MXPA05013829A - Compuestos piperidina sustituidos y metodos para su utilizacion. - Google Patents

Abstract

Se revelan ciertos compuestos de 4-aril-piperidina, que incluyen 9(-substituido-5(3-substituido-fenil)morfanos N-substituidos y octahidro-4a-(3-hidroxifenil)-10a-metil-benzo[g]isoquinolinas, composiciones farmaceuticamente y metodos para su uso, entre otros, como antagonistas opioides.

Description

COMPXJESTOS PIPERIDINA SUSTITUIDOS Y MÉTODOS PARA SU UTILIZACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que afectan al sistema receptor de opiáceos y más particularmente, a compuestos 3 , -disustituidos~4-aril-piperidina y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos que son, entre otros, antagonistas de los receptores de opiáceos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe bien que los fármacos opiáceos se refieren a tres tipos de receptores de opiáceos endógenos (es decir, receptores µ, d y ) en sistemas biológicos. Muchos opiáceos, tales como morfina, son agonistas del opiáceo µ que a menudo se usan como analgésicos para el tratamiento de dolor grave debido a su activación de los receptores de opiáceos µ en el cerebro y en el sistema nervioso central (SNC) . Los receptores de opiáceos sin embargo no se limitan al SNC y pueden encontrarse en otros tejidos en todo el cuerpo, es decir periféricos al SNC. Numerosos efectos secundarios de fármacos opiáceos pueden estar causados por la activación de estos receptores periféricos. Por ejemplo, la administración de agonistas de opiáceos µ a menudo da como resultado la disfunción intestinal debido al gran número de receptores en la pared del intestino ( ittert, G., Hope, P. y Pyle, D., Biochemlcal and Biophysical Research Communications, 1996 , 218, 877-881; Bagnol, D., Manssur, A., Akil, a. y Watson, S.J., Neuroscience, 1997 , 81, 579-591). Específicamente, se sabe que los opiáceos generalmente provocan náuseas y vómitos asi como la inhibición de la función propulsora gastrointestinal normal en animales y en el ser humano (Reisine, T., and Pasternak, G., Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of Thezapeutics , Ninth Edition, 1996, 521-555) , dando como resultado efectos secundarios tales como por ejemplo estreñimiento. La evidencia reciente ha indicado que los compuestos opiáceos endógenos de origen natural pueden afectar también a la actividad propulsora en el tracto gastrointestinal (GI) . La Met-encefaliña, que activa los receptores µ y d tanto en el cerebro como en el estómago es uno de los muchos neuropéptidos encontrados en el tracto GI (Kock, T. R. , Carney, J. A., Go, V. L., and Szurszewski, J. H., Digestive Diseases- and Sciences, 1991, 36, 712-728). Adicionalmente, las técnicas knockout del receptor han mostrado que los ratones que carecen de receptores de opiáceos µ tienen tiempos de tránsito GI más rápidos que los ratones de tipo silvestre, lo que sugiere que los péptidos opiáceos endógenos pueden inhibir tónicamente el tránsito GI en ratones normales (Schuller, ?. G . P., King, M., Sherwood, A.C., Pintar, J.E., y Pasternak, G. W., Society of Neuxoscience Abstracts 1998, 24, 524) . Los estudios han demostrado que los pépticos opiáceos y los receptores localizados a lo largo del tracto GI pueden estar implicados en la regulación normal de la motilidad intestinal y el transporte en la mucosa de fluidos tanto en animales como en el hombre (Reisine, T., y Pasternak, G., Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of Thezapeutics r Ninth Edition,, 1996, 521-555) . Otros estudios demuestran que el sistema nervioso simpático puede estar asociado con opiáceos endógenos y el control de la motilidad intestinal (Bagnol, D. Herbrecht, F., Jule, Y., Jarry, . , y Cupo, A., Regul . Pept., 1993, 47, 259-273). La presencia de compuestos opiáceos endógenos asociada con el tracto GI sugiere que un nivel fisiológico anormal de estos compuestos puede conducir a una disfunción intestinal. Un problema habitual para los pacientes que han experimentado procedimientos quirúrgicos, especialmente cirugía del abdomen, es padecer una disfunción intestinal particular denominada íleo post-quirúrgico (o post-operatorio) . El término "íleo", como se usa en este documento, se refiere a la obstrucción del sistema digestivo o del intestino, especialmente el colon. Véase por ejemplo Dorland's Ilustrated Medical Dictionary, 27a ed., página 816, (W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA, 1988) . El íleo debería distinguirse del estreñimiento, que se refiere a la poca frecuencia de o a la dificultad de evacuación de las heces. Véase por ejemplo Dorland' s Ilustrated Medical Dictione r 27a ed., página 375 (W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1988) . El íleo puede diagnosticarse mediante la interrupción de los movimientos coordinados normales del intestino, dando como resultado el fallo de la propulsión de los contenidos intestinales. Véase por ejemplo., Resnick, J. , Am. J. of Gastroenterologyr 1997, 92, 751 y Resnick, J. Am. J. of Gastroenterology, 1997, 92_, 934. En algunos casos, particularmente después de la cirugía, incluyendo cirugía del abdomen, la disfunción intestinal puede hacerse bastante grave, durando más de una semana y afectando a más de una porción del tracto GI . Esta afección a menudo se denomina íleo paralítico post-quirúrgico (o post-operativo) y más frecuentemente aparece después de la laparotomía (véase Livingston, E. H. y Passaro, Jr., E. D., Digestive Diases and Sciences, 1990, 35, 121) . De manera similar, el íleo postparto es un problema habitual para las mujeres en el periodo posterior al nacimiento del bebé y se cree que está causado por fluctuaciones similares en los niveles de opiáceos naturales como resultado de las tensiones durante el nacimiento del bebé. La falta de motilidad gastrointestinal asociada con el ileo post-quirúrgico generalmente es más grave en el colon y típicamente dura de 3 a 5 días . La administración de analgésicos opiáceos al paciente después de la cirugía puede contribuir a menudo a la disfunción intestinal, retrasando por lo tanto la recuperación de la función intestinal normal. Como prácticamente todos los pacientes reciben analgésicos opiáceos, tales como morfina u otros narcóticos, para el alivio del dolor después de la cirugía, particularmente cirugía mayor, el tratamiento actual para el dolor post-quirúrgico puede realmente ralentizar la recuperación de la función intestinal normal, dando como resultado un retraso en las altas hospitalarias, aumentando el coste de la atención sanitaria . El íleo post-quirúrgico y post-parto puede ocurrir también en ausencia de agonistas de opiáceos exógenos . Seria beneficioso inhibir la actividad natural de los opiáceos endógenos durante y/o después de los periodos de estrés biológico, tales como cirugía y .nacimiento del bebé, de manera que el íleo y las formas relacionadas de disfunción intestinal puedan evitarse y/o tratarse. Actualmente, las terapias para íleo incluyen la estimulación funcional del tracto intestinal, ablandadores de las deposiciones, laxantes, lubricantes, hidratación intravenosa y descompresión nasogástrica . Estos métodos de la técnica anterior poseen inconvenientes, por ejemplo, carecen de especificidad para el íleo post-quirúrgico o post-parto. Y estos métodos de la técnica anterior no ofrecen medios de prevención. Si el íleo pudiera prevenirse, la estancia hospitalaria, los centros de recuperación y los costes médicos disminuirían significativamente, además del beneficio de minimizar las molestias al paciente. Por lo tanto, los fármacos que actúan selectivamente sobre los receptores de opiáceos en el intestino deberían ser candidatos ideales para evitar y/o tratar el íleo post-quirúrgico y post-parto. De éstos, los fármacos que no interfieren con los efectos de los analgésicos opiáceos en el SNC, serán especialmente beneficiosos ya que podrían administrarse simultáneamente para manejar el dolor con efectos secundarios limitados. Los antagonistas de opiáceos periféricos que no cruzan la barrera hematoencefálica hacia el SNC se conocen el la bibliografía y se han ensayado en relación con su actividad sobre el tracto GI . En los documentos US-A-5.250.543, US-A-5.434.171, US-A-5.159.081, y ÜS-A-5.270.328 , se describen antagonistas de opiáceos periféricamente selectivos de piperidina-N-alquilcarboxilato como útiles en el tratamiento del estreñimiento idiopático, síndrome del intestino irritable y estreñimiento inducido por opiáceos. Además, el documento US-A-4.176.186 describe derivados cuaternarios de noroximorfona (es decir metilnatrexona) que se dice que previene o alivia la inmovilidad intestinal como efecto secundario de los analgésicos narcóticos sin reducir la eficacia analgésica. El documento ÜS-A-5.972.954 describe el uso de metilnaltrexona, metilnaltrexona con recubrimiento entérico u otros derivados cuaternarios de noroximorfona para prevenir y/o tratar los efectos secundarios inducidos por opiáceos y/o no opiáceos asociados con la administración de opiáceos. Los antagonistas opiáceos generales, tales como naloxona y naltrexona, se han visto implicados también como elementos útiles en el tratamiento de la falta de motilidad del tracto GI. Por ejemplo, el documento ÜS-A-4.987.126 y Kreek, . J. Schaefer, R. A., Hahn, E. F . , Fishman, J. ancet, 1983, 1, 8319, 261 describe naloxona y otros antagonistas opiáceos basados en morfinano (es decir, naloxona, naltrexona) para el tratamiento de la falta de motilidad gastrointestinal idiopática. Además, la naloxona se ha demostrado que trata eficazmente la obstrucción intestinal inducida por no opiáceos lo que implica que el fármaco puede actuar directamente sobre el tracto GI o en el cerebro (Schang, J.C., Devroede, G . , Mi. J. Gastroenezol . , 1985, 80, 6, 407). Además, se ha implicado que la lanoxona puede proporcionar terapia para el íleo paralitico ( ack, D. J. Fulton, J. D., Br. J. Surg., 1989, 76, 10, 1101) . Sin embargo, se sabe bien que la actividad de naloxona y fármacos relacionados no se limita a los sistemas periféricos y que puede interferir con los efectos analgésicos de los narcóticos opiáceos. Respecto al íleo post-quirúrgico y post-parto, por ejemplo, son enfermedades comunes que se añaden a los costes sanitarios y que todavía no tienen tratamientos específicos, habiendo una necesidad de un remedio específico y eficaz. La mayoría de las terapias con antagonistas de opiáceos conocidas actualmente no son selectivas periféricamente y tienen efectos secundarios indeseables potenciales resultantes de la penetración en el SNC. Dado los 21 millones estimados de operaciones quirúrgicas a pacientes hospitalizados y los 26 millones de operaciones quirúrgicas a pacientes externos cada año, y los 4,7 millones de pacientes estimados que experimentan íleo post-quirúrgico, los métodos que implican antagonistas de opiáceos que no son sólo específicos para los sistemas periféricos, si no también específicos para el intestino, son deseables para tratar el íleo post-quirúrgico y post-parto. Aun hay una necesidad no satisfecha por compuestos que pueden usarse en los métodos para antagonizar receptores de opiáceos, particularmente cuando los síntomas indeseables o las afecciones son efectos secundarios de la administración de opiáceos exógenos . La presente invención se refiere a éstos, así como a otros objetivos importantes. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención se refiere, en parte, a nuevos compuestos farmacéuticamente activos de fórmula I: en la que: R1 es H o alquilo; R2 es alquilo o alquenilo; R2b es H, alquilo, o alquenilo; R3 es H, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, o aralquilo; R4 es : H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, -CN, -C¾CN, -C(=0)NH2, -C02H, -NORSa) (R6b) , alcoxicarbonilo, ariloxi, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , aralquilo; alquilo, alquenilo o alquinilo, donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(=0)qR6d -CN, halo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, -P (=0) OR7bOR7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, -N (R6a) (RSb) , halo, -CN, -C¾CN, -C(=0) N¾, -C02H, -CHO, arilo, alquilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; Cada uno de Rba, Rbb, Rb0, Ra y Rbe es independientemente H, Het2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo (donde los últimos seis grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, halo, -NHC(=0)R3, -CN, -CH2CN, -C(=0)N¾, -CO2H, alcoxicarbonilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; R5 es - (CH2)y (CHR8) j (CHR3a) 2W, -CH2P (=0) OR7bOR7c o S(=0)2R7d; . cada R8 es independientemente arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, arilo, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, -N(R6a) (R6b) , alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , cicloalquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo donde dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(0)qR6d, -CN, halo, -N (R6a) (R6b) , -C02H, -C(=0)NH2, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) 2Ra, -P (=0) OR7bOR7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, -C¾CN, -C(=0)NH2, -C02H, aroilo, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático, y donde dicho anillo heterocicloalquilo, o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo, o alcoxi, y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos O, S o N(Rn); cada uno de R8a es independientemente H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, arilo, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)N¾, -C02H, -N (RSa) (R6b) , alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , cicloalquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo donde dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR6c, -S(0)qR6d, -CN, halo, amino, -CO2H, -C(=0)N¾, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, -P (=0) OR7bOR7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, aroílo, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático, y donde dicho anillo heterocicloalquilo, o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos 0, S o ÍR11) ; W es -C(=0)OR9, -C(=0)N(R10a) (R10b) , o -P (=0) 0R7b0R7c; R9 es H, alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo o aralquilo; cada uno de R10a y R10b representa independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, Het3 o arilo (donde los últimos siete grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, -CN, -C¾CN, -C(=0)N¾, -C02H, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R10a y R10b cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático, y donde dicho anillo heterocicloalquilo, o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi, y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos 0, S o N(R12); cada uno de R7a, R7b, R° y R7d es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcarilo, aralquilo o arilo, donde los últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, -OH, nitro, amino y halo; cada uno de Het1, Het2 y Het3 representa independientemente un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, donde dicho anillo heterociclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxigeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos, donde dicho anillo heterociclico está opcionalmente condensado con un anillo aromático, y donde dicho anillo heterociclico, o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, =0, nitro, amino, halo, -CN, -C02H, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ; R11 representa H, alquilo, cicloalquilo, cicloalguilalquilo o aralquilo; R12 representa H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo; j es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; m es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; q es el número entero 0, 1 ó 2; y es el número entero 0, 1, 2, 3, 4 6 5; y z es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cuando cada uno de j y z son el número entero 0, y debe ser el número entero 5; o un estereoisómero, profármaco, sal, hidrato, solvato, hidrato ácido, N-óxido o forma isomórfica cristalina farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I . En otra realización, la invención se refiere a procedimientos para unir receptores opiáceos, en un paciente en necesidad de los mismos, que comprenden la etapa de: administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I; En otras realizaciones, la invención se refiere a procedimientos para unir receptores opiáceos, que comprenden la etapa de: administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I; donde el compuesto 4-aril-piperidina 3, 4-disustituido muestra actividad hacia los receptores opiáceos (seleccionados entre µ, ? o combinaciones de los mismos) . En algunas realizaciones preferidas, la invención se refiere a procedimientos en los que el paciente está en necesidad de prevención o tratamiento de una afección, enfermedad o efecto secundario indeseable provocado por un opiáceo endógeno o exógeno. En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a procedimientos para prevenir o tratar la disfunción gastrointestinal. En otra realización preferida, la invención se refiere a procedimientos para prevenir o tratar el dolor, que comprenden la etapa de: administrar a un paciente en necesidad de los . mismos, una composición que comprende una cantidad eficaz de un opiáceo; y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS Como se ha empleado anteriormente y a lo largo de la descripción, deberla entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados . Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere- a un hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, opcionalmente sustituido que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones en los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) . En algunas realizaciones, se prefiere que los grupos alquilo tengan de aproximadamente a aproximadamente 4 átomos de carbono. En otras, se prefiere que los grupos alquilo tengan de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono. En otras, se prefiere que los grupos alquilo tengan de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, r¡-propilo, isopropilo, ?-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, 2 , 2-dimetilbutilo y 2 , 3-dimetilbutilo . Como se usa en este documento, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) , donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, se prefiere que los grupos alquenilo tengan de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se usa en este documento, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono y uno o más triples enlaces (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) , donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se usan en este documento, cada uno de los términos "arilo" y "aromático" se refieren a un sistema de anillos aromáticos mono-, di-, tri- o multiciclicos opcionalmente sustituidos que tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) , prefiriéndose de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 carbonos. Los grupos arilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo . Como se usa en este documento, el término "aralquilo" se refiere a radicales alquilo que tienen uno o más sustituyentes y que tienen de aproximadamente 6 a aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) , donde los grupos arilo y alquilo son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los restos alquilo de los grupos aralquilo tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. En otras realizaciones preferidas, los restos alquilo tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los grupos aralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos aralquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo . Como se usa en este documento, el término "alcarilo" se refiere a un radical arilo mono-, di-, tri- o multiciclico opcionalmente sustituido que tiene uno o más sustituyentes alquilo y que tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) y donde los grupos arilo y alquilo son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los sustituyentes alquilo de los grupos alcarilo tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los grupos alcarilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alcarilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, tolilo, xililo, 1-metilnaftilo, 9-etilantracenilo y 2, 4-dimetilfenantrenilo. Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos mono-, di-, tri- o multicíclicos opcionalmente sustituidos que incluyen al menos uno y preferiblemente de 1 a aproximadamente 4 miembros del anillo que son heteroátomos azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo pueden tener, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) , prefiriéndose de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 carbonos. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, pirrilo, fúrilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo . Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene uno o más anillos en su estructura y que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) . En algunas realizaciones preferidas, los grupos cicloalquilo tienen de aproximadamente 3' a aproximadamente 8 átomos de carbono. Las estructuras multi-anillo pueden ser estructuras de anillos enlazados o condensados, donde los grupos adicionales condensados o enlazados al anillo cicloalquilo pueden ' incluir .anillos cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo, 2- [4-isopropil-l-metil-7-oxa-biciclo [2.2.1] heptanilo] y 2- [1, 2, 3, -tetrahidro-naftalenilo] . Como se usa en este documento, el término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene uno o más anillos en su estructura, donde el anillo está parcialmente insaturado, esto es, tiene uno o más dobles enlaces dentro del anillo y tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) . En algunas realizaciones preferidas, los grupos cicloalquenilo tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Las estructuras multi-anillo pueden ser estructura de anillo enlazado o condensado, donde los grupos adicionales condensados o enlazados al anillo cicloalquenilo pueden incluir anillos cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo exenilo, ciclooctenilo, biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-ilo, bornenilo, [2.2.2] -biciclooct-5-en-2-ilo, octahidronaftalenilo, beta-pinenilo, camfenilo, fenchenilo, a-pinenilo y diciclopentadienilo . Como se usa en este documento, el término "alquilcicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que comprende un radical cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes alquilo, donde los grupos cicloalquilo y alquilo son como se han definido anteriormente. Los grupos alquilcicloalquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, 2-metilciclohexilo, 3,3-dimetilciclopentilo, trans-2 , 3-dimetilciclooctilo y 4-metildecahidronaftalenilo. Como se usa en este documento, el término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo opcionalmente sustituido que tiene uno o más sustituyentes cicloalquilo, donde los grupos cicloalquilo y alquilo son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los restos alquilo de los grupos cicloalquilalquilo tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilalquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, ciclohexilmetilo, 4- [4-metildecahidronaftalenil] -pentilo, 3-[ trans-2, 3-dimetilciclooctil] -propilo y ciclopentiletilo . Como se usa en este documento, el término "cicloalquenilalquilo" se refiere a un radical alquilo opcionalmente sustituido que tiene uno o más sustituyentes cicloalquenilo, donde los grupos cicloalquenilo y alquilo son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los restos alquilo de los grupos cicloalquenilalquilo tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilalquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, 4- [ 4-metiloctahidronaftalenil] -pentilo, ciclohexenilmetilo, 3- [ trans-2, 3-dimetilciclooctenil] -propilo y ciclopenteniletilo . Como se usa en este documento, el término "heteroaralquilo" se refiere a radicales alquilo opcionalmente sustituidos que tienen uno o más sustituyentes heteroarilo y los grupos heteroaralquilo tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) , donde los grupos heteroarilo y alquilo son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los grupos heteroaralquilo tienen de aproximadamente 6 a aproximadamente 25 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen, pero sin limitación, 5- {2H-tetrazolil)metilo, 2- (lH-pirrol-3-il) etilo, 3-piridilmetilo y 3- (pirimidin-2-il) -2-metilciclopentanilo . Como se usa en este documento, el término "heterocíclico" se refiere a un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, donde los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los grupos heterociclicos tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Como se usa en este documento, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos alifáticos, mono-, di-, tri- o multiciclicos, opcionalmente sustituidos que incluye al menos uno y preferiblemente de 1 a aproximadamente 4 miembros del anillo que son heteroátomos azufre, oxigeno o nitrógeno. Los grupos heterocicloalquilo pueden tener de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y números específicos de átomos de carbono de los mismos) . En algunas realizaciones preferidas los grupos heterociclicos tienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 carbonos. En otras realizaciones, los grupos heterocicloalquilo pueden ser insaturados, esto es, pueden tener uno o más doble enlaces. En otras realizaciones, los grupos heterociclicos pueden estar condensados a anillos aromáticos. Los grupos heterocicloalquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isot.iazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piperadinilo, decahidroquinolilo, octahidrocromenilo, octahidro-ciclopenta [cjpiranilo, 1,2,3,4,-tetrahidroquinolilo, octa idro- [2] pirindinilo, decahidro-cicloocta [ c] furanilo, tetrahidroquinolilo y imidazolidinilo .

Como se usa en este documento, el término "espiroalquilo" se refiere a un dirradical alquileno opcionalmente sustituido, cuyos extremos se unen al mismo átomo de carbono del grupo parental para formar un grupo espirociclico . El grupo espiroalquilo, cuando se toma junto con su grupo parental, como se define en este documento, tiene de 3 a 20 átomos en el anillo. Preferiblemente, tiene de 3 a 10 átomos en el anillo. Los grupos espiroalquilo ejemplares tomados junto con su grupo parental incluyen, pero sin limitación, 1-metil-espiro [4.7] dodecano, l-(l-metil-ciclopropil) -propan-2-ona y 2- ( 1-fenoxi-ciclopropil) -etilamina. Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-0- opcionalmente sustituido donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los restos alquilo de los grupos alcoxi tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi . Como se usa en este documento, el término "ariloxi" se refiere a un grupo aril-0- opcionalmente sustituido donde el grupo arilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos ariloxi ejemplares incluyen, pero sin limitación, fenoxi y naftoxi . Como se usa en este documento, el término "aralcoxi" se refiere a un grupo aralquil-O- opcionalmente sustituido donde el grupo aralquilo es ' como se ha definido anteriormente. Los grupos aralcoxi ejemplares incluyen, pero sin limitación, benciloxi , 1-feniletoxi, 2-feniletoxi y 3-naftilheptoxi . Como se usa en este documento, el término "aroilo" se refiere a un grupo carbonil-C (=0) - con restos arilo donde el grupo arilo es como se ha definido anteriormente. Los restos arilo de los grupos aroilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos aroilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, benzoilo y para-metoxibenzoilo. Como se usa en este documento, el término "carboxi" se refiere a un grupo -C(=O)0H. Como se usa en este documento, el término "alcanoilo" se refiere a un grupo -C (=0) -alquilo, donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los restos alquilo de los grupos alcanoilo tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono. En otras realizaciones preferidas, los restos alquilo de los grupos alcanoilo tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alcanoilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, acetilo (etanoilo) , n-propanoilo, n-butanoilo, 2-metilpropanoilo, n-pentanoilo, 2-metilbutanoilo, 3-metilbutanoilo, 2 , 2-dimetilpropanoilo, heptanoilo y decanoilo. Los grupos alcanoilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se usa en este documento, el término "cicloalcanoilo" se refiere a un grupo -C (=0) -cicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los restos cicloalquilo de los grupos alcanoilo tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalcanoílo ejemplares incluyen, pero sin limitación, ciclohexanoílo, ciclopropanoilo, ciclobutanoilo, 2-metilciclopropanoilo, ciclopentanoílo, cicloheptanoilo y ciclodecanoilo . Los grupos cicloalcanoílo pueden estar opcxonalraente sustituidos. Como se usa en este documento, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C (=0) -O-alquilo, donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los restos alquilo de los grupos alcoxicarbonilo tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo y heptoxicarbonilo. Los grupos alcoxicarbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos . Como se usa en este documento, el término "alcanoiloxi" se refiere a un grupo -0C (=0) -alquilo, donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones preferidas, los restos alquilo de los grupos alcanoiloxi tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono. Los grupos alcanoílo ejemplares incluyen, pero sin limitación, acetoxi (etanoiloxi) , u-propanoiloxi, n-butanoiloxi, 2-metilpropanoiloxi, -pentanoiloxi, 2-metilbutanoíloxi, 3-metilbutanoiloxi, 2,2-dimetilpropanoiloxi, heptanoiloxi y decanoiloxi. Los grupos alcanoiloxi pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se usan en este documento, cada uno de los términos "halo" y "halógeno" se refiere a un resto de fluoro, cloro, bromo o yodo unido a un compuesto de la invención.

Preferiblemente, los términos "halo" y "halógeno" se refieren a restos fluoro o cloro. Típicamente, los restos químicos sustituidos incluyendo uno o más sustituyentes que reemplazan al hidrógeno. Los sustituyentes ejemplares incluyen, por ejemplo, halo (por ejemplo, F, Cl, Br, I) , alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, espiroalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo (-0H) , nitro (-N02) , ciano (-CN) , amino (-NH2) , amino W-sustituido (-NHR") , amino N,N-disustituido (-N(R")R"), carboxi (-COOH) , -0-C(=0)R", C(=0)R", -OR", -C(=0)OR", -NHC(=0)R", aminocarbonilo (-C(=0)NH2), aminocarbonilo N-sustituido (-C (=0) HR" ) , aminocarbonilo NrN-disustituido (-C (=0) (R" ) R" ) , tiol, tiolato (-SR"), ácido sulfónico (-S03H) , ácido fosfónico (-P03H) , -P (=0) (0R")0R", -S(=0)R", -S(=0)2R", -S(=0)2N¾, -S(=0)2 NHR", -S (=0) 2NR"R", -NHS(=0)2R", -NR"S(0)2R", -CF3, -CF2CF3, -NHC(=0)NHR", -NHC(=0)NR"R", -NR"C (=0) HR" , -NR"C (=0) R"R" , -NR"C(=0)R" y similares. Con respecto a los sustituyentes mencionados anteriormente, cada resto R" puede ser, independientemente, cualquiera de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, por ejemplo. La expresión "efecto secundario" se refiere a una consecuencia diferente de aquella (s) para las que se usa un agente o cantidad, como los efectos adversos producidos por un fármaco, especialmente sobre un tejido o sistema de órganos diferente del que se pretende mediante su administración. Por ejemplo, en el caso de los opiáceos, la expresión "efecto secundario" puede referirse a afecciones tales como, por ejemplo, estreñimiento, náuseas y/o vómitos.

Una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que se ha descrito en este documento que puede ser terapéuticamente eficaz para inhibir, prevenir o tratar los síntomas de la enfermedad, trastorno o efecto secundario particular. Tales enfermedades, trastornos y efectos secundarios incluyen, pero sin limitación, aquellas afecciones patológicas asociadas con la administración de opiáceos (por ejemplo, junto con el tratamiento /o prevención del dolor) , donde el tratamiento o prevención comprende, por ejemplo, inhibir la actividad de los mismos poniendo en contacto las células, tejidos o receptores con los compuestos de la presente invención. De esta manera, por ejemplo, la expresión "cantidad eficaz", cuando se usa junto con compuestos antagonistas de opiáceos, se refiere al tratamiento y/o prevención de los efectos secundarios asociados típicamente con los opiáceos incluyendo, por ejemplo, efectos secundarios tales como estreñimiento, náuseas y/o vómitos, así como otros efectos secundarios, que se analizan con detalle a continuación. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar una toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesiva, u otras complicaciones problemáticas en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable. Las expresiones "junto con", "terapia de combinación" y "productos de combinación" se refieren, en ciertas realizaciones, a la administración concurrente a un paciente de opiáceos y los compuestos de fórmula (I) . Cuando se administran en combinación, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en momentos diferentes. De esta manera, cada componente puede administrarse secuencialmente pero en un corto intervalo de tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado . La expresión "unidad de dosificación" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el individuo particular que se trata. Cada unidad puede contener una cantidad predeterminada de compuesto (s) activo (s) calculada para producir el/los efecto (s) terapéutico ( s ) deseado (s) junto con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación de las formas de dosificación unitarias de la invención puede determinarse por (a) las características únicas de el/los compuesto (s) activo (s) y el/los efecto (s) terapéutico (s ) particular (es) que se consigan, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de la composición de tal (es) compuesto(s) activo (s). La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto parental se modifica fabricando las sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como amina; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales amónicas cuaternarias del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Estas sales fisiológicamente aceptables se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, disolviendo las bases de amina libre con un exceso del ácido en un alcohol acuoso, o neutralizando un ácido carboxílico libre con una base de metal alcalino tal como un hidróxido, o con una amina. Los compuestos que se describen a lo largo de este documento pueden usarse o prepararse en formas alternativas. Por ejemplo, muchos compuestos que contienen amino pueden usarse o prepararse en forma de una sal de adición de ácidos. Normalmente, tales sales mejoran las propiedades de aislamiento y manejo del compuesto. Por ejemplo, dependiendo de los reactivos, condiciones de reacción y similares, los compuestos que se describen en este documento pueden usarse o prepararse, por ejemplo, en forma de sus sales clorhidrato o tosilato. Las formas isomórficas cristalinas, todas las formas quirales y racémicas, IV-óxidos, hidratos, solvatos e hidratos de sales de ácidos, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos' compuestos ácidos o básicos de la presente invención pueden existir en forma de zwitteriones . Todas las formas de los compuestos, incluyendo el ácido libre, base libre y zwitteriones, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Se conoce bien en la técnica que los compuestos que contienen grupos amino y carboxi normalmente existen en equilibrio con sus formas zwitteriónicas . De esta manera, cualquiera de los compuestos que se describen a lo largo de este documento que contienen, por ejemplo, grupos amino y carboxi, también incluyen la referencia a sus correspondientes zwitteriones . El término "paciente" se refiere a animales, incluyendo mamíferos, preferiblemente seres humanos. El término "profármaco" se refiere a compuestos indicados específicamente para maximizar la cantidad de especies activas que alcanzan el sitio de acción deseado, que por sí mismos son inactivos o mínimamente activos para la actividad deseada, pero que a través de la biotransformación se convierten en metabolitos biológicamente activos. El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren en la organización de los átomos o grupos en el espacio. El término "N-óxido" se refiere a compuestos en los que el átomo de nitrógeno básico de un anillo heteroaromático o de una amina terciaria se oxida, dando un nitrógeno cuaternario que tiene una carga formal positiva y un átomo de oxígeno unido que tiene una carga formal negativa. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada caso es independiente de su definición en el resto de los casos. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables . Las piperidinas de la invención que se ilustran en la fórmula I pueden aparecer en forma de los isómeros estereoquimicos cis y trans en las posiciones 3 y 4 del anillo piperidina . El término " trans" como se usa en este documento se refiere al sustituyente R2a que está en el lado opuesto del sustituyente R2b, mientras que en el isómero "cis", el sustituyente R2a y el sustituyente R2b están en el mismo lado del anillo. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales, asi como las mezclas racémicas. En los compuestos más preferidos de la presente invención, el sustituyente R2a y el sustituyente R2b están en la orientación "trans" de la piperidina. Además de la orientación "cis" y "trans" del sustituyente R2a y el sustituyente R2b, la estereoquímica absoluta de los átomos de carbono que tienen el sustituyente R2a y el sustituyente R2b también se define usando las definiciones empleadas "R" y "S" (Orchin y col., The Vocabulary of Organic Chemistry, 1980, John Wiley and Sons, Inc. página 126, que se incorporan a este documento como referencia) . Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos de fórmula I en la que la configuración del sustituyente R2a y el sustituyente R2b en el anillo piperidina es "R" . Además, pueden introducirse átomos de carbono asimétricos en la molécula dependiendo de la estructura: y la elección independiente de cualquiera de las variables contenidas en ella. Por ejemplo, cuando 3 no es hidrógeno, el átomo de carbono al que se une R3 es asimétrico. Además, la elección independiente de R4 o R5, o las sub-variables independientes contenidas en ellos, pueden dar lugar a otros centros asimétricos. Como tales, estas clases de compuestos pueden existir en forma de los estereoisómeros individuales "R" o "S" en cada uno o en cualquiera de estos centros asimétricos, solos o junto con otros centros asimétricos asi formados en el compuesto, proporcionando enantiómeros unitarios , o la mezcla racémica · de los isómeros, o mezclas diastereoméricas de los mismos, y todos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, se usa un estereoisómero sustancialmente puro de los compuestos de esta invención, es decir, un isómero en el que la configuración de cada uno de los centros asimétricos es independientemente "R" o "S". Preferiblemente, esos estereoisómeros son compuestos en los que la quiralidad de cada uno de los tres centros de carbonos asimétricos que tienen las variables R2 , R2b y R3 en los compuestos de fórmula I es (R) . Se incluyen otros centros asimétricos en la presente invención. Por ejemplo, en los compuestos de fórmula VI, que se describen con detalle a continuación, R5 es: En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos de la presente invención pueden implicar un compuesto antagonista de opiáceos periféricos. El término "periférico" se refiere a que el compuesto actúa principalmente sobre los sistemas fisiológicos y componentes externos al sistema nervioso central. En la forma preferida, los compuestos antagonistas de opiáceos periféricos empleados en los procedimientos de la presente invención muestran niveles elevados de actividad con respecto al tejido periférico, tal como el tejido gastrointestinal, mientras que muestran actividad reducida y preferiblemente nula sobre el SNC. La expresión "actividad sustancialmente nula sobre el SNC", como se usa en este documento, significa que se muestra menos de aproximadamente el 20% de la actividad farmacológica de los compuestos empleados en los presentes procedimientos, preferiblemente menos de aproximadamente el 15%, más preferiblemente menos de aproximadamente el 10%; aún más preferiblemente menos de aproximadamente el 5% y aún más preferiblemente del 0%, de la actividad farmacológica de los compuestos empleados en los presentes métodos en el SNC. Además, en ciertas realizaciones de la invención se prefiere que cuando el compuesto se administra para antagonizar los efectos secundarios periféricos de un opiáceo, dicho compuesto no cruce sustancialmente la barrera sangre-cerebro y por lo tanto disminuya la actividad beneficiosa del opiáceo. La expresión "no cruce sustancialmente", como se usa en este documento, significa que menos de aproximadamente el 20% en peso del compuesto empleado en los presentes procedimientos cruce la barrera sangre-cerebro, preferiblemente menos de aproximadamente el 15% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente el 10% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente el 5% en peso y aún más preferiblemente el 0% en peso del compuesto cruce la barrera sangre-cerebro. Los compuestos elegidos pueden evaluarse para determinar la penetración en el SNC mediante la determinación de los niveles en plasma y cerebro después de la administración i.v. Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos farmacéuticamente activos de fórmula I: en la que: R1 es H o alquilo; R2a es alquilo o alquenilo; R2b es H, alquilo o alquenilo; R3 es H, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalqu cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquil aralquilo; R4 Es: H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, -CN, CH2CN, -C(=0)N¾, -C02H, -N (R6a) (R6b) , alcoxicarbonilo, ariloxi, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , aralquilo; alquilo, alquenilo o alquinilo, donde los últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR6c, -S(=0)qR6d, -CN, halo, alcoxicarbonilo, amino, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R5e) S (=0) 2R7a, -P (=0) OR7bOR7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, N(R6a) (R6b), halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, -CH0, arilo, alquilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos, están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; cada uno de R6a, R6b, R6c, R5d y R6e es independientemente H, Het2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o arilo (donde los últimos seis grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, halo, -MHC(=0)R3, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, alcoxicarbonilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; R5 es - (CH2) y (CHR8) (CHR8a) ZW, -CH2P (=0) OR7bOR7c o s(=o)2R7d; cada R8 es independientemente arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, arilo, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, -N(RSa) (RSb) , alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , cicloalquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo donde dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(0)qR6d, -CN, halo, amino, -C02H, -C(=0)NH2, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, -P (=0) OR7bOR7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, aroilo, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático y donde dicho anillo heterocicloalquilo o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos 0, S o N(RU); cada R8a es independientemente H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, arilo, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, -NC(R6a) (R6b) , alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , cicloalquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo donde dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(0)qRSd, -CN, halo, amino, -C02H, -C(=0)NHZ, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, -P (=0) OR7b0R7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, aroilo, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático y donde dicho anillo heterocicloalquilo o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi; y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos 0, S o N(R1:L); W es -C(=0)0Rs, -C (=0) N (R10a) (R10b) o -P (=0) 0R7b0R7c; R9 es H, alquilo, alquenilo, ' fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo o aralquilo; cada uno de R10a y R10b representa independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, Het3 o arilo (donde los últimos siete grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustxtuyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R10a y R10b cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocxcloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocxcloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático y donde dicho anillo heterocicloalquilo o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustxtuyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos 0, S o N(R12); cada uno de R7a, R7b, Rc y R7d es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcarilo, aralquilo o arilo, donde los últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustxtuyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, -OH, nitro, amino y halo; cada uno de Het1, Het2 y Het3 representa independientemente un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros, donde dicho anillo heterociclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxigeno, azufre y/o nitrógeno, donde dicho anillo heterociclico está opcionalmente condensado con un anillo aromático y donde dicho anillo heterociclico o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustxtuyentes seleccionados entre -OH, =0, nitro, amino, halo, -CN, -CO2H, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ; R11 representa H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo; R12 representa H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo; j es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; m es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; q es el número entero 0, 1 ó 2; y es el número entero 0, 1, 2, 3, 4 6 5; y z es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que Cuando cada uno de j y z es el número entero 0, y debe ser el número entero 5; o un estereoisómero, profármaco, sal, hidrato, solvato, ' hidrato ácido, N-óxido o forma isomórfica cristalina farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula I, Ri es alquilo o H. En ciertas realizaciones preferidas, R1 es H. En otras realizaciones de los compuestos de fórmula I, R2a es alquilo o alquenilo. Más preferiblemente, R2a es alquilo Ci-C5 o alquenilo C2-C6- Aún más preferiblemente, R2a es alquilo C1-C5. Más preferiblemente, R2a es metilo. En otras realizaciones de los compuestos de fórmula I, R2b es H, alquilo o alquenilo. Más preferiblemente, R2 es alquilo o alquenilo. Aún más preferiblemente, R2b es alquilo C1-C5 o alquenilo C2-C6. Aún más preferiblemente, R2b es alquilo C3.-05. Más preferiblemente, R2b es metilo. En ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula I, R2a y R2b son trans uno respecto al otro. Más preferiblemente, uno o más de R2a y R2b son independientemente alquilo C1-C5 y R2a y R2b son -j-rans uno respecto al otro. Más preferiblemente, R2a y R2b son alquilo C1-C5 y R2a y R2b son trans uno respecto al otro. Más preferiblemente, R2 y R2b son metilo y R2a y R2b son trans uno respecto al otro. En otras realizaciones de los compuestos de fórmula I, R3 es H, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, 'cicloalquenilalquilo o aralquilo. Preferiblemente, R3 es H, alquilo o aralquilo. En algunas realizaciones más preferidas, R3 es H. En otras realizaciones más preferidas, R3 es aralquilo. Aún más preferiblemente, R3 es bencilo. Más preferiblemente, R3 es: En otras realizaciones del compuesto de fórmula I, R4 es : H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, -CN, -CH2CN, -C(0)NH2, -C02H, -N(R6a) (R6b) , alcoxicarbonilo, ariloxi, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , aralquilo; alquilo, alquenilo, donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(=0)qR6d, -CN, halo, alcoxicarbonilo, amino, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R5e) S (=0) 2R7a, -P (=0) 0R7b0R7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, -N(RSa) (R6b) , halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, arilo, alquilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) . En algunas realizaciones preferidas, R4 es H. En otras realizaciones preferidas, R4 es: arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxicarbonilo, ariloxi, arilo y alcoxi (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno) ) ; aralquilo; alquilo, opcionalmente sustituido con cicloalquilo o amino; o alquenilo . En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula I: cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d y R6e es independientemente H, Het2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o arilo (donde los últimos seis grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, halo, -NHC(=0)R3, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, alcoxicarbonilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; En ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula I, R5 es - (CH2)y(CHR8) j (CHR8a) ZW, -CH2P (=0) 0Rb0R-,c o -S(=0)2R7d. En realizaciones más preferidas, R5 es -S(=0)2 7d- En algunas realizaciones más preferidas, R5 es -C¾P (=0) OR7b0R7c. En otras realizaciones más preferidas, R5 es - (CH2) y (CHR8) j (CHR8a) ZW. En algunas realizaciones más preferidas, R5 es: En otras realizaciones más preferidas, R5 es: En otras realizaciones aún más preferidas, R5 es En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula I, cada R8 es independientemente arilo ( opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, arilo, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, -N (R6a) (R6b) , alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , cicloalquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo donde dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(0)qR6d, -CN, halo, amino, -CO2H, -C(=0)NH2, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, ciclo-alquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, -P (=0) OR OR7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, aroilo, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) . En algunas realizaciones preferidas, cada R8 es independientemente arilo, cicloalquilo, alquilo, donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, S(0)qR6d, amino, C02H, -C(=0)NH2, cicloalquilo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, aroilo y arilo. En ciertas realizaciones más preferidas, R8 es alquilo sustituido con arilo donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, fluoro, yodo, benzoilo y fenilo) . En otras realizaciones aún más preferidas, R8 es metilo o etilo, sustituido con fenilo, a-naftilo o ß-naftilo, donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, fluoro, yodo, benzoilo y fenilo) . En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula I, R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático y donde el anillo heterocicloalquilo o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos 0, S o N(R1:L) . En ciertas realizaciones preferidas, R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, donde el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático y donde dicho anillo heterocicloalquilo o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos O, S o NÍR11) . En otras realizaciones preferidas, R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con -OH. En otras realizaciones preferidas, R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros donde dicho el anillo heterocicloalquilo se condensa a un anillo aromático. En ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula I, Cada R8a es independientemente H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, arilo, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, -N(R6 ) (R6b) , alquilo, alcoxi y - alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , cicloalquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo donde dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(0)qR6d, -CN, halo, amino, -C02H, -C(=0)N¾, alcoxicarbonilo, alcanoílo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoílo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, -P (=0) OR7bORc, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, aroilo, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoílo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático y donde dicho anillo heterocicloalquilo o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi; y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos 0, S o NIR11). En ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula I, W es -C(=0)0R9, -C(=0)N (R10a) (R10b) o -P (=0) OR7bOR7c. En ciertas realizaciones preferidas, W es -C(=0)OR9. Más preferiblemente, Cuando W es -C (=0) OR9, R9 es H. En ciertas otras realizaciones preferidas, W es -C (=0) N (R10aXR10b) . En otras realizaciones preferidas, es -P (=0) 0R7a0R7b. Más preferiblemente, Cuando W es -P (=0) 0R7b0R7c, R7b y R7c son ambos H. En ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula I, R9 es H, alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo) o aralquilo. Preferiblemente, R9 es H. En otras realizaciones de los compuestos de fórmula I, cada uno de R10 y R10b representa independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo-alquilo, aralquilo, Het3 o arilo (donde los últimos siete grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R10a y R10b cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático y donde dicho anillo heterocicloalquilo o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos O, S o N(R12). Más preferiblemente, cada uno de R10a y R10b se selecciona independientemente entre H y alquilo, donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula I, cada uno de R7a, R7b, R7c y R7d es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcarilo, aralquilo o arilo, donde los últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, -OH, nitro, amino y halo. En algunas realizaciones preferidas, uno o más de R7b y R7c son independientemente H. Más preferiblemente, Rb y Rlc son ambos H. En otras realizaciones, R7d es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. Más preferiblemente, R7d es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de fluoro. Aún más preferiblemente, R7d es -CF3. En otras realizaciones de los compuestos de fórmula I, cada uno de Het1, Het2 y Het3 representa independientemente un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, donde dicho anillo heterociclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxigeno, azufre y/o nitrógeno, donde dicho anillo heterociclico está opcionalmente condensado con un anillo aromático y donde dicho anillo heterociclico o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, =0, nitro, amino, halo, -CN, -CO2H, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) . En ciertas realizaciones preferidas, Het1 es: En otras realizaciones de los compuestos de fórmula R11 representa H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo aralquilo . En otras realizaciones de los compuestos de fórmula R12 representa H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo aralquilo .

En otras realizaciones de los compuestos de fórmula I, j es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; m es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; q es el número entero 0, 1 o 2; y es el número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y z es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cuando cada uno de j y z es el número entero 0, y debe ser el número entero 5. En ciertas realizaciones preferidas, j es el número entero 1. En ciertas otras realizaciones preferidas, m es el número entero 1. En ciertas otras realizaciones preferidas, y es el número entero 5. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, los compuestos de fórmula I tiene la estructura correspondiente a la Fórmula II: ? en la que R1, R2a, R2b, R3, R4, R5 y m son como se han indicado anteriormente. En realizaciones más preferidas, cada uno de R2a y R2b es metilo. Como alternativa, los compuestos de fórmula I tienen la estructura correspondiente a la fórmula III: en la que R3 es H, alquilo o aralquilo y R4 y R5 son como se ha indicado anteriormente. En ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen la estructura correspondiente a la Fórmula IV: en la que R3 es H, alquilo o aralquilo y R2a, R2b, R4, R8, R8a, W, y, j y z son como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula IV, R4 es H. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula IV, R3 es: En ciertas otras realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen la estructura correspondiente a la Fórmula V: V en la que R3 es H, alquilo o aralquilo y R2a, R2b, R4, R8 y W son como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula V, R4 es H. En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula V tienen la estructura correspondiente a la Fórmula Vía o a la Fórmula Vito: Vía VIb donde R3 es H, alquilo o aralquilo y R'a, R2b, R8 y W son como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula Vía y Fórmula VIb, W es -C02H y cada uno de R2a y R2b es metilo. En ciertas realizaciones más preferidas de los compuestos de fórmula Vía y Fórmula VIb, donde W es -C02H y cada uno de R2a y R2 son metilo, R3 es: En ciertas realizaciones más preferidas de compuestos de fórmula Vía y de Fórmula VIb, donde es -C02H y cada uno de R2a y R2b es metilo y R3 es ; R4 es H.

En otras realizaciones más preferidas de los compuestos de fórmula VI, en la que W es -C02H y cada uno de R2a y R2b es metilo, R8 es alquilo sustituido con arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, aroilo, arilo, -NO(R6a) (R6b¡ , alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) .. Aún más preferiblemente, R8 está opcionalmente sustituido bencilo. Aún más preferiblemente, dicho bencilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, aroilo o arilo. En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de fórmula V tienen la estructura correspondiente a la Fórmula VII: en la que R2a, R2b, R3, R4 y R8 son como se ha indicado anteriormente. En los compuestos más preferidos de fórmula VII, R3 es: Aún más preferiblemente, en los compuestos de fórmula VII, cada uno de R2 y R2b es metilo y R3 es como se ha indicado anteriormente. Aún más preferiblemente, los compuestos de fórmula VII tienen la estructura correspondiente a la Fórmula Vlla o la Fórmula VIIb: En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, los compuestos de fórmula I tienen la estructura correspondiente a la Fórmula VIII: VIII en la que R3 es H, alquilo o aralquilo y R2a, R2b, R4 y R son como se ha indicado anteriormente.

En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, los compuestos de fórmula I tienen la estructura correspondiente a la Fórmula IX: en la que R3 es H, alquilo o aralquilo y R2a, R2b, R4, R7b y R7c son como se ha indicado anteriormente. Los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención pueden existir en forma de profármacos. Como se usa en este documento, el término "profármaco" pretende incluir cualquier vehículo enlazado covalentemente que libera el fármaco parental activo, por ejemplo, de acuerdo con la fórmula 1 o con otras fórmulas o compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un mamífero. Como los profármacos se conocen por mejorar numerosas cualidades deseables de las composiciones farmacéuticas (por ejemplo, la solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos empleados en la presente invención pueden liberarse, si se desea, en forma de profármacos. De esta manera, la presente invención incluye procedimientos de liberación de profármacos. Los profármacos de los compuestos empleados en la presente invención, por ejemplo de fórmula I, pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se escinden, mediante manipulación rutinaria o in vivo, en el compuesto parental . Por consiguiente, los profármacos incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en este documento en los que un grupo hidroxi, amino o carboxi se une a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco a un mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o ácido carboxílico, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina; y ésteres de alquilo, carbocíclicos , arilo y alquilarilo tales como ésteres de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, texc-butilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo y fenetilo, y similares. Los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención pueden prepararse mediante un número de vías bien conocidas por los especialistas en la técnica. Los compuestos pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante los procedimientos que se describen a continuación, o mediante variaciones de los mismos que se . aprecian por el especialista. Todos los procedimientos descritos junto con la presente invención pueden practicarse a cualquier escala, incluyendo miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos o a escala comercial industrial. Como se ha analizado con detalle anteriormente, los compuestos empleados en los presentes procedimientos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden aislarse en formas ópticamente activa o racémica. De esta manera, se incluyen todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isomérica. Se conoce en la técnica cómo preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, las mezclas de estereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales que incluyen, pero sin limitación, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quiral, formación de sales preferencxales, recristalización y similares; o mediante síntesis química a partir de materiales de partida quirales o por síntesis deliberada de centros quirales diana. Como se entiende fácilmente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el transcurso de la síntesis. Los grupos protectores se conocen per se como grupos funcionales químicos que pueden unirse selectivamente a y retirarse de las funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxi. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para hacer que tal funcionalidad sea inerte a las condiciones de reacción químicas a las que se expone el compuesto. Puede emplearse cualquiera de una diversidad de grupos protectores con la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen el grupo · benciloxicarbonilo y el grupo terc-butoxicarbonilo . Otros grupos funcionales preferidos que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención pueden describirse en Greene, T. W. y Wuts, P. G. M. Protective Groups ín Organlc Synthesis, 3a ED . , Wiley y Sons, 1991.

Los compuestos 4-aril-piperidina 3 , 4-disustituidos de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse empleando los procedimientos mostrados, por ejemplo, en los documentos ÜS-A-5.250.542. US-A-5. 3 .171. US-A-5.159.081 y US-A-5.270.328 , cuyas descripciones se incorporan en su totalidad en este documento como referencia. La (+ )-4(E)-(3-hidroxifenil) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina ópticamente activa empleada como material de partida en al síntesis de los presentes compuestos puede prepararse mediante el procedimiento general mostrado en J. Org. Chem. , 1991, 56, 1660-1663, US-A-4.115.400 y US-A-4.891.379, cuyas descripciones completas se incorporan a este documento como referencia . Sin pretender ligarse a ninguna teoría o teorías de preparación, se contempla que los efectos secundarios de los opiáceos, tales como el estreñimiento, vómitos y náuseas, pueden ser el resultado de la interacción indeseada del opiáceo con los receptores de opiáceos periféricos, tales como los receptores µ periféricos. La administración de los compuestos de fórmula I de acuerdo con un aspecto de la presente invención puede bloquear la interacción de los compuestos opiáceos con los receptores periféricos, previniendo y/o inhibiendo por tanto los efectos secundarios, mientras que preferiblemente no interfieren con el efecto terapéutico del opiáceo en el SNC. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, se proporcionan procedimientos que comprende administrar a un paciente, entre otros, un compuesto opiáceo. Hay disponibles una gran diversidad de opiáceos que pueden ser adecuados para el uso en los presentes procedimientos y composiciones. Hablando en términos generales, sólo es necesario que el opiáceo proporcione el efecto deseado (por ejemplo, alivio del dolor), y sea capaz de incorporarse en los presentes compuestos y procedimientos de combinación (que se analizan con detalle a continuación) . En las realizaciones preferidas, los presentes procedimientos y composiciones pueden implicar que se seleccione entre alfentanilo, buprenofina, butofanol, codeina, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, idrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina) , metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sulfetanilo y/o tramadol. Más preferiblemente, el opiáceo se selecciona entre morfina, codeina, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeína, propoxifeno, fentanilo, tramadol y mezclas de los mismos. El componente opiáceo de las presentes composiciones puede incluir además uno o más ingredientes activos diferentes que pueden emplearse convencionalmente en productos de combinación analgésicos y/o antitusivos de tos fría. Tales ingredientes convencionales incluyen, por ejemplo, aspirina, acetamidofeno, fenilpropanolamina, fenilefrina, clorfeniramina, cafeína y/o guaifenesina . Los ingredientes típicos o convencionales que pueden incluirse en el componente opiáceo se describen, por ejemplo, en Physicians' Desk Reference, 1999, cuya descripción se incorpora a este documento como referencia, en su totalidad. Además, el componente opiáceo puede incluir además uno o más compuestos que pueden diseñarse para mejorar la potencia analgésica del opiáceo y/o para reducir el desarrollo de tolerancia a analgésicos. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, dextrometorfano u otros antagonistas de NMDA ( ao, M. J. y col., Painf 1996, 67, 361), L-36.718 y otros antagonistas de CCK (Douris , C. T. y col., Eur. J. Pharmacol. r 1988, 147, 469), inhibidores de NOS (Bhargava, H. N. y col., Neuropeptides , 1996, 30, 219), inhibidores de PKC (Bilsky, E. J. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther.r 1996, 277, 484) y antagonistas de dimorfina o antisera (Nichols, M. L. y col., Paxn, 1997, 69, 317). Las descripciones de cada uno de los documentos anteriores se incorporan a este documento como referencia, en su totalidad. Otros opiáceos, componentes opiáceos convencionales y opcionales, y compuestos opcionales para mejorar la potencia analgésica del opiáceo y/o para reducir el desarrollo de tolerancia a analgésicos, que pueden emplearse en los procedimientos y composiciones de la presente invención, además de los indicados anteriormente, serían obvios para un especialista en la técnica, a raíz de las enseñanzas de la presente descripción. Otra realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I .

Otra realización más de la invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir la disfunción intestinal con opiáceos que comprende la etapa de administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una composición que comprende un opiáceo y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I . Otra realización de la invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir el íleo que comprende la etapa de administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

Otra realización de la invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir un efecto secundario asociado con un opiáceo que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Aunque los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de compuestos quimicos puros, se prefiere presentar el ingrediente activo en forma de una composición farmacéutica. De esta manera, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de fórmula I, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El/los vehículo (s) deberían ser aceptables en el sentido de ser compatibles con el resto de ingredientes de la composición y no nocivos para el receptor de la misma. Los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad eficaz mediante cualquiera de las técnicas convencionales bien establecidas en el campo médico. Los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención incluyendo, pero sin limitación, opiáceos y los compuestos de fórmula I, pueden administrarse mediante cualquier medio que de como resultado el contacto de los agentes activos con el sitio o sitios de acción de los agentes en el cuerpo del paciente. Los compuestos pueden administrarse mediante cualquiera de los medios convencionales disponibles para el uso junto con los compuestos farmacéuticos, en forma de agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden administrarse en forma de ingredientes activos solos en una composición farmacéutica o pueden usarse junto con otros ingredientes terapéuticamente activos. Los compuestos se combinan preferiblemente con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica convencional como se describe, por ejemplo, en j emington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub . Co., Easton, ??, 1980), cuyas descripciones se incorporan por la presente en este documento como referencia en su totalidad. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un huésped mamífero de diversas formas adaptadas a la vía de administración elegida, por ejemplo, por vía oral o parenteral . La administración parenteral en este aspecto incluye la administración mediante las siguientes vías: intravenosa, intramuscular, subcutánea, infraocular, intrasinovial, transepitelial incluyendo transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; tópica incluyendo oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal mediante insuflación, aerosol y rectal sistémica. El compuesto activo puede administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, y puede incluirse en cápsulas de gelatina de envuelta dura o blanda, o puede estar comprimido en comprimidos, o puede incorporarse directamente con la comida de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipiente y puede usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Se prefiere la cantidad de un compuesto (s) activo (s) en tales composiciones terapéuticamente útiles de forma que se obtendrá una forma de dosificación. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de forma que una forma de unidad de dosificación oral contenga de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg de compuesto activo . Los comprimidos, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener uno o mas de siguientes: un aglutinante, tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; un excipiente, tal como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente aromatizante, tal como menta, aceite de gauteria o aroma de cereza. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Otros materiales diversos pueden estar presentes en forma de recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, pildoras o cápsulas pueden estar recubiertas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa en forma de un agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y aromatizante, tal como aromatizante de cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de unidad de dosificación es preferiblemente farmacéuticamente pura y sustancialmente no toxica en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. El compuesto activo también puede administrarse por via parenteral o intraperitoneal . La solución de los compuestos activos como bases libres o sales farmacológicamente aceptables puede prepararse en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo, tal como hidroxipopilcelulosa . Una dispersión también puede prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismo. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones o dispersiones inyectables estériles . En todos los casos, la forma es preferiblemente estéril y liquida para facilitar su administración por medio de un jeringa. Es preferiblemente estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se conserva preferiblemente contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, polio! (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión, o mediante el uso de tensioactivos . la prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando los compuestos activos en las cantidades requeridas, en el disolvente apropiado, con algunos de los demás ingredientes indicados anteriormente, según se requiera, después de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones pueden prepararse incorporando el ingrediente activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos de los indicados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos para la preparación pueden incluir las técnicas de secado al vacío y de liofilización que producen un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de la solución filtrada previamente estéril del mismo. Los compuestos terapéuticos de esta invención pueden administrarse a un paciente solos o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se ha observado anteriormente, las proporciones relativas del ingrediente activo y vehículo pueden determinarse, por ejemplo, mediante la solubilidad y naturaleza química de los compuestos, la vía de administración elegida y la practica farmacéutica convencional . La dosificación de los compuestos de la presente invención que será más adecuada para la profilaxis y tratamiento variará con la forma de administración, el compuesto particular elegido y las características fisiológicas del paciente particular en tratamiento. Generalmente, pueden usarse dosificaciones pequeñas al inicio y, si se desea, pueden aumentarse mediante incrementos pequeños hasta que se consigue el efecto deseado según las circunstancias. En términos generales, la administración oral puede requerir dosificaciones más altas. Los- productos de combinación de esta invención, tales como composiciones farmacéuticas que comprenden opiáceos en combinación con los compuestos de formula I, pueden estar en cualquier forma de dosificación, tal como las descritas en este documento, y también pueden administrarse de diversas formas, como se describe en este documento. En una realización preferida, los productos de combinación de la invención se formulan conjuntamente, en una forma de dosificación única (es decir, combinado junto con una cápsula, comprimido, polvo o líquido, etc.) . Cuando los productos de combinación no se formulan conjuntamente en una única forma de dosificación, los compuestos opiáceos y los compuestos de formula I pueden administrarse al mismo tiempo (es decir, conjuntamente), o en cualquier orden. Cuando no se administran al mismo tiempo, preferiblemente la administración de un opiáceo y de los compuestos de formula I se produce en un periodo de tiempo inferior a aproximadamente 1 hora, más preferiblemente menos de aproximadamente 30 minutos, incluso más preferiblemente menos de 15 minutos, y aún más preferiblemente menos de 5 minutos. Preferiblemente, la administración de los productos de combinación de la invención es oral, aunque dentro del alcance de la presente invención se contemplan otras vias de administración, descritas anteriormente. Aunque es preferible que los opiáceos y los compuestos de formula I se administren ambos de la misma forma (es decir, por ejemplo, ambos por vía oral), si se desea, cada uno puede administrarse de diferentes formas (es decir, por ejemplo, un componente del producto de combinación puede administrarse por via oral, y otro componente puede administrarse por via intravenosa) . La dosificación de los productos de combinación de la invención puede variar dependiendo de diversos factores tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y via de administración, la edad, la salud y el peso del receptor, la naturaleza y alcance de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia de tratamiento y el efecto deseado. Aunque la dosificación adecuada de los productos de combinación de esta invención podrá determinarse fácilmente por parte del especialista en la técnica, una vez leída la presente descripción, a modo de guia general, cuando, por ejemplo, un compuesto opiáceo se combina con los compuestos de formula I, típicamente una dosificación diaria puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg de opiáceo (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos del mismo) y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg de los compuestos de formula I (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos del mismo), por kilogramo de peso corporal del paciente. Preferiblemente, la dosificación diaria puede ser de aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 10 miligramos de opiáceo y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 miligramos de los compuestos de formula I por kilogramo de peso corporal del paciente. Incluso más preferiblemente, la dosificación diaria puede ser de aproximadamente 1, 0 miligramos de opiáceo y de aproximadamente 0,1 miligramos de los compuestos de formula I por kilogramo de peso corporal del paciente. Con respecto a la forma de dosificación típica de este tipo de producto de combinación, tal como un comprimido, los compuestos opiáceos (por ejemplo, morfina) generalmente pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 200 miligramos, y los compuestos de formula I en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 miligramos. Particularmente, cuando se proporciona una única forma de dosificación, existe la posibilidad de una interacción química entre los ingredientes activos combinados (por ejemplo, un opiáceo y los compuestos de formula I) . Por esta razón, las formas de dosificación preferidas de los productos de combinación se formulan de forma que aunque los ingredientes activos se combinen en una única forma de dosif cación, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimice (es decir, se reduzca) . Para minimizar el contacto, una realización de esta invención en la que el producto se administra por vía oral proporciona un producto de combinación donde un ingrediente activo tiene recubrimiento entérico. Mediante el recubrimiento entérico de uno o mas de los ingredientes activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que también es posible controlar la . liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de forma que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino que se libere en los intestinos. Otra realización de esta invención donde se desea la administración oral proporciona un producto de combinación donde uno de los ingredientes activos está recubierto con un material de liberación sostenida que afecta a una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y que también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede tener adicionalmente un recubrimiento entérico de forma que la liberación de este componente se produzca sólo en el intestino. Otro enfoque implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente está recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente también está recubierto con un polímero tal como un grado de viscosidad baja de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados conocidos en la técnica, para separar además los componentes activos. Los recubrimientos poliméricos sirven para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente. Las formas de dosificación de los productos de combinación de la presente invención en las que un ingrediente activo tiene recubrimiento entérico pueden estar en forma de comprimidos de forma que el componente con recubrimiento entérico y el otro ingrediente activo se mezclan juntos y después se comprimen en un comprimido o de manera que el componente con recubrimiento entérico se comprime en una capa de comprimido y el otro ingrediente activo se comprime en una capa adicional. Opcionalmente, para separar adicionalmente las dos capas, una o más capas de placebo pueden estar presentes de manera que la capa de placebo está entre las capas de ingredientes activos. Además, las formas de la dosificación de la presente invención pueden estar en forma de cápsulas donde un ingrediente activo se comprime en un comprimido o en forma de una pluralidad de microcomprimidos, partículas, gránulos o caramelos, que después tienen recubrimiento entérico. Después, estos microcomprimidos, partículas, gránulos o caramelos con recubrimiento entérico se ponen dentro de una cápsula o se comprimen formando una cápsula junto con la granulación del otro ingrediente activo. Estas y otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, cuando se administran en una única forma de dosificación o se administran en formas diferentes pero al mismo tiempo de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica, una vez leída la presente descripción.

Los kits farmacéuticos útiles por ejemplo en el tratamiento del dolor, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un opiáceo junto con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3, -disustituido-4-aril-piperidina de la invención, en uno o más recipientes estériles, están también dentro del ámbito de la presente invención. La esterilización del recipiente puede realizarse usando metodología de esterilización convencional bien conocida por los especialistas en la técnica. Los recipientes estériles de materiales pueden comprender recipientes diferentes o uno o más recipientes con múltiples compartimentos, como se ilustra mediante el recipiente con dos partes ÜNIVIAL™ (disponible en Abbott Labs, Chicago, Illinois), según de desee. El compuesto opiáceo y los compuestos de formula I pueden estar separados, o combinados en una única forma de dosificación como se ha descrito anteriormente. Dichos kits pueden incluir adicionalmente, si se desea, uno o más de los diversos componentes de kit farmacéutico convencionales, tales como, por ejemplo, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, viales adicionales para mezclar los componentes, etc., que serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Las instrucciones, bien como prospectos o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes a administrar, para la administración y/o directrices para mezclar los componentes, también pueden incluirse en el kit. Se entenderá adicionalmente que la cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, necesario para usar en el tratamiento no variará sólo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección a tratar y la edad y estado del paciente y en último término dependerá de la opinión del médico a cargo del caso. La dosis deseada puede presentarse de manera conveniente en una única dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo en un número de administraciones especificas ligeramente espaciadas; tales como inhalaciones múltiples desde un insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. La dosis puede proporcionarse también mediante la liberación controlada del compuesto, mediante técnicas bien conocidas para los especialistas en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en métodos para unir receptores de opiáceos, incluyendo receptores de opiáceos µ y ?. Dichos aglutinantes pueden conseguirse poniendo en contacto el receptor con una cantidad eficaz del compuesto de la invención. Preferiblemente, la etapa de contacto se realiza en un medio acuoso, preferiblemente a una fuerza iónica fisiológicamente relevante, pH y similares. En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la presente invención se unen a receptores de opiáceos µ y ? o a combinaciones de los mimos. Los receptores de opiáceos pueden localizarse en el sistema nervioso central o pueden localizarse periféricamente respecto al sistema nervioso central o en ambas localizaciones. En algunas otras realizaciones preferidas, los compuestos de la presente invención se unen a receptores de opiáceos ?. En realizaciones preferidas de los métodos de la invención, los compuestos antagonizan la actividad de los receptores de opiáceos. En otras realizaciones preferidas, los compuestos evitan o tratan una afección o enfermedad provocada por un opiáceo (endógeno o exógeno) . En ciertas realizaciones del método, particularmente cuando el opiáceo es exógeno, los compuestos de la invención preferiblemente no cruzan sustancialmente la barrera hematoencefálica . Los compuestos de la presente invención pueden usarse en métodos para antagonizar µ, ? o ambos tipos de receptores de opiáceos, particularmente cuando los síntomas o afecciones indeseables son efectos secundarios de la administración de opiáceos exógenos . Además, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar pacientes que tienen patologías que se mejoran uniendo receptores de opiáceos o en cualquier tratamiento en el que la supresión temporal de µ, ? o ambos tipos de sistema de receptores opiáceos se desee. Dichos síntomas, afecciones o enfermedades incluyen el antagonismo completo o parcial de la sedación, confusión, depresión respiratoria, euforia, disforia, alucinaciones, prurito (picor) aumento del tono biliar, aumento del cólico biliar y retención urinaria, íleo, emesis y Habilidad a la adicción inducidos por opiáceos; prevención o tratamiento de dependencia de opiáceos y cocaína; destoxificación rápida de opiáceos; tratamiento del alcoholismo; tratamiento del coma etílico; detección de uso o abuso de opiáceos (ensayo de estudiantes) ; tratamiento de trastornos de la alimentación; tratamiento de la obesidad; tratamiento del síndrome post-concusional; terapia auxiliar en choque escéptico, hipovolémico e inducido por endotoxinas ; potenciación de la analgesia de opiáceos (especialmente a dosis ultra bajas) ; inversión o prevención de la tolerancia a opiáceos y dependencia física (especialmente a dosis ultra bajas); prevención del síndrome de muerte súbita en niños; tratamiento de psicosis (especialmente cuando los síntomas estás asociados con esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno unipolar, trastorno bipolar, depresión psicótica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos compulsivos y otros trastornos psiquiátricos o neurológicos con psicosis como síntoma) ; tratamiento de disquinesia, tratamiento de autismo, tratamiento del sistema endocrino (incluyendo aumento de la liberación de la hormona luteinizante, tratamiento de la infertilidad aumento del número de nacimientos múltiples en cría de animales y comportamiento sexual de machos y hembras) ; tratamiento del sistema inmune y de cánceres asociados con la unión de los receptores de opiáceos; tratamiento de la anxiolisis; tratamiento de diuresis; tratamiento y regulación de la presión sanguínea; tratamiento de tinnitus o deficiencia auditiva; tratamiento de epilepsia; tratamiento de caquexia; tratamiento de disfunciones cognitivas generales; y tratamiento de la cleptomanía . Los compuestos de la presente invención también pueden usarse como agentes citoestáticos, como agentes antimigraña, como inmunomoduladores, como inmunosupresores, como agentes antiartríticos, como agentes antialérgicos, como virucidas, para tratar la diarrea, antipsicóticos , como antiesquizofrénicos, como antidepresivos, como agentes uropáticos, como antitusivos y como agentes antiadictivos, como agentes antitabaco, para tratar el alcoholismo, como agentes hipotensivos , para tratar y/o prevenir la parálisis resultantes de la isquemia traumática, neuroprotección general frente al traumatismo isquémico, como auxiliares para el factor de crecimiento nervioso, el tratamiento de hiperalgesia e injertos nerviosos, como antidiuréticos, como estimulantes, como anticonvulsivos o para tratar la obesidad. Adicionalmente los presentes compuestos pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como auxiliar a L-dopa para el tratamiento de la disquinesia relacionada con el tratamiento con L-dopa. En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para prevenir o tratar disfunciones gastrointestinales incluyendo, aunque sin limitación, síndrome del intestino irritable, disfunción intestinal por opiáceos, colitis, emesis post-operatoria e inducida por opiáceos (nauseas y vómitos] , disminución de la motilidad y vaciado gástrico, inhibición de la propulsión del intestino delgado y/o grueso, aumento de la amplitud de las contracciones segméntales no propulsoras, constricción del esfínter de Oddi, aumento del tono del esfínter anal, deterioro de la relajación refleja con distensión rectal, disminución de secreciones gástricas, biliares, pancreáticas o intestinales, aumento de la absorción de agua a partir del contenido intestinal, reflujo gastroesofágico, gastroparesis, calambres, hinchamientos , dolor e incomodidad abdominal o epigástrico, estreñimiento y absorción retrasada de medicamentos o sustancias nutritivas administradas por vía oral.

En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para prevenir o tratar el íleo post operatorio o inducido por opiáceos. En otras realizaciones preferidas, los compuestos de la invención pueden usarse en una cantidad eficaz en un método en combinación con una cantidad eficaz de un opiáceo para tratar el dolor. Los compuestos de la invención pueden administrarse antes, durante después de la administración de al menos uno opiáceo. Los métodos de la invención son particularmente eficaces para opiáceos seleccionados entre alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina) , metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol o mezclas de los mismos. Empleando la metodología descrita o citada en este documento, los compuestos N-sustituido- (fenil 3-sustituido) -3, 4-disustituidos-l-piperidina de fórmula I pueden prepararse fácilmente. La invención también se describe en los siguientes ejemplos. Los ejemplos actuales, proporcionados en este documento, son únicamente para fines ilustrativos, y no pretenden construirse para limitar las reivindicaciones adjuntas. Proporcionan una serie de derivados de (+)-4(R)-(fenil 3-sustituido) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina N-sustituidos de Fórmulas V y VII, preparados de acuerdo con los Esquemas 1-5, que se muestran a continuación. Los Ejemplos 1 y 6 mostrados en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con el Esquema 1. Se usaron a-aminoácidos protegidos con Fmoc enlazados a resina de ang (1) , adquiridos de Advanced Chemtech, como material de partida para la síntesis de derivados de fórmula general 5. El tratamiento de 1 con piperidina/DMF proporcionó los a-aminoácidos desprotegidos con Fmoc enlazados a resina 2 que se acoplaron con el ácido 3 [Werner y col., J. Org. Chem. , 1996, 61, 587-597] usando HATU como agente de acoplamiento. El tiempo de reacción (3 horas) y el número de equivalentes de cada reactivo fueron críticos para obtener una buena conversión del compuesto acoplado deseado 4 a la vez que se minimizaba la formación de productos secundarios de la O-acilación. La escisión de la resina 4 usando ácido trifluoroacético dio los derivados de ácido carboxílico deseados. En las condiciones de escisión ácidas, todos los grupos protectores de Boc, tere-butilo y trifilo ( sustituyentes R1) se retiraron simultáneamente para generar las aminas primarias secundarias, ácidos carboxílicos, alcoholes, Índoles, imidazoles y carboxamidas correspondientes. La pureza de los productos escindidos fue generalmente de >50% según se determinó por LCMS y los compuestos se purificaron con una pureza de >98% por HPLC convencional . Como alternativa, los a-aminoácidos protegidos con Fmoc pueden prepararse mediante técnicas conocidas (tales como las que se describen en Greene, T. W. y Wuts, P. G. M. , Protective Groups in Organic Synthesis 3a Ed., Wiley y Sons, 1999) y después se unen a la resina de Wang usando procedimientos de acoplamiento convencionales (tales como los que se describen en Bryan y col., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 6997-7000; Burkett y col., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 6661-6664.

Los derivados de fórmula general 9 (Ejemplos 2 y 37 a 66) se prepararon mediante un procedimiento (Esquema 2) análogo al mostrado en el Esquema. 1. El acoplamiento de 2 con el ácido carboxilico 7, obtenido por hidrólisis en condiciones básicas del éster metílico 6 [Werner y col., J. Org. Chem. , 1996, 61, 587-597], produjo la resina 8 que se escindió usando ácido trifluoroacético para dar los derivados de ácido carboxilico 9. Como se ha mencionado anteriormente, en las condiciones de escisión ácidas, todos los grupos protectores de Boc, tere-butilo y tritilo se retiraron simultáneamente para generar las aminas primarias o secundarias, ácidos carboxilicos, alcoholes, índoles, imidazoles y carboxamidas correspondientes. La pureza de los productos escindidos fue generalmente de >50% según se determinó por LCMS y los compuestos se purificaron a una pureza de >98% por HPLC convencional. Los derivados de fórmula general 14 (Ejemplos 3, 67-70) se prepararon de acuerdo con el Esquema 3. La aminación reductora de la amina primaria en el -aminoácido unido a la resina de Wang (2) usando la estrategia informada anteriormente [Matthe s y col., J. Org. Chem., 1997, 62, 6090-6092] proporcionó los intermedios de amina secundaria 10. El acoplamiento de las resinas 10 con cloruro de acriloílo en presencia de trietilamina proporcionó los derivados de acrilamina unidos a resina 11 que reaccionaron con (+) - (R) - (3-hidroxifenil) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina (12) [J. Org. Chem., 1991, 56, 1660-1663] para dar los productos de 1,4-adición 13 deseados. Los intermedios de resina 13 se escindieron usando ácido trifluoroacético para dar los derivados de ácido carboxilico 14. La pureza de los productos escindidos fue generalmente de >50% según se determinó por LCMS y los compuestos se purificaron a una pureza de >98% por HPLC preparativa convencional. Los derivados de fórmula general 20 (Ejemplos 4, 71-78) se prepararon de acuerdo con el Esquema. 4. Los derivados de amina secundaria 17 se obtuvieron usando una variante de fase sólida del procedimiento de Fukuyama-Mitsunobu [Piscopio y col., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7307-7310]. De hecho, las 2 , 4-dinitrosulfonamidas 15, preparadas a partir de la resina 2 y cloruro de 2, -dinitrobencenosulfonilo, pueden alquilarse eficazmente en las condiciones de Mitsunobu (ROH, DIAD, Ph3P, THF) , dando las 2 , -dinitrobencenosulfonamidas N,N-disustituidas 16. La desprotección sencilla de 16 usando n-butilamina proporcionó los intermedios de amina secundaria 1^7. El acoplamiento de las resinas 17 con cloruro de acriloilo en presencia de diisopropiletilamina proporcionó los derivados de acrilamida unidos a resina 18 que reaccionaron con (+ ) -4 (R) - ( 3-hidroxifenil) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina (12), dando los productos de la 1,4-adición 19. Los intermedios de resina 19 se escindieron usando ácido trifluoroacético, dando los derivados de ácido carboxilico 20. La pureza de los productos escindidos fue generalmente de >50% según se determinó por LCMS y los compuestos se purificaron a una pureza de >98% por HPLC convencional. Los derivados de fórmula general 24 (Ejemplos 5, 79, 80) se prepararon de acuerdo con el Esquema 5. La iV-arilación de los a-aminoácidos desprotegidos con Fmoc unidos a resina 2 se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito por Combs y colaboradores [Combs y col., J. Comb. Chem. , 2002, 4r 179-182] (ArB(0H)2, Cu(OAc)2, Et3N, THF) . El acoplamiento de las resinas 21 resultantes con cloruro de acriloílo en presencia de trietilamina proporcionó los derivados de acrilamida unidos a resina 22 que reaccionaron con (+)-4(R)-(3-hidroxifenil) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina (12), dando los productos de la 1,4-adición 23. los intermedios de resina 23 se escindieron usando ácido trifluoroacético, dando los derivados de ácido carboxílico 2?. La pureza inicial de los productos finales fue generalmente de >50% según se determinó por LCMS y los compuestos se purificaron a una pureza de >98% por HPLC convencional . (1) Sección experimental Materiales: todos los compuestos químicos fueron de grado reactivo y se usaron sin purificación adicional. Los datos de LC-MS se obtuvieron usando un LC Thermo Finnigan Surveyor-MS Thermo Finnigan AQA en modo positivo o en modo negativo. Disolvente A: acetato amónico 10 mM, pH 4,5; disolvente B: acetonitrilo; disolvente C; metanol; disolvente D: agua; columna Waters Xterra C18 MS .de 2,0 x 50 mm, detector: PDA ? = 220-300 nM. Programa gradiente (modo positivo): t = 0,00, 600 µ?/min, A al 99%-B al 1%; t = 0,30, 600 µ?/min, A al 99%-B al 1%; t = 5,00, 600 µ?/min, A al 1%-B al 99%; t = 5,30, 600 µ?/min, A al 1%-B al 99%. Programa gradiente (modo negativo) : t = 0,00, 600 µ?/min, A al 9%-B al 1%-D al 90%; t = 0,30, 600 µ?/min, A al 9%-B al 1%-D al 90%; t = 5,00, 600 µ?/min, B al 99%-D al 1%; t = 5,30, 600 µ?/min, B al 99%-D al 1%. Ejemplo 1: Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil) -3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -3-fenil-propiónico (5a) Una solución 20:80 de dimetilformamida/piperidina (20 mi) se añadió a la resina de Wang Fmoc-Phe la (0,8 mmol/g, 0,250 g, 0,0002 mol) y la suspensión se mezcló a temperatura ambiente durante 20 minutos (Esquema 1) . Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. A una suspensión de la resina resultante 2a en una mezcla 1:1 de diclorometano/dimetilformamida (20 mi) se le añadieron consecutivamente diisopropiletilamina (0,036 mi, 0,00021 mol, 1,05 equiv. ) , el ácido carboxilico 3 (0,081 g, 0,00021 mol, 1,05 equiv.) y HATU (0,080 g, 0,00021 mol, 1,05 equiv.) . La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. La resina 4a se agitó en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (10 mi) a temperatura ambiente durante 20 min. El filtrado se recogió y la resina se lavó de nuevo con diclorometano (3 x 2 mi) . La evaporación del filtrado proporcionó el compuesto deseado que se purificó por HPLC convencional. Para el Ejemplo 1 (5a), R8 = (5) CH2Ph; Análisis espectral de masas: m/z = 515 (M+H)+. Ejemplo 2: Ácido 2 (S) -{3- [4 (R) - (3- idroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3-fenil-propiónico (9a) Preparación del derivado de ácido carboxilico 7: Se añadió gota a gota una solución 1 N de hidróxido sódico acuoso (58,2 mi, 0,05821 mol, 3 equiv.) a una solución enfriada (0°C) de 6 (5,65 g, 0, 01940 mol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (100 mi) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa 12 N de HC1 (4,85 mi, 0, 0582 mol, 3 equiv.) para neutralizar la mezcla que se concentró al vacio. El sólido resultante se suspendió en una mezcla 98:2 de diclorometano/MeOH. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó, proporcionando el compuesto deseado T_ (3,7 g, 69%) usado para la siguiente etapa sin purificación adicional. Análisis espectral de masas: m/z = 278 (M+H)+. A una suspensión de la resina 2a (preparación descrita en el ejemplo 1) en una mezcla 1:1 de diclorometano/dimetilformamida (20 mi) se ' le añadieron consecutivamente diisopropiletilamina (0,035 mi, 0,0002 mol, 1 equiv.), el ácido carboxilico 7. (0,056 g, 0,0002 mol, 1 equiv.) y HATU (0,076 g, 0,0002 mol, 1 equiv.) . La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. La resina 8a se agitó en una mezcla ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (10 mi) a temperatura ambiente durante 20 minutos. El filtrado se recogió y la resina se' lavó de nuevo con diclorometano (3 x 2 mi) . La evaporación del filtrado proporcionó el compuesto deseado que se purificó por HPLC convencional. Para el Ejemplo 2 (9a), R8 = (S) CH2Ph; Análisis espectral de masas: m/z = 425 (M+H)+.

Ejemplo 3: Ácido 2 (S) - [ { 3- [4 (R) - (3-hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil}- (4-metoxi-bencil) -amino] -3-fenil-propiónico (14a) A la resina 2a (0,00015 mol) hinchada en ortoformiato de trimetilo (6 mi) se le añadió 4-metoxibenzaldehido (0,408 g, 0, 003 mol, 20 equiv.) y la reacción se mezcló a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,190 g, 0,003 mol, 20 equiv.) dispersado en ortoformiato de trimetilo (3 mi), seguido de ácido acético (0,032 mi) y la mezcla de reacción se mezcló durante 10 min más a temperatura ambiente. La reacción se filtró y la resina se lavó con dimetilformamida (5x) , metanol (5x), 9:1 de diclorometano/trietilamina (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) , metanol (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. ? una suspensión de la resina 10a obtenida anteriormente en diclorometano (20 mi) se le añadió trietilamina (2,1 mi, 0,0015 mol, 10 equiv.) seguido de cloruro de acriloilo (0,12 mi, 0,0015 mol, 10 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. A una suspensión de la resina lia obtenida anteriormente en 1:2 de MeOH/THF (20 mi) se le añadió (+)-4 (S) - (3-hidroxifenil ) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina (12) (46 mg, 0,00022 mol, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) y diclorometano (5x) y se suspendió de nuevo en 1:2 de MeOH/THF (20 mi). A la mezcla se le añadió (+)-4(R)-(3- idroxifenil) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina (12) (46 mg, 0,00022 mol, 1,5 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas más. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. La resina 13a se agitó en una mezcla ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (10 mi) a temperatura ambiente durante 20 min. El filtrado se recogió y la resina se lavó de nuevo con diclorometano (3 x 2 mi) . La evaporación del filtrado proporcionó el compuesto deseado que se purificó por HPLC convencional. Para el Ejemplo 3 (14a) , R8 = (S) CH2Ph; R4 = para-metoxibencilo, R3 = H; Análisis espectral de masas: m/z = 545 (M+H)+. Ejemplo 4: Ácido (S) - (Etil-{3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil) -3 (R) ,4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil } -amino) -3-fenil-propiónico (20a) Una solución 20:80 de dimetilformamida/piperidina (100 mi) se añadió a la resina de Wang Fmoc-P e la (0, 6 mmol/g, 3 g, 0,0018 mol) y la suspensión se mezcló a temperatura ambiente durante 20 min. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. A una suspensión de la resina resultante 2a en una mezcla 1:3 de diclorometano/tetrahidrofurano (100 mi) se le añadieron consecutivamente 2, 6-lutidina (0,84 mi, 0,0072 mol, 4 equiv.) y cloruro de 2, 4-dinitrobencenosulfonilo (1,92 g, 0,0072 mol, 4 equiv.) . La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. A una suspensión de la resina resultante 15a (0,200 g, 0, 00012 mol, 1 equiv. ) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añadieron consecutivamente una solución 2 M de trifenilfosfina en tetrahidrofurano (0,6 mi, 0,0012 mol, 10 equiv.), una solución 2 M de diisopropilazodicarboxilato (DIAD) en tetrahidrofurano (0,6 mi, 0,0012 mol, 10 equiv.) y alcohol etílico (0,055 g, 0,0012 mol, 10 equiv.) . La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacío. Se añadió una solución 80:20 de dimetilformamida/n-butilamina (100 mi) a la resina 16a obtenida anteriormente y la suspensión se mezcló a temperatura ambiente durante 6 horas (Esquema. 4) . Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacío. A una suspensión de la resina resultante 17a en diclorometano (20 mi) se le añadió didisopropiletilamina (0,21 mi, 0,0012 mol, 10 equiv.) seguido de cloruro de acriloílo (0,10 mi, 0,0012 mol, 10 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. A una suspensión de la resina resultante 18a en 1:2 de MeOH/THF (20 mi) se le añadió una solución 0,18 M de (+) -4 (R) - (3-hidroxifenil) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina (12) en 1:2 de MeOH/THF (1 mi, 0,00018 mol, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) y diclorometano (5x) y se suspendió de nuevo en 1:2 de MeOH/THF (20 mi). A la mezcla se le añadió una solución 0,18 M de ( +) -4 (R) - (3-hidroxifenil) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina (12) en 1:2 de MeOH/THF (1 mi, 0,00018 mol, 1,5 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas más. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x), dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. La resina 19a se agitó en una mezcla ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (10 mi) a temperatura ambiente durante 20 minutos. El filtrado se recogió y la resina se lavó de nuevo con diclorometano (3 x 2 mi) . La evaporación del filtrado proporcionó el compuesto deseado que se purificó por HPLC convencional. Para el Ejemplo 4 (20a) , R8 = (S) CH2Ph; R3 = H, R4 = C2H5; Análisis espectral de masas: m/z = 453 Ejemplo 5: Ácido 2 (S) - (4-metoxifenil- {3- [4 (R) - (3-hidroxi-£enil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil}-fenil-amino) -3-fenil-propiónico (24a) La resina 2a (0,00015 mol) se hinchó en tetrahidrofurano seco (5 mi) y se añadieron los siguientes reactivos de manera secuencial: ácido 4-metoxifenilbórico (0,091 g, 0,0006 mol, 4 equiv.), acetato de cobre anhidro (0,055 g, 0,0003 mol, 2 equiv.), tamices moleculares 4 Á en polvo (0,170 g) y trietilamina (0,083 mi, 0,0008 mol, 4 equiv.). La mezcla heterogénea se mezcló durante 16 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó alternativamente con tetrahidrofurano (7x) y diclorometano (5x) seguido de tetrahidrofurano (5x) . ? una suspensión de la resina 21a obtenida anteriormente en diclorometano (20 mi) se le añadió diisopropiletilamina (0,26 mi, 0,0015 mol, 10 equiv.) seguido de cloruro de acriloilo (0,12 mi, 0,0015 mol, 10 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. A una suspensión de la resina 22a obtenida anteriormente en 1:2 de MeOH/THF (20 mi) se le añadió una solución 0,18 M de (+)-4(R)-(3-hidroxifenil) -3 (R) , 4-dimetil-l-piperidina ( 12 ) en 1:2 de MeOH/THF (1 mi, 0,00018 mol, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) y diclorometano (5x) y se suspendió de nuevo en 1:2 de MeOH/THF (20 mi). A la mezcla se le añadió una solución 0,18 M de (+) -4 (R) - (3-hidroxifenil) -3 (R) , -dimetil-1-piperidina ( 12 ) en 1:2 de MeOH/THF (1 mi, 0,00018 mol, 1,5 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas más. Después, la resina se drenó, se lavó consecutivamente con dimetilformamida (5x) , dimetilformamida/agua (9:1) (5x) , dimetilformamida (5x) , metanol (5x) , diclorometano (5x) y éter dietilico (5x) y se secó al vacio. La resina 23a se agitó en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (10 mi) a temperatura ambiente durante 20 min. El filtrado se recogió y la resina se lavó de nuevo con diclorometano (3 x 2 mi) . La evaporación del filtrado proporcionó el compuesto deseado que se purificó por HPLC convencional. Para el Ejemplo 5 (24a) , R8 = (S) C¾Ph; R4 = CH3OC6ÍÍ4(p); Análisis espectral de masas: m/z = 531 (M+H) + .

Ejemplo 1: 5a: Rs = (S) CH2C6H5 Esquema 4: 19a: R8= (S) 0¾<¾¾, ?*-<¾¾ Exa8ple :20a: RS-(s c¾Cei¾,R* Esquema 5: Ensayos biológicos Las potencias de los compuestos se determinaron ensayando la capacidad de un intervalo de concentraciones de cada compuesto para inhibir la unión del antagonista de opiáceos no selectivo, [ H] diprenorfina, a los receptores µ, K, y d de opiáceos, expresados en lineas celulares separadas. Los valores de IC50 se obtuvieron por análisis no lineal de los datos usando GraphPad Prism versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego) . Los valores de K± se obtuvieron por correcciones de Cheng-Prusoff de los valores de IC50. Unión al receptor (ensayo in vitro) El método de unión al receptor (DeHaven y DeHaven-Hudkins, 1998) fue una modificación del método de Raynor et al. (1994). Después de dilución en tampón ? y homogeneización como antes, las proteínas de membrana (10-80 µg) en 250 µ? se añadieron a mezclas que contenían compuesto de ensayo y [3H]diprenorfina (0,5 a 1,0 nM, 40.000 a 50.000 dpm) en 250 µ? de tampón A en placas de titulación de poliestireno de pocilio profundo de 96 pocilios (Beckman) . Después de incubación a temperatura ambiente durante una hora, las muestras se filtraron a través de filtros GF/B que se hablan pre-humedecido en una solución de polietilenimina al 0,5% (p/v) y albúmina de suero bovina al 0,1% (p/v) en agua. Los filtros se aclararon 4 veces con 1 mi de Tris HCl 50 mM frió, pH 7,8 y la radiactividad restante en el filtro se determinó por espectroscopia de centelleo. La unión no especifica se determinó por los valores mínimos de las curvas de titulación y se confirmó por pocilios de ensayo separados que contenían naloxona 10 µ?. Los valores de ? se determinaron por correcciones de Cheng-Prusoff de los valores de IC50 derivados de los ajustes de regresión no lineal de curvas de titulación de 12 puntos usando GraphPad Prism® versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA) . Para determinar la constante de equilibrio de disociación para los inhibidores (¾.) , se midió el radioligando unido (cpm) en presencia de diversas concentraciones de compuestos de ensayo. La concentración para dar una inhibición la mitad de la máxima (EC50) de unión de radioligando se determinó a partir de un ajuste de regresión no lineal a la siguiente ecuación, (Superior- Y = Inferior) Inferior+ en la que Y es la cantidad de radioligando unido a cada concentración de compuesto de ensayo, Inferior es la cantidad calculada de radioligando unido en presencia de una concentración infinita de compuesto de ensayo, Superior es la cantidad calculada de radioligando unido en ausencia de compuesto de ensayo, X es el logaritmo de la concentración de compuesto de ensayo, y LogEC50 es el log de la concentración de compuesto de ensayo donde la cantidad de radioligando unido está a medio camino entre Superior e Inferior. El ajuste de regresión no lineal se realizó usando el programa Prism® (GraphPad Software, San Diego, Ca) . Los valores de Ki después se determinaron a partir de los valores de EC5o por la siguiente ecuación, EC50 ¾ = [ligando] 1+ i¾ en la que [ligando] es la concentración de radioligando y Kd es la constante de equilibrio de disociación para el radioligando . Las potencias de los antagonistas se evaluaron por sus capacidades de inhibir la unión de [35S]GTPyS estimulado por agonista a membranas que contenían los receptores µ, ?, o d de opiáceos. Los agonistas usados fueron loperamida para el receptor µ de opiáceos, · U50488H para el receptor de opiáceos, y BW373U86 para el receptor d de opiáceos. Para determinar el valor de IC5o, que era la concentración para dar una inhibición la mitad de la máxima de la unión de [35S]GTPyS estimulado por agonista, se midió la cantidad de [35S]GTPyS unido en presencia de una concentración fijada de agonista y diversas concentraciones de antagonista. La concentración fijada de agonista fue la ECBo para el agonista, que fue la concentración para dar un 80% de la estimulación máxima relativa de la unión de [35S]GTPyS. valor de IC50 se determinó a partir del mejor ajuste regresión no lineal de los datos a la siguiente ecuación, (Superioz- Y = Inferior) Inferior+ en la gue Y es la cantidad de [35S]GTPyS unido a cada concentración de antagonista, Inferior es la cantidad calculada de [35S]GTPyS unido en presencia de una concentración infinita de antagonista, Superior es la cantidad calculada de [35S]GTPyS unido en ausencia de antagonista añadido, X es el logaritmo de la concentración de antagonista, y LogICso es el logaritmo de la concentración de antagonista donde la cantidad de [35S]GTPyS unido está a medio camino entre Inferior y Superior. El ajuste de regresión no lineal se realizó usando GraphPad Prism® versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA) . Los compuestos descritos en la Tabla 1 (Ejemplos 1 a 82) se ensayaron para su afinidad a los receptores µ, d y de opiáceos. Todos estos compuestos se unen con afinidad de menos de 100 µ? a los receptores µ, 5 y de opiáceos. Estos compuestos presentan diversos grados de selectividad µ v. d, µ ?. y ? v . d. La actividad de ligandos seleccionados también se evaluó in vitro. Se descubrió que numerosos compuestos son antagonistas puros del receptor µ de opiáceos (sin actividad agonista detectable a una concentración >10 µ?) . Como ejemplos, el compuesto 28 (Tabla 1) se une a los receptores µ, d y ? de opiáceos con afinidad (expresada como valor de ¾.) de 0,4 nM, 510 nM y 200 nM, respectivamente.

Además, el compuesto 2 _ presentó potente actividad antagonista in vitro (IC50 = 1,4 nM) . El compuesto 30 se une a los receptores µ, d y de opiáceos con afinidad (expresada como valor de x) de 0,4 nM, 860 nM y 440 nM, respectivamente. Además, el compuesto 30 presentó potente actividad antagonista in vitro (IC50 = 1,0 nM) . Ensayo de Tránsito Gastrointestinal (GIT) de Ratón (ensayo in vivo) La actividad antagonista de compuestos puede evaluarse usando el Ensayo de Transito Gastrointestinal (GIT) de Ratón (ensayo in vivo) . Se usan ratones macho Swiss-Webster (típicamente de 25-30 g) para todos los experimentos. Los ratones se colocan 4/jaula en jaulas de policarbonato con alimento y agua disponibles ad limitum. Los ratones están en un programa de luz : oscuridad de 12 horas con iluminación a las 6:30 a.m. Todos los experimentos se realizan durante el ciclo de luz. Los ratones se dejan en ayunas la noche antes del experimento, con agua disponible ad limitum. A los ratones se les administra vehículo (DMSO al 10% : Cremefor EL al 20%:solución salina al 70%) o compuesto de ensayo (10 mg/ml) por vía oral 2 ó 6 horas antes de la determinación de GIT. Los compuestos se administran en un volumen de 0,1 ml/10 g de peso corporal. Se administra s.c. morfina (3 mg/kg) o vehículo (solución salina al 0,9%) 35 minutos antes de la determinación de GIT. Diez minutos después del tratamiento con morfina, se les administra a los ratones 0,2 mi de comida de carbón vegetal por vía oral. La comida de carbón vegetal consta de una suspensión de carbón vegetal, harina, y agua en la siguiente proporción (1:2:8, p:p:v). Veinticinco minutos después de recibir la comida de carbón vegetal, los ratones se sacrifican con COz y se determina el GIT. GIT se expresa como el % de GIT por la siguiente fórmul : (distancia para dirigir el borde de comida de x carbón vegetal (cm) ) 100 (longitud total del intestino delgado (cm) ) Para cada compuesto se determina un valor de % de Antagonismo (% A) durante el pretratamiento de 2 y 6 horas con antagonista. Usando el % de GIT medio para cada grupo de tratamiento, se calcula el % A usando la siguiente fórmula: 1- ( (respuesta a vehículo media-respuesta a antagonista+morfina media) ) x (respuesta a vehículo media-respuesta a morfina 100 media) Tabla 1 Ejemplo Nombre [M+H]+ 1 Acido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) - (3- 515 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l- il] -propionilamino } -3-fenil-propiónico 2 Ácido 2 (S) -{3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil) - 425 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] - propionilamino} -3-fenil-propiónico 3 Ácido 2 (S)-[{3-[4 (R) - (3-hidroxi-fenil) - 545 3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionil}- ( 4-metoxi-bencil) -amino] -3-fenil- propiónico 4 Ácido 2 (S) - (etil-{3- [ (R) -3-hidroxi- 453 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil }-amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S) -{3- [4 (R) - (3-hidroxi-fenil) - 531 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil }-fenil-amino) -3- (4-metoxifenil) -propiónico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [ (R) -3-hidroxi- 439 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -propiónico Ácido l-{2 (S) -bencil-3- [4 (R) - (3-hidroxi- 465 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil }-pirrolidina-2 (R) -carboxilico Ácido 6-{2 (5) -bencil-3- [ (R) -3-hidroxi- 481 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -hexanoico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [ (R) - (3- 521 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -3-ciclohexil-propiónico Ácido {2 (S) -bencil-3- [4 (R) - (3-hidroxi- 507 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino}- (S) -ciclohexil-acético Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi- 529 fenil) -3 (R) -4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -4-fenil-butirico Ácido 2 (R) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi- 533 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3- ( -fluoro-fenil ) -propiónico Ácido 2 (S)-{2 (S) -bencil-3- [ (R) -3-hidroxi- 560 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3- ( 4-nitro-fenil ) -propiónico Ácido {2 (S) -bencil-3- [4 (R) - (3-hidroxi- 501 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino}- (R) -fenil-acético Ácido {2 (S) -bencil-3- [4 (R) - (3-hidroxi- 501 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino}- (S) -fenil-acético Ácido 2-{2 (S) -bencil-3- [4 (R) - (3-hidroxi- 527 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil }-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoq inolina-3 ( S ) -carboxilico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi- 591 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3-bifenil-4-il-propiónico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi- 499 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -4-metilsulf nil-butírico Ácido 2 (S)-{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi- 565 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3-naftalen-l-il-propiónico Ácido 2 (R) - { 2 (S) -bencil-3- [4 (R) - {3- 566 hidroxi-f nil) -3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -3-naftalen-l-il-propiónico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [ (R) -3-hidroxi- 565 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3-naftalen-2-il-propiónico Ácido 2 (S)-{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi- 641 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3- (4-yodo-fenil ) -propiónico Ácido 1- { 2 (S) -bencil-3- [ 4 (R) -3-hidroxi- 465 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil}-pirrolidina-2- (S) -carboxílico Ácido 3- (acetilamino-metilsulfanil) -2 (S) - 542 {2 (S) -bencil-3- [ (R) - (3-hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -propiónico Ácido 3- (4-benzoil-fenil) -2 (S) -{2 (S) - 619 bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil ) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -propiónico Ácido 2 (R) -{2 (S) -bencil-3- [ (R) - (3- 439 hidroxi-fenil) -3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -propiónico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [ (R) -3-hidroxi- 483 fenil ) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -succinico Ácido 5-amino-2 (S)-{2 (S) -bencil-3- [ (R) - 482 (3-hidroxi-fenil) -3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -pentanoico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi- 455 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3-hidroxi-propiónico Ácido 6-amino-2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3- 496 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -hexanoico Ácido 3-amino-2 (S)-{2 (S) -bencil-3- [4 (R) - 454 (3-hidroxi-fenil) -3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -propiónico Ácido 2 (S)-{2 (S)-bencil-3-[4 (R)-(3- 497 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -pentaíiodioico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [ (R) - (3- 554 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -3- (lH-indol-3-il) -propiónico Ácido l-{2 (S) -bencil-3- [4 (R) - (3-hidroxi- 481 fenil ) -3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionil}-4 (R) -hidroxi-pirrolidina-2 (R) -carboxilico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3-hidroxi- 531 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico Ácido 2 (S) -{2 (S) -bencil-3- [4 (R) -3- idroxi- 505 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3- (lH-imidazol-4-il) -propiónico' Ácido 2-{3-[4(R)-(3-hidroxi-fenil)-3 (R) ,4- 437 dimetil-piperidin-l-il] -propionil } -1,2,3, 4-tetra idro-isoquinolina-3 (S) -carboxilico Ácido 3- (4-fluoro-fenil) -2 (R)-{3- [4 (R)-{3- 443 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] propionilamino } -propiónico Ácido 3-ciclohexil-2 (S)-{3-[4 (R)-(3- 431 idroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -propiónico Ácido (S) -ciclohexil-{3- [4 (R) -3-hidroxi- 417 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -acético Ácido 2(S)-{3-[4 (R) - (3-hidroxi-fenil) - 439 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -4-fenil-butirico Ácido 2 (S) -{3- [4 (R) - ( 3-hidroxi-fenil) - 470 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -3- ( 4-nitro-fenil ) -propiónico Ácido 2 (S) -{3- [ (R) -3-hidroxi-fenil) - 475 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3-naftalen-1-il-propiónico Ácido 2 (S)-{3- [ (R) - (3-hidroxi-fenil) - 551 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino}-3~ (4-yodo-fenil) -propiónico Ácido 3- (4-benzoil-fenil) -2 (S) -{3- [4 (R) - 529 (3-hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -propiónico Ácido 6-{3- [4 (R) - ( 3-hidroxi-fenil ) -3 (R) , 4- 391 dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -hexanoico Ácido 2 (S) -{3- [ (R) - (3-hidroxi-fenil) - 409 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} - -metilsulfanil-butirico Ácido 2(R)-{3-[ (R) -( 3-hidroxi-fenil) - 475 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3-naftalen-l-il-propiónico Ácido 2 (S)-{3- [4 (R) - (3-hidroxi-fenil) - 475 3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -3-naftalen-2-il-propiónico Ácido {3- [4 (R) - (3-hidroxi-fenil) -3 (R) , 4- 411 dimetil-piperidin-l-il ] -propionilamino } -(S) -fenil-acético Ácido 2 ( S) - { 3- [ 4 (R) - (3-hidroxi-fenil) - 393 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -succinico Ácido 2 (S) -{3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil) - 407 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -pentanodioico Ácido 5-amino-2 (S) -{3- [4 (R) - (3-hidroxi- 392 fenil ) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -pentanoico Ácido 6-amino-2 ( S ) - { 3- [ 4 (R) - (3-hidroxi- 406 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -hexanoico Ácido 3-amino-2 ( S ) - { 3- [ (R) - ( 3-hidroxi- 364 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -propiónico Ácido 2 (S)-{3- [4 (R) - (3-hidroxi-fenil) - 392 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -succinámico Ácido 2 (S) -{3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil) - 464 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -3- (lH-indol-3-il) -propiónico Ácido 4 (R) -hidroxi-l-{3~ [4 (R) -3-hidroxi- 391 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil}-pirrolidina-2 (R) -carboxilico Ácido 3- (4-hidroxi-fenil)-2 (S)-{3-[ (R) -3- 441 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino}-propiónico Ácido 2 (S) -{3- [ (R) -3-hidroxi-fenil) - 415 3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino}-3- (lH-imidazol-4-il) -propiónico Ácido l-{3- [4- (3-hidroxi-fenil ) -3, 4- 375 dimetil-piperidin-l-il] -propionil }-pirrolidina-2 (R) -carboxilico Ácido 3- (acetilamino-metilsulfanil) -2 (S) - 452 {3- [4 (R) - (3-hidroxi-fenil) -3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il ] -propionilamino } -propiónico Ácido 3-hidroxi-2 (S) -{3- [4 (R) -3-hidroxi- 365 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -propiónico Ácido 4-carbamoil-2 (S) -{3- [ (R) - (3- 406 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -butírico Ácido 2 (R) -{3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil) - 349 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino } -propiónico Ácido 3-bifenil-4-il-2 (S) -3- [4 (R) - (3- 501 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionilamino} -propiónico Ácido 2 (S) - ( (3-benciloxi-bencil) -{3- [4 (R) - 621 (3-hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil }-amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S) - (bifenil-4-ilmetil-{3- [4 (R) - (3- 591 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil } -amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S) -{ (3-cloro-bencil) -{3- [4 (R) - (3- 549 hidroxi-fenil ) —3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil} -amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S) -[{3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil) - 607 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil} - (3-fenoxi-bencil) -amino] -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S) -{3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil) - 439 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil }-metil-amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S) - ({3- [4 (R) - (3-hidroxi-fenil) - 481 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil}-isobutil-amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S) - (ciclopropilmetil-{3- [ (R) - (3- 479 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetilpiperidin-l-il] -propionil } -amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S) - (Hex-3-enil-{3- [4 (R)- (3- 507 idroxi-fenil) -3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionil } -amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S) - ({3- [ (R) - ( 3-hidroxi-fenil) - 529 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil } -fenetil-amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S)-{bencil-{3-[4 (R) -3-hidroxi- 515 fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil }-amino) -3-fenil-propiónico Ácido 2 (S)-[{3-[4 (R) - (3-hidroxi-fenil) - 538 3 (R) , -dimetil-piperidin-l-il] -propionil}-(2-morfolin-4-il-etil) -amino] -3-fenil-propiónico 78 Ácido 2 (S) - ( (2-amino-etil) -{3- [4 (R) -3- 468 hidroxi-fenil) -3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l- il] -propionil } -amino) -3-fenil-propiónico 79 Ácido 2 (S) - ( (3- [4 (R) - (3-hidroxi-fenil) - 501 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil}- fenil-amino) -3-fenil-propiónico 80 Ácido 2 (S) - [ {3- [4 (R) -3-hidroxi-fenil) - 559 3 (R) , 4-dimetil-piperidin-l-il] -propionil}- (3-fenoxi-bencil) -amino] -3- ( 4- metoxicarbonilfenil) -propiónico 81 2S-Bencil-3- [4- ( 3-hidroxi-fenil ) -3R, 4R- 499 dimetil-piperidin-l-il] -N- trifluorometilsulfonil-propionamida 82 Ácido ( {2S-bencil-3- [4- (3-hidroxi-fenil) - 461 3R, 4R-dimetil-piperidin-l-il] - propionilamino } -metil ) -fosfónico Cuando se usan intervalos en este documento para las propiedades físicas, tales como peso molecular, o para las propiedades químicas, tales como las fórmulas químicas, se pretenden incluir todas las combinaciones y subcombinaciones de las realizaciones específicas de ellos. Las descripciones de cada patente, solicitud de patente y publicación citadas o descritas en este documento se incorporan en por la misma como referencia, en su totalidad.

Los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse numerosos cambios y modificaciones de las realizaciones preferidas de la invención y que tales cambios y modificaciones pueden realizarse sin apartarse del alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran todas estas variaciones equivalentes que están dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención.

Claims (58)

1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmula I : en la que: R1 es H o alquilo; R2a es alquilo o alquenilo; R2b es H, alquilo, o alquenilo; R3 es H, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, o aralquilo; R4 es: H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, -CN, -C¾CN, -C(=0)N¾, -C02H, -NOR6a) (R6b) , alcoxicarbonilo, ariloxi, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , aralquilo; alquilo, alquenilo o alquinilo, donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(=0)qRSd, -CN, halo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, -P (=0) OR7bOR7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, -N (R6a) (R6b) , halo, -CN, -C¾CN, -C(=0)NH2, -C02H, -CHO, arilo, alquilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; Cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d y R5e es independientemente H, Het2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo (donde los últimos seis grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, halo, -NHC(=0)R3, -CN, -C¾CN, -C(=0)NH2, -CO2H, alcoxicarbonilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; R5 es -(CH2)y(CHR8) j (CHR8a)zW, -CH2P (=0) OR7bOR7c o S(=0)2R7d; cada R8 es independientemente arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, arilo, halo, -CN, -C¾CN, -C(=0)NH2, -C02H, -N(R6a) (R6b) , alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , cicloalquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo donde dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, ~S(0)qR6d, -CN, halo, -N (R6a) (R6b) , -C02H, -C(=0)NH2, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) zRla r -P (=0) OR7bORc, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, aroilo, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono a través de los que se conectan, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático, y donde dicho anillo heterocicloalquilo, o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo, o alcoxi, y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos 0, S o N(R1:L); cada uno de R8a es independientemente H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, arilo, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -C02H, -N (R6a) (R6b) , alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , cicloalquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo donde dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(0)qR6d, -CN, halo, amino, -C02H, -0(=0)??2, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, -P (=0) 0R7b0R7c, Het1 y arilo (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, ~CH2CN, -C(=0)NH2, -CO2H, aroilo, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R4 y R8 cuando se toman junto con los átomos de carbono a través de los que se conectan, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático, y donde dicho anillo heterocicloalquilo, o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi; y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos O, S o N(R1:L); W es -C(=0)OR9, -C(=O)N(R10a) (R10b) , o -P (=0) OR7bOR7c; R9 es H, alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo o aralquilo; cada uno de R10a y R10b representa independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, Het3 o arilo (donde los últimos siete grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, -CN, -C¾CN, -C(=0)NH2, -C02H, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) ; o R10 y R10b cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático, y donde dicho anillo heterocicloalquilo, o el anillo aromático con el que está opcionálmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo o alcoxi, y donde el anillo heterocicloalquilo también se interrumpe opcionalmente con uno o más grupos O, S o N(R12); cada uno de R7a, R7b, R7c y R7d es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcarilo, aralquilo o arilo, donde los últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, -OH, nitro, amino y hale- cada uno de Het1, Het2 y Het3 representa independientemente un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros, donde dicho anillo heterociclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxigeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos, donde dicho anillo heterociclico está opcionalmente condensado con un anillo aromático, y donde dicho anillo heterociclico, o el anillo aromático con el que está opcionalmente condensado, está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, =0, nitro, amino, halo, -CN, -C02H, arilo, alquilo, alcoxi y alcanoilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ; R11 representa H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo; R12 representa H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo; j es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; m es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; q es el número entero 0, 1 ó 2; y es el número entero 0, 1, 2, 3, ó 5; y z es el número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cuando cada uno de j y z son el número entero 0, y debe ser el número entero 5; o un estereoisómero, profármaco, sal, hidrato, solvato, hidrato ácido, N-óxido o forma isomórfica cristalina farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. 2. A compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es H.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2a y R2b son trans entre si.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula II:
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R2a y R2b es metilo.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula III:
7. 7. ün compuesto de acuerdo con la reivindicación fórmula IV: en la que: R3 es H, alquilo, o aralquilo.
8. 8. ün compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R4 es H.
9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación que R3 es:
10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación fórmula V:
11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que R4 es H.
12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación fórmula Vía: Vía
13. 13. ün compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, de fórmula VIb:
14. VIb 14. ün compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que W es -C02H, y cada uno de R2a y R2b es metilo.
15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que R8 es alquilo sustituido con arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, amino, halo, -CN, -CH2CN, -C(=0)NH2, -COOH, aroílo, arilo, -N (R6b) (R6b) , alquilo, alcoxi, y alcanoilo (los últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) .
16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R8 es bencilo opcionalmente sustituido.
17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho bencilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, aroilo, o arilo.
18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que R3 es:
19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R4 es H.
20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R4 y R8, tomados junto con los átomos mediante los que están conectados, forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, donde dicho anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con un anillo aromático, y en la que cada uno de dicho anillo de heterocicloalquilo, o el anillo aromático con el que- está opcionalmente condensado, está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alquilo, o alcoxi; y donde el anillo de eterocicloalquilo también está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos O, S o N(R1:L) .
21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, de fórmula VII:
22. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación que R3 es:
23. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 que cada uno de R2a y R2b es metilo.
24. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación fórmula Vlla:
25. 25. ün compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 fórmula VIIb:
26. 26. ün compuesto de acuerdo con la reivindicación fórmula VIII:
27. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación fórmula IX: en la que: R3 es H, alquilo, o aralquilo.
28. 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación que W es -C02H.
29. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación que R4 es bencilo.
30. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación que R4 es H.
31. 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es el número entero 1.
32. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es bencilo y m es el número entero 1.
33. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es bencilo, m es el número entero 1, y W es -C02H.
34. 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es H, m es el número entero 1, y R4 es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, halo, -CN, -C¾CN, -C(=0)NH2, -CO2H, - (R6b) (R6b) , alcoxicarbonilo, ariloxi, arilo, alquilo, alcoxi, y alcanoilo (estando los tres últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) ) , alquilo, alquenilo, o alquinilo, estando los tres últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -0R6c, -S(=0)qR6d, -CN, halo, alcoxicarbonilo, amino, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcanoilo, -N (R6e) S (=0) 2R7a, -P (=0) OR7bOR7c, Het1, y arilo (estando el último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, nitro, N(R6b) (R6b), halo, -CN, -C¾CH, -C(=0)NH2, -C02H, -CHO, arilo, alquilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, y alcanoilo (estando los tres últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) .
35. 35. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
36. 36. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, que comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un al menos un opiáceo.
37. 37. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36, en la que dicho opiáceo es alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina) , metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol o mezclas de los mismos.
38. 38. Un método de unión de receptores de opiáceos en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la etapa de: administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
39. 39. Un método de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho compuesto se une a receptores de opiáceos µ.
40. 40. Un método de acuerdo con la reivindicación 39, en el que dichos receptores de opiáceos µ se localizan en el sistema nervioso central.
41. 41. ün método de acuerdo con la reivindicación 39, en el que dicho receptor de opiáceos µ se localiza periféricamente al sistema nervioso central.
42. 42. ün método de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho compuesto se une a los receptores de opiáceos ?.
43. 43. ün método de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dichos receptores de opiáceos ? se localizan en el sistema nervioso central.
44. 44. Un método de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dichos receptores de opiáceos ? se localizan periféricamente al sistema nervioso central.
45. 45. Un método de acuerdo con la reivindicación 38, en la que dicha unión antagoniza la actividad de dichos receptores de opiáceos .
46. 46. Un método de acuerdo con la reivindicación 38, en la que dicho compuesto presenta actividad hacia dichos receptores de opiáceos .
47. 47. Un método de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho compuesto no _ cruza sustancialmente la barrera hematoencefálica .
48. 48. Un método de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho paciente está en necesidad de prevención o tratamiento de una afección o enfermedad provocada por un opiáceo.
49. 49. ün método de acuerdo con la reivindicación 48, en el que dicho opiáceo es endógeno.
50. 50. ün método de acuerdo con la reivindicación 48, en el que dicho opiáceo es exógeno.
51. 51. ün método de acuerdo con la reivindicación 48, en el que dicha composición comprende adicionalmente una cantidad eficaz de al menos un opiáceo.
52. 52. ün método para prevenir o tratar la disfunción gastrointestinal, que comprende la etapa de administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
53. 53. Un método para prevenir o tratar el ileo, que comprende la etapa de: administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
54. 54. Un método para tratar o prevenir un efecto secundario asociado con un opiáceo, que comprende la etapa de: administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
55. 55. Un método de acuerdo con la reivindicación 54, en el que dicho efecto secundario se selecciona entre el grupo compuesto por estreñimiento, náuseas y vómitos.
56. 56. Un método de acuerdo con la reivindicación 54, en el que dicha etapa de administración ocurre antes, durante o después de la etapa de administrar al menos un opiáceo.
57. 57. Un método de prevención o tratamiento del dolor, que comprende la etapa de: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una composición, que comprende: una cantidad eficaz de un opiáceo; y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
58. 58. Un método de . acuerdo con la reivindicación' 56 ó 57, en el que dicho opiáceo es alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina) , metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol o mezclas de los mismos.