MXPA06000478A - Sistemas emulsionantes que contienen derivados de azetidina. - Google Patents

Abstract

Sistemas emulsionantes que contienen derivados de azetidina; sistemas emulsionantes que contienen derivados de azetidina; la presente invencion se refiere a nuevas formulaciones de derivados de azetidina para administracion oral.

Description

SISTEMAS EMULSIONANTES QUE CONTIENEN DERIVADOS DE AZETIDINA La presente invención se refiere a formulaciones estables de derivados de azetidina. Los derivados de azetidina usados en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden designarse mediante la fórmula general (la) o (Ib) presentadas a continuación: en las que Ar es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C4), halógeno, O2, CN, alcoxi (C1-C4) o OH. En la definición de los derivados de azetidina anteriores, se entiende que un grupo aromático significa, en particular, un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroaromático, un grupo piridiio, furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo u oxazolilo, y halógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. El Compuesto (le) mostrado a continuación es un ejemplo específico de azetidina de fórmula general (la): (le) En las solicitudes de patente WO 00/15609, WO 01/64633, WO 0064634 y WO 99/01451 se han descrito derivados de azetidina de fórmula general (la) o (Ib) y sus aplicaciones. En particular, estos derivados de azetidina son particularmente ventajosos por su alta afinidad por receptores de cannabinoides y en particular por receptores de tipo CB1 . Desafortunadamente, los derivados de azetidina son productos que sólo son muy poco solubles en agua. Hasta ahora, se preveía administrar los derivados de azetidina de fórmula general (la) o (Ib), en particular por vía oral, en forma de comprimidos en formulaciones que comprendían, entre otras cosas, celulosa, lactosa y otros excipientes. Sin embargo, tales formulaciones no siempre son suficientemente adecuadas para estos productos poco solubles en agua debido a una biodisponibilidad excesivamente baja. Numerosos documentos describen sistemas adecuados para so-lubilizar y/o mejorar la biodisponibilidad de ingredientes activos hidrófobos. Sin embargo, los sistemas ensayados hasta ahora han resultado ser ineficaces para preparar composiciones farmacéuticas que contengan los derivados de azetidina definidos anteriormente, que sean estables y biodisponibles y en las que el derivado de azetidina se solubilice a una concentración eficaz. En particular, J. Pharm Sciences, 89(8), 967 (2000) y Pharma-ceutical Technology Europe, pág. 20, septiembre de 2000, mencionan la formulación de ingredientes activos que son poco solubles en agua, en triglicéri-dos de cadena media. Sin embargo, los ensayos realizados con formulaciones basadas en Miglyol® han proporcionado resultados insuficientes desde el punto de vista de su biodisponibilidad. Además, la solicitud internacional WO 95/24893 describe composiciones que comprenden aceite digerible, un tensioactivo lipófilo y un ten-sioactivo hidrófilo, que son deseables para la formulación de ingredientes activos hidrófobos y para aumentar su biodisponibilidad. La solicitud de patente internacional PCT/FR02/04514 explica que los derivados de azetidina anteriores son muy poco biodisponibles en este tipo de formulación. En particular, la formulación de tales derivados de azetidina en un sistema de Migl-yoI®/CapryoI®/Cremophor® es insuficiente in vivo desde el punto de vista farmacocinético. Ahora se ha descubierto, y es lo que constituye el objeto de la presente invención, que es posible preparar composiciones farmacéuticas química y físicamente estables que comprenden un derivado de fórmula gene-ral (la) o (Ib), opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo que puede potenciar los efectos del derivado de azetidina de fórmula general (la) o (Ib), en un sistema que comprende: (i) un fosfolípido solubilizado en un disolvente líquido, o (¡i) una combinación de Miglyol, Capryol y Cremophor. De hecho, se ha descubierto que las formulaciones del compuesto (la) o (Ib) con un fosfolípido permiten obtener un perfil cinético farmacológico inesperado muy bueno in vivo, en lo que respecta a AUC, Cmax y la variabilidad de Cmax. De la misma manera y, contrariamente a lo que se dijo anteriormente en el documento PCT7FR02/04514, se ha observado que las formulaciones del compuesto (la) o (Ib) con microemulsiones obtenidas mediante una combinación de Miglyol, Capryol y Cremophor permiten obtener un perfil cinético farmacológico in vivo muy bueno para un perro de los tres perros evaluados, en lo que respecta a AUC y Cmax. Los vómitos observados pudieron ser una de las razones de los resultados decepcionantes en los otros dos perros. Una formulación preferida contiene el compuesto (le). La formulación farmacéutica contiene preferiblemente hasta 200 mg derivado de azetidina por g. La composición farmacéutica también puede comprender un aditivo adicional elegido entre agentes estabilizantes, conservantes, agentes que hacen posible ajusfar la viscosidad, o agentes que pueden modificar, por ejemplo, las propiedades organolépticas. Para ciertos tratamientos tales como, por ejemplo, la obesidad, puede ser ventajoso administrar los derivados de azetidina de fórmula general (la) o (Ib) al mismo tiempo que sibutramina, lo cual provoca un efecto sinérgi-co en la reducción del consumo de alimentos.

La sibutramina y sus efectos se han descrito en las siguientes referencias: WO 90/061110; D. H. RYAN et al., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H. C. JACKSON et al., British Journal of Pharmacology, 121 , 1758 (1997); G. FANGHANEL et al., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G. A. BRAY et al., Obes. Res., 7(2), 189 (1999). Además, para otros tratamientos tales como la esquizofrenia o el tratamiento de trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkin-son, puede ser ventajoso administrar los derivados de azetidina de fórmula general (la) o (Ib) al mismo tiempo que uno o más agentes que activan la neu-rotransmisión dopaminérgica en el cerebro. Estas combinaciones hacen que sea posible potenciar los efectos de una monoterapia dopaminérgica (levodo-pa, agonistas dopaminérgicos e inhibidores de enzimas), y hacen que sea posible reducir los efectos secundarios, en particular la discinesia. Entre los agonistas dopaminérgicos, se pueden mencionar los siguientes productos en particular: bromocriptina (Novartis), cabergolina (Pharmacia Corp.), adrogolida (Abbott Laboratories), BA -1 10 (Maruko Sei-yaku Co Ltd), Duodopa® (Neopharma), L-dopa, dopadosa (Neopharma), CHF1512 (Chiesi), NeuroCell-PD (Diacrin Inc), PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), ropinirol (GlaxoSmithKIine Beecham), pramipexol (Boehringer Ingel-heim), rotigotina (Discovery Therapeutics, Lohmann Therapie System), esfe-ramina (Titán Pharmaceuticals), TV1203 (Teva pharmaceutical), uridina (Poli-farma). Se entiende que las composiciones que comprenden, además, un ingrediente activo distinto del derivado de azetidina de fórmula general (la) o (Ib) y que pueden potenciar sus efectos, pueden contener un producto como se ha definido en los párrafos anteriores y que dichas composiciones se incluyen dentro del alcance de la presente invención. El ingrediente activo derivado de azetidina preferiblemente está presente en una cantidad del 0,01 al 70% en peso de la composición total. De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar una composición que comprende una azetidina de acuerdo con su primer aspecto, donde, cuando es apropiado, se prepara la mezcla de los excipientes principales, después de calentar, si es necesario, en el caso de excipientes sólidos o semisólidos, y después, si es necesario, la mezcla con los aditivos adicionales, y después se añaden el derivado de azetidina (la) o (Ib), cuando sea apropiado, y el ingrediente activo que puede potenciar los efectos del derivado de azetidina de fórmula general (la) o (Ib) definido en la reivindicación 1 y se mantiene una agitación para obtener una mezcla homogénea. De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a urí kit de presentación que contiene una composición como se ha definido anteriormente, y una composición que comprende un ingrediente activo que puede potenciar los efectos del derivado de azetidina (la) o (Ib). El ingrediente activo del kit de presentación que puede potenciar los efectos del derivado de azetidina es preferiblemente sibutramina. De acuerdo con un último aspecto, la invención se refiere a un kit de presentación que contiene una composición de acuerdo con su primer aspecto, y una composición que comprende un agente que activa la neuro-transmisión dopaminérgica en el cerebro. En los primeros estudios preclínicos realizados en ratas, la ad-ministración oral de una suspensión acuosa de una sustancia farmacéutica de fórmula (I) en 0,5% de metilcelulosa / 0,2% de tween 80 (dosis a 10 mg/kg) condujo a una biodisponibilidad muy baja (3 %). Una primera estrategia de formulación ha sido usar una solución de 25 mg/ml (le) en Miglyol 812N, elegido debido a la mayor solubilidad de la sustancia farmacéutica en componen-tes oleosos (35,9 mg/ml en Miglyol 812). Además, este excipiente (triglicérido de cadena media) es conocido por su digestibilidad y aceptabilidad reguladora. Esta formulación se ha usado para otros estudios preclínicos, conduciendo a una mayor biodisponibilidad de la sustancia farmacéutica de fórmula (le) en ratas (13 y 37% con dosis de 1 mg/kg y 10 mg/kg respectivamente). Sin em-bargo, en el primer estudio en seres humanos, se observaron un importante efecto de los alimentos y una gran variabilidad interindividual: la Dosis Máxima Tolerada fue de aproximadamente 100 mg en ayunas, con una variabilidad interindividual de 50%, mientras que en condiciones postpandriales, la Dosis Máxima Tolerada se dividió por 10 con una disminución de la variabilidad in-terindividual al 30%. Basándose en todos estos resultados, los requisitos para el desarrollo de una nueva formulación fueron los siguientes: 1. desarrollar una formulación con una menor concentración de fármaco (10 mg/g en lugar de 25 mg/g) 2. aumentar la biodisponibilidad 3. reducir la variabilidad interindividual 4. reducir el efecto de los alimentos (estado postpan- drial/ayunas) El desarrollo de formulaciones no convencionales surgió con el uso de excipientes que pueden aumentar la solubilización del compuesto activo. De esta manera, se han investigado otros excipientes lipidíeos para formulaciones adicionales, con el objetivo de mejorar las etapas de solu-bilización/absorción del fármaco. Los esfuerzos se centraron en "formulaciones basadas en lípidos", que pueden formar in situ una emulsión o microemul-sión homogénea y fina o una solución micelar, debido a las propiedades ten-sioactivas de los excipientes. De hecho, Miglyol presenta propiedades emulsionantes, pero forma, en contacto con un medio acuoso, una emulsión heterogénea e irregular (grandes gotas de aceite visibles macroscópicamente), lo cual podría explicar los resultado in vivo. Las "formulaciones basadas en lípidos" varían de aceites puros a mezclas, que contienen cantidades importantes de tensioactivos y codisolven-tes (mayor polaridad). En primer lugar se determinó la solubilidad del compuesto (le) en una serie exhaustiva de lípidos y otros codisolventes farmacéuticos. Se identificaron tres categorías de excipientes y se eligieron para - Sí - la formulación del compuesto (le): • Excipientes anfífilos para administrar en forma de soluciones (Phosal 50PG, Labrasol), que pueden auto-emulsionarse una vez que han entrado en contacto con el medio fisiológico (tamaño de las gotitas 1-10 pm). • Excipientes anfífilos para administrar en forma de matrices semi-sólidas (Gelucire 44/14, Vitamina E TPGS) para solubi- lizar el fármaco por medio de la formación de micelas (tamaño de las gotitas <20 nm). · Mezcla de excipiente lipídico (Miglyol 812N) mezclado con un tensioactivo (Cremophor RH40 o EL) y un codisolvente (Capryol 90): esta mezcla puede auto-mícroemulsionarse in- situ con los fluidos gastrointestinales (tamaño de las gotitas < 20 nm). Más adelante se describen todas las composiciones químicas del excipiente seleccionado, así como sus propiedades fisicoquímicas y otras características principales. En el presente trabajo, se evaluó el comportamiento in vitro de todos los prototipos de formulación identificados en condiciones fisiológicas, después de la dilución e incubación con fluidos gastrointestinales simulados. Se investigaron los siguientes parámetros: aspecto microscópico/macroscópico de la dispersión de partículas obtenida; determinación de la fracción solubilizada del fármaco antes y después de la incubación de la for- mulación (en presencia o no de una enzima intestinal); y evaluación de la estabilidad coloidal de la dispersión después de la incubación. Los resultados obtenidos permitieron una primera exploración para identificar los prototipos de formulación potencialmente interesante para estudios ¡n vivo. Figura 1 : - solución acuosa del compuesto (le): efecto del tamaño del filtro sobre la fracción recuperada del compuesto (le) Figura 2: - formulaciones lipídicas del compuesto (le): efecto del medio sobre la concentración del compuesto (le) después de 2 horas de agitación a 37°C y filtración (2 µ??) Figura 3: - perfil PK del compuesto (le) en formulación de microemulsión en 3 perros Beagle diferentes. Figura 4: - perfil PK del compuesto (le) en formulación de Phosal 50PG en 3 perros Beagle diferentes. Figura 5: - perfil PK del compuesto (le) en formulación de Labra-fil/Labrasol en 3 perros Beagle diferentes. Figura 6: - perfil PK del compuesto (le) en formulación de Miglyol 812N en 3 perros Beagle diferentes. f o r m u l a c i ó n d e l o s p r o t o t i p o s Preámbulo: Descripción de los excipientes (i) Vitamina E TPGS (Eastman Chemicals): Vitamina E TPGS (succinato de d-D-tocoferil polietilenglicol 1000) es un derivado soluble en agua de ia vitamina E natural, de origen no animal. (ii) Phosal 50PG (Aventis Nattermann) Phosal 50PG es un concentrado de fosfatidilcolina con al menos 50% de PC y propilengiicol. Composición: fosfatidilcolina aprox. 56,8% Propilengiicol: aprox. 38% Mono/diglicéridos de girasol: aprox. 3% Ácidos grasos de soja: aprox. 2% Palmitato de ascorbilo: aprox. 0,2%; etanol: hasta 100% Se sintetiza partiendo de lecitina de soja, purificada en Phosp-holipon y después solubilizada en un sistema de vehículo líquido. Nattermann Phosphoiipid GmbH también vende otros fosfolípi-dos que se solubilizan en diversas formas. Por ejemplo, Phosal ® 53MCT, que es una forma compuesta por fosfatidilcolina solubilizada en un sistema de vehículo que comprende triglicéridos de caprílico/cáprico, alcohol, estearato de glicerilo, ácido oleico y palmitato de ascorbilo. El contenido de fosfatidilcolina es de aproximadamente 56 ± 3 % p/p. (iii) Labrasol (Gattefosse) Labrasol® (Glicéridos de Caprilocaproílo Macrogol-8) es un glicé-rido poliglicolizado saturado compuesto por mono-, di- y triglicéridos y mono- y di-ácidos grasos de polietilenglicol (PEG) Este aceite anfífilo de origen vegetal y petroquímico es soluble en agua. (iv) Labrafil (Gattefosse) Labrafil® M 1944 CS (Glicérido Oleico Macrogol-6), un aceite an-fífilo dispersable en agua (HLB 4), derivado de aceites vegetales de alta pureza seleccionados. Este excipiente permite aumentar el carácter lipófilo del prototipo de formulación con el objetivo de mejorar la solubilización del compuesto activo en los fluidos gastrointestinales por medio de la formación de una dispersión fina. Además, este material miscible con colesterol y fosfplípidos puede atravesar las membranas mediante un mecanismo no activo (difusión pasiva). (v) Gelucire (Gattefosse) Gelucire® 44/14 (Glicéridos de Lauroílo Macrogol-32) es un glicérido poliglicolizado saturado compuesto por mono-, di- y triglicéridos y por mono- y di-ácidos grasos de polietilenglicol (PEG). Gelucire® 44/14 se obtiene a partir de la reacción de aceite de semilla de palma hidrogenado con PEG 1500. (vi) Miglyol 812 se describe como un extracto de aceite fijo procedente de la fracción seca y dura del endospermo de Coco nucífera L. por hidrólisis, fraccionamiento de los ácidos grasos obtenidos y re-esterificación. Consta de una mezcla de triglicéridos de cadena exclusivamente corta y media de ácidos grasos, de los que no menos de 95% son los ácidos saturados ácido octanoi-co (caprílico) y ácido decanoico (cáprico). Es un líquido oleoso de incoloro a ligeramente amarillento, que es prácticamente inodoro e insípido. (vii) Cremophor RH40 es un aceite de ricino hidrogenado con 40 grupos po-lioxilo. Este material se obtiene haciendo reaccionar óxido de etileno con aceite de ricino hidrogenado. Existe como una pasta semisólida blanca que se licúa a 30°C. Tiene un olor característico muy tenue y un ligero sabor en solución acuosa. (vüi) Cremophor EL es aceite de ricino con 35 grupos polioxilo (trirricinolineato de polioxietilenglicerol, ricinoleato de glicerol-polietilenglicol). Este material se obtiene haciendo reaccionar óxido de etileno con aceite de ricino (calidad según la Farmacopea Alemana). Cremophor EL es un líquido oleoso amarillo pálido (viscosidad a 25°C: 700-850 cP) que es transparente a T > 26°C. Tiene un olor ligero pero característico y puede licuarse completamente por calentamiento a 26°C. (ix) Capryol 90 es Monocaprilato de Propilenglicol Este material de origen vegetal y petroquímico es insoluble en agua. Líquido. Datos de solubilidad La primera etapa fue determinar la solubilidad del compuesto (le) en una serie exhaustiva de lípidos y otros codisolventes farmacéuticos incluyendo aceites vegetales, componentes lipidíeos, tensioactivos, componentes hidrófilos y fosfolípidos. El protocolo de medición de la solubilidad se presenta en el anexo.

Tabla 1 - Datos de solubilidad 10 Tabla 2 - Datos de solubilidad complementa 15 Después de determinar las solubilidades, el objetivo fue seleccionar unos pocos excipientes teniendo en cuenta la solubilidad del compuesto activo, su registrabilidad y su capacidad para aumentar la biodisponibilidad de una sustancia farmacéutica (mejorando la solubilización o aumentando la absorción). En relación con el tercer criterio, los excipientes se seleccionaron basándose en: 1. su carácter anfífilo (HLB>10) (Labrasol, Gelucire 44/14, Phosal 50PG, Vitamina E TPGS) capaz de solubilizar un compuesto activo lipófilo y de dispersarse o disolverse en los fluí- dos gastrointestinales 2. su capacidad en mezcla para formar una microemulsión in situ después de la dilución con fluidos gastrointestinales por la buena combinación de un aceite, un tensioactivo hidrófilo (HLB>10) y un cotensioactivo lipófilo (HLB<10) (Miglyol 812 / Cremophor RH40 / Capryol 90) En relación con Phosal 53MCT, una cuestión principal sobre la estabilidad física del excipiente condujo a la elección de Phosal 50PG como alternativa. De hecho, se observó una separación de fases del excipiente no sólo en el lote vendido en Aventis, sino también en los lotes vendidos en Nat-termann. Phosal 50PG presentó una estabilidad física muy buena. Las características principales de los excipientes seleccionados se describen en la siguiente tabla: Tabla 3 - Características principales de los excipientes seleccionados Soluciones oleosas y matrices semi sólidas (mezclas Binarias y Ternarias) Tabla 1 - Descripción de los prototipos seleccionados ? Prototipo 1 ? Prototipo 2 D Prototipo 3 Componente [Descripción química Cantidad Comp. (Ic) 100 mg Phosal 50 PG Mezcla de fosfolípidos y propilenglicol 10 g ? Prototipo 4 Para el prototipo de Labrasol, la cantidad máxima de Labrasol para incluir en el prototipo fue de 60% (p/p) porque, a una cantidad mayor, aumentaba el riesgo de incompatibilidad con la gelatina de la cápsula. Las formulaciones con un mayor contenido de Labrasol se podían usar con cápsulas que no estaban hechas de gelatina. Para completar el resto de la composición de esta formulación, se decidió usar Labrafil M 1944 CS, un componente lipófilo (HLB 4), al 40% (p/p). Sistema de Auto-Microemulsión: mezcla de aceite/tensioactivo/co-tensioactivo (mezcla pseudo-ternaria) Cualquier formulación que contenga un par de tensioactivo anfífi-lo/cotensioactivo conduce a la formación de varios estados micelares. El objetivo de los presentes solicitantes era desarrollar prototipos de formulación que capaces de formar espontáneamente una microemulsión con los fluidos fisiológicos. Las microemulsiones se pueden definir como líquidos transparentes, isotrópicos y termodinámicamente estables. Como consecuencia, las microemulsiones se pueden diluir indefinidamente. La transparencia es la consecuencia de su microestructura, que consta de micro-gotas de un tamaño < 100 nm. Sus propiedades principales de interés farmacéutico son: alto poder solubilizante del fármaco; capacidad de dilución, dejando la molécula en solución micelar in situ; y capacidad de dispersión con un tamaño de gota que facilita la absorción.

ELECCIÓN DE LOS EXCIPIENTES Basándose en la bibliografía y en los resultados de solubilidad obtenidos con los excipientes descritos para la formulación de microemulsión, se seleccionaron los siguientes componentes con el objetivo de desarrollar un prototipo de microemulsión: fase oleosa: Miglyol 812 tensioactivo: Cremophor RH 40 co-tensioactivo: Capryol 90 fase acuosa: fluidos fisiológicos DIAGRAMA PSEUDOTERNARIO El diseño de este diagrama permite determinar la proporción de excipientes que puede proporcionar la zona de la microemulsión. En el caso de las microemulsiones que son sistemas cuaternarios, su representación gráfica necesita, una representación tridimensional. Sin embargo, para simplificar la representación, se usa un diagrama pseudo-ternario. Se asume que la microemulsión es una mezcla pseudo-ternaria de: 1. Fase acuosa 2. Fase oleosa (Miglyol 812N) 3. Tensioactivo / Co tensioactivo (Cremophor RH 40 / Capr- yol 90) Protocolo: En primer lugar, se define la proporción de S/CoS: se ensayaron 4 proporciones diferentes (1 :1 ; 2:1 , 3:1 y 4:1). Para cada proporción, el diagrama pseudo-ternario se diseña ajusfando: • El porcentaje de fase oleosa (20%, 40%, 60% y 80%) • El porcentaje del par S/CoS (100% menos el porcentaje de aceite) Después, la fase acusona se añade gota a gota. Después se modifica el porcentaje de cada "componente" después de cada adición de agua. La modificación del aspecto visual de turbio a traslúcido e inversamente muestra los límites de la zona de microemulsión. Además, una medición del tamaño de las gotitas antes y después de la dilución infinita (Coulter Nanosizer N4+) permitió confirmar la formación de una microemulsión. El diagrama pseudoternario se obtuvo sin el compuesto activo y se realizó de nuevo con el compuesto activo.

Resultados: • Se observó un área de microemulsión con la proporción de S/CoS de 3:1 y 4:1. (Véanse los diagramas). En este área, el tamaño de las gotitas fue de aproximadamente 25 nm. El área de microemulsión se obtuvo para un bajo porcentaje inicial de fase oleosa (20%) con cualquiera de las proporciones de S/CoS (3:1 y 4:1) y con una gran cantidad de agua (de 55 % a 86 %). La composición inicial de los sistemas auto-microemulsionantes fue: • El área de microemulsión fue la misma con y sin compuesto activo (concentración: 10 mg/g). El tamaño de las gotitas fue idéntico, de aproximadamente 25 nm. La composición inicial de los sistemas auto-microemulsionantes con (le) fue: Se confirmó la formación de una microemulsión por caracterización isotróplca TAMAÑO DE PARTÍCULAS Para confirmar la formación de una microemulsión, se verificó su estabilidad termodinámica después del almacenamiento en condiciones agresivas y después de una alta dilución en agua o fluidos fisiológicos. Se ensayaron las siguientes muestras: • S/CoS Proporción 3:1 : 86% de agua, 3% de fase oleosa, 8% de Cremop or RH40 y 3% de Capryol 90 • S/CoS Proporción 4:1 : 86% de agua, 3% de fase oleosa, 9% de Cremophor RH40 y 2 % de Capryol 90 La estabilidad de la microemulsión se verificó midiendo el tamaño de las gotitas antes y después del almacenamiento en condiciones agresivas y después de la dilución. El análisis (dispersión de luz cuasi-elástica) se realizó con el quipo Coulter Nanosizer N4+.

Almacenamiento en condiciones agresivas Las muestras se sometieron a condiciones agresivas: 2 semanas a 50°C, ciclos de temperaturas entre -15°C y +50°C durante 24 horas. Los resultados del tamaño de las gotitas (expresado en nm) relacionados con el índice de polidispersidad obtenidos después del almacenamiento durante 2 semanas a 50°C son los siguientes: T0 Después de 1 seDespués de 2 semana manas Proporción 3:1 24 (0,255) 23 (0,255) 25 (0,244) Proporción 4:1 22 (0,278) 22 (0,219) 23 (0,233) Los resultados del tamaño de las gotitas (expresados en nm) relacionados con el índice de polidispersidad obtenidos después de los ciclos de temperaturas son los siguientes: No se observó ninguna variación del tamaño de las gotitas con los tratamientos aplicados: la estructura de la microemulsion no era sensible a la alta temperatura o al choque térmico.

FORMULACIÓN FINAL CON CREMOPHOR EL Para preparar la mezcla de Miglyol 812 (líquido), Cremophor RH40 (semisólido a temperatura ambiente, punto de solidificación 28°C) y Capryol 90 (líquido) fue necesario calentar la mezcla a 60°C para obtener una solución homogénea. Además, el calentamiento de la mezcla podría tener un impacto sobre la estabilidad química del Compuesto le. Teniendo en cuenta estos dos aspectos, se propuso reemplazar Cremophor RH 40 por Cremophor EL (de la misma familia química). Cremophor EL, aceite de ricino con 35 grupos polioxilo, es un tensioactivo líquido: no se necesita calentamiento para su fabricación. Se realizaron dos ensayos para evaluar el interés de Cremophor EL comparándolo con Cremophor RH 40: diseño del diagrama pseudoternario para una proporción de tensioactivo/cotensioactivo de 3:1 y ensayo de dilución infinita. trabajo experimental en los prototipos seleccionados Preparación de los prototipos Preparación de soluciones del compuesto (le) (10 mg/g) • Miglyol 812N (Condea, Lote 508) • PEG 400 - Lote 5056 • Phosal 50PG (Aventis Nattermann, Lote 228188) • Labrafil 1944CS (Gattefossé, Lote 15195) • Labrasol (Gattefossé, Lote 22478) • Gelucire 44/14 (Gattefossé, Lote 14236) • Microemulsiones (Cremophor RH40 o EL, Capryol 90, Miglyol 812N) El fármaco pesado (50 mg) se dispersó en el excipiente (hasta 5 g), y después se mantuvo con agitación mecánica hasta la disolución. La disolución del fármaco en Phosal 50PG es una etapa crítica (5 h) debido a la pequeña diferencia entre la concentración de la solución para obtener (10 mg/g) y la máxima solubilidad del Compuesto Icen Phosal 50PG (11,5 mg/g). Preparación de matrices semi-sólidas del compuesto (le) ( 0 mg/g) • Compuesto le • Vitamina E TPGS (Eastman Chemicals, Lote 90001000) El fármaco pesado (50 mg) se dispersó en el excipiente fundido (5 g), y después se mantuvo con agitación mecánica a 50-60°C hasta la disolución. La masa se vertió en un molde de supositorios y se mantuvo refrigerada durante una noche. Para los estudios de estabilidad, la masa fundida se vertió en cápsulas de gelatina dura (tamaño 1) y se mantuvo refrigerada durante una noche. Después se retiró el recubrimiento d gelatina. comportamiento in vitro con fluidos gastrointestinales simulados Composición de los medios simulados Se seleccionaron los siguientes medios simulados para el pre-senté experimento: • Medio gástrico USP, pH 1 ,2 • Medio intestinal en ayunas, pH 6,8 (ref. Dressman et al., Pharm. Res., 1998) • Medio intestinal postpandrial, pH 5 (ref. Dressman et al., Pharm. Res., 1998) Tabla 2 - Composición de los medios gastrointestinales simulados Medio gástrico (G) Cloruro potásico 2 g Cloruro de hidrógeno 1N 100 mi Agua desmineralizada csp 1000 mi Medio intestinal postpandrial (IAlim) Para 500 mi Hidrogenofosfato potásico 0,029 M 1,97 g Hidróxido sódico es pH 6.8 es pH 6.8 Taurocolato sódico 5 mM 1,34 g Lecitina 1,5 mM 0,58 g Cloruro potásico 0,22 M 8,2 g Con o sin pancreatina 10 g ou 0 5 g ou 0 Agua desmineralizada esp 11 csp 500 ml Medio intestinal en ayunas (IAyun) Para 500 mi Ácido acético Hidróxido sódico es pH 5 cs H 5 Taurocolato sódico 15 mM 4,03 g Lecitina 4 mM 1,55 g Cloruro potásico 0.19 M 7,08 g Con o sin pancreatina 10 g ou O 5 g ou 0 Agua desmineralizada esp 11 esp 500 mi Condiciones y resultados experimentales Todas las formulaciones del compuesto (le) (400 mg) se diluyeron 1 :50 en el medio gástrico, intestinal en ayunas o intestinal postpandrial (20 mi), y después se incubaron durante 2 horas a 37°C con agitación mecánica (300 rpm). La concentración del fármaco se determinó por HPLC antes y después de la filtración (0,2 o 2 pm).

DETERMINACIÓN DE LA ESTABILIDAD COLOIDAL Y PROPIEDADES AU- TOEMULSIÓNANTES El objetivo de este estudio fue evaluar la estabilidad coloidal y las propiedades autoemulsionantes de la emulsión/microemulsión/solución mice-lar de la formulación de (le) después de incubación en los medios GI. De esta manera, la muestra se filtró en un filtro de 2 pm (capaz de retener gotitas de aceite >2 µ?t?, así como cristales de fármaco >2 pm) y después se dosificó mediante HPLC. El tamaño del filtro (2 pm) se ha elegido después de tamizar con filtros de diferentes tamaños (0,45, 2 y 5 pm) ensayados en la solución acuosa del fármaco. De hecho, como se muestra en la Figura 1 , con cualquier tamaño de filtro (0,45, 2 y 5 pm) se observa una alta retención del fármaco, lo que sugiere la presencia de cristales >5 pm. El tamaño del filtro (en el intervalo investigado) no afecta a la fracción retenida, mientras que la comoosición del medio lo hace drásticamente. En resumen, la fracción filtrada fue de aproximadamente 1 % en el medio gástrico, 2% en el medio intestinal en ayunas, y 4,5-5,5% en el medio intestina postpandrial. Los datos, presentados en la siguiente tabla e ilustrados en la figura presentada más adelante, demuestran que cualquier formulación ensayada mostró un comportamiento mejorado en comparación con las referencias (Miglyol 812N y PEG400), confirmando la capacidad de los excipientes seleccionados para auto-emulsionarse en presencia de fluidos Gl. Las microemul-siones (3:1 y 4:1), la solución micelar obtenida con Vit E TPGS y la emulsión obtenida con Phosal 50PG fueron los sistemas más homogéneos y estables en cualquier medio. Los nanocristales fueron estables en los medios intestinales, mientras que tuvo lugar una "floculación" en el medio gástrico, conduciendo a una retención total del fármaco en el filtro. Las emulsiones obtenidas con Labrafil/Labrasol y Gelucire 44/14 mostraron después de la filtración una concentración de fármaco en el intervalo 20-60% (Labrafil/Labrasol) y 40-90% (Gelucire 44/14). Para todas las formulaciones nuevas, no se observó ningún efecto del estado de alimentación (pH, concentración de lecitina y sales biliares), excepto para Labrafil/Labrasol. Tabla 3 -Compuesto (le) (ug/ml) recuperado después de la filtración (2 um) después de incubación previa con medios Gl (véase también la Figura 1) Conclusiones sobre el comportamiento in vitro con fluidos Gl Como conclusión general en relación con las propiedades auto-emulsionantes y con la estabilidad coloidal del fármaco formulado, toda la formulación ensayada presentó un comportamiento mejorado en comparación con las referencias (Miglyol 812N y PEG 400), confirmando la capacidad de los excipientes seleccionados para autoemulsionarse en presencia de fluidos Gl. Las microemulsiones (3:1 y 4:1), la emulsión obtenida con Phosal 50PG y la solución micelar obtenida con Vit E TPGS fueron los sistemas más homogéneos y estables en cualquier medio. Para todas las nuevas formulaciones, no se observó ningún efecto del estado postpandrial/en ayunas sobre la estabilidad coloidal, excepto para Labrafil/Labrasol, donde la fracción de fármaco filtrada disminuyó del 60 al 20% en el medio intestinal en ayunas. En seres humanos, se entiende que para elegir la dosis diaria más apropiada, debe tenerse en cuenta el peso del paciente, su estado general de salud, su edad y todos los factores que pueden influir sobre la eficacia del tratamiento. Preferiblemente, las composiciones se preparan de manera que una dosis unitaria contenga de 0,1 a 50 mg de producto activo. Entre los derivados de azetidina de fórmula general (la) o (Ib), se prefieren más particularmente los siguientes productos: • 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)(metilsulfo- nil)metilen]azetidina); • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-ilmetilsul- fonamida • N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofe- ni!)metilsulfonamida Se entiende que las composiciones de acuerdo con la invención que contienen estos productos son particularmente preferidas. Como alternativa, cuando se introduce un segundo ingrediente activo, las composiciones pueden comprender de 0,2 a 50 mg en el caso en el que el producto asociado es sibutramina. Sin embargo, esta cantidad puede opcionalmente ser menor y puede variar de 0,2 a 10 mg. En el caso en el que el producto asociado es L-dopa, las composiciones pueden comprender de 100 a 300 mg de este segundo ingrediente activo, preferiblemente 250 mg. Los agentes estabilizantes pueden ser, por ejemplo, antioxidantes elegidos en particular entre a-tocoferol, palmitato de ascorbilo, BHT (butil hidroxitolueno), BHA (butil hidroxianisol), propil galato o ácido mélico por ejemplo. Los conservantes se pueden elegir, por ejemplo, entre metabisul-fito sódico, propilenglicol, etanol o glicerina. Entre los agentes capaces de ajustar la viscosidad, pueden mencionarse, por ejemplo, lecitinas, fosfolípidos, alginato de propilenglicol, alginato sódico o glicerina. Los agentes capaces de modificar las propiedades organolépticas de la composición son, a modo de ejemplo, ácido málico, ácido fumárico, glicerina, vanillina o mentol. Cuando se usan tales aditivos, el último puede constituir de 0,001% a 5% en peso de la composición total. De acuerdo con la invención, la composición farmacéutica se puede obtener mezclando, cuando sea apropiado, los excipientes principales (después de calentar si fuera necesario, en el caso de excipientes sólidos o semisólidos), y después, si fuera necesario, mezclando con los aditivos adicionales, seguido de la adición del derivado de azetidina de fórmula general (la) o (Ib) y, cuando sea apropiado, del ingrediente activo que puede potenciar los efectos del derivado de azetidina de fórmula general (la) o (Ib), y manteniendo la agitación para obtener una mezcla homogénea. El uso de este proceso se describe con mayor detalle a conti-nuación en los ejemplos. Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden proporcionar en estado líquido, sólido o semipastoso. Son particularmente adecuadas para la presentación en forma de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina blanda, o en forma de una solución oral. Las composiciones de. acuerdo con la invención son particularmente ventajosas debido a su buena estabilidad, tanto física como químicamente, y al aumento de la biodisponibilidad que ofrecen tras la administración oral de los derivados de azetidina de fórmula general (la) o (Ib). De acuerdo con otra alternativa de la invención, las composiciones preferidas como se han definido anteriormente, que contienen al menos un ingrediente activo de fórmula general (la) o (Ib), se pueden administrar antes, simultáneamente con o después de la administración de un ingrediente activo capaz de potenciar los efectos del derivado de azetidina de fórmula ge-neral (la) o (Ib). Se entenderá que dentro del alcance de la presente invención también se incluyen los kíts de presentación que comprenden, por un lado, una composición preferida de acuerdo con la invención como se ha definido anteriormente y, por otro lado, una composición que comprende el ingrediente activo capaz de potenciar los efectos del derivado de azetidina de fórmula general (la) o (Ib). También se entenderá que los kits de presentación pueden contener, como composición capaz de potenciar los efectos del derivado de azetidina de fórmula general (la) o (Ib), composiciones que comprenden sibu-tramina, o que comprenden un agente que activa la neurotransmisión dopami-nérgica en el cerebro.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica estable que comprende al un derivado de azetidina de fórmula general: en la que Ar es grupo aromático o heteroaromático opcionalmeníe sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C4), halógeno, N02, CN, alcoxi (C1-C4) o OH, opcionalmeníe en combinación con otro ingrediente activo que puede po- tenciar los efectos del derivado de azetidina de fórmula general (la) o (Ib), en un sistema que comprende: (i) un fosfolípido, o (ii) una combinación de Miglyol, capriol y cremophor.

2.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el al menos un derivado de azetidina es

3. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación contiene hasta 200 mg de derivado de aze-tidina por g.

4. - La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, que comprende además un aditivo adicional elegido entre agentes estabilizantes, conservantes, agentes que hacen que sea posible ajustar la viscosidad, o agentes que pueden modificar, por ejemplo, las propiedades organolépticas.

5. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el ingrediente activo derivado de azetidina está presente en una cantidad de 0,01 a 70% en peso de la composición total.

6. - Un proceso para preparar una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, cuando es apropiado, se prepara la mezcla de los excipientes principales, después d e calentar, si fuera necesario, en el caso de excipientes sólidos o semisólidos y después, si fuera necesario, la mezcla con los aditivos adicionales, y después se añade el derivado de azetidina como se ha definido en la reivindicación 1 y, cuando sea apropiado, el ingrediente activo que puede potenciar los efectos del derivado de azetidina de fórmula general (la) o (Ib), definido en la reivindicación 1 , y se mantiene la agitación para obtener una mezcla homogénea.

7. - Un kit de presentación que contiene una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 y una composición que comprende un ingrediente activo que puede potenciar los efectos del derivado de azetidina definido en la reivindicación 1.

8. - El kit de presentación de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el ingrediente activo que puede potenciar los efectos del derivado de azetidina es sibutramina.

9. - Un kit de presentación que contiene una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 y una composición que comprende un agente que activa la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro.