MXPA06001133A - Combinacion de dehidroepiandrosterona o sulfato de dehidroepiandrosterona con un antagonista del receptor de leucotrieno para el tratamiento del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica o veterinaria, que comprende un primer agente activo seleccionado a partir de dehidroepiandrosterona y/o sulfato de dehidroepiandrosterona, o una sal del mismo, y un segundo agente activo que comprende un antagonista del receptor de leucotrieno para el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica u otra enfermedad respiratoria. La composicion se proporciona en varias formulaciones y en la forma de un estuche. Los productos de esta patente son aplicados en la profilaxis y tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica u otra enfermedad respiratoria.

Description

Unidos representa aproximadamente el 1% del total de los costos del cuidado de la salud. Se ha reportado un incremento alarmante tanto en la frecuencia como en la mortalidad del asma en la década pasada y se predice que el asma será la enfermedad preeminente ocupacional- del pulmón en la siguiente década. El asma es una condición caracterizada por una obstrucción variable, en muchos casos reversible, de las vias aéreas. Este proceso está asociado con inflamación pulmonar y en algunos casos alergias pulmonares. Muchos pacientes tienen episodios agudos referidos como "ataques de asma" mientras que otros son afectados con una condición crónica. Se cree que el proceso asmático es provocado en algunos casos por la inhalación de antigenos por sujetos hipersensibles . Esta condición se refiere generalmente como "asma bronquial extrínseco". Otros asmáticos tienen una predisposición intrínseca a la condición, lo cual es referido como "asma intrínseco" y puede estar comprendido condiciones de diferente origen, incluyendo aquellas mediadas por el (los) receptores de adenosina, condiciones alérgicas mediadas por una respuesta inmune mediada por IgE, y otras. Todos los asmáticos tienen un grupo de síntomas, los cuales son característicos de esta condición: broncoconstricción episódica, inflamación pulmonar y surfactante pulmonar disminuido. Los broncodilatadores y antiinflamatorios existentes se encuentran actualmente disponibles comercialmente y se prescriben para el tratamiento de asma. Los antiinflamatorios más comunes, corticoesteroides, tienen efectos secundarios considerables pero sin embargo son comúnmente prescritos . La mayoría de los fármacos disponibles para el tratamiento del asma son, de forma importante, escasamente efectivos en numerosos pacientes. La EPOC está caracterizada por la obstrucción del flujo de aire que es generalmente causada por bronquitis crónica, enfisema, o ambos. Comúnmente, la obstrucción de las vías aéreas es reversible incompletamente pero del 10 al 20% de los pacientes múestran alguna mejoría en la obstrucción de las vías aéreas con el tratamiento. En la bronquitis crónica, la obstrucción de las vías aéreas resulta a partir de una secreción crónica y excesiva de mucosidad anormal en las vías aéreas, inflamación, bronco espasmo e infección. La bronquitis crónica también está caracterizada por tos crónica, producción de moco o ambos, por al menos tres meses en por lo menos dos años sucesivos en donde han sido excluidas otras causas de tos crónica. En el enfisema, un elemento estructural (elastina) en los bronquíolos terminales es destruido conllevando al colapso de las paredes de las vías aéreas y a la incapacidad de exhalar aire " viciado"-. En el enfisema existe una destrucción permanente de los alvéolos. El enfisema está caracterizado por el alargamiento permanente anormal de los espacios de aire distales a los bronquiolos terminales, acompañado por la destrucción de sus paredes y sin fibrosis obvia. La EPOC puede también dar origen a una hipertensión pulmonar secundaria. La hipertensión pulmonar secundaria en si es un trastorno en el cual la presión sanguínea en las arterias pulmonares es anormalmente alta. En casos severos, el lado derecho del corazón debe trabajar más duro de lo usual para bombear la sangre en contra de la presión alta. Si esto continua por un periodo largo, el lado derecho del corazón se agranda y funciona pobremente, y recoge fluidos en los tobillos (edema) y vientre. Eventualmente el lado izquierdo del corazón comienza a fallar. La insuficiencia cardiaca causada por la enfermedad pulmonar es llamada cor pulmonale. La EPOC afecta característicamente a gente de edad mediana y ancianos, y es una de las causas principales de la morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En los Estados Unidos afecta alrededor de 14 millones de personas y es la cuarta causa de muerte, y la tercera causa de discapacidad en los Estados Unidos de América. Ambas, la morbilidad y la mortalidad, sin embargo, están creciendo. La incidencia estimada de esta enfermedad en los Estados Unidos de América ha aumentado hasta 41% desde 1982, y las tasa de muerte con respecto a la edad se elevaron hasta un 71% entre 1966 y 1985. Esto contrasta con la disminución en el mismo periodo en la mortalidad con respecto a la edad por todas las causas de muerte (que cayó hasta 22%) , y de enfermedades cardiovasculares (que cayó hasta 45%) . En 1998 la EPOC causó 112,584 muertes en los Estados Unidos. La EPOC, sin embargo, es prevenible, ya que se cree que su causa principal es la exposición al humo del cigarro. El fumar a largo plazo es la causa más frecuente de EPOC. Representa un 80 a 90% de todos los casos. Un fumador es 10 veces más prob'able que un no fumador de morir por EPOC. La enfermedad es rara en la vida de no-fumadores, en quienes la exposición al humo del tabaco ambiental explicará al menos algunas de las obstrucciones de las vías aéreas. Otros factores etiológicos propuestos incluyen hiper-receptividad o hipersensibilidad de las vias aéreas, contaminación de aire ambiental, y alergia. La obstrucción de las vias aéreas en EPOC es generalmente progresiva en la gente que continua fumando. Esto resulta en discapacidad temprana y tiempo de supervivencia reducido. Dejar de fumar muestra la velocidad de deterioro de un no fumador pero el daño causado por fumar es irreversible. Otros factores de riesgo incluyen: herencia, fumadores pasivos, exposición a aire contaminado en el trabajo y en el medio ambiente, y una historia de infecciones respiratorias durante la niñez. Los síntomas de la EPOC incluyen: tos crónica, compresión en el pecho, respiración entre-cortada en reposo y durante el ejercicio, un esfuerzo incrementado para respirar, producción incrementada de moco, y desobstrucción frecuente la garganta. Existe muy poco actualmente disponible para aliviar los síntomas de la EPOC, evitar las exacerbaciones, conservar la función pulmonar óptima, y mejorar las actividades cotidianas y la calidad de vida. Muchos pacientes usarán medicamentos crónicamente por el resto de sus vidas, con la necesidad de dosis incrementadas y fármacos adicionales durante las exacerbaciones. Los medicamentos que son actualmente prescritos para pacientes con EPOC incluyen: agonistas ß2 de acción rápida, broncodilatadores anticolinérigicos, broncodilatadores de acción prolongada, antibióticos, y expectorantes. Entre los tratamientos actualmente disponibles para la EPOC, se encuentran beneficios a corto plazo, pero no efectos a largo plazo, en su progreso, a partir de la administración de fármacos anticolinérgicos, agonistas ß2 adrenérgicos y esteroides orales. Los esteroides orales son solamente recomendados para exacerbaciones agudas con uso a largo plazo que contribuyen a elevar la mortalidad y la morbilidad. Los agonistas ß2 adrenérgicos inhalados de acción prolongada y corta logran un broncodilatación a corto plazo y proporcionan algún alivio de la sintomatologia en los pacientes que padecen EPOC, pero no muestran ningún efecto significativo de apoyo en el progreso de la enfermedad. Los agonistas ß2 adrenérgicos mejoran los síntomas en sujetos con EPOC, tales como una capacidad incrementada para hacer ejercicio y producen algún grado de broncodilatación, y aún un incremento en la función pulmonar en algunos casos severos. La efectividad máxima de los agonistas ß2 adrenérgicos inhalados de acción prolongada más recientes se encontró es comparable con la de los agonsitas ß2 adrenérgicos de acción rápida. Se descubrió que el Salmeterol mejora la sintomatologia y la calidad de vida, aunque solamente produce cambios modestos o ningún cambio en la función del pulmón. El uso de p2-agonistas puede producir efectos cardiovasculares, tales como alteraciones de la velocidad del pulso, de la presión sanguínea y de los resultados de electrocardiograma. En casos raros, el uso de 2-agonistas puede producir reacciones de hipersensibilidad, tales como urticaria, angioedema, sarpullido y edema orofaríngeo. En estos casos, el uso del p2-agonista debe ser interrumpido. El tratamiento continuo de pacientes asmáticos y con EPOC con broncodilatadores como bromuro de ipratropio o fenoterol no fue superior al tratamiento sobre la base de según se requiera, por lo tanto indicando que no son apropiados para un tratamiento de mantenimiento. El efecto adverso inmediato más común de los agonistas ß2-adrenérgicos, por otro lado, es los temblores, que en dosis altas pueden causar una caída en el potasio del plasma, disritmias, y una presión arterial de oxígeno reducida. La combinación de un agonista ß2 adrenérgico con un fármaco anticolinérgico proporciona una pequeña broncodilatación adicional en comparación con cualquiera de los fármacos solos. La adición de ipratropio a una dosis estándar de agonistas p2-adrenérgicos inhalados durante alrededor de 90 días, sin embargo, produce alguna mejoría en pacientes estables con EPOC con respecto a cualquiera de los fármacos solos. Por lo general, la presencia de efectos adversos con los agonistas 2-adrenérgicos, tales como temblores y disritmias, es más frecuente que con anticolinérgicos . Así, ni los fármacos anticolinérgicos ni los agonistas ß2-adrenérgicos tienen un efecto en toda la gente con EPOC; ni tampoco los dos agentes combinados. Los fármacos anticolinérgicos logran una broncodilatación de corto plazo y producen algún alivio a la sintomatología en gente que padece EPOC, pero no un mejor pronóstico a largo plazo. La mayoría de los pacientes que padecen EPOC tienen por lo menos en alguna medida obstrucción de vías aéreas que de alguna manera se alivia con bromuro de ipratropio. El Estudio de la Salud del Pulmón "The Lung Health Study" encontró signos espirométricos de EPOC temprana en hombres y en mujeres fumadores y dio seguimiento durante cinco años. Se compararon tres tratamientos durante un periodo de cinco años y los resultados demostraron que el bromuro de ipratropio no tuvo efecto significativo en la disminución del volumen efectivo funcional de los pulmones de los pacientes mientras que dejar de fumar produjo un retraso de la disminución en el volumen efectivo funcional de los pulmones. El bromuro de ipratropio, sin embargo, produjo efectos adversos, tales como síntomas cardiacos, hipertensión, sarpullido cutáneo, y retención urinaria. Las teofilinas producen una modesta broncodilatación en pacientes con EPOC aunque producen frecuentes efectos adversos y un intervalo terapéutico pequeño. Se requieren concentraciones séricas de 15-20 mg/1 para obtener efectos óptimos y los niveles de suero deben ser cuidadosamente verificados. Los efectos adversos incluyen nausea, diarrea, dolor de cabeza, irritabilidad, convulsiones, y arritmias cardiacas, presentándose en concentraciones sanguíneas muy variables y, en mucha gente, aún dentro del intervalo terapéutico. Las dosis de teofilinas deben ser ajustadas individualmente conforme a los hábitos de fumar, infección, y otros tratamientos, que son incómodos. Aunque las teofilinas han sido reclamadas por tener un efecto antiinflamatorio en el asma, especialmente a dosis bajas, no se ha reportado ninguno en EPOC. Los efectos adversos de las teofilinas y la necesidad de verificarlos frecuentemente restringen su utilidad. Los corticoesteroides orales han demostrado mejorar el resultado a corto plazo en exacerbaciones agudas de EPOC pero la administración a largo plazo de esferoides orales ha sido asociada con efectos secundarios serios incluyendo la osteoporosis e induciendo la diabetes evidente. Se ha encontrado que los corticoesteroides inhalados no tienen un efecto real a corto plazo en la hipersensibilidad de las vias aéreas a la histamina. En dos estudios de tratamiento de 3 años con fluticasona inhalada, se redujeron significativamente las exacerbaciones moderadas y severas asi como una mejoría modesta en la calidad de vida sin afectar la función pulmonar. Los pacientes que padecen EPOC con una enfermedad más reversible parecen beneficiarse más del tratamiento con fluticasona inhalada. Los mucoliticos tienen un efecto benéfico modesto en la frecuencia y duración de las exacerbaciones pero un efecto adverso en la función pulmonar. Ni la N-acetilcisteina ni otros mucoliticos, sin embargo, tienen un efecto significativo en gente con EPOC severa (volumen' funcional efectivo < 50%) a pesar de evidenciar mayores reducciones en la frecuencia de la exacerbación. La N-acetilcisteina produjo efectos secundarios gastrointestinales.

La terapia con oxigeno a largo plazo administrada a pacientes con EPOC hipoxémica y pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, tuvieron poco efecto en sus tasas de mortalidad durante los primeros 500 días aproximadamente, pero las tasas de supervivencia en los hombres se incrementó posteriormente y permaneció constante por los siguientes cinco años. En mujeres, sin embargo, el oxigeno disminuyó las tasas de mortalidad durante el estudio. El tratamiento continuo con oxigeno para pacientes con EPOC hipoxémica durante 19.3 años disminuyó el riesgo total de muerte. A la fecha, sin embargo, se ha encontrado que solamente los cambios de estilo de vida, dejar de fumar y el tratamiento a largo plazo con oxigeno (en hipoxémicos) , alteran el curso a largo plazo de la EPOC. Los antibióticos a menudo son también administrados a las primeras señales de infección respiratoria para evitar daños adicionales e infección en pulmones enfermos. Los expectorantes ayudan a aflojar y expeler secreciones mucosas de las vias aéreas, y pueden ayudar a facilitar la respiración. Además, otros medicamentos pueden recetarse para controlar las condiciones asociadas con la EPOC. Estos podrían incluir: diuréticos (que se dan como terapia para evitar la retención de agua excesiva asociada con la falla cardiaca derecha) , digitalis (que vigoriza la fuerza de los latidos), y supresores de la tos. Esta última lista de medicamentos ayuda a aliviar los síntomas asociados con la EPOC pero no trata la EPOC. Así, existe muy poco actualmente disponible para aliviar la sintomatología de la EPOC, evitar exacerbaciones, conservar la función pulmonar óptima, y mejorar las actividades de vida cotidianas y la calidad de vida. El Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) , o pulmón rígido, pulmón en shock, pulmón de bomba y atelectasia congestiva, se considera que son causadas por la acumulación de fluido dentro del pulmón, que a su vez, causa que el pulmón se ponga rígido. La condición se desencadena dentro de 48 horas por una variedad de procesos que lesionan los pulmones tal como trauma, daño en la cabeza, shock, sepsis, múltiples transfusiones sanguíneas, medicaciones, embolia pulmonar, neumonía severa, inhalación de humo, radiación, gran altitud, estar cerca de ahogarse, y otros. En general, el SDRA ocurre como una emergencia médica y puede ser causado por otras condiciones que directa o indirectamente causan que el fluido de los vasos sanguíneos se "fuguen" hacia los pulmones. En el SDRA, la capacidad de los pulmones de expandirse es severamente disminuida y producen daños extensos a los sacos de aire y al revestimiento o endotelio de los pulmones. Los síntomas más comunes del SDRA son respiración rápida, forzada, ensanchamiento nasal, piel, labios y uñas de color azul cianótico causados por la falta de oxigeno a los tejidos, ansiedad, y ausencia temporal de respiración. Un diagnóstico preliminar de SDRA puede ser confirmado con rayos X del pecho y con la medición del gas sanguíneo arterial. En algunos casos el SDRA parece estar asociado con otras enfermedades, tales como leucemia mielogenosa aguda, con síndrome de lisis tumoral agudo (SLTA) desarrollado posterior al tratamiento con, e.g. citosina arabinosida. En general, sin embargo, el SDRA parece estar asociado con lesión traumática, infecciones sanguíneas severas tales como sepsis, u otras enfermedades sistémicas, terapia con radiación de dosis altas y quimioterapia, y respuestas inflamatorias que llevan a falla múltiple orgánica, y en muchos casos la muerte. En bebés prematuros ("preemies") , ni el tejido pulmonar ni el surfactante están totalmente desarrollados. Cuando ocurre el síndrome de dificultad respiratoria (SDR) en preemies, es un problema extremadamente serio. Los infantes pretérmino que muestran SRD son actualmente tratados mediante ventilación y administración de oxígeno y preparaciones de surfactante. Cuando los preemies sobreviven al SDR, frecuentemente desarrollan displasia broncopulmonar (DBP) , también llamada enfermedad pulmonar crónica de la infancia temprana, que a menudo es fatal. La rinitis alérgica afecta a uno de cinco Americanos, correspondiendo a un estimado de $4 a 10 billones en costos de cuidado de la salud al año, y ocurre a cualquier edad. Debido a que mucha gente no identifica sus síntomas tales como resfriados persistentes o problemas sinusales, la rinitis alérgica es probablemente mal diagnosticada. Típicamente, la IgE se combina con alérgenos en la nariz para producir mediadores químicos, inducción de procesos celulares y estimulación neurogénica, que causa una inflamación subyacente. Los síntomas incluyen congestión nasal y ocular, descarga nasal, estornudos, y comezón. Al tiempo, los pacientes que padecen rinitis alérgica a menudo desarrollan sinusitis, otitis media con efusión, y poliposis nasal. Aproximadamente el 60% de pacientes con rinitis alérgica también tienen asma y los destellos de rinitis alérgica agravan el asma. La degranulación de los mastocitos da por resultado la liberación de mediadores preformados que interactúan con varias células, vasos sanguíneos., y glándulas mucosas para producir los síntomas de rinitis típicos. La mayoría de las reacciones de fases tempranas y tardías ocurren en la nariz después de la exposición al alérgeno. La reacción de fase tardía se ve en rinitis alérgica crónica, con hipersecreción y congestión como los síntomas más prominentes. La exposición repetida causa una reacción de hipersensibilidad a uno o muchos alérgenos. Los pacientes también pueden hacerse hiperreactivos a factores no específicos tales como aire frío u olores fuertes. La rinitis no alérgica puede ser inducida por infecciones, tales como virales, o asociadas con pólipos nasales, como ocurre en pacientes con idiosincrasia a la aspirina. Las condiciones médicas tales como el embarazo o el hipotiroidismo y la exposición a factores ocupacionales o medicaciones pueden causar rinitis. El así llamado síndrome NARES (Rinitis No alérgica con Síndrome de Eosinofilia) es un tipo de rinitis no alérgica asociada con eosinófilos en las secreciones nasales, que típicamente se presenta en pacientes de media edad y está acompañada acompaña por alguna pérdida del sentido del olfato. El tratamiento de rinitis alérgica y no alérgica no es satisfactorio. La auto administración de solución salina mejora la obstrucción nasal, estornudo, y congestión y generalmente no causa efectos secundarios y es por ello, el primer tratamiento aplicado en pacientes embarazadas. Los aerosoles de solución salina son usados generalmente para aliviar la irritación mucosa o la resequedad asociada con varios trastornos nasales, minimiza la atrofia mucosa, y desalojar el moco espeso y encostrado. Si se usa inmediatamente antes de las dosis de corticoesteroides intranasales , los aerosoles de solución salina pueden ayudar a evitar la irritación local inducida por medicamentos. Las antihistaminas tales como terfenadina y astemizol también son empleadas para tratar rinitis alérgica; sin embargo, el uso de antihistaminas ha sido asociado con una arritmia ventricular conocida como Torsades de Points, generalmente en interacción con otros medicamentos tales como quetoconazol y eritromicina o secundarios a un problema cardiaco subyacente. La loratadina, otra antihistamina no sedante y la cetirizina no han sido asociados con un impacto adverso en el intervalo QT, o con serios eventos cardiovasculares adversos. La cetirizina, sin embargo, produce somnolencia extrema y no ha sido ampliamente prescrito. Las antihistaminas no sedantes, e. g. claritin, puede producir algún alivio de estornudos, escurrimiento, comezón nasal, ocular y palatal, pero no ha sido probado para asma u otras condiciones más especificas. La terfenadina, loratadina y astemizol, por otro lado, muestran efectos broncodilatadores extremadamente modestos, reducción de hiper-reactividad bronquial a la histamina, y protección en contra de broncoespasmos inducidos por antigenos y ejercicio. Algunos de estos beneficios, sin embargo, requieren dosis mayores a las actualmente recomendadas. Las antihistaminas tipo sedantes ayudan a inducir el sueño en la noche, pero causan somnolencia y comprometen el desempeño si se toma durante el dia. Las antihistaminas, cuando se emplean, se combinan típicamente con un descongestionante para ayudar a mejorar la congestión nasal. Los medicamentos simpatomiméticos se usan como vasoconstrictores y descongestionantes. Los tres descongestionantes sistémicos comúnmente prescritos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina y fenilefrina causan hipertensión, palpitaciones, taquicardia, desasosiego, insomnio y dolor de cabeza. La interacción de la fenilpropanolamina con cafeína en dosis de dos o tres tazas de café, puede elevar significativamente la presión sanguínea. Además, las medicaciones tales como la pseudoefedrina pueden causar hiperactividad en niños. Los descongestionantes tópicos, sin embargo, se indican solamente por un periodo limitado de tiempo, ya que están asociados con una dilatación nasal de rebote al usarse en exceso. Los agentes anticolinérgicos se proporcionan a pacientes con rinorrea significativa o para condiciones específicas tales como "rinitis gustativa", causada generalmente por ingestión de alimentos condimentados, y puede tener algún efecto benéfico en el resfriado común. El cromolin, por ejemplo, si se usa profilácticamente como un aerosol nasal, reduce estornudos, rinorrea, y comezón nasal, y bloquea las respuestas sensibles tanto en fase temprana como tardía, pero produce estornudos, dolor de cabeza pasajero, y aún ardor nasal. Los corticoesteroides tópicos tales como el Vancenase son efectivos en el tratamiento de rinitis, especialmente para síntomas de comezón, estornudos, y escurrimiento nasal, pero son menos efectivos en contra de la obstrucción nasal. Dependiendo de la preparación, sin embargo, los aerosoles nasales de corticoesteroides también pueden causar irritación, picazón, ardor, o estornudos. También puede ocurrir algunas veces sangrado local y perforación septal, especialmente si el aerosol no se apunta apropiadamente. Los esferoides tópicos generalmente son más efectivos que el cromolin sódico en el tratamiento de rinitis alérgica. La inmunoterapia, aunque cara e inconveniente, proporciona frecuentemente beneficios, especialmente para pacientes que experimentan efectos secundarios con otros medicamentos. Los así llamados anticuerpos bloqueadores, y agentes que alteran la liberación de la histamina celular, eventualmente dan por resultado IgE disminuida, junto con otros cambios fisiológicos favorables. Este efecto es útil en enfermedades mediadas por IgE, e.g., hipersensibilidad en pacientes atópicos con infecciones en el oído medio recurrentes . La fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) , o fibrosis pulmonar intersticial, incluyen más de 130 trastornos pulmonares crónicos que afectan el pulmón dañando el tejido pulmonar, y producen inflamación en las paredes de los sacos de aire en el pulmón, cicatrización o fibrosis en el intersticio (o tejido entre los sacos de aire) , y rigidez del pulmón. La falta de respiración durante el ejercicio puede ser uno de los primeros síntomas de estas enfermedades, y puede estar presente una tos seca. Ni los síntomas ni los rayos X son a menudo suficientes para diferenciar los diferentes tipos de fibrosis pulmonar. Algunos pacientes con fibrosis pulmonar tienen causas conocidas y algunos tienen causas desconocidas o idiopáticas. El curso de esta enfermedad generalmente es impredecible y la enfermedad es inevitablemente fatal. Su progreso incluye espesamiento y endurecimiento del tejido pulmonar, inflamación y dificultad en la respiración. La mayoría de las personas pueden necesitar terapia con oxígeno y el único tratamiento es el transplante de pulmón.

El cáncer de pulmón es el cáncer más común en el mundo. Durante el 2003, habrá aproximadamente 171,900 nuevos casos de cáncer de pulmón (91,800 entre hombres y 80,100 entre mujeres) solo en los Estados Unidos y aproximadamente 375,000 casos en Europa. El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer entre hombres y mujeres. Existirá un estimado de 157,200 muertes por cáncer de pulmón (88,400 entre hombres y 68,800 entre mujeres) en 2003, representando un 28% del total de muertes por cáncer solamente en los Estados Unidos. Más gente muere de cáncer de pulmón que de cánceres de colon, mama y próstata combinados (American Cáncer Society Web site, 2003, Detailed Guide : Lung Cáncer: What are the Key Statistics?) . Fumar tabaco está bien establecido como la causa principal de cáncer de pulmón y se cree que aproximadamente el 90% de los casos están relacionados con el tabaco. Existe una clara relación de dosis - respuesta entre el riesgo de cáncer de pulmón y el número de cigarros fumados por dia, grado de inhalación y edad en la que se empezó a fumar. Los fumadores de toda la vida tienen un riesgo de cáncer de pulmón de 20-30 veces mayor que un no fumador. Sin embargo, el riesgo de cáncer de pulmón disminuye con el tiempo a partir de que se dejó de fumar. El riesgo relativo de hombres ex-fumadores disminuye fuertemente con el tiempo a partir del final de la exposición, pero no alcanza el riesgo de los no fumadores, y no disminuye tanto como para las mujeres ex-fumadoras (Tyczynski et al., Lancet Oncol. 4(1): 45-55 (2003). Frecuentemente, la EPOC y el cáncer de pulmón son enfermedades co-mórbidas y el grado de EPOC subyacente puede dictar si un paciente en particular en un candidato para cirugía. Para el NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas) , únicamente la cirugía (con o sin terapia de radiación o quimioterapia adyuvante) es curativa. · la tasa de supervivencia en 1 año (el número de personas que viven por lo menos 1 año después de que se les diagnosticó cáncer) para el cáncer de pulmón fue de 42% en 1998, en gran parte debido a las mejoras en las técnicas quirúrgicas. • La tasa de supervivencia en 5 años para todas las etapas de cáncer de pulmón de células no pequeñas combinadas es de solo 15%. Para el cáncer de pulmón de células pequeñas la tasa de supervivencia relativa en 5 años es de aproximadamente 6%. • Para personas a las cuales se les encontró NSCLC y se les trató tempranamente con cirugía, antes de que se haya extendido a los nodos linfáticos u otros órganos, la tasa promedio de supervivencia en 5 años es de aproximadamente 50%. Sin embargo, solo el 15% de las personas con cáncer de pulmón son diagnosticados en esta etapa temprana, localizada. Evidentemente, hay mucho por mejorar en la quimioprofilaxis del cáncer del pulmón así como el tratamiento de cáncer de pulmón. La dehidroepiandrosterona (DHEA) (3p~hidroxiandrost-5-en-17-ona) es un esferoide de origen natural secretado por la corteza suprarrenal con propiedades quimioprotectoras aparentes. Estudios epidemiológicos han demostrado que los niveles bajos de endógenos de DHEA se correlacionan con el riesgo incrementado de desarrollar algunas formas de cáncer, tales como el cáncer de mama premenopáusico en mujeres y cáncer vesical en ambos sexos. La capacidad de la DHEA y análogos de DHEA, tales como DHEA-S (sulfato de DHEA) , para inhibir la carcinogénesis se cree que resulta de su inhibición no competitiva de la actividad de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) . La G6PDH es la enzima limitante de la velocidad de la vía de la hexosa monofosfato, una fuente principal de la ribosa-5-fosfato intracelular y NADPH. La ribosa-5-fosfato es un substrato necesario para la síntesis de ambos ribo- y desoxiribonucleotidos . El NADPH es un cofactor también involucrado en la biosíntesis de ácido nucleico y la síntesis de la hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa) . La HMG CoA reductasa es una enzima inusual que requiere dos moles de NADPH por cada mol de producto, el mevalonato, producido. Así, parece que la HMG CoA reductasa sería ultrasensible a la depleción de NADPH mediada por DHEA, y las células tratadas con esa DHEA mostrarían rápidamente la depleción de pozos xntracelulares de mevalonato. El mevalonato es requerido para la síntesis de DNA, y el DHEA detiene las células humanas en la fase Gl del ciclo celular en una manera cercanamente parecida a la de la HMG CoA directa. Debido a que la G6PDH es requerida para producir ácido mevalónico usado en procesos celulares tales como isoprenilación de proteína y la síntesis de dolicol, un precursor para la biosintesis de la glicoproteina, la DHEA inhibe la carcinogénesis mediante la depleción del ácido mevalónico y así inhibe la isoprenilación de proteínas y la síntesis de glicoproteina. El mevalonato es el precursor central para la síntesis de colesterol, así como para la síntesis de una variedad de compuestos diferentes del esterol involucrados en la modificación postraslacional de proteínas tales como pirofosfato de farnesilo y pirofosfato de geranilo; y para el dolicol, el cual es requerido para la síntesis de glicoproteínas involucradas en la comunicación de célula a célula y en la estructura celular. Se ha sabido por mucho tiempo que los pacientes que reciben hormonas esteroides de origen adrenocortical en dosis farmacológicamente apropiadas muestran una incidencia incrementada de enfermedades infecciosas. La Patente U.S. No. 5,527,789 describe un método para combatir el cáncer administrando a un paciente DHEA y ubiquinona, en donde el cáncer es uno que es sensible a la DHEA. La DHEA es una 17-quetoesteroide el cual es cuantitativamente una de las principales hormonas esteroides adrenocorticoides encontradas en mamíferos. Aunque la DHEA parece servir como un intermediario en la síntesis de esteroides gonadales, la función primaría fisiológica de la DHEA no ha sido completamente entendida.

Se sabe, sin embargo, que los niveles de esta hormona comienzan a declinar en la segunda década de vida (alcanzando el 5% del nivel original en la vejez.) Clínicamente, la DHEA ha sido usada . sistémicamente y/o tópicamente para tratar pacientes que sufren de soriasis, gota, hiperlipemia, y se ha administrado a pacientes pos-coronarios. En mamíferos, la DHEA ha mostrado tener efectos anticarcinogénicos y que optimizan el peso, y ha sido usada clínicamente en Europa junto con estrógenos como un agente que invierte los síntomas de la menopausia y también ha sido usada en el tratamiento de maniaco depresión, esquizofrenia, y enfermedad de Alzheimer. La DHEA ha sido usada clínicamente en 40 mg/kg/día en el tratamiento de cáncer avanzado y esclerosis múltiple. Los efectos androgénicos moderados, hirsutismo, y el libido incrementado fueron los efectos secundarios observados. Estos efectos secundarios pueden ser superados verificando la dosis y/o usando análogos. La administración oral o subcutánea de la DHEA para mejorar la respuesta del huésped a infecciones es conocida, como lo es el uso del parche para suministrar DHEA. La DHEA también es conocida como un precursor de la trayectoria metabólica la cual conlleva finalmente a agentes más poderosos que incrementan la respuesta inmune en mamíferos. Esto es, la DHEA actúa como un inmuno-modulador cuando es convertida a androstenediol o androst-5-en-3p, 17ß-???1 (ß???) , o androstenetriol o androst-5-en-3p, 7ß, 17p-triol (ß???) . Sin embargo, la DHEA in vitro tiene ciertos efectos linfotóxicos y supresores sobre la proliferación celular antes de su conversión a ß??? y/o ß??? . Por lo tanto, se cree que las propiedades de aumento de inmunidad superiores obtenidas mediante la administración de DHEA resulta a partir de su conversión a metabolitos más activos. La adenosina es una purina involucrada en el metabolismo intermediario, y puede constituir un mediador importante en el pulmón para varias enfermedades, incluyendo asma bronquial, EPOC, FC, SDR, rinitis, fibrosis pulmonar, y otras. El papel potencial de su receptor fue sugerido por el hallazgo de que los asmáticos responden a la adenosina atomizada con broncoconstricción marcada mientras que los individuos normales no. Un modelo de animal de conejo asmático, el modelo de conejo asmático alérgico al ácaro del polvo para asma humano, respondió de una manera similar a la adenosina atomizada con broncoconstricción marcada mientras que los conejos no asmáticos no mostraron ninguna respuesta. Un trabajo más reciente con este modelo de animal sugirió que la broncoconstricción inducida por adenosina y la hipersensibilidad bronquial en asma puede ser mediada fundamentalmente a través de la estimulación de los receptores de adenosina. La adenosina ha mostrado también que causa efectos adversos, incluyendo la muerte, cuando se administra terapéuticamente para otras enfermedades y condiciones en sujetos con vías aéreas hiper-reactivas no diagnosticadas previamente. La adenosina tiene un papel único en el cuerpo como un regulador del metabolismo celular. Puede elevar el nivel celular de AMP, ADP y ATP que son intermediarios de energía de la célula. La adenosina puede estimular o sub-regular la actividad de la adenilato ciclasa y por lo tanto los niveles de AMPc. El AMPc, a su vez, juega un papel importante en la liberación del neurotransmisor, la división celular y la liberación de hormonas. El principal papel de la adenosina parece ser actuar como un autocoide protector de lesiones. En cualquier condición en la cual se presenta isquemia, tensión de oxigeno baja o trauma, la adenosina parece tener un papel. Se ha postulado que los defectos en la síntesis, liberación y/o degradación de adenosina contribuye a la sobre actividad de los neurotransmisores de aminoácido que excitan al cerebro, y por lo tanto a diferentes estados patológicos. La adenosina ha sido también implicada como un determinante primario subyacente a los síntomas del asma bronquial y otras enfermedades respiratorias, la inducción de broncoconstricción y la contracción del músculo liso de las vías aéreas. Además, la adenosina provoca broncoconstricción en asmáticos, pero no en no asmáticos. Otros datos sugieren la posibilidad de que los receptores de adenosina puedan también estar involucrados en respuestas infamatorias y alérgicas reduciendo la hiperactividad del sistema dopaminérgico central. Se ha postulado que la modulación de la transducción de señales en la superficie de las células inflamatorias influencia la inflamación aguda. Se dice que la adenosina inhibe la producción de súper óxido por neutrófilos estimulados. Evidencias recientes sugieren que la adenosina puede también tener un papel protector en la apoplejía,, trauma SNC, epilepsia, enfermedad cardiaca isquémica, derivación coronaria, exposición a la radiación e inflamación. En general, la adenosina parece regular el metabolismo celular a través de ATP, actuar como un portador para metionina, disminuir la demanda de oxígeno celular y proteger las células de lesión isquémica. La adenosina es una hormona de tejido o ' un mensajero intercelular que se libera cuando las células se someten a isquemia, hipoxia, tensión celular, y cantidad de trabajo incrementada, y/o cuado la demanda de ATP excede su suministro. La adenosina es una purina y su formación está directamente ligada al catabolismo de ATP. Parece modular un arreglo de los procesos fisiológicos que incluyen tono vascular, acción hormonal, función neural, agregación de plaquetas y diferenciación de linfocitos.

También juega un papel en la formación de ADN, la biosintesis de ATP y el metabolismo intermediario general. Se sugiere que regula la formación de AMPc en el cerebro y en una variedad de tejidos periféricos. La adenosina regula la formación de AMPc a través de dos receptores i y A2. La adenosina reduce, vía los receptores Ai, la actividad de adenilato ciclasa, aunque estimula la adenilato ciclasa en los receptores A2. Los receptores Ai de la adenosina son más sensibles a la adenosina que los receptores A2. Generalmente se cree que los efectos SNC de la adenosina son mediados por el receptor Ai, en donde los efectos periféricos tales como hipotensión, bradicardia, se dice que son mediados por el receptor A2. Se han utilizado pocos medicamentos para el tratamiento de enfermedades respiratorias y condiciones, aunque en general todos ellos tienen limitaciones. Entre ellos están los esferoides glucocorticoides, inhibidores de leucotrieno, agentes anticolinérgicos, antihistaminas, terapia de oxigeno, teofilinas, y mucoliticos. Los esferoides glucocorticoides son los únicos con el uso más amplio a pesar de sus bien documentados efectos secundarios. La mayoría de los fármacos disponibles, sin embargo, son efectivos en un número pequeño de casos, y no lo son para el tratamiento de asma. No existen tratamientos actualmente disponibles para muchas de las otras enfermedades respiratorias. La teofilina, un fármaco importante en el tratamiento de asma, es un antagonista del receptor de adenosina conocido el cual se reportó que elimina la broncoconstricción mediada por adenosina en conejos asmáticos. También se reportó que un antagonista selectivo del receptor Al de la adenosina, el 8-ciclopentil-1, 3-dipropilxantina (DPCPX) inhibe la broncoconstricción mediada por adenosina y la hipersensibilidad bronquial en conejos alérgicos. Las aplicaciones terapéuticas y preventivas de los antagonistas específicos al receptor Al de adenosina actualmente disponibles están, sin embargo, limitados por su toxicidad. La teofilina, por ejemplo, ha sido ampliamente usada en el tratamiento de asma, pero está asociada toxicidad significativa, frecuente (alteraciones gastrointestinales, cardiovasculares, neurológicas y biológicas) que resultan a partir de su estrecho intervalo de dosis terapéuticas. La DPCPX lejos de ser demasiado tóxica es útil clínicamente. El hecho es que, a pesar de décadas de extensivas investigaciones, no existe disponible ningún antagonista del receptor de adenosina específico para uso clínico que certifique la toxicidad general de estos agentes. Actualmente, el antagonista receptor de leucotrieno (LTRA) , montelukast, se encuentra disponible comercialmente para la profilaxis y tratamiento crónico de asma en adultos y pacientes pediátricos de 12 meses de edad o mayores, y el alivio de síntomas de rinitis alérgica estacional en adultos y pacientes pediátricos de 2 años de edad o mayores. se comercializa como Singulair® (montelukast sódico) en gránulos de 4 mg administrados oralmente y tabletas de 4, 5 y 10 mg de Merck & co.,Inc. (Whitehouse Station, NJ) . Actualmente, el LTRA zafirlukast se encuentra disponible comercialmente para el tratamiento crónico de asma. Se comercializa como Achólate® es tabletas de 10 mg y 20 mg administradas oralmente de AstraZeneka Pharmaceuticals LP (Wilmington DE) . Pranlukast (Ultair) de SmithKline Beecham es un antagonista receptor de leucotrieno licenciado de Ono Pharmaceuticals y aprobado para ser comercializado en Japón . La Patente U.S. No. 5, 660, 835 (y la publicación PCT correspondiente WO 96/25935) describe un Nuevo método para tratar asma o depleción de adenosina en un sujeto administrando al sujeto una dehidroepiandrosterona (DHEA) o un compuesto relacionado con DHEA. La patente también describe una composición farmacéutica en referencia a una formulación inhalable o respirable que comprende DHEA o compuestos relacionados con DHEA que está en un tamaño de partícula respirable.

La Patente U.S. No. 5,527,789 describe un método para combatir cáncer en un sujeto administrando a un sujeto una DHEA o un compuesto relacionado con DHEA, y ubiquinona para combatir la insuficiencia cardiaca inducida por la DHEA o un compuesto relacionado con DHEA. La Patente U.S. No. 6,087,351 describe un método in vivo para la reducción o depleción de adenosina del tejido de un sujeto administrando al sujeto una DHEA o un compuesto relacionado con DHEA. La solicitud de patente U.S. Serie No. 10/454,061, presentada el 3 de junio de 2003, describe un método para tratar EPOC en un sujeto administrando al sujeto una DHEA o un compuesto relacionado con DHEA. La solicitud de patente U.S. Serie No. 10/462,901, presentada el 17 de junio de 2003, describe una formulación seca en polvo estable de DHEA en una forma nebulizable sellada en un recipiente. La solicitud de patente U.S. Serie No. 10/462,927, presentada el 17 de junio de 2003, describe una formulación seca en polvo estable del DHEA-S, en forma de cristal dihidratado, adecuado para tratar asma y EPOC. Las patentes anteriores y las solicitudes de patente están aqui incorporadas en su totalidad como referencia. Existe una necesidad bien definida de terapias efectivas y novedosas para tratar dolencias respiratorias, pulmón y cáncer que hasta la fecha no pueden ser tratadas, o por lo menos para las cuales no existen terapias disponibles que sean efectivas y que estén exentas de efectos secundarios perjudiciales significativos. Este es el caso de insuficiencias o dolencias que afectan el sistema respiratorio, y más particularmente el pulmón y las vías pulmonares, que incluyen dificultades respiratorios, asma, broncoconstricción, inflamación pulmonar, y alergias, depleción o hiposecreción del surfactante, etc. Además, existe una necesidad definida de tratamientos que tengan aplicaciones profilácticas y terapéuticas, y requieren cantidades bajas de agentes activos, lo cual los hace menos costosos y menos propensos a efectos secundarios perjudiciales . Además, existe una necesidad de asegurar que el paciente cumpla en tomar su medicamento, y una necesidad de facilitar la toma de la pluralidad de compuestos necesarios para prevenir o tratar asma, EPOC u otras enfermedades respiratorias . SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición que comprende por lo menos dos agentes activos. Un primer agente activo comprende un esferoide no . glucocorticoideo, tal como una epiandrosterona (EA) o una sal de la misma. Un segundo agente activo comprende un antagonista receptor de leucotrieno (LTRA) . La composición comprende una combinación del primer agente activo y el segundo agente activo. La cantidad del primer agente activo y la cantidad del segundo agente activo en la composición es de una cantidad suficiente para tratar efectivamente profilácticamente o terapéuticamente a un sujeto en peligro de sufrir o que sufre de asma, EPOC, u otras enfermedades respiratorias cuando la composición es administrada al sujeto. La composición puede comprender además otros agentes bioactivos e ingredientes de formulación. La composición es una composición farmacéutica o veterinaria adecuada para ser administrada a un sujeto o paciente, tal como un humano o un animal no humano (tal como un mamífero no humano) . La composición es útil para tratar asma, EPOC, u otras enfermedades respiratorias para las cuales la inflamación y sus secuelas juegan un papel que incluye las condiciones asociadas con broncoconstricción, depleción del surfactante y/o alergias. La presente invención también proporciona métodos para tratar asma, EPOC, cáncer de pulmón, u otras enfermedades respiratorias que comprenden administrar la composición a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. La presente invención también proporciona un uso del primer agente activo y del segundo agente activo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de asma, EPOC u otras enfermedades respiratorias descritas anteriormente. La presente invención también proporciona un estuche que comprende la composición y un dispositivo para suministrarla. El dispositivo de suministro es capaz de suministrar la composición al sujeto. Preferiblemente, el dispositivo de suministro comprende un inhalador provisto con un medio que genera aerosol o roció que suministra las partículas. Preferiblemente, el suministro es a las vías aéreas del sujeto. Más preferiblemente, el suministro es para el pulmón o los pulmones del sujeto. Preferiblemente, el suministro es directamente al lugar deseado. La principal ventaja de usar la composición es el cumplimiento de los pacientes en necesidad de tal profilaxis o tratamiento. Las enfermedades respiratorias tales como asma o EPOC son multifactoriales con diferentes manifestaciones de signos y síntomas para pacientes individuales. Como tal, la mayoría de los pacientes son tratados con múltiples medicamentos para aliviar los diferentes aspectos de la enfermedad. Una combinación fija del primer agente activo, tal como DHEA o DHEA-S, y el segundo agente activo, tal como el montelukast, zafirlukast o pranlukast, permite una terapia aún de objetivo más conveniente para una subpoblación de pacientes definida. El cumplimiento del paciente debe ser mejorado simplificando la terapia y enfocando en cada enfermedad única del paciente atributos tal que sus síntomas específicos sean dirigidos en la forma más expedita. Además, existe una ventaja agregada de conveniencia o ahorro de tiempo en la administración de ambos, el primero y el segundo agentes activos en una administración. Esto es específicamente verdadero cuando la composición es administrada a una región del cuerpo del sujeto que tiene el potencial de incomodidad, tal como la composición administrada a las vías aéreas del sujeto. Esto es también especialmente verdadero cuando la administración de las composiciones al sujeto es agresiva. Además, el primer agente activo, tal como DHEA o DHEA-S, es un agente antiinflamatorio que es más efectivo cuando se suministra o deposita en las vías aéreas periféricas distales más que en las vías aéreas de conducción, en las membranas alveolares y en las vías aéreas finas. Los pacientes con asma y algunos con EPOC tienen vías aéreas de conducción que están encogidas, lo cual limita el suministro (debido a la deposición previa causada por una velocidad de partícula inferior) del primer agente activo, tal como la DHEA, que actúa en estas vías aéreas periféricas distales. El uso de la combinación proporciona un efecto farmacológico sostenido mejorado que se traduce a un control de la enfermedad mejorado. Los antileucotrienos reducen el edema intersticial en las vías aéreas periféricas muy pequeñas. Esto también tendría el efecto de incrementar el diámetro de las vías aéreas periféricas y facilitar el suministro del primer agente activo. Esto es también verdadero para las antihistaminas, las cuales también reducen el edema de las vías aéreas periféricas y facilitan el suministro del primer agente activo a las vías aéreas distales. Los dibujos que acompañan esta patente forman parte de la descripción de la invención, y además ilustra algunos aspectos de la presente invención como se discute más adelante . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 representa la fracción de partículas finas de la DHEA-S"2H20 micronizada pura suministrada a partir de un inhalador Acu-Breathe de una sola dosis como una función de la velocidad de flujo. Los resultados están expresados como DHEA-S . Los datos de IDL en el DHEA-S micronizado virtualmente anhidro también están mostrados en esta figura en donde el resultado de 30 L/min fue ajustado a cero ya que ninguna masa detectable entró al impactor. La figura 2 representa los cromatogramas HPLC del DHEA-S a granel virtualmente anhidro después de ser almacenado puro y en mezcla con lactosa durante 1 semana a 50 °C. El control fue DHEA-S puro almacenado a temperatura ambiente (TA) . La figura 3 representa cromatogramas de HPLC para DHEA-A'2Ü20 a granel después de ser almacenado puro y en mezcla con lactosa durante 1 semana a 50 °C. El control fue DHEA-A'2H20 puro almacenado a temperatura ambiente (TA) La figura 4 representa la solubilidad del DHEA-S como una función de la concentración de NaCl a dos temperaturas.

La figura 5 representa la solubilidad del DHEA-S como una función de la concentración del catión de sodio reciproca a 24-25°C. La figura 6 representa la solubilidad del DHEA-S como una función de la concentración del catión de sodio reciproca a 7-8 °C. La figura 7 representa la solubilidad del DHEA-S como una función de la concentración de NaCl con y sin amortiguador a TA. La figura 8 representa la solubilidad del DHEA-S como una función de la concentración del catión de sodio reciproca a 24-25 °C con y sin amortiguador. La figura 9 representa la concentración de la solución de DHEA-S versus el tiempo en dos condiciones de almacenamiento . La figura 10 representa la concentración de la solución de DHEA versus el tiempo en dos condiciones de almacenamiento . La figura 11 representa un esquema de los experimentos de nebulización. La figura 12 representa la masa de DHEA-s depositada en un colector de derivación como una función de la concentración inicial de la solución colocada en el nebulizador . La figura 13 representa el tamaño de partícula por impacción en cascada para las soluciones del nebulizador de DHEA-S. Los datos presentados son el promedio de los 7 experimentos de nebulización. La figura 14 representa la inhibición de células HT-29 SF por DHEA. La |a y 15b representa los efectos de DHEA sobre la distribución del ciclo celular en células HT-29 SF. Las figuras 16a y 16b representan la inversión de la inhibición del crecimiento inducido por DHEA en células HT-29. Las figuras 17a, 17b, 17c y 17d representan la inversión del Gl inducido por DHEA interrumpido en células HT-29 SF. La figura 18 representa el efecto de DHEA-S en la granulación de mastocitos . La figura 19 representa ciertos análogos adecuados de DHEA.

La figura 20 representa ciertos análogos adecuados de DHEA. La figura 21 representa ciertos análogos adecuados de DHEA. La figura 22 representa modificaciones adecuadas de la cetona C-17 de DHEA. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones En el presente contexto, los términos depleción de "adenosina" y "surfactante" tienen el propósito de englobar los niveles que se disminuyen o agotan en el sujeto comparados con los niveles previos en ese sujeto, y los niveles que son esencialmente iguales a los niveles previos en ese sujeto pero, debido a alguna otra razón, un beneficio terapéutico seria alcanzado en el paciente al modificar los niveles de estos agentes comparados con los niveles previos. El término "vía aérea", como se utiliza aquí, significa que parte de o todo el sistema respiratorio de un sujeto está expuesto al aire. El término vía aérea incluye, pero no exclusivamente, traquea, árbol traqueobronquial, pasajes nasales, senos, entre otros. La vía aérea también incluye traquea, bronquios, bronquíolos, bronquíolos terminales, bronquíolos respiratorios, conductos alveolares y sacos alveolares .

El término "inflamación de las vias aéreas" como se utiliza aquí, se refiere a una enfermedad o condición relacionada con la inflamación en las vias aéreas del sujeto. La infamación de las vias aéreas puede ser causada o estar acompañada por alergia (s), asma, respiración impedida, fibrosis quistica (FC) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , rinitis alérgica (RA) , síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) , infecciones virales o microbianas, hipertensión pulmonar, inflamación pulmonar, bronquitis, cáncer, obstrucción de las vías aéreas y broncoconstricción. El término "portador", como se utiliza aquí, significa un portador aceptable biológicamente en la forma de portadores sólidos, líquidos, gaseosos, y mezclas de los mismos, los cuales son adecuados para las diferentes rutas de administración propuestas. Preferiblemente, el portador es farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. "Una cantidad efectiva" como se utiliza aquí, significa una cantidad que proporciona un beneficio terapéutico o profiláctico. "Otros agentes terapéuticos" se refieren a cualquier agente terapéutico que no es el primero ni el segundo agente activo de la composición. El término "profilaxis", como se utiliza aquí, significa un tratamiento profiláctico efectuado antes de que un sujeto experimente una enfermedad o empeoramiento de una condición previamente diagnosticada tal que un sujeto puede evitar, prevenir o reducir la probabilidad de tener un síntoma de la enfermedad o condición relacionada a la misma. El sujeto tener el riesgo incrementado de obtener la enfermedad o un empeoramiento de una condición previamente diagnosticada . El término "enfermedad respiratoria", como se utiliza aqui, significa enfermedades o condiciones relacionadas al sistema respiratorio. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, inflamación de vías aéreas, alergia (s), respiración impedida, fibrosis quística (CF) , rinitis alérgica (RA) , síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) , cáncer, hipertensión pulmonar, inflamación pulmonar, bronquitis, obstrucción de las vías aéreas, broncoconstricción, infección microbiana e infección viral tal como SRAS. El término "tratar", "tratamiento" o "terapéutico", como se utiliza aquí, significa un tratamiento que disminuye la probabilidad de que el sujeto a quién se administró tal tratamiento manifestará síntomas de enfermedad u otra condición. La presente invención proporciona una composición que comprende un primer agente activo que comprende un esferoide no glucocorticoideo, tal como una epiandrosterona (EA) , análogo de la misma, o una sal de la misma, en combinación con un segundo agente activo que comprende un antagonista receptor de leucotrieno (LTRA) . La composición puede comprender además un portador farmacéuticamente o veterinariamente aceptable, diluyente, excipiente, agentes o ingredientes bioactivos . Las composiciones son útiles para el tratamiento de asma, EPOC, u otras enfermedades respiratorias. Otras enfermedades respiratorias para cuyo tratamiento las composiciones también son útiles, son las enfermedades y condiciones respiratorias y pulmonares asociadas con broncoconstricción, inflamación pulmonar y/o alergias, y cáncer de pulmón. El primer agente activo es una epiandrosterona, un análogo o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de la misma. La epiandrosterona, un análogo o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de la misma se selecciona a partir de un esteroide no glucocorticoideo que tiene la fórmula química en donde la linea rota representa un enlace sencillo o doble; R es hidrógeno o un halógeno; el H es la posición 5 está presente en la configuración alfa o beta o el compuesto de fórmula química I comprende una mezcla racémica de ambas configuraciones; y Ri es hidrógeno o un ácido dicarboxilico orgánico o inorgánico multivalente enlazado covalentemente al compuesto; un esteroide no glucocorticoideo de la fórmula química un esteroide no glucocorticoideo de la fórmula química una combinación del mismo, en donde Rlr R2, R3, R4, Rs, Rv, Rs, R9, Rio, R12, R13, Ri4 y R19 son independientemente H, OR, halógeno, alquilo de Ci_io o alcoxi de Ci_i0, R5 y Rn son independientemente OH, SH, H, halógeno, éster farmacéuticamente aceptable, tioéster farmacéuticamente aceptable, éter farmacéuticamente aceptable, tioéter farmacéuticamente aceptable, ésteres inorgánicos farmacéuticamente aceptables, monosacárido, disacárido u oligasacárido farmacéuticamente aceptables, espiro-oxirano, espirotirano, -OSO2R20/ -OPOR20R21 o alquilo de C1-10, R5 y Re tomados juntos son =0, Rio y Rn tomados juntos son =0; R15 es (1) H, halógeno, alquilo de C1-C10, o alcoxi de C1-C10 cuando Ri6 es -C(0)OR22, (2) H, halógeno, OH o alquilo de C1-C10 cuando R16 es halógeno, OH, o alquilo de C1-C10 , (3) H, halógeno, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de Ci-Cio, alquinilo de Ci-Cio, formilo, alcanoilo de Ci-Ci0 o epoxi cuando Ri6 es OH, (4) OR, SH, H, halógeno, éster farmacéuticamente aceptable, tioéster farmacéuticamente aceptable, éter farmacéuticamente aceptable, tioéter farmacéuticamente aceptable, ésteres inorgánicos farmacéuticamente aceptables, monosacárido, disacárido u oligasacárido farmacéuticamente aceptables, espiro-oxirano, espirotirano, -OSO2R20 o -OPOR20R21 cuando Ri6 es H, o R15 y Ri6 tomados juntos son =0; R17 y Ría son independientemente (1) H, -OH, halógeno, alquilo de C1-C3.0 o alcoxi de C1-10 cuando R6 es H, OR, halógeno, alquilo de C1-C10 o -C(0) OR22 , (2) H, (alquilo de C1-C10 ) · amino, (alquilo de C1-C10 ) namino- (alquilo de Ci-C0) , alcoxi de C1-C10 , hidroxi-alquilo de Ci~ C10 , alcoxi de Ci-Cio-alquilo de C1-C10 , (halógeno) malquilo de C1-C10 , alcanoilo de C1-C10 , formilo, carbalcoxi de C1-C10 o alcanoiloxi de C1-C10 cuando R15 y Ri6 tomados juntos son =0, (3) Ri7 y Ris tomados juntos son =0; (4) Ri7 o Ri8 tomados juntos con el carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que contiene 0 ó 1 átomo de oxigeno; o (5) R15 y R17 tomados juntos con los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo epóxido; R2o y ¾i son independientemente OH, éster farmacéuticamente aceptable o éter farmacéuticamente aceptable; R22 es H, (halógeno) m- (alquilo de C1-10 ) o alquilo de Ci_io; n es 0, 1 ó 2; y m es 1, 2 ó 3; o sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptables del mismo. Preferiblemente, para la fórmula química (I) , el ácido dicarboxílico orgánico multivalente es S02OM, fosfato o carbonato, en donde M comprende un contraión. Ejemplos de un contraión son H, sodio, potasio, magnesio, aluminio, zinc, calcio, litio amonio, amina, arginina, lisina, histidina, trietilamina, etanolamina, colina, trietanoamina, procaína, benzatina, trometanina, pirrolidina, piperazina, dietilamina, sulfatida OCOR2 y fosfatida O ¡ ! O OCOR2 en donde R2 y R3, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son alquilo de C1-C14 lineal o ramificado o glucuronida El átomo de hidrógeno en la posición 5 de la fórmula química I puede estar presente en la configuración alfa o beta, o el compuesto DHEA puede estar proporcionado como una mezcla de compuestos de ambas configuraciones. Los compuestos ilustrativos de la fórmula química I anterior incluidos, aunque no exclusivamente, son DHEA, en donde R y R1 son cada uno hidrógeno, que contienen un doble enlace; 16-alfa bromoepiandrosterona, en donde R es Br, R1 es H, que contiene un doble enlace; 16-alfa-fluoro epiandrosterona, en donde R es F, R1 es H, que contiene un doble enlace; etiocolanolona, en donde R y R1 son cada uno hidrógeno que carece de un doble enlace; y sulfato de dehidroepiandrosterona, en donde R es H, R1 es S02OM y M es un grupo sulfatida como se definió antes, que carece de un doble enlace. Otros, sin embargo, también están incluidos. Los compuestos también preferidos de fórmula I son aquellos en donde R es halógeno, e.g. bromo, cloro o fluoro, en donde R1 es hidrógeno, y en donde está presente un doble enlace. El compuesto más preferido de fórmula I es el 16-alfa-fluoro epiandrosterona. Otros compuestos preferidos son DHEA y sales de DHEA, tales como la sal de sulfato (DHEA-S) . En general, el esferoide no glucocorticoideo, tales como aquellos de las fórmulas (I) , (III) y (IV) , sus derivados y sus sales son administrados en una dosis de aproximadamente 0.05, aproximadamente 0.1, aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 20 a aproximadamente 100, aproximadamente 500, aproximadamente 1000, aproximadamente 1500, aproximadamente 1800, aproximadamente 2500, aproximadamente 3000, aproximadamente 3600 mg/kg del peso corporal. Otras dosis, sin embargo también son adecuadas y están contempladas dentro de esta patente. El primer agente activo de fórmula (I), (III) y (IV) puede ser preparado de conformidad con procedimientos conocidos, o variaciones de los mismos que serán aparentes para aquellos expertos en la materia. Ver, por ejemplo, Patente Ü.S. No. 4,956,355; Patente ÜK No. 2,240,472; Solicitud de Patente EPO No. 429;187, Publicación de Patente PCT No. WO 91/04030; Patente Ü.S. No. 5,859,000; Abou-Gharbia et al., J. Pharm. Sci.70: 1154-1157(1981); Merck Index Monograph No. 7710 (11a Ed. 1989), entre otros. En algunas modalidades de la invención, el primer agente activo puede ser un análogo de epiandrosterona o derivado del mismo. También, los profármacos y los metabolitos activos de epiandrosterona están incluidos en la presente invención. Aquellos expertos en la materia reconocerán que los compuestos aqui descritos pueden mostrar los fenómenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico y/o isomerismo óptico. Debe entenderse que la invención abarca cualquiera de las formas tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica, y/o isomérica geométrica de los compuestos que tienen uno o más de las utilidades aquí descritas, asi como las mezclas de estas diferentes formas. Los metabolitos de las epiandrosteronas, tales como aquellos descritos en las' siguientes referencias pueden ser usados como el primer agente activo - Capillary gas chromatography of urinary steroids ofterbutaline - treated asthmatic children, Chromatographia (1998), 48 (1/2), 163-165; Androstenedione metabolism in human lung fibroblasts ; Journal of Steroid Biochemistry (1986), 24 (4), 893-7; Metabolism of androsterone and 5a- androstane-3a, 1 (3-diol in human lung tissue and in pulmonary endothelial cells in culture, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (1985), 60 (2), 244-50; Testosterone metabolism by human lung tissue, Journal of Steroid Biochemistry (1978), 9 (1) , 29-32; Metabolism of androsterone and 5 alpha-androstane-3 alpha, 17 beta-diol in human lung tissue and in pulmonary endothelial cells in culture, Journal of clinical endocrinology and metabolism (1985 Feb) , 60 (2), 44-50; Metabolism of dehydroisoandrosterone and androstenedione in human pulmonary endothelial cells in culture, Journal of clinical endocrinology and metabolism (1983 May) , 56 (5) , 930-5; Metabolism of dehydroisoandrosterone and androstenedione by the human lung in vitro, Journal of steroid biochemistry (1977 Abril), 8 (4), 277-84; y Testosterone metabolism in dog lung in vitro, Steroids and lipids research (1973), 4 (1), 17-23, las cuales están aquí incorporadas en su totalidad como referencia. Otros análogos adecuados de DHEA que pueden ser usados como el primer agente activo están aqui descritos. La figura 19 representa ciertos análogos adecuados de DHEA, incluyendo los compuestos de las fórmulas IA, IB, IC, y ID. En la representación de los grupos R adecuados, el punto de unión está indicado por un grupo CH2 o por un átomo marcado con un asterisco. Ri y R3 pueden ser alquilos lineales o ramificados que incluyen bencilo y alquilos opcionalmente substituidos, tales como aminoalquilos, hidroxialquilos, éteres y ácidos carboxilicos, y arilo opcionalmente substituido y heteroarilos . Ri y R3 pueden ser, por ejemplo CÍ?3 CH3(CH2)n en donde n es preferiblemente 0 a 4 en donde X - OH, 0-alquilo, N (substituido por H, alquilo o acilo) y m y p son independientemente 1 a 4, O, NH, N-alquilo o N-acilo X = C02H o amida Ejemplos de compuestos de fórmula IA incluyen, R2 es preferiblemente un substituyente derivado de diácido o derivado de aminoácido, que incluye potencialmente derivados de cloroacetilo y derivados de acrilato o arilos opcionalmente substituidos tales como bencilo y heterobenzoilo . Ejemplos de compuestos de fórmula IB incluyen Ejemplos de compuestos de la fórmula 1C incluyen R4 puede ser aromático por naturaleza y ejemplos de compuestos adecuados de fórmula ID incluyen, Otros análogos adecuados incluyen los análogos en donde se han efectuado modificaciones en la posición C-3 reteniendo el OH o reemplazando OH con NH. Estos análogos son preparados típicamente iniciando a partir de andrst-4-en-3, 17-diona protegido con acetal de C17, tal como esta representado en la Figura 20. Los compuestos de fórmula 1E pueden ser derivados a partir de reactivos de Grignard y posiblemente reactivos de aril-litio, tales como aromáticos por naturaleza, y también pueden ser alquinilo, alquenilo y alquilo. Ejemplos de R5 son CH3(CH2)n en donde n= 0 a 4 Ejemplos de compuestos de fórmula 1E incluyen R.6 y í½ pueden ser independientemente un grupo diverso de aminas y puede incluir aminas que tienen las funcionalidades descritas para el grupo ¾. Ejemplos de compuestos adecuados de fórmula 1F incluyen, Los grupos R7 adecuados pueden ser derivados de reactivos de Grignard/organolitio y asi podrian comprender las funcionalidades descritas para R5. Ejemplos de compuestos de fórmula 1G incluyen Ejemplos de compuestos de fórmula 1H incluyen Otros análogos adecuados incluyen aquellos compuestos en donde la posición C-2 de DHEA fue modificada. Las modificaciones adecuadas están representadas en la Figura 21. R9 puede ser derivado de agentes de alquilación, tales como alquilo, bencilo, heterobencilo y derivados de otros haluros activados. Ejemplos de R9 incluyen, Ejemplos de compuestos de fórmula 1J incluyen, Rio puede ser ésteres aromáticos tales como con arilo o anillo heteroarilo o ésteres de alquilo enolisables. Ejemplos de compuestos de fórmula 1K incluyen.

Rii puede ser una serie de aldehidos aromáticos y heteroaromáticos tales como carboxialdehido de benceno y variantes substituidas del mismo, carboxialdehido de piridina o aldehidos no enolisables tales como (CH3)3CCH=0. Ejemplos de compuestos de fórmula IL incluyen, R12 puede ser un subgrupo de una amina tal como para R6. Ejemplos de compuestos de fórmula 1N incluyen, Las modificaciones adecuadas de la cetona C17 de DHEA están representadas en la figura 22. los compuestos representados en la Figura 22 también pueden ser usados como el primer agente activo. Otros análogos adecuados de DHEA están descritos en la Patente U.S. No. 6,635,629; Patente Europea 934745; Dehydroepiandrosterone and analogs inhibit DNA binding of AP-1 and airway smooth muscle proliferation, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 285 (2), 876-883; y Dehydroepiandrosterone and related steroids inhibit mitochondrial respiration in vitro, International Journal of Biochemistry (1989), 21(10), 1103-7, los cuales están aqui incorporados en su totalidad. El segundo agente activo es un antagonista del receptor de leucotrieno (LTRA) capaz de inhibir la broncoconstricción . El intervalo de compuestos de LTRA comprendido por esta invención incluye los compuestos definidos en 4,859,692; 5,294,636; 5,319,097; 5,482,963; 5,565,473; 5,583,152; 5,612,367; y, 6,143,775 (las descripciones de las cuales están aqui incorporadas como referencia) . Los LTRA preferidos son montelukast, zafirlukast y pranlukast . Un LTRA está definido por la fórmulas químicas (V) , (VI) y (VIII) : Un LTRA está definido por la formula química (V) : en donde: Rl es H, halógeno, -CF3, -CN, -N02, o N3; R2 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF3, -CH2F, -CHF2, CH2CF3, fenilo substituido o no substituido, bencilo substituido o no substituido, 2-fenetilo substituido o no substituido, o dos grupos R2 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de hasta 8 miembros que contiene 0 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, y N; R3 es H o R2; CR3R22 puede ser el radical de un aminoácido estándar; R4 es halógeno, -N02, -CN, -0R3, -SR3, NR3R3, NR3C(0)R7 o R3; R5 es H, halógeno, -N02, -N3, -CN, - -SR2, -NR3R3, -0R3, alquilo inferior, o -C(0)R3; R6 es (CH2) S-C (R7R7 ) - (C¾) s— 8 o -CH2C(0)NR12R12; R7 es H o alquilo de Ci_4; R8 es ?) un radical heterociclico monociclico o biciclico que contienen de 3 a 12 átomos de carbono nucleares y 1 ó 2 heteroátomos nucleares seleccionados a partir de N, S u 0 y cada anillo en el radical heterociclico está formado de 5 ó 6 átomos, o B) el radical W-R9; R9 contiene hasta 20 átomos de carbono y es (1) un grupo alquilo o (2) un grupo alquilcarbonilo de un ácido carboxilico orgánico aciclico o monociclico que contiene no más de 1 heteroátomo en el anillo; RIO es -SR11, -OR12, o -NR12R12; Rll es alquilo inferior, -C(0) R14, fenilo no substituido, o bencilo no substituido; R12 es H, Rll o dos grupos R12 unidos al mismo átomo- de nitrógeno pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, y N; R13 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF3 o fenilo substituido o no substituido, bencilo, o 2-fenetilo; R14 es H o R13; R16 es H, alquilo de Cx-4, o OH; R17 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o fenilo substituido o no substituido, bencilo, o 2-fenetilo; R18 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF3 o fenilo substituido o no substituido, bencilo, o 2-fenetilo; R19 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF3 o fenilo substituido o no substituido, bencilo, o 2-fenetilo; R20 es H, alquilo de Ci-4, fenilo substituido o no substituido, bencilo, fenetilo, o piridinilo o dos grupos R20 unidos al mismo N pueden formar un anillo saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, y N; R21 es H o R17; R22 es R4, CHR70R3, o CHR7SR2; m y m' son independientemente 0-8; n y m' son independientemente 0 o 1, p y p' son independientemente 0-8; m+n+p es 1-10 cuando r es 1 y X2 es 0, S, S(0), o S(0)2; m+n+p es 0-10 cuando r es 1 y X2 es CR3R16; m+n+p es 0-10 cuando r es 0; m'+m'+p' es 0-10; r y r' son independientemente 0 ó 1; s es 0-3; Ql es -C(0)OR3, 1H (o 2H) -tetrazol-5-ilo, -C(0)OR6, -C (O) HS (O) 2R13 , -CN, -C(0)NR12R12, -NR21S (0) 2R13 , -CN, -NR12C (O) NR12R12 , -NR21C (O) R18, -OC (O) NR12R12, -C(0)R19, -S(0)R18, -S(0)2R18, -S (0)2NR12R12, -N02, -NR21C (O) 0R17 , -C (NR12R12) =NR12, -C(R13)=NOH; o si Ql es -C(0)OH y R22 es -OH-, -SH, -CHR70H o -NHR3, entonces Ql y R22 y los carbonos a través de los cuales están unidos pueden formar un anillo heterociclico por pérdida de agua; Q2 es OH o NR2OR20; W es 0, S, o NR3; X2 y X3 son independientemente 0, S, S (0) , S(0)2, o CR3R16; Y es -CR3=CR3- o -C=C— ; Zl y Z2 son independientemente -HET (-R3-R5) -; HET es el diradical de un benceno, una piridina, un furano, o un tiofeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Definiciones Las siguientes abreviaciones tienen los significados indicados : Et= etilo Me= metilo Bz = bencilo F= fenilo t-Bu= ter-butilo i-Pr= isopropilo n-Pr= propilo normal c-Hex= ciclohexilo c-Pr= ciclopropilo l,l-c-Bu= 1, 1-bis-ciclobutilo l,l-c-Pr= 1,1-bis-ciclopropilo (e . g. , H0C¾ (1, 1-c-Pr) CH2C02 Me es 1- (hidroximetil) ciclopropanacetato de metilo) c-= ciclo Ac= acetilo Tz= lH(o 2H) -tetrazol-5-ilo Th= 2- o 3-tienilo C3H5 = alilo c-Pen= ciclopentilo c-Bu= ciclobutilo phe=bencendiilo pye= piridindiilo fur= furandiilo thio= tiofenediilo DEAD= azocarboxilato de dietilo DHP= dihidropirano DIAD= azodicarboxilato de diisopropilo t. a.= temperatura ambiente Alquilo, alquenilo, y alquinilo incluyen estructuras lineales, ramificadas y cíclicas y combinaciones de las mismas . "Alquilo" incluye "alquilo inferior" y se extiende para cubrir fragmentos de carbono que tienen hasta 20 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen octilo, nonilo, norbornilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo, 3, 7-dietil-2, 2-dimetil-4-propilnonilo, 2- (ciclododecil) etilo, adamantilo, y los similares . "Alquilo inferior" significa grupos alquilo desde 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, y los similares. Grupos "alquenilo inferior" se refieren a grupos alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo inferior incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, y los similares. "Alquinilo inferior" significa grupos alquinilo de 2 a átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo inferior incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-l-pentinilo, 2-heptinilo, y los similares. "Alquilcarbonilo" se refiere a grupos alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada o cíclica. Ejemplos de grupos alquilcarbonilo son 2-metilbutanoilo, octadecanoilo, 11-ciclo exil-undecanoilo y los similares. Así, el grupo 11-ciclohexil-undecanoilo es c-Hex- (CH2) 10-C (O) - . Fenilo, bencilo, 2-fenetilo y piridinilo substituidos se refieren a las estructuras con 1 6 2 substituyentes en el anillo aromático seleccionado a partir de alquilo inferior, RIO, N02, SCF3, halógeno, -C(0)R7, -C(O)Rl0, CN, CF3, y CNH. Halógeno se refiere a F, Cl, Br y I . Los ésteres de profármaco de Ql (i.e., cuando Ql = -C (0)OR6) se refieren a ésteres tales como están descritos por Saari et al., J. Med. Chem. , 21(8): 746-753(1978), Sakamoto et al., Chem. Farm. Bull. , 32(6): 2241-2248(1984) y Bundgaard et al., J. Med. Chem., 30 (3): 451-454 (1987), Dentro de la definición de R8, algunos radicales heterociclicos monociclicos o biciclicos representativos son: 2.5-dioxo-l-pirrolidinilo, (3-piridinilcarbonil) amino, 1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo, 1.3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2.4-imidazolindion-l-ilo, 2.6-piperidindion-l-ilo, 2-imidazolilo, 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, y piperazin-l-ilo . Cuando Ql y R22 y los carbones a través de los cuales están unidos forman un anillo, los anillos asi formados incluyen lactonas, lactamas y tiolactonas. Se pretende que las definiciones de cualquier substituyente (e.g. Rl, R2, m, X, etc.) en una molécula particular sea independiente de sus definiciones en cualquier parte en la molécula. Asi, -NR3R3 representa -NHH, -NHCH3, -NHC6H5, etc. Los heterociclos formados cuando dos grupos R3, R12 o R20 unidos a través de N incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina, piperazina, y N-metilpiperazina . "Aminoácidos estándar", el radical de los cuales puede ser CR3R22, se refiere a los siguientes aminoácidos: alanina, asparagina, ácido aspártico, arginina, cisterna, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, y valina. (Ver F.H.C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 12, 140 (1958) ) . Algunos de los compuestos aqui descritos contienen uno o más centros de asimetría y puede asi dar lugar a diastereoisómeros e isómeros ópticos. El LTRA incluye tales diastereoisómeros así como sus formas ópticamente activas, racémicas y resueltas. Los isómeros ópticamente activos (R) y (S) pueden ser resueltos usando técnicas convencionales.

Algunos de los compuestos aquí descritos contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique de otra manera, significa que incluyen ambos isómeros geométricos E y Z. Los compuestos preferidos de fórmula química son aquellos en donde: Rl es H, halógeno, CF3 o -CN; R2 es alquilo de Ci_4, -CF3, -CF2, -CH2F, o dos grupos R2 unidos al mismo carbono pueden formar un anillo de hasta 6 átomos de carbono; R3 es H o R2; CR3R22 puede ser el radical de un aminoácido estándar; R4 es -OR3, -SR3, NR3R3, NHC(0)CH3, o R3; R5 es H o halógeno; R6 es (CH2)S-C(R7 R7 ) - (CH2) S~R8 o -CH2C (O) NR12R12 ; Rl es H o alquilo de C1-4 R8 es A) un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 12 átomos nucleares de carbono y 1 o 2 heteroátomos nucleares seleccionados a partir de N, S u O y cada anillo en el radical heterocíclico está formado de 5 o 6 átomos, o B) el radical W-R9; R9 contiene hasta 20 átomos de carbono y es (1) un grupo alquilo o (2) un grupo alquilcarbonilo; RIO es -SR11, -OR12, o -NR12R12; Rll es alquilo inferior, -C(0)R14, fenilo no substituido, o bencilo no substituido; R12 es , Rll, o dos grupos R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-2 eteroátomos seleccionados a partir de 0, S, y N; R13 es alquilo inferior, -CF3, o fenilo substituido o no substituido, bencilo, o 2-fenetilo; R14 H o R13; R16 es H, alquilo de C1-4, o OH; R22 es R4, -CH2OR3, o -C¾SR2; m y m' son independientemente 0-4; n y m' son independientemente 0 ó 1; p y p' son independientemente 0-4; m+n+p es 1-9 cuando r es 1 y X2 es O o S; m+n+p es 0-9 cuando r es 1 y X2 es CR3R16; m+n+p es 0-9 cuando r es 0; m'+m'+p' es 1-9; r y r' son independientemente 0 ó 1; s es 0-3; Ql es -C(0)0R3, 1H(Ó 2H) -tetrazol-5-ilo, -C(0)OR6, -C(0)NHS (0)2R13, -C(0)NR12R12, -NHS(0)2R13; o si Ql es C(0)OH y R22 es -OH, -SH, -CH20H o -NHR3 entonces Ql y R22 y los carbones a través de los cuales están unidos pueden formar un anillo heterociclico por pérdida de agua; Q2 es OH; W es O, S, o NH; X2 y X3 son independientemente O, S, o CR3R16; Y es (E)~CH=CH-; Zl y Z2 son independientemente -HET (-R3-R5) -; HET es el diradical de un benceno, piridina, furano, o tiofeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otro grupo de compuestos preferido es aquel en donde el R22a a Ql es alquilo inferior, CF3, o fenilo substituido o no substituido . Los compuestos más preferidos de fórmula química (V) están representados por la fórmula química (Va) : en donde: Rl es H, halógeno, CF3, o CN; R22 es R3, -CH203, o -CH2 SR2 ; Ql es -C(0)OH, lH(o 2H) -tetrazol-5-ilo, -C (0) NHS (0) 2R13, -C (0)NR12R12, o -NHS (0) 2R13; m' es 2 o 3; p' es 0 o 1; m+p es 1-5; las definiciones restantes son como en la fórmula química (V) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otro grupo de compuestos más preferidos son como en la fórmula química (Va), en donde: m' es 0; y las definiciones restantes son como en la fórmula química (Va) . Los compuestos más preferidos de la fórmula química (Va) también tienen un alquilo inferior en el carbono a para el grupo Ql . Otro grupo de compuestos más preferidos de fórmula química (V) están representados por la fórmula química en donde: Rl es H, halógeno, CF3, o CN; R22 es R3, -CH203, o -C¾SR2; Ql es -C(0)OH, 1?(? 2H) -tetrazol-5-ilo, -C(0)NHS(0)2 R13, -C(0)NR12R12, o -NHS (O) 2R13; m es 0, 2, ó 3; p es 0 ó 1; ' es 1-4; m+p es 0-4; las definiciones restantes son como en la fórmula química (V) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos representativos de la formula química se encuentran en la tabla 1 de la Patente U. S. No. 5,565,473, la cual está incorporada aqui como referencia. ün compuesto preferido de la fórmula (V) es el siguiente: La composición comprende un compuesto de fórmula química (V) como el segundo agente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéutiamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales magnésicas, manganosas, potasio, sodio, zinc y los similares. Las sales particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas que incluyen aminas de origen natural substituidas, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaina, cafeína, colina, ?,?' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y los similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden ser preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metansulfónico, mucíco, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Los ácidos particularmente preferidos son los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico y tartárico . Se entenderá que en la siguiente discusión de métodos de tratamiento, las referencias a los compuestos de fórmula química (V) se refieren también a las sales farmacéuticamente aceptables. La capacidad de los compuestos de fórmula química (V) para antagonizar las acciones de los leucotrienos los hace útiles los hace útiles para la prevención o inversión de los síntomas inducidos por los leucotrienos en un sujeto humano. Este antagonismo de las acciones de leucotrienos indica que losa compuestos y las composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para tratar, prevenir o aliviar en mamíferos y especialmente en humanos: 1) trastornos pulmonares que incluyen enfermedades tales como asma, bronquitis crónica, y enfermedades de las vías respiratorias obstructivas relacionadas, 2) alergias y reacciones alérgicas tales como rinitis alérgica, dermatitis por contacto, conjuntivitis alérgica, y similares, 3) inflamación tal como artritis o enfermedad inflamatoria intestinal, 4) dolor, 5) trastornos en la piel tal como soriasis, eczema atópico y similares, 6) trastornos cardiovasculares tales como angina, isquemia del miocardio, hipertensión, agregación de plaquetas y similares, 7) insuficiencia renal originada a partir de isquemia inducida por etiología inmunológica o química (ciclosporina) , 8) migraña o cefalea en racimos, 9) condiciones oculares tales como uveitis, 10) hepatitis resultante de estímulos químicos, inmunológicos o infecciosos, 11) estados de trauma o shock tales como lesiones por quemadura, endotoxemia y los similares, 12) rechazo a aloinjertos, 13) prevención de efectos secundarios asociados con la administración terapéutica de citocinas tales como interleucina II y factor de necrosis tumoral, 14) enfermedad pulmonar crónica tal como fibrosis quística, bronquitis y otras enfermedades de las vias respiratorias pequeñas y grandes, y 15) colecistitis. La magnitud de la dosis terapéutica o profiláctica de un compuesto de fórmula química (V) variará con la naturaleza de la severidad de la condición a ser tratada y con el compuesto en particular de la fórmula química (V) y su vía de administración. También variará de acuerdo con la edad, peso y sensibilidad del paciente. En general, el intervalo de la dosis diaria para uso anti-asmático, anti-alérgico o anti-inflamatorio cae dentro del intervalo de desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg del peso corporal de un mamífero, preferiblemente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por kg, y más preferiblemente 0.1 a 1 mg por kg, en dosis simples o divididas. Por otro lado, en algunos casos, puede ser necesario usar dosis fuera de estos límites. Cuando la composición es empleada para administración intravenosa, el intervalo de dosis adecuada para uso antiasmático, anti-alérgico o anti-inflamatorio es de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 25 mg (preferiblemente de 0.01 mg a aproximadamente 1 mg) de un compuesto de fórmula química (V) por kg del peso corporal por dia. Cuando se emplea una composición oral, el intervalo de dosis adecuada para uso anti-asmático, anti-alérgico o anti-inflamatorio es, e.g. de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de fórmula química (V) por kg del peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por kg. Además de las formas comunes de dosis establecidas anteriormente, los compuestos de fórmula química (V) también pueden ser administrados por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro tales como aquellos descritos en las Patentes U.S. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 y 4,008,719, las descripciones de las cuales están aquí anexadas como referencia . Las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula química (V) pueden comprender además inhibidores de la biosíntesis de los leucotrienos tales como están descritos en EP 138, 481, EP 115, 394, EP 136,893, y EP 140,709, las cuales están aquí incorporadas como referencia . Las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula química (V) pueden comprender además un (1) inhibidor de la biosintesis del leucotrieno, (2) antagonista de prostaglandina; (3) inhibidor de descarboxilasa de histidina; (4) antagonista de leucotrieno; (5) antagonista del receptor de Hl o H2; (6) inhibidor de K+/H+ ATPasa; (7) agentes estabilizadores de mastocitos; (8) antagonista de serotonina, y/o (9) anticolinérgicos (como se describe en las Patentes Ü.S. Nos. 4,208,423; 5,603,918; 5,955,058; 6,299,861; 6, 455, 524) . Un segundo agente activo preferido es el montelukast sódico, el cual es un LTRA selectivo y oralmente activo que inhibe el receptor de cisteinil leucotrieno CisLTl. El Montelukast sódico está descrito químicamente como la sal monosódica del ácido [R- (E) ] -1- [ [ [1- [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil] propil] tio]metil] ciclopropanacético . El Montelukast sódico es un polvo blanco a blanquecino, higroscópico, ópticamente activo. Es libremente soluble en etanol, metanol, y agua y prácticamente insoluble en acetonitrilo . Se encuentra disponiblemente comercialmente . Cada tableta Singulair® revestida de película de 10 mg contiene 10.4 mg de montelukast sódico, que es el equivalente molar a 10.0 mg de ácido libre, y varios ingredientes inactivos. Cada tableta masticable Singulair® de 5 mg contiene 5.2 mg de montelukast sódico, que es el equivalente molar a 5.0 mg de ácido libre y varios ingredientes inactivos . Un LTRA está también definido por la formula química en donde el grupo >X-Y-Z- se selecciona a partir del grupo que consiste (a) >CRc-CRaRb-NRd- (b) >C= —Za- (c) >C=CRa-Zb- (d) >N-CRa=N- (e) >N-CRbRe-CRcRf-Zb- (f) > —N=N- (g) > —NRg—CO- (h) >N-N=C . ORd-en los cuales ">" indica dos enlaces separados, Ra es hidrógeno o alquilo de C1-4 ; Rb y Re son cada uno hidrógeno o, junto con el enlace carbono a carbono existente, forman un enlace insaturado; Rd es hidrógeno o alquilo de Ci_i0 que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples y en el cual un átomo de carbono puede opcionalmente ser reemplazado por oxigeno o azufre, dicho alquilo de C1-10 adicional y opcionalmente lleva un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alcoxi de Ci_4, ciano, carboxi, lH-tetrazol-5-ilo, carbamoilo, N-carbamoilo de Ci-4, N, N-di [alquilo de C1-4] carbamoilo, y alcoxicarbonilo de Ci_4, o Rd es cicloalquilo de C3-.8, cicloalquilo de C3-g-alquilo de C -ir alcanoilo de C2-6 o fenilalquilo de Ci_4, la porción fenilo del cual opcionalmente lleva un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de ciano, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 y trifluorometilo; Re y Rf son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-4; Rg es alquilo de Ci-4; Za es oxi, tio, o imino substituido de la fórmula -N(Rd)— en la cual Rd tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente; Zb es oxi o tio; el grupo Rl . L—representa radicales amidicos de la fórmula: Rl.W.CO.NH- o RI.W.CS.NH-, en donde Rl es alquilo de C2-10 que contiene opcionalmente 1 o más substituyentes de flúor; o Rl es fenilalquilo de Ci_e en el cual la porción alquilo de Ci_6 puede opcionalmente llevar un substituyente fluoro o alcoxi de C1-4 y en el cual la porción fenilo puede opcionalmente llevar un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 y trifluorometilo; o Rl es cicloalquilo de C3-8 ó cicloalquilo de C3_8 - alquilo de x-e, la porción cíclica de cualquiera de los cuales puede contener opcionalmente un enlace insaturado y puede opcionalmente llevar 1 o 2 substituyentes de alquilo de Ci_4; W es oxi, tio, imino o un enlace directo a Rl; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci_4 o alcoxi de Ci-«; Q es fenileno que opcionalmente lleva 1 o más substituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; Al es alquileno de C1-2 o vinileno; A2 es metileno, vinileno o un enlace directo a M; y M es grupo ácidico seleccionado a partir del grupo que consiste de carboxi, un residuo de acilsulfonamida de la fórmula —CO.NH.SOmR3 y lH-tetrazol-5-ilo en el cual m es un número entero de 1 ó 2 y R3 es alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_s, arilo de 5- 2, heteroarilo que comprende 5-12 átomos por lo menos uno de los cuales es carbono y por lo menos uno de los cuales se selecciona a partir de oxigeno, azufre y nitrógeno, arilo de C6-12- alquilo de C1-4, en cualquiera de los cuales la porción aromática o heteroaromática puede llevar 1 ó 2 substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-4 , alcoxi de Ci_4, trifluorometilo, nitro y amino; o una sal a farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ciertos compuestos de fórmula química (VI), e.g. aquellos en donde Rl contiene un átomo de carbono asimétricamente substituido, puede existir en, y ser aislado en, formas ópticamente activas y racémicas. Además, se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I, e.g. aquellos en donde Rd o el enlace -A1.Q.A2— contiene un grupo vinileno, puede existir en, y ser aislado en, formas estereoisoméricas separadas ( ??' y ??') cerca de ese grupo. Algunos compuestos pueden existir en más de una forma tautomérica. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, tautomérica, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, las cuales tienen propiedades antagonistas de leucotrieno, es bien conocido en el arte como se preparan las formas ópticamente activas (e.g. por resolución de la forma racémica o por síntesis de los materiales de partida ópticamente activos) y para preparar estereoisómeros ??' y ?' (e.g. por separación cromatográfica de una mezcla de los mismos) y como determinar las propiedades antagonistas del leucotrieno mediante pruebas estándar descritas más adelante.

En esta descripción Ra, Rb, Re etc. representan los radicales genéricos y no tienen otro significado. Debe entenderse que el término genérico "alquilo de i-5" incluye ambos radicales alquilo de cadena lineal y ramificada pero las referencias a los radicales alquilo individuales tales como "propilo" incluyen únicamente el radical (normal) de cadena lineal, los isómeros de cadena ramificada tales como "isopropilo" están referidos específicamente. Un convenio similar aplica a otros grupos genéricos, e.g. "alquileno" y "alquenileno", etc. Loa valores particulares para los radicales genéricos descritos anteriormente como intervalos bajo Ra, Rb, Re etc. son como sigue: Un valor particular para Ra, Re, Rf, Rg o R2 cuando es alquilo de Ci_4, e.g., metilo, etilo o propilo. Un valor particular para R2 cuando es alcoxi de C3.-4 es e.g., metoxi o etoxi; y cuando es halógeno es, e.g., fluoro, cloro o bromo. Un valor particular para Rd cuando es alquilo de Ci-io es, e.g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, 3-metilbutilo, pentilo o hexilo; cuando es alquilo que contiene 1 ó 2 enlaces dobles o triples es, e.g., vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-metilalilo, 3-metilbut-2-enilo, 1, 3-pentadienilo, 2-propinilo o 3-butinilo; y cuando es alquilo en el cual uno o dos átomos de carbono están reemplazados por oxígeno o azufre, un valor particular es, e.g., 2-metoxietilo o 2-metiltioetilo.

Un valor particular para un substituyente opcional en Rd es, e.g.: para alcoxi de C1- , metoxi o etoxi; para N-alquilcarbamoilo de Ci_4, -metílo- o N-etilcarbamoilo; para N, N-dialquilcarbamoilo de C1-4, N, N-dimetilcarbamoilo; para alcoxicarbonilo de C1-4, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o t-butoxicarbonilo . Un valor particular para Rd cuando es cicloalquilo de C3_g es, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cuando es cicloalquilo de C3-8-alquilo de Ci_4 un valor particular es, e.g., ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo; cuando es alcanoilo de C2-6 un valor particular es, e.g., acetilo o propionilo; y cuando es fenil-alquilo de C1-4 un valor particular es, e.g., bencilo, 1-feniletilo o 2-feniletilo. Un valor particular para Rl cuando es alquilo de C2-10 es, e.g., etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 1-etilpropilo, hexilo, heptilo, 1-etilpentilo o nonilo; y cuando contiene 1 o más substituyentes de flúor un valor particular es, e.g., 2 , 2 , 2-trifluoroetilo o heptafluoropropilo . Valores particulares para Rl cuando es fenilalquilo de Ci_6 incluyen, e.g., bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-metil-l-feniletilo, 1-fenilbutilo y 1-fenilpentilo; y un valor particular para un substituyente opcional alcoxi de C1-4 en la porción alquilo de Ci_6 es, e.g., metoxi o etoxi. Los valores particulares para ciertos substituyentes opcionales pueden estar presentes en una porción fenilo de Rl o Rd, o como una parte del mismo, como se definió anteriormente, incluyen, e.g.: para halógeno: un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de fluoro, cloro y bromo; para alquilo de C1-4: un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo y etilo; y para alcoxi de Ci_4: un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de metoxi y etoxi. Un valor particular para Rl cuando es cicloalquilo de C3-8 es, e.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; cuando es cicloalquilo de C3-8-alquilo de Ci_6 un valor particular es, e.g., ciclo-butilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 2-ciclopentiletilo, 1-ciclopentilpropilo, 1-ciclohexilopropilo, 1-ciclopentilbutilo, 1-ciclohexil-butilo; y un valor particular para un radical que contiene un enlace insaturado en el anillo cicloalquilo es, e.g., ciclohexenilo o ciclohexenil-alquilo de Ci_6 (tal como ciclohexenilmetilo o 1- (ciclohexenil) butilo) ; y un valor particular para un substituyente opcional de alquilo de Ci_4 en la porción cíclica de tal radical es, e.g., metilo, etilo o isopropilo. ün valor particular para Q es m-fenileno o p-fenileno, preferiblemente que lleva un substituyente de fluoro, cloro, alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-4 o trifluorometilo . ün valor particular para Al cuando es alquileno de Ci_2 es, e.g., metileno, etileno o etilideno. ün valor particular para R3 cuando es alquilo de Ci_6 es, e.g., metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo; cuando es cicloalquilo de C3-8 un valor particular es, e.g., ciclopentilo o ciclohexilo; cuando es arilo de C6-i2 un valor particular es, e.g., fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo; cuando es heteroarilo un valor particular es, e.g., furilo, tienilo o piridilo; y cuando es arilo de C6-i2_alquilo de C1-4 un valor particular es, e.g., bencilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo; o piridilmetilo . Los valores particulares para substituyentes opcionales que pueden estar presentes en una porción aromática o heteroaromática de R3, o en una parte del mismo incluyen aquellos definidos en relación con una porción fenilo en Rl . Valores más particulares para los grupos mencionados anteriormente incluyen a manera de ejemplo aquellos seleccionados a partir de los grupos que consisten de: para Rl : etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 1-etilpropilo, hexilo, heptilo, 1-etilpentilo, nonilo, heptafluoropropilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-metilbencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-metil-l-feniletilo, 1-fenilpropilo, 1-fenilpentilo, alfa-fluoro-bencilo, alfa-metoxibencilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilometilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopentiletilo, 1-ciclopentilbutilo, 1-ciclohexil-propilo, 1-ciclohexilbutilo, 5-metil-2- (1-metiletil) ciclohexilo, y l-ciclohexen-4-ilo; para R2 : hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo y metoxi; para R3 : metilo, isopropilo, butilo, ciclopentilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 2-metilfenilo, naftilo, tien-2-ilo y 6-cloropirid-3-ilo; para Ra: hidrógeno y metilo; para Rb y Re: hidrógeno, Rb y Re junto con el enlace carbono-carbono existente forman un enlace insaturado; para Rd: hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, alilo, propargilo, 3-metilbutilo, 3-metil-but-2-enilo, 2-carbamoiletilo, carboximetilo, carboxietilo, N-etilcarbamoilmetilo, N, N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-carboxivinilo, 2- (metoxicarbonil) vinilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, acetilo, bencilo, 3-cianobencilo y 4-clorobencilo; para Re y Rf hidrógeno, metilo y etilo; para Rg: metilo, etilo, y propilo; para Al: metileno y etileno; para A2 : un enlace directo y metileno; para Q: m-fenileno y p-fenileno (que opcionalmente lleva un substituyente flúor, cloro, hidroxi, metilo, metoxi o trifluorometilo) ; y para W: oxi, imino, tio y un enlace directo. Ejemplos de grupos específicos que son de especial interés incluyen aquellos seleccionados a partir de grupos que consisten de: Para Rl: butilo, pentilo, 1-etilpentilo, 1-fenilpropilo, alfa-fluorobencilo, alfa-metoxibencilo, ciclopentilo, y ciclopentilmetilo; para R2 : hidrógeno; para R3: fenilo y 2-metilfenilo; para Ra: hidrógeno; para Rb y Re: hidrógeno, y Rb y Re junto con el enlace carbono a carbono existente forman un enlace insaturado; para Rd: hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hexilo, alilo, propargilo, 3-metilbutilo, 3-metilbut-2-enilo, carboximetilo, carboxietilo, N-etilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-metoxietilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, acetilo, bencilo, y 3-cianobencilo; para Re o Rf : hidrógeno; para Rg: propilo; para Al: metileno; para A2 : un enlace directo; para Q: m-fenileno y p-fenileno (que opcionalmente lleva un substituyente hidroxi o metoxi) ; y para : oxi, imino y un enlace directo. Dentro de las definiciones anteriores están incluidos, entre los compuestos de fórmula (VI) , numerosos subgrupos de compuestos, e.g.: (i) Índoles e indolinas de fórmula química (Vía) (ii) bencisoxazoles, bencisotiazoles e indazoles de fórmula química (VIb) ; (iii) benzo [b] furanos y benzo [b] tiofenos de fórmu química (VIc) ; (iv) bencimidazoles de fórmula química (Vid) (v) 1, 4-benzoxazinas y 1, 4-benzotiazinas de fórmula química (VIe) ; (vi) benzotriazoles de fórmula química (Vlf) ; (vii) indazolonas de fórmula química (VIg) ; y (viii) indazoles de fórmula química (VIh) ; y en donde, en cada subgrupo, m, R1-R3, Ra-Rg, Za, Zb, Al, A2, Q, W y M tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente; junto con las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Dentro de los subgrupos anteriores aún otros subgrupos de compuestos de la invención comprenden lo siguiente: (ix) aquellos compuestos de fórmula química (Vía) en donde Rb y Re, junto con el enlace carbono a carbono existente, forman un enlace insaturado; (x) aquellos compuestos de fórmula química (VIe) en donde Zb es oxi o tio, y Rb y Re son hidrógeno; y en donde, en cada subgrupo (ix) y (x) los radicales genéricos restantes tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente; junto con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los subgrupos anteriores un valor preferido para Al es, e.g., metileno; un valor preferido para A2 es, e.g., un enlace directo a M; un valor preferido para Q es, e. g., p-fenileno (opcionalmente substituido con metoxi, especialmente metoxi en la posición orto con respecto a Al) ; y un valor preferido para M es carboxi, lH-tetrazol-5-ilo o un radical de la fórmula -CO.NH.S02R4 en donde R4 es fenilo, opcionalmente substituido como se definió anteriormente para R3, e.g. 2-metilfenilo . En general se prefiere que el grupo Rl . L— esté unido a la porción benceno de la fórmula I de tal manera que tenga una relación meta con el grupo X pero que no tenga una relación orto con el grupo Z. Un valor preferido para Rl.L— es, e. g., Rl.W.CO.NH— ; un valor preferido para W es, e.g., oxi, imino o un enlace directo; un valor preferido para Rl cuando W es oxi o imino es, e. g., ciclopentilo; y un valor preferido para Rl cuando W es un enlace directo es, e.g., ciclopentilmetilo . Los grupos preferidos de compuestos de la invención comprenden los derivados indol de la siguiente fórmul química (Vlla) , los derivados indazol de la siguiente fórmula química los derivados de benzo [b] tiofeno de la siguiente fórmula química (VIIc) , los derivados de bencimidazol de la siguiente fórmula química (Vlld) , los derivados de 2, 3-dihidrobenz-l, 4-oxazina de la siguiente fórmula química (Vlle) , los derivados de benzotriazol de la siguiente fórmula química (Vllf) , y los derivados de indazol de la siguiente fórmula química (Vllg) , en donde Rl, R2, Ra, Rd, Re, Rf, W, Q, A2 y M tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente; junto con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los valores particularmente preferidos de Rd para los derivados de las fórmulas químicas (Vlla) y (Vllb) cuando es carboxi incluyen metilo, propilo, 2-metoxietilo, N-etilcarbamoilmetilo, y ciclopentilo . Los valores particularmente preferidos de Rd para los derivados (Vlla) y (Vllb) cuando M es un radical de la fórmula -CO.NHSO2R4 en donde R4 es fenilo incluyen hidrógeno, metilo, 2-metoxietilo y N-etilcarbamoilmetilo. Los valores particularmente preferidos de Rd para los derivados (Vlla) y (Vllb) cuando es un radical de la fórmula -CO.NH.S02R4 en donde R4 es 2-metilfenilo incluyen metilo y N,N-dimetilcarbamoilmetilo . Para los derivados (Vllg) cuando Rl.L- es Rl.W.CO.NH- en donde Rl.W- es ciclopentiloxi y M es carboxi o -CO.NH.S02R4 en donde R4 es fenilo, un valor particularmente preferido de Rd es metilo. Para los derivados (Vllg) cuando Rl.L- es Rl.W.CO.NH- en donde Rl es ciclopentilmetilo y W es un enlace directo y M es carboxi o -CO.NH.S02R4 en donde R4 es 2-metilfenilo, un valor particularmente preferido de Rd es N-etilcarbamoilmetilo. Los compuestos específicos de la invención están descritos en los ejemplos que la acompañan. Sin embargo, de estos los compuestos particularmente preferidos son N- [4- [5- (ciclopentiloxicarbonil) amino-1-metilindol-3-ilmetil] -3-metoxibenzoil] bencensulfonamida, N- [4- [5- (ciclopentil-oxicarbonil) amino-1- (N-etilcarbamoilmetil) indol-3-ilmetil] -3-metoxibenzoil]bencensulfonamida, N- [4- [5-(ciclopentiloxicarbonil) aitiino-l-metilindazol-3-il-metil] -3-metoxibenzoil] bencensulfonamida, N-[4-[5- (ciclopentiloxicarbonil) amino-l-metilindol-3-ilmetil] -3-metoxi-benzoil] -2-metilbencensulfonamida, N- [4- [5- (2-ciclopentil-acetamido) -1- (N,N-dimetilcarbamoilmetil) indol-3-ilmetil] -3-metoxibenzoil] -2-metilbencensulfonamida, N- [4- [6- (ciclo-pentiloxicarbonil) amino-2f 3-dihidrobenz-l, 4-oxazin-4-il-metil] -3-metoxibenzoil] bencensulfonamida, N- [4- [6- (2-ciclopentilacetamido) -2, 3-dihidrobenz-1, 4-oxazin-4-ilmetil] -3-metoxibenzoil] bencensulfonamida, N- [4- [5- (ciclo-pentiloxicarbonil) amino benzo [b] tien-3-ilmetil] -3-metoxi-benzoil] bencensulfonamida, N- [4- [6- (2-ciclopentilacetamido) bencimidazol-l-ilmetil] -3-metoxibenzoil] -bencensulfonamida, N- [4- [6- (2-ciclopentil-acetamido) -2, 3-dihidro-benz-l, 4-oxazin-4-ilmetil] -3-metoxibenzoil] -2-metilbencensulfonamida, N- [4- [6- (ciclopentiloxicarbonil) amino-3-metoxi-indazol-l-ilmetil] -3-metoxibenzoil] bencensulfonamida, N- [4- [5- [W -ciclopentilureido) -1-metil-indol-3-ilmetil] -3-metoxi-benzoil] -2-metilbencensulfonamida, N- [4- [6- (2-ciclopentil-acetamido) benzotriazol-l-ilmetil] -3-metoxibenzoil] bencensulfonamida, N- [4- [5- (ciclopentiloxicarbonil) aminoindol-3-ilmetil] -3-metoxibenzoil] bencensulfonamida, N- [4- [5- (ciclopentiloxicarbonil) amino-1- (2-metoxi-etil) indol-3-ilmetil] -3-metoxibenzoil] -bencensulfonamida, N- [4- [5- (2-ciclopentilacetamido) -1-metil-indol-3-ilmetil] -3-metoxi-benzoil] bencensulfonamida, N- [4- [6- (2-ciclopentil-acetamido) -3- (N-etilcarbamoilmetoxi) indazol-1-ilmetil] -3-metoxibenzoil] -2-metilbencensulfonamida, y N-[4-[6- (ciclo-pentiloxicarbonil) aminobencimidazol-l-ilmetil] -3-metoxi-benzoil] bencensulfonamida y pueden ser usados ya sea en la forma de ácido libre o como sus sales correspondientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son las sales formadas con bases las cuales forman un catión fisiológicamente aceptable, tales como las sales de metal álcali (especialmente sodio y potasio) , de metal alcalino térreo (especialmente calcio y magnesio) , sales de aluminio y amonio, asi como las sales preparadas con bases orgánicas apropiadas tales como trietilamina, morfolina, piperidina y trietanolamina. Para aquellos compuestos de fórmula I que son suficientemente básicos, los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales de adición de ácido tales como aquellos preparadas con un ácido fuerte, e.g. ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico. Un compuesto más preferido de fórmula química (VI) es el zafirlukast con la siguiente fórmula química: El Zafirlukast es un LTRA con el nombre químico 4 (5- ciclopentiloxi-carbonilamino-l-metil-indol-3ilmetil ) -3- metoxi-N-o-tolilsulfonilbenzamida . Es un polvo fino amorfo blanco a amarillo pálido que es prácticamente insoluble en agua. Es ligeramente soluble en metanol y libremente soluble en tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido, y acetona. El zafirlukast se encuentra disponible comercialmente como Achólate®; es suministrado como una tableta de 20 mg para administración oral (AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE) . Un LTRA también está definido por la fórmula química A representa un enlace sencillo o un grupo de metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, vinileno, propenileno, butenileno, butadienileno o un grupo etinileno que está opcionalmente substituido por uno, dos o tres de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de desde 1 a 10 átomo (s) de carbono y/o grupo (s) fenilo; B representa (i) un anillo carbocíclico de desde 4 a 8 miembros estando no reemplazados o reemplazados uno, dos o tres de los átomos de carbono opcionales por átomo (s) de oxigeno, nitrógeno y/o azufre (el anillo puede opcionalmente estar substituido por grupo (s) de oxo, tioxo y/o grupo (s) hidroxi) , o (ii) un grupo divalente de fórmula: T representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; Rl representa un grupo de formula general: (iv) un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado de hasta 20 átomos de carbono; en donde R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado de hasta 20 átomos de carbono no reemplazados o reemplazados uno, dos, tres, cuatro o cinco de los átomos de carbono opcionales por átomo (s) de oxigeno, átomo (s) de azufre, átomo (s) de halógeno, átomo (s) de nitrógeno, anillo (s) de benceno, anillo (s) de tiofeno, anillo (s) de naftaleno, anillo (s) carbocíclico (s) de desde 4 a 7 átomo (s) de carbono, grupo (s) carbonilo, grupo (s) carboniloxi, grupo (s) hidroxi, grupo (s) carboxi, grupo (s) azido y/o grupo (s) nitro) ; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de desde 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo de fórmula general: -C00R7 (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de desde 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio lineal o ramificado de desde 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa (i) cuando B representa un anillo cerrado, un grupo de fórmula general : H H (en donde U representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de desde 1 a 6 átomos, n y m representan un número entero de desde 1 a 10, respectivamente, p y q representan cero o un número entero de desde 1 a 10, respectivamente) o (ii) cuando B no representa un anillo, un grupo de fórmula general: N—N (en donde R8, p y q tienen el mismo significado descrito anteriormente, con la condición de que, cuando B representa un grupo de fórmula: í O, p no representa zero) ; y sales no tóxicas de los mismos, y procesos para su preparación, y agentes f rmacéuticos que los incluyen o como ingrediente activo. Los compuestos de la fórmula general (IB) son también compuestos novedosos y se ha encontrado primeramente que tienen actividades inhibitorias en- 5a-reductasa, en lipoxigenasa y en aldosa reductasa, además de actividad antagonista en leucotrienos . En la fórmula general (VIII) , ejemplos de los grupos representados por R5 y R6 son los siguientes: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de desde 1 a 20 átomos de carbono, un grupo alquenilo o alquinilo de desde 2 a 20 átomos de carbono, un grupo alcoxi o alquiltio de desde 1 a 19 átomos de carbono, un grupo alqueniloxi, alqueniltio, alquiniloxi o alquiniltio de desde 3 a 19 átomos de carbono, un grupo alquilo de desde 1 a 19 átomos de carbono substituido por átomos de halógeno y/o grupos hidroxi, un grupo alquenilo o alquinilo de desde 2 a 19 átomos de carbono substituido por átomo (s) de halógeno y/o grupos hidroxi, un grupo alcoxi o alquiltio de desde 1 a 18 átomos de carbono substituido por átomo (s) de halógeno y/o grupo (s) hidroxi, un grupo alqueniloxi, alqueniltio, alquiniltio o alquiniloxi de desde 3 a 18 átomos de carbono substituido por átomo (s) de halógeno y/o grupo (s) hidroxi, un grupo alquiloxialquilo, alqueniloxialquilo o alquiloxialquenilo de hasta 19 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, cicloalquiloxi o cicloalquiltio de desde 4 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, fenoxi o feniltio, un grupo alquilo de desde 1 a 19 átomos de carbono el cual tiene anillo (s) carbociclico (s) de desde 4 a 7 átomos de carbono, anillo (s) benceno, anillo (s) naftaleno o anillo (s) tiofeno a la mitad o en el extremo del mismo, un grupo alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alqueniltio, alquiniloxi o alquiniltio de hasta 18 átomos de carbono el cual tiene anillo (s) carbociclicos ( s) de desde 4 a 7 átomos de carbono, anillo (s) benceno, anillo (s) naftaleno o anillo (s) tiofeno a la mitad o en el extremo del mismo, un grupo feniltioalcoxi o feniloxialquiloxi en donde la porción alquilo es un grupo de desde 1 a 17 átomos de carbono, un grupo carboxialquiloxi o alcoxicarbonilalquiloxi de hasta 19 átomos de carbono, un grupo alcoxicarboniloxialquiloxi de desde 3 a 19 átomos de carbono, un grupo alquenilcarboniloxi de desde 3 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilcarbonilo de desde 2 a 20 átomos de carbono, un grupo azidoalquilo, nitroalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo de hasta 19 átomos de carbono, un grupo azidoalquiloxi, nitroalquiloxi, aminoalquiloxi, alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi de hasta 18 átomos de carbono, un grupo alquenilcarbonilamino de desde 3 a 19 átomos de carbono, un grupo alquilamino de desde 1 a 19 átomos de carbono, los grupos descritos anteriormente substituidos además por átomo (a) de halógeno, grupo (s) hidroxi, grupo (s) azido, grupo (s) nitro y/o grupo (s) carboxi . Entre los grupos descritos anteriormente, los grupos preferidos como R5 y R6 son los siguientes grupos: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de desde 1 a 20 átomo (s) de carbono un grupo alcoxi lineal o ramificado de desde 1 a 19 átomo (s) de carbono un grupo alqueniloxi lineal o ramificado de desde 3 a 19 átomo (s) de carbono un grupo alquiniloxi lineal o ramificado de desde 3 a 19 átomo (s) de carbono un grupo alquiltio lineal o ramificado de desde 1 a 19 átomo (s) de carbono un grupo alquilo lineal o ramificado de desde 1 a 18 átomo (s) de carbono estando substituido por átomo (s) de halógeno un grupo alquiloxialquilo lineal o ramificado de desde 2 a 19 átomo (s) de carbono un grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo (en donde la porción alquilo es un grupo de desde 1 a 8 átomo (s) de carbono) o cicloalquilalquiloxi (en donde la porción alquilo es un grupo de desde 1 a 8 átomo (s) de carbono) opcionalmente substituido por grupo (s) alquilo lineal o ramificado de desde 1 a 8 átomo (s) de carbono, grupo (s) hidroxi, átomo (s) de halógeno y/o grupo (s) nitro un grupo fenilo, fenilalquilo (en donde la porción alquilo es un grupo de desde 1 a 8 átomo (s) de carbono), un grupo fenilalquiloxi (en donde la porción alquilo es un grupo de desde 1 a 8 átomo (s) de carbono) o fenilalqueniloxi (en donde la porción alquenilo es un grupo de desde 2 a 8 átomo (s) de carbono) opcionalmente substituido por grupo (s) alquilo lineal o ramificado de desde 1 a 8 átomo (s) de carbono, grupo (s) hidroxi, átomo (s) de halógeno y/o grupo (s) nitro un grupo naftilo, naftilalquilo (en donde la porción alquilo es un grupo desde 1 a 8 átomo (s) de carbono), naftilalcoxi (en donde la porción alquilo es un grupo desde 1 a 8 átomo (s) de carbono) o naftilalqueniloxi (en donde la porción alquenilo es un grupo desde 2 a 8 átomo (s) de carbono), opcionalmente substituido por grupo (s) alquilo lineal o ramificado), grupo hidroxi, átomo (s) de halógeno y/o grupo (s) nitro un grupo alcoxi, alqueniloxi o alquiloxialquiloxi lineal o ramificado de hasta 18 átomos de carbono substituido por grupo (s) carbonilo, carboniloxi y/o hidroxi un grupo alcoxi lineal o ramificado de desde 1 a 17 átomo (s) de carbono substituido por grupo (s) fenoxi o feniltio, un grupo alcoxi lineal o ramificado de desde 1 a 18 átomo (s) de carbono substituido por anillo (s) tiofeno, un grupo alquilo, alquenilo, alcoxi o alqueniloxi lineal o ramificado de hasta 18 átomo (s) de carbono substituido por grupo (s) azido o nitro o amino opcionalmente substituido por un grupo alquilo de desde 1 a 6 átomo (s) de carbono (incluyendo grupo (s) dialquilamino) , un grupo alquilo, alquenilo, alcoxi o alqueniloxi lineal o ramificado de hasta 18 átomo (s) de carbono reemplazado pro dos clases de grupos que son grupo (s) carbonilo y grupo (s) amino, ün grupo alquilo de desde 1 a 20 átomo (s) de carbono en la presente invención se refiere a un grupo de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicocilo y un grupo isomérico de los mismos. Y un grupo alquenilo y alquinilo de desde 2 a 20 átomo (s) de carbono de refiere a los grupos correspondientes descritos anteriormente. Un grupo alquilo de desde 1 a 6 átomo (s) de carbono en la presente invención se refiere a un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo o un grupo isomérico de los mismos. Un grupo cicloalquilo de desde 4 a 7 átomo (s) de carbono en la presente invención se refiere a un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Un átomo de halógeno en la presente invención se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor. Para un compuesto de la fórmula química (VIII) , cuando cierto átomo de carbono está reemplazado por otro átomo, un anillo o un grupo, cualquier átomo (s) de carbono puede ser reemplazado, en tanto que el reemplazo per se pueda ser acceptable químicamente o físicamente. Por ejemplo, "un grupo isobutilo reemplazado por un anillo benceno a la mitad o en el extremo" se refiere a un grupo isopropilfenilo, dimetilfenilmetilo o 2-fenilpropilo . Cuando un átomo de carbono es reemplazado, un átomo (s) de hidrógeno puede ser agregado o eliminado convenientemente. Por ejemplo, "un grupo pentilo reemplazado por un átomo de nitrógeno en la segunda posición" se refiere a un grupo N-propilaminometilo . Y por ejemplo, los grupos 2- (fenoxi) etoxi y 5- (2-cloro-4-nitrofeniltio) -5-metilpent-2-eniloxi están reemplazados uno, dos, tres, cuatro o cinco de los átomo (s) de carbono opcionales del grupo pentilo y del grupo 6,8-dimetilnon-3-enilo, respectivamente, y por lo tanto pueden estar incluidos en la presente invención. Ejemplos de anillos carbociclicos de desde 4 a 8 miembros estando no reemplazados o reemplazados uno, dos o tres de los átomos de carbono opcionales por átomo (s) de oxigeno, nitrógeno y/o azufre (el anillo puede opcionalmente estar substituido por grupo (s) de oxo, tioxo y/o hidroxi) representados por B en la fórmula general (VIII), son los siguientes: (los anillos antes descritos pueden opcionalmente estar substituidos por grupo (s) hidroxi.) Los anillos carbociclicos representados anteriormente pueden ser anillos saturados o insaturados, o anillos aromáticos o no aromáticos . Cualquiera de los anillos representados anteriormente son preferidos. Y, cuando los anillos están fusionados con anillos benceno, se prefieren especialmente los siguientes anillos benceno fusionados, i.e. los anillos de la fórmula general son los siguientes anillos: y también son preferidos los compuestos en donde B es un grupo abierto de la fórmula: compuesto más preferido de la fórmula química (VIII) es el pranlukast con la siguiente fórmula química: Pranlukast es un LTRA con el nombre químico hemihidrato de 4-oxo-8- [4- (4-fenilbutoxi) benzoilamino] -2- (tetrazol-5-ilo) -4H-l-benzopirano . Pranlukast se encuentra disponible comercialmente en Japón (Ono Pharmaceutical Co, Ltd., Osaka, Japón). El primero y segundo agentes activos son usados para tratar enfermedades respiratorias y pulmonares, y cualquiera de los agentes adicionales listados más adelante, pueden ser administrados per se o en la forma de sales aceptables farmacéuticamente, como se discutió anteriormente, todos referidos como "compuestos o agentes activos". El primero y segundo agentes activos también pueden ser administrados en combinación uno con otro, separados, o unidos en, formulación (es ) farmacéuticamente o veterinariamente aceptable (s) . Los compuestos activos o sus sales pueden ser administrados ya sea sistémicamente o tópicamente, como se discute más adelante. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de asma, EPOC, u otras enfermedades respiratorias, que comprenden administrar la composición a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. El método es para propósitos profilácticos o terapéutico. El método comprende un método in vivo. El método es efectivo para tratar una pluralidad de enfermedades, cualquiera que sea su causa, incluyendo administración de esferoides, anormalidades en la síntesis o metabolismo de adenosina o del receptor de adenosina, o cualquier otra causa. El método comprende tratar enfermedades respiratorias y pulmonares, ya sea reduciendo los niveles de adenosina o del receptor de adenosina, reduciendo la hipersensibilidad a la adenosina, o cualquier otro mecanismo, particularmente en el pulmón, hígado, corazón y cerebro, o cualquier órgano que esté en necesidad de tal tratamiento. Otras enfermedades respiratorias aquí referidas incluyen fibrosis quística (FC) , disnea, enfisema, respiración asmática, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón vías aéreas hipersensible, niveles incrementados de adenosina o del receptor de adenosina, particularmente aquellos asociados con enfermedades infecciosas, broncoconstricción pulmonar, inflamación del pulmón, alergias de pulmón, depleción del surfactante, bronquitis crónica, broncoconstricción, dificultad para respirar, vías del pulmón obstruidas e impedidas, prueba de adenosina para la función cardiaca, vasoconstricción pulmonar, respiración impedida, síndrome de dificultad de respiración aguda (SDRA) , administración de ciertos fármacos, tales como adenosina y fármacos que incrementan el nivel de adenosina y otros fármacos para e.g. tratar taquicardia supra ventricular (TSV) , y la administración de pruebas de esfuerzo de adenosina, síndrome de dificultad respiratoria infantil (SDR infantil) , dolor, rinitis alérgica, surfactante del pulmón disminuido, síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) , entre otras. En una modalidad, la invención es un método para la profilaxis o tratamiento de asma que comprende administrar la composición a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad de la composición suficiente para la profilaxis o tratamiento de asma en el sujeto. En una modalidad, la invención es un método para la profilaxis o tratamiento de EPOC que comprende administrar la composición a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad de la composición suficiente para la profilaxis o tratamiento de EPOC en el sujeto. En una modalidad, la invención es un método para la profilaxis o tratamiento de broncoconstricción, inflamación pulmonar o alergia pulmonar que comprende administrar la composición a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad de la composición suficiente para la profilaxis o tratamiento de broncoconstricción, inflamación pulmonar o alergia pulmonar en el sujeto.

En una modalidad, la invención es un método para la reducción o depleción de adenosina en el tejido de un sujeto que comprende administrar la composición a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad de la composición suficiente para reducir o vaciar la adenosina en el tejido de un sujeto. La presente invención también proporciona un uso del primer agente activo y el segundo agente activo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de asma, EPOC u otras enfermedades respiratorias, incluyendo cáncer de pulmón. El medicamento comprende la composición descrita a través de esta descripción. La dosis diaria del primer agente activo y el segundo agente activo a ser administrada a un sujeto variará con el tratamiento total programando, el primer agente activo y el segundo agente activo a ser empleado, el tipo de formulación, la vía de administración y el estado del paciente. Los ejemplos 11 a 18 muestran preparaciones en aerosol de conformidad con la invención para suministrarlas con un dispositivo para administración nasal o respiratoria o administración por inhalación. Para administración intrapulmonar, se prefieren preparaciones liquidas. En el caso de otros agentes bioactivos, existen cantidades recomendadas por la FDA para complementar la ingesta dietética de una persona con agentes bioactivos adicionales, tales como en el caso de vitaminas y minerales. Sin embargo donde se emplea para el tratamiento de condiciones especificas o para mejorar la respuesta inmune de un sujeto pueden ser utilizados en dosis cien y mil veces superiores. La mayoría de las recomendaciones de la farmacopea cubren un intervalo muy amplio de dosis, a partir de las cuales el médico puede trazar una guía. Las cantidades para los agentes ejemplares descritos en esta patente pueden estar en el intervalo de aquellas comúnmente recomendadas para consumo diario, inferiores o superiores a esos niveles. El tratamiento puede comenzar típicamente con una dosis baja de un broncodilatador en combinación con un esteroide no glucocorticoideo, u otros agentes bioactivos según sea apropiado, y posteriormente una valoración de la dosificación para cada paciente. Sin embargo, pueden ser administradas cantidades mayores y menores, incluyendo cantidades iniciales, también dentro de los límites de esta invención. Los intervalos preferidos para el primero y segundo agentes activos, o cualquier otro agente terapéutico, empleado aquí variará dependiendo de la vía de administración y el tipo de formulación empleado, según lo considere el médico y la manufactura será de conformidad con procedimientos y componentes conocidos. Los compuestos activos pueden ser administrados como una dosis (una vez al día) o en varias dosis (varias veces al día) . Las composiciones y el método para prevenir y tratar enfermedades respiratorias, cardiacas y cardiovasculares pueden ser usadas para tratar adultos e infantes, así como animales no humanos afectados con las condiciones descritas. Aunque la presente invención está referida principalmente con el tratamiento de sujetos humanos, también puede ser empleada para fines veterinarios en el tratamiento de sujetos mamíferos no humanos, tales como perros y gatos así como para animales salvajes y domésticos grandes. Los términos niveles "alto" y "bajo" de "adenosina" y de "receptores de adenosina" así como "depleción de adenosina" tienen por objeto incluir ambas condiciones en donde los niveles de adenosina son superiores de, o inferiores (aún agotados) cuando se comparan con los niveles de adenosina previos en el mismo sujeto, como las condiciones en donde los niveles de adenosina están dentro del intervalo normal pero, debido a alguna otra condición o alteración en ese paciente, un beneficio terapéutico seria obtenido en el paciente al disminuir o aumentar los niveles de adenosina o del receptor de adenosina o la hipersensibilidad. Así, este tratamiento ayuda a regular (titular) al paciente en una forma hecha a la medida. Aunque la administración del primer agente activo puede disminuir o reducir igualmente los niveles de adenosina en un sujeto que tiene ya sea niveles normales o superiores antes del tratamiento, la administración adicional del segundo agente activo mejorará la respiración del paciente en un periodo corto de tiempo. La adición ulterior de otros agentes terapéuticos ayudará a valorar o titular los niveles indeseablemente bajos de adenosina, lo cual puede ser observado con la administración del presente tratamiento, particularmente hasta alcanzar la titulación óptima de la dosis apropiada.

Otros agentes terapéuticos que pueden ser incorporados dentro de la presente composición son uno o más de una variedad de agentes terapéuticos que se administran a humanos y animales . La composición puede comprender además del primero y segundo agentes activos, una ubiquinona y/o ácido fólico. Una ubiquinona es un compuesto representado por la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, la ubiquinona es un compuesto de conformidad con la fórmula química proporcionada anteriormente, en donde n=l-10 (Coenzimas Qi-io) r más preferiblemente n=6-10, (Coenzimas Qe-io) y más preferiblemente n=10 (Coenzima Qi0) . La ubiquinona es administrada en una cantidad terapéutica para tratar la enfermedad o condición de objetivo, y la dosificación variará dependiendo de la condición del sujeto, otros agentes que sean administrados, tipo de formulación, y la vía de administración. La ubiquinona se administra preferiblemente en una cantidad total por dia de aproximadamente 0.1, aproximadamente 1, aproximadamente 3, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 30 a aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 300, aproximadamente 600, aproximadamente 900, aproximadamente 1200 mg/kg del peso corporal. Más preferiblemente la cantidad total por dia es de aproximadamente 1 a aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/kg, y más preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg. La ubiquinona es una sustancia de origen natural y está disponible comercialmente . Los agentes activos de esta invención se proporcionan dentro de amplios intervalos de cantidades de la composición. Por ejemplo, el agente activo puede estar contenido en la composición en cantidades de aproximadamente 0.001%, aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 40%, aproximadamente 90%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99.999% de la composición. La cantidad de cada agente activo puede ser ajustada cuando, y si, están incluidos agentes adicionales con actividades que se traslapan como se describe en esta patente. La dosificación de los compuestos activos, sin embargo, puede variar dependiendo de la edad, peso y condición del sujeto. El tratamiento puede ser iniciado con una dosis pequeña, e.g. menor a la dosis óptima, del primer agente activo de la invención. Esto puede ser efectuado de manera similar con el segundo agente activo, hasta alcanzar el nivel deseado. O viceversa, por ejemplo en el caso de multivitaminas y/o minerales, el sujeto puede ser estabilizado a un nivel deseado de estos productos y posteriormente administrar el primer compuesto activo. La dosis puede ser incrementada hasta alcanzar un efecto óptimo y/o deseado según la circunstancias. En general, el agente activo se administra preferiblemente en una concentración que proporcionará resultados efectivos sin causar ningún efecto secundario indebidamente peligroso o dañino, y puede ser administrado ya sea como una sola dosis unitaria, o si se desea en subunidades convenientes administradas las veces adecuadas a lo largo del día. El (los) segundo (s) agente (s) terapéutico o de diagnóstico es (son) administrado (s) en cantidades que se sabe en el arte son efectivas para la aplicación pretendida. En los casos en donde el segundo agente activo tiene una actividad que traslapa con el agente principal, la dosis de uno del otro o de ambos agentes puede ser ajustada para obtener el efecto deseable sin exceder un intervalo de dosis que evita efectos secundarios adversos. Asi, por ejemplo, cuando se agregan otros agentes analgésicos y antiinflamatorios a la composición, pueden ser agregados en cantidades conocidas en el arte para su aplicación pretendida o en dosis algo inferiores que cuando se administran solos. Las sales farmacéuticamente aceptables deben ser farmacológicamente y farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, y pueden ser preparadas como sales de metal alcalino o alcalino térreo, tales como sales de sodio, potasio o calcio. Las sales orgánicas y los ésteres también son adecuados para usarse con esta invención. Los compuestos activos son administrados preferiblemente a un sujeto como una composición farmacéutica o veterinaria, la cual incluye formulaciones sistémicas y tópicas. Entre estas, las preferidas son las formulaciones adecuadas para inhalación, o para administración respirable, bucal, oral, rectal, vaginal, nasal, intrapulmonar, oftálmica, óptica, intracavidad, intratraqueal, intraorgánica, tópica (incluyendo bucal, sublingual, dérmica e intraocular) , parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular) y administración transdérmica, entre otras. La presente invención también proporciona un estuche o kit que comprende la composición y un dispositivo para su administración. Las composiciones pueden ser presentadas convenientemente en forma de dosis unitaria sencilla o múltiple asi como a granel, y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos que son bien conocidos en el arte de farmacia. La composición, so encuentra en el estuche, ya formulada conjuntamente o er\- donde, el primero y segundo agentes activos se proporcionan de manera separada junto con otros ingredientes, y las instrucciones para su formulación y régimen de administración. El estuche también puede contener otros agentes, tales como aquellos descritos en esta patente, y por c-jemplo, cuando para administración parenteral, se pueden proporcionar con un portador en un recipiente separado, en donde , el portador puede ser estéril . La ¦ resenté composición también puede ser proporcionada en forma . iiofilizada, y en un recipiente separado, que puede ser estéril, . para agregarse a un portador- liquido antes de su administración. Ver, e.g. Párente No. 4,956, 355; Patéate ÜK No. 2,240,472; Solicitud de Patente EPO Serie No .' .429, 187 ; Publicación de Patente PCT WO 91/04030; ortensen, S.A., et al., Int. J. Tiss; Reac. XII (3): 155-162 (1990); Greenberg, S. et al., J. Clin. Pharm. 30: 596-608 (1900); Folkers, K. , et al., Proc.

Nati. ñcad. Sci. USA 87: 8931-8934 (1990), las porciones del compuesto y preparatorias relevantes de los cuales están incorporadas como "referencia anterior. La presente composición se proporciona en una variedad de formulaciones sistémicas y tópicas. Las formulaciones sistémicas o tópicas de la invención se seleccionan a partir del grupo que consiste de oral, intrabucal, intrapulmonar, rectal, intrauterina, intradérmica, tópica, dérmica, parenteral, , intratumoral, intracraneal, intrapulmonar, bucal, sublingual, nasal, subcutánea, intravascular, intratecal, inhalable, respirable, intraarticular, intracavidad, implantable, transdérmica, iontofcrética, intraocular, oftálmica, vaginal, óptica, intravenosa, intramuscular, intraglandular, intraorgánica, intralinfática, formulaciones de revestimiento entérico y de liberación lenta. La preparación real y las mezcla de estas diferentes formulaciones se conocen en el arte y no requieren de ser detalladas en la presente descripción. La composición puede ser administrada una vez o varias veces al dia. Las formulaciones adecuadas para administración respiratoria, nasal, intrapulmonar y por inhalación son las preferidas, como son las formulaciones tópica, oral y parenteral. Todos los métodos de preparación incluyen la etapa.de llevar \os compuestos activos en asociación con un portador que constituye uno o más de los ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se preparan llevando al compuesto activo uniformemente e intimamente en asociación con un portador liquido, un portador sólido finamente dividido, o ambos, y posteriormente, si es necesario conformar el producto en las formulaciones deseadas . Las composiciones adecuadas para administración oral pueden ser presentadas en unidades discretas, tales como cápsulas, obleas (cachets), pastillas o tabletas, conteniendo cada una cantidad predeterminada del compuesto activo; como un .polvo o gránulos; como una solución o una suspensión, en un liquido acuoso e no acuoso; o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite. Las composiciones adecuadas para administración parenteral comprenden soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas del compuesto activo, las cuales preparaciones son preferiblemente isotónicas con la sangre del recipiente propuesto. Estas preparaciones pueden contener antioxidantes, amortiguadores, antibacterianos y solutos que hacen a las composiciones isotónicas con la sangre del recipiente propuesto. Las suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las composiciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo frascos . pequeños y ampolletas selladas, y pueden ser almacenadas en una condición liofilizad o congelada-seca que requiere solo la adición del portador liquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyectarse inmediatamente antes de su uso. Las formulaciones nasales e instilables comprenden soluciones acuosas purificadas del compuesto activo con agentes conservadores y agentes isotónicos. Tales formulaciones son ajustadas preferiblemente a un pH y estado isotónico compatible con las membranas mucosas nasales . Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden estar presentadas como un supositorio con un portador adecuado tal como manteca de cacao o grasas hidrogenadas o ácidos carboxilicos grasos hidrogenados. Las formulaciones oftálmicas son preparadas mediante un método similar al roció nasal excepto en que el pH y los factores isotónicos son ajustadas preferiblemente para igualarlos a los del ojo. Las formulaciones óticas son preparadas generalmente en portadores viscosos, tales como aceites y similares, como se conoce en el arte, tal que puedan ser administradas fácilmente dentro del oído sin derramarse . Las composiciones adecuadas para aplicación tópica a la piel toman preferiblemente la forma de un ungüento, crema, loción pasta, gel, rocío, aerosol, o aceite. Los portadores que pueden ser usados incluyen Vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, intensificadores transdérmicos , y combinaciones de dos o más de los mismos. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica puede ser presentadas como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del recipiente por un periodo prolongado de tiempo. El primero y segundo agentes activos aquí descritos pueden ser administrados en el sistema respiratorio ya sea por inhalación, respiración, administración nasal o instilación intrapulmonar (en los pulmones) de un sujeto por cualquier medio adecuado, y son administrados preferiblemente generando un aerosol o rocío que comprende partículas en polvo o líquidas nasales, intrapulmonares, respirables o inhalables. Las partículas respirables o inhalables que comprenden el compuesto activo son inhaladas por el sujeto, i.e., mediante inhalación o mediante administración nasal o por instilación en el tracto respiratorio o solo en el pulmón. La formulación puede comprender partículas sólidas o líquidas respirables o inhalables del compuesto activo que, de conformidad con la presente invención incluyen partículas respirables o inhalables de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y la laringe con la inhalación y continuar hacia los bronquios y alvéolos de los pulmones. En general, las partículas varían de aproximadamente 0.05, aproximadamente 0.1, aproximadamente 0.5, aproximadamente 1, aproximadamente 2 a aproximadamente 4, aproximadamente 6, aproximadamente 8, aproximadamente 10 mieras de diámetro. Más particularmente, aproximadamente 0.5 a menos de aproximadamente 5 µ?? de diámetro, son respirables o inhalables. Las partículas de tamaño no respirable que están incluidas en un aerosol o rocío tienden a depositarse en la garganta y ser tragadas. La cantidad de partículas no respirables en el aerosol es así, preferiblemente minimizada. Para administración nasal o instilación intrapulmonar, se prefiere un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 8, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 25 a aproximadamente 35, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 250, aproximadamente 500 µp? (diámetro) , para asegurar la retención en la cavidad nasal o para instilación y deposición directa en el pulmón. Las formulaciones líquidas pueden ser introducidas con jeringa o a chorros en el tracto respiratorio (nariz) y el pulmón, particularmente cuando se administra a recién nacidos e infantes . Las composiciones farmacéuticas líquidas del compuesto activo para producir un aerosol puede ser preparado combinando el compuesto .activo con un vehículo estable, tal como agua estéril libre de pirógenos. Las composiciones en partículas sólidas que contienen partículas secas respirables del compuesto activo micronizado puede ser preparado triturando el compuesto activo seco con un mortero y mano de mortero, y posteriormente pasar la composición micronizada a través de una criba de malla 400 para romper o separar los aglomerados grandes. Una composición en partículas sólidas comprendida del compuesto activo puede contener opcionalmente un dispersante que sirve para facilitar la formación de un aerosol. Un dispersante adecuado es la lactosa, la cual puede ser mezclada con el compuesto activo en cualquier relación adecuada, e.g., una relación e peso de 1 a 1. Las Solicitudes de Patente U.S. Serial Nos. 10/462,901 y 10/462,927 describen una formulación seca en polvo estable de DHE7A en una forma nebulizable y una formulación seca en polvo estable en forma de cristales de dihidrato del DHEA-S, respectivamente (estas solicitudes de patente están incorporadas aquí en su totalidad por referencia) . Los aerosoles de partículas líquidas que comprenden el compuesto activo pueden ser producidos por cualquier medio adecuado, tal como con un nebulizador. Ver, e.g. la Patente U.S. No. 4, 501,729 (la descripción de la cual está aquí incorporada como referencia) . Los nebulizadores son dispositivos disponibles comercialmente los cuales transforman las soluciones o suspensiones del ingrediente activo en una niebla de aerosol terapéutico ya sea por medio de aceleración de un gas comprimido, típicamente aire u oxigeno, a través de un orificio venturi estrecho o por medio de agitación ultrasónica. Las composiciones adecuadas para usarse en un nebulizador consisten del ingrediente activo en portador liquido, el ingrediente activo comprende hasta 40% en peso/peso de la composición, pero preferiblemente menos de 20% en peso/peso del portador que es típicamente agua o una solución alcohólica acuosa diluido, preferiblemente hecho isotónico con fluidos corporales por la adición de, por ejemplo cloruro de sodio. Los aditivos opcionales incluyen conservadores si la composición no se prepara estéril, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes saborizante, aceites volátiles, agentes amortiguadores y tensioactivos . Los aerosoles de partículas sólidas que comprenden el compuesto activo puede asimismo ser producido con cualquier generador de aerosol del medicamento en partículas vendido. Los generadores de aerosol para administrar medicamentos en partículas sólidas a un sujeto producen partículas que son respirables, como se explicó anteriormente, y generan un volumen de aerosol que contiene una dosis medida predeterminada de un medicamento a una velocidad adecuada para administración humana. Ejemplos de tales generadores de aerosol incluyen inhaladores e insufladores de dosis medidas. La composición puede ser suministrada con cualquier dispositivo de entrega que genera aerosoles en partículas sólidos o líquidos, tales como generadores de aerosol o rocío. Estos dispositivos producen partículas respirables, como se explico anteriormente, y genera un volumen de aerosol o rocío que contiene una dosis medida predeterminada de un medicamento a una velocidad adecuada para humanos o administración animal. Un tipo ilustrativo de generador de aerosol o rocío en partículas sólidas es un insuflador, el cual es adecuado para administrar polvos finamente triturados. En el insuflador, el polvo, e.g. una dosis medida de la composición efectiva para llevar a cabo los tratamientos aquí descritos, está contenida en una cápsula o cartucho. Estas cápsulas o cartuchos están típicamente hechos de gelatina, hoja metálica o plástico y pueden ser perforados o abiertos in situ y el polvo suministrado por arrastre de aire a través del dispositivo con inhalación o por medio de una bomba manualmente operada. La composición empleada en el insuflador puede consistir ya sea solamente del primer y segundo agentes activos o de una mezcla en polvo que comprende el primero y el segundo agentes, típicamente comprende de 0.01 a 100% en peso/peso de la composición, la composición generalmente contiene el primero y segundo agentes en una cantidad de aproximadamente 0.01% p/p, aproximadamente 1% ?/?/· aproximadamente 5% p/p, a aproximadamente 20% p/p, aproximadamente 40% p/p, aproximadamente 99.9% p/p. Otros ingredientes, y otras cantidades del agente, sin embargo, son también adecuadas dentro de los límites de esta invención. En una modalidad, la composición es suministrada mediante un nebulizador. Este medio es específicamente útil para pacientes o sujetos que son incapaces de inhalar o respirar la composición bajo su propio esfuerzo. En casos serios, los pacientes o sujetos se mantiene vivos a través de un respirador artificial. El nebulizador puede usar cualquier portador farmacéuticamente o veterinariamente aceptable, tal como una solución salina débil. El nebulizador es el medio por el cual la composición farmacéutica en polvo es suministrada al objetivo de los pacientes o sujetos en las vías aéreas. La composición también se proporciona en varias formas que son adaptadas para diferentes métodos de administración y rutas de entrega o suministro. En una modalidad, la composición comprende una formulación respirable, tal como un aerosol o rocío. La composición de la invención se proporciona a granel y en forma unitaria, asi como en la forma de un implante, una cápsula, blister o cartucho, el cual puede ser abierto o perforado según se conoce en el arte. También se proporciona un estuche, que comprende un dispositivo de entrega, y en recipientes separados, la composición de la invención, y opcionalmente otro excipiente y agentes terapéuticos, e instrucciones para el uso de los componentes del estuche. En una modalidad, la composición es entregada usando una formulación de inhalación de dosis medida (MDI) en suspensión. Tal formulación MDI puede ser suministrada usando un dispositivo de entrega usando un propelente tal como hidrofluoroalcano (HFA) . Preferiblemente, los propelentes HFA contienen 100 partes por millón (PPM) o menos de agua. En una modalidad, el dispositivo de entrega comprende un inhalador de polvo seco (DPI) que suministra dosis sencillas o múltiples de la composición. El inhalador de dosis simple puede estar provisto como un estuche desechable el cual se precarga esterilizadamente con suficiente formulación para una aplicación. El inhalador puede estar provisto como un inhalador presurizado y la formulación en una cápsula o cartucho que se puede abrir o perforar. El estuche también puede comprender opcionalmente en un recipiente separado un agente tal como otros compuestos terapéuticos, excipientes, tensioactivos, (propuestos como agentes terapéuticos así como ingredientes de formulación) , antioxidantes, agentes saborizantes y agentes de coloración, materiales de relleno, aceites volátiles, agentes amortiguadores, dispersantes, agentes tensioactivos , antioxidantes, agentes saborizantes, materiales no digeribles, propelentes y conservadores, entre otros aditivos adecuados para las diferentes formulaciones . Habiendo descrito la presente invención ahora en forma general, la misma será entendida por referencia a ciertos ejemplos específicos, los cuales están incluidos aquí solo para propósitos de ilustración y no pretenden ser limitativos de la invención o de cualquier modalidad de la invención, a menos que sea especificado. EJEMPLOS Ejemplos 1 y 2 : Efectos In vivo de Ácido Folinico y DHEA en Niveles de Adenosina A 344 ratas adultas jóvenes macho (120 gramos) se les administró dehidroepiandrosterona (DHEA) (300 mg/kg) o metiltestosterona (40 mg/kg) en carboximetil celulosa por cebadura una vez al día durante catorce días. Se administró intraperitonealmente ácido folinico (50 mg/kg) una vez al día durante catorce días. En el día quince, se sacrificaron los animales por impulsos de microondas (1.33 kilowatts, 2450 megahertz, 6.5 segundos (s) ) al cráneo, que desnaturaliza instantáneamente toda la proteina cerebral y previene además el metabolismo de la adenosina. Se separaron los corazones de los animales y se congelaron instantáneamente en nitrógeno liquido con 10 s de muerte. Se separaron el higado y los pulmones en bloque y se congelaron instantáneamente con 30 s de muerte. El tejido cerebral se disecó subsecuentemente. Se extrajo adenosina tisular, se derivatizó con 1, 6-etenoadenosina y se analizó por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) utilizando detección espectrofluorométrica de acuerdo con el método de Clark y Dar (J. of Neuroscience Methods 25:243(1988)). Los resultados de estos experimentos están resumidos en la siguiente Tabla 1. Los resultados se expresan como la media ±SEM, con ? p<0.05 comparado con el grupo control y ? p<0.05 comparado con DHEA o grupos tratados con metiltestosterona . Tabla 1: Efecto In vivo de DHEA, d-1-metiltestosterona y Ácido Folinico en Niveles de Adenosina en diversos Tejidos de Rata Adenosina intracelular (nmoles) /mg de proteína Tratamiento Corazón Hígado Pulmón Cerebro Control 10.6±0.6 14.5+1.0 3.110.2 0.5+0.04 (?=12)? (?=12)? (?=6)? (?=12)? DHEA 6.7±0.5 16.4+1.4 2.3±0.3 0.19±0.01 (300 mg/kg) (?=12)? (?=6)? (?=12)? Metiltestosterona 8.311.0 16.5+0.9 N.D. 0.42+0.06 Metiltestosterona 6.010.4 5.1+0.5 N.D. 0.32±0.03 Ácido Folinico 12.4±2.1 16.4+2.4 N.D. 0.7210.09 DHEA (300 mg/kg) + 11.110.6 18.811.5 N.D. 0.5510.09 Ácido Folinico (50 mg/kg) (?=5)? (?=5)? (?=5)? Metiltestosterona 9.110.4 N.D. N.D. 0.6010.06 (120 mg/kg)+Ácido Folinico (50 mg/kg) N.D. = No se determinó Los resultados de estos experimentos indican que las ratas a las cuales se les administró DHEA o metiltestosterona diariamente durante dos semanas mostraron una depleción de adenosina en múltiple órganos. La depleción fue dramática en el cerebro (60% de depleción para DHEA, 34% para metiltestosterona en dosis elevadas) y en el corazón (37% de depleción para DHEA, 22% de depleción para metiltestosterona de dosis elevadas) . La coadministración de ácido folinico anuló completamente la depleción de adenosina mediada por esferoides. El ácido folinico administrado solo indujo un incremento en los niveles de adenosina para todos los órganos estudiados.

Ejemplo 3: Molido a Chorro de Aire de DHEA-S Anhidro y Determinación de Dosis Respxrables El DHEA-S se evaluó como una terapia del asma. La estabilidad en estado sólido de sulfato de deshidroepiandrostenona sódica (NaDHEA-S) ha sido estudiada tanto para el material volumétrico como para el material molido (Nakaga a, H., Yoshiteru, T., y Fujimoto, Y. (1981) Chem. Pharm. Bull. 29 (5) 1466-1469; Nakagawa, H. , Yoshiteru, T . , y Sugimoto, I. (1982) Chem. Pharm. Bull. 30(1) 242-248). El DHEA-S es muy estable y cristalino como la forma dihidratada. La forma anhidra de DHEA-S tiene baja cristalinidad y es muy higroscópica. La forma anhidra de DHEA-S es estable mientras que se recolecta sin agua en almacenamiento. El mantenimiento de un material parcialmente cristalino libre de humedad requiere de manufacturación especializada y tecnología de empaquetamiento. Para un producto sólido, es esencial minimizar la sensibilidad a la humedad durante el proceso de desarrollo. (1) Micronización de DHEA-S La DHEA-S anhidra se micronizó utilizando un molino a chorro (Jet-O-Mizer Serie #00, nitrógeno de 100-120 PSI) . Aproximadamente 1 g de muestra se hizo pasar a través del molino a chorro dos veces. Las partículas de cada corrida de molido se suspendieron en hexano, en el cual el DHEA-S era insoluble y se agregó un surfactante Spa85 para prevenir la aglomeración. La solución resultante se sonificó durante 3 minutos y pareció dispersarse por completo. Las soluciones dispersadas se evaluaron en un aparato Malvern Mastersizer X con un aditamento de la toma de muestras (SVS) de poco volumen. Una muestra de material dispersado se evalúo 5 veces . El tamaño de partícula medio ó D (v, 0.5) de material no molido fue de 52.56 pm y el % de RSD (desviación estándar relativa) fue de 7.61 para los 5 valores. El D (v, 0.5) para una sola pasada a través del molino a chorro fue de 3.90 pm y el % de RSD fue de 1.27, y el D (v, 0.5) de una doble pasada a través del molino a chorro fue de 3.25 pm y el % de RSD fue de 3.10. Esto demuestra que el DHEA-S puede ser molida a chorro hasta partículas de tamaño adecuado para inhalación. (2) Análisis de HPLC Dos frascos pequeños (A; una sola pasada; 150 mg) y (B; doble pasada; 600 mg) del fármaco micronizado estuvieron disponibles para determinar la degradación del fármaco durante la micronización de molido a chorro. Se compararon alícuotas ponderadas del DHEA-S de los frascos pequeños A y B con una solución estándar de DHEA-S no molido (10 mg/ml) en una solución de acetonitrilo-agua (1:1). El área del pico cromatográfico para el ensayo de HPLC de la solución estándar del fármaco no molido (10 mg/ml) dio un valor de 23, 427. Se prepararon (5 mg/ml) de alícuotas ponderadas de DHEA-S micronizado de los frascos pequeños A y B, en una solución de acetonitrilo-agua (1:1). Las áreas del pico cromatográfico para los frascos pequeños A y B fueron 11,979 y 11,677, respectivamente. Claramente, no hubo degradación detectable del fármaco durante el proceso de micronización de molido a chorro. (3) Estudios de Dosis Emitidos Se recolectó polvo de DHEA-S en tubos Nephele y se ensayaron por HPLC. Se realizaron experimentos por triplicado en cada velocidad de flujo de aire para cada uno de los tres inhaladores de polvo seco probados (dispositivos Rotahaler, Diskhaler y DPI de IDL) . ün tubo Nephele se fijó en un extremo con un filtro de vidrio (Gelman Sciences, Tipo A/E, 25 µp?) , el cual a su vez se conectó a la línea del flujo de aire para recolectar la dosis emitida del fármaco a partir del inhalador de polvo seco respectivo que es probado. Se aseguró un adaptador de silicona, con una abertura para recibir la boquilla del inhalador de polvo seco respectivo que es probado en el otro extremo del tubo Nephele. Se logró Un flujo de aire deseado, de 30, 60 ó 90 L/min a través del tubo de Nephele. Posteriormente, cada una de las boquillas de los inhaladores de polvo seco se insertaron en el adaptador de caucho de silicona, y el flujo de aire se continuó durante aproximadamente cuatro s después de lo cual se eliminó el tubo y se roscó la tapa de extremo sobre el extremo de cada tubo. Se quitó la tapa de extremo del tubo que no contenia filtro se y se agregaron 10 mi de una solución de agua-acetonitrilo (1:1) grado HPLC al tubo, se volvió a colocar la tapa de extremo, y el tubo se agitó durante 1-2 minutos. Después la tapa de extremo se quitó del tubo y la solución se transfirió a una jeringa de plástico de 10 mi equipada con un filtro (Carneo 13N syringe Filter, Nylon, 0.22 µp?) . Una alícuota de la solución se filtró directamente en un frasco pequeño de HPLC para un ensayo de la último fármaco vía HPLC. Los experimentos de dosis emitidas se realizaron con DHEA-S micronizado (aproximadamente 12.5 ó 25 mg) que se colocó en ya sea una cápsula de gelatina (Rotahaler) o un blister Ventodisk (Diskhaler y DPI de dosis simple (IDL) ) . Cuando el DHEA-S micronizado (solamente se utilizó un frasco pequeño B) , se pesó para colocarlo en la cápsula de gelatina o blister, aparecieron unos cuantos agregados del polvo micronizado. Los resultados de las pruebas de la dosis emitida llevadas a cabo a una velocidad de flujo de aire de 30, 60 y 87.8 L/min, están mostrados en la Tabla 2. La Tabla 2 resume los resultados de los experimentos de Rotahaler a 3 velocidades de flujo diferentes, de los experimentos de Diskhaler a 3 velocidades de flujo diferentes, y de los experimentos de dosis múltiples a 3 velocidades de corriente diferentes. Tabla 2. Comparación de Dosis Emitidas de Tres Dispositivos Inhaladores de Polvo Seco Diferentes (4) Estudios de Dosis Respirables Se realizaron estudios de dosis respirables (fracción respirable) utilizando un impactor tipo cascada muestreador estándar (Anderson) , que consiste de un cono de entrada (un pre-separador del impactor fue sustituido aquí) , 9 etapas, 8 placas de recolección y un filtro de apoyo dentro de 8 etapas de aluminio mantenidas juntas por 3 sujetadores elásticos y sellos de anillo en 0 con empaque, donde cada etapa del impactor contiene múltiples orificios perforados de precisión. Cuando el aire es arrastrado a través del muestreador, chorros múltiples de aire en cada etapa dirigen cualquiera de las partículas en suspensión en el aire hacia la superficie de la placa de recolección para esa etapa. La dimensión de los chorros es constante para cada etapa, pero es más pequeña en cada etapa subsiguiente. Si una partícula es impactada en cualquier etapa dada depende de su diámetro aerodinámico. El intervalo de tamaños de partícula recolectados en cada etapa depende de la velocidad de chorro de la etapa, y el punto de corte de la etapa previa. Cualquier partícula no recolectada en la primera etapa sigue la corriente de aire alrededor del borde de la placa a la siguiente etapa, en donde ya sea se impacta o se hace pasar en la etapa subsiguiente, y así sucesivamente, hasta que la velocidad del chorro es suficiente para el impacto. Para prevenir que la partícula irrumpa durante la prueba del impactor de cascada, se recubrieron las placas de impactor individuales con una solución de hexano-grasa (alto vacío) (relación de 100:1).

Como se observó anteriormente, los puntos de corte de tamaño de partícula en las placas de impactor se cambiaron a velocidades de flujo de aire diferentes. Por ejemplo, la Etapa 2 corresponde a un valor de corte mayor de partículas de 6.2 um a 60 L/min, y mayor de partículas de 5.8 um a 30 L/min, y la etapa 3 tuvo un valor de corte de tamaño de partícula a 90 L/min, mayor de 5.6 ]xm. Así, los valores de partícula de corte similares se emplearon de preferencia a velocidades de flujo de aire comparables, es decir que varían de 5.6 a 6.2 um. El equipo recomendado por la Farmacopea de los Estados Unidos para probar inhaladores de polvo seco consiste de un adaptador de boquilla (silicona en este caso) unido a un cuello o garganta de vidrio (matraz de fondo redondo modificado de 50 mi) y una faringe distal de vidrio (puerto de inducción) que conduce a la parte superior del pre-separador y al muestreador Andersen. La muestra del pre-separador incluyen lavados del adaptador de boquilla, garganta de vidrio, faringe distal de vidrio y pre-separador. Se colocaron 5 mi de solvente de acetonitrilo : agua (relación 1:1) en el pre-separador antes de realizar el experimento de impactor de cascada, que se realizaron por duplicado con 3 dispositivos inhaladores de polvo seco diferentes y a 3 velocidades de flujo de aire, 30, 60 y 90 L/min. El fármaco recolectado en las placas del impactor de cascada se ensayó por HPLC, y se llevó a cabo un balance de masa del fármaco para cada experimento de impactor de cascada de dosis múltiple y Diskhaler que consiste en determinar la cantidad del fármaco dejada en el blister, la cantidad del fármaco restante en el dispositivo (solo Diskhaler) , la cantidad no respirable de la dosis retenida en el adaptador de boquilla de caucho de silicona, garganta de vidrio, faringe distal de vidrio y pre- separador, todo combinado en una muestra, y la dosis respirable, es decir, la Etapa 2 a través de las placas del impactor de filtro para velocidades de flujo de aire de 30 y 60 L/min, y las Etapas 1 a través de las placas del impactor de filtro para experimentos de 90 L/min. Tabla 3. Experimentos en el Impactor Tipo Cascada (90 L/min) *a: el dispositivo de dosis múltiples no fue lavado; como solventes podrían atacar componentes de SLA. Se obtuvo por diferencia el porcentaje de retención del dispositivo de dosis múltiples. *b: Fármaco secado en horno durante 80 minutos *c: Fármaco secado en horno durante 20 horas.

En base a los resultados de las dosis emitidas y experimentos de impactor de cascada, los valores bajos de las dosis respirables bajos obtenidos en los experimentos de impactor de cascada fueron debido a las partículas del fármaco aglomeradas, que no pudieron ser separadas, aún en la velocidad de flujo de aire más alta probada. La aglomeración de las partículas del fármaco es una consecuencia del aumento de carga estática durante el proceso de molido mecánico utilizado para reducción de tamaño de partículas y que esta situación es compuesta además por absorción de humedad subsiguiente de las partículas. Un método de micronización que produce menos carga estática o una forma cristalina hidratada-completamente, menos higroscópica de DHEA-S (i.e., forma dihidratada) debe proporcionar un polvo fluyente más libre con potencial disminuido de aglomeración. Ejemplo 4: Secado por Aspersión de DHEA-S Anhidra y Determinación de la Dosis Respirable (1) Micronización del fármaco Se disolvieron 1.5 g de DHEA-S anhidro en 100 mi de etanol:agua al 50% para producir una solución de 1.5%. La solución se secó por aspersión con un Mini-Secador por Aspersión B-191 (Buchi, Flawil, Suiza) con una temperatura de entrada de 55°C, temperatura de salida de 40°C, a 100% aspirador, a 10% de bomba, flujo de nitrógeno a 40 mbar y flujo de aspersión a 600 unidades. El producto secado por aspersión se suspendió en hexano y se agregó un surfactante Span85 para reducir la aglomeración. Las dispersiones se sonificaron con enfriamiento durante 3-5 minutos para completar la dispersión y las soluciones dispersadas se probaron en un aparato Malvern Mastersizer X con una fijación de Probador de Poco Volumen (SVS) . Se encontró que los dos lotes de material secado por aspersión tenían tamaños de partícula media de 5.07 ± 0.70 µ?? y 6.66 ± 0.91 µ??. El examen visual mediante un microscopio óptico de las dispersiones de cada lote confirmó que el secado por aspersión produjo . partículas de tamaño pequeño respirables. El tamaño de partícula media fue de 2.4 m y 2.0 pm para cada lote, respectivamente. Esto demuestra que el DHEA-S puede ser secado por aspersión hasta un tamaño de partícula adecuado para inhalación. (2) Estudios de Dosis Respirables Los experimentos en el impactor tipo cascada se condujeron como se describió en el Ejemplo 3. Se hicieron cuatro experimentos en el impactor de cascada, tres con un dispositivo de dosis múltiples IDL y uno con un Diskhaler, todos a 90 L/min. Los resultados de los experimentos del impactor de cascada se presentan en la siguiente Tabla 4. El material anhidro secado por aspersión en estos experimentos produjo un incremento de dos veces en la dosis respirable comparado con el DHEA-S anhidro micronizado. Parece que el secado por aspersión obtuvo mayores dosis respirables comparado con el molido a chorro. Sin embargo, el porcentaje de dosis respirable fue todavía bajo. Esto fue probablemente el resultado de la absorción de humedad de la forma anhidra. Tabla : Resultados del Impactor de Cascada con un Producto de Fármaco Secado por Aspersión Ejemplo 5: Molido por Chorro de Aire del Dihidrato de DHEA-S (DHEA-S · 2H20) y Determinación de Dosis Respirable (1) Recristalización del Dihidrato de DHEA-S. Se disolvió DHEA-S anhidro en una mezcla en ebullición de 90% de etanol/agua. Esta solución se enfrío rápidamente en un baño de hielo seco/metanol para recristalizar el DHEA-S. Los cristales se filtraron, se lavaron dos veces con etanol frió, después se secaron en un desecador a vacio a temperatura ambiente (TA) durante 36 horas. Durante el proceso de secado, el material se mezcló periódicamente con una espátula para romper los aglomerados grandes. Después del secado, el material se hizo pasar a través de un tamiz de 500 pm. (2) Micronizacion y prueba fisicoquimica . El DHEA-S dihidratado se micronizó con gas nitrógeno en un molino a chorro a una presión venturi de 40 PSI, una presión de molino de 80 PSI, ajuste de alimentación de 25 y una velocidad de alimentación de producto de aproximadamente 120 a 175 g/hora. Se determinó el área superficial utilizando cinco análisis de punto BET desarrollados con nitrógeno como el gas de adsorción (P/Po = 0.05 a 0.30) utilizando un analizador de área superficial TriStar Micromeritica . Se midieron distribuciones de tamaño de partícula por difracción de rayos láser utilizando el analizador Micrometrics Saturn Digisizer en donde las partículas son suspendidas en aceite mineral con sulfosuccinato sódico de dioctilo sódico como un agente dispersante. El contenido de agua de la sustancia de fármaco se midió por titulación de Karl Fischer (Schott Titroline KF) . Se utilizó agua pura como el estándar y todas las desviaciones estándar relativas por triplicados son menores del 1%. Se agregó polvo directamente al medio de titulación. Las propiedades fisicoquímicas del dihidrato de DHEA-S antes y después de la micronización están resumidas en la Tabla 5. Tabla 5. Propiedades fisicoquímicas del dihidrato de DHEA-S antes y después de la micronización.

El único cambio significativo medido está en el tamaño de partícula. No hubo pérdida significativa de agua o aumento en las impurezas. El área superficial del material micronizado está de acuerdo con una partícula formada irregularmente que tiene un tamaño mediano de 3 a 4 mieras. La micronización reduce exitosamente el tamaño de partícula a un intervalo adecuado para inhalación sin cambios medidos en la química en estado sólido. (3) Aerosolización del dihidrato de DHEA-S. Se utilizó el dispositivo Acu-Breathe de una sola dosis para evaluar el dihidrato de DHEA-S. Aproximadamente 10 mg de polvo del dihidrato de DHEA-S puro se llenó y se selló en blister de lámina metálica. Estos blisteres se accionaron en el impactor de cascada Andersen de 8 etapas a velocidades de corriente que varían de 30 a 75 L/min, con una garganta de vidrio de golpe doble. Las etapas 1-5 del impactor de Andersen se enjuagan juntas para obtener un estimado de la fracción de partícula fina. La combinación del fármaco recolectado de las etapas múltiples en un ensayo hacen el método mucho más sensible. Los resultados para esta serie de experimentos se muestran en la Figura 1. En todas las velocidades de flujo, el dihidrato produce una fracción de partícula más fina que el material virtualmente anhidro. Puesto que el polvo del dihidrato se atomiza utilizando el inhalador de una sola dosis, es muy razonable concluir que sus propiedades de aerosol son significativamente mejores que el material virtualmente anhidro. La cristalinidad superior y el contenido de humedad estable son los factores que contribuyen más probablemente a las propiedades de aerosol superiores del dihidrato. Esta característica única del dihidrato de DHEA-S no ha sido reportada en ninguna literatura previa. Aunque la mejora en la eficiencia del aerosol de DHEA-S con la forma dihidratada es importante, la sustancia del fármaco puro puede no ser la formulación óptima. El uso de un portador con un tamaño de partícula más grande mejora típicamente las propiedades de aerosol de las substancias del fármaco micronizadas . Ejemplo 6: Estabilidad del DHEA-S Anhidro y del Dihidrato de DHEA-S con y sin Lactosa Se determinó la pureza inicial (Tiempo = 0) para DHEA anhidra y para el dihidrato de DHEA-S mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) . Ambas formas de DHEA-S fueron entonces mezcladas ya sea con lactosa en una relación de 50:50, o utilizadas como un polvo puro y colocadas en frascos pequeños de vidrio abiertos, y mantenidos a 50 °C durante hasta 4 semanas. Estas condiciones se utilizaron para someter la formulación a un esfuerzo con el fin de predecir sus resultados de estabilidad a largo plazo. Los frascos pequeños de control que contenían solamente DHEA-S (anhidro o dihidratado) se sellaron y se mantuvieron a 25 °C durante hasta 4 semanas. Las muestras se tomaron y se analizaron por HPLC también a 0, 1, 2 y 4 semanas para determinar la cantidad de degradación, según se determinó por la formación de DHEA. Después de una semana, la DHEA-S virtualmente anhidra mezclada con lactosa (50% p/p, nominalmente) almacenada a 50 °C en frascos pequeños de vidrio sellados adquiere un matiz café que es más oscuro para la mezcla de lactosa. Este cambio de color está acompañado por un cambio significativo en el cromatograma como se muestra en la Figura 1. El degradante primario es el DHEA. Cualitativamente a partir de la Figura 2, la cantidad de DHEA en la mezcla es superior que las otras dos muestras.

Para estimar cuantitativamente el porcentaje de DHEA en las muestras, el área del pico de DHEA se divide entre el área total de los picos de DHEA-S y DHEA (ver Tabla 6) . La velocidad más alta de descomposición para la mezcla indica una interacción especifica entre la lactosa y el DHEA-S virtualmente anhidro. En paralelo con el incremento en la DHEA, el color café de los polvos en almacenamiento acelerado aumentó con el tiempo. Los materiales en almacenamiento acelerado llegan a ser más cohesivos con el tiempo como se evidenció por aglutinación durante la ponderación de la muestra para análisis químicos. En base a estos resultados, no es posible formular DHEA-S virtualmente anhidro con lactosa. Esto es una desventaja considerable ya que la lactosa es el excipiente de inhalación más comúnmente utilizado para las formulaciones secas en polvo. El continuar con la forma virtualmente anhidra significaría limitar las formulaciones a un polvo puro o comprometería estudios de seguridad más extensos para utilizar un excipiente novedoso. Tabla 6: Porcentaje de DHEA formado a partir de DHEA-S Anhidro a 50°C Formulación Tiempo 1 2 4 (Semanas) Control 2.774 2.694 2.370 2.666 DHEA-S solo 9.817 14.954 20.171 DHEA-S + Lactosa (50:50) 24.085 30.026 38.201 En contraste con la Figura 2, no existe virtualmente DHEA generada después de almacenamiento durante 1 semana a 50°C (véase Figura 3) . Además, los materiales no muestran cambio en el color. El contenido de humedad del dihidrato de DHEA-S permanece virtualmente sin cambio después de una semana a 50 °C. El contenido de agua después de almacenamiento acelerado es de 8.66% contra un valor inicial de 8.8%. El % de DHEA medido durante el transcurso de este programa de estabilidad se muestra en la Tabla 7. Tabla 7: Porcentaje de DHEA formado a partir del dihidrato de DHEA-S a 50°C Comparando las Figuras 1 y 2 y las Tablas 6 y 7, se puede observar que la forma dihidratada del DHEA-S es la forma más estable para avanzar hacia estudios ulteriores. La compatibilidad superior del dihidrato de DHEA-S con lactosa con respecto a la del material virtualmente anhidro no ha sido reportada en la patente o literatura buscada. La solubilidad de esta sustancia está reportada en la siguiente sección como una porción del trabajo de desarrollo para una solución nebulizadora .

Ejemplo 7: Mezclas de dihidrato de DHEA-S/Lactosa, Determinación de Dosis Respirables y Estabilidad (1) Mezcla del dihidrato de DHEA-S/Lactosa. Pesos iguales de DHEA-S y lactosa grado inhalación (Foremost Aero Fio 95) se mezclaron manualmente, después se pasaron a través de un tamiz de 500 µp? para preparar una pre-mezcla. La pre-mezcla se colocó entonces en un micro-molino BelArt Micro-Mili con la lactosa restante para producir un 10% p/p de mezcla de DHEA-S. El mezclador se reforzó por alambre a una fuente de voltaje variable para regular la velocidad del propulsor. El voltaje del mezclador se pasó por un ciclo a través del 30%, 40%, 45% y 30% del voltaje total durante 1, 3, 1.5, y 1.5 minutos, respectivamente. La uniformidad del contenido de la mezcla se determinó por análisis de HPLC. La Tabla 8 muestra el resultado de las muestras de uniformidad del contenido para esta mezcla. El valor objetivo es 10% peso/peso de DHEA-S. El contenido de la mezcla es satisfactorio por la proximidad con el valor objetivo y la uniformidad del contenido.

Tabla 8 : Uniformidad del contenido para una mezcla del dihidrato de DHEA-S con lactosa. (2) Aerosolización de la mezcla de dihidrato de DHEA-S/Lactosa. Aproximadamente 25 mg de este polvo se vació y selló en blisteres de lámina metálica y se aerosolizó utilizando el dispositivo de dosis sencilla a 60 L/min. Se utilizaron dos blisteres para cada prueba y los resultados para la fracción de partícula fina (material en las etapas 1-5) se muestran en la Tabla 9. Los resultados de aerosol para esta mezcla preliminarmente en polvo son satisfactorios para un sistema de suministro del fármaco respiratorio. Fracciones superiores de partícula fina son posibles con la optimización de la mezcla en polvo y de la configuración de blister/dispositivo . La distribución de tamaño de partícula completa de la Prueba 2 se muestra en la Tabla 10. Este diámetro medio para el DHEA-S de este aerosol es ~2.5 pm. Este diámetro es más pequeño que el diámetro medio medido para el dihidrato de DHEA-S micronizado por difracción de rayos láser. Las partículas irregularmente conformadas pueden comportarse aerodinámicamente como partículas más pequeñas ya que su dimensión más grande tiende a alinearse con el campo de flujo de aire. Por lo tanto, es común ver una diferencia entre los dos métodos. Las mediciones de difracción son una prueba de control de calidad para el material de entrada mientras que la impacción de cascada es una prueba de control de calidad para el producto terminado. Tabla 9: Fracción de partícula fina de una mezcla de lactosa en dos experimentos diferentes Tabla 10: Distribución del tamaño de partícula de la mezcla de dihidrato de DHEA-S/Lactosa atomizada (3) Estabilidad de la Mezcla de dihidrato de DHEA-S/Lactosa. Esta formulación de lactosa se colocó también en un programa de estabilidad acelerado a 50 °C. Los resultados para el contenido de DHEA-S están en la Tabla 11. El control es la mezcla almacenada a temperatura ambiente. No existe tendencia en el contenido de DHEA-S con respecto al tiempo para cualquier condición y todos los resultados están dentro del intervalo de las muestras recolectadas para la prueba de uniformidad del contenido (ver la Tabla 11) . Además, no hay cambios de color o irregularidades observadas en los cromatogramas . La mezcla parece ser químicamente estable. Tabla 11 : Datos de estabilidad al esfuerzo sometido a la mezcla de dihidrato de DHEA-S/lactosa a 50° C.

Ejemplo 8: Formulación del Nebulizador de DHEA-S Solubilidad de DHEA-S. Un exceso del dihidrato de DHEA-S, preparado de acuerdo con la "Recristalización del dihidrato de DHEA-S (Ejemplo 5)" se agregó al medio de solvente y se dejó equilibrar durante por lo menos 14 horas con alguna agitación periódica. Las suspensiones se filtraron después a través de un filtro de jeringa de 0.2 mieras y se diluyeron inmediatamente para análisis de HPLC. Para preparar las muestra refrigeradas, se almacenaron las jeringas y filtros en el refrigerador durante por lo menos una hora antes de utilizarse. La inhalación de agua pura puede producir un estimulo de tos. Por lo tanto, es importante adicionar iones de haluro para una formulación del nebulizador con NaCl siendo la sal más comúnmente utilizada. Ya que la DHEA-S es una sal sódica, el NaCl podría reducir la solubilidad debido al efecto de ión común. La solubilidad de DHEA-S a temperatura ambiente (24-26°C) y refrigerada (7-8 °C) como una función de la concentración de NaCl se muestra en la Figura 4. La solubilidad de DHEA-S se reduce con la concentración de NaCl. Al bajar la temperatura de almacenamiento se reduce la solubilidad en todas las concentraciones de NaCl. El efecto de temperatura es más débil a concentraciones de NaCl altas. Por triplicado, la solubilidad a -25 °C y 0% de NaCl varía de 16.5-17.4 mg/mL con una desviación estándar relativa de 2.7%. A 0.9% de NaCl refrigerado, la variación por triplicado es 1.1-1.3 mg/mL con una desviación estándar relativa de 8.3%. El equilibrio entre el DHEA-S en los estados sólido y de solución es: NaDHEA-Ssóiido <-» DHEA-S" + Na+ K = [DHEA-S-] [Na+] / [NaDHEA-S] Sóiido Ya que la concentración de DHEA-S en el sólido es constante (i.e., dihidrato físicamente estable), la expresión de equilibrio se simplifica: Ksp = [DHEA-S-] [Na+] En base a esta suposición, un gráfico de la solubilidad de DHEA-S versus el recíproco de la concentración total del catión sódico es lineal con una pendiente igual a Ksp. Esto se muestra en las Figuras 5 y 6 para el equilibrio a temperatura ambiente y refrigerada, respectivamente. Con base en los coeficientes de correlación, el modelo es un ajuste para los datos en tanto la temperatura ambiente como refrigerada donde las constantes de equilibrio fueron 2236 y 665 mM2, respectivamente. Para maximizar la solubilidad, el nivel de NaCl necesita ser tan bajo como sea posible. El contenido mínimo de ión haluro para una solución nebulizadora debe ser de 20 mM o 0.12% de NaCl. Para estimar una concentración de DHEA-S para la solución, se asume una caída de temperatura de 10 °C en el nebulizador durante su uso (i.e., 15°C) . La interpolación entre las constantes de equilibrio versus el recíproco de temperatura absoluta, el Ksp a 15 °C sería ~1316 mM2. Cada mol de DHEA-S contribuye un mol del catión sódico a la solución, por lo tanto: Ksp = [DHEA-S-] [Na+] = [DHEA-S-] [Na+ + DHEA-S-] = [DHEA-S-] 2 + [Na+] [DHEA-S-] que se resuelve para [DHEA-S-] utilizando la fórmula cuadrática. La solución para Na+ 20 mM con un Ksp de 1316 mM2 es 27.5 mM de DHEA-S" o 10.7 mg/mL. Por lo tanto, se selecciona una solución de DHEA-S de 10 mg/mL en NaCl al 0.12% como una formulación candidata buena para progresar en la prueba adicional. El estimado para esta fórmula no cuenta para ningún efecto de concentración debido a la evaporación de agua del nebulizador. El pH de una solución de DHEA-S de 10 mg/mL con NaCl al 0.12% varia de 4.7 a 5.6. Aunque que este podría ser un nivel de pH aceptable para una formulación de inhalación, se evalúa el efecto de utilizar un amortiguador de fosfato 20 mM. Los resultados de solubilidad a TA para soluciones amortiguadas y no amortiguadas se muestran en la Figura 7. La presencia de un amortiguador en la formulación suprime la solubilidad, especialmente a niveles de NaCl bajos. Como se muestra en la Figura 8, los datos de solubilidad para la solución amortiguada cae en la misma línea de equilibrio que para la solución no amortiguada. La disminución en la solubilidad con el amortiguador es debida al contenido de catión sódico adicional. El maximizar la solubilidad es un objetivo importante y el amortiguar la formulación reduce la solubilidad. Además, Ishihora y Sugimoto ( (1979) Drug Dev. Indust. Pharm. 5(3) 263-275) no mostraron una mejora significativa en la estabilidad de NaDHEA-S a pH neutro.

Estudios de Estabilidad. Una formulación de DHEA-S de 10 mg/mL se preparó en NaCl al 0.12% durante un programa de estabilidad de solución a corto plazo. Las alícuotas de esta solución se vaciaron en frascos pequeños de vidrio trasparentes y se almacenaron a TA (24-26°C) y a 40°C. Las muestras se verificaron diariamente para el contenido de DHEA-S, contenido de DHEA, y apariencia. Para cada punto de tiempo, se extrajeron muestras por duplicado y se diluyeron de cada frasco pequeño. El contenido de DHEA-S con respecto a la duración de este estudio se muestra en las Figuras 9 y 10. En la condición acelerada, la solución muestra una velocidad de descomposición más rápida y se hizo turbia después de dos días de almacenamiento. La solución almacenada a TA se más estable y se observa un precipitado ligero al tercer día. El estudio se interrumpió en el día tres. La descomposición de DHEA-S está acompañada por un incremento en el contenido de DHEA como se muestra en la Figura 10. Debido a que el DHEA es insoluble en agua, el tener solo una cantidad pequeña en la formulación crea una solución turbia (almacenamiento acelerado) o un precipitado cristalino (almacenamiento ambiental) . Esto explica por qué evaluaciones visuales más tempranas de la solubilidad de DHEA-S subestiman severamente la solubilidad del compuesto: cantidades pequeñas de DHEA podrían llevar al experimentador a concluir que el limite de solubilidad del DHEA-S ha sido excedido . La solución debe fácilmente ser estable durante el dia de la reconstitución en una prueba clínica. La siguiente sección describe las propiedades de aerosol de esta formulación. Estudios del Nebulizador. Las soluciones de DHEA-S son nebulizadas utilizando un compresor Pari ProNeb Ultra y un nebulizador LC Plus. La esquemática para el montaje del experimento se muestra en la Figura 11. El nebulizador se rellenó con 5 mi de solución y se continuó la nebulización hasta que la salida llegó a ser visualmente insignificante (4½ a 5 minutos) . Se probaron las soluciones del nebulizador utilizando un impactor California Instruments AS-6 de 6 etapas con una garganta de ÜSP. El impactor se corre a 30 L/min, durante 8 s para recolectar una muestra después de un minuto de tiempo de nebulización. En todos los otros tiempos durante el experimento, el aerosol es extraído a través del colector de paso en aproximadamente 33 L/min. El aparato de colección, el nebulizador, y el impactor se enjuagaron con la fase móvil y se ensayaron por HPLC. Se utilizaron 5 mi de DHEA-S en NaCl al 0.12% en el nebulizador. Este volumen se seleccionó como el límite superior práctico para usarse en un estudio clínico. Los resultados para los primeros 5 experimentos de nebulización se muestran a continuación: Tabla 12. Resultados de los estudios de nebulización con DHEA-S * Solamente liquido ensayado vertido del nebulizador; no se pesó antes y después de la atomización o enjuague de la unidad completa El Nebulizador #1 se accionó hasta sequedad en aproximadamente 5 minutos mientras que al Nebulizador #2 le toma un poco menos de 4.5 minutos. En cada caso, el volumen del liquido que permanece en el nebulizador es de aproximadamente 2 mi. Este liquido es inicialmente turbio después de que saca del nebulizador posteriormente se aclara en 3-5 minutos. Aún después de este tiempo, las soluciones de 10 mg/mL parecen tener una pequeña cantidad de precipitado grueso en ellas. Las burbujas de aire fino en el liquido parecen provocar la turbiedad inicial. El DHEA-S parece ser activo superficialmente (i.e., promueve espuma) y esto estabiliza las burbujas de aire dentro del líquido. El precipitado en soluciones de 10 mg/mL indica que la solubilidad de la sustancia del fármaco está excedida en el medio del nebulizador. Por lo tanto, los experimentos de nebulización adicionales en la Tabla 13 se corren a concentraciones inferiores. La Tabla 13 presenta datos adicionales de linealidad de "dosis" versus concentración de la solución. Tabla 13. Resultados de los experimentos adicionales del nebulizador con DHEA-S .

El Nebulizador #3 tomó poco menos de 4.5 minutos para alcanzar la sequedad. La masa en el colector de paso se gráfico versus la concentración inicial de la solución en la Figura 12. Existe una buena linealidad de 0 a 7.5 mg/mL después de que la cantidad recolectada parece iniciar la estabilización. Aunque la reducción de la solubilidad por enfriamiento está incluida en el cálculo de la solución de 10 mg/mL, se descuidó cualesquier efecto de concentración en el fármaco y en el contenido de NaCl. Por lo tanto, es posible para un precipitado formar vía supersaturacion del líquido del nebulizador. Los datos en la Figura 12 y la observación de algunas partículas en la solución de 10 mg/mL después de la nebulización indican que la concentración de solución más alta para una prueba de la formulación de ensayo clínico de concepto es de 7.5 mg/mL aproximadamente. Una muestra del aerosol se extrajo en un impactor de cascada para análisis de tamaño de partícula. No existe una tendencia detectable en la distribución del tamaño de partícula con la concentración de solución o con el número de nebulizador. La distribución del tamaño de partícula promedio para todos los experimentos de nebulización se muestra en la Figura 13. Las mediciones del tamaño de partícula del aerosol son de acuerdo con los resultados publicados/divulgados para este nebulizador (i.e., diámetro medio de ~2 m) . Aunque los experimentos in vitro demuestran que una formulación de nebulizador puede suministrar aerosoles de DHEA-S respirables, la formulación es inestable y toma 4-5 minutos de nebulización continua. Por lo tanto, una formulación del DPI estable tiene ventajas significativas. Se identificó el dihidrato de DHEA-S como el estado sólido más estable para una formulación del DPI. Una formulación de nebulizador óptima es de 7.5 mg/mL de DHEA-S en 0.12% de NaCl para pruebas clínicas de DHEA-S. El pH de la ' formulación es aceptable sin un sistema amortiguador. La solubilidad acuosa de DHEA-S es maximizada minimizando la concentración del catión sódico. Los niveles de cloruro sódico mínimos sin amortiguador logran este objetivo. Esto es la concentración del fármaco más alta con 20 mM de CI~ que no precipitarán durante la nebulización. Esta formulación es estable por al menos un día a TA. E emplo 9 : Preparación del Modelo Experimental Se obtuvieron cultivos celulares, células HT-29 SF, que representan una sublínea de células de HY-29 (ATCC, Rockville, Md.) y están adaptadas para crecer en un medio PC-1 libre de suero completamente definido (Ventrex, Portland, ME) . Los cultivos madre se mantuvieron en este medio a 37 °C (en una atmósfera humidificada que contiene 5% de C02) . En confluencia los cultivo se colocaron en placas nuevamente después de la disociación utilizando tripsina/ EDTA (Gibco, Grand Island, NY) y se re-alimentaron cada 24 horas. Bajo estas condiciones, el tiempo de duplicación para las células HT-29 SF durante el crecimiento logarítmico fue de 24 horas. Citometria de Flujo Se plaquearon 105 células en placas de 60 mm por duplicado. Para el análisis de la distribución de ciclo celular, los cultivos se expusieron a 0, 25, 50 ó 200 µ? de DHEA. Para el análisis de la inversión de los efectos de ciclo celular de DHEA, los cultivos se expusieron a ya sea 0 ó 25 µ? de DHEA, y se complementaron los medios con MVA, CH, RN, MVA más CH, o MVA más CH más RN o no fueron complementados. Los cultivos se tripsinizaron después de 0, 24, 48 ó 74 horas y se fijaron y se tiñeron utilizando una modificación de un procedimiento de Bauer et al., Cáncer Res. 46, 3173-3178 (1986) . Brevemente, se recolectaron células por centrifugación y se resuspendieron en solución salina amortiguada con fosfato frió. Las células se fijaron en 70% de etanol, se lavaron, y se resuspendieron en solución salina amortiguada con fosfato. Se agregó entonces 1 mi de solución de tinción hipotónica (50 µg/ml de yoduro de propidio (Sigma Chemical Co.), 20 g/ml de Rnase A (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN) , 30 mg/ml de polietilenglicol, 0.1% de Tritón X-100 en amortiguador de citrato 5 mM, y después de 10 minutos a temperatura ambiente, se agregó 1 mi de solución de tinción isotónica (yoduro de propidio, polietilenglicol, Tritón X-100 en NaCl 0.4M) y las células se analizaron utilizando un citómetro de flujo, equipado con discriminación de doblete de duración del impulso/área de impulso (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San José, CA) . Después de la calibración con perlas fluorescentes, se analizaron un mínimo de 2xl04 células /muestra, los datos fueron el número total s desplegado de células en cada uno de los 1024 canales de intensidad de fluorescencia creciente, y se analizó el histograma resultante utilizando el programa de análisis Cellfit (Becton Dickinson) . Efecto de DHEA en el Crecimiento Celular Las células se plaquearon 25,000 células en placas de 30 mm por cuadriplicado, y después de 2 dias recibieron 0, 12.5, 25, 50 ó 200 µ? de DHEA. El número celulasr se determinó en 0, 24, 48 y 72 horas después utilizando un contador Coulter (modelo Z, Coulter Electronics, Inc. Hialeah, FL) . Se disolvió DHEA (AKZO, Basel, Suiza) en sulfóxido de dimetilo, se esterilizó el filtro, y se almacenó a -20°C hasta usarse. La Figura 14 ilustra la inhibición de crecimiento para células HT-29 por DHEA. Los puntos se refieren a los números de células, y las barras se refieren a SEM. Cada punto de dato se realizó por cuadruplicado, y el experimento se repitió tres veces. Cuando las barras de SEM no son aparentes, el SEM es más pequeño que el símbolo. La exposición a DHEA resultó en un número celular reducido comparado con los controles después de 72 horas en 12.5 µ?, 48 horas en 25 ó 50 µ?, y 24 horas en 200 µ? de DHEA, indicando que la DHEA produjo una inhibición de crecimiento dependiente del tiempo y de la dosis. Efecto de DHEA en el Ciclo Celular Para examinar los efectos de la DHEA en la distribución del ciclo celular, se plaquearon células HT-29 SF (105 células/placa de 60 mm) , y 48 horas más tarde se trataron con 0, 25, 50 ó 200 µ? de DHEA. Las Figuras 15a y 15b ilustran los efectos de DHEA en la distribución del ciclo celular en células HT-29 SF. Después de 24, 48 y 72 horas, se cosecharon las células, se fijaron en etanol y se tiñeron con yoduro de propidio, y se determinó el contenido de DNA/células por análisis citométrico de flujo. El porcentaje de las células en las fases Gi, S y G2M se calculó utilizando el programa de análisis de ciclo celular Cellfit. La fase S está marcada por un cuadrángulo por claridad. Se muestran los histogramas representativos a partir de determinaciones por duplicado. El experimento se repitió tres veces. La distribución del ciclo celular en cultivos tratados con 25 ó 50 µ? de DHEA no se cambió después de las primeras 24 horas. Sin embargo, cuando el tiempo de exposición de DHEA aumentó, la proporción de las células en la fase S disminuyó progresivamente, y el porcentaje de las células en las fases Gi, S y G2M se calculó utilizando el programa de análisis de ciclo celular Cellfit. La fase S se marcó por un cuadrángulo para claridad. Se mostraron histogramas representativos a partir de las determinaciones duplicadas. El experimento se repitió tres veces. La distribución del ciclo celular en cultivos tratados con 25 ó 50 µ? de DHEA no se cambiaron después de las 24 horas iniciales. Sin embargo, cuando el tiempo de exposición a DHEA aumentó, la proporción de las células en la fase S disminuyó progresivamente y el porcentaje de las células en la fase G± se incrementó después de 72 horas. Un aumento transitorio en las células de fase G2M fue aparente después de 48 horas. La exposición a 200 µ? de DHEA produjo un aumento similar pero más rápido en el porcentaje de células en Gi y una proporción disminuida de células en la fase S después de 24 horas, lo cual continuó a través del tratamiento. Esto indica que el DHEA produjo un bloque de Gi en las células HT-29 SF en una manera dependiente del tiempo y de la dosis. Ejemplo 10. Inversión del Efecto mediado por DHEA en el Crecimiento e Inversión del Ciclo Celular de la Inhibición del Crecimiento mediado por DHEA. Se plaquearon células como anteriormente, y después de 2 dias recibieron ya sea 0 o 25 µ? de un medio que contiene DHEA complementado con ácido mevalónico ("MVA"; mM) escualeno (SQ; 80 pm) , colesterol (CH; 15 pg/ml) , MVA más CH, ribonucleósidos (RN; uridina, citidina, adenosina y guanosina en concentraciones finales de 30 µ? cada una) , desoxirribonucleósidos (DN; timidina, desoxicitidina, desoxiadenosina y desoxiguanosina en concentraciones finales de 20 µ? cada una) . RN más DN, o MVA más CH más RN, o un medio que no fue complementado. Todos los compuestos se obtuvieron a partir de Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) . El colesterol se solubilizó en etanol inmediatamente antes de usarse. El RN y DN usados en concentraciones máximas mostraron no tener efectos sobre el crecimiento en ausencia de DHEA. Las Figuras 16a y 16b ilustran la inversión de la inhibición del crecimiento inducido por DHEA en células HT-29 SF. En A, el medio se complementó con MVA 2 µ?, SQ 80 µ?, 15 g/ml de CH, o MVA más CH (MVA+CH) o no fue complementado (CON) . En B, el medio se complementó con una mezcla de RN que contiene uridina, citidina, adenosina, y guanosina en concentraciones finales de 30 µ? cada una; una mezcla de DN que contiene timidina, desoxicitidina, desoxiadenosina y desoxiguanosina en concentraciones finales de 20 µ? cada una; RN más DN (RN+DN) ; o MVA más CH más RN (MVA+CH+RN) . Se valoraron los números celulares antes y después de 48 horas de tratamiento, y se calculó el crecimiento del cultivo como el aumento en el número celular durante el periodo de tratamiento de 48 horas. Las columnas representan el porcentaje de crecimiento celular de controles sin tratar; los bares representan SEM. El aumento en el número celular en controles sin tratar fue 173, 370"6518. Cada punto de datos representa placas cuadruplicadas de cuatro experimentos independientes. Se realizó un análisis estático utilizando la prueba t de Student ? p<0.01; ? p<0.001; comparado con los controles tratados. Observar que los complementos tienen poco efecto en el crecimiento celular en ausencia de DHEA. Bajo estas condiciones, la inhibición del crecimiento inducido por DHEA fue parcialmente superado por la adición de MVA asi como por la adición de MVA más CH. La adición de SQ o CH solo no tuvo tal efecto. Esto sugiere que la actividad citostática de DHEA sea en parte mediada por depleción de mevalonato endógeno y la inhibición subsiguiente de la biosintesis de un intermediario anterior en el trayecto del colesterol que es esencial para el crecimiento celular. Además, la reconstitución parcial de crecimiento se encontró después de la adición de RN asi como después de la adición de RN más DN pero no después de la adición de DN, indicando que la depleción de tanto las mezclas de mevalonato como de nucleótido están implicadas en la acción inhibidora de crecimiento de DHEA. Sin embargo, ninguna de las condiciones de reconstitución incluyendo la adición combinada de MVA, CH, y RN completamente superan la acción inhibidora de DHEA, sugiriendo ya sea efectos citotóxicos o posiblemente que están implicados los trayectos bioquímicos adicionales. Inversión del Efecto de DHEA en el Ciclo Celular Se trataron células HT-29 SF con 25 FM de DHEA en combinación con un número de compuestos, incluyendo MVA, CH o RN, para probar su capacidad para prevenir los efectos específicos del ciclo celular de la DHEA. Se determinó la distribución del ciclo celular después de 48 horas y 72 horas utilizando citometría de flujo. Las Figuras 17a, 17b, 17c y 17d ilustran la inversión de la interrupción inducida por DHEA en células HT-29 SF. Las células se plaquearon (105 células/placa de 60 mm) y 48 horas más tarde se trataron con ya sea 0 ó 25 FM de DHEA. El medio se complementó con 2 FM de MVA, 15 Fg/ml de CH; una mezcla de RN que contiene uridina, citidina, adenosina, y guanosina en concentraciones finales de 30 FM; MVA más CH (MVA+CH) ; o MVA más CH más RN (MVA+CH+RN) o no fue complementado. Las células se cosecharon después de 48 ó 72 horas, fijadas en etanol, y teñidas con yoduro de propidio, y el contenido de DNA por célula se determinó por análisis citométrico de flujo. Los porcentajes de las células en las fases Gi, S, y G2M se calcularon utilizando el programa de análisis del perfil del ciclo celular Cellfit. La fase S se marcó por un cuadrángulo para claridad. Se mostraron histogramas representativos a partir de determinaciones por duplicado. El experimento se repitió dos veces. Notar que los complementos tuvieron poco efecto en el progreso del ciclo celular en ausencia de DHEA. Incrementando el tiempo de exposición, la DHEA redujo progresivamente la proporción de células en la fase S. Aunque que la inclusión de MVA previno parcialmente este efecto en las 48 horas iniciales pero no después de 72 horas, la adición de MVA más CH también fue capaz de prevenir parcialmente la depleción de la fase S en 72 horas, sugiriendo un requerimiento de tanto MVA como CH para la progresión celular durante la exposición prolongada. La adición de MVA, CH, y RN fue aparentemente más efectiva en la reconstitución, pero aún sin restaurar el porcentaje de las células en fase S para el valor observado en cultivos de control no tratados. El CH o RN solo tuvieron muy poco efecto en 48 horas y ningún efecto en 72 horas. Morfológicamente, las células respondieron a DHEA al adquirir una conformación redondeada, que se previno solamente por la adición de MVA al medio de cultivo. Alguno de los histogramas de DNA después de 72 horas de exposición de DHEA en la FIG. 4 también muestra la presencia de una subpoblación de células que poseen aparentemente un contenido de ADN reducido. Ya que la linea celular HT-29 es conocida por llevar poblaciones de células que contienen números variables de cromosomas (68-72; ATCC) , esto puede representar un subgrupo de células que se han segregado transportando pocos cromosomas. Conclusiones Los Ejemplos 9-10 anteriores proporcionan la evidencia de que en la exposición in vi tro de células de adenocarcinoma colónicas humanas HT-29 SF a concentraciones de DHEA conocidas por agotar el mevalonato endógeno resulta en la inhibición de crecimiento y en la interrupción de Gi y que la adición de MVA al medio de cultivo en parte previene estos efectos. La DHEA produjo efectos con isoprenilación de proteina que fueron en muchas consideraciones similares a aquellas observadas para los inhibidores específicos de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa tal como lovastatina y compactina. A diferencia de los inhibidores directos de la biosíntesis de mevalonato, sin embargo, la DHEA medía sus efectos al progresar el ciclo celular y el crecimiento celular en una manera pleiotrópica implicando la biosíntesis de ribo- y desoxxnucleótidos y posiblemente otros factores también.

Ejemplo 11: Inhalador de Dosis Medidas Ingrediente Activo Objetivo por Accionamiento Zafirlukast 25.0 pg DHEA 400 mg Estabilizador 5.0 g Triclorofluorometano 23.70 mg Diclorodifluorornetaño 61.25 mg Ejemplo 12: Inhalador de Dosis Medidas Ingrediente Activo Obj etivo por Accionamiento Zafirlukast 25.0 \g DHEA-S 400 mg Estabilizador 7.5 pg Triclorofluorometano 23.67 mg Diclorodifluorometano 61.25 mg Ejemplo 13: Inhalador de Dosis Medidas Ingrediente Activo Objetivo por Accionamiento Zafirlukast 25.0 pg DHEA 400.0 mg Estabilizador 15.0 pg Triclorofluorometano 23.56 mg Diclorodifluorometano 61.25 mg Ejemplo 14: Inhalador de Dosis Medida Ingrediente Activo Objetivo por Accionamiento Zafirlukast 25.0 pg DHEA-S 400.0 mg Estabilizador 15.0 pg Triclorofluorometano 23.56 mg Diclorodifluorometano 61.25 mg En los siguientes Ejemplos 15-18, el primero y segundo agentes activos son micronizados y mezclados a granel con lactosa en las proporciones dadas anteriormente. La mezcla se vació en cápsulas de gelatina dura o cartuchos o en envases dobles de blisteres de lámina metálica específicamente construidas (envases de blister Rotadisks, Glaxo®) para ser administradas por un inhalador tal como el inhalador de Rotahaler (Glaxo®) o en el caso de los envase de blisteres con el inhalador de Diskhaler (Glaxo®) .

E emplo 15 : Formulación en Polvo Seco de Dosis Medida Ingrediente Activo /cartucho o blister Zafirlukast 72.5 pg DHEA 1.00 mg Lactosa Ph. Eur. a 12.5 ó 25.0 mg Ejemplo 16: Formulación en Polvo Seco de Dosis Medida Ingrediente Activo /cartucho o blister montelukast 72.5 pg DHEA-S 1 mg Lactosa Ph. Eur. a 12.5 ó 25.0 mg Ejemplo 17 : Formulación en Polvo Seco de Dosis Medida Ingrediente Activo /cartucho o blister Zafirlukast 72.5 pg DHEA 1 mg Lactosa Ph. Eur. a 12.5 ó 25.0 mg Ejemplo 18 : Formulación de Polvo Seco de Dosis Medida Ingrediente Activo /cartucho o blister Zafirlukast 72.5 DHEA-S 1 mg Lactosa Ph. Eur. a 12.5 ó 25.0 mg Ejemplo 19 : Combinación de sulfato de DHEA y un antagonista de Leucotrieno Los leucotrienos se sintetizan dentro de - aunque no exclusivamente en los mastocitos (Gulchrist, M., McCauley, S.D., &. Befus. A.D. (2004) la expresión localización y regulación de NOS en las lineas celulares de mastocitos: efectos en la producción de leucotrienos. Blood 104, 462-469.). Se determinó si el DHEA-S reduciría la degranulación de mastocitos después de la estimulación con el compuesto 48/80 en mastocitos peritoneales de rata. La degranulación de mastocitos se cuantificó midiendo la histamina, otra sustancia contenida dentro de los gránulos de secreción de los mastocitos. La simple medición de la histamina liberada se utilizó como un marcador substituto para la liberación de leucotrienos. Mastocitos Peritoneales de Ratas Mastocitos peritoneales de rata aisladas en fresco (2 x 105 células) se pre-incubaron durante 5 minutos a 37 °C en una Solución de Sal Balanceada que contenía 150mM dE NaCl ( H 7,4), 2.7mM de KC1, 0.9mM de CaCl2, 4mM de Na2HP04, 1.75 mg/ml de BSA y 0.1 µg/ml del compuesto 48/80. Posteriormente, se agregaron el DHEAS o agua (control) y la mezcla se incubó durante 2 minutos a 37 °C. Después de la incubación, la mezcla se enfrió a 4°C, posteriormente se enfrió a 4°C con TCA (ácido tricloroacético) al 15% para provocar la precipitación de la proteina. Después de la centrifugación a 9500 x g durante 15 minutos, se recolectó el sobrenadante y se mezcló con NaOH 2M y (OPT orto-ftaldehido) y se incubó durante 30 min a 4°C en la oscuridad, después de lo cual se detuvo el tiempo de reacción por la adición de H2S04 0.5M.

La cantidad de histamina secretada se cuantificó midiendo la intensidad de fluorescencia a ex= 36 niti y Xem - 450 nm usando un espectrofluorimetro (Géminis, Molecular Devices) . Los resultados están expresados como un porcentaje de la inhibición de la secreción de la histamina de control . La Figura 18 muestra que la incubación de sulfato de DHEA causó una inhibición dependiente de la concentración de la degranulación de mastocitos de células de rata con un efecto máximo de 69.9% a 0.1 uM. El EC50 fue de 170 nM. Se debe notar que la solubilidad del DHEAS a 10-4 M usando las condiciones de ensayo comunes es altamente limitada, y que esto cuenta para el efecto biológico falso ^debilitado' en esta concentración. Los LTRAs son muy efectivos en el tratamiento de enfermedades respiratorias y que actúan en parte por bloqueo de la acción de LTs en los tejidos de objetivo siguiendo su liberación a partir de los mastocitos. Siguiendo los hallazgo anteriores la combinación de sulfato de DHEA junto con un LTRA actuará de forma multiplicativa y sinergistica. El DHEAS reducirá la desgranulación de mastocitos con una reducción en histamina y una liberación del leucotrieno, y entonces el LTRA bloqueará el efecto farmacológico de cualquier leucotrieno liberado. Por lo tanto, el paciente obtendrá un beneficio clínico a partir de la combinación de estos dos fármacos. Además del sulfato de DHEA, otros esferoides adecuados no glucocorticoideos pueden ser utilizados como el primer agente activo, incluyendo, pero no limitado a, epiandrosterona y derivados, análogos, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Por ejemplo, como los compuestos representados por las Fórmulas I, III y IV aquí descritas. Aunque la invención ha sido descrita con referencia a las modalidades actualmente preferidas, debe entenderse que pueden hacerse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente, y sitios de la red se incorporan en la presente por referencia en su totalidad hasta el grado de que si cada publicación, patente o solicitud de patente individuales, fue específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia en · su totalidad.

Claims (22)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente o veterinariamente aceptable, un primer agente activo y un segundo agente activo efectivo para tratar asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o una enfermedad respiratoria o pulmonar, (a) el primer agente activo es un esteroide no glucocorticoideo, seleccionado a partir de epiandrosterona (EA) , o una sal de la misma; y (b) el segundo agente activo es un antagonista del receptor de leucotrieno. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque (a) el primer agente activo es por lo menos un esteroide no glucocorticoideo seleccionado a partir de un esteroide no glucocorticoideo que tiene la fórmula química y un esteroide no glucocorticoideo de la fórmula química
2. Ri R2 , R3, R5, ?, Rs r Rg, Rio, Ri2 r R13, Ri4 y R19 son independientemente H, OR, halógeno, alquilo de Ci_i0 o alcoxi de Ci-10 , R5 y Rn son independientemente OH, SH, H, halógeno, éster farmacéuticamente aceptable, tioéster farmacéuticamente aceptable, éter farmacéuticamente aceptable, tioéter farmacéuticamente aceptable, ésteres inorgánicos farmacéuticamente aceptables, monosacárido, disacárido u oligasacárido farmacéuticamente aceptables, espiro-oxirano, espirotirano, -OSO2R20 Í -OPOR20R21 o alquilo de Ci-10 , R5 y R6 tomados juntos son =0, Rio y R11 tomados juntos son =0; Ri5 es (1) H, halógeno, alquilo de C1-C10 , o alcoxi de C1-C10 cuando Ri6 es -C(0)0R22 , (2) H, halógeno, OH o alquilo de Ci-Ci0 cuando Ri6 es halógeno, OH, o alquilo de C1-C10 , (3) H, halógeno, alquilo de C1-C10 , alquenilo de Ci~ Cío, alquinilo de C1-C10 , formilo, alcanoilo de C1-C10 o epoxi cuando Ri6 es OH, (4) OR, SH, H, halógeno, éster farmacéuticamente aceptable, tioéster farmacéuticamente aceptable, éter farmacéuticamente aceptable, tioéter farmacéuticamente aceptable, ésteres inorgánicos farmacéuticamente aceptables, monosacárido, disacárido u oligasacárido farmacéuticamente aceptables, espiro-oxirano, espirotirano, -OSO2R20 o -OPOR20R21 cuando Ríe es H, o R15 y Ri6 tomados juntos son =0; Ri7 y Ris son independientemente (1) H, -OH, halógeno, alquilo de Ci-Ci0 o alcoxi de C1-10 cuando R6 es H, OR, halógeno, alquilo de C1-C10 o -C(0)0R22, (2) H, (alquilo de C1-C10 ) . amino, (alquilo de Ci-Cio)n amino-(alquilo de Ci-C10) , alcoxi de C1-C10 , hidroxi-alquilo de Ci-C10 , alcoxi de Ci-Ci0-alquilo de C1-C10 , (halógeno) malquilo de C1-C10 , alcanoilo de Ci-Cio, formilo, carbalcoxi de C1-C3.0 o alcanoiloxi de C1-C10 cuando R3.5 y Ri6 tomados juntos son =0, (3) Ri y Ríe tomados juntos son =0; (4) R17 o Ris tomados juntos con el carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que contiene 0 ó 1 átomo de oxigeno; o (5) R15 y Ri7 tomados juntos con los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo epóxido; R2o y R21 son independientemente OH, éster farmacéuticamente aceptable o éter farmacéuticamente aceptable; R22 es H, (halógeno)m-(alquilo de C1-10 ) o alquilo de C1-10 ; n es 0, 1 ó 2; y m es 1, 2 ó 3; o sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptables del mismo; y (b) el segundo agente activo es un antagonista del receptor de leucotrieno.
3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer agente activo es un esferoide no gulcocorticoideo que tiene la fórmula química en donde la línea rota representa un enlace sencillo o doble; R es hidrógeno o un halógeno; el H en la posición 5 está presente en la configuración alfa o beta o el compuesto de fórmula química I comprende una mezcla racémica de ambas configuraciones; y Ri es hidrógeno o un ácido dicarboxílico orgánico o inorgánico multivalente enlazado covalentemente al compuesto.
4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer agente activo es un esferoide no glucocorticoideo que tiene la fórmula química (I) , en donde el ácido dicarboxílico orgánico multivalente es S02OM, fosfato o carbonato, en donde M comprende un contraión, en donde el contraión es H, sodio, potasio, magnesio, aluminio, zinc, calcio, litio amonio, amina, arginina, lisina, histidina, trietilamina, etanolamina, colina, trietanoamina, procaína, benzatina, trometanina, pirrolidina, piperazina, dietilamina, sulfatida -S020-C¾CHCH2OCO 3«( i OCO 2 o fosfatida O -P-OCH2CHCH3OCOR3 ,' II ! O OCOR2 en donde R2 y R3, los cuales pueden ser iguales diferentes, son alquilo de C1-C1 lineal o ramificado glucuronida
5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el primer agente activo es dehidroepiandrosterona .
6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el primer agente activo es sulfato de dehidroepiandrosterona.
7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el un antagonista del receptor de leucotrieno es un montelukast, zafirlukast o pranlukast.
8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además una ubiquinona o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de la misma, en donde la ubiquinona tiene la fórmula química en donde n es 1 a 12.
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende partículas de tamaño respirable o inhalable .
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porgue las partículas son de aproximadamente ?.??µp? a aproximadamente 10 um de tamaño .
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque las partículas son de aproximadamente 10 µ?? a aproximadamente 100 µp? de tamaño .
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer agente activo es sulfato de dehidroepiandrosterona anhidro.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer agente activo es sulfato de dehidroepiandrosterona dihidratado.
14. 14. Un estuche que comprende un dispositivo de suministro y la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1.
15. 15. El estuche de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el dispositivo de suministro es un generador de aerosol o un generador de rocío.
16. 16. El estuche de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el generador de aerosol comprende un inhalador.
17. 17. El estuche de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhalador suministra dosis individuales pre-medidas de la formulación.
18. 18. El estuche de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhalador comprende un nebulizador o insuflador.
19. 19. Un método para reducir la probabilidad de o tratar asma en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 1.
20. 20. Un método para reducir la probabilidad de o tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 1.
21. 21. un método para el tratamiento de un trastorno o condición respiratoria, pulmonar o maligna, o para reducir los niveles de, o la sensibilidad a, la adenosina o los receptores de adenosina en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 1.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, en donde el trastorno o condición comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , fibrosis quistica (FC) , disnea, enfisema, respiración asmática, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, vías aéreas hipersensibles, niveles incrementados de adenosina o del receptor de adenosina, hipersensibilidad a la adenosina, enfermedades infecciosas, broncoconstricción pulmonar, alergias o inflamación del tracto respiratorio, depleción de ubiquinona o del surfactante pulmonar, bronquitis crónica, broncoconstricción, dificultad para respirar, vías pulmonares obstruidas o impedidas, prueba de adenosina para la función cardiaca, vasoconstricción pulmonar, respiración impedida, síndrome de dificultad de respiración aguda (SDRA) , administración de adenosina o de fármacos que incrementan el nivel de adenosina, síndrome de dificultad de respiración infantil (SDR infantil) , dolor, rinitis alérgica, cáncer o bronquitis crónica.