MXPA05006868A - Nuevos compuestos farmaceuticos - Google Patents

Nuevos compuestos farmaceuticos

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MXPA05006868A
MXPA05006868A MXPA/A/2005/006868A MXPA05006868A MXPA05006868A MX PA05006868 A MXPA05006868 A MX PA05006868A MX PA05006868 A MXPA05006868 A MX PA05006868A MX PA05006868 A MXPA05006868 A MX PA05006868A
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MX
Mexico
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alkyl
acid
crc6
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alkoxy
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MXPA/A/2005/006868A
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Neil Dack Kevin
Anne Louise Watson Christine
Rhys Owen Dafydd
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Pfizer Limited
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Abstract

La invención se refiere a inhibidores de NEP para tratar trastornos cardiovasculares en los que R1 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6-alquilo C1-C3;R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6;L es un anillo heterociclilo aromático, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o halo;R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo halo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o nitrilo, o R3 es fenilo o heterociclilo aromático, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o nitrilo;R4 y R5 son ambos hidrógeno o uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es un grupo formador deéster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno;p es 0, 1ó2 y q es 1ó2 (ver fórmula (I)).

Description

Nuevos compuestos farmacéuticos La invención se refiere a una serie de derivados de glutaramida sustituidos con ciclopentilo y a composiciones y usos de los mismos. Los derivados son inhibidores potentes y selectivos de la endopeptidasa neutra (NEP) y pueden utilizarse para tratar una serie de enfermedades y afecciones, particularmente trastornos cardiovasculares, especialmente hipertensión.
Según un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 es alquilo Ci- , alcoxi C Cß-alquilo -C3 o alcoxi -Cd-alcoxi Ci-C6-alquilo - C3; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-C6; L es un anillo heterociclilo aromático, opcionalmente sustituido con alquilo -Cß o halo; R3 es alquilo -C6 opcionalmente sustituido con un grupo halo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o nitrilo, o R3 es fenilo o heterociclilo aromático, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o nitrilo; R4 y R5 son ambos hidrógeno o uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno; p es 0, 1 ó 2; y q es 1 ó 2.
A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y es de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4.
A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo carbociclilo contiene 3 a 8 átomos de anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático. Los grupos carbociclilo saturados preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Los grupos carbociclilo insaturados preferidos contienen hasta 3 dobles enlaces. Un grupo carbociclilo aromático preferido es fenilo. El término carbociclico debería considerarse similarmente. Además, el término carbociclilo incluye cualquier combinación condensada de grupos carbociclilo, por ejemplo nautilo, fenantrilo, indanilo e indenilo.
A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo heterociclilo contiene 5 a 7 átomos de anillo, de los que hasta 4 de ellos pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. Son ejemplos de grupos heterociclilo furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo. Además, el térmho "heterociclilo" incluye grupos heterociclilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinazolinilo, benzotiazolilo, fialimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo. El término heterociclico debería considerarse similarmente.
Halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo haloalquilo, haloalcoxi o haloalquiltio contiene uno o más átomos de halo, pudiendo ser dichos átomos de halo iguales o diferentes.
Preferiblemente, R1 es alquilo C C6 o alcoxi C?-C6-alquilo C1-C3. Más preferiblemente, R1 es propilo o metoxietilo.
Preferiblemente, R es hidrógeno.
Preferiblemente, L es un anillo heterociclilo aromático no condensado opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6. Más preferiblemente, un anillo heterociclilo aromático de cinco miembros. Más preferiblemente, oxazol, oxadiazol, imidazol o pirazol. Más preferiblemente aún, oxazol u oxadiazol.
Preferiblemente, R es alquilo o R es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo Q-C6, halo, haloalquilo C Cß, alcoxi CrC6, haloalcoxi, alquil (Ci-C6)tio, haloalquil (C?-C6)tio o nitrilo. Más preferiblemente, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halo. Más preferiblemente aún, R3 es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo.
La expresión "grupo formador de éster biolábil" se entiende bien en la técnica que significa un grupo que proporciona un éster que puede escindirse fácilmente en el cuerpo liberando el correspondiente diácido de fórmula (I), en la que R4 y R5 son ambos hidrógeno. Son conocidos una serie de dichos grupos éster, por ejemplo en el área de la penicilina o en el caso de los hipertensivos inhibidores de ACE tales como enalapril y quinapril. Los compuestos de fórmula (I) que contienen dichos grupos formadores de éster biolábil son particularmente ventajosos para proporcionar compuestos adecuados para administración oral. La idoneidad de cualquier grupo formador de éster particular puede evaluarse mediante estudios de hidrólisis enzimática en animal o in vitro convencionales. Para un efecto óptimo, el éster debería hidrolizarse sólo después de la absorción. En consecuencia, el éster debería ser resistente a la hidrólisis antes de la absorción por las enzimas digestivas, pero debería hidrolizarse fácilmente mediante, por ejemplo, enzimas hepáticas o plasmáticas. De este modo, el diácido activo se libera en la corriente sanguínea después de la absorción oral.
Los grupos formadores de éster biolábil preferidos son alquilo -C6, carbociclilo, heterociclilo o carbociclilalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
Los grupos formadores de éster biolábil más preferidos son: i) alquilo Q-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo, halo, haloalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Cd, haloalcoxi Ci-C6, alquil (CrC6)tio, haloalquil (Ci-C6)tio, nitrilo, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, alquilcarboniloxi, carbociclilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilcarbomlamino y alquilaniinocarbonilo, estando opcionalmente sustituido cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo con alquilo Q-C6, halo, haloalquilo -Cd, alcoxi C!-C6, haloalcoxi -CÓ, alquil (Ci-C6)tio, haloalquil (Ci-Có^io o nitrilo; o ii) carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo -CÓ, halo, haloalquilo Ci-C6, alcoxi C Cß, haloalcoxi Cj-C6, alquil ( -C^tio, haloalquil (Ci-C^tio o nitrilo. En las definiciones de i) y ii), cualquier grupo carbociclilo es preferiblemente fenilo y cualquier grupo heterociclilo es aromático.
Los grupos formadores de éster biolábil aún más preferidos se seleccionan de la lista: etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo, bencilo, l-(2,2-dietilbutiriloxi)etilo, 2-etilpropioniloximetilo, l-(2-etilpropioniloxi)etilo, l-(2,4-dimetilbenzoiloxi)etilo, 1-(benzoiloxi)bencilo, l-(benzoiloxi)etilo, 2-metil- 1-propioniloxipropilo, 2,4,6-trimetilbenzoiloximetilo, l-(2,4,6-trimetilbenciloxi)etilo, pivaloiloximetilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 5-(4-metil-l,3-dioxalinil-2-onil)metilo, iy,iV-dietilaminocarbonilmetilo y 5-indanilo.
Preferiblemente, R4 y R5 son ambos hidrógeno.
Preferiblemente, p es 0 ó 1. Más preferiblemente, p es 0.
Preferiblemente, q es 1.
Un compuesto preferido tiene fórmula (I'), en la que R1, R2, R3, R4, R5, L, p y q son como se definen en el primer aspecto.
Un compuesto preferido de fórmula (F) es cuando R1 es alquilo d-C6 o alcoxi -Cg-alquilo -C3; R2 es hidrógeno; L es un anillo heterociclilo aromático de cinco miembros no condensado opcionalmente sustituido con alquilo -C6; R es alquilo C?-C o R es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo -CÓ, halo, haloalquilo C Ce, alcoxi CrC6, haloalcoxi, alquil ( -C^tio, haloalquil ( -C^tio o nitrilo; R4 y R5 son ambos hidrógeno, o uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil seleccionado de la lista: i) alquilo Q-Ce opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo, halo, haloalquilo -Cd, alcoxi CrCß, haloalcoxi Ci-Cß, alquil (C Ce^io, haloalquil (Ci-Ce)tio, nitrilo, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, alquilcarboniloxi, carbociclilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo, estando opcionalmente sustituido cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo con alquilo C?-C6, halo, haloalquilo -Cd, alcoxi - C6, haloalcoxi -Cg, alquil ( -C^tio, haloalquil (Ci-C6)tio o nitrilo; o ii) carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo Q-Ce, halo, haloalquilo CrC6, alcoxi CrC6, haloalcoxi CrCe, alquil (CrCe)tio, haloalquil (CrC6)tio o nitrilo; p es O ó l; y q es 1.
Un compuesto más preferido de fórmula (P) es cuando R1 es propilo o metoxietilo; R2 es hidrógeno; L es oxazol, oxadiazol, imidazol o pirazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con alquilo CrC6; R3 es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo; R4 y R5 son ambos hidrógeno; p es 0; y q es 1.
Un compuesto particularmente preferido de fórmula (I) se selecciona de: Ácido (2S)-2-{l-[(15)-l-carboxi-2-(4-metil-5-feniloxazol-2-il)etoxi-carbamoil]ciclopentilmetil}-4-metoxibutírico (ejemplo 25); ácido (25)-2-(l-{(15)-l-carboxi-2-[5-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]etil-carbamoil}ciclopentilmetil-4-metoxibutírico (ejemplo 26); ácido (2R)-2- {1-[(15)-1 -carboxi-2-(5-feniloxazol-2-il)etilcarbamoil] ciclo-?entilmetil}pentanoico (ejemplo 29); ácido (25)-2-(l-{(15)-l-carboxi-2-[5-(4-clorofenil)oxazol-2-il]etil- carbamoil}ciclopentilmetil>4-metoxibutírico (ejemplo 30); ácido (25)-2-{l-[(15)-l-carboxi-2-(5-fenil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)etil-carbamoil]ciclopentilmetil}-4-metoxibutírico (ejemplo 35); ácido (2i?)-2- { 1 -[(15)- 1 -carboxi-2-(4-fenilpirazol- 1 -il)etilcarbamoil]ciclo-pentilmetil}pentanoico (ejemplo 36); y ácido (25)-2-{l-[(liS)-l-carboxi-2-(5-feniloxazol-2-il)etilcarbamoil]ciclo-pentilmetil}-4-metoxibutírico (ejemplo 40).
Para evitar dudas, a menos que se indique otra cosa, el término "sustituido" significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en que los grupos puedan seleccionarse de una serie de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
Para evitar dudas, el término "independientemente" significa que cuando se selecciona más de un sustituyente de una serie de sustituyentes posibles, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácido no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales HCl, HBr, Hl, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ^-toluenosiúfonato y pamoato. Los compuestos de la invención pueden proporcionar también sales de metales farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos y alcalinotérreos no tóxicas, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietonolamina. Para revisiones de sales farmacéuticas adecuadas, véanse Berge et al, J. Pharm. Sci.. 66, 1-19, 1977; P.L. Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; y Bighley et al, "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Marcel Dekker Inc., Nueva York 1996, volumen 13, página 453-497.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen los hidratos de los mismos.
Están también incluidos en el alcance de la invención y de las diversas sales de la invención los polimorfos de las mismas.
En adelante en la presente memoria, los compuestos, sus sales, sus solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en procesos químicos) se designan como "los compuestos de la invención".
Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y existir por tanto en una serie de formas estereoisoméricas. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos pueden separarse utilizando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o resolverse proporcionando enantiómeros individuales, utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los compuestos intermedios quirales pueden resolverse y utilizarse para preparar los compuestos quirales de la invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas. Todos los tautómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, una reivindicación de 2-hidroxipiridinilo comprendería también su forma tautomérica a-piridonilo.
La invención incluye también todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como aquella en la que al menos un átomo está reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente que la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, O, P, P, S, F y Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de la invención, por ejemplo aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos de tritio, concretamente 3H, y carbono 14, concretamente 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, concretamente 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requisitos reducidos de dosificación, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales tales como mediante los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos y preparaciones a continuación en la presente memoria, utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Los compuestos de la invención, al inhibir la NEP (particularmente EC.3.4.24.11), pueden potenciar los efectos biológicos de péptidos bioactivos y por tanto existe una razón para que los compuestos de la invención traten o prevengan una serie de enfermedades y afecciones.
Shepperson et al. han demostrado que el inhibidor de NEP candoxatrilat reduce la presión sanguínea sistólica en ratas hipertensas [véase Clin. Sci. Lond). vol. 80(3): 265-269]. Kosoglou et al. han demostrado que el inhibidor de NEP SCH34826 reducía significativamente la presión sanguínea supina en un estudio clínico de 24 pacientes negros con hipertensión esencial [Circulation. suplemento III, vol. 82, n° 4, página 554, 2201]. Stergiou et al. han demostrado que cuando se añadió al inhibidor de ACE lisinopril, el candoxatril (el profármaco oral de candoxatrilat) conducía a una marcada reducción de la presión sanguínea tanto supina como erecta en un estudio clínico que implicaba a 37 pacientes hipertensos [J. Hypertens., vol. 12, n° 11, página 1310-1311]. En consecuencia, los compuestos de la invención deberían tratar o prevenir enfermedades y afecciones cardiovasculares, particularmente hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardiaca, angina, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, edema cíclico, enfermedad de Meniéres, hiperaldosteronismo (primario y secundario) e hipercalciuria. El término hipertensión incluye todas las enfermedades caracterizadas por una presión sanguínea supranormal, tales como hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular, y se extiende además a afecciones para las que una presión sanguínea elevada es un factor de riesgo conocido. En consecuencia, la expresión "tratamiento de hipertensión" incluye el tratamiento o la prevención de complicaciones que surgen de la hipertensión, y otras enfermedades asociadas, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, angina, apoplejía, glaucoma, función renal alterada incluyendo insuficiencia renal, obesidad y enfermedades metabólicas (incluyendo síndrome metabólico). Las enfermedades metabólicas incluyen en particular diabetes e intolerancia a la glucosa, incluyendo complicaciones de la misma, tales como retinopatía diabética y neuropatía diabética.
Los compuestos de la invención deberían ser particularmente eficaces en el tratamiento o la prevención de la hipertensión. ayman et al. [documento WO 02/079143] han demostrado que los inhibidores de NEP aumentan el flujo sanguíneo vaginal y clitorideo en un modelo de conejo de trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD). En consecuencia, los compuestos de la invención deberían tratar o prevenir la disfunción sexual femenina, particularmente la FSAD.
Wayman et al, (documento WO 02/03995) han demostrado que los inhibidores de NEP potencian las erecciones estimuladas por nervios en el modelo de perro anestesiado de erecciones peneanas. En consecuencia, los compuestos de la invención deberían tratar o prevenir la disfunción eréctil masculina (MED).
Como resultado de su capacidad de inhibir la NEP, los compuestos de la invención deberían tratar o prevenir trastornos menstruales, aborto prematuro, preeclampsia, endometriosis y trastornos reproductivos (especialmente infertilidad masculina y femenina, síndrome del ovario poliquístico, fracaso de implantación).
Además, los compuestos de la invención deberían: tratar o prevenir asma, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome del intestino irritable); curación de heridas (especialmente úlceras diabéticas y venosas y llagas de presión); choque séptico, modulación de la secreción de ácidos gástricos y tratamiento de hiperreninemia, fibrosis quística, reestenosis, complicaciones diabéticas y aterosclerosis.
Como se utiliza en la presente memoria, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" incluyen tratamiento paliativo, curativo y profiláctico.
Los compuestos de la invención pueden prepararse, de manera conocida, en una variedad de modos. En los siguientes esquemas de reacción y en lo sucesivo, a menos que se indique otra cosa, R1 a R5, L, p y q son como se definen en el primer aspecto. Estos procesos forman aspectos adicionales de la invención.
A lo largo de la memoria descriptiva, las fórmulas generales se designan por los números romanos I, II, III, IV, etc. Los subconjuntos de estas fórmulas generales se definen como la, Ib, le, etc., ... IVa, IVb, IVc, etc.
Los compuestos de fórmula (la), concretamente compuestos de fórmula general I en la que R4 y R5 son hidrógeno, pueden prepararse según el esquema de reacción 1, desprotegiendo un compuesto de fórmula general (11), en la que P y P , que pueden ser iguales o diferentes, son grupos protectores de carboxilo adecuados, tales como alquilo CrC4, alilo o bencilo, preferiblemente etilo o terc-butilo.
Esquema 1 (la) La desprotección puede realizarse utilizando metodología estándar, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis", de T.W. Greene y P. Wutz. Cuando P1 o P2 es tere-butilo, entonces las condiciones preferidas son 9-40% de ácido trifluoroacético en diclorometano (en volumen) a temperatura ambiente durante 1 a 72 horas. Cuando P1 o P2 es alilo, las condiciones preferidas son pirrolidina (4 eq.), tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (catalítico) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Cuando P1 o P2 es etilo, las condiciones preferidas son hidróxido de sodio 1 N en dioxano, metanol o tetrahidrofurano a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo durante 2-18 horas. Cuando P1 o P2 es bencilo, las condiciones preferidas son hidrogenolisis en un disolvente alcohólico tal como metanol utilizando gas hidrógeno a presión atmosférica o elevada u otra fuente de hidrógeno adecuada, tal como formiato de amonio, en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio, a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo durante 2-18 horas.
La desprotección de los dos grupos carboxilo puede llevarse a cabo simultánea o secuencialmente, mediante compuestos intermedios de fórmulas (III) o (IV). Estos compuestos intermedios pueden aislarse y purificarse opcionalmente.
Cuando P y P son iguales, entonces la desprotección de ambos grupos carboxilo se llevará a cabo generalmente de forma simultánea, permitiendo preparar los compuestos de fórmula (la) directamente a partir de los compuestos de fórmula (II). Cuando P1 y P2 son diferentes, entonces, dependiendo de la naturaleza de P1 y P2, y de las condiciones elegidas para la reacción de desprotección, los dos grupos carboxilo pueden desprotegerse secuencial o simultáneamente.
Los compuestos de fórmula (Ib), concretamente compuestos de fórmula (1) en la que R4 es un grupo biolábil y R5 es hidrógeno, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III) según el esquema de reacción 2.
(Ib) Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse tratando compuestos de fórmula (III) con un alcohol R -OH en presencia de un agente deshidratante tal como carbonildiimidazol o diciclohexilcarbodiimida y opcionalmente un catalizador tal como piridina, dimetilaminopiridina o trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano o dimetilformamida a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente durante 1-24 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse tratando compuestos de fórmula (III) con un agente alquilante Ax1, siendo X1 un grupo saliente tal como un grupo cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio) o una base amina (tal como diciclohexilamina) en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente durante 1-24 horas. La eliminación del grupo protector P2 es como se describe para el esquema de reacción 1.
Los compuestos de fórmula (le), concretamente compuestos de fórmula (I) en la que R4 es hidrógeno y R5 es un grupo biolábil, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) según el esquema de reacción 3.
Esquema 3 (le) Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos para el esquema de reacción 2, haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) con R5-OH o R5-X\ La desprotección para proporcionar compuestos de fórmula (le) es como se describe para el esquema de reacción 1.
Resultará evidente que algunas realizaciones de P y P son grupos biolábiles como se requieren para R y R5. En consecuencia, algunos compuestos de fórmula (III) son también compuestos de fórmula (le), y algunos compuestos de fórmula (IV) son también compuestos de fórmula (Ib). Por lo tanto, en aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R4 o R5 pueden servir también como grupo protector de carboxilo, puede ser posible reducir el número de manipulaciones necesarias para llegar al compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse acoplando un ácido de fórmula (VII) y una amina de fórmula (VIII) según el esquema de reacción 4.
Esquema 4 (Vil) (VIII) ()i) Las condiciones de reacción típicas comprenden generar el cloruro de ácido de compuestos de fórmula (VII) seguido de la adición de compuestos de fórmula (VIII), opcionalmente en presencia de un exceso de amina terciaria (tal como trietilarriina, base de Hünig o iV-metilmorfolina) en un disolvente adecuado (tal como diclorometano o tetrahidrofurano) a temperatura ambiente durante entre 1 y 24 horas.
Las condiciones de reacción alternativas comprenden hacer reaccionar compuestos de fórmula (VII), WSCDPl,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT)/HOAT y compuestos de fórmula (VIII) con un exceso de una amina terciaria (tal como iV-metilmorfolina, trietilamina o base de Hünig) en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo) a temperatura ambiente durante entre 4 y 48 horas.
Las condiciones de reacción adicionales comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII), PYBOP®/PyBrOP®/reactivo de Mukaiyama o TBTU y un exceso del compuesto de fórmula (VIII) con un exceso de amina terciaria (N-metilmorfolina, trietilamina o base de Hünig) en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo) a temperatura ambiente durante 4 a 24 horas.
Las condiciones de reacción preferidas comprenden hacer reaccionar compuestos de fórmula (VIII) (1 eq.), un compuesto de fórmula (VII) (1-1,1 eq.), hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT, 1-1,1 eq.) y WSCDl (1-1,1 eq.) y l-N-metilmorfolina (2 eq.) o bien TBTU (1-1,1 eq.) y base de Hünig (1-2 eq.) en diclorometano a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse mediante procedimientos publicados, o mediante modificaciones sencillas de estos procedimientos. Véase por ejemplo: A.S. Cook et al, solicitud de patente europea EP 1 258 474 A2 (Pfizer Ltd. et al); S. Challenger et al, solicitud de patente internacional WO 02/79143 (Pfizer Ltd. et al); C.G. Barber et al., solicitud de patente internacional WO 02/02513 (Pfizer Ltd., et al); CJ. Cobley et al, Tetrahedron Letts.. 42(42), 7481-7483 (2001); S. Challenger, solicitud de patente europea 0 644 176 Al (Pfizer Ltd.).
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse mediante una serie de rutas dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo aromático L, como se ilustra adicionalmente a continuación en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (Villa) en la que Y1 es CH o N, concretamente compuestos de fórmula (VIH) en la que L es oxazol o [1,3, 4] oxadiazol, pueden prepararse a partir de un ácido de fórmula (LX) en la que P3 es un grupo protector de amina tal como terc-butiloxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Cbz) o 9-fluoremlmetiloxicarbonilo (Fmoc), y una aminocetona o acilhidrazida de fórmula (X) según el esquema de reacción 5.
Esquema 5 (XII) (Villa) La condensación del ácido de fórmula (IX) y la amina o hidrazida de fórmula (X) puede conseguirse mediante los procedimientos indicados para la formación de un enlace amida en el esquema de reacción 4 anterior. Los procedimientos preferidos son la conversión del ácido en el correspondiente cloruro de ácido con cloruro de tionilo en dimetilformamida y diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de la adición de trietilamina y la amina o hidrazida a 0°C y agitación durante 4 a 6 horas, o tratando una solución de los dos componentes en diclorometano con WSCDl, NMM y 1 -hidroxibenzotriazol a temperatura ambiente durante 18 horas.
La ciclación de los compuestos de fórmula (XI) para dar los compuestos heterociclilos aromáticos de fórmula (XII) puede llevarse a cabo según una serie de procedimientos estándar. Véase por ejemplo "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", Pergammon, Nueva York, 1996.
Cuando Y1 es CH, los procedimientos preferidos incluyen tratar los compuestos de fórmula (XI) con oxicloruro de fósforo (2-4 eq.) en tolueno aproximadamente a 100°C durante aproximadamente 1-2 horas, tratar los compuestos de fórmula (XI) con trifenilfosfina (2 eq.), trietilamina (4 eq.) y yodo en tetrahidrofurano a -78°C durante 1 hora, a -20°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 1 hora, y tratar los compuestos de fórmula (XI) con 2,6-di-terc-butilpiridina (1,2 eq.), 1,2-dibromotetracloroetano (1,2 eq.) y trifenilfosfina (1,2 eq.) en diclorometano a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,2 eq.) a temperatura ambiente durante 1 hora.
Cuando Y1 es N, es un procedimiento preferido tratar los compuestos de fórmula (XI) con cloruro de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolinio (1,2 eq.) y trietilamina (2 eq.) en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas.
Finalmente, el grupo protector P3 puede retirarse mediante el procedimiento estándar apropiado, como se indica en "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P. Wutz. Cuando P3 es Cbz, las condiciones adecuadas incluyen hidrogenolisis con gas hidrógeno o un donante de hidrógeno tal como formiato de amonio en un disolvente polar adecuado tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol, en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio, e hidrólisis con un ácido fuerte tal como HBr, ácido acético, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico. Las condiciones preferidas incluyen tratamiento con gas hidrógeno a 100-350 kPa en tetrahidrofurano o etanol en presencia de 10% de Pd/C (0,1 g de catalizador/1 g de compuesto) a temperatura ambiente durante 15-50 horas y tratamiento con HBr (15 eq.) en ácido acético a temperatura ambiente durante 1-18 horas. Cuando P3 es BOC, las condiciones adecuadas incluyen tratamiento con un exceso de ácido fuerte tal como cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetato de etilo o dioxano. Las condiciones preferidas incluyen tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente durante 1-2 horas y tratamiento con un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano a temperatura ambiente durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (Vlllb), concretamente compuestos de fórmula (VIII) en la que L es [l,2,4]oxadiazol, pueden prepararse a partir de un ácido de fórmula (IX) en la que P3 es un grupo protector de amina como se describe anteriormente, y una amidoxima de fórmula (XIII) según el esquema de reacción 6.
Esquema 6 (XV) (Vlllb) La condensación del ácido de fórmula (IX) y la amidoxima de fórmula (XIII) puede conseguirse mediante procedimientos análogos a los indicados para la formación de un enlace amida en el esquema de reacción 4 anterior.
La ciclación para dar compuestos de fórmula (XV) puede conseguirse mediante una serie de procedimientos estándar. Véase por ejemplo "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", Pergammon, Nueva York, 1996. Es un procedimiento preferido calentar los compuestos aproximadamente de 110°C a 120°C.
Finalmente, el grupo protector P3 puede retirarse mediante el procedimiento estándar apropiado, como se indica anteriormente para el esquema de reacción 5.
Los compuestos de fórmula (VIIIc), concretamente los compuestos de fórmula (VIII) en la que L es oxazol, pueden prepararse a partir de un ácido de fórmula (IX), en la que P es un grupo protector de amina, como se describe anteriormente, y un aminoalcohol de fórmula (XVI) según el esquema de reacción 7.
Esquema 7 (Vlllc) La condensación del ácido de fórmula (LX) y el aminoalcohol de fórmula (XVI) puede conseguirse mediante los procedimientos indicados para la formación de un enlace amida en el esquema de reacción 4 anterior.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden oxidarse para proporcionar aldehidos de fórmula (XVTII), conseguidos mediante una variedad de procedimientos estándar. Un procedimiento preferido es tratar una solución del compuesto en diclorometano con peryodinano de Dess-Martin a temperatura ambiente durante 2 a 3 horas.
La ciclación para dar compuestos de fórmula (XIX) puede conseguirse mediante una serie de procedimientos estándar. Véase por ejemplo "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", Pergammon, Nueva York, 1996.
Finalmente, el grupo protector P puede retirarse mediante el procedimiento estándar apropiado, como se indica anteriormente para el esquema de reacción 5.
Los compuestos de fórmula (VHId), concretamente compuestos de fórmula (VIII) en la que L es pirazol, triazol, tetrazol o imidazol (dependiendo de si Y2, Y3 e Y4 son nitrógeno o carbono), p es 0 y q, pueden prepararse a partir de un lactona de fórmula (XX) en la que P3 es un grupo protector de amina como se describe anteriormente, y un pirazol o imidazol de fórmula (XXI) según el esquema de reacción 8.
Esquema 8 (XXIII) (VI I Id) La formación de ácido de fórmula (XXII) puede conseguirse haciendo reaccionar un imidazol o pirazol, triazol, tetrazol o imidazol de fórmula (XXI) y una lactona de fórmula (XX), opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio o l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o dimetilformamida a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 hora a varios días. Preferiblemente, se agita una mezcla equimolar de los dos componentes en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 5 días. La reacción es particularmente adecuada para la preparación de imidazoles (concretamente cuando Y2 e Y4 son carbono e Y3 es nitrógeno).
La conversión del ácido de fórmula (XXII) a éster de fórmula (XXIII) puede conseguirse utilizando los procedimientos descritos para la preparación de compuestos de fórmula (V) en el esquema de reacción 2 anterior.
Finalmente, el grupo protector P3 puede retirarse mediante el procedimiento estándar apropiado, como se indica anteriormente para el esquema de reacción 5.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XXIII) del esquema de reacción 8 pueden prepararse a partir de una aziridina de fórmula (XXTV) y un pirazol, triazol, tetrazol o imidazol de fórmula (XXI) o (XXV), siendo X un grupo saliente tal como un grupo halo o sulfoniloxi, preferiblemente un grupo yodo, según el esquema de reacción 9.
Esquema 9 La formación de éster de fórmula (XXIII) puede conseguirse haciendo reaccionar un pirazol, triazol, tetrazol o imidazol de fórmula (XXI) y una aziridina de fórmula (XXIV) en presencia de un ácido de Lewis en un disolvente adecuado a una temperatura antre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente durante 1-24 horas. Preferiblemente, se trata una mezcla equimolar de los dos componentes en diclorometano con eterato de trifluoruro de boro a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción es particularmente adecuada para la preparación de pirazoles (concretamente cuando Y2 es nitrógeno e Y3 e Y4 son carbono).
Los esteres de fórmula (XXVI) pueden prepararse de manera análoga.
La conversión del ácido de fórmula (XXVI) en éster de fórmula (XXIII) puede conseguirse mediante reacción con un trialquilestannano R -Sn(alquüo)3 utilizando el procedimiento conocido como acoplamiento de Stille (Organic Reactions 50, 1, 1997). Preferiblemente, se trata una solución de compuesto de fórmula (XXVI) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,05 eq.) en dimetilformamida con R3-Sn(butilo)3 (1,2 eq.) y Cul (0,2 eq.) y se calienta a 60°C durante 90 minutos.
Los compuestos de fórmula (VlIIe), concretamente compuestos de fórmula (VIII) en la que p es 0 y R es hidrógeno, pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXVII) en la que X es un grupo saliente tal como un grupo halo o sulfoniloxi, preferiblemente un grupo bromo, y una dihidropirazina de fórmula (XXVIII) según el esquema de reacción 10.
Esquema 10 (VHIe) La formación del compuesto de fórmula (XXIX) puede conseguirse haciendo reaccionar un agente de alquilación de fórmula (XXVII) y una dihidropirazina de fórmula (XXVIII) (también conocida como auxiliar de Schdllkopf) según los procedimientos descritos en Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20, 798, 1981. Generalmente, la dihidropirazina se trata con una base fuerte, tal como un alquilo o amida de metal alcalino, a una temperatura inferior a -50°C, en un disolvente éter tal como dietiléter, dioxano o tetrahidrofurano, seguido de la adición del agente alquilante. Preferiblemente, se trata una solución de dihidropirazina en tetrahidrofurano a -60°C con butil litio (1,2 eq.) y después el agente alquilante, y la mezcla se agita a-60°C durante 18 horas.
La dihidropirazina resultante de fórmula (XXIX) puede hidrolizarse en presencia de ácido proporcionando el compuesto de fórmula (VUIe). Las condiciones preferidas incluyen el tratamiento de una solución de la dihidropirazina con HCl 0,25 M en tetrahidrofurano (2-3 eq.) a temperatura ambiente durante 5-18 horas.
Puede prepararse fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) mezclando conjuntamente soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.
Los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los precedentes de la bibliografía y los ejemplos y preparaciones adjuntos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de la invención pueden administrarse también como formas de dosificación de dispersión rápida o disolución rápida o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas recubiertas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma recubierta o no recubierta, según se desee.
Dichas composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregante tales como glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
Ejemplo general Una formulación del comprimido podría contener típicamente entre aproximadamente 0,01 mg y 500 mg de compuesto activo, mientras que los pesos de relleno de comprimidos pueden estar en el intervalo de 50 mg a 1000 mg. Se ilustra a continuación un ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg: Ingrediente %p/p Forma de ácido libre, base libre o sal 10,000* Lactosa 64,125 Almidón 21,375 Croscarmelosa de sodio 3,000 Estearato de magnesio 1,500 * Cantidad ajustada según la actividad del fármaco.
Los comprimidos se fabrican mediante un procedimiento estándar, por ejemplo compresíón directa o un procedimiento de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos de comprimido pueden recubrirse con recubrimientos apropiados.
Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina o HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Las formas de dosificación de liberación modificada y por pulsos pueden contener excipientes tales como los detallados para formas de dosificación de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación, estando estos recubiertos y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero sin limitación exclusiva, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, celulosa acetato, poli(óxido de etileno), goma de xantano, carbómero, copolímero de amonio-metacrilato, aceite de ricino hidrogenado, cera carnauba, cera de parafina, celulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, copolímero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y liberación por pulsos pueden contener uno o una combinación de excipientes modificadores de la velocidad de liberación. Los excipientes modificadores de la velocidad de liberación pueden estar presentes tanto en la forma de dosificación, concretamente en la matriz, y/o sobre la forma de dosificación, concretamente sobre la superficie o recubrimiento.
Las formulaciones de dosificación de dispersión o disolución rápida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo de potasio, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta, polietilenglicol, sílice de pirólisis, dióxido de silicio, glicolato sódico de almidón, estearilfumarato de sodio, sorbitol y xilitol. Los términos dispersión o disolución como se utilizan en la presente memoria para describir FDDF dependen de la solubilidad de la sustancia fármaco utilizada, concretamente cuando la sustancia fármaco es insoluble, puede prepararse una forma de dosificación de dispersión rápida, y cuando la sustancia fármaco es soluble, puede preparase una forma de dosificación de disolución rápida.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía parenteral, por ejemplo intracavernosa, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse mediante técnicas de infusión o inyección sin aguja. Para dicha administración parenteral, se utilizan preferiblemente en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deberían tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los siguientes niveles de dosificación y otros niveles de dosificación en la presente memoria son para un sujeto humano medio que tiene un intervalo de peso de aproximadamente 65 a 70 kg. El experto podrá determinar fácilmente los niveles de dosificación requeridos para un sujeto cuyo peso esté fuera de este intervalo, tal como niños o ancianos.
Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de la invención será habitualmente de 0,01 mg? g a 10 mg/kg (en dosis única o divididas).
Por tanto, los comprimidos o cápsulas del compuesto de la invención pueden contener de 1 a 500 mg de compuesto activo para administración única o de dos o más a la vez, según sea apropiado. El médico determinará en cualquier caso la dosificación real que será más adecuada para cualquier paciente individual, y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en que sean necesarios intervalos de dosificación superiores o inferiores, y estos están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía intranasal o mediante inhalación, y se liberan convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador de aerosol de un envase a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]) ó 1,1, 1,2,3, 3, 3 -heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El envase a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo utilizando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (preparados por ejemplo con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de aerosol o en polvo seco se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "ráfaga" contenga de 1 a 50 mg de un compuesto de la invención para liberación al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg, que pueden administrarse en una dosis única o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Como alternativa, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden administrarse por vía tópica en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo fino. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo mediante el uso de un parche dérmico. Pueden administrarse también por vía pulmonar, vaginal o rectal.
Pueden administrarse también por vía ocular, particularmente para tratar trastornos oculares. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado opcionalmente en combinación con un conservante tal como un cloruro de benzalconio. Como alternativa, pueden formularse en un ungüento tal como vaselina.
Para administración tópica a la piel, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuestos de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspenderse o disolverse, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de cetilésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas por formar complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa para la complej ación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede utilizarse como aditivo auxiliar, por ejemplo en forma de un vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfar, beta- y gamma-ciclodextrinas son las más habitualmente utilizadas, y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
Para tratar trastornos cardiovasculares, particularmente hipertensión, los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista: a) bloqueantes de receptor de angiotensina (ARB) tales como losarían, valsarían, telmisartán, candesartán, irbesartán, eprosartán y olmesartán; b) bloqueantes de canal de calcio (CCB) tales como amlodipina; c) estatinas, tales como atorvastatina; d) inhibidores de PDE5, tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, 5-[2-etoxi- 5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l- etil-3-azetidinil)-2,6-diMdro-7H-pirazolo[4,3-^pirimidin-7-ona y las pirazolo[4,3-£ ]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848, particularmente iV-[[3-(4,7-dihidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo[4,3- í¿]pirimidin-5-il)-4-propoxifenil] sulfonil]- 1 -metil-2-pirrolidin-propanamida [DA-8159 (ejemplo 68 del documento WO 00/27848)]; e) betabloqueantes tales como atenolol o carvedilol; f) inhibidores de ACE, tales como quinapril, enalapril y lisinopril; g) alfabloqueantes tales como doxazosina; h) antagonistas selectivos de receptor de aldosterona (SARA), tales como epierenona o espironolactona; y i) agonistas de imidazolina Il5 tales como rilmenidina y moxonidina.
Para tratar el FSAD, los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista: a) inhibidores de PDE5, tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, 5-[2-etoxi- 5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-£¿]pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l- etil-3-azetidiml)-2,6-di dro-7H-pirazolo[4,3-£t]pirimidin-7-ona y las pirazolo [4,3-^pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848, particularmente N- [[3 -(4,7-dihidro- 1 -metil-7-oxo-3 -propil- 1 H-pirazolo [4,3- ^pirimidm-5-il)-4-propoxifenil]s foml]-l-metil-2-pirrolidm-propanamida [DA-8159 (ejemplo 68 del documento WO 00/27848)]; b) agentes dopaminérgicos, preferiblemente apomorfina o un agonista selectivo de D2, D3 o D2/D3 tal como pramipexol y ropirinol (como se reivindica en el documento WO 00/23056), PNU95666 (como se reivindica en el documento WO 00/40226); c) agonistas de receptor de melanocortina, tales como melanotano II; PT-14; PT- 141; los compuestos reivindicados en los documentos WO 99/64002, WO 00/74679, WO 99/55679, WO 01/05401, WO 00/58361, WO 01/14879, WO 01/13112 y WO 99/54358; agonistas selectivos de receptor de MC4 tales como los descritos por Martín et al. [European Journal of Pharmacologv. 454, 71-79 (2002)], particularmente (N-[(3R)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio-3-ilcarbonil]- (IR)- 1 -(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(lH- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilmetil)piperidin- 1 - il]-2-oxoetilamina (TFHQ)); y agonistas selectivos de receptor MC3; d) moduladores selectivos de receptor de estrógeno (SERM) tales como lasofoxifeno y raloxifeno; e) tibolona; f) un andrógeno tal como androsterona, deshidroandrosterona, testosterona, androstanodiona y un andrógeno sintético; y g) un estrógeno, tal como estradiol, estrona, estriol y un estrógeno sintético tal como benzoato de estrógeno.
Para tratar la MED, los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista: a) inhibidores de PDE5, tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, 5-[2-etoxi- 5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l- etil-3-azetidiml)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-<a]pirimidin-7-ona y las pirazolo [4,3-^pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848, particularmente iV-[[3-(4,7-dihidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo[4,3- £^pirimidin-5-il)-4-propoxifenil]s fonil]-l-metil-2-pirrolidm-propanamida [DA-8159 (ejemplo 68 del documento WO 00/27848)]; b) agentes dopaminérgicos, preferiblemente apomorfina o un agonista selectivo de D2, D3 o D2/D3 tal como pramipexol y ropirinol (como se reivindica en el documento WO 00/23056), PNU95666 (como se reivindica en el documento WO 00/40226); y c) agonistas de receptor de melanocortina, tales como melanotano II; PT-14; PT- 141; los compuestos reivindicados en los documentos WO 99/64002, WO 00/74679, WO 99/55679, WO 01/05401, WO 00/58361, WO 01/14879, WO 01/13112 y WO 99/54358; agonistas selectivos de receptor MC4 tales como los descritos por Martín et al. [European Journal of Pharmacology. 454, 71-79 (2002)], particularmente (^-[(S^-l^^^-tefraMdroisoqumolinio-S-ilcarbonil]- (li?)-l-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(lH-l;2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l- il]-2-oxoetilamina (THIQ); y agonistas selectivos de receptor MC3.
Si se aa1ministra una combinación de agentes activos, entonces pueden administrarse simultánea, separada o secuencialmente.
La invención incluye también los siguientes aspectos. Las realizaciones preferidas especificadas anteriormente en la presente memoria para el primer aspecto se extienden a estos aspectos.
La invención incluye adicionalmente: (i) Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. (ii) Un compuesto de la invención para uso como un medicamento. (iii) El uso de un compuesto de la invención como medicamento para tratar o prevenir una afección para la que puede obtenerse una respuesta terapéutica beneficiosa mediante la inhibición de la endopeptidasa neutra. (iv) El uso de un compuesto de la invención como medicamento para tratar o prevenir enfermedades y afecciones cardiovasculares, preferiblemente hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis, hipertensión renovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, apoplejía, glaucoma, función renal alterada, insuficiencia renal, obesidad, enfermedades metabólicas (incluyendo el síndrome metabólico), diabetes e intolerancia a la glucosa, incluyendo las complicaciones de la misma tales como retinopatía diabética y neuropatía diabética; (v) Un procedimiento de tratamiento o prevención de enfermedades y afecciones cardiovasculares (preferiblemente hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis, hipertensión renovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, apoplejía, glaucoma, función renal alterada, insuficiencia renal, obesidad, enfermedades metabólicas (incluyendo el síndrome metabólico), diabetes e intolerancia a la glucosa, incluyendo complicaciones de la misma, tales como retinopatía diabética y neuropatía diabética) en un mamífero, incluyendo tratar el citado mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. (vi) Una composición farmacéutica que trata una enfermedad cardiovascular, que comprende un compuesto de la invención junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (vii) Un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades y afecciones cardiovasculares; (viii) El uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades y afecciones cardiovasculares.
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones: DCC/DCC1 diciclohexilcarbodiimida EP+ ionización por electropulverización de análisis positivo EP" ionización por electropulverización de análisis negativo m/z pico de espectro de masas EM espectro de masas prep preparación TN1" ionización por termopulverización de análisis positivo WSCDl clorhidrato de 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (RMN) eran en todos los casos coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se dan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano, utilizando abreviaturas convencionales para la designación de los picos mayoritarios: por ejemplo: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Se han utilizado las siguientes abreviaturas para disolventes comunes: CDCI3 deuteriocloroformo, DMSO dimetiisulfóxido. La abreviatura kPa significa kilopascales y EMBR significa espectrometría de masas de baja resolución. Cuando se ha utilizado cromatografía en capa fina (TLC), se refiere a TLC en gel de sílice que utiliza placas de gel de sílice 60 F25 , Rf es la distancia recorrida por un compuesto dividida entre la distancia recorrida por el frente de disolvente en una placa de TLC. Los puntos de fusión se determinaron utilizando un DSC7 de Perkin Elmner a una velocidad de calentamento de 20°C/minuto.
Ei emplo 1 Ácido ^^^-(l- d^-l-etoxicarbonil^-^-metil-S-feniloxazol^-iDetilcarbamoil]-ciclopentilmetil>-4-metoxibutírico Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a una solución del diéster de la preparación 76 (1,2 g, 2 mmol) en diclorometano (8 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mi). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano :metanol (99:1 a 95:5), proporcionando el producto del título, 1,04 g. [a]= -18,94 (1,320 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,22 (m, 3H), 1,64 (m a, 12H), 2,40 (s, 3H), 2,52 (m, ÍH), 3,26 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,96 (m, ÍH), 7,35 (m, ÍH), 7,44 (m, 2H), 7,57 (m, 2H); EM EP+ m/z 501 [MH]+.
Los siguientes compuestos de fórmula general mostrados a continuación se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando el material de partida éster terc-butílico apropiado.
Ejemplo 15 Ácido ("25r)-2-(l-[(l?S -l-carboximetil-2-r5-feniloxazol-2-i etilcarbamoil]ciclo- pentilmetil>-4-metoxibutírico Este compuesto se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando el diéster de la preparación 100 como material de partida. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 0,77 (t, 3H), 1,13 (m, 3H), 1,22-1,86 (m, 15H), 1,97 (m, ÍH), 2,60 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 4,04 (m, ÍH), 5,59 (m, ÍH), 7,31 (m, ÍH), 7,40 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,65 (m, 2H); EM EP+ m/z 485 \MH\+.
Ej emplo 16 Éster propílico del ácido r2S)-2-(l-rri r)-l-carboxi-2-(,5-feniloxazol-2-i etilcarbamoinciclopentilmetil -4-metoxibutírico Se añadió el diéster de la preparación 101 (0,34 g, 0,61 mmol) a una solución de ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se disolvió en diclorometano (20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título: ^-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,93 (t, 3H), 1,44-1,76 (m, 9H), 1,83 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 2,51 (m, ÍH), 3,25 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,61 (m, ÍH), 3,98 (m, ÍH), 4,92 (m, ÍH), 7,18 (m, ÍH), 7,32-7,44 (m, 4H), 7,60 (m, 2H); EM EP- m/z 499 [M-H]-.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando el material de partida éster butílico apropiado.
Ejemplo 17 Éster butílico del ácido (2SV2-p-ra.SVl-earboxi-2-f5-feniloxazol-2-iDetilcarbamoip ciclopentilmetil }-4-metoxibutírico Se preparó el compuesto del título siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 16, utilizando el diéster de la preparación 102 como material de partida; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,90 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,47-1,77 (m, 9H), 1,82 (m, 2H), 2,00-2,19 (m, 3H), 2,53 (m, ÍH), 3,25 (s, 3H), 3,29 (m, 3H), 3,66 (m, ÍH), 4,02 (m, 2H), 4,89 (m, ÍH), 7,23-7,44 (m, 4H), 7,63 (m, 2H); EM EP- m/z 513 [M-H]-.
Ejemplo 18 Ácido (2S)-2-{l-[(l?Sr)-l-ciclopentiloxicarbonil-2-('5-feniloxazol-2-il etilcarbamoil]-ciclopentilmetil)-4-metoxibutírico Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución del diéster de la preparación 93 (170 mg, 0,29 mol) en diclorometano (3 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x 6), proporcionando el producto del título; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 1,38-1,66 (m, 14H), 1,74 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 2,00 (m, ÍH), 2,16 (m, ÍH), 3,15 ( , 3H), 3,19 (m, 3H), 3,31 ( , 1H), 4,72 (m, ÍH), 5,04 (m, ÍH), 7,34 (m, ÍH), 7,43 (m, 2H), 7,53 (m, ÍH), 7,65 (m, ÍH), 8,02 (m, ÍH); EM EP- m/z 525 [M-H]'.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 18 anterior utilizando un material de partida éster terc-butílico apropiado.
Ejemplo 19 Ácido (25,)-2- l-rri^)-l-ri-etilpropoxicarbonilV2-r5-feniloxazol-2-iDetil-carbamoil]ciclopentilmetil>-4-metoxibutírico 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 0,75 (m, 6H), 1,19-1,61 (m, 11H), 1,76 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 2,18 (m, ÍH), 3,09 (m, ÍH), 3,13 (s, 3H), 3,38 (m, 3H), 4,61 (m, ÍH), 4,81 (m, ÍH), 7,32 (m, ÍH), 7,44 (m, 2H), 7,52 (m, ÍH), 7,62 (m, 2H), 8,03 (m, ÍH); EM EP+ m/z 529 [MH]+.
Ejemplo 20 Ácido (2Sr)-2-íl-[[ri5^-l-(,2-butoxietoxicarbonil -2-('5-feniloxazol-2-il)etilcarbamoin-ciclopentilmetill-4-metoxibutírico 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,86 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,46-1,79 (m, 10H), 1,99 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,57 (m, ÍH), 3,28 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 5,06 (m, ÍH), 6,92 (m, ÍH), 7,40 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,62 (m, 2H); EM EP+ m/z 559 [MH]+.
Ejemplo 21 Ácido f2S)-2-p-[(1 r)-l-etoxicarbonil-2-(4-fenilimidazol-l-il)etilcarbamoillciclo-pentilmetil>-4-metoxibutírico Se añadió el diéster de la preparación 107 (17 mg, 0,032 mmol) a una solución de ácido trifluoroacético (0,5 ml) en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y después se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 15 ml), acetato de etilo (15 ml) y diclorometano (15 ml), proporcionando el producto del título, 20 mg; !H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,25 (m, 3H), 1,37-2,18 (m, 13H), 3,11 (s, 3H), 4,21 (m, 4H), 4,40 (m, ÍH), 4,82 (m, ÍH), 5,12 (m, ÍH), 7,37 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 9,26 (m, ÍH); EM EP+m/z486 [MH]+.
Ejemplo 22 Ácido (2R)-2- { 1 - [( 1 S)- 1 -butoxicarbonil-2-f 5-feniloxazol-2-iDetoxicarbamoir| ciclo-pentilmetiDpentanoico Se disolvió el diéster de la preparación 99 (325 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (3 ml), se trató la solución con ácido trifluoroacético (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con tolueno (20 ml) y se concentró a vacío en un baño de agua fría para retirar el ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y salmuera (20 ml), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (75:25 a 70:30), proporcionando el producto del título, 255 mg; [a]= -11,67 (1,08 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 0,86 (m, 6H), 1,27-1,62 (m, 16H), 1,83 (m, ÍH), 2,06 (m, ÍH), 2,29 (m, ÍH), 3,41 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,95 (m, ÍH), 7,30 (m, ÍH), 7,41 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 8,05 (m, ÍH); EM EP+ m/z 499 [MH]+.
El compuesto siguiente se preparó siguiendo la preparación descrita anteriormente y el material de partida diéster apropiado.
Ejemplo 23 Ácido (2i-V2-íl-[2-('5-feniloxazol-2-i -('1 r)-l-propoxicarboniletilcarbamoil]-ciclopentilmetiUpentanoico Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22 a partir del diéster de la preparación 98; [a]= -16,73 (1,160 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 0,85 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,30-1,70 (m, 10H), 1,80 (m, ÍH), 2,00 (m, 2H), 2,05 (m, ÍH), 2,25 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,95 (m, ÍH), 7,35 (t, ÍH), 7,40 (s, ÍH), 7,45 (t, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,05 (d, ÍH); EM EP+ m/z 485 [MH]+.
Ejemplo 24 Ácido (2S)-2- 11-\(1S)-1 -carboxi-2-('4-fenilimidazol- 1 -iDetilcarbamoil] ciclopentil-metil>-4-metoxibutírico Se trató una solución del éster de la preparación 105 (17 mg, 0,033 mmol) en diclorometano (5 ml) con ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 15 ml), acetato de etilo (15 mi) y diclorometano (10 ml), proporcionando el producto del título, 11,1 mg; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 1,41-1,94 (m, 11H), 3,21 (m, 6H), 4,77 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,94 (m, ÍH), 8,91 (m, ÍH); EM EP- m/z 456 [M-H]".
Ejemplo 25 Ácido (25')-2-(l-[(l?Sr)-l-carboxi-2-(4-metil-5-feniloxazol-2-il>)etoxicarbamoil]ciclo-pentilmetil>-4-metoxibutírico Se añadió el éster del ejemplo 1 (500 mg, 1 mmol) a una solución de hidróxido de sodio 1 M (4 ml) en dioxano (12 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 horas y se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético (90:10:1), proporcionando el producto del título; [a]= -6,54 (1,620 mg/ml) en metanol;' 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,58 (m a, 12H), 2,06 (s, 3H), 2,18 (m, ÍH), 2,48 (s, ÍH), 3,22 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,48 (d, 2H), 4,94 (d, ÍH), 7,32 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,57 (m, ÍH); EM EP+ m/z 473 [MH]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 25 utilizando el monoéster de partida apropiado.
Ejemplo 26 Ácido (2S)-2-(l - ( ( 1 S)- 1 -carboxi-2- [5-(4-fluorofenil)oxazol-2-il] etilcarbamoil ) ciclo-pentilmetil-4-metoxibutírico 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,63 (m a, 12H), 2,56 (s a, ÍH), 3,33 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,58-3,77 (m, 2H), 5,06 (m, ÍH), 7,16 (t, 4H), 7,21 (s, ÍH), 7,38 (s, ÍH); EM EP- m/z 475 [M-H]".
Ejemplo 27 Ácido f2i?)-2-{ 1 -\(1S)-1 -carboximetil-2-(5-feniloxazol-2-il)etilcarbamoil]ciclo-pentilmetil>pentanoico [a]= -13,13 (0,960 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 0,83 (t, 3H), 1,20-1,52 (m, 3H), 1,54-1,81 (m, 7H), 1,86 (m, ÍH), 2,00-2,19 (m, 3H), 2,36 (m, ÍH), 2,53 (dd, ÍH), 2,66 (dd, ÍH), 3,38 (m, ÍH), 3,60 (m, ÍH), 4,94 (m, ÍH), 7,22 (m, ÍH), 7,36 (m, ÍH), 7,38 (m, 2H), 7,61 (m, 3H); EM EP- m/z 455 [M-H]-.
Ejemplo 28 Ácido (25')-2-{l-r(l^)-l-carboxi-2-('3-fenil-[1.2.41oxadiazol-5-inetilcarbamoin-ciclopentilmetil)-4-metoxibutírico Se trató una solución del éster del ejemplo 42 (50 mg, 0,10 mmol) en dioxano (1,5 ml) con una solución de hidróxido de sodio 2 M (1,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto se destiló azeotrópicamente con éter antes de purificar mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético (100:0:0 a 90:10:1). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron a vacío antes de destilarse azeotrópicamente con tolueno y éter, proporcionando el producto del título, 24 mg; [a]= -7,19 (1,03 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (acetona 400 MHz): 1,38-1,63 (m, 10H), 1,83 (m, 2H), 2,43 (m, ÍH), 3,16 (s, 3H), 3,34 (m, 3H), 3,59 (m, ÍH), 5,13 (m, ÍH), 7,57 (m, 4H), 8,08 (m, 2H), EM EP- m/z 458 [M-H]\ Ejemplo 29 Ácido (2i?)-2- (1 - f i«S -l -carboxi-2-(5-feniloxazol-2-iDetilcarbamoil]ciclopentil-metiDpentanoico Se añadió el éster del ejemplo 4 (130 mg, 0,2 mmol) a una solución de hidróxido de sodio 1 M (6 ml) en metanol (9 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con agua (15 ml) y el extracto acuoso se lavó con acetato de etilo (15 mi). La fase acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Estos extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano :metanol 100:0 a 95:5, proporcionando el producto del título; [a]= -14,0 (0,70 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,94 (t, 3H), 1,19-1,64 (m, 13H), 2,11 (m, ÍH), 2,36 (m, ÍH), 3,49 (m, 2H), 4,98 (m, ÍH), 7,17 (d, ÍH), 7,28 (m, 2H), 7,37 (m, 3H); EM EP- m/z 441 [M-H]'.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29 utilizando el material de partida éster alquílico apropiado.
Ejemplo 30 Ácido (2S)-2-( 1-U1S)-1 -carboxi-2- [5-(4-clorofenil oxazol-2-il]etilcarbamoil } ciclo-pentilmetilV4-metoxibutírico 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,47-1,72 (m a, 8H), 1,91 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,54 (m, ÍH), 3,27 (s, 3H), 3,36 (s a, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,97 (d, ÍH), 7,15 (d, ÍH), 7,24 (s, ÍH), 7,39 (d, 2H), 7,54 (d, 2H): EM IQPA m/z 493 [MH]+.
Ejemplo 31 Ácido (2S)-2- (1 - [d <SV 1 -carboxi-2-(4-feniloxazol-2-il)etilcarbamoil] ciclopentil-metil)- 4-metoxibutírico [a]= +3,08 (0,91 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 1,31 (m, 1H), 1,51-1,93 (m, 8H), 2,03 (m, 3H), 2,44 (m, ÍH), 3,21 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 5,13 (m, ÍH), 7,23 (m, ÍH), 7,36 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,13 (m, ÍH); EM EP-m/z 457 [MH]-.
Ejemplo 32 Ácido (2i?>2- {1 - [( 1 ¿D- 1 -carboxi-2-f 2-ferüloxazol-5-iDeü carbamoil]ciclopentil-metil>pentanoico Se añadió hidróxido de sodio 2 M (5 ml) a una solución del éster del ejemplo 6 (150 mg, 0,31 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol (95:5), las fracciones apropiadas de combinaron y concentraron a vacío, proporcionando el producto del título, 120 mg; [a]= -30,01 (1,02 mg ml) en metanol; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,82 (m, 3H), 1,27 (m, 3H), 1,64 (m, 8H), 2,11 (m, ÍH), 2,16 (m, ÍH), 2,31 (m, ÍH), 2,40 (s, ÍH), 3,18 (dd, ÍH), 3,22 (dd, ÍH), 4,82 (d, ÍH), 7,46 (s, 3H), 7,62 (s, 2H), 8,04 (m, 2H); EM IQPA m/z 443 [MH]+.
Ejemplo 33 Ácido (2J?)-2-{l-[dS)-l-carboxi-2-r5-feniloxazol-4-il)etilcarbamoil]ciclopentil-metil>pentanoico Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 32, utilizando el éster del ejemplo 14 como material de partida; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,85 (t, 3H), 1,30 (m, 3H), 1,60 (m, 8H), 2,00 (m, 2H), 2,20 (m, ÍH), 2,40 (m a, ÍH), 3,30 (m, ÍH), 3,45 (m, ÍH), 4,85 (m, ÍH), 7,35 (m, ÍH), 7,45 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,90 (s, ÍH); EM EP- m/z 441 [M-M]+.
Ejemplo 34 Ácido (2 RY2- tl-\( S)-l -carboxi-2-f4-feniloxazol-2-iDetilcarbamoil] ciclopentil-metiDpentanoico Se añadió el diéster de la preparación 78 (200 mg, 0,43 mmol) a una solución de ácido trifluoroacético (1 ml) en diclorometano (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio (2 ml) en dioxano (4 ml), y se agitó a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 2 M (10 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol 95:5, proporcionando el producto del título, 90 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,85 (t, 3H), 1,02-1,49 (m, 11H), 1,77 (m, ÍH), 1,88 (m, ÍH), 2,01 (m, ÍH), 2,16 (m, ÍH), 3,19 (dd, ÍH), 3,30 (dd, ÍH), 5,04 (m, ÍH), 7,24 (m, ÍH), 7,36 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,89 (m, ÍH), 8,63 (m, ÍH); EM EP+ m z 441 [MH]+.
Los siguientes productos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 34, utilizando el material de partida diéster apropiado.
Ejemplo 35 Ácido (2SD-2- -iT-[dS)-l -carboxi-2-(5-fenil [ 1 ,2,4] oxadiazol-3 -iDetilcarbamoil] ciclo-pentilmetil>-4-metoxibutírico 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 1,68 (m, 8H), 1,84 (m, ÍH), 2,07 (m, 2H), 2,28 (m, ÍH), 2,57 (m, ÍH), 3,28 (s, 3H), 3,32-3,54 (m a, 4H), 4,96 (m, ÍH), 7,17 (d, ÍH), 7,54 (m, 2H), 7,60 (m, ÍH), 8,09 (m, 2H); EM EP+ m z 460 [MH]+.
Ejemplo 36 Ácido (2 R)-2- { 1 - [d <SV 1 -carboxi-2-(4-fenirpirazol- 1 -iDetilcarbamoiil ciclopentil-metiUpentanoico [a]= +16,83 (0,820 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,18-2,20 (m, 18H), 4,91 (m, ÍH), 5,07 (m, 2H), 7,23 (m, ÍH), 7,42 (m, 4H), 7,57 (m, ÍH), 8,19 (m, ÍH), 8,26 (m, ÍH); EM EP- m/z 440 [MH]\ Ejemplo 37 Ácido (2i?)-2-{l-[d?Sr)-l-carboxi-2-r4-isobutiloxazol-2-il etilcarbamoil]ciclopentil-metil > pentanoico [a]= -1,9 (1,06 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,86 (m, 9H), 1,20-1,42 (m, 3H), 1,44-1,71 (m, 9H), 1,96-2,17 (m, 3H), 2,34 ( , 3H), 3,41 (m, 2H), 4,96 (m, ÍH), 7,20 (m, ÍH), 7,36 (m, ÍH); EM EP+ m/z 421 [MH]+.
Ej emplo 38 Ácido (2R)-2- -[dff)-l -carboxi-2-(4-etiloxazol-2-il etilcarbamoil] ciclopentil-metil>pentanoico Se preparó como se describe en el ejemplo 34, pero la reacción se agitó con hidróxido de sodio y dioxano durante 7 horas a 80°C; [a]= -4,0 (1,75 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,86 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,24-1,73 (m, 12H), 1,96-2,21 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,85 (m, ÍH), 7,17 (m, ÍH), 7,29 (m, ÍH); EM-EP- m/z 393 [MH]+.
Ejemplo 39 Ácido (2S)-2-(l-[dS)-l-carboxi-2-('5-fenil-[1.3.41oxadiazol-2-iDetilcarbamoill-ciclopentilmetil } -4-metoxibutírico Se disolvió el diéster de la preparación 89 (80 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (3 ml), la mezcla de reacción se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético 97:3:0,5, proporcionando un sólido incoloro. El sólido se disolvió en metanol (3 ml) y se trató con una solución de hidróxido de sodio 2 M (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético 95:5:0,5, proporcionando el producto del título, 30 mg; [a]= -7,40 (1,00 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 1,38-1,83 (m, 9H), 1,96-2,17 (m, 3H), 2,39 (m, ÍH), 3,24 (s, 3H); 3,29 (m, 3H), 3,48 (m, ÍH), 3,57 (m, ÍH), 5,10 (m, ÍH), 7,54 (m, 3H), 8,02 (m, 2H); EM EP+ m/z 460,2 [MH]+.
Ejemplo 40 Ácido ^iS ^-ll-^l^-l-carboxi^-rS-feniloxazol^-iDetilcarbamoilIciclopentil-metiU- 4-metoxibutírico Se añadió el diéster de la preparación 80 (200 mg, 0,36 mmol) a una solución de hidróxido de sodio 1 M (7 ml) en metanol (8 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo (15 mi). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el precipitado blanco se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto se añadió a una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol 100:0 a 95:5, proporcionando el producto del título, 132 mg; [a]= -6,00 (0,80 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,61 (a, 9H), 1,82-2,24 (m a, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 5,01 (s, ÍH), 7,19 (s, ÍH), 7,21-7,43 (m, 4H), 7,61 (m, 2H); EM EP- m/z 457 [M-H]-.
Ejemplo 41 Ácido (2i?V2-{l-rdiSr)-l-carboxi-2-('3-fenil-[1.2.41oxadiazol-5-inetilcarbamoil]-ciclopentilmetiPpentanoico Se trató una solución del diéster de la preparación 90 (170 mg, 0,29 mml) en dioxano (2 ml) con una solución de hidróxido de sodio 2 M (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 0,5 M hasta pH 1 y se extrajo con acetato de etilo (1 x 80 ml, 1 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se destiló azeotrópicamente con tolueno antes de disolverse en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, se añadió ácido trifluoroacético adicional (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético (97,5;2,5:0,5), proporcionando el producto del título, 19 mg; [a]= -16,55 (1,10 mg/ml) en metanol; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,81 (t, 3H), 1,13-1,64 (m, 10H), 1,92 (m, ÍH), 1,97-2,17 (m, 3H), 2,29 (m, ÍH), 3,49 (dd, ÍH), 3,62 (dd, ÍH), 4,99 (m, ÍH), 7,46 (m, 3H), 8,04 (m, 2H); EM EP- m/z 442 [M-H]-.
Ejemplo 42 Éster etílico del ácido (2S)-2-p-[dS)-l-carboxi-2-(3-feml[l,2.4]oxaoMazol-5-iDetilcarbamoil]ciclopentilmetil>-4-metoxibutírico Se añadió el diéster de la preparación 104 (90 mg) a una solución de Pd/C al 10% (10 mg) en etanol (5 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a 345 kPa de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel, lavando con etanol, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo 70:30, y después de nuevo mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético 95:5:0,5. El producto bruto se calentó en solución de carbonato de potasio al 10% y se añadió pentano :acetato de etilo 90:10. La mezcla de reacción se filtró a través de lana de algodón y la fase acuosa se separó. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,20 (t, 3H), 1,39-1,69 (m, 7H), 1,82 (m, 2H), 2,09 (m, 3H), 2,47 (m, ÍH), 3,24 (s, 3H), 3,48 (m, 3H), 3,62 (m, 3H), 4,04 (m, 2H), 5,06 (m, ÍH), 7,23 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 8,01 (m, ÍH); EM EP+ m/z 488 [MH]+.
Preparación 1 Éster 1 -etílico del ácido f2?SV2-benciloxicarbonilaminosuccínico Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de anhídrido N- carbobenciloxi-L-aspártico (100 g) en etanol (600 mi). La mezcla de reacción se concentró a vacío, se redisolvió en acetato de etilo (250 ml) y se extrajo con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 200 ml). El extracto acuoso se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, y después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto se disolvió en éter (500 ml) y se añadió diciclohexilamina (92 ml), formando un precipitado que se recogió mediante filtración. El sólido se redisolvió en el volumen mínimo de etanol caliente y se agitó hasta que se formó un precipitado que se recogió por filtración. El sólido se recristalizó después una vez más con etanol. El producto se suspendió en éter y se lavó con ácido sulfúrico 2 M (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 22 g. La recristalización de las aguas madre con etanol proporcionó 70 g adicionales; 1H-RMN (DMSO d6, 400 MHz); 1,16 (s, 3H), 2,57 (d, ÍH), 2,65 (d, ÍH), 4,06 (d, 2H), 4,39 (m, ÍH), 5,02 (s, 2H), 7,11 (m, 5H), 7,71 (d, 1H).
Preparación 2 Éster (25^-2-bencílico, 1-terc-butílico del ácido aziridin-l,2-dicarboxílico Se añadió éster bencílico del ácido aziridin-(25)-2-carboxílico (Bull. Chem. Soc.
Japan 51(5), 1577-1578, compuesto 3) (373 mg, 2,12 mmol) a una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (508 mg, 2,33 mmol), trietilamina (589 µl, 4,23 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (unos pocos cristales) en diclorometano (20 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 2 M (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con pentano: acetato de etilo (90:10), proporcionando el producto del título, 394 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,46 (s, 9H), 2,43 (m, ÍH), 2,56 (m, ÍH), 3,08 (m, ÍH), 5,24 (m, 2H), 7,39 (m, 5H); EM EP+ m/z 300 [MNa]+.
Preparación 3 3,6-Dietoxi-(2i? -2-isopropil-2,5-dihidropirazina Se añadió complejo de trifluoruro de boro y dietiléter (75,4 g, 396,6 mmol) a un matraz bajo una capa de gas nitrógeno, se lavó con éter (200 ml y 100 ml) y se disolvió en diclorometano (600 ml). Se añadió en porciones i?-(-)-3-isopropil-2,5-piperazindiona (22,5 g, 144 mmol) al matraz, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en una suspensión agitada de hidrogenocarbonato de sodio en polvo (100 g) en agua con hielo (1000 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo (60:40), proporcionando el producto del título, 29,4 g; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,80 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,30 (m, 6H), 2,25 (m, ÍH), 4,00 (m, 3H), 4,10 (m, 3H), 4,20 (m, 1H); EM EP+ m/z 213 [MHjA Preparación 4 Éster bencílico del ácido l-r(2lS)-2-(tgrc-butoxicarbonil -4-metoxibutil]-ciclopentanocarboxílico Se disolvió ácido l-[(2S)-2-(íerc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]-ciclopentanocarboxílico (6,0 g, 20 mmol) (documento WO 02/79143, página 71, preparación 69) en ? iV-dimetilformamida (20 ml), y la mezcla de reacción se trató con carbonato de cesio (8,02 g, 24,6 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió bromuro de bencilo (2,92 ml, 24,6 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua (2 x 100 mi) y una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 8,2 g; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,24 (s, 9H), 1,43-1,69 (m, 8H), 1,82 (m, 2H), 2,14 (m, 3H), 2,36 (m, ÍH), 3,25 (m, 4H), 5,14 (m, 2H), 7,38 (m, 5H); EM EP+ m/z 413 (MNa]+.
Preparación 5 Éster bencílico del ácido l-[r2S)-(2-carboxi-4-metoxibutil ciclopentano-carboxílico] Se trató una solución de éster terc-butílico de la preparación 4 (8,19 g, 20 mmol) en diclorometano (80 ml) en porciones con ácido trifluoroacético (8 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (100 mi) y se concentró a vacío antes de ser destilada azeotrópicamente con tolueno, acetato de etilo y éter, proporcionando el producto del título, 6,8 g; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,51 (m, 2H), 1,62 (m, 6H), 1,85 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,39 (m, ÍH), 3,24 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 5,08 (dd, ÍH), 5,15 (dd, ÍH), 7,36 (m, 5H); EM EP+ m/z 357 [MNa]+.
Preparación 6 Éster bencílico del ácido l-[4-metoxi-(2¿r)-2-propoxicarbonilbütil]ciclo-pentanocarboxílico Se trató una solución del ácido carboxílico de la preparación 5 (3,8 g, 11,4 mmol) en ? iV-dimetilformamida (12 ml) con carbonato de cesio (4,5 g, 13,7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1- bromopropano (1,25 ml, 13,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (3 x 150 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 3,95 g; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,94 (t, 3H), 1,41-1,69 (m, 9H), 1,84 (m, 2H), 2,16 (m 3H), 2,43 (m, ÍH), 3,22 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 7,35 (m, 5H); EM EP+ m/z 399 [MNa]+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del ácido de la preparación 5 mediante el procedimiento de preparación 6, utilizando el haluro de alquilo apropiado.
Preparación 7 Éster bencílico del ácido l-r(2/5V(2-butoxicarboml-4-metoxibutüT|-ciclopentanocarboxílico 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 0,95 (t, 3H), 1,42-1,64 ( , 11H), 1,83 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 2,43 (m, ÍH), 3,22 (m, 5H), 4,04 (m, 2H), 5,02 (dd, 1H), 5,14 (dd, 1H), 7,36 (m, 5H); EM EP+ m/z 413 [MNa .
Preparación 8 Éster bencílico del ácido l-rf2¿Vf2-etoxicarbonil-4-metoxibutiI)]-ciclopentanocarboxílico 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,27 (m, 3H), 1,42-1,79 (m, 9H), 1,86 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 2,44 (m, ÍH), 3,27 (s, 3H), 4,11 (m, 2H), 5,08 (dd, ÍH), 5,14 (dd, ÍH), 7,36 (m, 5H); EM EP+ m/z 385 [MNa]+.
Preparación 9 Ácido l-f4-metoxi-f2lSV2-propoxicarbonilbutif)ciclopentano carboxílico Se añadió Pd/C al 10% (100 mg) a una solución del éster bencílico de la preparación 6 (1,0 g, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 345 kPa de hidrógeno durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel , lavando con diclorometano, y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 0,77 g; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,96 (t, 3H), 1,24-1,92 (m, 10H), 2,14 (m, 4H), 2,56 (m, ÍH), 3,30 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,98 (m, 2H); EM EP+ Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación 9, utilizando el material de partida éster bencílico apropiado.
Preparación 10 Ácido l-[(25f)-(2-butoxicarbonil-4-metoxibutil ]ciclopentanocarboxílico 1H-RMN (CDCfe, 400 MHz): 0,90 (t, 3H), 1,40 (m, 3H), 1,52-1,77 (m, 8H), 1,83 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,01 (m, 2H); EM EP+ m/z 323 [MNa"1].
Preparación 11 Ácido 1 - [(2?S ( 2-etoxicarbonil-4-metoxibutil?[ ciclopentanocarboxílico Este compuesto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo:ácido acético 80:20:1, proporcionando el producto del título; [a]= -12,97; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,24 (t, 3H), 1,43 (m, ÍH), 1,56 (m, ÍH), 1,63-1,78 (m, 5H), 1,81-1,93 (m, 2H), 2,10 (m, 5H), 2,53 (m, ÍH), 3,06 (s, 3H), 4,09 (m, 2H); EM EP+ m/z 295 [MNa]+.
Preparación 12 Éster etílico del ácido (2^-2-benciloxicarbonilammo-iV"-d-metil-2-oxo-2-feniletiPsuccinámico Se añadieron cloruro de tionilo (4,4 ml, 60 mmol) y ??iV-dimetilformamida (1 gota) a una solución del ácido de la preparación 1 (4,22 g, 15 mmol) en diclorometano (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto (1 g, 3 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml). Se añadió a esto una solución de 2-amino-l-fenilpropan-l-ona (documento EP 51234, pág. 17, preparación b) (3 mmol) y trietilamina (0,94 µl, 6 mmol) en diclorometano (10 ml) que se había enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2 M (40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con pentano:acetato de etilo (66:33 a 33:66), proporcionando el producto del título, 918 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,23 (m, 3H), 1,38 (d, 3H), 2,77 (m, ÍH), 2,99 (m, ÍH), 4,18 (m, 2H), 4,58 (s a, ÍH), 5,13 (s, 2H), 5,51 (m, ÍH), 5,96 (m a, ÍH), 6,69 (m a, ÍH), 7,32 (m, 5H), 7,45 (m, 2H), 7,59 (m, ÍH), 7,92 (d, 2H), EM IQPA m/z 427 [MH]+.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito en la preparación 12, utilizando el ácido de la preparación 1 y la amina aromática apropiada Preparación 13 Éster etílico del ácido (2^-2-benciloxicarbonilamino-iV-[2-('4-fluorofenil)-2-oxoetil] succinámico La amina utilizada fue 2-amino-l-(4-fluorofenil)etanona (documento US 4049650, página 4, ejemplo VI A); [a]= -10,67; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,21 (t, 3H), 2,85 (d, ÍH), 3,02 (d, ÍH), 4,20 (m, 2H), 4,61 (m, ÍH), 4,65 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,00 (m, ÍH), 6,68 (m, ÍH), 7,16 (t, 2H), 7,32 (s, 5H), 7,94 (m, 2H); EM IQPA m/z 431 [MH]+.
Preparación 14 Éster etílico del ácido (2¿ -2-benciloxicarbonilamino-iV"-(2-oxo-2-feniletil -succinámico Este compuesto se lavó también con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml); 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,23 (m, 3H), 2,86 (d, ÍH), 3,05 (d, ÍH), 4,21 (m, 2H), 4,63 (s, ÍH), 4,71 (s, 2H), 6,00 (s, ÍH), 6,63 (s, ÍH), 7, 11 -7,66 (m a, 8H), 7,93 (d, 2H); EM EP+ m/z 435 [MNa]+.
Preparación 15 Éster etílico del ácido 4-r?^-benzoiMdrazino -(2lS^-2-benciloxicarbonilamino-4-oxobutírico La amina utilizada era benzoilhidracina (Inorgánica Chemica Acta, 1995, 231 (1-2), 237-239). Se utilizó piridina en lugar de trietilamina como base y éter como disolvente para la sección de la reacción realizada a 0°C; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 1,22 (t, 3H), 2,96 (dd, ÍH), 3,07 (dd, ÍH), 4,13 (m, ÍH), 4,22 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 6,09 (m, ÍH), 7,27 (m, 5H), 7,42 (m, 2H), 7,58 (m, ÍH), 9,03 (m, ÍH), 9,Í6 (m, ÍH); Preparación 16 Éster etílico del ácido (2Sr)-2-benciloxicarbonilamino-iV"-[2-(4-clorofenil -2-oxoetil] succinámico Se trató una solución del ácido de la preparación 1 (9 g, 19,5 mmol) en diclorometano (60 ml) con cloruro de tionilo (5,5 mi, 78,3 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 gota), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío, proporcionando un aceite amarillo. Se disolvió 2-amino-l-(4-clorofenil)etanona (documento US 4049650, página 5, ejemplo VII) (4 g, 23,4 mmol) en diclorometano (60 ml), se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (6,5 ml, 46,8 mmol). Se añadió esto al aceite amarillo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 2 M (40 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,26 (t, 3H), 2,84 (d, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,59 (s, ÍH), 7,21-7,39 (m a, 5H), 7,43 (d, 2H), 7,88 (d, 2H); EM EP+ m/z 469 [MNa .
Preparación 17 Éster metílico del ácido f3/5V3-benciloxicarbonilan ino-4-f2-oxo-2-feniletil-carbamoi butírico Se preparó este compuesto mediante el procedimiento descrito en la preparación 16, utilizando éster monometílico del ácido D-(5)-benciloxicarbonilaminoglutárico y 2-amino-1-feniletanona, y purificando el producto bruto mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano ."acetato de etilo 66:33 a 33:66. El producto se trituró después en éter, proporcionando el compuesto del título; [a]= -5,46; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 2,41 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,18 (m, ÍH), 4,55 (dd, ÍH), 4,61 (dd, ÍH), 4,97 (m, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, ÍH), 7,95 (m, 2H), 8,28 (m, ÍH); EM EP+ m/z 435 [MNa]+.
Preparación 18 Ester bencílico del ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-7V-((2S)-2-hidroxi-l-femletiPsuccinámico Se añadió (2S)-2-amino-2-feniletanol (0,44 g, 3,2 mmol) a una solución de éster 1 -bencílico del ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilaminosuccínico (0,87 g, 2,7 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodíimida (0,52 g, 2,7 mmol), hidrato hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0,36 g, 2,6 mmol) y 4-metilmorfolina (0,74 ml, 6,7 mmol) en diclorometano (25 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mi), se lavó con ácido clorhídrico 2 M (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol (95:5), proporcionando el producto del título, 0,77 g; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 1,26 (s, 9H), 2,60 (m, 2H), 3,48 (s a, 2H), 4,77 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,25 (m, 10H), 8,17-8,38 (m, 2H); EM EP+ m/z 465 Preparación 19 (2,S^-4-d[(l )-Arr?ino(fenil metilenlan ino>oxiV2-[(tgrc-butoxicarbor?l amino]-4-oxobutanoato de metilo Se trató una solución de éster 1-bericílico del ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilaminosuccínico (2,16 g, 6,68 mmol) en diclorometano (10 mi) con N-hidroxibenzamidina (1 g, 7,34 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,41 g, 7,34 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (991 mg, 7,34 mmol) y 4-metilmorfolina (1,1 ml, 10 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con éter. El producto sólido se trituró con diisopropiléter (30 ml) y metanol (1,5 ml), y después se recristalizó con acetato de etilo, proporcionando el producto del título; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,41 (s, 9H), 1,59 (m, 2H), 3,08 (dd, ÍH), 3,20 (dd, ÍH), 5,78 (m, ÍH), 5,24 (m, 2H), 5,56 (m, ÍH), 7,37 (m, 5H), 7,48 (m, 3H), 7,69 (m, 2H); EM EP+ m/z 464 [MNaf.
Preparación 20 Éster etílico del ácido (2S)-2-benciloxicarbomlamino-iV"-(2-hidroxi-rii? -l-feniletiPsuccinámico El compuesto del título se preparó a partir del ácido de la preparación 1 y 2- amino-2-feniletanol siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 19. [a]= +12,45; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,18 (m, 3H), 1,76-1,97 (m, 3H), 3,79 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,58 (m, ÍH), 4,99 (m, ÍH), 5,12 (m, 2H), 6,08 (m, ÍH), 6,57 (m, ÍH), 7,19-7,38 (m, 10H); EM EP+ m/z 851 [M2Na]+.
Preparación 21 Éster bencílico del ácido (2ly)-2-terc-butoxicarbonilamino-iV-(di?Vl-hidroximetil-3-metilbutiDsuccinámico Se añadieron éster 1-bencílico del ácido (2S)-2-terc-butoxi-carbonilaminosuccínico (3,43 g, 10,6 mmol) y (i?)-(-)-leucinol (1,49 g, 12,7 mmol) a una solución de clorhidrato de l-(3-dimetilan?inopropil)-3-etilcarbodiimida (2,44 g, 12,7 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,75 g, 12,7 mmol) y 4-metilmorfolina (2,9 ml, 12,7 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavó con ácido clorhídrico 2 M (100 ml), se secó después sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol (95:5), proporcionando el producto del título, 3,0 g; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,87 (m, 6H), 1,29 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,53 (m, ÍH), 2,88 (m, 2H), 3,41 (m, ÍH), 3,57 (m, ÍH), 3,93 (m, ÍH), 4,48 (m, ÍH), 5,14 (m, 2H), 5,77 (m, 2H), 7,31 (m, 5H); EM TN+ m/z 424 [MH] .
Preparación 22 Éster bencílico del ácido (25^-2-terc-butoxicarborülamino-iV-r(l ?)-l-hidroximetilpropiDsuccinámico El compuesto del título se preparó utilizando (R)-2-amino-l -butanol y éster bencílico del ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilaminosuccínico siguiendo la preparación descrita en la preparación 21. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 0,86 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,49 (m, 2H), 2,63-2,89 (m, 2H), 3,40 ( , 2H), 3,75 (m, ÍH), 4,49 (m, ÍH), 5,12 (m, 2H), 6,79 ( , ÍH), 5,94 (m, ÍH), 7,31 (m, 5H); EM EP+ m/z 417 [MNaf.
Preparación 23 Ester bencílico del ácido ('2S -2-terc-butoxicarbonilamino-JV-('2-oxo-di? -l-feniletiDsuccinámico Se añadió peryodinano de Dess Martin (2,1 g, 4 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 18 (1,47 g, 3 mmol) en diclorometano (20 ml), se formó una suspensión blanca y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de tiosulfato de sodio (2 g en 20 ml), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y éter (40 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta que la solución fue transparente. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo 2:1 a 1:1; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,42 (s, 9H), 3,31 (d, 2H), 4,84 (s a, ÍH), 5,18 (d, 2H), 5,69 (d a, ÍH), 7,34 (m, 2H), 7,40 (s, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,79 (s, ÍH), 8,24 (m, 2H), 9,04 (m, ÍH); EM TN+ m/z 441 [MH]+.
Preparación 24 Éster etílico del ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-iV-(2-oxo-(li?Vl- feniletiDsuccinámico Se añadió en porciones peryodinano de Dess Martin (2,92 g, 6,89 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 20 (1,9 g, 4,6 mmol) en diclorometano (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron después soluciones acuosas de tiosulfato de sodio (4 g en 20 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó hasta que se formó una solución. Se añadió éter (100 ml) a la mezcla de reacción y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 ml). La mezcla de reacción se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 1,9 g; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz); 1,14 (t, 3H), 2,83 (dd, ÍH), 3,03 (dd, ÍH), 4,08 (m, 2H), 4,55 (m, ÍH), 5,12 (m, 2H), 5,52 (m, ÍH), 4,96 (m, ÍH), 6,76 (m, ÍH), 7,21-7,42 (m, 10H), 9,58 (m, ÍH); EM EP+ m z 435 [MNa]+.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar al descrito en la preparación 24, utilizando el alcohol de partida apropiado.
Preparación 25 Éster bencílico del ácido (25^-2-tgrc-butoxicarbonilanuno-i -r(l ? -l-formil-3-metilbutiPsuccinámico El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (50:50), proporcionando el producto del título: 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,89 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,62 (m, 3H), 2,88 (m, ÍH), 2,91(m, ÍH), 4,47 (m, 2H), 5,14 (m, 2H), 5,66 (m, ÍH), 6,00 (m, ÍH), 7,27 (m, 5H), 9,46 (m, ÍH); EM TN+ m/z 421 [MH]+.
Preparación 26 Éster bencílico del ácido (25r)-2-terc-butoxicarbonilamino-JV"-('di?Vl-formilpropiPsuccinámico Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol (95:5); 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 0,92 (t, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,66 (m, ÍH), 1,95 (m, ÍH), 2,82 (dd, ÍH), 2,96 (dd, ÍH), 4,43 (m, ÍH), 4,58 (m, ÍH), 5,18 (m, 2H), 5,69 (m, ÍH), 6,24 (m, ÍH), 7,32 (m, 5H), 9,50 (m, 1H); EM TN+ m/z 393 [MH]+.
Preparación 27 Éster etílico del ácido r2^-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metil-5-feniloxazol-2-iPfropiónico Se añadió oxicloruro de fósforo (671 µl, 7 mmol) a una solución de la amida de la preparación 12 (1,025 g, 2 mmol) en tolueno (15 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (20 ml), se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con pentano :acetato de etilo (80:20 a 66:33), proporcionando el producto del título, 598 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,20 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,21-3,41 (m a, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,78 (s a, ÍH), 5,14 (s, 2H), 5,92 (s, ÍH), 7,38 (m, SH), 7,50 (m, 2H); EM EP+ m/z 431 [MNajA Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación 27, utilizando el precursor heterociclo apropiado.
Preparación 28 Éster etílico del ácido (2Sr)-2-benciloxicarbonilamino-3-[5-(4-fluorofenil oxazol-2-il]propiónico 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,21 (t, 3H), 3,25-3,42 (m a, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,80 (s a, ÍH), 5,11 (s, 2H), 5,96 (s a, ÍH), 7,08 (m, 3H), 7,31 (m, 5H), 7,54 (m, 2H); Preparación 29 Éster etílico del ácido r2 )-2-benciloxicarbonilamino-3-r5-feniloxazol-2-il)propiónico 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 1,20 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,82 (s, ÍH), 5,13 (s, 2H), 5,96 (d, ÍH), 7,17 (s, ÍH), 7,21-7,42 (m a, 10H); EM EP+ m/z 811 tM2Na]+.
Preparación 30 Éster metílico del ácido (3S)-3-benciloxicarbonilamino-4-(5-feniloxazol-2-il)butírico Después de enfriar a 0°C, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (40 ml) y después se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 mi); 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 2,72 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,14 (m, ÍH), 5,08 (m, 2H), 5,77 (m, ÍH), 7,20 (m, 1H), 7,22-7,41 (m, 10H); EM EP+ m/z 395 [MH]+.
Preparación 31 Éster etílico del ácido r2S)-2-benciloxicarbomlamino-3-[5-('4-clorofenil)-oxazol-2-illpropiónico Se añadió oxicloruro de fósforo (3,6 ml) a una solución de la amida de la preparación 16 (8,62 g, 19,3 mmol) en tolueno (150 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (20 ml), se extrajo con diclorometano (400 mi y 200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se añadió éter (100 ml), la mezcla de reacción se agitó y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano :acetato de etilo (80:20 a 50:50). Las fracciones apropiadas se purificaron de nuevo mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (80:20 a 75:25 a 66:33 a 50:50), proporcionando el producto del título; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,24 (t, 3H), 3,34-3,49 (m a, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,82 (s, ÍH), 5,12 (s, 2H), 5,93 (d, ÍH), 7,19 (s, ÍH), 7,24 (s, 5H), 7,37 (m, 2H), 7,46 (d, 2H); EM IQPA m/z 429 [MH]+.
Preparación 32 Éster bencílico del ácido f2S)-2-terc-butoxicarbonilammo-3-(4-feniloxazol-2-iDpropiónico Se enfrió a -78°C una solución de trifenilfosfina (1,3 g, 4,96 mmol), trietilamina (1,3 ml, 9,34 mmol) y yodo (1,1 g, 4,34 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió una solución de la amida de la preparación 23 (0,96 g, 2,18 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó después a -20°C durante una hora y después durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una solución de tiosulfato de sodio (50 ml) y ácido clorhídrico 2 M (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo (80:20), proporcionando el producto del título, 230 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,43 (s, 9H), 3,29 (m, 2H), 4,83 (m, ÍH), 5,18 (m, 2H), 5,68 (m, ÍH), 7,47 (m, 7H), 7,74 (m, 3H), 7,79 (m, ÍH); EM TN m/z 423 MH]+.
Preparación 33 Éster etílico del ácido (2S>2-benciloxicarbomlamino-3-(5-fenil-ri,3,4]oxadiazol-2-iDpropiónico Se disolvió la amida de la preparación 15 (650 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (10 ml), y la mezcla de reacción se trató con tetrafluoroborato de 2-cloro-l,3-dimetil-4,5-dihidro-3H-imidazol-l-io (657 mg, 2,4 mmol) y trietilamina (445 µl, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrar a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo (100:0 a 50:50). El producto recogido se disolvió en tolueno y se calentó a 80°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) antes de lavarse con ácido clorhídrico 2 M (5 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml). La mezcla de reacción se secó después sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo (90:10 a 80:20), proporcionando el producto del título, 12 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz); 1,25 (t, 3H), 3,49 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,87 (m, ÍH), 5,16 (m, 2H), 5,87 (m, ÍH), 7,32 (m, 5H), 7,51 (m, 3H), 7,99 (m, 2H); EM EP+ m/z 813 [M2Na]+.
Preparación 34 Éster bencílico del ácido (2S)-2-tgrc-butoxicarbonilamino-3-(3-fenil-[1.2.4]oxadiazol-5-iDpropiónico Se calentó la amida de la preparación 19 (815 mg) a 114°C durante 5 horas, y el sólido fundido se permitió enfriar después hasta temperatura ambiente. El producto se trituró con pentano:éter, proporcionando el producto del título, 693 mg; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 1,44 (s, 9H), 3,48 (dd, ÍH), 3,47 (dd, ÍH), 4,92 (m, ÍH), 5,20 (m, 2H), 5,61 (m, ÍH), 7,25 (m, 5H), 7,51 (m, 3H), 8,02 (m, 2H); EM EP+ m/z 446 [MNa .
Preparación 35 Éster etílico del ácido (25')-2-benciloxicarbonilamino-3-r4-feniloxazol-2-i propiónico Se añadieron 2,6-di-tgrc-butilpiridina (1,4 ml, 6,1 mmol), 1,2-dibromotetracloroetano (1,98 g, 6,1 mmol) y trifenilfosfina (1,59 g, 6,1 mmol) a una solución de la amida de la preparación 24 (2,1 g, 5,1 mmol) en diclorometano (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió l,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (910 µl, 6,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2 M (30 ml), una solución de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo :pentano (20:80 a 30:70), proporcionando el producto del título, 700 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,22 (m, 3H), 3,33 (m, ÍH), 3,41 (m, ÍH), 3,47 (m, ÍH), 4,20 (m, 2H), 4,81 (m, ÍH), 5,12 (m, 2H), 7,24-7,42 (m, 8H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (m, ÍH); EM EP- m/z 393 [M-H]\ Los siguientes compuestos se prepararon utilizando la preparación descrita en la preparación 35 y el precursor heterociclo apropiado.
Preparación 36 Éster bencílico del ácido (2¿y2-tgrc-butoxicarbor?ilamino-3-f4-isobutiloxazol-2-iDpropiónico 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,91 (d, 6H), 1,24 (m, ÍH), 1,41 (s, 9H), 2,29 (m, 2H), 3,20 (m, ÍH), 3,28 (m, ÍH), 4,77 (m, ÍH), 5,15 (m, 2H), 5,59 (m, ÍH), 7,32 (m, 5H); EM EP+ m/z 403 [MH]+.
Preparación 37 Éster bencílico del ácido (25V2-tgrc-butoxicarbomlamino-3-('4-etiloxazol-2-iDpropiónico 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,17 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,46 (m, 2H), 3,20 (m, ÍH), 3,31 (m, ÍH), 4,76 (m, ÍH), 5,16 (m, 2H), 5,59 (m, ÍH), 7,22 (m, ÍH), 7,33 (m, 5H); EM EP+ m/z 375 [MH]+.
Preparación 38 3 ,6-Dietoxi-('2i? -2-isopropil-(5lS)-5 -(2-feniloxazol-5 -ilmetilV2.5-dihidropirazipa Se añadió gota a gota n-butil litio (3,4 ml, 5,46 mmol) a una solución de la pirazina de la preparación 3 (1,05 g, 4,97 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a-60°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de 5-bromometil-2-feniloxazol ("J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1984(2), 255-260, compuesto 19) (1,3 g, 5,46 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a la mezcla de reacción a-60°C, y la reacción se calentó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con una solución de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con pentano :acetato de etilo (95:5 a 90:10), proporcionando el producto del título, 1,33 g; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 0,60 (m, 3H), 0,91 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 2,15 (m, ÍH), 2,83 (dd, ÍH), 2,98 (dd, ÍH), 3,70 (m, ÍH), 3,97-4,16 (m a, 4H), 4,24 (m, ÍH), 7,51 (m, 3H), 7,79 (s, ÍH), 7,91 (m, 2H); EM IQPA m/z 370 [MH]+.
Preparación 39 r2i?)-2-Isopropil-3.6-dimetoxi-r5lS')-5-r5-fenil-[l,2.41oxadiazol-3-ilmetilV2.5-dihidropirazina Se preparó este compuesto mediante el procedimiento descrito en la preparación 38 anterior, utilizando 2-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropirazina y 3-clorometil-5-fenil[l,2,4]oxadiazol como materiales de partida; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,71 (m, 3H), 1,04 (m, 3H), 2,22 (m, ÍH), 3,16 (m, ÍH), 3,37 (m, ÍH), 3,61 (s, 6H), 3,85 (m, ÍH), 4,46 (m, ÍH), 7,57 (m, 3H), 8,09 (m, 2H); EM EP+ m/z 707 [M2Na]+.
Preparación 40 3,6-Dietoxi-r2i?)-2-isopropil-(55^-5-(5-feniloxazol-4-ilmetil')-2,5-dihidropirazina Se preparó este compuesto mediante el procedimiento descrito en la preparación 38 y la pirazina de la preparación 3 y 4-bromometil-5-feniloxazol como materiales de partida. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,67 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,11 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 2,24 (m, ÍH), 3,15 (dd, ÍH), 3,37 (dd, ÍH), 3,74 (m, 2H), 3,92 (m, ÍH), 4,06 (m, 1H), 4,23 (m, ÍH), 4,42 (m, ÍH), 7,35 (m, ÍH), 7,40 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,81 (m, 1H); EM IQPA m/z 370 [MH]+.
Preparación 41 Ácido (25 -2-tgrc-butoxicarbomlamino-3 -f 4-feni?imidazol- 1 -iDpropiónico Se añadió 4-fenilimidazol (265 mg, 1,84 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido (2-oxooxetan-3-il)carbámico (documento WO 90/07111, página 37, etapa 4) (370 mg, 1,84 mmol) en acetonitrilo (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se recogieron 68 mg de un sólido cristalino blanco por filtración y la trituración de la mezcla de reacción, seguida de filtración, proporcionó 100 mg adicionales; 1H-RMN (CDC13 + TFA, 400 MHz): 1,50 (s, 9H), 4,46 (m, ÍH), 4,68 (dd, ÍH), 4,80 (dd, ÍH), 5,82 (m, ÍH), 7,21 (m, ÍH), 7,32 (m, ÍH), 7,39 (m, 2H), 7,61 ( , 2H), 8,64 (s, ÍH); EM IQPA m/z 332 [MH]+.
Preparación 42 Éster bencílico del ácido (2S)-2-tgrc-butoxicarbonilamino-3-(4-vodopirazol-l-i propiónico Se añadieron 4-yodopirazol (0,84 g, 4 mmol) y complejo de trifluoruro de boro y dietiléter (1 gota) a una solución del producto de la preparación 2 (0,8 g, 3 mmol) en diclorometano (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo 89:11 a 80:20, EM EP+ m/z 494 [MNa .
Preparación 43 Éster bencílico del ácido (2S)-2-tgrc-butoxicarbonilarnino-3-(4-fenilpirazol-l-iDpropiónico Se disolvió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (20 mg, 0,22 mmol) Q?. N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadió el pirazol de la preparación 42 (227 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se añadieron tri-n-butilfenilestaño (212 mg, 0,58 mmol) y yoduro de cobre (20 mg). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 90 minutos antes de concentrarse a vacío y diluirse con éter (20 ml). La mezcla de reacción se lavó con una solución de fluoruro de potasio al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo (89:11 a 80:20), proporcionando el producto del título, 53 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,44 (s, 9H), 4,58 (m, ÍH), 4,67 (m, 2H), 5,17 (m, ÍH), 5,21 (m, 2H), 5,64 (m, ÍH), 7,18-7,43 (m, 10H), 7,76 (m, 2H); EM EP+ m/z 444 [MNa ].
Preparación 44 Ácido (~25^-2-benciloxicarborülamino-3-(5-feniloxazol-2-il)propiónico Se añadió el éster de la preparación 29 (1,5 g, 2,8 mmol) a una solución de hidróxido de sodio 1 M (11,4 ml) en metanol (40 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiene durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío y se suspendió en ácido clorhídrico 2 M (30 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 1,4 g; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 3,60 (m, 2H), 4,82 (m, ÍH), 5,13 (m, 2H), 5,96 (m, ÍH), 7,30-7,44 (m, 9H), 7,57 (m, 2H); EM EP+ m/z 367 [MH]+.
Preparación 45 Éster etílico del ácido f26y2-ammo-3-(2-feniloxazol-5-il propiónico Se añadió ácido clorhídrico 0,25 M (30 ml) a una solución de la pirazina de la preparación 38 (1,29 g, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se alcalinizó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (60 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano :acetato de etilo (50:50 a 40:60 a 30:70), proporcionando el producto del título, 567 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,24 (t, 3H), 3,01 (dd, ÍH), 3,19 (dd, ÍH), 4,02 (m, ÍH), 4,20 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,38 (m, ÍH), 8,01 (m, 2H); EM EP+ m/z 283 [MNa]+.
Preparación 46 Éster metílico del ácido (25 -2-amino-3-('5-fenil-[l,2,41oxadiazol-3-il)propiónico Se añadió ácido clorhídrico 0,25 M (15 ml) a una solución de la pirazina de la preparación 39 (417 mg, 1,22 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi), y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi), y los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), agua (10 mi) y salmuera (10 ml). La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol (98:2), proporcionando el producto del título, 250 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 3,17 (dd, ÍH), 3,32 (dd, ÍH), 3,78 (s, 3H), 4,07 (m, ÍH), 7,54 (m, 3H), 8,12 (m, 2H); EM EP+ m/z 248 [MH]+.
Preparación 47 Éster etílico del ácido ('2Sr)-2-amino-3-('5-feniloxazol-4-il)propiónico Este compuesto se preparó mediante el procedimiento descrito en la preparación 46 a partir de la pirazina de la preparación 40; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 1,21 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 3,18 (dd, ÍH), 3,34 (dd, ÍH), 4,06 (m, ÍH), 4,13 (m, 2H), 7,36 (m, ÍH), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,88 (m, ÍH); EM IQPA m/z 261 [MH]+.
Preparación 48 Éster etílico del ácido (2 -2-tgrc-butoxicarbonilamino-3-('4-fenilimidazol-l-iDpropiónico Se añadió etanol (1 mi) a una solución del ácido carboxílico de la preparación 41 (135 mg, 0,41 mmol), clorhidrato de 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida (0,86 mg, 1,64 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,61 mg, 0,44 mmol) y 4-metilmorfolina (165 mg, 1,64 mmol) en diclorometano (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el producto del título, 161 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,26 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 4,26 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,81 (m, ÍH), 5,36 (m, ÍH), 7,18 (m, ÍH), 7,28 (m, ÍH), 7,39 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,84 (m, ÍH); EM EP+ m z 382 [MNa]+.
Preparación 49 Éster tgrc-butílico del ácido (2^-2-benciloxicarbonilamino-3-(5-feniloxazol-2-iDpropiónico Se añadió el ácido carboxílico de la preparación 44 (1,4 g, 3,8 mmol) a una solución de ? iV-diciclohexilcarbodiimida (0,87 g, 4,2 mmol), dimetilpiridin-4-ilamina (50 mg, 0,41 mmol) y tgrc-butanol (1,1 g, 14,9 mmol) en diclorometano (20 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar los compuestos insolubles y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (87,5:12,5 a 80:20 a 50:50), proporcionando el producto del título, 980 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,41 (s, 9H), 3,28 (dd, ÍH), 3,41 (dd, ÍH), 4,74 (m, ÍH), 5,18 (m, 2H), 5,88 (m, ÍH), 7,22 (m, 2H), 7,39 (m, 7H), 7,62 (m, 2H); EM EP- m/z 421 [M-H]\ Preparación 50 Éster etílico del ácido r2^-2-amino-3-[5-(4-fluorofenil oxazol-2-il1propiónico Se añadió una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (1,1 ml) a una solución de la amina protegida de la preparación 28 (547 mg, 1,23 mmol) en ácido acético (1,1 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se neutralizó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano:metanol:hidróxido de amonio (100:0:0:0 a 0:90:10:1), proporcionando el producto del título, 180 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,22 (t, 3H), 3,05-3,36 (m a, 2H), 3,95 (m, ÍH), 4,19 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,12 (m, ÍH), 7,56 (m, 2H); EM EP+ m/z 301 [MNa .
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación 50, utilizando la amina protegida con CBz apropiada.
Preparación 51 Éster etílico del ácido (2^-2-amino-3-(4-metil-5-feniloxazol-2-il)propiónico 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 1,22 (t, 3H), 2,37 (2, 3H), 3,13 (m, ÍH), 3,22 (m, ÍH), 3,97 (m, ÍH), 4,18 (m, 2H), 7,24 (m, ÍH), 7,35 (m, 2H), 7,52 (m, 2H); EM EP+ Preparación 52 Clorhidrato de éster etílico del ácido (2S^-2-amino-3-(5-feniloxazol-2-il propiónico Este compuesto se aisló después de trituración con ácido clorhídrico 2 M en éter en su lugar. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,09 (t, 3H), 3,22 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,32 (m, 3H), 7,21-7,74 (m a, 6H); EM EP+ m/z 261 [MH]+.
Preparación 53 Clorhidrato de éster etílico del ácido (2S)-2-amino-3-[5-(4-clorofenil oxazol-2-illpropiónico Este compuesto no se purificó mediante cromatografía en columna, sino que en su lugar se disolvió en diclorometano (40 ml), se lavó con ácido clorhídrico en éter y se concentró a vacío; [a]= +31,82; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,24 (t, 3H), 3,52 (d, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,60 (t, ÍH), 7,47 (d, 3H), 7,68 (d, 2H); EM IQPA m/z 295 [MH]+.
Preparación 54 Éster metílico del ácido (3S)-3 -an ino-4-í5-feniloxazol-2-il butírico 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 2,64 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,36 (m, ÍH), 7,23 (m, ÍH), 7,31 (m, ÍH), 7,39 (m, 2H), 7,58 (m, 2H); EM EP+ m/z 261 [MH]+.
Preparación 55 Bromhidrato del ácido (2S)-2-amino-3-(5-feniloxazol-2-il)propiór?ico Se añadió bromuro de hidrógeno en ácido acético (1 ml) a una solución de la amina protegida con CBz de la preparación 44 (435 mg, 1,19 mmol) en ácido acético (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió dietiléter (5 ml) a la mezcla de reacción antes de someter a sonicación, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando el producto del título, 410 mg; 1H-RMN (DMSO D6, 400 MHz): 3,41 (m, 2H), 4,44 (m, ÍH), 7,36 (m, ÍH), 7,44 (m, 2H), 7,59 (m, ÍH), 7,71 (m, 2H), 8,40 (m, 3H); EM EP+ 233 [MH]+.
Preparación 56 Éster tgrc-butílico del ácido (2Sy2-armno-3-(5-femloxazol-2-iDpropiónico Se trató una solución de la amina protegida de la preparación 49 (0,98 g, 2,3 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) con Pd C al 10% (100 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y 104 kPa durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando con diclorometano, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo 50:50 a diclorometano metanol 95:5, proporcionando el producto del título, 460 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,43 (s, 9H), 3,19 (dd, ÍH), 3,37 (dd, ÍH), 3,99 (m, ÍH), 7,22 (m, 2H), 7,26 (m, ÍH), 7,37 (m, ÍH), 7,73 (m,2H): EM EP+ m/z 289 [MH]+.
Preparación 57 Éster etílico del ácido f2SV2-amino-3-(5-fenil-[l,3,4]oxadiazol-2-il propiónico Se añadió la amina protegida de la preparación 33 (200 mg, 5 mmol) a una solución de Pd/C al 10% (20 mg) en etanol (7 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a 345 kPa de atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y se concentró a vacío. El producto se redisolvió en etanol (5 ml), se trató con más Pd/C (50 mg) y se devolvió a las condiciones anteriores durante 18 horas más. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol :hidróxido de amonio (95:5:0,5), proporcionando el producto del título, 50 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1.23 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 3,27 (dd, ÍH), 3,38 (dd, ÍH), 3,41 (m, ÍH), 4,07 (m, ÍH), 4.24 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 8,04 (m, 2H); EM EP+ m/z 523 [M2H]+.
Preparación 58 Éster etílico del ácido ("2$r)-2-amino-3-(4-feniloxazol-2-il')propiónico Se añadió Pd/C al 10% (100 mg) a una solución de la amina protegida de la preparación 35 (700 mg, 178 mmol) en etanol (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y a 345 kPa de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, se lavó con metanol y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético 95:5:0,5, proporcionando el producto del título, 330 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,04 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 3,16 (m, ÍH), 3,27 (m, ÍH), 3,98 (m, ÍH), 4,19 (m, 2H), 7,23 (m, ÍH), 7,39 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,83 (m, ÍH).
Preparación 59 Éster bencílico del ácido f2SV2-amino-3-(4-femloxazol-2-il propiónico Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de la amina protegida de la preparación 32 (220 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título; EM EP+ m/z 323 [MH .
Preparación 60 Éster bencílico del ácido ("2lSr)-2-amino-3-(4-fenilpirazol-l-il)propiónico Se añadió la amina protegida de la preparación 43 (185 mg, 0,44 mmol) a una solución de ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (4 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 142 mg; EM EP+ m/z 344 [MNa]+.
Preparación 61 Trifluoroacetato de éster bencílico del ácido (25V2-amino-3-(3-fenil-[l,2,4]oxadiazol-5-iPpropiónico Se añadió la amina protegida de la preparación 34 (617 mg) a una solución de ácido trifluoroacético (5 ml) en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno y después con acetato de etilo y éter, proporcionando el producto del título, 635 mg; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 3,71 (m, 2H), 4,76 (m, ÍH), 5,25 (dd, ÍH), 5,36 (dd, ÍH), 7,22 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 8,02 (m, 2H); EM EP+ 346 [MNa .
Preparación 62 Éster bencílico del ácido f2¿V2-ammo-3-(4-isobutiloxazol-2-il propiónico Se disolvió la amina protegida de la preparación 36 (0,92 g, 2,3 mmol) en diclorometano (20 ml), y la mezcla de reacción se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La solución amarilla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La mezcla de reacción se lavó después con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título; EM EP+ m/z 325 [MNaf .
Preparación 63 Éster bencílico del ácido (2S)-2-amino-3-(4-etiloxazol-2-il propiónico Se preparó el compuesto del título a partir de la amina de la preparación 37 mediante el procedimiento descrito en la preparación 62; EM EP+ m/z 275 [METf".
Preparación 64 Éster etílico del ácido f2SV2-ammo-3-(4-fenilimidazol-l-iDpropiór?ico Se añadió la amina protegida de la preparación 48 (108 mg, 0,3 mmol) a ácido clorhídrico 4 M en dioxano (5 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y una solución de carbonato de potasio (50 ml). La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (50 mi), y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el producto del título, 79 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,26 (m, 3H), 1,43 (m, ÍH), 1,97 (m, 2H), 3,77 (m, ÍH), 4,22 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, ÍH), 7,77 (m, 2H).
Preparación 65 Ácido (2S)-2-tgrc-butoxicarbonilamino-3-(5-feniloxazol-2-il propiónico Se añadió dicarbonato de di-tgrc-butilo (343 mg, 1,25 mmol) a una solución de la amina de la preparación 55 (410 mg, 1,31 mmol) y trietilamina (530 mg, 5,24 mmol) en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol (95:5 a 90:10), proporcionando el producto del título, 240 mg; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 1,27 (s, 9H), 3,35 (m, 2H), 4,32 (m, ÍH), 7,37 (m, ÍH), 7,41 (m, 2H), 7,51 (m, ÍH), 7,64 (m, 2H); EM EP+ m/z 333 [MHJ+.
Preparación 66 Éster propílico del ácido (25V2-ammo-3-(5-femloxazol-2-il propiór?ico Se trató gota a gota 1 -propanol (30 mi) agitando a 0°C con cloruro de acetilo (8 mi) durante 10 minutos, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió el éster de la preparación 52 (600 mg, 2,3 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 3 horas y después a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, proporcionando el producto del título; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,80 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,57 (s, ÍH), 7,16-7,79 (m a, 6H), 8,76 (s, 2H); EM EP+ m/z 275 [MH]+.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar al descrito en la preparación 66.
Preparación 67 Clorhidrato de éster isobutílico del ácido (2S)-2-ammo-3-(5-femloxazol-2-il)propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del éster de la preparación 52 e isobutanol. Después de calentar a 70°C durante 18 horas, el producto bruto se destiló azeotrópicamente con tolueno y se concentró a vacío; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 0,91 (m, 6H), 1,82 (m, ÍH), 3,46 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,58 (m, ÍH), 7,33 (m, ÍH), 7,42 (m, 2H), 7,62 (m, ÍH), 7,66 (m, 2H), 8,77 (m, 2H); EM EP+ m/z 289 [MH]+.
Preparación 68 Clorhidrato de éster isopropílico del ácido (2SV2-amino-3-('5-feniloxazol-2-i propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del éster de la preparación 52 e isopropanol. Después de calentar a 70°C durante 48 horas, el producto bruto se destiló azeotrópicamente con tolueno y se concentró a vacío; [a]= + 26,03; 1H-RMN (DMSO D6, 400 MHz): 1,02 (dd, 3H), 1,13 (dd, 3H), 3,44 (m, 2H), 4,45 (s, ÍH), 4,95 (m, ÍH), 7,16 (m, ÍH), 7,21 (m, ÍH), 7,41 (m, ÍH), 7,45 (m, 2H), 7,62 (m, ÍH), 8,82 (s, 2H); EM EP+ m/z 275 [MH]+.
Preparación 69 Clorhidrato de éster butílico del ácido (2Sr)-2-amino-3-(5-feniloxazol-2-il propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del éster de la preparación 52 y n-butanol [a]= +25,21; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz); 0,77 (t, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,54 (m, ÍH), 7,36 (m, ÍH), 7,46 (m, 2H), 7,61 (m, ÍH), 7,72 (m, 2H), 8,62 (m, 2H); EM EP+ m/z 289 [MH]+.
Preparación 70 Clorhidrato de éster eiclopentílico del ácido f2¿V2-amino-3-('5-feniloxazol-2- iDpropiónico Se preparó el compuesto del título a partir de ciclopentanol y el éster de la preparación 52. Después de calentar a 70°C durante 72 horas, se trituró el producto bruto con éter y se concentró a vacío; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,38-1,83 (m, 8H), 4,48 (m, ÍH), 5,13 (m, ÍH), 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,69 (m, 2H); EM EP+ m/z 301 [MH]+.
Preparación 71 Clorhidrato de éster 1-etilpropílico del ácido (2¿ 2-arnino-3-(5-feniloxazol-2-iDpropiónico Se preparó el compuesto del título a partir de pentan-3-ol y el éster de la preparación 52. Después de calentar a 70°C durante 72 horas, el producto bruto se trituró con éter y se concentró a vacío; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 0,80 (s, 6H), 1,37-1,61 (m, 4H), 4,44 (m, ÍH), 4,59 (m, ÍH), 4,73 (m, ÍH), 7,37 (m, ÍH), 7,46 (m, 2H), 7,62 (m, ÍH), 7,68 (m, 2H), 8,61 (m, 2H); EM EP+ m/z 303 [MHj J Preparación 72 Clorhidrato de éster etílico del ácido SV3-amino-4-f5-feniloxazol-2-il butírico Se añadió el éster de la preparación 54 (720 mg, 2,6 mmol) a una solución saturada de ácido clorhídrico en etanol (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se trituró con éter y acetato de etilo y se filtró, proporcionando el producto del título, 614 mg; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 1,17 (t, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,22 (dd, ÍH), 3,29 (dd, ÍH), 3,92 (m, ÍH), 4,09 (m, 2H), 7,36 (m, ÍH), 7,42 (m, 2H), 7,60 (m, ÍH), 7,64 (m, 2H), 8,45 (m, 2H); EM EP+ m/z 275 [ Na]+.
Preparación 73 Clorhidrato de éster 2-butoxietílico del ácido (2S)-2-amino-3-(5-feniloxazol-2-iDpropiónico Se burbujeó bromuro de hidrógeno a través de una solución del éster de la preparación 52 (430 mg, 1,26 mmol) en n-butoxietanol (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol 95:5 a 90:100, después se trituró con ácido clorhídrico en éter, proporcionando el producto del título, 211 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,84 (t, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 3,76 (dd, ÍH), 3,92 (dd, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,81 (m, ÍH), 7,29-7,42 (m, 4H), 7,59 (m, 2H), 9,29 (m, 2H); EM EP+ m/z 355 [MNa]+.
Preparación 74 Éster bencílico del ácido (2SV2-tgrc-butoxicarborulamino-3-(5-feniloxazol-2-iDpropiónico Se añadió el ácido carboxílico de la preparación 65 (240 mg, 0,72 mmol) a una solución de carbonato de cesio (282 mg, 0,87 mmol) en??TV-dimetilformamida (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con bromuro de bencilo (107 mg, 0,87 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo, agua (3x) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x3), proporcionando el producto del título, 225 mg; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 1,32 (s, 9H), 3,34 (m, 3H), 4,59 (m, ÍH), 5,23 (m, 2H), 7,31 (m, 5H), 7,43 (m, 3H), 7,53 (m, ÍH), 7,62 (m, 2H); EM EP+ m/z 445 [MNaf.
Preparación 75 Éster bencílico del ácido (2Sf)-2-amino-3-('5-feniloxazol-2-iDpropiónico Se trató una solución de la amina protegida de la preparación 74 (220 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (2 ml) con ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo y una solución de hidrogenocarbonato de sodio (x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol (95:5), proporcionando el producto del título, 127 mg; 1H-RMN (DMSO D6, 400 MHz): 3,13 (m, 2H), 3,87 (m, ÍH), 5,06 (m, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,42 (m, 2H), 7,51 (m, ÍH), 7,62 (m, 2H); EM EP+ Preparación 76 Éster tgrc-butílico del ácido (2S)-2-U-[d<SVl-etoxicarborül-2-f4-metil-5-feniloxazol-2-iDetilcarbamoil] ciclopentilmetil )-4-metoxibutírico Se añadió la amina de la preparación 51 (1,03 g, 3,7 mmol) a una solución de ácido l-[(25)-2-(tgrc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclopentano-carboxílico (documento WO 02/79143, página 71, preparación 69) (1,3 g, 4 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetüaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,85 g, 4 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,60 g, 4 mmol) y 4-metilmorfolina (1 ml, 9 mmol) en diclorometano (20 m), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2 M (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano :acetato de etilo (80:20 a 66:33 a 50:50), proporcionando el producto del título, 1,30 g; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,21 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,56-1,75 (m a, 12H), 2,04 (s, ÍH), 2,37 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,97 (m, ÍH), 7,20 (d, ÍH), 7,25 (m, 2H), 7,42 (m, ÍH), 7,51 (d, 2H); EM EP+ m/z 579 [MNa]+.
Los siguientes compuestos de fórmula general mostrada a continuación se prepararon mediante el procedimiento descrito en la preparación 76, utilizando el ácido apropiado y la amina apropiada. 1 Después de agitar durante 18 horas, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó mediante cromatografia en columna comose ha descrito f90 propilo Bencilo 1H-RMN (CDCfe, 400 MHz): 0,82 (t, 3H), 1,17-1,78 (m, 20H), 2,05 (m, 3H), 2,19 (m, ÍH), 3,49 (m, 2H), 3,63 (m, ÍH), 5,17 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 8,00 (m, 2H); EM EP+ 612 [MNa]+ ¡ 91 propilo Bencilo 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,84 (t, 3H), 1,17-1,77 (m, 20H), 2,02 (m, 3H), 2,27 (m, ÍH), 4,52 (dd, ÍH), 4,70 (dd, 1H), 4,97 (m, ÍH), 5,14 (m, 2H), 7,08 (d, ÍH), 7,19- 7,46 (m, 10H), 7,75 (m, 2H); EM EP+ m/z 610 [MNa]+ 92 metoxietilo butoxietilo 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 0,87 (t, 3H), 1,16-1,36 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,49 (m, 4H), 1,59-1,73 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 2,33 (m, ÍH), 3,21 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,57 (m, 3H), 4,29 (m, 2H), 5,12 (m, ÍH), 7,36 (m, ÍH), 7,42 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,64 (m, ÍH); EM EP+ m/z 637 [MNaf 99 propilo Butilo EM EP+ m/z 577 [MNaf Preparación 100 Éster tgrc-butílico del ácido (2i?)-2-{l-[d¿^-l-etoxicarbonilmetil-2-(5-feniloxazol-2-il etilcarbamoil]ciclopentilmetil>pentanoico Se preparó el compuesto del título con ácido l-[(2i?)-2-(tgrc-butoxicarbonilpentil)] ciclopentanocarboxílico (documento WO 02/02513, preparación 2) y la amina de la preparación 72 mediante el procedimiento descrito en la preparación 76, excepto porque la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) en lugar de con acetato de etilo; [a]= -16,73; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,82 (t, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,40-1,96 (m, 14H), 2,17 (m, ÍH), 2,58 (dd, ÍH), 2,63 (dd, ÍH), 3,14 (dd, ÍH), 3,21 (dd, ÍH), 4,10 (m, 2H), 4,78 (m, ÍH), 6,94 (m, ÍH), 7,17 (m, ÍH), 7,23 (m, ÍH), 7,39 (m, 2H), 7,59 (m, 2H); EM EP+ m z 563 [MNa .
Los siguientes compuestos de fórmula general mostrada a continuación se prepararon también mediante el procedimiento descrito anteriormente utilizando el ácido y la amina apropiados.
N° Ej. R4 Datos 101 propilo 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 0,81 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,42- 1,92 (m, 14H), 2,44 (m, ÍH), 3,25 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,05 (m, ÍH), 6,94 (m, ÍH), 7,22 (m, ÍH), 7,37 (m, ÍH), 7,42 (m, 2H), 7,59 (m, 2H); EM EP+ m/z 579 [MNa]+ 102 Butilo 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 0,86 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,43- 1,92 (m, 14H), 2,02 (m, 3H), 2,44 (m, ÍH), 3,25 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,41 (m, ÍH), 4,01 (m, 2H), 4,89 (m, ÍH), 6,96 (m, ÍH), 7,20 (m, ÍH), 7,28 (m, ÍH), 7,41 (m, 2H), 7,60 (m, 2H); EM EP+ m/z 593 [MNa]+ Preparación 103 Éster tgrc-butílico del ácido ("2/-V2-(l-[d¿r)-l-etoxicarbonil-2-r5-feniloxazol-2- il)etilcarbamoil]ciclopentilmetil)pentanoico Se disolvió el clorhidrato de amina de la preparación 52 (260 mg, 1 mmol) en agua (15 ml), y se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml). El extracto acuoso se alcalinizó con una solución saturada de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto se añadió a una solución de ácido l-[(2i?)-2-(tgrc-butoxicarbonilpentil)] ciclopentanocarboxílico (documento WO 02/02513, preparación 2) (284 mg, 1 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (293 mg, 1,5 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (205 mg, 1,5 mmol) y 4-metilmorfolina (434 µl, 4 mmol) en diclorometano (7 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo (83:17 a 66:33), proporcionando el producto del título, 120 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 0,82 (m, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,57-2,41 (m a, 14H), 3,61 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,06 (d, ÍH), 7,05 (d, ÍH), 7,18-7,63 (m a, 6H); EM EP+ m/z 549 [MNa]+.
Preparación 104 Éster etílico del ácido ('2$r)-2-{l-[('1 )-l-benciloxicarbonil-2-('3-fenil-[1.2,4]oxadiazol- 5-iDetilcarbamoil] ciclopentilmetil )-4-metoxibutírico Se añadió el ácido carboxílico de la preparación 11 (156 mg, 0,57 mmol) a una solución de tetrafluoroborato de O-(lH-ber?zotriazol-l-il)-iV;i^iVr')iV' -tetrametiluror?io (275 mg, 0,85 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (116 mg, 0,858 mmol) y N-etildiisopropilamina (294 µl, 1,72 mmol) en diclorometano (5 mi), y la mezcla de reacción se agita durante 5 minutos. Se añadió la amina de la preparación 61 (275 mg, 0,63 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron ? V-dimetilformamida (200 µl) y -etildiisopropilamina (200 µl) adicionales, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano: acetato de etilo (100:0 a 95:5 a 90:10), proporcionando el producto del título eluído junto con un subproducto. Se concentraron las fracciones apropiadas a vacío, se disolvieron en éter (50 ml), se lavaron con ácido clorhídrico 2 M (20 ml), una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el producto del título, 100 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,17 (t, 3H), 1,58-1,79 (m, 9H), 2,06 (m, 3H), 2,44 (m, ÍH), 3,20 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,48 (dd, ÍH), 3,63 (dd, ÍH), 3,99 (m, 2H), 5,16 (m, 2H), 7,06 (d, ÍH), 7,24 (m, 5H), 7,51 (m, 3H), 7,98 (m, 2H); EM EP+ m/z 600 [MNa .
Preparación 105 Éster tgrc-butílico del ácido (ZS^^-íl-rd^-l-carboxi^-^-fenilimidazol-l-il etilcarbamoil]ciclopentilmetill-4-metoxibutírico Se añadió hidróxido de sodio 1 M (1 ml) a una solución del diéster de la preparación 107 (47 mg, 0,087 mmol) en dioxano (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre agua (20 mi) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido acético glacial y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 20 mi), acetato de etilo (20 mi) y diclorometano (20 ml), proporcionando el producto del título, 19 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,23 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,50-1,87 (m, 8H), 2,07 (m, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,54-4,86 (m, 3H), 5,02 (m, ÍH), 6,94 (m, ÍH), 7,31 (m, 3H), 7,71-7,86 (m, 2H), 8,62 (m, ÍH): EM EP- m/z 512 [MH]-.
Preparación 106 Éster etílico del ácido r2^-2-n-[d¿ -carboxi-2-r3-fenil-IT.2.41oxadiazol-5-iDetilcarbamoill ciclopentilmetil }-4-metoxibutírico Se añadió el diéster de la preparación 104 (90 mg) a una suspensión de Pd/C al 10% (10 mg) en etanol (5 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a 345 kPa de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, eluyendo con etanol, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (70:30). El producto de esto se calentó en una solución de carbonato de potasio al 10% y se trató con una solución de pentano:acetato de etilo 90:10, proporcionando un precipitado. La mezcla se filtró y la fase acuosa se separó antes de acidificar con ácido clorhídrico 2 M y extraer con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 6 mg. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,19 (m, 3H), 1,40-1,76 (m, 7H), 1,81 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 2,47 (m, ÍH), 3,23 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 5,04 (m, ÍH), 7,25 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 8,03 (m, ÍH); EM EP+ m/z 488 [MH]+.
Preparación 107 Éster tgrc-butílico del ácido f2¿V2-{l-rd5Vl-etoxicarboml-2-f4-femlimidazol-l-il etilcarbamoil]ciclopentilmetil>-4-metoxibutírico Se añadió la amina de la preparación 64 (19 mg, 0,074 mmol) a una solución de ácido l-[(25)-2-(tgrc-butoxicarbonil)-4-metoxibutil]ciclo-pentanocarboxílico (documento WO 02/79413, página 71, preparación 69) (22 mg, 0,074 mmol), clorhidrato de 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida (15,4 mg, 0,082 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (11 mg, 0,082 mmol) y 4-metilmorfolina (42 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo 99:1 a 95:5, proporcionando el producto del título, 20 mg; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1,32 (t, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,49-1,88 (m, 9H), 2,02 (m, 3H), 2,22 (m, ÍH), 3,27 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,41 (dd, ÍH), 4,55 (dd, ÍH), 4,87 (m, ÍH), 6,42 (m, ÍH), 7,22 (m, ÍH), 7,37 (m, 3H), 7,66 (m, ÍH), 7,78 (m, 2H); EM EP+ m/z 564 [MNa .
Ensayos biológicos Se determinaron los valores de CI50 de los compuestos de la invención frente a NEP y ACE utilizando los procedimientos descritos en la solicitud de patente publicada EP 1097719-A1, párrafos [0368] a [0376]. Los valores de CI50 presentados a continuación se determinaron utilizando NEP (EC.3.4.24.11) de riñon humano.
Los compuestos de la invención son inhibidores de NEP.
Los compuestos del título de los ejemplos son potentes inhibidores de NEP.
Los compuestos del título de los ejemplos 25-27, 29-31, 34-36, 39 y 40 mostraron una CI50 frente a NEP inferior o igual a 10 nM.
En particular, el compuesto del título del ejemplo 26 mostró una CI50 frente a NEP de 1,6 nM, y una selectividad frente a ACE más de 100 veces superior; el compuesto del título del ejemplo 29 mostró una CI50 frente a NEP de 2,3 nM y una selectividad frente a ACE más de 100 veces superior; el compuesto del título del ejemplo 30 mostró una CI50 frente a NEP de 2,5 nM y una selectividad frente a ACE más de 100 veces superior; y el compuesto del título del ejemplo 40 mostró una CI50 frente a NEP de 2 nM y una selectividad frente a ACE más de 100 veces superior.

Claims (19)

  1. REGVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 es alquilo C^Ce, alcoxi C?-C6-alquilo -C3 o alcoxi Ci-C6-alcoxi -Ce- alquilo Ci-C3; R es hidrógeno o alquilo C!-C6; L es un anillo heterociclilo aromático, opcionalmente sustituido con alquilo - C6 o halo; R es alquilo CrCe opcionalmente sustituido con un grupo halo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o nitrilo, o R es fenilo o heterociclilo aromático, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o nitrilo; R4 y R5 son ambos hidrógeno o uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno; p es 0, 1 ó 2; y q es 1 ó 2.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es alquilo Ci-Cß o alcoxi d-Ce-alquilo C1-C3.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es propilo o metoxietilo.
  4. 4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R2 es hidrógeno.
  5. 5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que L es un anillo heterociclilo aromático no condensado opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que L es un anillo heterociclilo aromático de cinco miembros.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que L es oxazol, oxadiazol, imidazol o pirazol.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que L es oxazol u oxadiazol.
  9. 9. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R3 es alquilo C^Ce o R3 es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo CrC6, halo, haloalquilo C?-C6, alcoxi Ci-Cß, haloalcoxi, alquil ( -C6)tio, haloalquil (CrC6)tio o nitrilo.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R es fenilo opcionalmente sustituido con halo.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R3 es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo.
  12. 12. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que los grupos formadores de éster biolábil son alquilo Q-Ce, carbociclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
  13. 13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que los grupos formadores de éster biolábil son: i) alquilo C Ce opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo, halo, haloalquilo CrC6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C Ce, alquil (CrC6)tio, haloalquil (CrCe)tio, nitrilo, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, alquilcarboniloxi, carbociclilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo, estando opcionalmente sustituido cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo con alquilo CrC6, halo, haloalquilo CrC6, alcoxi Ci-Cß, haloalcoxi C?-C6, alquil (CrCe)tio, haloalquil (CrC6)tio o nitrilo; o ii) carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo CrC6, halo, haloalquilo CrC6, alcoxi CrC6, haloalcoxi C C6, alquil (C?-Ce)tio, haloalquil (C?-C6)tio o nitrilo.
  14. 14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que cualquier grupo carbociclilo es fenilo y cualquier grupo heterociclilo es aromático.
  15. 15. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que los grupos formadores de éster biolábil se seleccionan de la lista: etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo, bencilo, l-(2,2-dietilbutiriloxi)etilo, 2-etilpropioniloximetilo, l-(2-etilpropioniloxi)etilo, l-(2,4-dimetilbenzoiloxi)etilo, l-(benzoiloxi)bencilo, 1-(benzoiloxi)etilo, 2-metil-l-propioniloxipropilo, 2,4,6-trimetilbenzoiloximetilo, 1-(2,4,6-trimetilbenciloxi)etilo, pivaloiloximetilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-nañilo, 2-naftilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-tgrc-butilfenilo, 5-(4-metil-l,3-dioxalinil-2-onil)metilo, iV.iV'-dietilaminocarbonilmetilo y 5-indanilo.
  16. 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R4 y R5 son ambos hidrógeno.
  17. 17. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que p es 0 6 1.
  18. 18. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que q es 1.
  19. 19. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto es de fórmula (T) 21. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que R1 es alquilo CrCe o alcoxi CrC6-alquilo -C3; R2 es hidrógeno; L es un anillo heterociclilo aromático de cinco miembros no condensado opcionalmente sustituido con alquilo CrC6; R3 es alquilo CrCe o R3 es fenilo que puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo CrC6, halo, haloalquilo CrC6, alcoxi d- C6, haloalcoxi, alquil (CrCe)tio, haloalquil (CrCe)tio o nitrilo; R4 y R5 son ambos hidrógeno, o uno de R y R es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil seleccionado de la lista: i) alquilo Q-Cß opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo, halo, haloalquilo CrC6, alcoxi CrC6, haloalcoxi CrC6, alquil (CrC6)tio, haloalquil (CrC6)tio, nitrilo, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi, alquilcarboniloxi, carbociclilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo, estando opcionalmente sustituido cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo con alquilo CrC6, halo, haloalquilo Ci-Cß, alcoxi CrCß, haloalcoxi C?-C6, alquil (C?-Cd)tio, haloalquil (CrC^tio o nitrilo; o ii) carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo CrC6, halo, haloalquilo CrC6, alcoxi CrCß, haloalcoxi CrC6, alquil (CrC6)tio, haloalquil (CrC6)tio o nitrilo; p es 0 ó 1; y q es 1. 22. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que R1 es propilo o metoxietilo; R2 es hidrógeno; L es oxazol, oxadiazol, imidazol o pirazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con alquilo Q-C6; R3 es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo; R4 y R5 son ambos hidrógeno; p es 0; y q es 1. 23. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: Ácido (25)-2-{l-[(lS)-l-carboxi-2-(4-metil-5-feniloxazol-2-il)etoxi-carbamoil]ciclopentilmetil}-4-metoxibutírico (ejemplo 25); ácido (25)-2-(l-{(15)-l-carboxi-2-[5-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]etil-carbamoil}ciclopentilmetil-4-metoxibutírico (ejemplo 26); ácido (2R)-2- { 1 -[(15)- 1 -carboxi-2-(5-feniloxazol-2-il)etilcarbamoil]ciclo-pentilmetil}pentanoico (ejemplo 29); ácido (25 -2-(l-{(15 -l-carboxi-2-[5-(4-clorofenil)oxazol-2-il]etil-carbamoil}ciclopentilmetil)-4-metoxibutírico (ejemplo 30); ácido (25)-2-{l-[(15)-l-carboxi-2-(5-fenil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)etil-carbamoil]ciclopentilmetil}-4-metoxibutírico (ejemplo 35); ácido (2i?)-2-{l-[(15)-l-carboxi-2-(4-fenilpirazol-l-il)etilcarbamoil]ciclo-pentilmetil}pentanoico (ejemplo 36); y ácido (2<S)-2-{ 1 -[(ÍS)-Í -carboxi-2-(5-feniloxazol-2-il)etilcarbamoil]ciclo-pentilmetil}-4-metoxibutírico (ejemplo 40). 24. El uso de un compuesto definido en cualquier reivindicación precedente, una sal, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección para la que se obtiene una respuesta beneficiosa mediante la inhibición de endopeptidasa neutra. 25. El uso según la reivindicación 24, en el que la afección es una enfermedad o afección cardiovascular. 26. El uso según la reivindicación 25, en el que la afección es hipertensión. 27. El uso según la reivindicación 24, en el que la afección es disfunción sexual femenina o disfunción eréctil masculina. 28. Un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento. 29. Un procedimiento de tratamiento o prevención de una afección para la que se obtiene una respuesta beneficiosa mediante la inhibición de endopeptidasa neutra en un mamífero, que comprende tratar dicho mamífero con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que la afección se define en las reivindicaciones 25, 26 ó 27. 31. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 32. Una combinación de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y uno o más ingredientes activos seleccionados de la lista: a) bloqueantes de receptor de angiotensina (ARB) tales como losarían, valsarían, telmisartán, candesartán, irbesartán, eprosartán y olmesartán; b) bloqueantes de canal de calcio (CCB) tales como amlodipina; c) estaíinas, tales como atorvastatina; d) inhibidores de PDE5, íales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, 5-[2- etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-eíil-2-[2-metoxietü]- 2,6-diMdro-7H-pirazolo[4,3-<á]pirimidin-7-ona; 5-(5-acetil-2-butoxi-3- ?iridiml)-3-etil-2-(l-eíil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- ¿ ]pirimidin-7-ona y las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documenío WO 00/27848, particularmente JV-[[3-(4,7-dihidro-l-metil-7- oxo-3 -propil- 1 H-pirazolo [4,3 -c ]pirip?idin-5-il)-4-propoxifenil] sulfonil]- l-metil-2-pirrolidinpropanamida [DA-8159 (ejemplo 68 del documento WO 00/27848)]; e) betabloqueantes tales como atenolol o carvedilol; f) inhibidores de ACE, tales como quinapril, enalapril y lisinopril; g) alfabloqueantes tales como doxazosina; h) antagonistas selectivos de receptor de aldosterona (SARA), tales como epierenona o espironolactona; y i) agonistas de imidazolina Ils tales como rimenidina; RESÜMEN La invención se refiere a inhibidores de NEP para tratar trastornos cardiovasculares en los que R1 es alquilo CrC6, alcoxi CrC6-alquilo C1-C3 o alcoxi Cr C6-alcoxi CrC6-alquilo d-d; R es hidrógeno o alquilo d-C6; L es un anillo heterociclilo aromático, opcionalmente sustituido con alquilo Q-Ce o halo; R3 es alquilo d-C6 opcionalmente sustituido con un grupo halo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o nitrilo, o R es fenilo o heterociclilo aromático, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o nitrilo; R4 y R5 son ambos hidrógeno o uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es un grupo formador de éster biolábil que en el cuerpo de un paciente se reemplaza por hidrógeno; p es 0, 1 ó 2 y q es 1 Ó 2.
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