia es necesaria para evitar síntomas recurrentes y esofagitis. Recientemente se ha descrito una terapia de combinación que combina un agente supresor de ácido con un agente procinético. [Vyneri et al; N. Engl. J Med 1995; 333: 1106-1110]. La patente de E.U.A. no. 6,132,771 describe una terapia de combinación de inhibidor de bomba de protones y un agente procinético en donde, el agente procinético puede estar en forma de formulaciones de liberación instantánea, liberación sostenida o liberación extendida. Sin embargo, los agentes procinéticos tales como domperidona requieren una unión óptima a receptores. Por consiguiente, la eficacia terapéutica mejorada se puede obtener al administrar el fármaco en forma de liberación temporizada con una dosis de carga inicial y una dosis de liberación retardada provista con un tiempo de latencia. La publicación WO No. 95/01803 describe una composición farmacéutica de famotidina, cisapride y opcionalmente simeticona en el tratamiento de distensión gastrointestinal. La publicación WO No. 200471374A2 describe composiciones farmacéuticas para administración oral una vez al día, que comprende por lo menos un componente de liberación retardada, en donde dicho componente de liberación retardada comprende un inhibidor de bomba de protones, dicha composición incluye adicionalmente por lo menos un agente procinético de liberación inmediata y/o de liberación sostenida. Dicha solicitud describe el uso de polímeros para formular composiciones de liberación sostenida del agente procinético. Sin embargo, tales composiciones presentan una desventaja importante en términos de absorción del agente procinético el cual es principalmente absorbido desde el intestino y por lo tanto, es altamente conveniente una composición de liberación retardada. Nagarsenker, M. S.; Garad, S. D.; Ramprakash, G. [Journal of Controlled Reléase (2000), 63(1-2), 31-39] describen coevaporados de domperidona preparados utilizando diferentes polímeros mediante la técnica de evaporación de solvente. La velocidad de liberación del fármaco dependió de la concentración de polímeros en los coevaporados. La disolución de fármaco en un regulador de pH 6.8 mejoró con una creciente concentración de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en los coevaporados. Sin embargo, todavía existe la necesidad de desarrollar composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un agente supresor de ácido gástrico, de preferencia un inhibidor de bomba de protones y un agente procinético, en donde el agente procinético está presente en una forma de liberación inmediata y una forma de liberación retardada útil para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis con reflujo, úlcera péptica, úlcera gástrica, y otros trastornos relacionados con ácido gástrico. La forma de liberación retardada del agente procinético es altamente esencial debido a que la mayoría de los agentes procinéticos muestra una mejor absorción generalmente desde la región intestinal del GIT, lo cual es un objetivo de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proveer una composición farmacéutica que comprende por lo menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque el agente supresor de ácido gástrico está presente en una forma de liberación retardada y el agente procinético está presente en una forma de liberación bimodal, tal como una forma de liberación inmediata para proveer una dosis de carga inicial, y una forma de liberación retardada para proveer una dosis con un tiempo de latencia; con la condición de que el agente procinético no sea formulado utilizando un polímero controlador de velocidad y que no esté presente en una forma de liberación sostenida. Es un objetivo de la presente invención proveer una composición farmacéutica oral que comprende un inhibidor de bomba de protones, de preferencia pantoprazol o sus sales, esteres, hidratos, derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables, y domperidona o sus sales, esteres, hidratos, o derivados farmacéuticamente aceptables.

También es un objetivo de la presente invención proveer un procedimiento para preparar una composición que comprende por lo menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el agente supresor de ácido gástrico está presente en una forma de liberación retardada y el agente procinético está presente en una forma de liberación bimodal, tal como una forma de liberación inmediata para proveer una "dosis de carga inicial, y una forma de liberación retardada para proveer una dosis con un tiempo de latencia; con la condición de que el agente procinético no sea formulado utilizando un polímero controlador de velocidad y que no esté presente en una forma de liberación sostenida, el cual comprende los siguientes pasos: i) procesar el agente supresor de ácido con excipientes farmacéuticamente aceptables, ii) procesar el agente procinético con excipientes farmacéuticamente aceptables, iii) formular el material de los pasos i) y ¡i) en una forma de dosificación adecuada. Incluso otro objetivo es proveer un método de tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis con reflujo, úlcera péptica, úlcera gástrica, y otros trastornos relacionados con ácido gástrico, al administrar a un paciente en necesidad del mismo una composición farmacéutica de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una terapia de combinación que comprende un agente supresor de ácido gástrico y un agente procinético es atractiva, racional y efectiva. Una combinación de agente supresor de ácido gástrico y agente procinético puede ser una alternativa para cada uno de ellos por separado en caso de falla. Sin embargo, debido al gran número de tabletas/pildoras terapéuticas que deben ser tomadas cada día en dicha terapia, el cumplimiento de dicho tratamiento puede ser un problema. Es bien sabido que el cumplimiento del paciente es un factor importante para recibir buenos resultados en tratamientos médicos. La administración de dos, tres o incluso más tabletas diferentes al paciente no es conveniente o satisfactoria para obtener los resultados más óptimos. La presente invención ahora provee nuevas formas de dosificación oral que comprenden dos o más sustancias activas diferentes combinadas en una forma de dosificación unitaria fija, preferiblemente tabletas en una cápsula. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la presente invención describe composiciones farmacéuticas de un inhibidor de bomba de protones y uno o más agentes procinéticos. De preferencia, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de pantoprazol o sus sales, esteres, hidratos, derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables, y domperidona o sus sales, esteres, hidratos, derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables. Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales de agentes modificadores de motilidad gástrica y sus terapias de combinación, en donde el agente modificador de motilidad gástrica tiene un perfil único de liberación bimodal. El agente procinético está presente en una forma de liberación bimodal tal como una forma de liberación inmediata para proveer una dosis de carga inicial, y una forma de liberación retardada para proveer una dosis con un tiempo de latencia; con la condición de que el agente procinético no sea formulado utilizando un polímero controlador de velocidad y que no esté presente en una forma de liberación sostenida. Estas preparaciones son especialmente útiles en el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico. El inhibidor de bomba de protones de la presente invención se selecciona, pero no se limita a un grupo que comprende pantoprazol, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, y similares, sus sales, esteres, hidratos, derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables, utilizados ya sea solos o en combinación de los mismos. El agente procinético de la presente invención se selecciona, pero no se limita a un grupo que comprende domperidona, metoclopramide, itopride, mosapride, cisapride, renzapride, zacopride, octreotide, naloxona, eritromicina y betanecol, motilides tales como motilina, y similares, sus sales, esteres, hidratos, derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables, utilizados ya sea solos o en combinación de los mismos. Preferiblemente, el agente procinético es domperidona, ometoclopramide, o sus sales, esteres, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables. Los otros excipientes farmacéuticamente aceptables de la presente invención se seleccionan, pero no se limitan al grupo que comprende diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, colorantes, lubricantes, plastificantes, agentes de revestimiento, opacificadores, antioxidantes, y similares utilizados ya sea solos o en combinación de los mismos. Los diluyentes adecuados de acuerdo con la presente invención se seleccionan, pero no se limitan a un grupo que comprende celulosa microcristalina tal como Avicel® PH 101 , Avicel® PH 102, Avicel® PH 112, Avicel® PH 200, Avicel® PH 301 y Avicel® PH 302, lactosa tal como lactosa monohidratada, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL 21 , fosfafo de calcio dibásico, sacáridos tales como manitol, Pearlitol® SD 200, almidón, sorbitol, sacarosa, y glucosa; agentes alcalinos tales como óxido de magnesio, bicarbonato de sodio, o mezclas de los mismos. Los desintegrantes adecuados de acuerdo con la presente invención se seleccionan, pero no se limitan a un grupo que comprende polivinilpirrolidona entrelazada, polivinilpirrolidona, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de mazorca y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, o mezclas de los mismos. Los lubricantes adecuados de acuerdo con la presente invención se seleccionan, pero no se limitan a dióxido de silicio coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, y estearil fumarato de sodio, o mezclas de los mismos. Los materiales de revestimiento adecuados de acuerdo con la presente invención se seleccionan, pero no se limitan a hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit L-100, Eudragit L-100 55, Opadry® amarillo 03B52544 (Colorcon), Opadry® blanco OY-IN-58901 (Colorcon), Opadry® rosa 03B54579 (Colorcon), citrato de trietilo, propilenglicol, dióxido de silicio coloidal, talco, alcohol isopropílico, diclorometano, agua purificada, y similares. Durante estudios de desarrollo de la presente invención, se encontró de manera sorprendente que cuando se coprocesó domperidona con un ácido orgánico, ésta presentó una disolución mejorada incluso en condiciones de pH alcalino encontradas en el tracto gastrointestinal. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, domperidona es coprocesada con un ácido orgánico en la relación de aproximadamente 1 :0.25 a aproximadamente 0.25:1 , de preferencia de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 0.5:1 , preferiblemente aproximadamente 1 :1. El coprocesamiento puede ser auxiliado al disolver los dos ingredientes con la ayuda de calor seguido de enfriamiento, cuando se separa el material disuelto. El material separado puede ser retirado y secado. El material coprocesado puede ser incorporado en forma de dosificación tales como tabletas, las cuales se pueden combinar adicionalmente con tabletas de revestimiento entérico de inhibidor de bomba de protones y una tableta de liberación inmediata de domperidona, en una cápsula de gelatina dura. Incluso en otra modalidad, la composición comprende el agente procinético como 5 a 70% en peso de agente procinético total en forma de liberación inmediata y el agente procinético restante en forma de liberación retardada. En otra modalidad de la presente invención, la composición del agente procinético presente en forma de liberación inmediata y forma de liberación retardada comprende un intensificador de penetración, preferiblemente, vitamina E tocoferil propilenglicol succinato. En una modalidad, la composición de la presente invención está en forma de una composición de material en múltiples partículas que comprende una combinación de uno o más tipos de partículas, pellas o minitabletas que tienen diferentes características de liberación, opcionalmente vertidas en una cápsula; o una tableta, o formulada como una forma de dosificación líquida. La presente invención provee formas de dosificación oral, tales como forma de dosificación en tabletas unitarias múltiples, o una cápsula rellena con más de un compuesto farmacéuticamente activo. Los compuestos activos presentes en la forma de dosificación, de preferencia son un inhibidor de bomba de protones susceptible al ácido, el cual está protegido por una capa de revestimiento entérico, y uno o más agentes procinéticos. El agente procinético de preferencia se incorpora como un complejo de mejor disolución con liberación bimodal. Estas nuevas composiciones tienen la intención de simplificar el régimen y mejorar el cumplimiento del paciente. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición está en forma de tabletas vertidas en cápsula de gelatina dura, o en forma de tabletas de capas múltiples. En otra modalidad, se provee un procedimiento para preparar una composición que comprende por lo menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el agente supresor de ácido gástrico está presente en una forma de liberación retardada y el agente procinético está presente en una forma de liberación bimodal tal como una forma de liberación inmediata para proveer una dosis de carga inicial, y una forma de liberación retardada para proveer una dosis con un tiempo de latencia; con la condición de que el agente procinético no esté presente en una forma de liberación sostenida, el cual comprende los siguientes pasos: i) procesar el agente supresor de ácido con excipientes farmacéuticamente aceptables en tabletas con revestimiento entérico, ii) procesar el agente procinético con excipientes farmacéuticamente aceptables parcialmente en tabletas revestidas con película y parcialmente en tabletas con revestimiento entérico, ¡ii) verter una tableta con revestimiento entérico que comprende un agente supresor de ácido, y una tableta con revestimiento de película y una tableta con revestimiento entérico que comprende un agente procinético, en una cápsula de gelatina dura. En una modalidad adicional, el procedimiento que se provee para preparar una composición comprende por lo menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el agente supresor de ácido gástrico está presente en una forma de liberación retardada y el agente procinético está presente en una forma de liberación bimodal tal como una forma de liberación inmediata para proveer una dosis de carga inicial, y una forma de liberación retardada para proveer una dosis con un tiempo de latencia; con la condición de que el agente procinético no esté presente en una forma de liberación sostenida, el cual comprende los siguientes pasos: i) procesar el agente supresor de ácido con excipientes farmacéuticamente aceptables en granulos con revestimiento entérico, ii) procesar una parte del agente procinético con excipientes farmacéuticamente aceptables en granulos de liberación inmediata, y la otra parte en granulos con revestimiento entérico, iii) comprimir los granulos de los pasos i) y ii) en una tableta de capas múltiples, ¡v) opcionalmente revestir la tableta. Los ejemplos dados a continuación sirven para ilustrar las modalidades de la presente invención. Sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Tabletas de pantoprazol y domperidona en una cápsula Parte A: Tabletas de pantoprazol (liberación retardada) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Pantoprazol de sodio sesquihidratado .- , . (equivalente a pantoprazol 40 mg) Carbonato de sodio (anhidro) 10.00 Celulosa microcristalina 20.90 Croscarmelosa de sodio 20.00 Estearato de magnesio 2.00 Talco 2.00 Fórmula de revestimiento de sello Opadny® amarillo 03B52544 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en. Fórmula de revestimiento entérico Eudragit® L-100 10.00 Citrato de trietilo 2.0 Talco 1.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Parte B: Tabletas revestidas con película de domperidona (liberación inmediata) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Domperidona 10.0 Acido cítrico 20.0 Vitamina E Tocoferil propilenglicol succinato 1.0 Lactosa 45.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Agua purificada en. Estearato de magnesio 2.0 Talco 2.0 Fórmula de revestimiento Opadry® blanco OY-IN-58901 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Parte C: Tabletas de revestimiento entérico de domperidona (liberación retardada) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Domperidona 10.0 Acido cítrico 20.0 Vitamina E Tocoferil propilenglicol succinato 1.0 Lactosa 45.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Agua purificada en. Estearato de magnesio 2.0 Talco 2.0 Fórmula de revestimiento Opadry® rosa 03B54519 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Fórmula de revestimiento entérico Eudragit® L-100 8.0 Citrato de trietilo 2.0 Talco 1.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Procedimiento Tabletas de pantoprazol 1. Compactar la mezcla de pantoprazol, carbonato de sodio anhidro, estearato de magnesio y talco. Romper los compactos. 2. Mezclar material extragranular, celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio y lubricar con estearato de magnesio y talco y comprimir en tabletas. 3. Revestir las tabletas con Opadry® amarillo 03B52544 y luego con Eudragit® L-100.

Tabletas de domperidona 4. Disolver ácido cítrico en agua caliente. Añadir domperidona y vitamina E TPGS a esta solución caliente. Agitar la suspensión durante 3-4 horas y dejar enfriar. Posteriormente filtrar la suspensión, secar el residuo, y moler al tamaño de malla requerido. 5. Añadir lactosa y croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y talco y comprimir en tabletas. 6. Revestir la mitad de las tabletas con Opadry® blanco OY-IN-58901. 7. Las tabletas restantes del paso 3 se revistieron con Opadry® rosa 03B54519 y luego con Eudragit® L100. 8. Verter una tableta de pantoprazol, una tableta de domperidona con revestimiento entérico y una tableta de domperidona con revestimiento de película en cada cápsula de gelatina dura.

La disolución de la cápsula formulada anteriormente se lleva a cabo utilizando un aparato de disolución USP tipo 2 (aspa) a 100 RPM de la siguiente manera: Etapa acida: medio de disolución: HCL 0.1 M, 750 ml; tiempo: 2 horas. Etapa reguladora de pH: medio de disolución: regulador de pH de fosfato 6.8 USP, 1000 ml; tiempo: 1 hora. El perfil de disolución de pantoprazol y domperidona se da a continuación en los cuadros 1 y 2; y se muestra en las figuras 1 y 2, respectivamente.

CUADRO 1 Perfil de disolución de tableta con revestimiento entérico de pantoprazol ^ .. .. . .. . .. t. \ % de fármaco Condición de disolución Tiempo (mms.) ... . 0 0 Etapa acida (0.1 N HCl) 120 0.14 Etapa reguladora de pH (pH 6.8 . „,. 4^ 79 regulador de pH de fosfato) Etapa reguladora de pH (pH 6.8 1 (-n 101 fi7 regulador de pH de fosfato) Etapa reguladora de pH (pH 6.8 1 ß5 101 72 regulador de pH de fosfato) CUADRO 2 Perfil de disolución de tableta con revestimiento entérico de domperidona % de fármaco Condición de disolución Tiempo (mins.) liberado Etapa acida (0.1 N HCl) 0 0 Etapa acida (0.1 N HCl) 45 48.64 Etapa acida (0.1 N HCl) 120 50.12 Etapa reguladora de pH (pH 6.8 regulador de pH de fosfato) 135 57.57 Etapa reguladora de pH (pH 6.8 regulador de pH de fosfato) 150 89.97 Etapa reguladora de pH (pH 6.8 regulador de pH de fosfato) 165 96.01 EJEMPLO 2 Tabletas de pantoprazol y metoclopramide en una cápsula Parte A: Tabletas de pantoprazol (liberación retardada) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Pantroprazol de sodio sesquihídratado ¿? m (equivalente a pantoprazol 40 mg) Carbonato de sodio (anhidro) 12.00 Manitol 5.00 Celulosa microcristalina 5.90 Crospovidona 15.00 Estearato de calcio 1.00 Talco 1.00 Fórmula de revestimiento de sello Opadry® amarillo 03B52544 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Fórmula de revestimiento entérico Eudragit® L-100 55 10.0 Citrato de trietilo 2.0 Talco 1.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Parte B: Tabletas revestidas con película de metoclopramide (liberación inmediata) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Metoclopramida 10.0 Lactosa 45.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Estearato de magnesio 2.0 Talco 2.0 Fórmula de revestimiento Opadry® blanco OY-IN-58901 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Parte C: Tabletas de revestimiento entérico de metoclopramide (liberación retardada) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Metoclopramide 20.0 Lactosa 45.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Estearato de magnesio 2.0 Talco 2.0 Fórmula de revestimiento Opadry® rosa 03B54519 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Fórmula de revestimiento entérico Eudragit® L-100 55 8.0 Citrato de trietilo 2.0 Talco 1.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Procedimiento Tabletas de pantoprazol 1. Compactar/Descompactar la mezcla de pantoprazol, carbonato de sodio anhidro, estearato de calcio y talco. Romper los compactos. 2. Mezclar material extragranular, manitol, celulosa microcristalina y crospovidona; lubricar con estearato de calcio y talco; comprimir en tabletas. 3. Revestir las tabletas con Opadry® amarillo y luego con Eudragit® L-100 55.

Tabletas de metoclopramide 4. Mezclar metoclopramide, lactosa y croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y talco y comprimir en tabletas.

. Revestir la mitad de las tabletas con Opadry® blanco. 6. Las tabletas restantes del paso 3 se revistieron con Opadry® rosa y luego con Eudragit® L-100 55. 7. Verter una tableta de pantoprazol, una tableta de metoclopramide con revestimiento entérico y una tableta de metoclopramide con revestimiento de película en cada cápsula de gelatina dura.

EJEMPLO 3 Tabletas de rabeprazol e itopride en una cápsula Parte A: Tabletas de rabeprazol (liberación retardada) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Rabeprazol de sodio 20.00 Oxido de magnesio (anhidro) 80.00 Manitol 5.00 Celulosa microcristalina 5.90 Crospovidona (Kollidon® CL) 15.00 Estearato de calcio 1.00 Talco 1.00 Fórmula de revestimiento de sello Opadry® amarillo 03B52544 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en. Fórmula de revestimiento entérico Eudragit® L- 00 55 10.0 Citrato de trietilo 20.0 Talco 1.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Parte B: Tabletas revestidas con película de itopride (liberación inmediata) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Itopride 50.0 Lactosa 45.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Estearato de magnesio 2.0 Talco 2.0 Fórmula de revestimiento Opadry® blanco OY-IN-58901 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Parte C: Tabletas con revestimiento entérico de itopride (liberación retardada) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Itopride 100.0 Lactosa 45.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Estearato de magnesio 2.0 Talco 2.0 Fórmula de revestimiento Opadry® rosa 03B54519 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en. Fórmula de revestimiento entérico Eudragit® L-100 55 8.0 Citrato de trietilo 2.0 Talco 1.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Procedimiento Tabletas de rabeprazol 1. Compactar la mezcla de rabeprazol, óxido de magnesio anhidro, estearato de calcio y talco. Romper los compactos. 2. Mezclar material extragranular, manitol, celulosa microcristalina y Kollidon® CL y lubricar con estearato de calcio y talco y comprimir en tabletas. 3. Revestir las tabletas con Opadry® amarillo y luego con Eudragit® L-100 55.

Tabletas de itopride 4. Mezclar ¡topride, lactosa y croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y talco y comprimir en tabletas. 5. Revestir la mitad de las tabletas con Opadry® blanco. 6. Las tabletas restantes del paso 3 se revistieron con Opadry® rosa y luego con Eudragit® L-100 55. 7. Verter una tableta de rabeprazol, una tableta de itopride con revestimiento entérico y una tableta de itopride con revestimiento de película en cada cápsula de gelatina dura.

EJEMPLO 4 Tabletas de omeprazol y domperidona en una cápsula Parte A: Tabletas de omeprazol (liberación retardada) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Omeprazol 40.00 Carbonato de sodio (anhidro) 10.00 Celulosa microcristalina 20.90 Croscarmelosa de sodio 20.00 Estearato de magnesio 2.00 Talco 2.00 Fórmula de revestimiento de sello Opadry® amarillo 03B52544 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en. Fórmula de revestimiento entérico Eudragit® L-100 10.0 Citrato de trietilo 2.0 Talco 1.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Parte B: Tabletas con revestimiento de película de domperidona (liberación inmediata) Ingredientes Cantidad (mg Domperidona 10.0 Acido cítrico 20.0 Vitamina E tocoferil propilenglicol succinato 1.0 Lactosa 45.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Agua purificada en. Estearato de magnesio 2.0 Talco 2.0 Fórmula de revestimiento Opadry® blanco OY-IN-58901 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Parte C: Tabletas con revestimiento entérico de domperidona (liberación retardada) Ingredientes Cantidad (mg/tableta) Domperidona 10.0 Acido cítrico 20.0 Vitamina E tocoferil propilenglicol succinato 1.0 Lactosa 45.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Agua purificada en. Estearato de magnesio 2.0 Talco 2.0 Fórmula de revestimiento Opadry® rosa 03B54519 2.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en. Fórmula de revestimiento entérico Eudragit® L-100 8.0 Citrato de trietilo 2.0 Talco 1.0 Alcohol isopropílico en. Diclorometano en.

Procedimiento Tabletas de omeprazol 1. Compactar la mezcla de omeprazol, carbonato de sodio anhidro, estearato de magnesio y talco. Romper los compactos. 2. Mezclar material extragranular, celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio y lubricar con estearato de magnesio y talco y comprimir en tabletas. 3. Revestir las tabletas con Opadry® amarillo y luego con Eudragit® L-100.

Tabletas de domperidona 4. Disolver ácido cítrico en agua caliente. Añadir domperidona y vitamina E TPGS a esta solución caliente. Agitar la suspensión durante 3-4 horas y dejar enfriar. Posteriormente filtrar la suspensión, secar el residuo, y moler al tamaño de malla requerido. 5. Añadir lactosa y croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y talco y comprimir en tabletas. 6. Revestir la mitad de las tabletas con Opadry® blanco. 7. Las tabletas restantes del paso 3 se revistieron con Opadry® rosa y luego con Eudragit L 100. Verter una tableta de pantoprazol, una tableta de domperidona con revestimiento entérico y una tableta de domperidona con revestimiento de película en cada cápsula de gelatina dura.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica oral que comprende por lo menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque el agente supresor de ácido gástrico está presente en una forma de liberación retardada y el agente procinético está presente en una forma de liberación bimodal tal como una forma de liberación inmediata para proveer una dosis de carga inicial, y una forma de liberación retardada para proveer una dosis con un tiempo de latencia; con la condición de que el agente procinético no sea formulado utilizando un polímero controlador de velocidad y que no esté presente en una forma de liberación sostenida.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente supresor de ácido gástrico es un inhibidor de bomba de protones.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de bomba de protones se selecciona de un grupo que comprende pantoprazol, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, sus sales, esteres, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables, utilizados ya sea solos o en combinación de los mismos.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente procinético se selecciona de un grupo que comprende domperidona, metoclopramide, itopride, cisapride, renzapride, zacopride, octreotide, naloxona, eritromicina y betanecol, motilides tales como motilina, sus sales, esteres, hidratos, o derivados farmacéuticamente aceptables, utilizados ya sea solos o en combinación de los mismos.

5.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque los otros excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que comprende diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, colorantes, lubricantes, plastificantes, agentes de revestimiento, opacificadores, antioxidantes, y similares utilizados ya sea solos o en combinación de los mismos.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está en forma de tabletas vertidas en cápsula de gelatina dura.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está en forma de tabletas de capas múltiples.

8.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizada además porque el agente procinético presente en la forma de liberación inmediata y en la forma de liberación retarda es el mismo.

9.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizada además porque el agente procinético presente en la forma de liberación inmediata y en la forma de liberación retardada comprende un intensificador de penetración.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el intensificador de penetración es vitamina E tocoferil propilenglicol succinato.

11.- Un procedimiento para preparar una composición de la reivindicación 1 , que comprende por lo menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el agente supresor de ácido gástrico está presente en una forma de liberación retardada y el agente procinético está presente en una forma de liberación bimodal tal como una forma de liberación inmediata para proveer una dosis de carga inicial, y una forma de liberación retardada para proveer una dosis con un tiempo de latencia; con la condición de que el agente procinético no sea formulado utilizando un polímero controlador de velocidad hidrófilo y que no esté presente en una forma de liberación sostenida, el cual comprende los pasos de: i) procesar el agente supresor de ácido con excipientes farmacéuticamente aceptables, ¡i) procesar el agente procinético con excipientes farmacéuticamente aceptables, iii) formular el material de los pasos i) y ii) en una forma de dosificación adecuada.

12.- Un procedimiento para preparar una composición de la reivindicación 11 , que comprende por lo menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el agente supresor de ácido gástrico está presente en una forma de liberación retardada y el agente procinético está presente en una forma de liberación bimodal tal como una forma de liberación inmediata para proveer una dosis de carga inicial, y una forma de liberación retardada para proveer una dosis con un tiempo de latencia; con la condición de que el agente procinético no sea formulado utilizando un polímero controlador de velocidad hidrófilo y que no esté presente en una forma de liberación sostenida, el cual comprende los pasos de: i) procesar el agente supresor de ácido con excipientes farmacéuticamente aceptables en tabletas de revestimiento entérico, ¡i) procesar el agente procinético con excipientes farmacéuticamente aceptables parcialmente en tabletas con revestimiento de película y parcialmente en tabletas con revestimiento entérico, iii) verter una tableta con revestimiento entérico que comprende un agente supresor de ácido, y una tableta con revestimiento de película y una tableta con revestimiento entérico que comprende un agente procinético, en una cápsula de gelatina dura.

13.- Un procedimiento para preparar una composición de la reivindicación 11 , que comprende por lo menos un agente supresor de ácido gástrico y uno o más agentes procinéticos, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el agente supresor de ácido gástrico está presente en una forma de liberación retardada y el agente procinético está presente en una forma de liberación bimodal tal como una forma de liberación inmediata para proveer una dosis de carga inicial, y una forma de liberación retardada para proveer una dosis con un tiempo de latencia; con la condición de que el agente procinético no sea formulado utilizando un polímero controlador de velocidad hidrófilo y que no esté presente en una forma de liberación sostenida, el cual comprende los pasos de: i) procesar el agente supresor de ácido con excipientes farmacéuticamente aceptables en granulos entéricos, ii) procesar una parte del agente procinético con excipientes farmacéuticamente aceptables en granulos de liberación inmediata, y la otra parte en granulos entéricos, iii) comprimir los granulos de los pasos i) y ii) en una tableta de capas múltiples, iv) opcionalmente revestir la tableta.

14.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis con reflujo, úlcera péptica, úlcera gástrica, y otros trastornos relacionados con ácido gástrico en un paciente.