MXPA06005846A - Procedimiento para la produccion de una composicion farmaceutica solida de administracion oral - Google Patents

Abstract

La presente invención trata de un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica sólida de administración oral que contiene 5-cloro-N -({(5S)-2-oxo -3-[4- (3-oxo-4 -morfolinil)-fenil]-1, 3-oxazolidin-5 -il}-metil)-2 -tiofencarboxamida en forma hidrofilizada, asícomo de su uso para prevenir y/o tratar enfermedades.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SOLIDA DE ADMINISTRACIÓN ORAL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención trata de un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica sólida de administración oral que contiene 5-cloro-N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) -fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}-metil) -2-tiofencarboxamida en forma hidrofilizada, así como de su uso para prevenir y/o tratar enfermedades . La 5-cloro-N- ({ (5S) -2-OXO-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) -fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il} -metil) -2-tiofencarboxamida (I) es un inhibidor del factor de coagulación sanguínea Xa de bajo peso molecular y de administración oral, el cual se puede utilizar para la prevención y/o el tratamiento de diferentes enfermedades tromboembólicas (véase al respecto el documento O-A 01/47919, cuya revelación se incluye como referencia en la presente) . Si en lo subsiguiente se hace referencia al principio activo (I) , con ello se comprenderá, por lo tanto, todas la modificaciones de la 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) -fenil] - 1, 3 -oxazolidin-5-il} -metil) -2-tiofencarboxamida (I), así como sus respectivos hidratos . El principio activo (I) muestra una hidrosolubilidad relativa deficiente (aprox. 7 mg/1) . Así, pueden producirse dificultades en la biodisponibilidad oral, así REF.:172915 como una elevada variabilidad biológica de la tasa de absorción. En lo referente al incremento de la biodisponibilidad oral se han descrito en el pasado diferentes conceptos : Así , con frecuencia se recurre a soluciones de principios activos con las que, por ejemplo, se pueden rellenar cápsulas blandas de gelatina. Debido a la deficiente solubilidad del principio activo (I) en los disolventes adecuados para este fin, esta opción, en el presente caso, no resulta viable, puesto que en la dosificación necesaria pueden resultar tamaños de cápsula que ya no pudieran tragarse. Un procedirrriento alternativo está representado por la amorfización del principio activo. En este caso, el procedimiento de solubilización se muestra problemático, ya que el principio activo (I) también resulta deficientemente soluble en disolventes aceptables como el etanol o la acetona. También resulta desfavorable una amorfización del principio activo mediante el proGedimiento de fusión, debido al elevado punto de fusión del principio activo {apres . 230 °C) , puesto que se produce una elevada porción indeseada -de componentes de descomposición durante la producción. Además se ha descrito un procedimiento para la hidrof ilización de sustancias activas hidrófobas, en el ej emplo del hexobarbital y la fenitoína -(Lerk, Lagas , Fell , Nauta, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol . -67, No. 7, julio 1978, 935 - 939: "Effect of Hydrophilization of Hydrophobic Drugs on Reléase Rate from Capsules" ; Lerk, Lagas, Lie-A-Huen, Broersma, Zuurman, Journal of Pharmaceutical Sciences vol . 68, n. ° 5, mayo 1979, 634 -638: "In Vitro and In Vivo Availability of Hydrophilized Phenytoin from Capsules") . En este caso, las partículas de principio activo se mezclan con una solución de metil- o hidroxietilcelulosa en un mezclador evitando en gran medida una fase de aglomeración y luego se seca. Acto seguido, el principio activo obtenido de ese modo se utiliza, sin procesarlo más, para rellenar cápsulas duras de gelatina. De manera sorprendente se ha descubierto ahora que un tratamiento especial de la superficie del principio activo (I) produce un mejor comportamiento de absorción en el marco de la granulación húmeda. La utilización del principio activo (I) en forma hidrofilizada en la producción de composiciones farmacéuticas sólidas de administración oral, conlleva una mejora significa iva de la biodisponibilidad de la formulación obtenida de ese modo. El objeto de la presente invención es un procedimiento para la producción de una -composición farmacéutica sólida de administración oral que contiene 5-oloro-N- ({ -(5-S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) -fenil] -1,3- oxazolidin-5-il} -metil) -2-tio-f ncarboxamida en forma hidrofilizada, donde (a) en primer lugar se produce, mediante granulación húmeda, granulados que contengan el principio activo (I) en forma hidrofilizada (b) y luego, el granulado," dado el caso, con adición de aditivos farmacéuticos adecuados, se' transforma en la composición farmacéutica. La granulación húmeda de la fase de proceso (a) se puede llevar a cabo en un mezclador (= granulación en mezclador) o en un lecho fluidizado (= granulación por lecho fluidizado) , preferentemente mediante granulación por lecho fluidizado. Con la granulación húmeda, el principio activo (I) puede, o bien disponerse como sustancia sólida en la mezcla previa (muestra) , o suspenderse en el líquido de granulación. Preferentemente, el principio activo (I) , se incorpora en la granulación húmeda suspendido en el líquido de granulación, (procedimiento de suspensión) . En una forma de realización preferida de la presente invención, el principio activo (I) se utiliza en forma cristalina. En una forma de realización especialmente preferida de la presente invención, el principio activo (I) cristalino se utiliza en forma mi-croni.zada . El principio activo <I) posee a este respecto preferentemente un tamaño medio de partícula X50 menor que 10 µm, especialmente entre 1 y 8 µm y uno X90 (proporción del 90%) menor que 20 µm, especialmente menor que 15 µm. El líquido de granulación usado acorde a la invención comprende un disolvente, un aglutinante hidrófilo y, opcionalmente, un humectante. El aglutinante hidrófilo se dispersa a este respecto en el líquido de granulación o, preferentemente, se disuelve en éste. Como disolvente del líquido de granulación se pueden utilizar disolventes orgánicos como, por ejemplo, etanol o acetona, o agua o mezclas de éstos. Preferentemente se utiliza agua como disolvente. Como aglutinante hidrófilo del líquido de granulación se utilizan aditivos hidrófilos farmacéuticamente adecuados, preferentemente aquéllos que se disuelven en el disolvente del líquido de granulación. A este respecto se utilizan, preferentemente, polímeros hidrófilos como, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , caboximetil celulosa {sales de sodio y de calcio) , etil celulosa, metil -celulosa, hidroxietil celulosa, etilhidroxietil -celulosa, hidroxipropil celulosa (HPC) , L-HPC (HPC poco sustituida) , polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, polímeros del ácido acrílico y sus sales, copolímeros a base de vinil pirrolidona y acetato de vinilo {por ejemplo, Kollidon ® VA64, BASF) , gelatina, goma guar, almidón parcialmente hidrolizado, alginato o goma xantana. Con especial preferencia se utiliza HPMC como aglutinante hidrófilo. El aglutinante hidrófilo puede estar contenido aquí en una concentración del 1 al 15% (referida a ' la masa total de la composición farmacéutica) , preferentemente del 1 al 8%. Como humectante del líquido de granulación, en el caso de que se emplee, se utilizan humectantes (agentes tensioactivos) farmacéuticamente adecuados. A modo de ejemplo se señalan: Las sales de sodio de sulfatos de alcoholes grasos como el laurilsulfato de sodio; los sulfosuccinatos como el sulfosuccinato de dioctilo de sodio; los esteres parciales de ácidos grasos de alcoholes polihidroxílieos como el monoestearato de glicerina; los esteres parciales de ácidos grasos del sorbitán como el monolaurato de sorbitán; los esteres parciales de ácidos grasos del polihidroxietilen sorbitán como el monolaurato, el monoestearato o el monooleato de polietilenglicol sorbitán; los éteres de alcoholes grasos del polihidroxietileno; los esteres de ácidos grasos de polihidroxietileno; los copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (Pluronic®) ; o los triglicéridos etoxilados. Preferentemente se utiliza laurilsulfato de sodio como humectante.

Si fuera necesario, el humectante se utilizaría en una concentración del 0,1 al 5% (referida a la masa total de la composición farmacéutica) , preferentemente del 0 , 1 al 2%. En la mezcla previa (muestra) de la granulación húmeda están contenidos aditivos farmacéuticamente adecuados. A modo de ejemplo se señalan: • Materiales de carga y aglutinantes en seco como el polvo de celulosa, la celulosa microcristalina, la celulosa microcristalina silicificada, fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio, trisilicato de magnesio, mannitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactosa (anhidra o como hidrato, por ejemplo onohidrato) , dextrosa, maltosa, sacarosa, glucosa, fructosa o maltodextrina. • Promotores de desintegración (disgregantes) como la carboximetil celulosa, croscarmelosa (carboximetil celulosa reticulada) , crospovidona (polivinil pirrolidona reticulada) , L-HPC {hidroxipropil celulosa poco sustituida) , carboximetil almidón sódico, glicolato de sodio de almidón de patata, almidón parcialmente hidrolizado, almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de arroz o almidón de patata. En el caso de las formulaciones de comprimidos de liberación del principio activo modificada (retardada) , puede haber, en lugar de promotores de desintegración (disgregantes) , sustancias que influyan en la velocidad de liberación. A modo de ejemplo se señalan: hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, carboximetil celulosa, galactomanán, goma xantana, glicéridos, ceras, productos de copolimerización de esteres de ácido acrílico y/o metacrílico con metilacrilato de trimetilamonio, productos de copolimerización de ácido dimetilaminometacrílico y esteres neutros de ácido metacrílico, productos de polimerización de ácido metacríli-co o de esteres de ácido metacrílico, productos de copolimerización de esteres de etilo de ácido acrílico y esteres de metilo de ácido metacrílico o productos de copolimerización de esteres de metilo de ácido acrílico y de ácido metacrílico. El granulado obtenido en la fase del procedimiento (a) , se transfiere luego a la composición farmacéutica acorde a la invención en la fase del procedimiento (b) . La fase del procedimiento {b) comprende, por ejemplo, el pastillado, el relleno de las cápsulas, preferentemente de cápsulas duras de gelatina, o el relleno de sobres, en cada caso según procedimientos habituales conocidos por el especialista, dado el caso, tras la adición de otros aditivos farmacéuticamente adecuados.

Como aditivos farmacéuticamente adecuados se pueden señalar: • Agentes reguladores de la lubricación, el deslizamiento y la fluidez como el ácido fumárico, el ácido esteárico, el estearato de magnesio, el estearato de calcio, el fumarato sódico de estearilo, los alcoholes grasos de elevado peso molecular, los polietilenglicoles, los almidones {de trigo, de arroz, de maíz o de patata) , el talco, el dióxido de silicio de alta dispersión (coloidales) , el óxido de magnesio, el carbonato de magnesio o el silicato de calcio. • Promotores de desintegración (disgregantes) como la carboximetil celulosa, croscarmelosa (carboximetil celulosa reticulada) , crospovidona {polivinil pirrolidona -reticulada) , L-HPC (hidroxipropil celulosa poco sustituida) , carboximetil almidón sódico, almidón parcialmente hidrolizado, almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de arroz o almidón de patata. Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica sólida de administración oral que contenga 5-cloro-N- {{ (5S) -2-oxo-3- [4-{3-oxo-4-morfolinil) - fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il} -metil) -2-tiofencarboxamida (I) en forma hidrofili-zada.

La composición farmacéutica sólida de administración oral acorde a la invención, comprende , de manera ej emplificativa y preferente, granulados , cápsulas duras de gelatina o bolsas rellenadas con granulos , así como comprimidos que liberan el principio activo (I) de forma rápida o modificada (retardada) . Preferentemente se usarán comprimidos , en especial comprimidos de liberación rápida del principio activo (I) . En el marco de la presente invención, comprimidos de liberación rápida son aquéllos que poseen, según el procedimiento de liberación de la USP con el aparato 2 (paleta) , como se describe en la parte experimental en el capítulo 5.2.2, un valor Q (30 minutos) del 75%. El principio activo (I) se puede presentar en la composición farmacéutica acorde a la invención en una concentración del 0, 1 al 60 %, preferentemente en una concentración del 1 al 40%, referida a la masa total de la formulación. En la presente, la dosis del principio activo (I) asciende, de manera preferente, -de 1 a 100 mg.

Opcionalmente, los granulados o comprimidos acordes a la invención se esmaltan en una fase adicional bajo condiciones habituales familiares para el especialista. El esmaltado se lleva a cabo con adición de agentes de lacado o formadores de película habituales y conocidos por parte del especialista, como la hidroxipropil celulosa, la hidroxipropilmetil celulosa, la etil celulosa, la polivinil pirrolidona, los copolímeros de vinil pirrolidona y acetato de vinilo {por ejemplo, 1 Kollidon ® VA64, BASF) , la goma laca, los productos de copolimerización de esteres del ácido metacrílico y/o acrílico con metilacrilato de trimetilaonio, los productos de copolimerización del ácido cLimetilaminometacrílico y de los esteres neutros del ácido metacrílico, los productos de polimerización del ácido metacrílico o de los esteres del ácido metacrílico, los productos de copolimerización de los esteres de metilo del ácido metacrílico y los esteres de etilo del ácido acrílico, los productos de copolimerización de los esteres de metilo del ácido acrílico y del ácido metacrílico, el propilenglicol, el polietilenglicol, el triacetato de glicerina, el citrato de trietilo y/o aditivos de colorantes/pigmentos como, por ejemplo, el dióxido de titanio, el óxido de hierro, la indigotina o pinturas de esmalte adecuadas . Otro objeto de la presente invención es el uso de la composición farmacéutica acorde a la invención para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en especial de enfermedades tromboembólicas como el infarto de miocardio, la angina de pecho (incluida la angina cerrada inestable) , las reoclusiones y restenosis después de una angioplastia o un implante de bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas. 2 La invención se ilustra en más detalle a continuación mediante ejemplos de realización preferidos que, no obstante, no la limitan. A menos que se especifique lo contrario, todas las cantidades que se muestran a continuación están referidas en porcentaje en peso. Parte experimental 1. Producción de comprimidos con granulados que contienen el principio activo (I) en forma hidrofilizada / Procedimiento de granulación en lecho fluidizado 1.1 Composición de los comprimidos (en mg/ comprimido) Principio activo (I), icronizado 20,0 mg Celulosa microcristalina 35,0 mg Monohidrato de lactosa 22,9 mg Croscarmelosa (Ac-Di-Sol®, FMC) 3,0 mg Hidroxipropilmetil celulosa, 5 cp 3,0 mg Laurilsulfato de sodio 0,5 mg Estearato de magnesio 0,6 mg Hidroxipropilmetil celulosa, 15 cp 1,5 mg -Polietilenglicol 3.350 0,5 mg Dióxido de titanio 0,5 mg 87,5 mg 1.2 Producción Se disuelve en agua la hidroxipropilmetil celulosa {5 cp) y el laurilsulfato de sodio. En esta solución se suspende el principio activo (I) micronizado. La suspensión obtenida de ese modo se pulveriza a modo de líquido de granulación en el marco de una -granulación en lecho fluidizado sobre la muestra de celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa y •croscarmelosa.

Después del secado y tamizado (0,8 mm de abertura de malla) del granulado producido, se añade el estearato de magnesio y se mezcla. La mezcla de prensado producida de esta manera se comprime hasta convertirse en comprimidos con un diámetro de 6 mm y una resistencia a la rotura de 50 a 100 N. El esmaltado consiguiente de los comprimidos se lleva a cabo con dióxido de titanio suspendido en una solución acuosa de hidroxipropilmetil celulosa (15 cp) y polietilenglicol. 2. Producción de las pastillas con granulados que contienen el principio activo (I) en forma hidrofilizada / Procedimiento de granulación en mezclador rápido 2.1 Composición de los comprimidos (en mg/comprimido) Principio activo (I), micronizad 5,0 mg Celulosa mi-crocristalina 40,0 mg Monohidrato de lactosa 33,9 mg Croscarmelosa (Ac-Di-Sol®, FMC) 3,0 mg Hidroxipropilmetil celulosa, 3 cp 2,0 mg Laurilsulfato de sodio 0,5 mg Estearato de magnesio 0,6 mg Hidroxipropil etilo celulosa, 15 cp 1,5 mg Polietilenglicol 4O0 0,5 mg Óxido de hierro amarillo 0,5 mg Dióxido de titanio 0, 4 mg 87,5 mg 2.2 Producción En un mezclador rápido se mezclan los compuestos celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa y croscarmelosa (muestra de granulado) . Se disuelve en agua la hidroxipropilmetil celulosa (3 cp) y el laurilsulf ato de sodio. En esta solución se suspende el principio activo (I) micronizado. La suspensión producida de este modo se añade como líquido de granulación de la muestra de granulado, y se mezcla con la ayuda de un agitador de rotación rápida de manera homogénea con la muestra de granulado. Después de llevar a cabo la mezcla, se tamiza el granulado húmedo (4 mm de abertura de malla) y se seca en el lecho fluidizado. Después del tamizado del granulado seco (0,8 mm de abertura de malla) se añade el estearato de magnesio y se mezcla. La mezcla de prensado producida de esta manera se comprime hasta convertirse en comprimidos con un diámetro de 6 mm y una resistencia a la rotura de 50 a 100 N. El esmaltado consiguiente de los comprimidos se lleva a cabo con dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo, donde los pigmentos, en primer lugar, se suspenden en una solución acuosa de hidroxipropilmetil celulosa (15 cp) y polietilenglicol. 3. Producción de granulados que contienen el principio activo (I) en forma hidrofilizada y rellenado en bolsas 3.1 Composición del granulado (en g/bolsa) Principio activo (I), micronizado 50,0 mg Manitol 662,0 mg' Croscarmelosa (Ac-Di-Sol-®, FMC) 15,0 mg Hidroxipropilmetilo celulosa, 5 cp 15,0 mg Laurilsulfato de sodio 1,0 mg Dióxido de silicio de alta dispersión 0,6 mg (Aerosil® 200, Degussa) Aroma de fresa, desecado por pulverización 5,0 mg 750,0 mg 3.2 Producción Se disolvió en agua la hidroxipropilmetil celulosa (5 cp) y el laurilsulfato de sodio. En esta solución se suspendió el principio activo (I) micronizado. La suspensión obtenida de ese modo se pulveriza a modo) de líquido de granulación en el marco de una granulación en lecho fluidizado sobre la muestra de manitol y croscarmelosa. Después del secado y el tamizado (0,8 mm de abertura de malla) de los granulados producidos, se añade y se mezcla el dióxido de silicio de alta dispersión (Aerosil®) y el aroma de fresa. La mezcla obtenida de este modo se utiliza para rellenar sendos 750 mg en bolsas con la ayuda de una máquina de llenado -de bolsas . 4. Producción de granulados que contienen el principio activo (I) en forma hidrofilizada y rellenado en cápsulas duras de gelatina 4.1 Composición del granulado (en mg/cápsula) Principio activo (I), micronizado 20,0 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Monohidrato de lactosa 79,5 mg Almidón de maíz 25,0 mg Hidroxipropilmetilo celulosa, 5 cp 4,5 mg Laurilsulfato de sodio 0,5 mg Dióxido de silicio de alta 0,6 mg dispersión (Aerosil® 200, Degussa) 160,0 mg 4.2 Producción Se disolvió en agua la hidroxipropilmetil celulosa (5 cp) y el laurilsulfato de sodio. En esta solución se suspendió el principio activo (I) micronizado. La suspensión obtenida de ese modo se pulveriza a modo de líquido de granulación en el marco de una granulación en lecho fluidizado sobre la muestra de celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa y almidón de maíz. Después del secado y el tamizado (0,8 mm de abertura de malla) del granulado producido, se añade y se mezcla el dióxido de silicio de alta dispersión (Aerosil-®) . La mezcla obtenida de este modo se utiliza para rellenar sendos 160 mg en cápsulas duras de gelatina del tamaño 2. / 5. Comparación de los comprimidos con / sin principio activo (I) hidrofilizado 5.1 Composición y producción de los comprimidos Para estudiar las propiedades de los comprimidos y la biodisponibilidád mejorada de las formulaciones con principio activo (I) hidrofilizado, se producen comprimidos sin esmaltar con una cantidad de principio activo (I) de 10 mg de la siguiente composición (en mg/comprimido) .

Principio activo {I), micronizado 10,0 mg Celulosa microcristalina 40,0 mg Monohidrato de lactosa 27,9 mg Croscarmelosa {Ac-Di-Sol®, FMC) 3,0 mg Hidroxipropilmetilo celulosa, 5 cp 3,0 mg Laurilsulfato de sodio 0,5 mg Estearato de magnesio 0, 6 mg 85,0 mg Comprimido A: producido mediante pastillado directo sin granulación Comprimido B: producido mediante el procedimiento de granulación en lecho fluidizado / suspensión descrito en el punto 1.2.

. La mezcla para el comprimido A y el granulado para el comprimido B se prensan en cada caso para producir comprimidos con un diámetro de 6 mm y una resistencia a la rotura de aproximadamente 70 a 80 N. .2 Propiedades de los comprimidos 5.2.1 Tiempo de desintegración (Comprobador de desintegración USP, Erweka) : Comprimido_A: aprox. 1,5 minutos Comprimido_B: aprox. 6,5 minutos 5.2.2 Liberación in vitro En la siguiente tabla 1 se representan las cantidades liberadas de principio activo, referidas a la cantidad total de comprimido declarada: Tabla 1 : Liberación in vitro (Paleta USP, 900 mi tampón de acetato pH 4,5 + 0,5% laurilsulfato de sodio, 75 rpm) 5.2.3 Biodisponibilidad Para el estudio de la biodisponibilidad se administraron de manera entrecruzada a tres perros respectivamente tres comprimidos A y/o tres comprimidos B. En la siguiente tabla 2 se enumeran los correspondientes parámetros farmacoeinétieos tras la toma oral de 3 mg de principio activo (I) / kg.

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos del principio activo (I) Resultado : A pesar de la desintegración lenta (véase 5.2. 1 ) y a la liberación muy similar a la in vitro (véase 5.2.2) del cor riinido B en comparación con el coifriir?do A, el coifrimido B muestra ventajas significativas en la absorción y con esto un incremento de la biodisponibilidad de aproximadamente el 35%. Al mismo tiempo es de constatar una clara reducción de la variabilidad. La única diferencia entre el corfrimido A y el copprimido B es la hidrofilización del principio activo (I) en el corfrimido B con la ayuda del de suspensión en el marco de la granulación húmeda . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mej or método para llevar a cabo la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (21)

1. Reivindicaciones Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica sólida de administración oral que contiene 5-cloro-N- { { (SS) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) -fenil] -l,3-oxazolidin-5-il} -metil) -2-tiofencarboxamida (I) en forma hidrofilizada, caracterizado porque (a) en primer lugar se produce, mediante granulación húmeda, un granulado que contenga el principio activo (I) en forma hidrofilizada (b) y luego, el granulado, dado el caso con adición de aditivos farmacéuticos adecuados, se transforma en la composición farmacéutica.
2. 2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque como procedimiento para la granulación húmeda se utiliza la granulación en lecho fluidizado.
3. 3. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el principio activo (I) se utiliza en forma cristalina.
4. 4. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el principio activo (I) se utiliza en forma micronizada.
5. 5. Un procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque el principio activo (I) se incorpora en la granulación húmeda suspendido en el líquido de granulación.
6. 6. Un procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque la composición farmacéutica es un comprimido de liberación rápida del principio activo (I) .
7. 7. Una composición farmacéutica sólida de administración oral caracterizada porque se produce mediante el procedimiento acorde a la reivindicación 1.
8. 8. Una composición farmacéutica sólida de administración oral caracterizada porque contiene 5-cloro-N- ({ (5S) -2-OXO-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) -fenil] -1,3- oxazolidin-5-il} -metil) -2-tiofencarboxamida (I) en forma hidrofilizada.
9. 9. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque contiene el principio activo (I) en forma cristalina.
10. 10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque contiene el principio activo (I) en forma micronizada.
11. 11. Una composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones de la 7 a la 10, caracterizada porque el principio activo (I) está presente en una concentración del 1 al 60%, referida a la masa total de la formulación.
12. 12. Una composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones de la 7 a la 11, caracterizada porque contiene laurilsulfato de sodio como humectante.
13. 13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizada porque contiene laurilsulfato de sodio en una concentración del 0,1 al 5%, referida a la masa total .
14. 14. Una composición farmacéutica, de conformidad con una de las reivindicaciones de la 7 a la 13, caracterizada porque contiene hidroxipropilmetil celulosa como aglutinante hidrófilo.
15. 15. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque contiene hidroxipropilmetil celulosa en una concentración del 1 al 15%, referida a la masa total.
16. 16. Una composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones de la 7 a la 15, caracterizada porque está en forma de comprimido.
17. 17.• Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque está en forma de comprimido de liberación rápida.
18. 18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizada porque la pastilla está recubierta con un esmalte.
19. 19. Uso de la composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones de la 7 a la 18, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
20. 20. Uso de la 5-cloro-N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) -fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}-metil) -2-tiofencarboxamida (I) en forma hidrolizada para la producción de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
21. 21. Un procedimiento caracterizado porque es para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboerabólicas mediante la administración de una composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones de la 7 a la 18.-