MXPA05004584A - Compuestos de amonio cuaternario. - Google Patents

Abstract

La invencion caracteriza compuestos de amonio cuaternario de formula I, descritos en la presente memoria, y su uso en el tratamiento de asma, Trastorno Pulmonar Obstructivo Cronico, rinitis alergica y rinitis infecciosa.

Description

COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de amonio cuaternario, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a compuestos para usar como medicamentos y al uso de los compuestos para la fabricación de medicamentos específicos. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento que requiere administrar los compuestos. Los nuevos compuestos son útiles como agentes antimuscarínicos. En particular, los nuevos compuestos son útiles para el tratamiento de asma, un grupo de trastornos de la respiración denominados Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), rinitis alérgica y rinitis infecciosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION "Asma" se refiere a una enfermedad pulmonar crónica que causa broncoconstricción (estrechamiento de las vías respiratorias) debido a inflamación (hinchazón) y tensión de los músculos que rodean las vías respiratorias. La inflamación también causa un aumento en la producción de moco, lo que causa que la tos pueda continuar durante períodos prolongados. El asma se caracteriza de forma general por episodios recurrentes de disnea, sibilancias, tos y dolor torácico, denominadas exacerbaciones. La intensidad de las exacerbaciones puede variar desde leve a potencialmente mortal. Las exacerbaciones pueden ser un resultado de exposición, por ejemplo, a infecciones respiratorias, polvo, moho, polen, aire frío, ejercicio, tensión, humo del tabaco y contaminantes atmosféricos. "EPOC" se refiere a Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, principalmente asociada con humo de cigarros pasado y presente. Esto implica una obstrucción del flujo de aire, fundamentalmente asociado con enfisema y bronquitis crónica. El enfisema causa lesiones pulmonares irreversibles debilitando y rompiendo los sáculos alveolares pulmonares. La bronquitis crónica es una enfermedad inflamatoria, que aumenta los mocos en las vías respiratorias y las infecciones bacterianas en los tubos bronquiales, dando lugar a un flujo de aire obstruido. "Rinitis alérgica" se refiere a rinitis aguda o rinitis nasal, incluyendo fiebre del heno. Está causada por alérgenos tales como el polen o el polvo. Puede producir estornudos, congestión, nariz que moquea y picor en la nariz, garganta, ojos y oídos. "Rinitis infecciosa" se refiere a rinitis aguda o rinitis nasal de origen infeccioso. Está provocada por infección en el tracto respiratorio superior por rinovims, coronavirus, virus de influenza, virus de parainfluenza, virus respiratorio sincitial, adenovirus, coxsackievirus, ecovirus o Streptococos beta-hemolíticos del Grupo A infecciosos y por lo general se denomina resfriado común. Puede producir estornudos, congestión, nariz que moquea y picor en la nariz, garganta, ojos y oídos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la invención proporciona compuestos de amonio cuaternario de fórmula I y cualquiera de sus estereoisómeros, en la que Ri se selecciona de alquilo Ci-C6, -CH2-(alquenilo CrC4) y -CH2- (alquinilo C1-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fenilo, alcoxi C1-C4 e hidroxilo; y X representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable. Realizaciones de este aspecto de la invención pueden incluir una o más de las siguientes. X se selecciona del grupo consistente en aniones de los ácidos siguientes: tartárico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, cítrico, metanosulfónico, CH3-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 1 -4, HOOC-CH=CH-COOH y benzoico. X se selecciona del grupo consistente en yoduro, bromuro y cloruro. El compuesto es yoduro de 4-(dietilmetilam¡n¡o)-2-butinil alfa fenil ciclohexano glicolato.

En otro aspecto la invención representa una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de amonio cuaternario de fórmula I. La composición farmacéutica puede incluir un vehículo farmacéutico adecuado. En otro aspecto, la presente invención también proporciona un compuesto de amonio cuaternario de fórmula I para usar como un medicamento. La presente invención también incluye usar un compuesto de amonio cuaternario de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar asma, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), rinitis alérgica y rinitis infecciosa. En otro aspecto más, la invención proporciona un procedimiento para tratar asma, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), rinitis alérgica o rinitis infecciosa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de amonio cuaternario de fórmula I. De forma ventajosa, los compuestos de amonio cuaternario de fórmula I presentan de forma inesperada una eficacia prolongada como agente antimuscarínico cuando se comparan con aminas terciarias, por ejemplo, formas no cuaternarizadas de los compuestos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Al describir la realización preferida, por motivos de claridad se usará cierta terminología. Dicha terminología se pretende que abarque las realizaciones citadas, así como todos los equivalentes técnicos que operen de una forma similar para propósitos similares con el fin de conseguir un resultado similar. Hasta el punto en que se describe o reivindica cualquier compuesto farmacéuticamente activo, se pretende de forma expresa incluir todos los metabolitos activos producidos in vivo y, se pretende de forma expresa incluir todos los enantiómeros, isómeros o tautómeros en los que el compuesto pueda presentarse en su forma enantiomérica, isomérica o tautomérica. Todos los estereoisómeros tienen actividad útil. Por tanto, la invención incluye el uso de cada uno de los estereoisómeros por separado, así como de sus mezclas. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por un experto en la técnica. Los compuestos de amonio cuaternario de fórmula I se pueden preparar por medios bien conocidos por los expertos en la técnica para preparar compuestos de amonio cuaternario a partir de aminas terciarias. Por ejemplo, los compuestos de amonio cuaternario se pueden producir alquilando el nitrógeno terciario usando las aminas terciarias de la patente de Estados Unidos número 5,973,182, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria como referencia y otros compuestos conocidos como materiales de partida.

El término general "compuesto de amonio cuaternario" se refiere a cualquier compuesto que pueda considerarse derivado de hidróxido de amonio o una sal de amonio por reemplazamiento de los cuatro hidrógenos del ion NH4 por grupos orgánicos. Los compuestos específicos se denominan por razones de nomenclatura (véase por ejemplo Chemical Abstracts) "compuestos de aminio", pero es posible usar el término "amonio" en los nombres. Por ejemplo, bromuro de (3R)-3-(2-hidrox¡-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1 -aminio también se puede denominar como un compuesto de amonio: bromuro de (3R)-[3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil] diisopropilmetilamonio. A modo de ejemplo, se disuelve una amina terciaria conforme a la patente de Estados Unidos número 5,973,182, o su sal, en un disolvente adecuado. La amina terciaria se deja reaccionar con un sustrato orgánico, por ejemplo, un haluro orgánico. El sustrato contiene un alquilo C1-C6, preferiblemente un alquilo C C3, opcionalmente sustituido con fenilo y un grupo saliente. La identidad del grupo saliente no es crítica pero se prefiere que el grupo saliente sea un haluro, tal como yoduro o bromuro. Así, sustratos de ejemplo incluyen yoduro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo, bromuro de bencilo o yoduro de bencilo. El producto de reacción resultante es un compuesto de amonio cuaternario que se cristaliza fácilmente en disolventes adecuados, conocidos por los expertos en la técnica. Los cristales así producidos son sales de amonio cuaternario. Su identidad se confirma por procedimientos convencionales tales como determinación del punto de fusión, análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas. Los compuestos de la invención se administran preferiblemente en forma de sales de amonio cuaternario que incluyen contraiones. X representa el anión, por ejemplo, el contraion de un ácido farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, X se puede seleccionar de los siguientes aniones: tartrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato(s), nitrato, citrato, metanosulfonato, carboxilatos con de dos a seis átomos de carbono, dicarboxilatos con de dos a seis átomos de carbono, maleato, fumarato y benzoato. Pueden encontrarse otras sales de amonio cuaternario aceptables en Int. J. Pharm, 33, 201-217 (1986). Iones particularmente preferidos son cloruro, yoduro y bromuro, en especial bromuro y yoduro. El sustituyente Ri se selecciona del grupo que incluye alquilo Cr C6, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con 1 a 2 de fenilo o hidroxilo, o ambos. Así, R-\ representa, de forma independiente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, ¡sopentilo, hexilo o isohexilo, opcionalmente sustituido con 1 a 2 de fenilo o hidroxilo, o ambos. Se prefiere de forma particular que Ri represente metilo o etilo, con preferencia metilo. Los compuestos conforme a la presente invención son agentes antimuscarínicos. "Agentes antimuscarínicos" se refiere a antagonistas del receptor muscarínico. Ejemplos de agentes antimuscarínicos conocidos incluyen tolterodina, hidroxitolterodina, 2-(diisopropilamino) etil-1- fenilciclopentanocarboxilato, propiverina, oxibutinina, trospio, temiverina y ipratropio. Propiverina es 1-metil-4-piperidil-l,l-difenil-l-(n-propoxi)acetato y se describe en la patente de Alemania del Este 106,643 y en el CAS 82-155841s (1975). Trospio es 3l-hidroxiespiro[1 IH,5IH-nortropano-8,1 '-pirrolidinio]cloruro bencilato. Temiverina es, éster l-ciclohexil-l-hidroxi-, 4-(dietilamino)-1 ,1-dimetil-2-butinílico del ácido 3S-bencenoacét¡co y se describe en la patente de Estados Unidos número 5,036,098. Ipratropio es metobromuro de 8-isopropilnoratropina y se describe en la patente de Estados Unidos número 3,505,337. Los compuestos de fórmula I tienen propiedades anticolinérgicas y, de forma inesperada, presentan una actividad prolongada en el pulmón. Así, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por acetilcolina. En particular, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar asma, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, rinitis alérgica y rinitis infecciosa. Los compuestos de la presente invención se usan para tratar mamíferos, incluyendo seres humanos y caballos. Se prefiere que el mamífero sea un ser humano. Los compuestos conforme a la invención, en forma de base libre o de sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, o sus soluciones, se pueden llevar a formas de dosificación adecuadas, tales como composiciones para administración por vía oral, rectal, transdérmica, parenteral, nasal o pulmonar conforme a procedimientos farmacéuticos aceptados. En particular, las composiciones se pueden administrar por inhalación o insuflación. Tales composiciones farmacéuticas conforme a la invención comprenden los compuestos conforme a la invención asociados con materiales vehículo o diluyentes farmacéuticamente aceptables compatibles, como es bien conocido en la técnica. Los vehículos pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para administración, tales como: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico, hidrogenofosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y similares. Tales composiciones pueden contener también otros agentes farmacéuticamente activos y aditivos convencionales tales como estabilizadores, humectantes, emulsionantes, aromatizantes, tampones, ligantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, antiadherentes, propulsores y similares. El vehículo, por ejemplo, el ingrediente no activo, puede ser simplemente agua (estéril) con el pH ajustado al valor en el que el agente farmacéutico activo es muy soluble. Se prefiere que el pH sea 7 o próximo a 7. Como alternativa y de forma preferida, el agente vehículo no activo será solución salina fisiológica con el pH ajustado de forma apropiada. Los nuevos compuestos conforme a la presente invención se pueden administrar de cualquier modo adecuado. Los compuestos conforme a la invención pueden estar en forma sólida o líquida, tal como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, elixires y similares, aerosoles, soluciones, suspensiones o emulsiones estériles y similares. Los compuestos se administran de forma ventajosa por inhalación o insuflación. Cuando la forma de administración es para inhalación o insuflación, los compuestos están preferiblemente en forma de un aerosol o un polvo. El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar asma, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, rinitis alérgica o rinitis infecciosa. Los términos "terapia" y "terapéuticamente" abarcan todos los tipos de tratamiento, incluyendo el profiláctico. En particular, "terapéuticamente eficaz" significa que es eficaz para el tratamiento anticolinérgico. Con el objeto de ilustrar, las dosis se expresan para que estén basadas en la inhalación de una solución de aerosol, tal como el producto en aerosol para inhalación Atrovent (Boehringer Ingelheim). Los ajustes en las dosis para administración por otros modos de administración inhalada son bien conocidos por los expertos en la técnica. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de agente antimuscarínico varía de aproximadamente 1 g a aproximadamente 1 ,000 µ9, por ejemplo, de aproximadamente 10 µ9 a aproximadamente 1 ,000 µ9 o de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 1 ,000 g. Sin embargo, la dosis exacta del compuesto específico conforme a la invención variará dependiendo de su potencia farmacológica, del modo de administración, de la edad y peso del paciente y de la intensidad del trastorno que se esté tratando. La dosis diaria puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 10 µ por kg de peso corporal, administrada en dosis únicas o múltiples, por ejemplo, de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 1 ,000 cada una. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar de una a cuatro veces al día, por ejemplo, una vez o dos veces al día. La forma de dosificación para inhalación puede ser un aerosol.

La cantidad mínima de aerosol liberada es aproximadamente 0.2 mi y la liberación máxima de aerosol es aproximadamente 5 mi. La concentración de los compuestos conforme a la invención puede variar siempre que la cantidad total de pulverizado liberado esté en el intervalo de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5 mi y se libera una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I. Es bien conocido por los expertos en la técnica que si la concentración es mayor, se administrará una dosis menor para liberar la misma cantidad eficaz. La forma de dosificación para inhalación puede ser también pulverizador intranasal. La cantidad mínima de aerosol liberada varía de aproximadamente 0.02 mi por fosa nasal y la máxima liberación de aerosol es aproximadamente 0.2 mi por fosa nasal. La concentración de los compuestos conforme a la invención puede variar siempre que la cantidad total de pulverización liberada esté en el intervalo de aproximadamente 0.02 mi por fosa nasal a aproximadamente 0.2 mi por fosa nasal, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 mi por fosa nasal a aproximadamente 0.08 mi por fosa nasal y se libere una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.

Son bien conocidos por los expertos en la técnica aerosoles para inhalación de diversos agentes farmacéuticos, incluyendo muchos aerosoles para tratar asma. Los aerosoles pueden producirse con un nebulizador. De forma típica, el nebulizador se carga con una solución vehículo y el compuesto de fórmula I en una cantidad suficiente para liberar de modo efectivo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto antimuscarínico. Por ejemplo, dependiendo del nebulizador y de sus condiciones de funcionamiento, se puede cargar el nebulizador con varios cientos de mg de compuesto antimuscarínico con el fin de liberar de aproximadamente 1 µ9 a aproximadamente 1000 µ?, por ejemplo, de aproximadamente ^ 0 µg a aproximadamente 1000 µ9 o de aproximadamente 50 µ9 a aproximadamente 500 del compuesto de fórmula I. La forma de dosificación para inhalación también puede estar en forma de polvo. Se conocen por los expertos en la técnica polvos para inhalación de diversos agentes farmacéuticos, incluyendo muchos polvos para tratar asma. Cuando la forma de dosificación es un polvo, los compuestos conforme a la invención se pueden administrar en forma pura o diluida con un vehículo inerte. Cuando se usa un vehículo inerte, los compuestos conforme a la invención se combinan de modo tal que la cantidad total de polvo liberado proporcione una "cantidad eficaz" de los compuestos conforme a la invención. La concentración real del compuesto activo puede variar. Si la concentración es menor, entonces se deberá liberar más polvo; si la concentración es mayor, se deberá liberar menos material total para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto activo conforme a la invención. Farmacéuticamente aceptable se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico / toxicológico y para el químico farmacéutico que las prepara desde un punto de vista físico / químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad.

EJEMPLOS Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la anterior descripción, poner en práctica la presente invención en su mayor extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen la forma de preparar los diversos compuestos y/o llevar a cabo los diversos procedimientos de la invención y se interpretarán como meras ilustraciones y no como limitaciones de la anterior descripción en modo alguno. Los expertos en la técnica reconocerán rápidamente variaciones apropiadas de los procedimientos tanto en lo referente a los reactivos como a las condiciones y técnicas de reacción. Todas las temperaturas están en grados Celsius. Éter se refiere a éter dietílico. Solución salina fisiológica se refiere a una solución acuosa al 0.9% de cloruro sódico. Cuando se usan parejas de disolventes, las relaciones de disolventes usados se dan en volumen/volumen (v/v). Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la relación del sólido al disolvente se da en peso/volumen (p/v).

EJEMPLO I Producción de yoduro de 4-ídietilmetilaminio)-2-butinil alfa fenil ciclohexano qlicolato Se prepara 4-(dietilamino)-2-butinil alfa fenil ciclohexano glicolato (1 ) conforme a los procedimientos descritos en la patente de Estados Unidos número 5,973,182. Se añade al COMPUESTO (1 ), base libre en tolueno, yoduro de metilo (1 mi). Se añade acetonitrilo (5 mi) a la mezcla y se agita durante la noche a 20-25°C. Se elimina el disolvente inyectando nitrógeno seco. Se añaden acetona (1 mi) y hexano (2 mi) y la mezcla se filtra a 20-25°C dando el compuesto del epígrafe. La identidad del compuesto se ha verificado posteriormente y caracterizado por análisis RMN, espectrometría de masas y determinación del punto de fusión.

EJEMPLO I! Efecto broncodilatador de sales de amonio cuaternario inhaladas en ratones Balb/c Se obtienen ratones hembra BALB/c con un peso de 19 a 22 g de Charles River Laboratories (Kingston, NC). Estos reciben alimento y agua ad ¡ibitum. Todos los procedimientos de estos estudios se llevan a cabo de conformidad con la normativa "Animal Welfare Act Regulation", 9CFP. Partes 1 y 2, Publicación (NIH) 85-23, 1985. Los compuestos para administración en aerosol se preparan en solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco estéril. Los ratones se colocan en una cámara de exposición tipo carrusel con exposición únicamente de la nariz y se dejan que inhalen los aerosoles durante cinco minutos, usando un nebulizador ICN SPAG-2. Este nebulizador genera un tamaño medio de partículas de aerosol de 1.3 micrómetros a una velocidad de aproximadamente 0.25 ml/minuto. Diez minutos y 36 horas después, se mueven los ratones a cámaras pletismógrafo de cuerpo entero. Se induce broncoconstriccion en los ratones por administración de un aerosol de metacolina (MC) 80 mg/ml en las cámaras pletismógrafo durante 5 minutos. Se deja que los ratones inhalen un aerosol que contiene 80 mg/ml de metacolina después del tratamiento de inhalación con vehículo DPBS (Solución Salina Tamponada con Fosfato de Dulbecco) o 80 mg/ml de metacolina después del tratamiento de inhalación con 1.29 mg/ml del compuesto del epígrafe del Ejemplo I. La pausa potenciada media (Penh, resistencia pulmonar), que corresponde a la resistencia al flujo de aire, se determina y analiza de forma estadística usando ANOVA de una vía de Kruskal-Wallis. Con el fin de determinar el estado inicial, también se administra por separado a los ratones aerosol salino (sin metacolina).

Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de amonio cuaternario de fórmula I y cualquiera de sus estereoisómeros, en la que Ri se selecciona de alquilo C C6, -CH2-(alquenilo CrC4) y -CH2-(alquinilo C-i-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fenilo, alcoxi C C4 e hidroxilo; y X representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona del grupo consistente en los aniones de los ácidos siguientes: tartárico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, cítrico, metanosulfónico, CH3-(CH2)n-COOH en el que n es 0-4, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es 1-4, HOOC-CH=CH-COOH y benzoico. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona del grupo consistente en yoduro, bromuro y cloruro. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es yoduro. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es bromuro. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es cloruro. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es metilo. 8 - Un compuesto yoduro de 4-(d¡etilmetilaminio)-2-butinil alfa fenil ciclohexano glicolato. 9.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de amonio cuaternario de fórmula I y cualquiera de sus estereoisómeros, en la que R-i se selecciona de alquilo Ci-C-6, -CH2-(alquenilo C C4) y -CH2-(alquinilo CrC6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fenilo, alcoxi Cr C4 e hidroxilo; y X representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable. 10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque comprende adicionalmente un vehículo farmacéutico adecuado. 11. - El uso de un compuesto de amonio cuaternario de fórmula I para fabricar un medicamento, teniendo el compuesto de fórmula I la estructura y cualquiera de sus estereoisómeros, en la que Ri se selecciona de alquilo C-r C6, -CH2-(alquenilo C1 -C4) y -CH2-(alquinilo C-i-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fenilo, alcoxi Cr C4 e hidroxilo; y X representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable. 12. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el medicamento se usa para tratar asma. 13. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el medicamento se usa para tratar Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. 14. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el medicamento se usa para tratar rinitis alérgica. 15. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el medicamento se usa para tratar rinitis infecciosa.