MXPA06002572A

MXPA06002572A - Tratamiento de gastroparesis y dispepsia no ulcerosa con agonistas de gabab.

Info

Publication number: MXPA06002572A
Application number: MXPA06002572A
Authority: MX
Inventors: Jackie Butler
Original assignee: Agi Therapeutics Ltd
Priority date: 2003-09-12
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2006-06-05
Also published as: IL173930A0; NO20061541L; WO2005025559A1; US20050090554A1; AU2004271805A1; US20090246233A1; EP1675581A1; CA2537343A1; JP2007505099A

Abstract

La presente invencion se refiere a las formulaciones que contienen una cantidad terapeutica eficaz de baclofeno o (R)-baclofeno, o una sal aceptada para uso farmaceutica de estos, y a los metodos para su uso. Las formulaciones y los metodos presentes estan disenados para liberar una cantidad terapeutica de baclofeno en tal modo que lleva al maximo su efecto terapeutico. Los metodos y formulaciones son especialmente adecuados para tratar gastroparesis y dispepsia no ulcerosa.

Description

TRATAMIENTO DE GASTROPARESIS Y DISPEPSIA NO ULCEROSA CON AGONISTAS DE GABAB Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad ante la solicitud de patente provisional US No. 60/502,242 presentada el 12 de septiembre de 2003 y la 60/553,940 presentada el 18 de marzo de 2004, las cuales se incorporan en la presente para referencia en su entereza.

Esta invención se dirige a los métodos y formulaciones para tratar gastroparesis y dispepsia no ulcerosa con agonistas de los receptores de los ácidos gama aminobutirico - B (ácido ?-aminobutirico-B ó GABAB) . Estos agonistas pueden ser, pero no se limitan a, baclofeno, y los métodos y formulaciones de esta invención incluyen la administración de baclofeno racémico ó (R) en formulaciones que incluyen las formulaciones de liberación modificada.

El nervio vago controla el movimiento del alimento a través del aparato digestivo. Por lo regular, los músculos del estómago se contraen aproximadamente tres veces por minuto y el estómago se vacia en aproximadamente 90-120 minutos después de comer. Cuando el nervio vago está dañado o tiene mal funcionamiento, los músculos del estómago no funcionan adecuadamente y la contracción del estómago se hace más lenta o menos frecuente. Como resultado, el movimiento del alimento es más lento o se interrumpe. El término médico para este estado es gastroparesis .

Las principales causas de gastroparesis pueden ser, pero no se limitan a, síndromes post virales, anorexia nerviosa, cirugía en el estómago o el nervio vago, medicamentos, particularmente anticolinérgicos y narcóticos (o cualquier otro medicamento que haga más lentas las contracciones del intestino), enfermedades de reflujo gastroesofágico, alteraciones del músculo liso como la amiloidosis y escleroderma, enfermedades del sistema nervioso como migraña abdominal y la enfermedad de Parkinson, y alteraciones metabólicas como hipotiroidismo .

La diabetes también es una causa primordial de gastroparesis. Las concentraciones de glucosa en sangre de pacientes diabéticos muchas veces permanecen elevadas durante tiempo prolongado. La glucosa en sangre alta provoca cambios químicos en nervios y daña los vasos sanguíneos que llevan el oxígeno y nutrientes al nervio vago. Como resultado, al menos 20% de las personas con diabetes tipo I desarrolla gastroparesis. La gastroparesis también se encuentra en personas con diabetes tipo II, aunque con menos frecuencia.

Los síntomas comunes de gastroparesis incluyen saciedad precoz, pérdida de peso, distensión e incomodidad abdominal, dolor epigástrico, anorexia, náusea y vómito. Estos síntomas pueden ser leves o graves. Además, debido a que el alimento permanece en el estómago, la gastroparesis puede ocasionar complicaciones como sobrecrecimiento bacteriano por la fermentación del alimento, endurecimiento del alimento en masas sólidas denominadas bezoars que pueden causar náusea, vómito y obstrucción en el estómago. Los bezoars pueden ser peligrosos si bloquean el paso del alimento hacia el intestino delgado.

En Estados Unidos el único tratamiento actualmente aprobado para gastroparesis es metoclopramida en formas oral e inyectable. Para el tratamiento de gastroparesis se ha investigado cisaprida, eritromicina y domperidona, pero no están aprobados para esta indicación. Cisaprida se ha retirado por razones de seguridad. La eritromicina es un agente antimicrobiano no debe ser utilizado por razones no anti-infecciosas para evitar el desarrollo de resistencia en la población general. Y la domperidona es una versión menos potente de metoclopramida. Además, los anti-eméticos se utilizan muchas veces para aliviar uno o más síntomas de gastroparesis (es decir, náusea, vómito) , pero, a diferencia, por ejemplo, metoclopramida no trata la alteración subyacente aumentando la motilidad gástrica. De hecho, la gastroparesis involucra múltiples síntomas además de la emesis, y el medico experto no esperaría que un medicamento que trata emesis solamente sea un tratamiento adecuado de gastroparesis.

La metoclopramida es un antagonista de dopamina y actúa estimulando las contracciones del músculo estomacal para ayudar a vaciar el alimento. Hasta ahora el tratamiento de gastroparesis con metoclopramida es por inyección o vía oral. En la actualidad metoclopramida está disponible en forma de tabletas, en inyección y jarabe cón el nombre REGLAN® (A. H. Robbins Company) . En algunos pacientes se puede observar taquifilaxia por los efectos benéficos de metoclopramida.

La metoclopramida tiene un perfil significativo de efectos colaterales que pueden ser fatiga, somnolencia, depresión, ansiedad y dificultad con los movimientos físicos.- Se ha observado depresión mental en pacientes con y sin historial de depresión. Los síntomas abarcan desde leves hasta graves. Incluido el pensamiento suicida y el suicidio. Otros efectos colaterales incluyen movimientos involuntarios de los miembros y gesticulación, tortícolis, crisis oculógira, protrusión rítmica de la lengua, tipo bulbar del habla, trismo y reacciones distónicas como estridor y disnea.

En pacientes con gastroparesis la absorción a través del aparato GI no es predecible y mucho menos eficaz que el normal, en donde la posibilidad de predicción y eficacia tienen una relación inversa con la gravedad de los síntomas. Así pues, cuanto más severos son los síntomas es menos probable que la administración oral sea una opción. Otra cosa que complica la administración oral es el hecho de que los pacientes con gastroparesis muchas veces tienen síntomas como vómito y náusea. Si el paciente vomita se desconoce la cantidad de la dosis oral que queda en el estómago y el resultado del tratamiento es incluso menos predecible.

Como ya se indicó, una consecuencia de la gastroparesis es la dispepsia, que se define como dolor persistente o recurrente localizado en la parte superior del abdomen. Cuando el dolor ocurre o recurre durante por lo menos 12 semanas, consecutivas o no consecutivas, durante 12 meses y no hay evidencia de alteración orgánica que pueda explicar los síntomas o no hay evidencia de que se alivie exclusivamente por defecación o se asocie con el principio de un cambio en la frecuencia y forma de las heces, se clasifica a la dispepsia como dispepsia no ulcerosa o dispepsia funcional .

Los síntomas comunes de la dispepsia no ulcerosa pueden ser incomodidad epigástrica o sensaciones de distensión, saciedad, y distensión en la parte superior del abdomen. El dolor no es escozor ni grave. Los síntomas de la dispepsia no ulcerosa en ocasiones se superponen con síntomas como emesis o vómito, de otras alteraciones, lo cual puede ocasionar un mal diagnóstico de la dispepsia no ulcerosa como otra alteración. No obstante, la dispepsia no ulcerosa consiste en un arreglo de síntomas además de la emesis, y el médico experto no esperaría que un medicamento que trata la emesis solamente sea un tratamiento adecuado para la dispepsia no ulcerosa.

Las causas de la dispepsia no ulcerosa incluyen la motilidad deteriorada del antro postprandial, motilidad alterada del intestino delgado, hipersensibilidad visceral a la distensión y los nutrientes, adaptación deteriorada a un alimento y disfunción del sistema nervioso central. No obstante, la fisiopatologia de la dispepsia no ulcerosa es compleja y sigue siendo desconocida en gran parte.

Para tratar la dispepsia no ulcerosa se han utilizado los inhibidores de la bomba de protones. No obstante, las ganancias terapéuticas sobre el placebo han sido modestas en pacientes con síntomas de dolor prevaleciente y no existente en pacientes con síntomas prevalecientes tipo dismotilidad. Los bloqueadores de ¾ no han demostrado ningún resultado positivo en pacientes con dispepsia no ulcerosa.

Los agentes procinéticos como cisaprida, levosulprida, domperidona y metoclopramida antes descritos en relación con el tratamiento de gastroparesis, también han sido utilizados para tratar dispepsia no ulcerosa. Sin embargo, o se ha estudiado bien la eficacia de estos medicamentos en la dispepsia no ulcerosa.

Se ha sugerido el tratamiento de dispepsia no ulcerosa con antidepresivos y psicoterapia. Sin embargo, no se ha establecido si el mejoramiento en los síntomas de dispepsia no ulcerosa es independiente de un efecto sobre la depresión.

En vista de lo anterior, es evidente la necesidad de métodos mejorados para tratar gastroparesis y dispepsia no ulcerosa.

El baclofeno (ácido 4-amino-3- (p-clorofenil) butírico; LIORESAL®] se utiliza comúnmente como un relajante muscular y agente contra la espasticidad. Tiene acción central y se piensa que actúa principalmente como un agonista de los receptores GABAB. El GABA (ácido gáma-aminobutirico) es un neurotransmisor que actúa en ambos subtipos de receptores GABAA y GABAB. Los receptores de GABA se encuentran en el SNC y el sistema nervioso entérico.

Los agonistas de GABA, agonistas de GABAB y baclofeno han sido descritos como útiles en el tratamiento de algunos estados del GI . Por ejemplo, WO 96/11680 y WO 94/25016 describen el uso de los agonistas de GABAB, y de baclofeno en particular, para tratar emesis. Otros ejemplos pueden ser WO 98/11885, que describe el uso de los agonistas de GABAB, incluido baclofeno, para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , WO 02/096404 que describe el uso de los agonistas de GABAB para tratar en forma concurrente GERD y (NAB) , WO 03/090731, que describe el uso de los agonistas de GABAB para tratar alteraciones gastrointestinales y WO 03/072048 que describe el uso de los agonistas de GABAB en combinación con otros terapéuticos para tratar alteraciones gastrointestinales. Será evidente para los expertos en la técnica que, aunque diversos síntomas de gastroparesis y/o dispepsia no ulcerosa, por ejemplo vómito, pueden responder al tratamiento con baclofeno, se desconoce el uso de baclofeno para tratar la alteración subyacente.

Los efectos farmacológicos de baclofeno en la motilidad intestinal, y en particular sus efectos sobre la motilidad gástrica, se han investigado en estudios in vitro y en animales intactos. Estos estudios sugieren que baclofeno ejerce un efecto sobre la motilidad gástrica por un mecanismo dependiente del nervio vago. Sin embargo hay diferentes teorías respecto a si baclofeno ejerce su efecto en el sistema nervioso central o periférico o en ambos, y en realidad, si los efectos son mediados por efectos colinérgicos, efectos directos de los agonistas de GABA o por 5-hidroxitriptamina, o alguna combinación de todos estos efectos.

Baclofeno actualmente se utiliza como racemato. La actividad agonista dominante de GABAB se asocia con el isómero (R) (también denominado (-) y (L) ) . También existe evidencia de que hay un transporte estereoselectivo del isómero (R) a través de la barrera hematoencefálica, y que el isómero (R) muestra un menor aclaramiento metabólico, mayor vida media y mayor exposición sistémica comparado con el isómero S.

Las características fisicoquímicas de baclofeno presentan problemas para la formulación de la dosificación. El baclofeno es un zwiterion y depende del pH, y puede tener una carga negativa neta, positiva neta o neutra neta. A excepción del intestino delgado superior, donde es transportado por un mecanismo mediado por acarreador de aminoácidos, el baclofeno muestra deficiente permeabilidad en el tracto GI. En general, estas características son particularmente problemáticas para las formulaciones orales tradicionales de baclofeno en condiciones como la gastroparesis y dispepsia no ulcerosa, en las que el medicamento pueda ser retenido en un entorno ácido y en un lugar de baja permeabilidad.

Esta invención es ventajosa porque proporciona métodos y formulaciones para tratar gastroparesis y dispepsia no ulcerosa. La invención también tiene la ventaja de llevar al máximo la absorción sistémica de baclofeno o (R) -baclofeno, con efectos colaterales reducidos. Aunque los métodos y formulaciones de la invención también pueden aliviar el vómito asociado con gastroparesis, este efecto no se considera parte de la invención, la cual se dirige al tratamiento del estado subyacente .

Estas y otras ventajas de la invención se logran por los métodos de tratamiento de gastroparesis y los métodos de tratamiento de la dispepsia no ulcerosa en un individuo que necesite un tratamiento como éste, que consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de baclofeno o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.

La gastroparesis puede ser causada por estados como la diabetes, síndromes post virales, anorexia nerviosa, cirugía de estómago o el nervio vago, amiloidosis, escleroderma, migraña abdominal, enfermedad de Parkinson, hipotiroidismo o puede ser un síntoma de cualquiera de los estados antes mencionados. La gastroparesis puede ser tratada, llevando al mínimo al mismo tiempo por lo menos un efecto colateral asociado con la administración de una formulación habitual de baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.

La dispepsia no ulcerosa puede ser causada por vaciamiento gástrico retardado, motilidad deteriorada del antro ppstprandial, motilidad alterada del intestino delgado, gastritis, hipersensibilidad visceral a la distensión y los nutrientes, adaptación deteriorada a un alimento, disfunción nerviosa central, o puede ser un síntoma de cualquiera de los estados antes mencionados. La dispepsia no ulcerosa puede tratarse, llevando al mínimo al mismo tiempo por lo menos un efecto colateral asociado con la administración de una formulación habitual de baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.

En algunas modalidades de la invención, el baclofeno se presenta en una forma de dosificación farmacéutica que puede consistir en una formulación de liberación modificada. La formulación de liberación modificada puede estar en combinación con una formulación de liberación intermedia. La forma de dosificación puede ser adecuada para administración oral, intranasal, bucal, sublingual, inyectable o transdérmica.

En' todas las modalidades, el baclofeno puede consistir en baclofeno racémico, (R) -baclofeno enriquecido (es decir, por lo menos 51%) (R) -baclofeno considerablemente puro (es decir, al menos 90%) o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste. El baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, se pueden administrar en combinación con uno o más compuestos con actividad farmacéutica distintos.

La invención también propone formulaciones aceptadas para uso farmacéutico que contienen (R) -baclofeno enriquecido (R) -baclofeno prácticamente puro o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en forma de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral, intranasal, bucal, transdérmica, parenteral o sublingual. Cualquiera de estas formulaciones se puede preparar como una forma de dosificación de liberación modificada. En algunos casos, la administración de las formulaciones de la invención, a un individuo que lo necesite, reduce los síntomas de gastroparesis, reduciendo al mismo tiempo uno o más de los efectos colaterales asociados con administración de una formulación racémica convencional de baclofeno. En otros casos, la administración de las formulaciones de la invención, a un individuo que lo necesite, reduce los síntomas de dispepsia no ulcerosa, reduciendo al mismo tiempo uno o más de los efectos colaterales asociados con la administración de una formulación racémica convencional de baclofeno.

En algunas modalidades orales, las formulaciones inventivas, cuando se prueban en un aparato tipo 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) , a 37°C, con agitación a 50 rpm y en HC1 0.01 a 0.1 N, libera más de o igual a 75% de su contenido medicinal en el transcurso de 30 minutos. En otras modalidades, la formulación, si se somete a prueba en un aparato tipo 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (USP), a 37°C, con agitación a 50 rpm y en búfer de fosfatos pH 6.8 libera: en una hora aproximadamente 10% a aproximadamente 50%; en 2 horas aproximadamente 20% a aproximadamente 70%; 4 horas: más de aproximadamente 70%; y en 6 horas más de aproximadamente 80%.

En algunas modalidades orales, las formulaciones de la invención, si se prueban en un aparato tipo 2 de la USP a 37°C, con agitación a 50 rpm, en HC1 0.01 a 0.1 N durante 2 horas seguido por búfer de fosfatos pH 6.8 para el resto de la prueba, libera: en 2 horas (en ácido) menos de o igual a aproximadamente 20%; 2 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 20%; 4 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 40%; 6 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 60%; y en 12 horas (en búfer) más de o igual a aproximadamente 80%. En otra versión, las formulaciones inventivas pueden liberar: en 2 horas (en ácido) menos de o igual a aproximadamente 10%; en 2 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 50%; en 4 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 70%; y en 6 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 80%.

En algunas modalidades orales, las formulaciones, si se prueban en un aparato tipo 2 de la USP a 37°C, en agitación a 50 rpm, en búfer de fosfatos pH 6.8, libera: en 2 horas menos de o igual a aproximadamente 10%; y en 6 horas: más de o igual a aproximadamente 80%. Las formulaciones también pueden liberar: en 2 horas: menos de o igual a aproximadamente 10%; en 4 horas: aproximadamente 20% a aproximadamente 80%; y en 6 horas más de o igual a aproximadamente 80%.

La invención también se dirige a los métodos de tratamiento de gastroparesis y/o dispepsia no ulcerosa que consisten en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de un tratamiento como éste, en donde el individuo obtiene un efecto terapéutico resultante de la administración de (R) -baclofeno enriquecido ó (R) -baclofeno considerablemente puro, y en donde la cantidad de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, es menos de la cantidad de baclofeno racémico necesario para obtener el mismo efecto terapéutico.

La invención también se dirige a los métodos para reducir uno o más de los efectos colaterales asociados con baclofeno racémico, que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de una reducción como ésta, en donde se reducen uno más de los efectos colaterales relacionados con aquellos que resultan de la administración de una cantidad equivalente de baclofeno racémico.

Todavía más, la invención se dirige a los métodos para reducir una o más interacciones medicinales asociadas con la administración de baclofeno racémico, que consisten en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de una reducción asi, en donde se reduce una o más interacciones medicinales en relación con aquellas que resultan de la administración de una cantidad equivalente de baclofeno racémico .

La invención también se dirige a los métodos para prolongar el efecto terapéutico de un tratamiento para gastroparesis y/o dispepsia no ulcerosa, que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de un tratamiento asi, en donde la administración de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, proporciona un efecto terapéutico que dura más tiempo que el efecto terapéutico obtenido por la administración de una cantidad equivalente de baclofeno racémico.

En algunas modalidades, la invención se dirige a los métodos para tratar gastroparesis y/o dispepsia no ulcerosa que no estén asociadas con otras alteraciones gastrointestinales como emesis y/o enfermedad de reflujo gastroesofágico .

Debe entenderse que la descripción antes mencionada y la siguiente descripción detallada son ejemplos y explicaciones solamente y no son limitaciones de la invención, como se reclama.

La presente invención se dirige a las composiciones novedosas que contienen (R) -baclofeno enriquecido y/o (R) -baclofeno considerablemente puro, y a los métodos para su uso. Aunque no es el deseo apegarse a ninguna teoría especifica, se piensa que la presencia de (S)-baclofeno en baclofeno racémico reduce la actividad agonista específica del medicamento por su actividad agonista parcial. Esta actividad agonista parcial tiene los efectos dobles de bloquear parcialmente la actividad del (R) -baclofeno y también tiene sus propios efectos, es decir, bloquea la actividad natural de GABA. Así pues, la administración de (S) -baclofeno ha demostrado la disminución de la presión arterial y la frecuencia cardiaca, mientras qüe (R) -baclofeno muestra los efectos contrarios. El (S) -baclofeno es relativamente selectivo para el subtipo de receptores de GABAB. Así pues, (R) -baclofeno enriquecido ó (R) -baclofeno considerablemente puro pueden provocar menos efectos colaterales en pacientes que lo reciben en comparación con aquellos que reciben la mezcla racémica. Así pues, las composiciones de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro de la presente invención ofrecen algunas ventajas importantes en comparación con las composiciones de baclofeno racémico asi como otros agonistas de GABAB.

Por ejemplo, la cantidad total del producto medicinal necesario para obtener un efecto terapéutico deseado puede ser menor cuando se utiliza (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro, en relación con la mezcla racémica. Por ejemplo, la cantidad de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro puede ser menos de 90, 80, 70 ó menos de 50% de la cantidad de baclofeno racémico necesaria para obtener el mismo efecto. Así pues, en las formulaciones finales es posible utilizar menor cantidad del producto medicinal total. Las menores cantidades del producto medicinal total pueden llevar al mínimo la exposición de un paciente a las sustancias xenobióticas, reduciendo con ello muchos de los efectos colaterales y proporcionando mayor seguridad. También puede haber un potencial reducido de efectos colaterales no específicos como prurito en la piel.

Además, la formulación final, como puede ser una tableta, puede hacerse más pequeña y facilitar asi su deglución.

Otra ventaja de utilizar (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro en comparación con un peso equivalente de la mezcla racémica es un efecto terapéutico prolongado. Se piensa que la velocidad de aclaramiento renal es mayor para (S) -baclofeno comparado con (R) -baclofeno . Por tanto, se espera un efecto terapéutico prolongado en aquellos pacientes que reciban una composición que contenga (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro en comparación con quienes reciban la misma dosis de baclofeno racémico.

Las composiciones de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro de acuerdo con la presente invención también pueden prepararse como formas de dosificación más seguras y eficaces, como pueden ser las formas de dosificación de liberación modificada que se utilizan una vez al día y que muestran menores variaciones de máximo a mínimo en las concentración del compuesto en el plasma. Esto permite que se eviten las concentraciones máximas pronunciadas, manteniendo la concentración en plasma dentro de "intervalos que sean óptimos para la selectividad de los receptores GABi¾B de (R) -baclofeno . Al mantener este intervalo óptimo se reduce el potencial de efectos colaterales debidos a los efectos del agonista en ¡otros subtipos de receptores de GABA.

Cuando se utiliza en la presente, la fraSe formulación o forma de dosificación de "liberación modificada" incluye una preparación farmacéutica que logra una liberación deseada del medicamento a partir de la formulación. Por ejemplo, una formulación de liberación modificada puede prolongar la influencia o efecto de una dosis terapéutica eficaz de un compuesto activo en un paciente. Estas formulaciones se conocen en la presente como formulaciones de "liberación prolongada". Además de mantener las concentraciones terapéuticas del compuesto activo, una formulación de liberación modificada también puede ser diseñada para retardar la liberación del compuesto activo durante un tiempo especifico. Estos compuestos se mencionan en la presente como formulaciones o formas de dosificación de "inicio retardado". Aún más, las formulaciones de liberación modificada pueden mostrar propiedades de las formulaciones de liberación retardada y prolongada, y de este modo se conocen, por ejemplo, como formulaciones de "inicio retardado, liberación prolongada".

Cuando se utiliza en la presente, el término "formulación de baclofeno de liberación rápida, convencional" significa una formulación que, cuando se prueba en un baño de disolución USP en un búfer de pH 6.8, libera más de 80% de su contenido en menos de aproximadamente una hora.

Como se utiliza en la presente, el término "baclofeno" incluye baclofeno y cualquiera de las sales aceptadas para uso farmacéutico de éste. Aunque en la presente se ha mencionado el ejemplo explícito de baclofeno, los expertos en la técnica se darán cuenta que en lugar de o además de baclofeno es posible utilizar otros agonistas de GABAB.

Como se indica en lo anterior, baclofeno está disponible como mezcla racémica de los estereoisómeros (R) y (S) . La presente invención considera el uso de baclofeno racémico y (R) -baclofeno enriquecido. Cuando se utiliza en la presente, el término w (R) -baclofeno enriquecido" significa las composiciones de baclofeno en las que el estereoisómero (R) está presente en mayor cantidad que el estereoisómero (S) . Por ejemplo, (R)-baclofeno enriquecido comprende 51% o más de (R) -baclofeno, como puede ser cerca de 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% y 99% o más por ciento de (R) -baclofeno . El término " (R) -baclofeno enriquecido" comprende ?> (R) -baclofeno considerablemente puro" que, como se utiliza en la presente, significa una preparación de baclofeno que contiene por lo menos 90% de (R) -baclofeno .

Cuando se utiliza en la presente el término "excipiente aceptado para uso farmacéutico" incluye los ingredientes que sean compatibles con los demás ingredientes en una formulación farmacéutica, en particular los ingredientes activos, y no lesiona al paciente si se administra en cantidades aceptables.

Como se utiliza en la présente, el término vsal aceptada para uso farmacéutico" incluye las sales que sean toleradas en el medio fisiológico del paciente. Estas sales pueden prepararse a partir de ácidos o bases inorgánicos y/o ácidos o bases orgánicas. Los ejemplos de estos ácidos y bases son bien conocidos para los expertos en la técnica.

Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéutica eficaz" consiste en la cantidad, de baclofeno (o la sal aceptada para uso farmacéutico de éste) , que sola y/o en combinación con otros medicamentos, proporciona un beneficio en la prevención, tratamiento y/o manejo de gastroparesis y/o dispepsia no ulcerosa. Con respecto a (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro, la cantidad terapéutica será suficiente para lograr un beneficio terapéutico para estos estados reduciendo o evitando al mismo tiempo uno o más de los efectos colaterales no deseados que normalmente se asocian con la administración de baclofeno racémico. En algunas modalidades, la cantidad terapéutica de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro utilizada en el tratamiento, prevención y/o manejo de uno o más dé los estados antes especificados, es igual o menor que la cantidad terapéutica necesaria cuando se utiliza la forma racémica del medicamento para prevenir, tratar y/o manejar el mismo estado.

(R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro puede obtenerse por los métodos habituales para preparar estereoisómeros a partir de mezclas racémicas, los ejemplos de los cuales son bien conocidos para los expertos en la técnica. De otro modo, (R) -baclofeno puede obtenerse por los métodos de la síntesis estereoselectiva, ejemplos de los cuales también son bien conocidos para los expertos en la técnica. Para su descripción técnica de los métodos para obtener (R) -baclofeno, la Patente US No. 6,051,734 se incorpora en la presente para referencia.

Los métodos y formulaciones de baclofeno de esta invención pueden ser administrados con otros medicamentos que tengan un beneficio terapéutico en el tratamiento de gastroparesis, dispepsia no ulcerosa o cualquier otro estado que se desee tratar. Estos medicamentos pueden ser otros agonistas de GABAB, antagonistas de dopamina como metoclopramida, medicamentos procinéticos como cisaprida, agonistas de motilina como eritromicina, opioides como domperidona, y los agonistas y antagonistas de 5-hidroxitriptamina .

La invención incluye los métodos de prevención, tratamiento y/o manejo de gastroparesis y/o dispepsia no ulcerosa por la administración de una cantidad terapéutica ¦ eficaz de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de tal tratamiento, prevención y/o manejo. En una modalidad, la administración de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste reduce uno o más efectos colaterales relacionados con los observados después de la administración de una mezcla racémica de baclofeno.

En otra modalidad, la presente invención se refiere a los métodos para reducir los efectos colaterales asociados con la administración de baclofeno racémico, que consisten en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de tal prevención, tratamiento y/o manejo, en donde se reducen uno o más efectos colaterales relacionados con aquellos que resultan de la administración de una cantidad equivalente de baclofeno racémico .

La invención también incluye composiciones y los métodos de uso de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro para obtener el mismo efecto terapéutico relacionado con la cantidad necesaria cuando se utiliza la mezcla racémica. Por consiguiente, la invención incluye los métodos de prevención, tratamiento y/o manejo de gastroparesis y/o dispepsia no ulcerosa, que consisten en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de tal prevención, tratamiento y/o manejo, en donde el individuo obtiene un beneficio terapéutico resultante de la administración de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro, y en donde la cantidad de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, es menor que la cantidad necesaria para obtener el mismo beneficio terapéutico utilizando una mezcla racémica de baclofeno.

La invención también incluye las composiciones y los métodos de uso que reducen las interacciones medicinales en los individuos que reciben las formulaciones. Por consiguiente, la presente invención incluye los métodos para reducir las interacciones medicinales asociadas con baclofeno racémico, que consisten en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de tal tratamiento, prevención y/o manejo, en donde se reducen uno o más interacciones medicinales relacionadas con aquellas que resultan de la administración de una cantidad equivalente de baclofeno racémico .

La invención también incluye composiciones, y los métodos para su uso, que prolongan el efecto terapéutico de un tratamiento para gastroparesis y/o dispepsia no ulcerosa. Por consiguiente, la invención incluye un método para prolongar el efecto terapéutico de un tratamiento con baclofeno, que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido o considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de tal tratamiento, en donde la administración de (S) -baclofeno enriquecido ó considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéut-ico de éste, proporciona un efecto terapéutico que dura más tiempo que el obtenido luego de administrar una cantidad equivalente de baclofeno racémico.

Algunos de los métodos y formulaciones de esta invención están diseñados para tomar en cuenta la motilidad gastrointestinal reducida provocada por la gastroparesis. Los métodos y formulaciones pueden ser diseñados para aprovechar la motilidad reducida, la cual actúa para retardar el suministro del medicamento al intestino delgado, mediante el uso de formulaciones que muestren poco o ningún retardo en la liberación del medicamento pero suministren todavía el medicamento durante un tiempo prolongado. Asimismo, las formulaciones de la invención pueden ser preparadas en formas unitarias más grandes para llevar al máximo el beneficio del retardo. Todavía más, las formulaciones de la invención pueden contener componentes, como me oradores de la permeación o agentes modificadores del pH para mejorar la absorción del medicamento desde el tracto gastrointestinal .

La presente invención se refiere a las formulaciones que contienen una cantidad terapéutica eficaz de baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, y los métodos para su uso. Las formulaciones pueden ser diseñadas para llevar al máximo la absorción de baclofeno, como puede ser cuando es irregular la motilidad gastrointestinal, como es el caso en la gastroparesis .

La optimización de la absorción de baclofeno también permite utilizar menos baclofeno en las composiciones de la presente invención, en relación con las cantidades necesarias en las formas tradicionales del medicamento. Debido al suministro más eficiente de baclofeno obtenido por las composiciones presentes, es posible disminuir la cantidad de baclofeno contenida a aproximadamente 10 hasta aproximadamente 90%, alrededor de 10 a alrededor de 80%, alrededor de 10 a alrededor de 70%, aproximadamente 20 a aproximadamente 70%, aproximadamente 20 a aproximadamente 60% ó aproximadamente 25 a aproximadamente 50%,' con relación a una formulación habitual del medicamento. En una modalidad, la cantidad de baclofeno en la composición de la presente invención puede reducirse a aproximadamente 25%, en relación con una dosis de baclofeno oral, comercial (por ejemplo LIORESAL®) .

En algunas modalidades, es posible utilizar (R)-baclofeno y la cantidad puede ser reducida en relación con una dosis de baclofeno racémicó. En realidad, es posible disminuir la cantidad de (R) -baclofeno en aproximadamente 10 a aproximadamente 90%, aproximadamente 10 a aproximadamente 80%, alrededor de 10 a alrededor de 70%, alrededor de 20 a alrededor dé 70%, cerca de 20 a cerca de 60% o cerca de 25 a cerca de 50%, en relación con una formulación racémica de baclofeno. En una modalidad, la cantidad de (R) -baclofeno en la composición de la presente invención puede reducirse a aproximadamente 25%, en relación con una dosis de baclofeno racémico.

La presente invención también proporciona ventajas en cuanto a que pueden utilizarse dosis equivalentes o mayores, observando mejor eficacia y/o menores efectos colaterales. Por ejemplo, las formulaciones de baclofeno de la presente invención pueden contener, por ejemplo, desde 100% hasta 200% de la cantidad de baclofeno de las formulaciones tradicionales. Del mismo modo, es posible utilizar (R) -baclofeno én dosis superiores a las utilizadas tradicionalmente para baclofeno racémico. No obstante, incluso con estas mayores dosis, las formulaciones de la presente invención logran mejor eficacia y menores efectos colaterales.

Las composiciones de la presente invención son adecuadas para tratar y/o prevenir estados o enfermedades que se beneficien de los niveles terapéuticos de los agonistas de GABAB en el cuerpo. Estos estados pueden ser aquellos que normalmente sean tratados y/o prevenidos con las composiciones habituales de baclofeno, como puede ser la espasticidad, lesiones y enfermedades de la médula espinal y espasmo del músculo esquelético. Además, es posible utilizar baclofeno en otras indicaciones como ataque, parálisis cerebral, enfermedad de Parkinson, neuralgia del trigémino y tinnitus.

Las formulaciones y métodos inventivos incluyen, pero no se limitan a, administración oral, intranasal, bucal, sublingual, parenteral y transdérmica, y las formulaciones para tal administración, cualquiera de las cuales puede tomar la forma de una formulación de liberación modificada.

Cuando se utilicé en la presente, el término administración intranasal" se entiende que comprende aquellos modos de administración de un compuesto a un individuo por medio de absorción a través de las membranas mucosas de la cavidad nasal, o cualquier administración que se haga a través de la cavidad nasal.

Cuando se utiliza en la presente, los términos "administración bucal" y "administración sublingual" se entiende que comprenden aquellos métodos de administración de un compuesto a un individuo por medio de la absorción a través de las membranas mucosas de la cavidad oral, o cualquier administración que se haga donde el medicamento se absorbe de la boca.

Cuando se utiliza en la presente, el término "administración transdérmica" se entiende que comprende aquellos modos de administración de un compuesto a un individuo por medio de la absorción a través de la piel. El término "formulación transdérmica" se entiende que comprende aquellas formulaciones farmacéuticas, dispositivos y modos de administración que son adecuados para la administración transdérmica de un compuesto en un individuo, tales formulaciones pueden contener portadores o agentes farmacéuticos inertes que sean adecuados, además de un compuesto farmacéutico activo.

Para la administración parenteral, como puede ser a administración por inyección (que incluye, pero no se limita a, la inyección subcutánea, en bolo, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa) , las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas como suspensiones isotónicas, soluciones o emulsiones, en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. De otro modo, las composiciones pueden proporcionarse en forma seca como polvo, sólido cristalino o secado por congelación, para volver a suspender con agua o salina isotónica libre de pirógenos, estéril, antes de su uso. Estos pueden presentarse, por ejemplo, en ampolletas o viales estériles .

Los ejemplos de los excipientes acuosos o no acuosos adecuados pueden ser agua, etanol, polioles (como glicerol, polietilen glicol, propilen glicol y similares), aceites, ésteres orgánicos inyectables, y mezclas de éstos. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de agentes tensoactivos .

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificadores y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante la inclusión de algunos agentes antibacterianos y/o antimicóticos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la fprma farmacéutica inyectable puede lograrse por la inclusión de agentes que retarden la absorción, como puede ser monoestearato de aluminio y/o gelatina.

Para prolongar o extender el efecto terapéutico de un medicamento, puede ser deseable hacer más lenta la absorción del medicamento a partir de una inyección subcutánea e intramuscular . Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida del material cristalino o amorfo que tenga baja solubilidad. La velocidad de disolución del medicamento generalmente dependerá entonces de su velocidad de absorción, la cual puede depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina. De otro modo, la disolución o suspensión del medicamento en un vehículo oleoso puede producir la absorción retardada de una forma administrada por vía parenteral .

Para administración rectal o vaginal, las formulaciones inventivas pueden proporcionarse como un supositorio. Los supositorios pueden contener uno o más excipientes no irritantes, por ejemplo polietilen glicol, una cera para supositorios o un salicilato. Estos excipientes pueden ser seleccionados basándose en las propiedades físicas deseables. Por ejemplo, un compuesto que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura corporal se fundirá en la cavidad rectal o vaginal y liberará el compuesto activo. De otro modo la formulación puede ser proporcionada como un enema para suministro rectal. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarlos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contengan tales portadores, ejemplos de los cuales son bien conocidos en la técnica.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica o transdérmica incluyen, pero no se limitan a, polvos, rocíos, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. Estas formulaciones pueden contener excipientes como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc o mezclas de éstos. Los polvos y rocíos también pueden contener excipientes como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida. Además, los rocíos pueden contener propelentes como clorofluorohldrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, como butano y/o propano.

El suministro sistémico de los compuestos farmacéuticos activos por administración transdérmica tiene la ventaja de la facilidad de acceso de la piel así como la aceptación y observancia de los individuos. En general, es posible dividir en categorías los dispositivos para suministro transdérmico inventivo en los que se incluyen, pero no se limitan a, los sistemas modulados como membrana, con control de la difusión del adhesivo, de tipo matriz-dispersión y de microreservorio . Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro (ed.) 20a edición (2000), Mack Publishing, Inc., Easton, PA) , Capitulo 47, pp. 903-929, la cual, para la descripción relacionada con los sistemas de suministro transdérmico, se incorpora en la presente por referencia.

Para los sistemas modulados por membrana, el reservorio del medicamento puede encapsularse en un compartimiento de poca profundidad moldeado a partir de un soporte impermeable al medicamento y una membrana polimérica que controla la velocidad. El baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, se libera a través de la membrana que regula la velocidad, la cual puede ser microporosa o nanoporosa. Sobre la superficie externa de la membrana se puede aplicar una capa de polímero adhesivo, compatible con el medicamento, hipoalergénico para obtener el contacto del dispositivo para suministro con la piel del individuo. Los ejemplos de los polímeros adhesivos compatibles con el medicamento, hipoalergénicos incluyen, pero no se limitan a los adhesivos de silicona y poliacrilato. La velocidad de liberación del medicamento se puede alterar modificando la composición del polímero, el coeficiente de permeabilidad y/o el espesor de la membrana limitadora de la velocidad y el adhesivo.

En los sistemas transdérmicos que controlan la difusión del adhesivo, el reservorio del medicamento se puede formular dispersando directamente el medicamento en una matriz polimérica adhesiva y extendiendo la dispersión sobre una hoja plana del respaldo impermeable al medicamento para formar una capa delgada del reservorio del medicamento. Sobre la parte superior de esta capa se colocan otras capas de polímeros adhesivos que no contienen medicamento. La matriz adhesiva puede prepararse mezclando una solución del polímero adhesivo el cual se adquiere en el comercio, o disolviendo un sólido adhesivo en un disolvente adecuado, con una solución de agonista de Gi¾BAB disuelto o dispersado uniformemente, en mejoradores si se desea. La mezcla puede vaciarse en un molde o vaciarse solo o sobre un material de respaldo deseado. El colado puede dejarse para que el solvente se evapore á temperatura ambiente o en un horno a una temperatura ligeramente elevada. Después de la evaporación del disolvente, la matriz adhesiva toma la forma de una película polimérica adhesiva que puede tener un espesor en el intervalo de aproximadamente desde 50 hasta 100 um.

Los sistemas transdérmicos tipo dispersión en matriz pueden tener reservorios del medicamento que se forman dispersando homogéneamente un medicamento en un polímero hidrofóbico o lipofílico y luego moldeándolos en un disco con un área de superficie definida y de espesor controlado. El disco puede ser encolado sobre una placa base oclusiva en un compartimiento preparado de un respaldo impermeable al medicamento. El polímero adhesivo puede dispersarse alrededor de la circunferencia del disco para formar un borde que entonces puede aplicarse a la piel de un individuo.

En los sistemas de microreservorio, el reservorio del medicamento puede prepararse suspendiendo las partículas medicinales en una solución acuosa de polímero soluble en agua y luego dispersándolo homogéneamente en un polímero lipofílico mediante fuerzas mecánicas altamente cortantes para formar esferas de medicamento microscópicas, no lixiviables. Las esferas son eficaces para liberar el medicamento atrapado a una velocidad suficiente para obtener la velocidad de permeación en la piel deseada. Estas partículas pueden tener un polímero hidrofílico elegido de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico y celulosas. Las partículas pueden ser liposomas. La dispersión puede ser estabilizada reticulando el polímero in situ, produciendo con ello un disco que contenga medicamento con un área de superficie constante y espesor fijo. El disco entonces se puede colocar al centro de un sistema transdérmico rodeado por un borde adhesivo.

En las formulaciones transdérmicas de conformidad con la invención, los compuestos farmacéuticos activos pueden estar presentes en cualquiera de las capas del dispositivo de suministro transdérmico. La cantidad de los compuestos farmacéuticos activos presentes en cada capa puede variar de acuerdo con la velocidad deseada de liberación de cada uno. Por ejemplo, una cantidad de baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, cargada en la matriz adhesiva puede variar modificando su concentración en la mezcla colada y el espesor de la matriz adhesiva. La cantidad del agonista de GABAB en la matriz adhesiva de un área de parche determinada debe ser suficiente para proporcionar un efecto terapéutico en el intervalo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 días, o en el intervalo de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 72 horas, o en el intervalo de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 48 horas, o en el intervalo de aproximadamente 16 horas hasta aproximadamente 36 horas, o cualquier número de horas entre éstas .

Los dispositivos transdérmicos de conformidad con la presente invención pueden contener un agonista de GABAB formulado e incorporado en el sistema transdérmico como una forma microencapsulada o liposomal. Estas formas pueden mejorar la facilidad de procesamiento, estabilidad, cantidad de tolerancia o característica de suministro del sistema.

Los dispositivos transdérmicos de conformidad con la presente invención también pueden contener un potenciador eficaz para aumentar la velocidad de permeación en la piel del agonista de GABAB, como puede ser baclofeno o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en la piel. Un grupo de potenciadores que puede utilizarse en la administración transdérmica de los agonistas de GABAB pueden ser los ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos y alcoholes grasos. Estos compuestos pueden ser hidrofóbicos o pueden tener solubilidad en agua limitada, y los compuestos pueden tener un peso molecular desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 300 daltons. Los alcoholes grasos incluyen, pero no se limitan a, alcohol estearílico y alcohol oleílico. Los ácidos grasos incluyen, pero no se limitan a, ácido oleico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido linoléico, ácido cáprico, monoglicéridos, diglicéridos, acilcolinas, ácidos caprilicos, acilcarnitinas, caprato de sodio y ácido palmitoléico . Los ásteres de ácidos grasos que contienen más de 10 a 12 carbonos también pueden utilizarse. Los ejemplos de los esteres de ácidos grasos pueden ser, pero no se limitan a, miristato de isopropilo y ésteres metílicos y etílicos del ácido oleico y láurico.

También es posible utilizar potenciadotes iónicos. Los ejemplos de los potenciadores iónicos que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, lauril sulfato de sodio, laurato de sodio, polioxietileno 20-cetil éter, laureth-9, dodecilsulfato de sodio y dioctil sulfosuccinato de sodio.

También es posible utilizar sales biliares. Los ejemplos de las sáles biliares que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, glicolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodihidrofusidato de sodio y glicodihidrofusidato de sodio .

Se pueden utilizar agentes quelantes. Los ejemplos de los agentes quelantes que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, ácido eti'lendiamino tetraacético (EDTA) , ácido cítrico y salicilatos.

Otro grupo de potenciadores incluye alcoholes de peso molecular bajo. Tales alcoholes pueden tener un peso molecular de menos de aproximadamente 200 daltons o menos de aproximadamente 150 daltons, o menos de aproximadamente 100 daltons. Estos también pueden ser hidrofílicos, y pueden tener más de aproximadamente 2% en peso, aproximadamente 5% en peso ó aproximadamente 10% en peso de solubilidad en agua a temperatura ambiente . Los ejemplos de estos alcoholes pueden ser, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, polietilen glicol, propanodiol y propilen glicol .

También se pueden utilizar sulfóxidos. Los ejemplos de los sulfóxidos pueden ser, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido y decmetilsulfóxido .

Otros potenciadores que pueden utilizarse incluyen urea y sus derivados, ureas cíclicas instauradas y, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, ciclodextrina, derivados de enamina, terpenos, liposomas, acil carnitinas, colinas, péptidos (incluidas las secuencias de poliarginina ó secuencias ricas en arginina) , peptidomiméticos, ftalato de dietil hexilo, miristato de octal dodecilo, isoéstearato de isoestearilo, triglicérido caprílico, cáprico, oleato de glicerilo y diferentes aceites (como el aceite de gauteria ó eucaliptol) .

Otros ejemplos de potenciadores adecuados para utilizarlos en la presente invención se proporcionan por Santus, G. C. y col., Journal of Controlled Reléase, 25: 1-20 (1993) , y Remington, los cuales se incorporan para referencia en la presente para su discusión de los potenciadores .

Más aún, formulaciones transdérmicas como estas pueden incluir por lo menos un compuesto farmacéutico activo además del agonista de GABAB. Los por lo menos otro compuesto farmacéutico activo que puede utilizarse en la presente invención pueden ser, pero no se limitan a, otros agonistas de GABAB, antagonistas de dopamina como metoclopramida, medicamentos procinéticos como cisaprida, agonistas de motilina como eritromicina, opioides como domperidona y los agonistas y antagonistas de 5-HT.

El adhesivo que se utiliza en un parche transdérmico tipo matriz adhesiva puede seleccionarse de cualquier adhesivo aceptable para uso en parches farmacéuticos. Por ejemplo, un adhesivo puede basarse en poliisobutileno, acrilicos o silicona. El adhesivo seleccionado puede depender en parte del potenciador o los potenciadotes elegidos, y la cantidad de medicamento y potenciador cargados en la matriz. El adhesivo debe conservar sus propiedades adhesivas en presencia de estos adhesivos, y proporcionar pegajosidad para la buena adhesión instantánea a la piel, buena adhesión a lo largo del tiempo de tratamiento y separación limpia de la piel después del tratamiento. Algunos adhesivos convenientes pueden ser aquellos disponibles de Avery Chemical Corp y de National Starch and Chemical Company.

Además, el parche transdérmico de la invención puede utilizarse en combinación con un dispositivo ayudado por energía para mejorar el suministro del agonista de GABAB. Los ejemplos de estos dispositivos asistidos con energía incluyen, pero no se limitan a, dispositivos iontoforéticos, solares y transdérmicos .

En un dispositivo para suministro de medicamentos por iontoforésis, es posible conectar una pila a dos electrodos del dispositivo y los electrodos se colocan sobre la piel . El medicamento se coloca en contacto con un electrodo (por ejemplo un medicamento positivo puede estar colocado en contacto con el electrodo positivo) y cuando se aplica una corriente de bajo voltaje a través de los electrodos, el medicamento migrará a través de la piel hacia el electrodo contrario, entrando con esto en el cuerpo. La cantidad de medicamento suministrada puede ser una función de la corriente aplicada y el tiempo de tratamiento, y estos parámetros son conocidos para los expertos en la técnica. La iontoforésis y los dos dispositivos iontoforéticos se discuten, por ejemplo por Ranade y col., DRUG DELIVERY SYSTEMS, CRC Press, Capitulo 6 (1996); Tyle, Pharmaceutical Res., 3: 318 (1986); y Banga y col., J. Controlled Reléase, 7: 1-24 (1988), cada uno de los cuales se incorpora para referencia en la presente para su discusión de la iontoforésis y los dispositivos iontoforéticos .

Para la administración bucal o sublingual, las formulaciones de la invención pueden proporcionarse en forma de una tableta, parche, trocisco o en forma libre, como gel, ungüento, crema o goma. Los ejemplos de las formulaciones bucales o sublinguales adecuadas y los dispositivos se describen por ejemplo en las Patentes US Nos. 3,972 995, 5,849,322, 5,766,620, 5,516,523, 5,346,701, 4,983,395 y 4,849,224. Tales formulaciones y dispositivos también pueden utilizar un adhesivo adecuado para mantener el dispositivo en contacto con la mucosa bucal. Los ejemplos de los adhesivos adecuados se encuentran, por ejemplo, en las Patentes US Nos. 3,972,995, 4,259,314, 4,680,323, 4,740,365, 4,573,996, 4,292,299, 4,715,369, 4,876,092, 4,855,142, 4,250,163, 4,226,848 y 4,948,580. El adhesivo puede comprender una matriz de un polímero o mezcla de polímeros hidrofílicos, por ejemplo solubles o hinchables en agua que puedan adherirse a una superficie mucosa, húmeda. Estos adhesivos pueden ser formulados como ungüentos, películas delgadas, tabletas, trociscos y otras formas.

Para administración oral, el (los) agonista (s) de G7ABAB, como baclofeno ó (R) -baclofeno, también se pueden formular en una forma de dosificación líquida. Las formulaciones adecuadas incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires . Estas formulaciones contienen como una opción diluyentes los comúnmente utilizados en la técnica, por ejemplo agua u otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsificadores como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, aceites, glicerol, tetrahidrofuril alcohol, polietilen glicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitan y mezclas de estos. Además, las formulaciones líquidas contienen como una opción adyuvantes como los agentes humectantes, agentes emulsificadores y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumes y agentes conservadores. Los agentes de suspensión adecuados peden ser, pero no se limitan a, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar agar y tragacanto, y mezclas de estos. Las formulaciones líquidas pueden ser suministradas tal como son o pueden ponerse a la disposición en cápsulas duras o blandas, por ejemplo.

Cápsulas de gelatina blanda Las formulaciones de la presente invención también se pueden preparar como líquidos, los cuales se pueden llenar en cápsulas de gelatina blanda. Por ejemplo, el líquido puede consistir en una solución, suspensión, emulsión, microemulsión, precipitado o cualquier medio líquido deseado que lleve el (los) agonista (s) de GABAB, como pede ser baclofeno ó (R) -baclofeno . El líquido puede ser diseñado para mejorar la solubilidad del (los) agonista (s) de GABAB tras la liberación, o puede diseñarse para formar una emulsión qué contenga el medicamento o fase dispersada luego de la liberación. Los ejemplos de estas técnicas son bien conocidos. Las cápsulas de gelatina blanda pueden estar recubiertas, según se desee, con un recubrimiento funcional para retardar la liberación del medicamento.

Las composiciones de la presente invención también pueden formularse en otras formas de dosificación que modifiquen la liberación del agente activo, como baclofeno ó (R) -baclofeno . Los ejemplos de las formulaciones de liberación modificada adecuadas que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sistemas de matriz, bombas osmóticas y formas de dosificación con control a través de la membrana. Estas formulaciones de la presente invención pueden contener baclofeno o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste. Las sales adecuadas aceptadas para uso farmacéutico están descritas en lo anterior. Cada uno de estos tipos de formas de dosificación se describe más adelante en una forma breve. Una discusión más detallada de tales formas también puede encontrarse en, por ejemplo, The Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology, D. L. Wise (ed.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2000); y también en Treatise on Controlled Drug Delivery Fundamentáis, Optimization and Applications, A. Kydonieus (ed.) Marcel Dekker, Inc., Nueva York, (1992), los contenidos pertinentes de cada una de las cuales se incorporan por este medio para referencia.

Formas de dosificación a base de matriz En algunas modalidades, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se ponen a la disposición como formas de dosificación a base de matriz, las formulaciones de matriz de conformidad con la invención pueden incluir polímeros hidrofilicos, por ejemplo solubles en agua, y/o hidrofóbicos, como los insolubles en agua. Las formulaciones de matriz de la presente invención pueden prepararse con recubrimientos funcionales, los cüales pueden ser entéricos, por ejemplo que muestren una solubilidad que dependa del pH, o no entéricos, por ejemplo que presenten una solubilidad independiente del pH.

Las formulaciones de matriz de la presente invención pueden prepararse utilizando, por ejemplo, compresión directa o granulación en húmedo. Un recubrimiento funcional, como ya se mencionó, entonces se puede aplicar de acuerdo con la invención. Además, es posible aplicar una barrera o recubrimiento sellante sobre un núcleo de tableta matriz antes de la aplicación de un recubrimiento funcional . Un recubrimiento barrera o sellante puede contribuir para separar un ingrediente activo de un recubrimiento funcional, el cual puede interaccionar con el ingrediente activo, o puede evitar que la humedad haga contacto con el ingrediente activo. Los detalles de las barreras sellantes se proporcionan más adelante.

En una forma de dosificación a base de matriz de conformidad con la presente invención, el baclofeno y el (los) excipiente (s) aceptado para uso farmacéutico optativo se dispersan dentro de una matriz polimérica, la cual por Id regular comprende uno o más polímeros solubles en agua y/o uno o más polímeros insolubles en agua. El medicamento puede liberarse de la forma de dosificación por difusión y/o erosión. Estos sistemas de matrices están descritos con detalle por Wise y Kydonieus, supra.

Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa o polietllen glicol, y/o mezclas de éstos.

Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, diacetato de celulosa, poli (metacrilato de metilo) , poli (metacrilato de etilo) , poli (metacrilato de butilo) , poli (metacrilato de isobutilo) , poli (metacrilato de hexilo) , poli (metacrilato de isodecilo) , poli (metacrilato de laurilo) , poli (metacrilato de fenilo) , poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo) , poli (acrilato de isobutilo), poli (acrilato de octadecilo) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli (vinil isobutil éter), poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) ó poliuretano, y/o mezclas de éstos.

Los excipientes abeptados para uso farmacéutico adecuados incluyen, pero no se limitan a, portadores como citrato de sodio y fosfato dicálcico; cargas o diluyentes como estearatos, sílices, gises, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, talco y ácido silícico; aglutinantes como hidroxipropilmetil celulosa, hidroximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; humectantes como glicerol; agentes desintegradores como agar, carbonato de calcio, almidón de papa y tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, EXPLOTAB™, crospovidone y carbonato de sodio; agentes retardantes de la disolución como parafina; aceleradores de la absorción como los compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes como caolín y arcilla bentonita; lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos y lauril sulfato de sodio; estabilizadores como el ácido fumárico; agentes colorantes; agentes amortiguadores; agentes dispersantes; conservadores; ácidos orgánicos; y bases orgánicas. Los excipientes antes mencionados se proporcionan como ejemplo solamente y no se deben entender que incluyan todas las opciones posibles. Además, muchos excipientes pueden tener más de una función o pueden ser clasificados en más de un grupo; las clasificaciones solo son descriptivas y no intentan limitar ningún uso de un excipiente específico.

En algunas modalidades, una forma de dosificación a base de matriz contiene baclofeno; una carga como almidón, lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL™) ; un polímero aglutinante/para liberación controlada como hidroxipropilmetil celulosa o polivinil pirrolidona; un lubricante como estearato de magnesio o ácido esteárico; un agente tensoactivo como lauril sulfato de sodio o polisorbatos; y un lubricante como dióxido de silicio coloidal (AEROSIL™) o talco. En una modalidad, también sé incluye un desintegrante como EXPLOTABA, crospovidone o almidón.

Las cantidades y tipos de polímeros, y la proporción de los polímeros solubles en agua a los polímeros insolubles en agua en las formulaciones inventivas generalmente se seleccionan para obtener un perfil de liberación deseado de baclofeno, como se describe más adelante. Por ejemplo, al aumentar la cantidad de polímero insoluble en agua en relación con la cantidad del polímero soluble en agua, se puede retardar o hacer más lenta la liberación del medicamento. Esto se debe, en parte, a una impermeabilidad aumentada de la matriz polimérica y, en algunos casos, a una velocidad de erosión disminuida durante el tránsito a lo largo del tracto GI .

Formas de dosificación en bomba osmótica En otra modalidad, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación en bomba osmótica. En una forma de dosificación en bomba osmótica, un núcleo que contiene el baclofeno y como una opción uno o más excipiente (s) osmótico (s) pueden estar contenidos por una membrana selectivamente permeable que tenga por lo menos un orificio . Las membranas selectivamente permeables en general son permeables al agua, pero impermeables al medicamento. Cuando los fluidos corporales hacen contacto con el sistema, el agar penetra a través de la membrana selectivamente permeable hacia el núcleo que contiene el medicamento y los excipientes osmóticos opcionales. La presión osmótica aumenta dentro de la forma de dosificación y el medicamento se libera a través del (los) orificio (s) en un intento para igualar la presión osmótica a través de la membrana selectivamente permeable .

En bombas más complejas, la forma de dosificación puede contener dos compartimientos internos en el núcleo. El primer compartimiento contiene el medicamento y el segundo compartimiento puede contener un polímero, el cual se hincha en contacto con el fluido acuoso. Luego de la ingestión, este polímero se hincha en el compartimiento que contiene medicamento disminuyendo el volumen ocupado por el medicamento, suministrando con ello el medicamento desde el dispositivo a una velocidad controlada durante un tiempo prolongado. Tales formas de dosificación muchas veces se utilizan cuando se desea un perfil de liberación de orden cero.

Las bombas osmóticas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las Patentes US Nos. 4,088,684, 4,200,098 y 5,573,776 cada una de las cuales se incorpora por este medio como referencia para este propósito, describen bombas osmóticas y los métodos para su fabricación. Las bombas osmóticas útiles de conformidad con la presente invención pueden formarse comprimiendo una tableta de un medicamento con actividad osmótica o un medicamento sin actividad osmótica en combinación con un agente con actividad osmótica, y luego recubriendo la tableta con una membrana selectivamente permeable que sea permeable a un fluido acuoso exterior, pero impermeable al medicamento y/o al agente osmótico.

Se pueden perforar uno o más orificios de suministro a través de la pared de la membrana selectivamente permeable. En otra versión, uno o más orificios en la pared pueden formarse incorporando materiales lixiviables formadores de poros en la pared. Durante el funcionamiento, el fluido exterior acuoso queda embebido a través de la pared de la membrana selectivamente permeable y hace contacto con el medicamento para formar una solución o suspensión del medicamento. La solución o suspensión del medicamento entonces se bombea a través del orificio a medida que nuevo fluido queda embebido a través de la membrana selectivamente permeable.

Los materiales comunes para las membranas selectivamente permeables pueden ser los polímeros selectivamente permeables conocidos en la técnica por ser útiles en la osmosis y las membranas de osmosis inversa, como puede ser acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato beta glucano, dimetil acetato de acetaldehído, etil carbamato acetato de celulosa, poliamidas, poliuretanos, poliestirenos sulfonados, ftalato acetato de celulosa, metil carbamato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, dimetilaminoacetato acetato de celulosa, etil carbamato acetato de celulosa, cloroacetato acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanato de celulosa, valerato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, succinato propionato de celulosa, metilcelulosa, p-toluensulfonato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, derivados de poliestireno débilmente reticulados, poli (estireno sulfonato de sodio) reticulado, poli (cloruro de benciltrimetilamonio) y/o mezclas de éstos.

Los agentes osmóticos que pueden utilizarse en la bomba normalmente son solubles en los fluidos que entran en el dispositivo luego de la administración, dando como resultado un gradiente de presión osmótica a través de la pared selectivamente permeable contra el fluido exterior. Los agentes osmóticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfato de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, t-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafañosa, sacarosa, glucosa, polímeros hidrofílicos como polímeros de celulosa y/o mezclas de éstos.

Como ya se mencionó, la forma de dosificación en bomba osmótica puede contener un segundo compartimiento que contenga el polímero hinchable. Los polímeros hinchables adecuados por lo regular interaccionan con agua y/o los fluidos biológicos acuosos que provocan que estos se hinchen o extiendan hasta un estado de equilibrio. Los polímeros aceptables muestran la propiedad de hincharse en agua y/o los fluidos biológicos acuosos, conservando una parte significativa de estos fluidos embebidos dentro de su estructura polimérica para aumentar la presión hidrostática dentro de la forma de dosificación. Los polímeros pueden hincharse o extenderse en un grado muy alto, normalmente presentando un aumento de volumen doble hasta 50 veces ¡ Los polímeros pueden ser reticulados o no reticulados . En una modalidad, los polímeros hinchables son polímeros hidrofílicos . Los polímeros adecuados pueden ser, pero no se limitan a, poli (metacrilato de hidroxialquilo) con un peso molecular desde aproximadamente 30,000 hasta aproximadamente 5,000,000; kappa-carragenina; polivinilpirrolidona con un peso molecular desde aproximadamente 10,000 hasta aproximadamente 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrolitos; poli (alcohol vinílico) que tengan cantidades bajas de acetato, reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído, y con un grado de polimerización desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 30,000; una mezcla que incluya metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa; un copolimero insoluble en agua, hinchable en agua producido formando una dispersión de anhídrido maléico finamente dividido con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno; polímeros hinchables en agua de n-vinil lactamas; y/o mezclas de cualquiera de los anteriores .

El término "orificio" cuando se utiliza en la presente incluye los medios y métodos adecuados para liberar el medicamento de la forma de dosificación. La expresión incluye una o más aberturas u orificios que hayan sido perforados a través de la membrana selectivamente permeable por procedimientos mecánicos. En otra versión, un orificio puede formarse incorporando un elemento que se pueda erosionar, como puede ser un tapón de gelatina, en la membrana selectivamente permeable. En estos casos, los poros de la membrana selectivamente permeable forman un "pasaje" para el paso del medicamento. Formulaciones de "pasaje" como estas están descritas por ejemplo en las Patentes US Nos. 3,845,770 y 3,916,899, las descripciones pertinentes de las cuales se incorporan en la presente para su referencia para este propósito.

Las bombas osmóticas útiles de conformidad con esta invención pueden fabricarse por las técnicas conocidas. Por ejemplo, el medicamento y otros ingredientes pueden triturarse juntos y comprimirse en un sólido que tenga las dimensiones deseadas (por ejemplo que corresponda con el primer compartimiento) . El polímero hinchable entonces se forma, colocado en contacto con el medicamento, y ambos se rodean con el agente selectivamente permeable. Si se desea, el componente medicinal y el componente polimérico pueden comprimirse juntos antes de aplicar la membrana selectivamente permeable. La membrana selectivamente permeable puede ser aplicada por cualquier método adecuado, por ejemplo por moldeo, aspersión o inmersión.

Formas de dosificación con control a través de la membrana Las formas de liberación modificada de la presente invención también se pueden proporcionar como formulaciones con control a través de membrana. Las formulaciones con control a través de la membrana de la presente invención pueden obtenerse preparando un núcleo de liberación rápida el cual puede ser un tipo monolítico (por ejemplo una tableta) o multiunitario (por ejemplo gránulos) y recubriendo el núcleo con una membrana. El núcleo con control a través de la membrana puede entonces recubrirse más con un recubrimiento funcional . Entre el núcleo con control a través de membrana y el recubrimiento funcional se puede aplicar una barrera o sellante. La barrera o sellante además, o de otro modo, puede proporcionarse entre el núcleo de liberación rápida y el recubrimiento de membrana. Los detalles de las formas de dosificación con control a través de membrana se proporcionan más adelante.

En una modalidad, el baclofeno se pone a la disposición en una formulación de naultipartículas con control a través de la membrana. El baclofeno puede ser formado en un núcleo activo aplicando el medicamento a una semilla incomparable que tenga un diámetro promedio en el intervalo de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 1.1 mm o aproximadamente 0.85 a aproximadamente 1.00 mm. El baclofeno puede aplicarse con o sin otros excipientes en los núcleos inertes, y puede rociarse de una solución o suspensión utilizando un recubridor de lecho fluidizado (por ejemplo un recubrimiento Wurster) o sistema de recubrimiento en recipiente. De otro modo, el baclofeno se puede aplicar como un polvo sobre los núcleos inertes utilizando un aglutinante para unir el baclofeno sobre los núcleos. Los núcleos activos pueden también formarse por extrusión del núcleo con plastificadores adecuados (como se describe más adelante) y cualquiera de los demás auxiliares de procesamiento, según sea necesario.

Las formulaciones dé liberación modificada de la presente invención contienen por lo menos un material polimérico que se aplica como un recubrimiento de membrana a los núcleos que contienen medicamento. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, idroxipropilmetil celulosa o polietilen glicol y/o mezclas de éstos.

Los polímeros insolubles en agua adecuados pueden ser, pero no se limitan a, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de Celulosa, triacetato de celulosa, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de etilo), poli (metacrilato de butilo), poli (metacrilato de isobutilo) y poli (metacrilato de hexilo) , poli (metacrilato de isodecilo) , poli (metacrilato de laurilo) , poli (metacrilato de fenilo) , poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo) , poli (acrilato de isobutilo), poli (acrilato de octadecilo), poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli (vinil isobutil éter), poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) ó poliuretano, y/o mezclas de éstos.

Los polímeros EUDRAGIT™ (disponible de Rohm Pharma) son sustancias lacas poliméricas a base de acrilatos y/o metacrilatos . Un polímero adecuado que sea libremente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGIT™ RL. Un polímero adecuado que es levemente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGIT™ RS . Otros polímeros adecuados que son levemente permeables al ingrediente activo y agua, y muestran una permeabilidad que depende de pH puede ser, pero no se limitan a, EUDRAGIT™ RL, EUDRAGIT™ S y EUDRAGI ™ E.

El EUDRAGIT™ RL y RS son resinas acrílicas que comprenden copolímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. Los grupos amonio están presentes como sales y dan origen a la permeabilidad de las películas de laca. El EUDRAGIT™ RL y RS son libremente permeables (RL) y levemente permeables (RS) , respectivamente, independientemente del pH. Los polímeros se hinchan en agua y los jugos digestivos,, en una forma que no depende del pH. En el estado hinchado, estos son permeables al agua y a los compuestos activos disueltos.

El EUDRAGIT™ L es un polímero aniónico sintetizado de ácido metacrílico y el éster metílico del ácido metacrílico . Es insoluble en ácidos y agua pura. Se vuelve soluble en condiciones neutras a débilmente alcalinas. La permeabilidad de EUDRAGIT™ L depende del pH. Por encima de un pH de 5.0, el polímero se vuelve cada vez más permeable.

En una modalidad que consiste en una forma de dosificación con control a través de la membrana, el material polimérico consiste en co-polímeros del ácido metacrílico, co-polímeros de metacrilato de amonio o mezclas de éstos. Los co-polímeros de ácido metacrílico como EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT™ L (Rohm Pharma) so particularmente convenientes para utilizarlos en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son polímeros gastrorresistentes y enterosolubles . Sus películas poliméricas son insolubles en agua pura y en los ácidos diluidos. Estos se disuelven en pH superiores, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico.

EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT™ L pueden utilizarse como componentes individuales en el recubrimiento polimérico o en combinación en cualquier proporción. Al utilizar una combinación de polímeros, el material polimérico puede mostrar una solubilidad a un pH entre los pHs en los que son solubles el EUDRAGIT™ 1 y el EUDRAGIT™ S por separado .

El recubrimiento de membrana puede contener un material polimérico que consiste en una mayor proporción (es decir, más de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua, aceptados para uso farmacéutico, y como una opción una proporción menor (es decir, menos de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua, aceptados para uso farmacéutico. De otro modo, el recubrimiento de membrana puede consistir en un material polimérico que contenga una mayor proporción (es decir, más de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua, aceptados para uso farmacéutico, y como una opción, una proporción menor (es decir, menos de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua, aceptados para uso farmacéutico .

Los copolímeros de metacrilato de amonio como EUDRAGIT RS y EUDRAGIT RL (Rohm Pharma) son adecuados para utilizarlos en formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones amortiguadoras o los fluidos digestivos en todo el intervalo de pH fisiológico. Los polímeros se hinchan en agua y los fluidos digestivos independientemente del pH. En el estado hinchado, éstos entonces son permeables al agua y los agentes activos disueltos. La permeabilidad de los polímeros depende de la proporción de los grupos acrilato de etilo (EA) , metacrilato de metilo (MMA) y cloruro de metacrilato de trimetilamonio etilo (TAMC1) en el polímero. Aquellos polímeros que tengan proporciones EA:MMA: TAMC1 de 1:2:0.2 (Eudragit RL) son más permeables que aquellos que tienen proporciones de 1:2:0.1 (EUDRAGIT RS) . Los polímeros de EUDRAGIT RL son polímeros insolubles de elevada permeabilidad. Los polímeros de EUDRAGIT RS son películas insolubles de baja permeabilidad.

Los copolímeros de metacrilato de amonio pueden combinarse en cualquier proporción deseada, y la proporción puede modificarse para modificar la velocidad de liberación del medicamento. Por ejemplo, la proporción de EUDRAGIT RS : EUDRAGIT RL de 90:10 puede utilizarse. De otro modo, la proporción de EUDRAGIT RS: EUDRAGIT RL puede ser aproximadamente 100:0 a aproximadamente 80:20 ó aproximadamente 100:0 hasta 90:10, o cualquier proporción intermedia. En formulaciones como éstas, el polímero menos permeable EUDRAGIT RS generalmente consistiría en la mayor parte del material polimérico.

Los copolímeros de metacrilato de amonio pueden combinarse con los copolímeros del ácido metacrílico dentro del material polimérico para obtener el retardo deseado en la liberación del medicamento . Pueden utilizarse proporciones de copolímero metacrilato de amonio (por ejemplo EUDRAGIT RS) al copolímero del ácido metacrílico en el intervalo de aproximadamente 99:1 a aproximadamente 20:80. También es posible combinar los dos tipos de polímeros en el mismo material polimérico, o proporcionarse como recubrimientos separados que se apliquen al núcleo.

Además de los polímeros EUDRAGIT antes descritos, es posible utilizar algunos otros copolímeros como éstos para controlar la liberación del medicamento. Estos incluyen los copolímeros del éster metacrilato (como el EUDRAGIT NE 30D) . Más información sobre los polímeros EUDRAGIT puede encontrarse en "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems", en Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., Nueva York, pág. 109-114.

Además de los polímeros EUDRAGIT antes descritos, es posible utilizar otros polímeros entéricos o que dependen del pH. Estos polímeros pueden tener grupos ftalato, butirato, succinato y/o melitato. Estos polímeros incluyen, pero no se limitan a, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, ftalato ácido de celulosa, trimetilato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato ftalato de almidón, acetato ftalato de amilosa, polivinilacetato ftalato y polivinilbutirato ftalato.

La membrana de recubrimiento además puede contener uno o más excipientes solubles para aumentar la permeabilidad del material polimérico. Es conveniente que el excipiente soluble se elija de entre un polímero soluble, un agente tensoactivo, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar, un alcohol de azúcar. Los excipientes adecuados como estos incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, polietilen glicol, cloruro de sodio, agentes tensoactivos como lauril sulfato de sodio y polisorbatos , ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succinico y ácido tartárico, azúcares como dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sacarosa, alcoholes de azúcar como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma de xantano, dextrinas y maltodextrinas . En algunas modalidades, como excipientes solubles pueden utilizarse polivinilpirrolidona, manitol y/o polietilen glicol. El (los) excipiente (s) soluble (s) pueden utilizarse en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% en peso, con base en el peso seco total del polímero.

En otra modalidad, el material polimérico comprende uno o más polímeros insolubles en agua que también sean insolubles en los fluidos gastrointestinales, y uno o más compuestos formadores de poros, solubles en agua. Por ejemplo, el polímero insoluble en agua puede consistir en un terpolímero ó policloruro de vinilo, poliacetato de vinilo y/o polialcohol vinílico. Los compuestos formadores de poros, solubles en agua, adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, polivinilpirrolidona y/o polietilen glicol. Los compuestos formadores de poros pueden distribuirse uniformemente o al azar en todo el polímero insoluble en agua. Por lo regular, los compuestos formadores de poros comprenden aproximadamente una parte a aproximadamente 35 partes por cada aproximadamente 1 a aproximadamente 10 partes de los polímeros insolubles en agua.

Cuando las formas de dosificación como estas entran en contacto con los medios de disolución (como los fluidos intestinales) los compuestos formadores de poros dentro del material polimérico se disuelven para producir una estructura porosa a través de la cual se difunde el medicamento. Formulaciones como estas están descritas con mayor detalle en la Patente US No. 4,557,925, cuya parte pertinente se incorpora en la presente para referencia para este propósito. La membrana porosa también puede ser recubierta con un recubrimiento entérico, como se describe en la presente, para inhibir la liberación en el estómago.

En una modalidad, la forma de dosificación de liberación modificada formadora de poros como éstas contienen baclofeno; un diluyente como almidón, lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL™) ; un polímero aglutinante o de liberación controlada como hidroxipropilmetil celulosa o polivinilpirrolidona, un desintegrador como EXPLOTAB™, crospovidone o almidón; un lubricante como estearato de magnesio o ácido esteárico; un agente tensoactivo como lauril sulfato de sodio o polisorbatos; y un deslizante como dióxido de silicio coloidal (AEKOSIL™) ó talco.

El material polimérxco también puede incluir uno o más agentes auxiliares como cargas, plastificadores y/o agentes antiespumantes . Las cargas representativas incluyen talco, sílice ahumado, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, gis, sílice micronizado y trisilicato de magnesio. La cantidad de la carga que se utiliza por lo regular abarca desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 300% en peso, y puede abarcar desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 100%, con base en el peso seco total del polímero. En una modalidad, el talco es la carga.

Las membranas de recubrimiento, y los recubrimientos funcionales también, pueden incluir un material que mejora el procesamiento de los polímeros, estos materiales generalmente se conocen como plastificadores e incluyen, por ejemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Los plastificadores representativos incluyen los monoglicáridos acetilados, ftalil butil glicolato de butilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalil etil glicolato de etilo, glicerina, etilen glicol, propilen glicol, citrato de triacetina, triacetina, tripropinoina, diacetina, ftalato de dibutilo, acetil monoglicérido, polietilen glicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polihidricos, ésteres acetato, triacetato de glicerol, trietil citrato de acetilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, octilftalato de butilo, ftalato de diisononilo, octal ftalato de butilo, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisooctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilor sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo y monocaprato de glicerilo. En una modalidad, el plastificador es sebacato de dibutilo. La cantidad de plastificador utilizado en el material polimérico puede abarcar desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 50%, por ejemplo, aproximadamente 10, 20, 30, 40 ó 50%, con base en el peso del polímero anhidro.

También es posible incluir agentes antiespumantes . En una modalidad, el agente antiespumantes es simeticona. La cantidad de agente antiespumante utilizada puede consistir en desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 0.5% de la formulación final.

La cantidad de polímero que ha de utilizarse en las formulaciones con control a través de membrana por lo regular se ajusta para obtener las propiedades de suministro del medicamento deseadas, incluida la cantidad de medicamento que ha de ser suministrada, la velocidad y lugar del suministro del medicamento, el retardo del tiempo de liberación del medicamento y el tamaño de las múltiples partículas de la formulación. La cantidad de polímero aplicada por lo regular proporciona un aumento de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100% en el peso a los núcleos. En una modalidad, el aumento de peso del material polimérico abarca desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 70%.

Una membrana polimérica puede tener componentes además de los polímeros, por ejemplo cargas, plastificadores, estabilizadores u otros excipientes y auxiliares de procesamiento. Un ejemplo de un componente adicional de la membrana es carbonato ácido de sodio que puede actuar como estabilizador.

La combinación de todos los componentes sólidos del material polimérico, incluidos los copolimeros, cargas, plastificadores y excipientes y auxiliares de procesamiento optativos pueden proporcionar un aumento de peso de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 450% en los núcleos. En una modalidad, el aumento de peso es aproximadamente 30% a aproximadamente 160%.

El material polimérico puede ser aplicado por cualquier método conocido, por ejemplo por aspersión utilizando un recubridor de lecho fluidizado (por ejemplo el recubrimiento Wurster) o un sistema de recubrimiento en recipiente. Los núcleos recubiertos por lo regular se secan o curan luego de la aplicación del material polimérico. Curado significa que las multipartículas se mantienen a una temperatura controlada durante un tiempo suficiente para obtener las velocidades de liberación estables. El curado puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un horno o en un secador de lecho fluidizado. El curado puede llevarse a cabo a cualquier temperatura por encima de la temperatura ambiente, la cual puede ser por encima de la temperatura de transición vitrea del polímero pertinente.

También es posible aplicar un sellante o barrera al recubrimiento polimérico. De otro modo o además, un sellante o capa barrera puede aplicarse al núcleo antes de aplicar el material polimérico. Un sellante o capa barrera por lo regular no está destinado a modificar la liberación de baclofeno, pero podría, dependiendo de cómo se formule. Los sellantes o barreras adecuados son agentes permeables o solubles como hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropiletil celulosa, polivinilpirrolidona y goma de xantano . Un sellante/barrera externo, por ejemplo, sé puede utilizar para mejorar la resistencia a la humedad de toda la formulación. Puede utilizarse un sellante/barrera entre el núcleo y el recubrimiento, por ejemplo, para proteger el contenido del núcleo contra un recubrimiento polimérico externo que puede presentar propiedades de disolución que dependen del pH o que no dependen del pH. Además, puede haber casos en los que se desean ambos efectos, es decir, resistencia a la humedad y protección del núcleo, en cuyo caso se aplica un sellante/barrera entre el núcleo y el recubrimiento de la membrana polimérica, y luego fuera del recubrimiento de la membrana polimérica.

Es posible adicionar otros agentes para mejorar la facilidad de procesamiento de un sellante o capa barrera. Estos agentes pueden ser talco, sílice coloidal, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, sílice micronizado, sílice ahumado, monoestearato de glicerol, trisilicato de magnesio y estearato de magnesio, o una mezcla de estos. El sellante o capa barrera puede aplicarse a partir de una solución (por ejemplo acuosa) o suspensión utilizando los medios conocidos como el recubridor de lecho fluidizado (por ejemplo el recubrimiento Wurster) o un sistema de recubrimiento en recipiente. Los sellantes o barreras adecuados incluyen, por ejemplo, OPADRY WHITE Y-l-7000® y OPADRY OY/B28920 WHITE®, cada uno de los cuales está disponible de Colorcon Limited, Inglaterra.

La invención también proporciona una forma de dosificación oral que contiene una formulación multiparticulada de baclofeno como se define en lo anterior de la presente en forma de caplets, cápsulas, partículas para suspensión antes de la dosificación, sachets o tabletas. Cuando la forma de dosificación es en tabletas, las tabletas pueden ser tabletas para desintegración, tabletas para disolución rápida, tabletas efervescentes, tabletas de fusión rápida y/o minitabletas . La forma de dosificación puede ser de cualquier forma adecuada para la administración oral de un medicamento, como pueden ser esferoidales, ovalada en forma de cubo o elipsoidales. Las formas de dosificación pueden ser preparadas a partir de los multiparticulados en una forma conocida en la técnica e incluir los excipientes aceptados para uso farmacéutico adicionales, según se desee.

Todas las modalidades especificas antes descritas, que incluye, pero no se limita a, las formas basadas en matriz, basadas en bomba osmótica, cápsulas de gelatina blanda y/o las formas con control a través de membrana, que además puede tomar la forma de las formas de dosificación monolíticas y/o multiunitarias, pueden tener un recubrimiento funcional. Estos recubrimientos por lo regular contribuyen a retardar la liberación del medicamento durante un tiempo predeterminado. Por ejemplo, estos recubrimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago sin ser sometida a los jugos ácidos o digestivos del estómago. Asi pues, estos recubrimientos pueden disolverse o erosionarse luego de llegar a un punto deseado en el aparato gastrointestinal, como puede ser la parte superior del intestino.

Estos recubrimientos funcionales pueden mostrar perfiles de solubilidad que dependen del pH o que no dependen del pH. Aquellos con perfiles que no dependen del pH por lo regular se erosionan o disuelven después de un tiempo predeterminado, y el tiempo puede estar relacionado con el espesor y la composición del recubrimiento. Los perfiles que dependen de pH, por otra parte, pueden mantener su integridad mientras se encuentran en el pH ácido del estómago, pero se erosionan o disuelven con rapidez luego de entrar en el intestino superior más básico.

Asi pues, una formulación a base de matriz, a base de bomba osmótica o con control por membrana además puede estar recubierta con un recubrimiento funcional que retarde la liberación del medicamento. Por ejemplo, una formulación con control por membrana puede ser recubierta con un recubrimiento entérico que retarde la exposición de la formulación con control por membrana hasta que llegue al intestino superior. Al salir del estómago ácido y entrar en el intestino más básico, el recubrimiento entérico se disuelve, la formulación con control por membrana entonces se expone al fluido gastrointestinal y luego libera el baclofeno durante un tiempo prolongado, de acuerdo con la invención. Los ejemplos de los recubrimientos funcionales como estos son bien conocidos en la técnica.

En una modalidad, las formulaciones de baclofeno al principio retardan la liberación del medicamento, luego del retardo, la formulación rápidamente libera el medicamento .

Como ya se mencionó, la propia gastroparesis produce un efecto gastro-retentivo natural, haciendo más lento el movimiento del contenido del estómago hacia el intestino. Además, no obstante, las formulaciones de la presente invención pueden prepararse para retardar aún más su tránsito del estómago hacia el intestino. Esto se puede obtener por el tamaño, por ejemplo, utilizando tabletas que tengan una dimensión que no se vacie a través de un esfínter pilórico cerrado; por flotación, en virtud de tener baja densidad como puede ser la obtenida por la generación de gas y con ello la flotación sobre la superficie superior del contenido del estómago; por mucoadhesión, en virtud de los recubrimientos y/u otros excipientes que formen un enlace con la membrana mucosa, aumentando con ello la retención gástrica.

Cualquiera de las formulaciones orales de la presente invención además puede contener agentes modificadores del pH, por ejemplo, agentes que muestren una p a desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6.5. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, ácidos dicarboxilicos . Los ácidos dicarboxilicos pueden ser, pero no se limitan a, los ácidos 2-etandióico (oxálico) , 3-propandióico (malónico) , 4-butandióico (succíríico) , 5-pentandióico (glutárico) , 6-hexandióico (adipico) , cis-butendióico (maléico) , trans-butendióico (fumárico) , 2, 3-dihidroxibutandióico (tartárico), 2^ hidroxi-1, 2, 3-propanético carboxilico (cítrico), pimélico, subérico, azeláico y sebácico . En algunas modalidades se incluye en la formulación uno o más ácidos dicarboxilicos.

En algunas modalidades la formulación contiene por lo menos un ácido monocarboxílico . Los ácidos monocarboxilicos pueden ser, pero no se limitan a, los ácidos metanóico (fórmico), etanóico (acético), propanóico (propiónico) , butanónico (butírico) , pentanóico (valérico) , hexanóico (capróico) , heptanóico (enántico) , 1-hidroxipropanóico (láctico) , 3-bencil-2-propenóico (cinámico) y 2-oxopropanóico (pirúvico) .

Los agentes modificadores del pH, que pueden ser amortiguadores o agentes alcalinizadores, también pueden utilizarse para obtener las condiciones de pH en el intervalo alcalino. Tales agentes pueden ser los agentes amortiguadores elegidos de sales de ácidos inorgánicos, sales de bases orgánicas y sales de ácidos orgánicos. Los ejemplos de las sales de ácidos inorgánicos pueden ser citrato de sodio o potasio, fosfato o fosfato ácido de sodio o potasio, fosfato dibásico de sodio, fosfato de sodio, carbonato o carbonato ácido de magnesio o calcio, sulfato, y/o mezclas de estos agentes amortiguadores, y similares; el amortiguador carbonato o amortiguador fosfato, como puede ser el carbonato de sodio ó fosfato de sodio. Los ejemplos de las sales de bases orgánicas incluyen carbonato o carbonato ácido de aminoguanidina, carbonato o carbonato ácido de guanidina, carbonato o carbonato ácido de succinimida, carbonato o carbonato ácido de 1-adamantil amina, carbonato o carbonato ácido de N,N'-bis(2-hidroxietil) etilendiamina, carbonato ó carbonato ácido de tris ( idroximetil) aminometano, carbonato o carbonato ácido de D (-) -N-metilglucamina y similares. Los ejemplos de las sales de ácidos orgánicos incluyen las sales de potasio y sodio de ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido laurilsulfúrico y similares .

La sustancia o agente basificador puede seleccionarse de óxidos metálicos, bases inorgánicas, bases orgánicas y ácidos orgánicos con carácter básico. Los ejemplos de los óxidos metálicos pueden ser óxido de magnesio y óxido de aluminio. Los ejemplos de las bases inorgánicas pueden ser hidróxido de metal alcalino como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de metal alcalinotérreo como hidróxido de calcio o hidróxido de magnesio. Los ejemplos de las bases orgánicas pueden ser succinimida, l-adamantil amina, ?,?' -bis (2-hidroxietil) etilendiamina, tris (hidroximetil) aminometano, D (-). -N-metilglucamina, y similares. Los ejemplos de los ácidos orgánicos con carácter básico pueden ser el ácido 3- (N-morfolino) ropansulfónico, ácido 4- [ [ciclohexilamino] ] -1-butansulfónico, ácido 4- [ [ciclohexilamino] ] -1-etansulfónico, y las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos de estos ácidos, arginina, ornitina, lisina y similares.

Las formulaciones de la presente invención pueden incluir agentes modificadores de pH para crear un microambiente alrededor del baclofeno cuando se expone a los fluidos acuosos. Por ejemplo, estos agentes pueden crear un microentorno alrededor de baclofeno teniendo un pH desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 9 o, un pH de aproximadamente 7. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir agentes modificadores de pH que impulsen el baclofeno zwiteriónico a su forma neutra pura, mejorando con ello su absorción.

Las formulaciones de la presente invención también pueden incluir agentes mejoradores de la permeabilidad. Estos agentes pueden ser, pero no se limitan a, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos y alcoholes grasos. Tales compuestos pueden ser hidrofóbicos o pueden tener limitada solubilidad en agua, y los compuestos pueden tener un peso molecular desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 300 daltons. Los alcoholes grasos incluyen, pero no se limitan a, alcohol estearilico y alcohol oleilico. Los ácidos grasos pueden ser, pero no se limitan a, ácido oleico, ácido láurico ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoléico, ácido cáprico, monoglicéridos, diglicéridos, acilcolinas, ácidos caprílicos, acilcarnitinas, caprato de sodio y ácido palmitoléico. Los esteres de ácidos grasos que contienen más de 10 a 12 átomos de carbono también pueden utilizarse. Los ejemplos de los ésteres de ácidos grasos pueden ser, pero no se limitan a, miristato de isopropilo y los ésteres metílicos y etílicos del ácido oleico y láurico.

También es posible utilizar potenciadores iónicos. Los ejemplos de los potenciadores iónicos que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, lauril sulfato de sodio, laurato de sodio, polioxietileno 20-cetil éter, laureth-9, dodecil sulfato de sodio y sulfosuccinato de dioctil sodio.

También es posible utilizar sales biliares. Los ejemplos de las sales biliares que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, glicolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodihidrofusidato de sodio y glicodihidrofusidato de sodio. Es posible utilizar agentes quelantes, cuyos ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a,- EDTA, ácido cítrico y salicilatos.

Otro grupo de potenciadores pueden ser los alcoholes de peso molecular bajo. Estos alcoholes pueden tener un peso molecular de menos de aproximadamente 200 daltons, o menos de aproximadamente 150 daltons o menos de aproximadamente 100 daltons. Estos también pueden ser hidrofilicos, tener más de aproximadamente 2% en peso, aproximadamente 5% en peso ó aproximadamente 10% en peso de solubilidad en agua a temperatura ambiente. Los ejemplos de estos alcoholes pueden ser, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, polietilen glicol, propandiol y propilen glicol. También es posible usar sulfóxidos, cuyos ejemplos, incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido y decmetilsulfóxido .

Otros potenciadores que pueden utilizarse incluyen urea y sus derivados, ureas cíclicas instauradas, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, ciclodextrina, derivados de enamina, terpenos, liposomas, acil carnitinas, colinas, péptidos (incluidas las secuencias de poliarginina y secuencias ricas en arginina) , peptidomiméticos, ftalato de dietil hexilo, miristato de octal dodecilo, isoestearato de isoestearilo, triglicérido caprilico/cáprico, oleato de glicerilo y diversos aceites (como los de gauteria ó eucaliptol) .

Los métodos y formulaciones de la presente invención en general muestran las siguientes características luego de la administración al paciente: una liberación prolongada durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6 horas .

Dicho de otro modo, las formulaciones y métodos de la presente invención en general muestran las siguientes características luego de la administración al paciente: liberación controlada pero completa hacia el intestino delgado superior.

Así pues, algunos métodos y formulaciones de la presente invención liberan completamente baclofeno en el entorno de uso en menos de aproximadamente 6 horas . Es decir, más de 80% se libera durante un tiempo anterior a las aproximadamente 6 horas tras la administración. "Liberación completa" significa que se libera más de 80% de baclofeno de la formulación.

El nivel terapéutico es la concentración mínima de baclofeno que es terapéuticamente eficaz en un paciente específico. Desde luego, un experto en la técnica se dará cuenta que el nivel terapéutico puede variar dependiendo del individuo que se esté tratando y la gravedad de su estado. Por ejemplo, la edad, peso corporal y antecedentes médicos del paciente individual pueden afectar la eficacia terapéutica del medicamento. Un médico competente puede considerar estos factores y ajustar el esquema de dosificación para garantizar que la dosis esté obteniendo el resultado terapéutico deseado sin experimentación indebida. También debe señalarse que el clínico y/o médico tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar y/o terminar la terapia de acuerdo con la respuesta del paciente individual. Otros agonistas de GABAB, incluido el (R) -baclofeno enriquecido o considerablemente puro, pueden presentar diferentes concentraciones terapéuticas y un médico sabrá cómo ajustar la dosificación según sea necesario.

En general, la dosis diaria total de (R) -baclofeno en formulaciones de la presente invención abarca desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 100 mg, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 80 mg, cerca de 1 a cerca de 60 mg o alrededor de 2 haáta alrededor de 40 mg, o cualquier número entero o cantidad fraccionaria entre éstas. Es posible formular una dosis unitaria para que contenga aproximadamente 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ó 100 mg de (R) -baclofeno . En una modalidad, una dosis individual contiene cerca de 2.5 mg de (R) -baclofeno .

Las formulaciones orales de la presente invención pueden describirse por sus perfiles de disolución. Un experto en la técnica tiene el conocimiento de las técnicas que se utilizan para determinar estos perfiles de disolución. Es posible utilizar las metodologías normalizadas establecidas en la Farmacopea de EÜA, cuyas metodologías se incorporan en la presente para referencia en la parte pertinente. Por ejemplo, el perfil de disolución puede medirse en el aparato tipo I de la USP (canastas) o un aparato tipo II de la USP (paletas) .

Las formulaciones de liberación inmediata, cuando se analizan en un aparato tipo 2 de la USP a 37°C, con agitación a 50 rpm y en HC1 0.1 N, puede liberar más que o igual a 75% de su contenido medicinal en el transcurso de 30 minutos. Las formulaciones de liberación prolongada, cuando se analizan en un aparato tipo 2 de la USP a 37°C, con agitación a 50 rpm y en un búfer de fosfatos pH 6.8, puede liberar: en una hora: aproximadamente 10% a aproximadamente 50%; 2 horas: aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, 4 horas: más de o igual a aproximadamente 70%; y 6 horas: más de o igual a aproximadamente 80%.

Respecto a las formulaciones independientes del pH, las formulaciones pueden ser analizadas en medios de valores de pH diferentes, es decir, aproximadamente pH 1.2, medio HC1 0.1 N ó búfer de fosfato a pH 6.8 o superior, 37°C y 50-100 rpm. Para las formulaciones que dependen del pH, estas pueden analizarse en HC1 0.01-0.1 N durante las primeras 2 horas a 37°C y a 50-100 rpm, seguido por el cambio a un búfer de fosfatos a pH 6.8 o superior para durante el resto de la prueba. Otros sistemas amortiguadores adecuados para medir los perfiles de disolución para formulaciones que dependen de pH y las que no dependen de pH son bien conocidos para los expertos en la técnica.

El perfil de disolución in vitro de las composiciones de baclofeno que dependen del pH de la presente invención pueden corresponder a lo siguiente, cuando se analizan en ácido durante 2 horas seguido por búfer pH 6.8 o superior: (1) liberación minima después de aproximadamente 2 horas (en ácido) ; y (2) liberación completa después de aproximadamente 6 horas .

En otra versión, el perfil puede corresponder a: (1) menos de aproximadamente 10% de baclofeno se libera después de aproximadamente 2 horas (en ácido) ; (2) aproximadamente 20% a aproximadamente 80% se libera después de aproximadamente 2 horas (en búfer) ; (3) más de aproximadamente 80% se libera después de aproximadamente 4-6 horas (en búfer) .

El perfil de disolución in vitro de la formulación que depende del pH de la invención pude corresponder a lo siguiente, cuando se analizan durante todo el periodo el búfer pH 6.8: (1) liberación completa en aproximadamente 4-6 horas .

De otro modo, el perfil puede corresponder con: (1) más de o igual a aproximadamente 20% se libera después de aproximadamente 2 horas; y (2) más de aproximadamente 80% después de aproximadamente 4-6 horas.

El perfil de disolución in vitro de las composiciones de baclofeno que no dependen del pH de la presente invención puede corresponder con lo siguiente: (1) liberación mínima después de aproximadamente 1-2 horas; y (2) liberación completa después de aproximadamente 6 horas .

De otro modo, el perfil puede corresponder con: (1) menos de aproximadamente 10% de baclofeno se libera después de aproximadamente 1-2 horas; (2) aproximadamente 20% a aproximadamente 80% se libera después de aproximadamente 2-4 horas y (3) más de aproximadamente 80% se libera después de aproximadamente 4-6 horas.

Los perfiles de disolución de las formulaciones de baclofeno presentes pueden mimetizar considerablemente uno o más de los perfiles que se proporcionan a continuación, basándose en las velocidades de liberación in vitro. Para las formulaciones que dependen del pH, la liberación del medicamento a partir de las formulaciones puede retardarse en ácido durante 1-2 horas. En búfer de pH 6.8 o superior, la liberación del medicamento es en una forma consistente con el tránsito hacia el intestino delgado, el lugar de la absorción de baclofeno. Para las formulaciones que no dependen del pH, la liberación del medicamento a partir de las formulaciones puede retardarse durante 1-2 horas, independientemente del pH del medio de disolución. Después de 1-2 horas, lo cual coincide con el vaciado de la forma de dosificación a partir del estómago hacia el intestino delgado, el medicamento se libera en una forma congruente con el tránsito de la forma de dosificación a través del intestino delgado, el lugar de absorción de baclofeno. Estos perfiles de liberación se obtienen utilizando las paletas a 50-75 rpm o canastas a 100 rpm.

Las formulaciones de liberación inmediata, cuando se analizan en un aparato tipo 2 de la USP, a 3 °C, con agitación a 50 rpm, y en HC1 0.1 N, pueden liberar más de o igual a 75% de su contenido medicinal en el transcurso de 30 minutos.

Cualquiera de las composiciones farmacéuticas antes descritas además puede contener uno o más compuestos farmacéuticos activos además de baclofeno. Se pueden proporcionar estos compuestos para tratar el mismo estado que se esté tratando con baclofeno o uno diferente. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de las técnicas para incorporar otros ingredientes activos en las formulaciones de la presente invención. En otra versión, compuestos farmacéuticos adicionales pueden proporcionarse en una formulación diferente y coadministrarse a un paciente con una composición de baclofeno. Estas formulaciones diferentes pueden ser administradas antes, después o al mismo tiempo que la administración de baclofeno.

La invención además se ejemplifica haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Será evidente para los expertos en la técnica que es posible practicar múltiples modificaciones, en los materiales y los métodos, sin aparatarse del objetivo y alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 - Eátudio farmacocinética Un estudio cruzado, asignado al azar, equilibrado, en tres periodos, con tres tratamientos, una sola dosis y etiqueta abierta se diseña para comparar y valorar la biodisponibilidad relativa de dos formulaciones de prueba (de acuerdo con los Ejemplos 4 y 5) de (R) -baclofeno con un producto racemato comercial (LIORESAL®) .

Quince voluntarios sanos se dosifican en cada una de tres ocasiones con por lo menos un periodo de aclaramiento de 7 días entre cada dosis. La dosificación se da a las 8 A. M. después de ayuno durante la noche. Se prescribe agua durante una hora antes y una hora después de la dosificación salvo por los 150 mL de agua en el momento de la dosificación. Se obtienen muestras de sangre venosa en intervalos regulares inmediatamente antes y después de cada dosificación durante un tiempo de hasta 48 horas. Se miden por HPLC las concentraciones de los isómeros de baclofeno en plasma. Se generan las curvas de concentración en plasma individuales y se estiman los parámetros individuales, medios y farmacocinéticos relativos, incluida la Tmax, Cmax y AUC .

Ejemplo 2 - Uso de la forma de dosificación oral de (R) -baclofeno enriquecido para tratar a un individuo que sufre de gastroparesis Un individuo diabético tipo I con diagnóstico de gastroparesis que tiene un registro total de entre 8 y 20 en cada uno de los cuestionarios SAQ (Cuestionario de Evaluación . de los Síntomas reportados por el paciente, basado en una cierta frecuencia) y un IAQ (Cuestionario de Evaluación de los investigadores, basado en la gravedad) recibe una administración de una formulación de (R) -baclofeno enriquecido con un contenido aproximadamente de 2.5 mg del medicamento, tres veces al día. Se monitorizan los síntomas de la gastroparesis del individuo para evaluar el efecto de la dosis de 2.5 mg en la gastroparesis durante aproximadamente 2 semanas. La eficacia se basa en el registro total de la gravedad y los cuestionarios de intensidad- Ambos cuestionarios tienen seis síntomas diana: náusea, vómito, anorexia, distensión, saciedad precoz y tolerancia a los alimentos. Se calcula un registro de síntomas total como la suma de las clasificaciones del SAQ y el IAQ.

Una vez que se establece el efecto de la dosis de 2.5 mg, la dosis se puede titular con seguridad aumentando la cantidad de (R) -baclofeno enriquecido durante algunos días o semanas para niveles superiores que logren la reducción deseada en la gastroparesis. Las formulaciones de este ejemplo, que contienen menos de la cantidad de medicamento utilizado en las formulaciones racémicas habituales, logran un efecto terapéutico equivalente o mejor, mostrando al mismo tiempo menos efectos colaterales.

Ejemplo 3 - Uso de la forma de dosificación oral de (R) -baclofeno enriquecido para tratar a un individuo que sufre de dispepsia no ulcerosa Un individuo con diagnóstico de dispepsia no ulcerosa, con síntomas de dolor en la parte superior del abdomen y náusea recibe una administración de una formulación de (R) -baclofeno enriquecido con un contenido aproximado de 2.5 mg del medicamento, tres veces al día. Se monito izan los síntomas de la dispepsia no ulcerosa del individuo para valorar el efecto de la dosis de 2.5 mg en la dispepsia no ulcerosa durante aproximadamente 2 semanas. La eficacia se basa en el registro total de los cuestionarios de gravedad e intensidad. Ambos cuestionarios tienen 4 síntomas diana: dolor en la parte superior del abdomen, sensación de saciedad, sensación de distensión y náusea. Se calcula un registro total de los síntomas como la suma de las clasificaciones del SAQ y el IAQ.

Una vez que se determina el efecto de la dosis de 2.5 mg, la dosis puede titularse con seguridad aumentando la cantidad de (R) -baclofeno enriquecido durante algunos días o semanas a mayores concentraciones que logren la reducción deseada de la dispepsia no ulcerosa. Las formulaciones de este ejemplo, que contienen menos de la cantidad de medicamento utilizada en las formulaciones racémicas habituales, obtienen un efecto terapéutico equivalente o mejor, mostrando al mismo tiempo menos efectos colaterales.

Ejemplo 4 - Formulaciones de núcleos de liberación inmediata que contienen (R) -baclofeno PROCESO DE FABRICACIÓN Pesar los ingredientes utilizando una báscula conveniente . Adicionar los ingredientes, excepto el estearato de magnesio a un mezclador tipo V. Mezclar durante 30 minutos (hasta que se obtenga una mezcla homogénea) .

Adicionar el estearato de magnesio al mezclador. Mezclar durante otros 5 minutos. Comprimir en tabletas (100 mg de peso) en una máquina tableteadora adecuada. Peso de la tableta 100 mg para concentración de 2.5 mg.

Ejemplo 5 - Formulaciones de tabletas de liberación modificada de (R) -baclofeno utilizando diferentes grados de methocel (hidroxipropilmetilcelulosa) en diferentes concentraciones *Se elimina durante el procesamiento.

Es posible utilizar diferentes grados de Methocelf por ejemplo, las series K, E, según las describa el proveedor del material (Dow Chemicals) .

PROCESO DE GRANULACIÓN HÚMEDA (utilizando la formulación anterior) Se pesan los ingredientes. Se disuelve el PVP en alcohol ispropilico (IPA) . En un mezclador adecuado se coloca (R) -baclofeno, methocel, el 50% de Avicel y 50% de lactosa. (Planetario (Hobart) , alto cizallamiento (Diosna/Fielder) ) . El mezclado se lleva a cabo durante 15 minutos para obtener una mezcla homogénea. Se continúa el mezclado y se adiciona a la mezcla el fluido de granulación (solución de PVP) . Se continúa el mezclado hasta que se obtiene un punto final adecuado de la granulación (se adiciona más IPA si es necesario para obtener un gránulo adecuado) . Se secan los gránulos (en un horno ó equipo de fluidización) hasta las concentraciones aceptables de humedad (<1.0%) e IPA (<0.5%) . El granulado seco se pasa a través de un equipo de trituración adecuado (molino Co-Mill, Fitzpatrick) adaptado con un tamiz de tamaño adecuado (100-500 mieras) . El granulado antes producido se coloca en un mezclador y se adiciona dióxido de silicio coloidal junto con el resto de la lactosa y Avicel. El mezclado se lleva a cabo durante 15 minutos. Se adiciona estearato de magnesio y se continúa el mezclado durante 5 minutos más. Se comprimen las tabletas en una máquina tableteadora adecuada.

PROCESO DE COMPRESIÓN DIRECTA (utilizando la formulación anterior) Se pesan los ingredientes. Todos los ingredientes (menos el estearato de magnesio) se colocan en un mezclador adecuado (tipo V ó Y) · El mezclado se lleva a cabo durante 15 minutos hasta la mezcla homogénea. Se adiciona estearato de magnesio. El mezclado se continúa durante 5 minutos más . Se comprime la mezcla en tabletas en una máquina tableteadora conveniente.

Ejemplo 6 - Formulaciones de tabletas de liberación modificada de (R) -baclofeno utilizando distintos grados de Methocel (hidroxipropilmetilcelulosa) en diferentes concentraciones y con un contenido de caprato de sodio *Se elimina durante el procesamiento.

Es posible utilizar diferentes grados de Methocel, por ejemplo, las series , E, según lo describe el proveedor del material (Dow Chemicals) .

PROCESO DE GRAULACIÓN HÚMEDA (utilizando la formulación anterior) Se pesan los ingredientes. Se disuelve el PVP en alcohol ispropilico (IPA) . En un mezclador adecuado se coloca (R) -baclofeno, methocel, el 50% de Avicel y 50% de lactosa. (Planetario (Hobart) , alto cizallamiento (Diosna/Fielder) ) . El mezclado se lleva a cabo durante 15 minutos para obtener una mezcla homogénea. Se continúa el mezclado y se adiciona a la mezcla el fluido de granulación (solución de PVP) . Se continúa el mezclado hasta que se obtiene un punto final adecuado de la granulación (se adiciona más IPA si es necesario para obtener un gránulo adecuado) . Se secan los gránulos (en un horno ó equipo de fluidización) hasta las concentraciones aceptables de humedad (<1.0%) e IPA (<0.5%) . El granulado seco se pasa a través de un equipo de trituración adecuado (molino Co-Mill, Fitzpatrick) adaptado con un tamiz de tamaño adecuado (100-500 mieras) . El granulado antes producido se coloca en un mezclador y se adiciona dióxido de silicio coloidal junto con el resto de la lactosa y Avicel. El mezclado se lleva a cabo durante 15 minutos. Se adiciona estearato de magnesio y se continúa el mezclado durante 5 minutos más. Se comprimen las tabletas en una máquina tableteadora adecuada.

PROCESO DE COMPRESIÓN DIRECTA (utilizando la formulación anterior) Se pesan los ingredientes. Todos los ingredientes (menos el estearato de magnesio) se colocan en un mezclador adecuado (tipo V ó Y) · El mezclado se lleva a cabo durante 15 minutos hasta la mezcla homogénea. Se adiciona estearato de magnesio. El mezclado se continúa durante 5 minutos más. Se comprime la mezcla en tabletas en una máquina tableteadora conveniente.

Ejemplo 7 - Formulaciones de núcleos de liberación inmediata de (R) -baclofeno con un contenido de caprato de PROCESO DE FABRICACIÓN Se pesan los ingredientes utilizando una báscula conveniente . Todos los ingredientes, menos el estearato de magnesio se adicionan a un mezclador tipo V. El mezclado se lleva a cabo durante 30 minutos (hasta que se produce una mezcla homogénea) . Se adiciona al mezclador el estearato de magnesio. El mezclado se continúa durante 5 minutos más. La mezcla se comprime en tabletas de 100 mg en una máquina tableteadora adecuada.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar gastroparesis en un individuo que necesite de este tratamiento, que consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde se alivia por lo menos un síntoma de gastroparesis además de vómito .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la gastroparesis es causada por lo menos por un estado elegido de diabetes, síndromes post virales, anorexia nerviosa, cirugía de estómago o nervio vago, amiloidosis, escleroderma, migraña abdominal, enfermedad de Parkinson, hipotiroidismo, es un síntoma de cualquiera de los estados anteriores.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se trata gastroparesis, llevando al mínimo al mismo tiempo por lo menos un efecto colateral asociado con la administración de una formulación habitual de baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el baclofeno se administra en una formulación de liberación modificada.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el baclofeno está presente en una forma de dosificación farmacéutica.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la forma de dosificación es adecuada para administración oral, intranasal, bucal, sublingual, inyectable o transdérmica.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque baclofeno se administra en una formulación de liberación modificada.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la formulación de liberación modificada está en combinación con una formulación de liberación inmediata.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque baclofeno consiste en baclofeno racémico, (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro o sales aceptadas para uso farmacéutico de éste.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, se administra en combinación con por lo menos otro compuesto farmacéutico activo .

11. Un método para tratar dispepsia no ulcerosa en un individuo que necesite de este tratamiento, que consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde se alivia por lo menos un síntoma de dispepsia no ulcerosa además de vómito .

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la dispepsia no ulcerosa es causada por lo menos por un estado elegido de vaciado gástrico retardado, motilidad deteriorada del antro postprandial, motilidad alterada del intestino delgado, gastritis, hipersensibilidad visceral a la distensión, hipersensibilidad visceral a los nutrientes, adaptación deteriorada a un alimento y disfunción nerviosa central, o es un síntoma de alguno de los estados antes mencionados.

13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se trata dispepsia no ulcerosa, llevando al mínimo al mismo tiempo por lo menos un efecto colateral asociado con la administración de una formulación habitual de baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste .

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el baclofeno se administra en una formulación de liberación modificada.

15. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el baclofeno está presente en una forma de dosificación farmacéutica.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la forma de dosificación es adecuada para administración oral, intranasal, bucal, sublingual, inyectable o transdérmica .

17. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque baclofeno se administra en una formulación de liberación modificada. no

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la formulación de liberación modificada está en combinación con una formulación de liberación inmediata.

19. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque baclofeno consiste en baclofeno racémico, (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro o sales aceptadas para uso farmacéutico dé éste.

20. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el baclofeno, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, se administra en combinación con por lo menos otro compuesto farmacéutico activo.

21. Una formulación aceptable para uso farmacéutico que contiene (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en una forma de dosificación farmacéutica para administración oral, intranasal, bucal, transdérmica, parenteral o sublingual .

22. La formulación aceptable para uso farmacéutico de la reivindicación 21, formulada como forma de dosificación de liberación modificada.

23. La formulación aceptable para uso farmacéutico de conformidad con la reivindicación 20, la administración de la cual a un individuo en necesidad de ésta reduce el síntoma de dispepsia no ulcerosa, llevando al mínimo al mismo tiempo por lo menos un efecto colateral asociado con la administración de una formulación racémica convencional de baclofeno.

24. La formulación aceptable para uso farmacéutico de conformidad con la reivindicación 21, la administración de la cual a un individuo en necesidad de ésta reduce el síntoma de dispepsia no ulcerosa, llevando al mínimo al mismo tiempo por lo menos un efecto colateral asociado con la administración de una formulación racémica convencional de baclofeno.

25. La formulación aceptable para uso farmacéutico de conformidad con la reivindicación 21, formada en una formulación oral, en donde la formulación, cuando se analiza en un aparato tipo 2 de la ÜSP, a 37°C, con agitación a 80 rpm y en HCl 0.1 N, libera más de o igual a 75% de su contenido medicinal en el transcurso de 30 minutos .

26. La formulación aceptable para uso farmacéutico de conformidad con la reivindicación 21, formada en una formulación oral, en donde la formulación, cuando se analiza en un aparato tipo 2 de la USP, a 37 °C, con agitación a 50 rpm y en un búfer de fosfatos pH 6.8, libera: una hora: aproximadamente 10% a aproximadamente 50%; 2 horas: aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, 4 horas: más de o igual a aproximadamente 70%; y 6 horas: más de o igual a aproximadamente 80%.

27. La formulación aceptable para uso farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 21, en forma de una formulación oral, caracterizada porque: cuando se analiza en un aparato tipo 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) , a 37°C, con agitación a 50 rpm y en HCl 0.1 N durante 2 horas, seguido por búfer de fosfatos pH 6.8 durante el resto de la prueba, libera: en 2 horas (en ácido) menos de o igual a aproximadamente 20%; 2 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 20%; 4 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 40%; 6 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 60%; y en 12 horas (en búfer) más de o igual a aproximadamente 80%.

28. La formulación aceptable para uso farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 21, en forma de una formulación oral, caracterizada porque: cuando se analiza en un aparato tipo 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) , a 37°C, con agitación a 50 rpm y en búfer de fosfatos pH 6.8, libera: en 2 horas menos de o igual a aproximadamente 10%; y en 6 horas: más de o igual a aproximadamente 80%.

29. La formulación aceptable para uso farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 28, en forma de una formulación oral, caracterizada porque: cuando se analiza en un aparato tipo 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) , a 37°C, con agitación a 50 rpm y en búfer de fosfatos pH 6.8, libera: en 2 horas menos de o igual a aproximadamente 10%; en 4 horas, aproximadamente 20% a aproximadamente 80%; y en 6 horas: más de o igual a aproximadamente 80%.

30. Un método para tratar gastroparesxs, que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de este tratamiento, caracterizado porque el individuo obtiene un beneficio terapéutico como resultado de la administración de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, y en donde la cantidad de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, es menor de la cantidad de baclofeno racémico necesaria para obtener el mismo beneficio terapéutico.

31. Un método para tratar dispepsia nerviosa, que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de este tratamiento, caracterizado porque el individuo obtiene un beneficio terapéutico como resultado de la administración de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, y en donde la cantidad de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, es menor de la cantidad de baclofeno racémico necesaria para obtener el mismo beneficio terapéutico.

32. Un método para reducir uno o más efectos colaterales asociados con baclofeno racémico, que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de esta reducción, caracterizado porque se reducen uno o más efectos colaterales relacionados con los que resultan de la administración de una cantidad equivalente de baclofeno racémico .

33. El método de la reivindicación 32, caracterizado porque el baclofeno se administra en una formulación de liberación modificada.

34. Un método para reducir una o más interacciones medicamentosas asociadas con baclofeno racémico, que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de esta reducción, caracterizado porque se reducen una o más efectos interacciones medicamentosas relacionadas con aquellas que resultan de la administración de una cantidad equivalente de baclofeno racémico .

35. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque el baclofeno se administra en una formulación de liberación modificada.

36. Un método para prolongar el efecto terapéutico de un tratamiento para gastroparesis, que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, ( ) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de este tratamiento, caracterizado porque la administración de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, proporciona un efecto terapéutico que dura más tiempo que el efecto terapéutico obtenido por la administración de una cantidad igual de baclofeno racémico.

37. El método de la reivindicación 36, caracterizado porque el baclofeno se administra en una formulación de liberación modificada.

38. Un método para prolongar el efecto terapéutico de un tratamiento para dispepsia no ulcerosa, que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, a un individuo que necesite de este tratamiento, caracterizado porque la administración de (R) -baclofeno enriquecido, (R) -baclofeno considerablemente puro, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, proporciona un efecto terapéutico que dura más tiempo que el efecto terapéutico obtenido por la administración de una cantidad igual de baclofeno racemico.

39. El método de la reivindicación 38, caracterizado porque el baclofeno se administra en una formulación de liberación modificada.

40. La formulación aceptable para uso farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 21, en forma de una formulación oral, caracterizada porque: cuando se analiza en un aparato tipo 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) , a 37°C, con agitación a 50 rpm y en HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por búfer de fosfatos pH 6.8 durante el resto de la prueba, libera: en 2 horas (en ácido) menos de o igual a aproximadamente 20%; 2 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 20%; 4 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 40%; 6 horas (en búfer) : más de o igual a aproximadamente 60%; y en 12 horas (en búfer) más de o igual a aproximadamente 80%.

41. La formulación aceptable para uso farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 21, en forma de una formulación oral, caracterizada porque: cuando se analiza en un aparato tipo 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) , a 37°C, con agitación a 50 rpm y en búfer de fosfatos pH 6.8, libera: en 2 horas menos de o igual a aproximadamente 10%; y en 6 horas: más de o igual a aproximadamente 80%.

42. La formulación aceptable para uso farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 28, en forma de una formulación oral, caracterizada porque: cuando se analiza en un aparato tipo 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) , a 37 °C, con agitación a 50 rpm y en búfer de fosfatos pH 6.8, libera: en 2 horas menos de o igual a aproximadamente 10%; en 4 horas, aproximadamente 20% a aproximadamente 80%; y en 6 horas: mas de o igual a aproximadamente 80%.