MXPA05002623A

MXPA05002623A - Formulaciones cronoterapeuticas de diltiazem y la administracion de las mismas.

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Publication number: MXPA05002623A
Application number: MXPA05002623A
Authority: MX
Inventors: Paul J Maes
Original assignee: Biovail Lab Inc
Priority date: 2002-09-09
Filing date: 2003-09-09
Publication date: 2005-05-05
Also published as: CA2496837A1; EP1545476A4; US7348028B2; EP1545476A1; PL375834A1; NO20051190L; AU2003270349A1; US20090118256A1; JP2006501261A; US20040176352A1; WO2004022038A1; NZ539174A

Abstract

Un metodo para el tratamiento o prevencion de isquemia miocardica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administracion de una preparacion galenica de liberacion controlada de una forma farmaceuticamente aceptable de diltiazem incluidas sus sales farmaceuticamente aceptables, para la dosificacion nocturna cada 24 horas, que contienen aproximadamente de 180 a 420 mg de la forma de diltiazem asociada con excipientes que permiten la liberacion controlada (sostenida) de la forma de diltiazem y produce una Cmax de diltiazem en la sangre aproximadamente entre las 10 y 17 horas posteriores a la administracion, la preparacion contiene el diltiazem en forma de dosificacion de liberacion sostenida en la que el diltiazem esta adaptado para liberarse despues de la administracion de la preparacion en un periodo tiempo prolongado y en humanos exhibe (i) mayor biodisponibilidad cuando se administra en la noche que cuando se administra por la manana sin alimentos conforme a los lineamientos o criterios de la FDA y (II) bioequivalencia cuando se administra por la manana con y sin alimentos conforme a los mismos lineamientos o criterios de la FDA.

Description

poco, la comunidad médica no habla considerado importante la temporización en la toma del medicamento. Por lo general, los médicos no tomaban en cuenta la variación circadiana natural de las funciones fisiológicas del organismo. Ahora los investigadores han encontrado que la temporización de la toma de un medicamento puede influir en la forma en la que el organismo humano responde al mismo. La cronoterapéutica es la ciencia que toma en consideración la variación circadiana natural en el tratamiento del organismo humano. La cronoterapéutica se basa en la práctica de suministrar la cantidad correcta de medicamento en el sitio de acción correcto en el periodo de tiempo más apropiado para la enfermedad o condición particular. En el ser humano, la presión sanguínea no permanece constante durante el día y la noche. Temprano por la mañana la presión sanguínea comienza a elevarse a partir de los niveles bajos que se registran durante el sueño. Los aumentos en la presión sanguínea están acompañados por un aumento en el ritmo cardíaco ocasionado por las substancias químicas generadas por el organismo y liberadas en el torrente sanguíneo. Estudios epidemiológicos han indicado que la mayor incidencia de problemas cardiacos como accidente cerebrovascular , infarto cardiaco, isquemia miocárdica y muerte cardiaca súbita, ocurren durante las primeras horas de la mañana al despertar, cuando la presión sanguínea se eleva como respuesta al ritmo circadiano natural. Después de la elevación matutina, la presión sanguínea permanece elevada durante el día, por lo general, hasta las primeras horas de la tarde, cuando comienza a disminuir hasta su nivel más bajo durante el sueño. · En un estudio se estableció que en el tratamiento de la hipertensión la medicación nocturna con diltiazem es más eficaz que otros esquemas de dosificación, para inducir el efecto a la mañana siguiente. Administration Time Dependent Effects of Diltiazem on The 24-Hour Blood Pressure Profile of Essential Hypertension Patients , Isao Kohono et al. (Chronobiology International 14(1), 71-84 (1977). En el informe del estudio, la preparación de diltiazem se identificó como Herbesser RMR (200 mg) . El Herbesser RMR es una formulación de diltiazem constituida por una mezcla de diltiazem de liberación inmediata que contiene microesferas y diltiazem de liberación prolongada que contiene microesferas recubiertas. Según el informe, después de la administración de una dosis simple (200 mg) , el tiempo de máxima concentración plasmática de diltiazem fue a las 12.5 horas posteriores a la administración. La máxima concentración plasmática de diltiazem Cmax en las personas estudiadas fue de 107 mg/mL. Después de varias dosis de diltiazem de 200 mg durante 7 días, el tiempo de máxima concentración plasmática de diltiazem (Cmax) fue a las 10 horas después de la administración. La Cmax fue 154 mg/ml . Sin embargo, la revisión cuidadosa del informe muestra inconsistencias que no pueden respaldar las conclusiones de los autores. En particular, en la pág. 80, los resultados mejores que se presentan en la gráfica son con respecto al tratamiento matutino con esta formulación. Por otra parte, en la pág. 82, los propios autores reconocen que el estudio no puede conducir a conclusiones confiables "porque el número de pacientes fue demasiado pequeño". Además, para la administración nocturna no es deseable una porción de dosis de liberación inmediata del orden de 15%. Cuando en forma natural la presión sanguínea está en su nivel más bajo, no sólo es innecesaria una mayor reducción en ese momento sino que ésta puede perjudicar al paciente. En particular, si la presión sanguínea se reduce por debajo de un nivel mínimo, se expone al paciente a un mayor riesgo de sufrir un accidente cardiovascular, incluido el accidente cerebrovascular . También, el 15% de diltiazem de liberación inmediata ya no estará disponible cuando sea necesario. En el artículo A comparative study of the steady-state pharmacokinetics of immediate-release and controlled-release diltiazem tablets, O.R. Leeuwenkamp et al., Eur. J. Clin. Pharmacol (1994) 46:243-247, se estudiaron las propiedades de liberación controlada y las disponibilidades sistémicas relativas de dos dosis de la misma formulación de tabletas de diltiazem de liberación controlada, comparándolas como estado estable con las de una formulación de liberación inmediata. En la prueba, la concentración plasmática de diltiazem aumentó con lentitud aproximadamente desde las 6 horas posteriores a la administración nocturna de las dos tabletas CR o de liberación controlada (diltiazem CR 90 mg y diltiazem CR 120 mg) dando como resultado concentraciones plasmáticas relativamente altas en las primeras horas de la mañana. Los médicos concluyeron que el tratamiento de dos veces al día con tabletas de diltiazem CR puede sustituir al tratamiento de tres veces al día con una tableta de diltiazem IR (liberación inmediata) convencional. Según los médicos: "El aumento de la concentración plasmática de diltiazem en las primeras horas de la mañana, que podría conducir a una menor incidencia de eventos isquémicos, puede ser una importante ventaja clínica de las dos tabletas CR" . El 22 de abril de 1998, Searle Canadá anunció .que estaba disponible en Canadá su producto Chronovera (R) (verapamil de liberación prolongada y comienzo controlado) , medicamento para la presión sanguínea elevada. Según Searle Canadá el medicamento Chronovera (R) está específicamente diseñado para actuar con las variaciones c.ircadianas ¦ naturales del organismo y para tomarse una vez al día antes de ir a dormir. El producto Chronovera proporciona control de la presión sanguínea durante 24 horas aunque fue diseñado para suministrar concentraciones máximas de verapamil durante la mañana, cuando la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y la incidencia de eventos cardiovasculares son más altos. Según Searle Canadá, al cambiar simplemente el tiempo en el que se tome el medicamento que prescribió el médico no se logrará ni la misma seguridad ni la eficacia que se logran del medicamento diseñado especialmente para cronoterapia que utiliza verapamilo. Según Searle Canadá, su medicamento Chronovera (R) es diferente de los medicamentos tradicionales que incluyen formulaciones de liberación prolongada (XL) y de liberación sostenida (SR) , que por lo general se prescriben en dosis que mantienen en el organismo niveles relativamente constantes del medicamento durante un periodo de 24 horas. Según Searle Canadá, las formulaciones anteriores no toman en cuenta las variaciones circadianas naturales en las funciones fisiológicas del organismo . Se han expuesto formulaciones de liberación sostenida de una vez al día, que pueden considerarse la medicación tradicional (según Searle Canadá). Al parecer éstas no proporcionan los beneficios mencionados que se logran con la cronoterapia . Por ejemplo, en el artículo Pharmacokinetic Properties and Antihypertensive Efficacy of Once-Daily Diltiazem, J. G. Kelly et al., Journal of Cardio-vascular Pharmacology, 17:6:957-963 (1991), la formulación de liberación controlada de diltiazem liberó una proporción diltiazem con relativa rapidez y el resto lo liberó durante un período que se prolongó hasta 24 horas. Durante la prueba de disolución in vitro, 15% de diltiazem en esa forma de dosis, se liberó en las primeras dos horas, 54% se liberó en las primeras seis horas, 89% en las primeras 13 horas y el resto entre las 13 a 24 horas posteriores a la administración. Las cápsulas de diltiazem contenían 120 mg ó 240 mg de diltiazem. Debe observarse que en el artículo no se muestra la diferencia entre el placebo y las dosis al despertar (entre las 5:00 am y las 8:00 am) .

La Patente de los Estados Unidos 4,960,596 expone formulaciones de diltiazem de liberación lenta en 12 horas, "cuya disolución, cuando se determina según la U.S. Pharmacopoeia 21, pretende quedar dentro de límites amplios (entre 5% y 35% después de una hora, entre 15% y 40% después de dos horas, entre 20% y 50% después de tres horas, entre 30% y 75% después de cuatro horas, entre 40% y 80% después de seis horas y entre 55% y 95% después de ocho horas) . Sin embargo, los ejemplos en la patente dan límites de intervalo más específicos para las formulaciones ejemplificadas, como en la columna 4, lineas 8-10 y columna 5 lineas 60-62. En la primera serie de ejemplos, la liberación en medio acuoso se determinó por el método de la USP 21 como 10%-20% después de una hora, 30%-35% después de cuatro horas y 60%-75% después de ocho horas. En los últimos ejemplos, la liberación en medio acuoso se determinó por el método de la USP 21 como 15%-35% después de una hora, 55 -75% después de cuatro horas, 75%-95% después de ocho horas. Sin embargo, estas formulaciones fueron para dos veces al dia (b.i.d.) . Se ha concedido una serie de patentes a Elan Corporation p.l.c, que implican formulaciones de diltiazem en pellets de absorción controlada para administración oral, en las que cada pellet tiene un núcleo que contiene diltiazem o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, combinada con un ácido orgánico especifico cubierto por una membrana externa que permite la liberación del diltiazem a partir de un medio acuoso, conforme a la U . S . Pharmacopoeia XX (método Paddle) en medio amortiguado a pH 1.5, pH 4.0 y pH 7.0. Son las patentes de los EE.UU. 4,721,619; 4,891,230; 4,894,240; 4,917,899; 5,002,776; 5,219,621; 5,336,504; 5,364,620 y 5,616,345. En la patente de los EE.UU. 4,721,619, las velocidades de disolución de los pellets de los ejemplos, se encuentran en la columna 4, lineas 41-49 y la columna 5, líneas 5-12. Sin embargo, las formulaciones son para 12 horas. Las formulaciones de la patente de los EE.UU. 4,891,230 también son para administrarse cada 12 horas. La intención de la patente 4,894,240 es proporcionar formulaciones para administrarse una vez al día y especifica un patrón general de disolución en la columna 2, líneas 43-52 y un patrón de disolución más restringido en la columna 3, líneas 3-12. Las velocidades de disolución se determinan conforme a la U.S. Pharmacopoeia XXI, en KC1 0.05M a pH 7.0 y a 100 rpm. Sin embargo, los ejemplos de la patente dan un patrón de disolución más limitado conforme a la U.S. Pharmacopoeia XXI (método Paddle) en la columna 7, líneas 30-34 y 47-51, en la columna 8, líneas 16-20, 32-36 y 49-53 y en la columna 8, línea 66 - columna 9, línea 5. Nada se expone con respecto a formulaciones que se consideren adecuadas como cronoterapéuticas . Las patentes de los Estados Unidos 4,917,899; 5,364,620 y 5,616,345 se enfocan al mismo efecto. Son las patentes restantes de Elan. No se exponen en estas patentes formulaciones que se consideren adecuadas como cronoterapéuticas . La patente de los Estados Unidos 5,529,790 tiene como fin mostrar una preparación farmacéutica de liberación sostenida retardada en la que un núcleo de medicamento hidrosoluble se encuentra rodeado por una barrera de difusión hidratable que retarda la liberación del medicamento aproximadamente de dos a diez horas . Aun cuando los patrones de disolución del clorhidrato de diltiazem se obtuvieron conforme al método de disolución de cesta especificado por USP, no se presenta la Cmax o los tiempos de niveles snaguineos máximos . Las velocidades de disolución del ingrediente activo no son las apropiadas para un cronoterapéutico adecuado (véase también las patentes de los Estados Unidos 5,376,384 y 5,478,573). Las Patentes de los Estados Unidos 5,288,505 y 5,529,791 se relacionan con formulaciones galénicas de liberación prolongada de diltiazem o sus sales farmacéuticamente aceptables, constituidas por perlas en las que ingrediente activo está asociado con un agente humectante y las cuales están recubiertas por una membrana porosa. Algunas formulaciones expuestas en las patentes producen una Cmax después de 8-12 horas. Cuando la dosificación de las formulaciones de las patentes produce niveles plasmáticos máximos de diltiazem (Cmax) de aproximadamente 145 ng/mL, la Cmax se presenta aproximadamente a las 8 horas o antes. Con base en las Patentes de los Estados Unidos 5,529,791 y 5,288,505, los solicitantes también tienen conocimiento de una formulación comercializada con el nombre Tiazac , que es una formulación de clorhidrato de diltiazem de liberación sostenida de 24 horas. Después de la administración crónica de Tiazac (240 mg una vez al día), la concentración plasmática máxima promedio de diltiazem (Cmax) es 183 ng/ml (dosis múltiple) y se presenta después de aproximadamente 7 horas de la administración de la dosis. El TiazacMR permite una biodisponibilidad aproximadamente de 59% del total de diltiazem en las primeras 12 horas y 41% en las segundas 12 horas (59% después de 12 horas, 77 después de 16 horas y 90 después de 20 horas) . En un articulo titulado Effect of Morning Versus Evening Dosing of Diltiazem on Myocardial Ischemia Detected by Ambulatory Electrocardiographic Monitoring in Chronic Stable Angio Pectoris, PRA KASH, C. Deedwanian et al., The American Journal of Cardiology, Volumen. 80, Aug . 15, 1997, pág. 421-425, los autores comparan la dosificación matutina (am) y nocturna (pm) sin usar una forma de dosificación apropiada nocturna. La Tmax se logra entre 2 y 6 como estado estable. En el articulo The Influence of Time Administration on the Pharmacokinetics of a Once A Day Diltiazem Formulation: Morning Against Bedtime, Jean Thiffault et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition, Vol . 17, 107-115 (1996), según el articulo, la formulación de diltiazem de una vez al día administrada a las 22:00 horas durante siete días, produjo "concentraciones plasmáticas significativamente mayores de diltiazem en las primeras horas de la mañana cuando la incidencia de eventos cardiovasculares es más alta". Con las dosis de diltiazem de 240 mg ingeridas a las 10:00 p.m. (22:00 horas) se obtuvieron concentraciones máximas (Cmax) de 120 ng/ml a las seis a ocho horas posteriores a la administración. Desafortunadamente, el sistema propuesto cubre sólo el período de 2:00 a.m. a 8:00 a.m. Para considerarse un verdadero cronoterapéutico, el período de tiempo cubierto debería ser entre 6:00 a.m. y el mediodía. Por otra parte, cuando esta formulación se administra en la noche tiene una biodisponibilidad significativamente menor que cuando se administra por la mañana. En el artículo Effect of Morning Versus Evening Dosing of Diltiazem on Myocardial Ischemia Detected by Ambulatory Electrocardiographic Monitoring in Chronic Stable ñngio Pectoris, ' PRA KASH, C. Deedwanian et al., The American Journal of Cardiology, Volumen. 80, Aug . 15, 1997, pág. 421-425, los autores reportan que la administración tanto matutina (AM) como nocturna (PM) de 480 mg de Dilacor XR disminuyó la duración y el número de episodios de isquemia miocárdica en pacientes con angina estable crónica con base en el monitoreo electrocardiográfico ambulatorio de 48 horas (AEM) . No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos. Sin embargo, el grupo AM mostró 50% de disminución en la duración y 70% de disminución en el número de episodios de isquemia miocárdica en comparación con el grupo PM. Por lo tanto, es un objetivo de esta invención proporcionar preparaciones de diltiazem adecuadas para la administración nocturna por una vez al día, que permitan la presencia en la sangre de cantidades eficaces de dosis de diltiazem por la mañana, cuando la presión sanguínea comienza a elevarse a partir de los bajos niveles logrados durante el sueño, de tal manera que sean adecuadas como una preparación cronoterapéutica . Es otro objetivo de esta invención proporcionar un método de administración de las preparaciones de diltiazem adecuadas como cronoterapéuticos , para que sean eficaces por la mañana durante el tiempo en el que el paciente tiene más necesidad de la preparación de diltiazem. Los expertos en la técnica comprenderán éstos y otros objetivos de la invención a partir del siguiente resumen de la misma y de la descripción detallada de sus modalidades .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Según un aspecto de la invención, se proporciona una preparación galénica de liberación controlada (por ejemplo, una tableta y una cápsula) de diltiazem farmacéuticamente aceptable incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, la sal clorhidrato, adecuada para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 120 a 540 mg o más (según se desee) de la forma de diltiazem asociada con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem para producir una Cmax de diltiazem en la sangre aproximadamente a las 10 a 15 horas (de preferencia, aproximadamente a las 11 a 13 horas) posteriores a la administración, la preparación contiene la forma de diltiazem en forma de dosificación oral de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse después de la administración en un periodo tiempo prolongado y la preparación está adaptada para liberar el diltiazem (i) en un medio acuoso a las siguientes velocidades determinadas con el método de la U.S. Pharmacopoeia XXIII (a 100 rpm en 900 mi de agua) : (a) entre aproximadamente 1% y 15% después de 2 horas, de preferencia entre aproximadamente 4% y 8% después de 2 horas; (b) entre aproximadamente 7% y 35% después de aproximadamente 4 horas, de preferencia entre aproximadamente 16% y 21% después de 4 horas; (c) entre aproximadamente 30% y 58% después de aproximadamente 8 horas, de preferencia entre aproximadamente 44% y 52% después de 8 horas; (d) entre aproximadamente 55% y 80% después de aproximadamente 14 horas, de preferencia entre aproximadamente 69% y 76% después de aproximadamente 14 horas; y (e) más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 24 horas y de preferencia más de aproximadamente 85% después de 30 horas. y/o (ii) en un medio amortiguado (como por ejemplo, amortiguador de fosfato (USP) ) que tenga un pH aproximado entre 5.5 y 6.5, de preferencia aproximadamente de 5.8 a las siguientes velocidades determinadas por el método de la U.S. Pharmacopoeia XXIII a 100 rpm en 900 mL del medio amortiguado : (a) entre aproximadamente 1% y 25% después de aproximadamente 2 horas, de preferencia entre aproximadamente 4% y 15% después de 2 horas; (b) entre aproximadamente 7% y 45% después de aproximadamente 4 horas, de preferencia entre aproximadamente 16% y 30% después de 4 horas; (c) entre aproximadamente 30% y 68% después de aproximadamente 8 horas, de preferencia entre aproximadamente 44% y 62% después de 8 horas; (d) más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 24 horas y de preferencia más de 80% después de 24 horas. De preferencia, no hay un retraso o retardo inicial en la preparación que retrase/retarde la liberación de diltiazem a partir de la preparación. De preferencia la velocidad de liberación de la preparación de diltiazem es menor de aproximadamente 15% del activo total por hora durante la disolución. La preparación puede ser una preparación de difusión controlada, como por ejemplo, una preparación que incorpore el uso de microgránulos en cápsulas y tabletas, tabletas y tabletas recubiertas. La preparación puede comprender una pluralidad de microgránulos o pellets, cada microgránulo consta de un núcleo central o perla que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa. Los microgránulos o pellets pueden estar incluidos en una cápsula, que cuando se traga se disuelve y libera los microgránulos o pellets. La preparación también puede constituir una tableta en la que los microgránulos se hayan comprimido para formarla. Cuando se comprime en forma de tableta, de preferencia se incluyen perlas de cera placebo (como es sabido para los expertos en la técnica) para absorber el impacto sobre los microgránulos (núcleo y membrana) durante el proceso de tableteado. Al hacer esto, la integridad de los microgránulos que contienen el activo diltiazem permanece intacta y no se afecta la velocidad de liberación de la preparación. La tableta puede estar recubierta o sin recubrir. La preparación también puede incluir un recubrimiento de tableta de liberación sostenida a partir del cual se libere la preparación de diltiazem. Al respecto, el recubrimiento de liberación sostenida se puede aplicar a cada tableta (por rocío) . Cuando la preparación comprende microgránulos o pellets (por ejemplo) en la cápsula o tableta (obtenida, por ejemplo, al comprimir los microgránulos (de preferencia con perlas de cera placebo) ) , el núcleo central puede contener diltiazem o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante. El diltiazem puede mezclarse (total o parcialmente) o no con el agente humectante. El agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada microgránulo y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas que encontrará cada uno de los microgránulos de la preparación . Si el diltiazem y/o la sal farmacéuticamente aceptable no se mezclan con el agente humectante, entonces la membrana microporosa deberá incluir coadyuvantes adecuados, un polímero dispersable o soluble en agua (por ejemplo, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa)) y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base derivado de un polímero acrílico neutro como el Eudragit NE30D (un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico) que hidrata el microgránulo (incluido el núcleo). Si la composición contiene una mezcla de diltiazem y/o su sal farmacéuticamente aceptable con el agente humectante, la membrana microporosa es preferentemente la misma. Sin embargo, también puede incluir cualquier membrana adecuada que imparta a la preparación las características de disolución requeridas. Al respecto, la membrana microporosa preferida está constituida por Eudragit NE30D e hidroxipropilmetilcelulosa. Esta membrana hidratará el núcleo envuelto por esta membrana microporosa que puede contener, por ejemplo, diltiazem alrededor de un pellet neutro de azúcar. En la membrana el Eudragit NE30D se expande más de 365% de su tamaño original (elongación) cuando hace contacto con el líquido gastrointestinal . Esta expansibilidad de la membrana da la capacidad de hidratar la membrana y el núcleo. Se supone que en el mecanismo de liberación, la membrana se hincha mientras los fluidos penetran e hidratan el núcleo y disuelven el diltiazem y el agente humectante. Se considera que este mecanismo depende del gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior) . Cuando se combinan Eudragit RS y Eudragit RL para formar la membrana microporosa, la membrana sólo se puede expandir un poco antes de la ruptura o fractura. La razón es que el Eudragit RS se expande en forma mínima (aproximadamente 6%) antes de que el material de la membrana se rompa o fracture cambiando su mecanismo de liberación a partir del núcleo. De este modo, se considera que el mecanismo de liberación a partir de esta membrana consiste en "lavar" el diltiazem a través de los poros formados cuando un plastificante incorporado en la membrana se. libera en el fluido gastrointestinal. El diltiazem de la superficie externa del núcleo se eliminaría ("lavaría") del núcleo a través de los poros de la membrana microporosa, luego el diltiazem se presentaría tal cual a los fluidos después del "lavado" del diltiazem de la parte más externa y así sucesivamente. En lugar el agente humectante, se puede usar cualquier otro agente de disolución adecuado que ayuda a la liberación del diltiazem a partir de la preparación. Por ejemplo, en lugar del agente tensoactivo (humectante) ( surfactante ) preferido, se puede incorporar al núcleo un ácido orgánico (como ácido adipico, ascórbico, cítrico, fumáricc, málico, succínico, tartárico y lo similar) . Al respecto, la presencia del ácido orgánico en el núcleo permite que el diltiazem se disuelva allí cuando la composición pasa a las regiones de mayor. pH del tracto gastrointestinal a cuyo pH el diltiazem es mucho menos soluble . Una de las membranas' que puede usarse (aunque no la preferida) es la combinación de Eudragit RS y Eudragit RL que se expone en la Patente de los Estados Unidos 4,721,619. (Véase columna 1, líneas 55-68 y columna 2, líneas 44-68). La patente '619 también menciona el uso de hidroxipropilmetilcelulosa como membrana hidrosoluble . En este caso, el mecanismo de liberación no es por hidratación del núcleo sino más bien por "lavado" del diltiazem a través de los poros formados en la membrana (por ejemplo, cuando el plastificante en la membrana se libera en el fluido gastrointestinal). El diltiazem puede estar presente en el núcleo, por ejemplo, en la forma de sal de clorhidrato y en tal caso no se requiere un agente de disolución en el núcleo. Las preparaciones adecuadas, como las cápsulas de los microgránulos que integran el total de diltiazem activo presente, pueden contener en el núcleo, una proporción de clorhidrato de diltiazem de aproximadamente entre 50 y 85% (% p/p del total de la preparación (por ejemplo, aproximadamente entre 69% y 73%) ) , de un agente humectante (como el estearato de sacarosa) entre aproximadamente 2% y 25% (% p/p del total de la preparación) (por ejemplo, aproximadamente 7% a 8%) combinados con coadyuvantes adecuados en el núcleo y en' la membrana entre aproximadamente 0.1% y 2% de la preparación total de un polímero soluble en agua y/o dispersable en agua como la hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, aproximadamente 0.3% a 0.6%) y entre aproximadamente 5% y 20% (% p/p de la preparación) de un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico (como el Eudragit NE30D) (por ejemplo, aproximadamente 7% a 11%). Los microgránulos también se pueden comprimir como tabletas mediante el uso de los excipientes adecuados. Los porcentajes pueden ser iguales a los que ya de describieron. Como se expuso antes, las tabletas se pueden fabricar utilizando los microgránulos con las perlas placebo céreas y comprimiendo la combinación para formar tabletas, por ejemplo, en presencia de aceite vegetal hidrogenado, glicolato sódico de almidón y dióxido de silicio que se hayan mezclado con los microgránulos y las perlas de cera placebo antes del tableteado. Las tabletas pueden estar o no recubiertas.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona una preparación galénica de liberación controlada (por ejemplo, una tableta y una cápsula) de diltiazem farmacéuticamente aceptable incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, la sal clorhidrato, adecuada para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 120 a 540 mg o más (según se desee) de la forma de diltiazem asociada con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem para producir una Cmax de diltiazem en la sangre aproximadamente a las 10 a 15 horas (de preferencia, aproximadamente a las 11 a 13 horas) posteriores a la administración, la preparación contiene la forma de diltiazem en forma de dosificación oral de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse después de la administración en un periodo tiempo prolongado y cuando se administra a humanos exhibe (i) una mayor biodisponibilidad cuando se ingiere en la noche en comparación con la que muestra cuando se ingiere en la mañana sin alimentos conforme a los lineamientos o criterios de la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos, en lo sucesivo FDA), y (ii) bioequivalencia cuando se ingiere por la mañana con alimentos (por ejemplo, con el desayuno según estándar FDA) y sin alimentos conforme a los mismos lineamientos o criterios de la FDA. Los lineamientos de la FDA son los titulados: "GUI DANCE ORAL EXTENDED (CONTROLLED) RELEASE DOSAGE FORMS IN VIVO BIOEQUIVALENCE AND IN VITRO DISSOLUTION TESTING" preparado conforme a las regulaciones oficiales 21 CFR 10.90(b) (9) por Shrikant V. Digne, Ph.D., Director, División of Bioequivalence Office of Generic Drugs, 9/3/93 y de conformidad con Roger L. Williams, M.D., Director, Office of Generic Drugs, Center for Drug Development Research, 9/4/93, publicaciones que se incorporan en la presente como referencia; y "GUI DANCE STATI STICAL PROCEDURES FOR BIOEQUIVALENCE STUDIES USING A STANDARD TWO-TREATMENT CROSSOVER DESIGN" , preparado conforme a las regulaciones oficiales 21 CFR 10.90(b) (9) por Mei-Ling Chem, Ph.D., División of Bioequivalence Review Branch II de fecha 6/12/92 y Rabindra Patnaik, Ph.D., División of Bioequivalence Review Branch II de fecha 6/26/92, aprobado por Shrikant V. Dighe, Ph.D., Director, División of Bioequivalence el 6/29/92 y de conformidad con Roger L. Williams, M.D., Director, Office of Generic Drugs, Center for Drug Development Research, el 6/29/92, publicaciones que se incorporan en la presente como referencia . En una parte los documentos "GUIDANCE" establecen lo siguiente: Análisis farmacocinético de los datos: El cálculo del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo para la última concentración cuantificable : (AUCo-t) y para infinito (AUCo-8) , Cmax y Tmax deberán determinarse conforme a las técnicas estándar. Análisis estadístico de datos farmacocinéticos : Los datos AUC y Cmax logarítmicamente transformados deberán analizarse por métodos estadísticos utilizando análisis de varianza. Para el producto de prueba estos dos parámetros deberán estar dentro del intervalo 80-125% del producto de referencia con un intervalo de confianza de 90%. Véase también: División of Bioequivalence Guidance Statistical Procedures for Bicequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design. Análisis estadístico de datos farmacocinéticos : Los datos AUC y Cmax logarítmicamente transformados deberán analizarse por métodos estadísticos utilizando análisis de varianza. Para el producto de prueba estos dos parámetros deberán estar dentro del intervalo 80-125% del producto de referencia con un intervalo de confianza de 90%. La fluctuación en el producto de prueba deberá evaluarse por comparación con la del producto de referencia. Para mayor información sobre análisis estadístico, véase: División of Bioequivalence Guidance Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design. 2. Estudios de dosis múltiple En un estudio de bioequivalencia de dosis múltiple, deberán determinarse en las substancias de interés al menos los siguientes parámetros farmacocinéticos : a. Área bajo la curva concentración plasmática/sanguínea - tiempo, del tiempo cero al tiempo t en un intervalo de dosis como estado estable (AUC0-T) r donde t es el intervalo entre las dosis. b. Concentración máxima de medicamento (Cmax) y tiempo para lograr la concentración máxima de medicamento (Tmax) , obtenidos directamente sin interpolación a partir de los datos, después de la última dosis administrada. c. Concentraciones del medicamento al final de cada intervalo de dosificación durante el estado estable (Crain) · d. Concentración promedio del medicamento en estado estable (Cav) , en donde Cav - AUC0-T/T. e. Grado de fluctuación (CF) en el estado estable, en donde DF = 100% x (Craax - Cmin) /Cav. La evidencia del estado estable para los productos de prueba y de referencia deberá exponerse en el informe del estudio de bioequivalencia. B. Análisis estadístico Se recomiendan los procedimientos del modelo lineal general paramétrico (normal-teórico) para el análisis de datos farmacocinéticos derivados de estudios de bioequivalencia in vivo. Deberá realizarse un análisis de varianza (ANOVA) en los parámetros farmacocinéticos AUC y Cmax por medio de los procedimientos para modelos lineales generales (GLM) de SAS (4) o un programa equivalente. Deberán emplearse modelos estadísticos adecuados propios para el diseño de estudios de bioequivalencia. Por ejemplo, para un diseño convencional de un estudio cruzado aleatorizado de dos tratamientos, dos períodos, dos secuencias (2 x 2), el modelo estadístico incluye con frecuencia factores que contribuyen á las siguientes fuentes de variación: 1. Secuencia (algunas veces llamada grupo u orden) 2. Sujetos, anidados en secuencias 3. Período (o fase) 4. Tratamiento (algunas veces llamado medicamento o formulación) El efecto de la secuencia deberá probarse utilizando como un término de error la media cuadrática [su eto (secuencia) ] a partir del' ANOVA. Los otros efectos importantes deberán probarse contra el error residual (error medio cuadrático) a partir del ANOVA. La opción LS EANS deberá usarse para calcular medias cuadráticas mínimas para los tratamientos. La opción ESTIMATE en el SAS deberá usarse para obtener estimados de las diferencias ajustadas entre las medias del tratamiento y el error estándar asociado con estas diferencias. Las dos hipótesis de una vía en el nivel de significancia a = 0.05, deberán probarse para AUC y Cmax considerando el intervalo de confianza de 90% para la relación entre los promedios de la prueba y la referencia. III. TRANSFORMACIÓN LOGARÍTMICA DE LOS DATOS FARMACOCINÉTICOS A. Suposiciones estadísticas Los supuestos que se infieren del ANOVA son (5) : 1. Aleatorización de muestras 2. Homogeneidad de varianzas 3. Propiedad aditiva · ( linealidad) del modelo estadístico 4. Independencia y normalidad de residuales En estudios de bioequivalencia, estos supuestos se pueden interpretar de la manera siguiente: 1. Los sujetos elegidos para el estudio deberán asignarse en forma aleatoria a las secuencias del estudio. 2. Las varianzas asociadas con los dos tratamientos, así como entre los grupos de secuencias, deberán ser iguales o al menos comparables. 3. Los principales efectos del modelo estadístico, como sujeto, secuencia, período y efecto del tratamiento, para un estudio estándar cruzado 2 x 2, deberán ser aditivos. No deberá haber interacciones entre estos efectos. 4. Los residuales del modelo deberán estar distribuidos en forma independiente y normal. En otras palabras, los datos de los estudios de bioequivalencia deberán tener una distribución normal. Si no se cumplen estos supuestos, deberán realizarse otros pasos antes del ANOVA, que incluyen la transformación de los datos con el fin de mejorar el ajuste de los supuestos o el uso de una prueba estadística no paramétrica en lugar del ANOVA. Sin embargo, se sabe que la normalidad y los supuestos de varianza constante en el modelo ANOVA son relativamente robustos, es decir, una desviación pequeña o moderada de cada uno de los supuestos o de los dos, no tendrá un efecto significativo en el resultado final. B. Fundamentos de la transformación logarítmica 1. Fundamento clínico En una reunión en septiembre de 1991, el Comité consultivo sobre medicamentos genéricos (Generic Drugs Advisory Committee, GDAC) concluyó que la principal comparación de interés en un estudio de bioequivalencia es la proporción más que la diferencia entre los datos promedio de los parámetros de las formulaciones de prueba y de referencia. Al usar la transformación logarítmica, el modelo estadístico lineal general empleado en el análisis de los datos de bioequivalencia permite hacer inferencias acerca de la diferencia entre las dos medias en la escala logarítmica, que pueden retransforinarse en inferencias acerca, de la proporción de los dos promedios (medias o medianas) en la escala original. De este modo la transformación logarítmica permite la comparación general con base en la proporción más que en la diferencia (6) . 2. Fundamento farmacocinético Westlake (7,8) observó que se postula un modelo multiplicativo para los parámetros farmacocinéticos en estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia, es decir, AUC y Cmax (pero no Tmax) · Suponiendo que la eliminación del medicamento es de primer orden y que sólo se da a partir del compartimiento central, se cumple la siguiente ecuación después de una ruta de administración extravascular : AUC0-8 = FD/CL = FD/ (VKe) en donde F es la fracción absorbida, D es la dosis administrada y FD es la cantidad de medicamento absorbido. CL es la depuración de un sujeto dado y es el producto del volumen aparente de distribución (V) y la constante de velocidad de eliminación (Ke)2. El uso de AUC como una medida de la cantidad de medicamento absorbido implica un término multiplicativo (CL) que puede considerarse como una función del sujeto. Por esta razón, Westlake sostiene que el efecto del sujeto no es aditivo si los datos se analizan sobre la escala de medición original. La transformación logarítmica de los datos AUC integrará en la ecuación el término CL (VKe) de una manera aditiva . InAUCo-oo = ln F + ln D - ln V - lnK3 Se dieron argumentos similares para la Cmax. La siguiente ecuación se aplica para un medicamento que exhibe una característica de compartimiento: Cmax = (FD/V)x e~ e x Tmax en donde F, D y V se introducen en el modelo de una manera multiplicativa. Sin embargo, después de la transformación logarítmica, la ecuación se convierte en lnCmax = ln F + 1ND-1N V - KeTmax La transformación logarítmica de los datos Cmax también dan como resultado en tratamiento aditivo del término V. 3. Fundamento estadístico La transformación logarítmica de los datos de los estudios de bioequivalencia se pueden usar para evitar el uso de estimados del promedio del producto de referencia en el cálculo del intervalo de confianza para la relación de los promedios del producto. Esta es una ventaja en casos en los que no está muy definido un estimado mínimo cuadrático para la media del producto de referencia. Los métodos paramétricos estándar no están bien adaptados para hacer inferencias acerca de la relación de dos promedios, aunque existen algunos métodos válidos (9). La transformación logarítmica cambia el problema en el sentido de hacer inferencias acerca de la diferencia (en escala logarítmica) de dos promedios, para lo cual los métodos estándar están bien adaptados . Muchos datos biológicos corresponden más a una distribución logarítmica normal que a una distribución normal. Los datos de concentración plasmática incluidos los parámetros derivados AUC y Cmax tienden a sesgarse y sus varianzas tienden a aumentar con las medias. Es probable que la transformación logarítmica remedie esta situación y haga que las varianzas sean independientes de la media. Por otra parte, las distribuciones de frecuencia sesgadas a la izquierda (con una cola larga hacia la derecha) se hacen más simétricas frecuentemente por transformación logarítmica . Este argumento es en realidad menos persuasivo que el argumento basado en la propiedad aditiva del modelo estadístico, porque en gran parte tiene como base la distribución entre sujetos de los valores AUC y Cmax. Para estudios de cruce, principalmente es la distribución de valores entre sujetos, la que determina la validez y la eficiencia de los métodos de análisis paramétricos estándar . A pesar de los argumentos relacionados con el efecto de la transformación logarítmica sobre la normalidad de los datos de bioequivalencia, la División de Bioequivalencia reconoce que el tamaño limitado de la muestra (20-30 sujetos) en un estudio de bioequivalencia impide una determinación confiable de la distribución normal subyacente del conjunto de datos con o sin transformación logarítmica. C. Procedimientos generales Con base en los argumentos de la sección precedente, la División de Bioequivalencia recomienda que los parámetros farmacocinéticos AUC y Cmax se transformen logarítmicamente. Las compañías no se animan a analizar la normalidad de la distribución de los datos después de la transformación logarítmica ni deben emplear esta normalidad de distribución de los datos como una justificación para llevar a cabo el análisis estadístico en la escala original. La robustez de un estudio equilibrado con respecto a la no normalidad de los datos más el uso de la transformación logarítmica, serán adecuados en la mayoría de los casos. Si una compañía considera que los datos de un estudio de bioequivalencia particular debe analizarse estadísticamente en la escala original más que en la escala logarítmica, la justificación basada en un razonamiento científico válido y también los métodos estadísticos utilizados, tienen que someterse a la consideración y revisión de la División de Bioequivalencia. 2Observar que se puede enunciar una ecuación más general para cualquier modelo multicompartimiento como AUCo-8 = FD/(Vd z) en donde dp es el volumen de distribución que relaciona la concentración plasmática o sanguínea del medicamento con la cantidad de medicamento en el organismo durante la fase exponencial terminal y ?? es la pendiente terminal de la curva de concentración-tiempo. De esté modo, según otro aspecto de la invención, los resultados de los bioestudios que emplean una formulación de conformidad con una modalidad de la invención, muestran en forma evidente que cuando la formulación se administra a diferentes tiempos (dosificación P o AM) y en diferentes condiciones (con y sin alimentos), aunque alcancen su máxima biodisponibilidad al mismo Tmax, cuando la formulación se administra por la noche (sin alimento) se logra mayor biodisponibilidad (por ejemplo, una biodisponibilidad significativamente más alta, superior a 25% (Cmax) que cuando se administra por la mañana sin alimentos (conforme a los lineamientos de la FDA) ) y bioequivalencia cuando se administra con o sin alimentos por la mañana según los lineamientos de la FDA. Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento para la hipertensión y/o angina en un paciente, que comprende la administración nocturna a un paciente de una preparación de diltiazem como la que ya se describió, por ejemplo, aproximadamente entre las 7:00 y las 11:00 pm, para el tratamiento eficaz de la hipertensión y/o angina en el paciente a la mañana siguiente, por ejemplo, aproximadamente entre 6:00 am y el mediodía . Según otra modalidad de la invención, se proporciona un método de tratamiento de la hipertensión y/o angina en un paciente, que comprende la administración de una preparación que exhibe una mayor biodisponibilidad (por ejemplo, más de 25%) cuando se administra por la noche en comparación con la que se obtiene al administrarla por la mañana sin alimentos conforme a los lineamientos o criterios de la FDA y bioequivalencia cuando se administra con alimentos (por ejemplo, con un desayuno estándar conforme a la FDA) y sin alimentos conforme a los mismos lineamientos o criterios de la FDA. De este modo, se proporciona una preparación de diltiazem para 24 horas, en donde la Cmax de diltiazem en . la sangre se obtiene aproximadamente a las 10 a 15 horas posteriores a la administración de una dosis única al ¦ paciente o aproximadamente a las 9 a 15 horas después de dosis múltiples durante varios días y que muestra el patrón de disolución descrito antes y determinado según la USP 23, pág. 1791 por medio de un aparato. 1. El aparato 1 consta de lo siguiente: un recipiente cubierto fabricado con vidrio u' otro material inerte transparente1, un motor, una flecha metálica y una cesta cilindrica. El recipiente se sumerge parcialmente en un baño de agua de cualquier tamaño conveniente que permita mantener la temperatura en el recipiente a 37° + 0.5° durante la prueba y mantener el fluido del baño en movimiento suave y constante. Ninguna parte de la unidad, incluido el entorno en el que se coloca la unidad, contribuye con movimiento en forma significativa, agitación o vibración más allá de lo que se produce con el elemento agitador de rotación suave. Se prefiere un aparato que permita la observación de la muestra y el elemento agitador durante la prueba. El recipiente es cilindrico con fondo hemisférico. Tiene 160 a 175 mm de alto, su diámetro interior es de 98 a 106 mm y su capacidad nominal es de 1000 mL. Sus lados están rebordeados en la parte superior. Se puede usar una tapa ajustada para retardar la evaporación2. La flecha está colocada de tal manera que su eje no está a una distancia mayor de 2 ram en cualquier punto a partir del eje vertical del recipiente y gira suavemente y sin tambalearse demasiado. Se usa un dispositivo regulador de velocidad que permite seleccionar la rotación de la flecha y mantenerla a la velocidad especificada en la monografía individual dentro de + 4%. La flecha y la cesta del elemento agitador se fabrican con acero inoxidable, tipo 316 o su equivalente, conforme a las especificaciones que se presentan en la Figura 1. A menos que se especifique de otro modo en la monografía individual, se usa un lienzo de malla 40. Se puede usar una cesta con recubrimiento de oro con espesor de 0.0001 pulgadas (2.5 µ?p) . La unidad de dosificación se coloca en una cesta seca al principio de cada prueba. La distancia entre el fondo interior del recipiente y la cesta * se mantiene durante la prueba a 25 + 2 mm. 'Los materiales no deben absorber, reaccionar o interferir con la muestra de prueba. 2Si se usa una cubierta, esta debe tener suficientes aberturas que permitan la inserción fácil del termómetro y el retiro de las muestras. (extraído de USP 23) Según otro aspecto de · la invención, se proporciona un método para el tratamiento y prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente, que comprende la administración nocturna a un paciente, de una preparación de diltiazem como la que se describe antes, aproximadamente entre las 6:00 y las 8:00 pm, para el tratamiento eficaz o la prevención de isquemia miocárdica y angina a la mañana siguiente, por ejemplo, aproximadamente entre las 7:00 am y el mediodía. Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente, que comprende la administración nocturna de una preparación de diltiazem como la que ya se describió, por ejemplo, aproximadamente entre 6:00 y 8:00 para el tratamiento eficaz o la prevención de isquemia miocárdica y angina durante un período de veinticuatro horas. Según otra modalidad de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de isquemia miocárdica, que comprende la administración de una preparación que exhibe una mayor biodisponibilidad (por ejemplo, superior a 25%) cuando se administra por la noche en comparación a la que se obtiene cuando se administra por la mañana sin alimentos conforme a los lineamientos o criterios de la FDA y bioequivalencia cuando se administra con alimentos (por ejemplo, con un desayuno estandarizado conforme a la FDA) y sin alimentos según los mismos lineamientos o criterios de la FDA. De este modo, se proporciona una preparación de diltiazem para 24 horas, en donde la Cmax de diltiazem en la sangre se produce aproximadamente entre las 10 y 17 horas posteriores a la administración de una dosis simple o aproximadamente entre las 9 y 15 horas después de dosis múltiples durante varios días y que muestra el patrón de disolución descrito antes y determinado según la USP 23, pág. 1791 por medio de un aparato. 1. El aparato 1 consta de lo siguiente: un recipiente cubierto fabricado con vidrio u otro material inerte transparente1, un motor, una flecha metálica y una cesta cilindrica. El recipiente se sumerge parcialmente en un baño de agua de cualquier tamaño conveniente que permita mantener la temperatura en el recipiente a 37° + 0.5° durante la prueba y mantener el fluido del baño en movimiento suave y constante. Ninguna parte de la unidad, incluido el entorno en el que se coloca la unidad, contribuye en forma significativa con movimiento, agitación o vibración más allá de lo que se produce con el elemento agitador de rotación suave. Se prefiere un aparato que permita la observación de la muestra y el elemento agitador durante la prueba. El recipiente es cilindrico con fondo hemisférico. Tiene 160 a 175 mm de alto, su diámetro interior es de 98 a 106 mm y su capacidad nominal es de 1000 mL . Sus lados están rebordeados en la parte superior. Se puede usar una tapa ajustada para retardar la evaporación2. La flecha está colocada de tal manera que su eje no está a una distancia mayor de 2 mm en cualquier punto a partir del eje vertical del recipiente y gira suavemente y sin tambalearse demasiado. Se usa un dispositivo regulador de velocidad que permite seleccionar la rotación de la flecha y mantenerla a la velocidad especificada en la monografía individual dentro de + 4%. La flecha y la cesta del elemento agitador se fabrican con acero inoxidable, tipo 316 o su equivalente, conforme a las especificaciones que se presentan en la Figura 1. A menos que se especifique de otro modo en la monografía individual, se usa un lienzo de malla 40. Se puede usar una cesta con recubrimiento de oro con espesor de 0.0001 pulgadas (2.5 µp?) . La unidad de dosificación se coloca en una cesta seca al principio de cada prueba. La distancia entre el fondo interior del recipiente y la cesta se mantiene durante la prueba a 25 + 2 mm. 'Los materiales no deben absorber, reaccionar o interferir con la muestra de prueba. 2Si se usa una cubierta, esta debe tener suficientes aberturas que permitan la inserción fácil del termómetro y el retiro de las muestras. Según otro aspecto de la invención, cuando las preparaciones comprenden núcleos en los que el diltiazem está asociado con un agente humectante, éste agente humectante se puede seleccionar a partir de: azúcares; sacarosa, manitol, sorbitol; lecitinas ; ásteres de ácidos grasos C12 a C20 y sacarosa, comercializados con el nombre comercial se sacaroésteres (Gattefosse, Francia) o crodésteres (Croda, R.U.) como el estearato de sacarosa comercializado con el nombre Crodesta; ésteres de xilosa o xilitas; glicéridos polioxietilados ; ésteres de ácidos grasos y polioxietileno (Brijs, Renex y Emulgines, Henkel, RFA) ; ésteres grasos de sorbitán (Span, Atlas, EE.UU.); poliglicidos-glicéridos y ésteres poliglicidos alcoholes (Gelucires, Gattefosse, Francia) sales metálicas como NaCl o laurilsulfato de sodio La membrana microporosa puede ser de cualquier material adecuado o cualquier combinación de materiales conocidos en la técnica. Cuando el agente humectante está asociado con el diltiazem en el núcleo y no mezclado allí, la membrana microporosa deberá incluir un polímero o copolímero soluble o dispersable en agua como la hidroxipropilmetilcelulosa y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, por ejemplo, un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico como el Eudragit NE30D. Esto permite que la perla se hidrate por la introducción de fluidos intestinales en su interior y al hidratarse se mezclan el diltiazem y el agente humectante. La membrana se hinchará por los fluidos que pasan a través de ella. Esta membrana actúa de manera diferente a las membranas que no se hinchan. Estas otras membranas no hidratables o que no se hinchan pueden estar formadas, por ejemplo, de polímeros o copolímeros solubles o dispersables en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base como el Eudragit RS que se hincha con menos facilidad (debido al menor contenido de grupos de amonio cuaternario) y sólo es ligeramente permeable a los ingredientes activos. Esta membrana es más adecuada para recubrir núcleos de diltiazem mezclados con un agente humectante o un ácido orgánico. Entre los materiales que se pueden usar para hacer las membranas microporosas , se mencionan en particular los poliacrilatos y polimetacrilatos del tipo del Eudragit, etilcelulosas como los productos Ethocel de Dow EE.UU. y Aquacoat de FMC, EE.UU., hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa . Por otra parte, en caso de requerirse se pueden incluir coadyuvantes en la formulación, por ejemplo, agentes de plastificación (plastificantes ) , pigmentos, cargas, lubricantes y agentes antiespuma. Por ejemplo, se puede usar talco y/o estearato de magnesio como lubricantes, sebacato de dibutilo como plastificante, dióxido de titanio como pigmento, Tween 80 como emulsificante y aceite de silicona como agente antiespumante . La cantidad de membrana microporosa se ajusta para obtener las características de liberación sostenida descritas . De este modo, las modalidades de la invención tienen mayor biodisponibilidad (mayor AUC y Cmax en el mismo tiempo (T) ) cuando se administran por la noche que cuando se administran por la mañana sin alimentos conforme a los lineamientos de la FDA expuestos previamente y cuando se administran por la mañana con alimentos son bioequivalentes con respecto a la formulación que se administra por la mañana sin alimentos según los lineamientos' de la FDA.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES Ahora la invención se ilustrará con respecto a los siguientes ejemplos y con referencia a las siguientes figuras : La Figura 1 es una gráfica que ilustra la concentración de diltiazem (ng/ml) en la sangre después de un periodo especificado y después de una dosis simple de una preparación de diltiazem en cápsula de 300 mg elaborada conforme a una modalidad de la invención. La Figura 2 es una gráfica que ilustra la concentración de diltiazem (ng/ml) en la sangre durante un periodo de 24 horas después de administrar dosis múltiples de las mismas cápsulas de diltiazem de 300 mg mencionadas con respecto a la Figura 1, pero durante varios días. La Figura 3 es una gráfica que ilustra perfiles de disolución generados según la USP 23 utilizando el aparato 1 (cestas) a 100 rpm en 900 mL de agua, para preparaciones en cápsula elaboradas conforme a las modalidades de la invención (120 mg, 180 mg, 240 mg y 300 mg de diltiazem activo) . La Figura 4 ilustra el perfil de disolución en agua de una preparación en cápsulas de clorhidrato de diltiazem de 120 mg conforme a la USP 23 (aparato 1, cestas) y a una modalidad de la invención. La Figura 5 ilustra el perfil de disolución en fluido gástrico de una preparación en cápsulas de clorhidrato de diltiazem de 120 mg conforme a la USP 23 (aparato 1, cestas) y a una modalidad de la invención. La Figura 6 ilustra el perfil de disolución en fluido gástrico de una preparación en cápsulas de clorhidrato de diltiazem de 120 mg conforme a la USP 23 (aparato 1, cestas) y a una modalidad de la invención. La Figura 7 es una comparación gráfica de las concentraciones sanguíneas de una preparación (240 mg) elaborada según una modalidad de la invención y Dilacor (240 mg) , una forma de dosificación oral de diltiazem de liberación sostenida de 24 horas. La Figura 8 es una comparación gráfica de las concentraciones sanguíneas de una preparación (240 mg) elaborada según una modalidad de la invención y Tizac (240 mg) , una forma de dosificación oral de diltiazem de liberación sostenida de 24 horas. La Figura 9 ilustra en forma gráfica la concentración media de diltiazem cuando la misma forma de dosis se administra por la noche (PM) , por la mañana (AM) con alimentos y por la mañana en ayunas (sin alimentos) a 29 personas. La Figura 10 ilustra en forma gráfica la concentración media de diltiazem cuando la forma de dosificación es una cápsula abierta esparcida en jugo de manzana que se ingiere y cuando la forma de dosificación se traga tal cual por 30 personas. La Figura 11 ilustra el cambio desde la linea base hasta el punto final en la duración total del ejercicio determinada mediante la prueba de esfuerzo realizada en el periodo (variable primaria) . La Figura 12 ilustra el cambio desde la linea base hasta el punto final en la duración total del ejercicio determinada mediante la prueba de esfuerzo realizada en el periodo máximo (7-11 am) . La Figura 13 ilustra los eventos adversos que emergen del tratamiento (TEAE) y los relacionados con el tratamiento TEAE. Las preparaciones se elaboraron conforme a los porcentajes y constituyentes enunciados a continuación: Componente % P/P (1) Clorhidrato de diltiazem 69-73 (2) Celulosa microcristalina (Avicel PH101) 8-9.5 (3) Povidona K30 1-2 (4) Estearato de sacarosa (Crodesta F150) 7-8 (5) Estearato de magnesio NF 0.5-2. 5 (6) Talco USP. 0.5-5. 0 (7) Dióxido de titanio (USP) 0.15-0 .3 (8) Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 0.3-0. 6 ' (9) Polysorbate 80 (Tween) 0.1-0. 025 Simeticone C en emulsión USP (30% en (10) seco) 0.1-0.015 (11) Eudragit NE30D (30% en seco) 7-11 (12) Agua purificada USP 0 Dos ejemplos de preparaciones que se elaboraron con los porcentajes anteriores en forma de cápsulas con potencias de 120 mg y 180 mg de diltiazem (como clorhidrato) .

Ejemplo 2 Ejemplo 3 Cápsula de 120 mg Cápsula de 180mg (1) 120.00 (1) 180.00 (2) 13.63-16.18 (2) 20.44-24.27 (3) 1.7-3.41 (3) 2.56-5.11 (4) 11.92-13.63 (4) 17.88-20.44 (5) 0.852-4.26 (5) 1.278-6.388 (6) 0.852-8.52 (6) 1.278-12.78 (7) 0.256-0.511 (7) 0.383-0.767 (8) 0.511-1.02 (8) 0.7665-1.533 (9) 0.0170-0.0426 (9) 0.0256-0.0639 (10) 0.017-0.0256 (10) 0.0255-0.383 (11) 11.92-18.74 (11) 17.886-28.106 (12) 0 (12) 0 También con los mismos porcentajes se elaboraron preparaciones de diltiazem en forma de cápsulas con potencia de 240 mg, 300 mg y 420 mg. Con éstas se obtuvieron los patrones de liberación que se muestran en la Figura 3. Los perfiles de disolución de todas las potencias se generaron a partir de lotes de cápsulas por medio del aparato 1 (cestas) a 100 rpm en 900 mL de agua conforme a la USP 23. Menos de 20% de la formulación se disuelve después de aproximadamente cuatro horas (por ejemplo, entre aproximadamente 16% y 21%) y menos de aproximadamente 10% de disuelve en las primeras dos horas (por ejemplo, entre aproximadamente 4% y 8%). Menos de aproximadamente 50% se libera después de 8 horas (por ejemplo, entre aproximadamente 44% y 52%). Menos de aproximadamente 73% se libera después de 14 horas (por ejemplo, 69% a 76%). De preferencia más de aproximadamente 85% se libera después de 24 horas. En forma especifica, las muestras de cápsulas de clorhidrato de diltiazem de 120 mg (elaboradas conforme a la modalidad de la invención) tuvieron el siguiente perfil de disolución: Por ciento disuelto - Tiempo transcurrido 2h ( %) 4h ( %) 8h ( %) 14h ( %) 24h (%) 5 8 19 19 49 49 72 72 88 88 4 5 16 14 32 44 76 69 93 86 5 6 18 16 50 49 72 73 88 90 7 6 21 17 54 48 76 72 92 87 5 8 17 19 51 50 74 74 92 91 6 7 18 19 52 52 74 75 90 92 Media (%) 6 18 50 73 90 RSD 21. 3 10. 5 5.1 2.7 2.6 Las muestras de cápsulas de clorhidrato de diltiazem de 180 mg (elaboradas conforme a la modalidad de la invención) tuvieron el siguiente perfil de disolución: Por ciento disuelto - Tiempo transcurrido Tiempo 2h ( %) 4h (¾) 8h (%) 14h %) 24h ( %) transcurrido 8 7 21 20 52 52 76 73 91 89 6 7 19 20 52 51 76 73 93 90 5 6 16 18 48 50 72 72 89 90 6 7 19 18 52 49 76 72 98 88 7 7 20 19 51 51 73 74 91 91 8 7 20 21 51 51 74 73 92 91 Media (%) 7 19 51 74 91 RSD 12. 8 7 .4 2 .5 2.1 1.7 Las muestras de cápsulas de clorhidrato de diltiazem de 240 mg (elaboradas conforme a la modalidad de la invención) tuvieron el siguiente perfil de disolución: Por ciento disuelto - Tiempo transcurrido 2h ( %) 4h (%) 8h (%) 14h (%) 24h (%) 6 4 19 16 46 48 73 71 86 86 6 5 18 15 48 45 70 68 85 84 5 5 18 17 49 49 71 72 86 88 4 7 16 18 46 48 68 71 83 87 6 4 18 15 49 50 70 68 84 84 6 6 18 17 48 48 70 71 85 86 Media (%) 5 17 48 70 85 RSD 18. 5 7 7 2. 9 2 3 1.7 Las muestras de cápsulas de clorhidrato iltiazem de 300 mg (elaboradas conforme a la modalidad a invención) tuvieron el siguiente perfil de disolución Por ciento disuelto - Tiempo transcurrido 2h (%) 4h (%) 8h (%) 14h (%) 24h (%) 3 4 16 16 46 45 68 67 83 83 6 5 17 16 49 45 73 67 90 83 6 5 16 16 46 46 69 68 84 84 5 5 16 16 46 46 69 69 83 87 6 4 17 15 46 45 68 68 82 86 5 5 17 17 46 47 69 70 84 87 Media (%) 5 16 46 69 85 RSD 13 .2 .3 .8 2 .4 2. 3 2. 3 Por otra parte, se obtuvieron los siguientes perfiles de disolución para muestras de cápsulas de clorhidrato de diltiazem de 120 mg : Medio: Agua Hora Cápsulas de Diltiazem HCl Intervalo RSD % disuelto (Promedio de 12 cápsulas) [%] 2 6 4-8 17.6 4 18 14-21 9.8 8 50 44-54 5.1 14 73 69-76 2.8 24 90 86-93 2.5 Medio: Fluido gástrico Medio: Fluido intestinal Se determinaron perfiles de disolución para otras modalidades de la invención (Medio: Agua USP) Aparato: USP # 1 (cestas) a 100 rpm Cápsulas de diltiazem de 120 mg Tiempo [h] 2 4 8 14 24 recipiente 1 5% 19 49 72 88 recipiente 2 4 16 52 76 93 recipiente 3 5 18 50 72 88 recipiente 4 7 21 54 76 92 recipiente 5 5 17 51 74 92 recipiente 6 6 18 52 74 90 recipiente 7 8 19 49 72 88 recipiente 8 14 44 69 86 recipiente 9 16 49 73 90 recipiente 10 6 17 48 72 87 recipiente 11 8 19 50 74 91 recipiente 12 7 19 52 '75 92 MEDIA 6% 18 50 73 90 SD 1.3 1.9 2.6 2.0 2.3 RSD 21.3 10.5 5.1 2.7 2.6 INTERVALO 4-8 14-21 44-54 69-76 86-93 (Medio: Fluido gástrico) Aparato: USP # 1 (cestas) a 100 rpm Cápsulas de diltiazem de 120 mg Tiempo [h] 2 4 8 14 24 recipiente 1 3 14 51 74 88 recipiente 2 6 17 48 72 85 recipiente 3 5 17 49 72 85 recipiente 4 5 15 48 72 87 recipiente 5 4 47 71 86 recipiente 6 6 18 50 72 86 recipiente 7 15 - 49 73 88 recipiente 8 4 14 48 71 86 recipiente 9 5 17 51 74 88 recipiente 10 6 18 52 74 88 recipiente 11 6 18 75 89 recipiente 12 5 17 50 73 87 MEDIA 5 16 49 73 87 SD 0.9 1.5 1.7 1.3 1.3 RSD 19.0 9.0 3.5 1.8 1.'5 INTERVALO 3-6 14-18 47-52 71-75 85-89 (Medio: Fluido intestinal) Aparato: USP # 1 (cestas) a 100 rpm Cápsulas de diltiazem de 120 En resumen, las dosis de los Ejemplos 1 (120 mg) y 2 (180 mg) y las dosis de 240 mg, 300 mg y 420 mg se elaboraron mezclando los ingredientes (diltiazem, celulosa microcristalina, povidona, estearato de sacarosa) del núcleo (perla) en un mezclador planetario y formando gránulos y mezclándolos con agua purificada. La masa plástica se extruyó y se obtuvo un producto extruido. El extruido se sometió a un proceso de formación de microesferas ( "esferonización" ) y se obtuvieron microesferas de diltiazem mezcladas con el agente humectante. Las microesferas (núcleos) se secaron en un horno y se pasaron por mallas para seleccionar el tamaño apropiado de los núcleos o perlas. La membrana se preparó mezclando hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, talco, estearato de magnesio, Polysorbate 80 y Simethicone C en emulsión, después estos ingredientes se combinaron con Eudragit NE30D y agua. Los núcleos microesféricos se recubrieron por rociado hasta tener una membrana de espesor adecuado. De este modo, los núcleo (perlas) se recubrieron con la suspensión de recubrimiento para producir los microgránulos o pellets que luego se secaron. En forma más detallada, el proceso combina clorhidrato de diltiazem USP, celulosa microcristalina NF (Avicel pH 101), Povidone K30 USP y . estearato de sacarosa (Crodesta F160) de la manera siguiente: Los siguientes ingredientes se tamizaron a través de un tamiz de 1.9 mm y se adicionaron a un mezclador: Diltiazem Avicel pH 101 Povidone K30 Con el fin de eliminar los aglomerados grandes, el producto Crodesta 7.98 kg, se tamizó a través de un tamiz de 1.0-1.2 mm y se agregó al mismo tazón de mezclado. Luego los productos se mezclaron en un mezclador AMF a 50 rpm. lkg de la mezcla seca se dejó aparte para usarse como polvo para espolvorear (polvo de diltiazem para espolvorear) . El resto de la mezcla se siguió mezclando a 50 rpm hasta que se formó un granulado adecuado. El material granulado se pasó a la tolva de un extrusor (por ejemplo, EXDCS100 o EXDS60) . El granulado se extruyó y se recolectó el producto extruido sin romperlo. El producto extruido se procesó para obtener núcleo microesféricos (perlas) del tamaño deseado y se espolvorearon con el polvo de diltiazem para espolvorear que se había separado. Luego, las perlas se secaron al esparcirlas en charolas y secarlas en un horno a 57 °C aproximadamente. La temperatura de secado fue del orden de 55 a 60°C durante aproximadamente 12 horas (del orden de 12 a 16 horas) . Los núcleos (perlas) secos se tamizaron para recolectar los de tamaño apropiado (0.7 a 1.4 mm) . Se preparó una suspensión para recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa y Eudragit NE30D. Los siguientes ingredientes : Estearato de magnesio NF Talco USP Dióxido de titanio USP Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP (Pharmacoat 606) Polysorbate 80 NF (Tween 80) Simethicone C Emulsión USP y agua purificada, se combinaron en un mezclador Silverson. Primero se mezcló el agua con el Polysorbate 80 y la Simethicone. Luego se adicionó la HPMC, el dióxido de titanio, el talco y el estearato de magnesio. La mezcla se almacenó durante 2 horas. El Eudragit NE30D se tamizó a través de una malla de 0.310 mm y se adicionó a la mezcla. Las perlas se recubrieron con la suspensión por medio de un AerocoaterMR, se rociaron (precalentadas a 26°C) con la suspensión de recubrimiento hasta lograr el espesor deseado (aproximadamente 0.05 mm) . Las perlas se secaron esparciéndolas en charolas y secando a 40-45°C durante 10-12 horas. Las cápsulas de clorhidrato de diltiazem de 300 mg elaboradas conforme a una modalidad de la invención se evaluaron en un estudio de dosis única para determinar su biodisponibilidad, su Cmax y Traax, su velocidad y grado de absorción . El muestreo de sangre para analizar el contenido de medicamento, se llevó a cabo a las 0.0 (antes del medicamento) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 24, 30, 36, 42 y 48 horas posteriores a la administración del medicamento. Los signos vitales y el monitoreo ECG 12-Lead se registraron a las 0 (antes del medicamento) 2, 6, 8 y 12 horas posteriores al medicamento. ? partir del estudio plasmático se determinaron los siguientes valores: Parámetros farmacocinéticos medios para diltia plasmático (n=41) Parámetro 1 x 300 mg Media (%CV) AUC (0-t) (ng.h/mL) 2703.83 (36.26) AUC (0-inf . ) (ng.h/mL) 2786.95 (36.39) Cmax (ng/ml) 146.33 (38.43) Traax (horas) 13.17 (14.79) ti/2 (horas) 6.96 (17.56) Kei (hora"1) 0.102 (15.983) Concentraciones plasmáticas medias de diltiazem (ng/ml) (n=41) . TIEMPO DE MUESTREO (HORAS) 1 x 300 mg 0.00 0.00 ± 0.00 1.00 0.76 ± 2.20 2.00 4.92 ± 3.87 3.00 10.97 ± 5.92 4.00 20.01 ± 10.77 5.00 33.46 ± 18.39 6.00 70.21 ± 37.03 8.00 95.43 ± 41.50 10.00 . 110.16 ± 47.43 12.00 132.84 ± 52.04 14.00 139.54 ± 55.11 16.00 126.35 ± 50.23 18.00 105.74 ± 40.86 24.00 62.84 ± 24.20 30.00 43.92 ± 16.94 36.00 25.67 ± 11.46 42.00 13.40 ± 7.37 48.00 7.50 ± 4.46 Parámetros farmacocinéticos medios para diltiazem plasmático * Estas son medias aritméticas (CV%) ** Esta es la mediana (± S.D.) Con referencia a las Figuras 1 y 2, es evidente que la preparación en cápsulas de 300 mg según la invención, proporciona los niveles plasmáticos apropiados de diltiazem en el tiempo apropiado para considerarla como un cronoterapéutico de administración nocturna que produce las concentraciones eficaces de diltiazem a la mañana siguiente. Esta capacidad se ilustra con relación a las Figuras 7 y 8. En la Figura 7, la preparación de diltiazem de 240 mg elaborada conforme a la modalidad de la invención, proporciona elevados niveles sanguíneos que son eficaces toda la mañana y permiten el tratamiento eficaz del paciente con diltiazem. Sin embargo, la formulación Dilacor (administrada ya sea por la noche o a la mañana siguiente) no protege al paciente entre las 6:00 am y el mediodía, el período más peligroso. Lo anterior es cierto con respecto a la Figura 8. El Tiazac administrado por la mañana no proporciona la protección. Por otra parte, las concentraciones plasmáticas máximas para Tiazac se logran después de aproximadamente 7 horas de la administración de la dosis. Se realizó un estudio de 3 vías para dosis única utilizando la misma formulación (cápsulas de 240 mg) administrada en la noche (10:00 pm) sin alimentos y en la mañana (am) dosificada con y sin alimentos. Estudio de 3 vías para dosis única A: Formulación conforme a la modalidad de la invención - Ayuno (Dosificación AM) B: Formulación conforme a la modalidad de la invención - Alimento (Dosificación AM) C: Formulación conforme a la modalidad de la invención - (Dosificación PM) N=29 Los resultados encontrados se ilustran en las Figuras 9A y 9B cuyas medias muestran gráficamente en la Figura 9. Se realizó un estudio de 2 vias para dosis única en ayunas utilizando la misma formulación (cápsulas de 420 mg) administrada de la siguientes formas: cápsula intacta y cápsulas abiertas y esparcidas en jugo de manzana e ingeridas . Estudio de 2 vias para dosis única en ayunas A: Formulación conforme a la modalidad de la invención - Cápsula abierta esparcida en jugo de manzana B: Formulación conforme a la modalidad de la invención - Cápsula intacta N=30 (DATOS FINALES) Los resultados encontrados se ilustran en las Figuras 10A, 10B y 10C, cuyas medias se muestran gráficamente en la Figura 10. Las preparaciones según las modalidades también se pueden preparar como tabletas. Las tabletas se pueden hacer como tabletas comprimidas en las potencias deseadas (por ejemplo, 120 mg - 540 mg o más de diltiazem) incorporando los microgránulos . Las tabletas se pueden marcar para facilitar la división en dosis menores.

Las tabletas se pueden hacer de la manera siguiente utilizando microgránulos o pellets, perlas de cera placebo y aceite vegetal hidrogenado, glicolato sódico de almidón y dióxido de silicio. Los microgránulos de diltiazem pueden tener los siguientes ingredientes: Estearato de magnesio Talco Dióxido de titanio Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 Polysorbate 80 Simethicone Emulsión Eudragit NE30D Clorhidrato de diltiazem Celulosa microcristalina Povidone K30 Estearato de sacarosa Agua purificada Las perlas de cera placebo pueden tener los siguientes ingredientes: Cera microcristalina BF Almidón pregelatinizado Glicolato sódico de almidón Dióxido de titanio Dióxido de carbono Los microgránulos , las perlas de cera placebo, el aceite vegetal hidrogenado, el glicolato sódico de almidón y el dióxido de silicio se pueden combinar y- comprimir en forma de tabletas a la potencia deseada, por ejemplo, tabletas de 240 mg, 300 mg y 360 mg . En resumen, para formar los microgránulos, se pueden mezclar clorhidrato de diltiazem, celulosa microcristalina , Povidone 30 y estearato de sacarosa y obtener una "mezcla seca". Se puede retirar una porción de 1 kg de la mezcla seca y almacenarse en un recipiente por separado etiquetado como "polvo para espolvorear", con la finalidad de utilizarlo en posteriores etapas de manufactura (si se desea). Después de retirar el polvo para espolvorear, se agrega agua purificada a la mezcla seca y se mezcla para obtener una masa plástica. La masa plástica se extruye por una malla de 1.0 mm y se forma un producto extruido tipo "spaghetti". Este producto de extrusión se procesa para formar microesferas . Durante este proceso se adiciona el polvo para espolvorear con el fin de secar las perlas e impartirles un aspecto de lisura (si se requiere). La adición del polvo para espolvorear también impide que las perlas recién obtenidas se adhieran entre si. Las perlas en microesferas se secan en charolas durante 12 a 16 horas y se tamizan para seleccionar los tamaños de diámetro mayores de 0.7 mm y los menores de 1.4 mm.

Las perlas se cargan en un lecho fluidizado precalentado (40-45°C) Aerocoater. La suspensión de recubrimiento se aplica en una proporción de 10% mediante rocío. Los microgránulos de diltiazem resultantes (perlas recubiertas) se secan durante 10 a 12 horas y después- se tamizan para seleccionar los que tienen tamaños de diámetro mayores de 0.7 mm y menores de 1.4 mm. Para la fabricación de las perlas de cera placebo, se mezclan cera microcristalina, almidón de maíz pregelatinizado, glicolato sódico de almidón y dióxido de titanio en un mezclador de alto esfuerzo^ cortante y- se calienta a 6 °C (temperatura de la chaqueta 70°C) . La mezcla fundida resultante se enfría mediante -la adición de CO2 líquido para formar los promotores ^-sólidos de los pellets. Los promotores de los pellets se mezclan y el tamaño se aumenta por la vuelta gradual del impulsor durante un período de tiempo fijo (el tiempo de mezclado está directamente relacionado con la velocidad del impulsor y el tiempo para llegar a la temperatura de 57 + 2°C) . Las perlas resultantes se tamizan para seleccionar las que tienen tamaños de diámetro mayores de 0.7 mm y menores de 1.4 mm . Para preparar las tabletas cronoterapéuticas de diltiazem, las perlas de cera placebo y los microgránulos de diltiazem se mezclan en una proporción de 2:3 (perlas de cera placebo: microgránulos de diltiazem) con aceite vegetal hidrogenado (lubricante) , glicolato sódico de almidón (desintegrante) y dióxido de silicio (lubricante). La mezcla se tabletea a baja presión (aproximadamente 6-8 Se) para formar las tabletas de diltiazem comprimidas. En las tabletas comprimidas, las perlas de cera placebo sirven para absorber el impacto sobre los microgránulos de diltiazem durante el proceso de tableteado. Al hacer esto, la integridad de los microgránulos permanece intacta y no se afecta la velocidad de liberación del diltiazem. Puesto que se pueden hacer muchos cambios a las modalidades de la invención sin desviarse del alcance de la misma, se pretende que todo el material contenido aquí se considere como ilustrativo de la invención y no en un sentido limitativo. Ahora con referencia a las Figuras 11-13, se realizó un estudio doble ciego aleatorizado, de grupo paralelo, de respuesta a la dosis y multicéntrico para evaluar la seguridad y eficacia del diltiazem dosificado por la noche y comparado con el placebo y con el diltiazem dosificado por la mañana en pacientes con angina estable crónica. Se aleatorizó un total de 311 pacientes de más de 18 años de edad para el tratamiento doble ciego. El diseño del estudio incluyó un periodo con placebo, ciego de 2 a 3 semanas, seguido de un periodo de valoración, doble ciego de 1 semana y un periodo de tratamiento de mantenimiento, doble ciego de 2 semanas. Después de firmar la forma de consentimiento informado y cumplir con los criterios de inclusión/exclusión en el tamizaje, los pacientes descontinuaron cualquier medicamento antiangina prescrito previamente, con excepción de la nitroglicerina sublingual (SL NTG) y las dosis estables de atenolol (limitadas a 50mg/días o menos). Una vez suspendida cualquier terapia concomitante excluida y retirados los agentes antiangina, durante al menos 24 horas, los pacientes ingresaron al periodo de placebo, ciego. Los pacientes calificados se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1:1:1:1 de placebo, diltiazem 180 mg PM, 360 mg A , 360 mg P ó 420 mg P . Los pacientes aleatorizados para 360 mg AM, 360 mg PM y 420 mg PM inicialmente se trataron con diltiazem de 240 mg durante 1 semana y se valoraron en forma ciega para su dosis de tratamiento aleatorizado . Los pacientes aleatorizados a 180 mg no requirieron valoración y permanecieron en su dosis inicial en todo el periodo de tratamiento doble ciego. Después de un periodo de valoración de 1 semana, todos los pacientes permanecieron en tratamiento de mantenimiento durante 2 semanas. Se realizó una prueba de esfuerzo (TMST) nocturna a las 7PM ± 1 hora después de la primera y la segunda semanas del período de placebo, ciego (requerido para calificación) y se repitió al final de la fase de tratamiento de mantenimiento doble ciego. Además, se realizó una TMST matutina a las 9AM ± 2 horas al final del período de placebo, ciego y al final del período de tratamiento de mantenimiento doble ciego. Los pacientes se evaluaron semanalmente con respecto a seguridad y eficacia durante el tratamiento doble ciego. La medida primaria de eficacia fue el cambio desde la línea base a la visita final en cuanto a la duración total del ejercicio (en segundos) determinada por la TMST realizada durante el período de mínima concentración de diltiazem. El período de 6PM a 8PM se evaluó para las dosis nocturnas de diltiazem de 180 mg, 360 mg y 420 mg y placebo, mientras que de 7AM a 11AM se evaluaron el diltiazem de 360 mg y el placebo administrados por la mañana. La duración total del ejercicio se definió como el tiempo total que el paciente pudo realizar ejercicio en la banda hasta que tuvo que detenerse por causa de angina moderada (definida como la gravedad del dolor que por lo general ocasionaría que un paciente interrumpiera el ejercicio durante la actividad cotidiana normal) . Hubo 9 variables secundarias que incluyeron un cambio desde de la línea base hasta la visita final, en la duración total del ejercicio durante las 7AM a las 11AM; el cambio desde de la línea base hasta la visita final en el tiempo del comienzo de angina inducida por el ejercicio y el comienzo de isquemia miocárdica ' inducida por el ejercicio en el mínimo y a las 7AM a 11AM; el cambio desde la línea base a la visita final en la presión sanguínea diastólica (DBP), la presión sanguínea sistólica (SBP) y el ritmo cardiaco (HR) ; el cambio desde la línea base a la visita final en el producto de la presión por el ritmo cardiaco (SBP x HR) en reposo y durante el ejercicio; la frecuencia de los ataques de angina por semana y la frecuencia del consumo de SL NTG (nitroglicerina sublingual) por semana. La Figura 11 resume los resultados del análisis de la variable de eficacia primaria, la mediana del cambio desde la línea base al punto final en la duración total del ejercicio en el mínimo (24 horas después de la dosificación) , para cada dosis nocturna de diltiazem en comparación con el placebo y para diltiazem de 360 mg dosificado por la mañana en comparación con el placebo. Con todas las dosis nocturnas se observó una respuesta a la dosis, plana, significativamente diferente a la del placebo. El diltiazem de 360 mg P exhibió una respuesta un poco mayor que el diltiazem de 180 mg PM o el diltiazem de 420 mg PM . El diltiazem de 360 mg en dosis matutina estuvo en el límite y no fue muy diferente del placebo (p=0.0555) .

Se observó una mejora aproximadamente del doble en la realización del ejercicio para el diltiazem de 360 mg PM al mínimo en comparación con el diltiazem de 360 mg AM al mínimo . Los resultados del análisis de intención de tratamiento de la segunda variable de eficacia, la mediana del cambio desde la línea base al punto final en la duración total del ejercicio para las dosis nocturnas de diltiazem en comparación con el placebo durante el período entre las 7Am y las 11AM (el período del día cuando es mayor la incidencia de eventos cardiovasculares y los ataques de angina son . más frecuentes) se muestran en la Figura 2. Desde el punto de vista estadístico, todas las dosis nocturnas fueron significativamente diferentes del placebo. Con la dosis de diltiazem de 420 mg PM se observó una respuesta a la dosis, plana, un poco mejor que con las dosis de diltiazem de 180 mg PM o diltiazem de 360 mg PM. Se observó una mejora adicional en la realización del ejercicio durante el período de las 7AM a las 11AM que coincide con los niveles plasmáticos más elevados de diltiazem AM en comparación con el período de 6PM a 8PM que coincide con el período de los niveles plasmáticos más bajos de diltiazem (Cuadro 1).

Cuadro 1 Comparación de la mediana del cambio desde la linea base punto final en la duración total del ejercicio 6PM a 8PM vs . 7AM a 11AM Dosis nocturnas de diltiazem Dosis 6PM a 8 M 7AM a 11AM Relación AM/PM 180 mg 30. 8 47 .5 1.5 360 mg 39. 0 41 .0 1.1 420 mg 36. 0 49 .5 1.4 Se llevó a cabo un análisis post-hoc para evaluar la eficacia del diltiazem 360 mg AM con base en la duración total del ejercicio determinada por la TMST durante los niveles plasmáticos máximos (6PM a 8PM) . Tal como se muestra en el Cuadro 2, se observó una diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo en la mediana del cambio desde la línea base al punto final gue favorece al diltiazem. La eficacia del diltiazem de 360 mg AM en su máximo fue comparable al diltiazem de 360 mg PM en su máximo. Sin embargo, como se mostró antes, el diltiazem de 360 mg PM fue superior al diltiazem de 360 mg AM en el mínimo. Cuadro 2 Comparación post-hoc de diltiazem de 360 mg PM y diltiazem de 360 mg AM Mediana del cambio desde la linea base al punto final en la duración total del ejercicio (Población ITT) El Cuadro 3 resume los resultados del análisis de intención de tratamiento, de dos variables secundarias adicionales, el tiempo del comienzo de la angina y el tiempo del comienzo de la isquemia miocárdica (depresión del segmento ST) determinados por la TMST realizada en los periodos 6PM-8PM y 7AM-11AM. El Cuadro 4 compara la eficacia de la dosificación nocturna para los dos intervalos de tiempo. Cada variable se evaluó de dos maneras. El primer análisis fue la mediana del cambio desde la linea base al punto final para los pacientes que sufrieron angina e isquemia miocárdica (procedimiento de Dunnett) . El segundo análisis se llevó a cabo porque con el medicamento activo, más de 20% de los pacientes en varios grupos de tratamiento se censuraron (es decir, no exhibieron ni angina ni isquemia miocárdica) . Por consiguiente, se realizó un análisis de supervivencia mediante el procedimiento de Kaplan-Meier para estimar la mediana del tiempo del comienzo (de angina e isquemia miocárdica) en la visita final.

Cuadro 3 Evaluación del tiempo del comienzo de angina (segundos) y del tiempo del comienzo de isquemia miocárdica (segundos) Variable 6PM a 8PM 7AM a 11AM Placebo 180P 360PM 360AM 420PM Placebo 180PM 360PM 360AM 420PM COMIENZO DE ANGINA Dunnett ' s -N 49 46 39 53 44 37 45 25 -Mediana 52 59.5 41.8 41.0 20.0 52.5 60.0 41.0 59.0 Cambio 18.8 40.7 23.0 22.2 32.5 40.0 21.0 39.9 -Me ora 0.0029 0.0109 0.0114 0.0021 0.0088 0.2333 0.0240 -valor-p Kaplan- 21.0 22.0 30.4 10.2 29.0 37.3 25.8 53.6 Meier -Censu11.9 361 350 417 300 390 ¦399 359 460 rados -Mediana 279 82 71.0 138 90 99 59 160 de tiempo -Mej ora 0.0245 0.0949 0.0069 0.0004 0.0006 0.0143 <0.0001 -valor-p' COMIENZO DE ISQUEMIA MIOCÁRDICA Dunnett ' s -N 52 52 46 47 45 44 34 47 57 -Mediana 10.0 30.0 40.3 35.0 20.0 55.0 78.5 47.0 59.0 Cambio 20.0 30.3 25.0 35.0 58.5 27.0 39.0 -Mejora 0.5306 0.0230 0.1018 0.0203 0.0016 0.0488 0.0247 -valor-p aplan- 11.9 16.1 22.0 16.1 23.7 29.0 40.7 22.6 33.9 Meier -%Censu 300 300 299 344 339 380 387 360 416 rados -Mediana 0 -1 44 41 48.0 21.0 77.0 de tiempo -Mej ora 0.3419 0.1222 0.1667 0.0348 0.0247 0.5281 0.0094 -valor-p Cuadro 4 Comparación de eficacia máxima (7AM a 11AM) vs . mínima (6PM a 8PM) para variables secundarias posteriores a las dosis nocturnas de diltiazem (población ITT) Los hallazgos claves a partir de estos análisis son los siguientes : 1. En general, el diltiazem de 360 mg PM y el diltiazem de 360 mg AM exhibieron eficacia similar con respecto al tiempo del comienzo de angina y al tiempo del comienzo de isquemia miocárdica al mínimo. 2. Todas las dosis nocturnas de diltiazem fueron desde el punto de vista estadístico significativamente superiores al placebo en cuanto a la reducción del tiempo del comienzo de angina al mínimo (6PM a 8PM) y al máximo (7AM a 11A ) . Se observó mayor eficacia entre las 7AM y las 11AM que entre las 6PM y las 8 PM . El diltiazem de '420 mg PM fue particularmente eficaz entre 7AM y 11AM como lo evidenciaron más de 50% de pacientes aleatorizados para este grupo de tratamiento, que nunca sufrieron de angina durante la TMST . Esta es una importante observación ya que la angina muestra un ritmo circadiano y la mayor incidencia se presenta entre las 8AM y las 10AM. 3. Todas las dosis nocturnas de diltiazem fueron desde el punto de vista estadístico significativamente superiores al placebo en cuanto al tiempo del comienzo de isquemia miocárdica entre las 7AM y las 11AM. Al mínimo, sólo el diltiazem de 360 mg PM y el diltiazem de 360 mg AM fueron desde el punto de vista estadístico significativamente superiores al placebo y sus respuestas fueron comparables. Para la dosificación nocturna, se observó mayor eficacia entre 7AM y 11AM que entre 6PM y 8PM. En virtud de un mayor riesgo de angina y de isquemia miocárdica y también de un mayor riesgo de infarto al miocardio y muerte súbita durante las horas de la mañana, se hizo una comparación de la eficacia de diltiazem de 360 mg PM con respecto al diltiazem de 360 mg AM, durante la mañana en el intervalo de tiempo de (7A a 11AM) para verificar la eficacia de todas las variables. Como se muestra en el Cuadro 5, la dosificación nocturna dio como resultado mayor eficacia. Se observó una mejora aproximadamente cuatro veces mayor para la variable de eficacia primaria y una mejora de aproximadamente el doble para las variables secundarias a favor de diltiazem 360 mg PM. La Figura 13 proporciona un panorama de los efectos adversos. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) estuvieron relacionados con la dosis pero fueron comparables al placebo en la dosis más alta (48% de pacientes con placebo vs . 55% de pacientes con diltiazem de 420 mg PM) . Menos pacientes experimentaron TEAE con diltiazem de 360 mg AM que con 360 mg PM (36% vs . 46%, respectivamente) . Sin embargo, con respecto a los TEAE que el investigador consideró relacionados con el tratamiento, fueron comparables el diltiazem 360 mg AM y el diltiazem 360 mg M (21% vs . 23%, respectivamente). Todos los eventos adversos fueron de benignos a moderados .

Cuadro 5 Comparación de la eficacia de diltiazem de 360 mg PM y diltiazem 360 mg AM 7AM a 11AM resumen, el diltiazem administrado en la noche mostró una respuesta a la dosis, plana, en la mediana del cambio desde la linea base al punto final, en la duración total del ejercicio al mínimo (6PM a 8PM) según se determina por la prueba de esfuerzo (TMST) .

Todas las dosis nocturnas (180 mg, 360 mg, 420 mg) fueron significativamente diferentes del placebo, un poco mejor para la dosis de 360 mg que para las de 180 mg ó 420 mg . Por el contrario, el diltiazem de 360 mg administrado por la mañana estuvo en el limite y no fue significativamente diferente del placebo en la mediana del cambio desde la linea base al punto final, en la duración total del ejercicio en su mínimo (7Am a 11AM) . Al mínimo, la dosis nocturna de 360 mg dio como resultado una mejora de aproximadamente el doble en los resultados de la TMST en comparación con la dosis matutina de 360 mg . Entre las 7AM y las 11AM (el período de tiempo en el que los eventos cardiovasculares son más frecuentes y la incidencia de angina e isquemia miocárdica es mayor) , todas las dosis nocturnas fueron significativamente diferentes del placebo en el cambio desde la línea base al punto final, en la duración total del ejercicio según se determina mediante la TMST. La respuesta a la dosis también fue plana y la dosis de 420 mg estuvo un poco mejor que las dosis de 180 mg o 360 mg. Se observó mayor eficacia entre 7AM y 11AM, lo cual coincide con las concentraciones máximas de diltiazem, que entre 6PM y 8PM, lo cual coincide con las concentraciones mínimas de diltiazem. Un análisis post-hoc de diltiazem de 360 mg AM en el tiempo correspondiente a su máxima concentración de diltiazem (6PM a 8PM) mostró una diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo, en la mediana del cambio desde la línea base al punto final en la duración total del ejercicio. La respuesta de diltiazem 360 mg AM en su máximo fue comparable a la del diltiazem de 360 mg PM en su máximo . El diltiazem administrado por la noche y por la mañana, fue eficaz para incrementar el tiempo del comienzo de la angina y el tiempo del comienzo de isquemia miocárdica en el mínimo. La dosis de 420 mg fue particularmente eficaz para aumentar el tiempo del comienzo de la angina durante el período de 7AM a 11AM. Más de 50% de los pacientes aleatorizados a esta dosis, no experimentaron ataques de angina durante la TMST. El diltiazem de 360 mg PM fue más eficaz que el diltiazem de 360 mg AM durante el período de 7Am a 11AM, en todas las variables de eficacia evaluadas. Se observó una mejora aproximadamente 4 veces mayor en eficacia para la variable primaria y una mejora de aproximadamente al doble en eficacia para las variables secundarias. Los eventos adversos estuvieron relacionados con la dosis, pero fueron comparables al placebo en la dosis más alta (48% de pacientes con placebo, 55% de pacientes con diltiazem de 420 mg PM) . Los eventos adversos por lo general fueron de benignos a moderados.

Claims

(12) IMTERNATIONAL APPLICATION PUBLISHED UNDER THE PATENT COOPERATION TREATY (PCT) (19) World Intellectual Property Organization Internationa] Bureau II ? 1 E i 11 H II: í ? II 1 1 I I !! ?! 1 1 i 11 II i !l (43) International Publication Date (10) International Publication Number 18 March 2004 (18.03.2004) PCT WO 2004/022038 Ai (51) International Palent Classiflcation7: A61K 9/48, (74) Agent: ELAMRANI, Samir; Crowell & Moring, LLP. 9/52, 9/20, 9/22, 9/14, 9/16 Intellectual Property Group, P.O. Box 14300, Washington. DC 20044^1300 (US). (21) Internaüonal Application Number: PCT US2003/027895 (81) Designated States (national): AE, AG, AL, AM, AT, AU. AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN. CO, CR, CU,' (22) International Filing Date: CZ, DE,;DK, DM, DZ, EC, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, 9 Sepiember 2003 (09.09.2003) GM, HR. HU. ID, IL, IN, IS, JP, KE. G, KP, KR, KZ, LC. LK, LR. LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK. MN, MW, (25) Filing Language: English MX, MZ, NO, NZ, OM, PH, PL, PT. RO, RU, SC, SD. SE. . SG, SK, SL, TJ, TM, TN, TR, TT. TZ, UA. UG. US, UZ. (26) Publication Langi Enalish VC, VN. YU, ZA, ZM, ZW. (30) Priority Dala: (84) Designated States (regional): ARIPO patent (GH, GM. 60/40S,872 9 September 2002 (09.09.200 ) US KE, LS, MW, MZ SD, SL, SZ, TZ, UG. ZM, ZW). Eurasian patent (AM. AZ, B Y, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM). (71) Applicant (for a¡¡ designated States ex ept US): BIO- European patenl (AT, BE, BG, CH, CY, CZ. DE. DK, EE. VAIL LABORATORTIES INC. (BB BB|; Chelston ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL, PT, RO. Park, Building l, üround Floor, Collymore Rock, Si. SE, SI, SK, TR), OAPI patent (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, Michael, Barbados, West Indies (BB). GA; GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TGV (72) Inventors; and (75) Inventors Applicants ( o; ¦ US oiúy) ALBERT, Kinncth Published: • Stcplien [US/US]; 87 Greenwood Lañe, Mt. isco, NY — with intemational search repon 10549 (US). GANA, Thcophilus Jones [CA US]; 1504 Shields Terrace, Leesburg, VA 20176 (US). MAES, Paul .1 For two-letter codes and other abbrevi tions. referió the "Guill[BE US]; 10205 Windsor ViewDrive, Potomac, MD 20854 ante Notes on Codes and Abbreviations" appearing at.ihe. begin- (US). ning of each regular issue of ihe PCT Gazetle. OO (54) Tille: CHRONOTHERAPEUTIC DILTIAZEM FORMULATIONS AND THE ADMINISTRATION THEREOF C*"! (57) Abstract: A method of treating or prevenfing myocardial ischemia in a patient in need thereof comprising administration of a eontrolled-release Galenical preparation of pharmaceutically acceptable Diltiazem including the pliamiaceutically accepiable salts thereof, suitable forevening dosing every 24 hours containing from about 180 ma to about 420 of the form of Diltiazem associated with excipients to provide controlled (sustained) reléase of the form of Diltiazem for providing a C1OT5 of Diltiazem in the blood al between about 10 hours and about 17 hours after administralion, the preparation comprising the form of Diltiazem in oral suslaincd- release dosage form in which the Diltiazem is adapted to be released after administration over a prolonged period of time and exhibits when given to humans (i) a higher bioavailability when given at night compared to when given in the momin without food according to FDA guidelines or criteria and (ii) bioequivalence when given in the moming with and without food according to the same FDA guidelines ?t crileria. REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración de una preparación galénica de liberación controlada de una forma farmacéuticamente aceptable de diltiazem incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 180 a 420 mg de la forma de diltiazem con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem a partir de la preparación y produce una Cmax de diltiazem en la sangre aproximadamente entre las 10 y 17 horas (Tmax) posteriores a la administración de la preparación, la preparación está en forma de dosificación de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse en forma controlada después de la administración de la preparación en un periodo tiempo y adaptada para liberar la forma de diltiazem (i) en un medio acuoso a las siguientes velocidades determinadas con el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mi de agua: (a) entre aproximadamente 1% y 15% después de 2 horas ; (b) entre aproximadamente 7% y 35% después de 4 horas; (c) entre aproximadamente 30% y 58% después de 8 horas ; (d) entre aproximadamente 55% y 80% después de 14 horas;, y (e) más de aproximadamente 75% después de 24 horas . y/o (ii) en un medio amortiguado que tenga un pH aproximado entre 5.5 y 6.5, a las siguientes velocidades determinadas por el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mi del medio amortiguado: (a) entre aproximadamente 1% y 25% después de 2 horas; (b) entre aproximadamente 7% y 45% después de 4 horas; (c) entré aproximadamente 30% y 68% después de 8 horas ; (d) más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 24 horas. 2. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración de una preparación galénica de liberación controlada de una forma farmacéuticamente aceptable de diltiazem incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 180 a 420 mg de la forma de diltiazem con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem a partir de la preparación y produce una Cmax de diltiazem en la sangre aproximadamente entre las 10 y 17 horas (Tmax) posteriores a la administración de la preparación, la preparación está en forma de dosificación de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse en forma controlada después de la administración de la preparación en un periodo tiempo y adaptada para liberar la forma de diltiazem (i) en un medio acuoso a las siguientes velocidades determinadas con el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mi de agua: (a) entre aproximadamente 4% y 8% después de 2 horas; (b) entre aproximadamente 16% y 21% después de 4 horas ; (c) entre aproximadamente 44% y 52% después de 8 horas ; (d) entre aproximadamente 69% y 76% después de 14 horas; y (e) más de aproximadamente 85% después de 24 horas. y/o (ii) en un medio amortiguado que tenga un pH aproximado de 5.8 , a las siguientes velocidades determinadas por el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mL del medio amortiguado: (a) entre aproximadamente 4% y 15% después de 2 horas; (b) entre aproximadamente 16% y 30% después de 4 horas ; (c) entre aproximadamente 44% y 62% después de 8 horas ; (d) más de aproximadamente 80% después de aproximadamente 24 horas. 3. El método según la reivindicación 1, en donde la Cmax de diltiazem en la sangre se obtiene entre las 11 y las 13 horas posteriores a la administración de la preparación. 4. El método según la reivindicación 2, en donde la Cmax de diltiazem en la sangre se obtiene entre las 11 y las 13 horas posteriores a la administración de la preparación . 5. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada. 6. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación libera la forma de diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad total de ingrediente activo' por hora durante la disolución. 7. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación está en forma de cápsulas. 8. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación está en forma de tabletas. 9. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos , cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene la forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante. 10. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación comprende una .pluralidad de microgránulos, cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene la forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante y en donde la forma de diltiazem se mezcla con el agente humectante. 11. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos, cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene la forma de diltiazem una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante y en donde la forma de diltiazem se mezcla con el agente humectante, en donde el agente humectante ayuda a mantener al solubilidad de la forma de diltiazem en cada perla, asegurando que la solubilidad de la forma de diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará. 12. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos , cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene la forma de diltiazem una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante y en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico, que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación. 13. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos, cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene la forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, en donde la preparación contiene una mezcla de la forma de diltiazem y/o la sal farmacéuticamente aceptable y el agente humectante y la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base derivado de un polímero acrílico, que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación. 14. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos , cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene la forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, en donde la membrana está constituida por un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico e hidroxipropilmetilcelulosa . 15. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos, cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene la forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante y en donde la membrana hidrata el núcleo envuelto por, el cual cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla y disuelve la forma de diltiazem y el agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior) . 16. El método según la reivindicación 9, en donde la forma de diltiazem se mezcla con el agente humectante y la membrana está constituida por un polímero de cloruro de N, N, N-trimetil-2- [ (2-metil-l-oxo-2-propenil) oxi] etanaminio, 2-propenoato de etilo y 2-metil-2-propenoato de metilo, un polímero acrílico y plastificante combinados para formar la membrana, mediante lo cual se proporciona un mecanismo de liberación a partir de esta membrana que "lava" la forma de diltiazem a través de los poros formados cuando el plastificante incorporado en la membrana se libera en el fluido gastrointestinal. 17. El método según la reivindicación 1, en donde la. preparación comprende una pluralidad de microgránulos , que constan de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene la forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente de disolución (distinto del agente humectante) que ayuda a la liberación de la forma de diltiazem a partir de la preparación. 18. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos , que constan de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene la forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente de disolución (distinto del agente humectante) que ayuda a la liberación de la forma de diltiazem a partir de la preparación y en donde el agente de disolución es un ácido orgánico seleccionado a partir del grupo que consiste de ácido adipico, ascórbico, cítrico, fumárico, málico, succínico y tartárico, que permiten que la forma de diltiazem se disuelva en el fluido gastrointestinal cuando los microgránulos pasan a las regiones de mayor pH del tracto gastrointestinal en el intestino a cuyo pH el diltiazem es mucho menos soluble. 19. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 1, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 20. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 2, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 21. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 3, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 22. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 4, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 23. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 5, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 24. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un. paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 6, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 25. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 7, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 26. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 8, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 27. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 9, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 28. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 10, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 29. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 11, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 30. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 12, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 31. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 13, para el eficaz tratamiento o prevención . de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 32. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 14, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 33. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 15, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 34. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 16, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 35. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 17, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 36. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 18, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 37. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 1, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 38. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 2, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del' paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 39. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 3, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 40. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 4, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 41. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 5, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 42. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 6, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 43. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 1, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 44. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 8, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 45. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 9, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 46. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 10, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas. 47. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina, en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 11, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 48. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 12, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 49. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 13, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 50. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 14, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas. 51. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 15, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas. 52. Un método- para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 16, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 53. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 17, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas. 54. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 18, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 55. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación contiene 180 mg de diltiazem. 56. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación contiene 360 mg de diltiazem. 57. El método según la reivindicación 1, en donde la preparación contiene 420 mg de diltiazem. 58. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración de una preparación galénica de liberación controlada de una forma farmacéuticamente aceptable de diltiazem incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 180 a 420 mg de la forma de diltiazem con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem a partir de la preparación y produce una Cmax de diltiazem en la sangre aproximadamente entre las 10 y 17 horas (Traax) posteriores a la administración de la preparación, la preparación está en forma de dosificación de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse en forma controlada después de la administración de la preparación en un periodo tiempo y adaptada para liberar la forma de diltiazem (i) en un medio acuoso a las siguientes velocidades determinadas con el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a '100 rpm en 900 mi de agua: (a) entre aproximadamente 1% y 15% después de 2 horas ; (b) entre aproximadamente 7% y 35% después de 4 horas ; (c) entre aproximadamente 30% y 58% después de 8 horas; (d) entre aproximadamente 55% y 80% después de 14 horas; y (e) más de aproximadamente 75% después de 24 horas . y/o (ii) en un medio amortiguado que tenga un pH aproximado entre 5.5 y 6.5, a las siguientes velocidades determinadas por el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mL del medio amortiguado: (a) entre aproximadamente 1% y 25% después de 2 horas; (b) entre aproximadamente 7% y 45% después de 4 horas ; (c) entre aproximadamente 30% y 68% después de 8 horas ; (d) más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 24 horas, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, el núcleo central está recubierto con una membrana microporosa y en donde el agente humectante se selecciona a partir del grupo que consiste de: azúcares; sacarosa, manitol, sorbitol; lecitinas; ésteres de ácidos grasos Ci2 a C2o y sacarosa, ésteres de xilosa o xilitas; glicéridos polioxietilados ; ésteres de ácidos grasos y polioxietileno; ésteres grasos de sorbitán; poliglicidos-glicéridos y ésteres de alcoholes- poliglicidos y sales metálicas. 59. El método según la reivindicación 9, en donde el agente humectante está asociado con el diltiazem en el microgránulo y no mezclado, la membrana está constituida por un polímero o copolímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base que es un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que permite que la perla se hidrate por la penetración de fluidos intestinales en el núcleo que lo hidratan y por ello se mezclan el diltiazem y el agente humectante. 60. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina ' en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 58, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 61. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 3, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente, en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, en donde el núcleo central está recubierto con una membrana microporosa y el agente humectante está asociado con el diltiazem en el microgránulo y no mezclado, la membrana está constituida por un polímero o copolímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, el cual es un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que permite que la perla se hidrate por la penetración de fluidos intestinales en el núcleo que lo hidratan y por ello se mezclan el diltiazem y el agente humectante. 62. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 3, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un período de veinticuatro horas, en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, en donde el núcleo central está recubierto con una membrana microporosa y el agente humectante está asociado con el diltiazem en el microgránulo y no mezclado, la membrana está constituida por un polímero o copolímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, el cual es un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que permite que la perla se hidrate por la penetración de fluidos intestinales en el núcleo que lo hidratan y por ello se mezclan el diltiazem y el agente humectante. 63. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración de una preparación galénica de liberación controlada de una forma farmacéuticamente aceptable de diltiazem incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 180 a 420 mg de la forma de diltiazem con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem a partir de la preparación y produce una Craax de diltiazem en la sangre aproximadamente entre las 10 y 17 horas (Tmax) posteriores a la administración de la preparación, la preparación está en forma de dosificación de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse en forma controlada después de la administración de la preparación en un periodo tiempo y adaptada para liberar la forma de diltiazem (i) en un medio acuoso a las siguientes velocidades determinadas con el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mi de agua: (a) entre aproximadamente 1% y 15% después de 2 horas ; (b) entre aproximadamente 7% y 35% después de 4 horas ; (c) entre aproximadamente 30% y 58% después de 8 · horas ; • (d) entre aproximadamente 55% y 80% después de 14 horas; y (e) más de aproximadamente 75% después de 24 horas . y/o (ii) en un medio amortiguado que tenga un pH aproximado entre 5.5 y 6.5P a las siguientes velocidades determinadas por el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mL del medio amortiguado: (a) entre aproximadamente 1% y 25% después de 2 horas ; (b) entre aproximadamente 7% y 45% después de 4 horas ; (c) entre aproximadamente 30% y 68% después de 8 horas; (d) más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 24 horas, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, el núcleo central está recubierto con una membrana microporosa y en donde el núcleo y la membrana comprenden: %' P/P (a) Clorhidrato de diltiazem 69-73 (b) Celulosa microcristalina 8-9.5 (c) Povidone K30 1-2 (d) Estearato de sacarosa 7-8 (e) Estearato de magnesio NF 0.5-2.5 (f) Talco USP 0.5-5.0 (g) Dióxido de titanio USP 0.15-0.3 (h) Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 0.3-0.6 (i) Polysorbate 80 (Tween) 0.01-0.025 (j) Simeticone C Emulsión USP (30% en seco) 0.01-0.15 Copolimero neutro de éster etílico de ^ ácido acrílico y éster metílico de ácido 7-11 acrílico (30% en seco) 0 (empleada Agua purificada USP para mezclar) 64. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 63, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 65. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 63, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un período de veinticuatro horas . 66. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración de una preparación galénica de liberación controlada de una forma farmacéuticamente aceptable de diltiazem incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 180 a 420 mg de la forma de diltiazem con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem a partir de la preparación y produce una Cmax de diltiazem en la sangre aproximadamente entre las 10 y 17 horas (Tmax) posteriores a la administración de la preparación, la preparación está en forma de dosificación de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse en forma controlada después de la administración de la preparación en un periodo tiempo y adaptada para liberar la forma de diltiazem (i) en un medio acuoso a las siguientes velocidades determinadas con el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mi de agua: (a) entre aproximadamente 1% y 15% después de 2 horas; (b) entre aproximadamente 7% y 35% después de 4 horas; (c) entre aproximadamente 30% y 58% después de 8 horas ; (d) entre aproximadamente 55% y 80% después de 14 horas; y (e) más de aproximadamente 75% después de 24 horas . y/o (ii) en un medio amortiguado que tenga un pH aproximado entre 5.5 y 6.5, a las siguientes velocidades determinadas por el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mL del medio amortiguado: (a) entre aproximadamente 1% y 25% después, de 2 horas ; (b) entre aproximadamente 7% y 45% después de 4 horas ; (c) entre aproximadamente 30% y 68% después de 8 horas ; (d) más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 24 horas, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, el núcleo central está recubierto con una membrana microporosa y en donde el núcleo y la membrana comprenden: (i) en el núcleo, (a) aproximadamente entre 50% y 85% (% p/p del total de la preparación) de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) aproximadamente entre 2% y 25% de un agente humectante (% p/p del total de la preparación); en combinación con coadyuvantes; y (ii) en la membrana, (c) aproximadamente entre 0.1% y 2% del total de la preparación, de un polímero soluble y/o dispersable en agua; y (d) aproximadamente entre 5% y 20% (% p/p de la preparación) de un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico, en combinación con coadyuvantes . 67. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 65, para el eficaz trátamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 68. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 65, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 69. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo 5 necesita, que consiste en la administración de una preparación galénica de liberación controlada de una forma farmacéuticamente aceptable de diltiazem incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 180 C a 420 mg de la forma de diltiazem con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem a partir de la preparación y produce una' Cmax de diltiazem en la sangre aproximadamente entre las 10 y 17 horas (Tmax) posteriores a la administración de la 5 preparación, la preparación está en forma de dosificación de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse en forma controlada después de la administración de la preparación en un periodo tiempo y adaptada para liberar la forma de diltiazem 0 (i) en un medio acuoso a las siguientes velocidades determinadas con el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mi de agua: (a) entre aproximadamente 1% y 15% después de 2 horas ; 5 (b) entre aproximadamente 7% y 35% después de 4 horas; (c) entre aproximadamente 30% y 58% después de 8 horas ; (d) entre aproximadamente 55% y 80% después de 14 horas; y (e) más de aproximadamente 75% después de 24 horas . y/o (ii) en un medio amortiguado que tenga un pH aproximado entre 5.5 y 6.5, a las siguientes velocidades determinadas por el método de la U.S. Pharmacopoeia No. XXIII a 100 rpm en 900 mL del medio amortiguado: (a) entre aproximadamente 1% y 25% después de 2 horas ; (b) entre aproximadamente 7% y 45% después de 4 horas; (c) entre aproximadamente 30% y 68% después de 8 horas; (d) más de aproximadamente 75% después de aproximadamente 24 horas, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, el núcleo central está recubierto con una membrana microporosa y en donde el núcleo y la membrana comprenden: (i) en el núcleo, (a) aproximadamente entre 69% y 73% (% p/p del total de la preparación) de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) aproximadamente entre 7% y 8% de un agente humectante (% p/p del total de la preparación); en combinación con coadyuvantes; y (ii) en la membrana, (c) aproximadamente entre 0.3% y 0.6% del total de la preparación, de un polímero soluble y/o dispersable en agua; y (d) aproximadamente entre 7% y 11% (% p/p de la preparación) de un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico, en combinación con coadyuvantes. 70. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 69, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 71. El método según la reivindicación 9, en donde la preparación es una tableta y la tableta comprende microgránulos asociados con perlas de cera placebo que sirven para absorber el impacto sobre los microgránulos de diltiazem durante el proceso de tableteado, en combinación con excipientes y coadyuvantes. 72. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 71, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 73. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 71, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente durante un periodo de veinticuatro horas . 74. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración de una preparación galénica de liberación controlada de una forma farmacéuticamente aceptable de diltiazem incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 180 a 420 mg de la forma de diltiazem con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem a partir de la preparación y produce una Craax de diltiazem en la sangre aproximadamente entre las 10 y 17 horas (Tmax) posteriores a la administración de la preparación, la preparación está en forma de dosificación de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse en forma controlada después de la administración de la preparación en un periodo tiempo, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, en donde el núcleo y la membrana comprenden: (i) en el núcleo, (a) aproximadamente entre 50% y 85% (% p/p del total de la preparación) de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) aproximadamente entre 2% . y 25% de un agente humectante (% p/p del total de la preparación) ; en combinación con coadyuvantes; y (ii) en la membrana, (c) aproximadamente entre 0.1% y 2% del total de la preparación, de un polímero soluble y/o dispersable en agua; y (d) aproximadamente entre 5% y 20% (% p/p de la preparación) de un copolimero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico, en combinación con coadyuvantes. 75. El método según la reivindicación 74, en donde los microgránulos están en forma de cápsulas. 76. El método según la reivindicación 74, en donde los microgránulos están en forma de tabletas. 77. El método según la reivindicación 74, en donde el núcleo y la membrana comprenden: (i) en el núcleo, (a) aproximadamente entre 69% y 73% (% p/p del total de la preparación) de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) aproximadamente entre 7% y 8% de un agente humectante (% p/p del total de la preparación) ; en combinación con coadyuvantes; y (ii) en la membrana, (c) aproximadamente entre 0.3% y 0.6% del total de la preparación, de un polímero soluble y/o dispersable en agua; y (d) aproximadamente entre 7% y 11% (% p/p de la preparación) de un copolimero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico, en combinación con coadyuvantes. 78. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración de una preparación galénica de liberación controlada de una forma farmacéuticamente aceptable de diltiazem incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, para la dosificación nocturna cada 24 horas, que contiene aproximadamente de 180 a 420 mg de la forma de diltiazem con excipientes que permiten la liberación controlada (sostenida) de la forma de diltiazem a partir de la preparación y produce una Cmdx de diltiazem en la ' sangre aproximadamente entre las 10 y 17 horas (Tmax) posteriores a la . administración de la preparación, la preparación está en forma de dosificación de liberación sostenida en la que el diltiazem está adaptado para liberarse en forma controlada después de la administración de la preparación en un periodo tiempo, en donde la preparación comprende una pluralidad de microgránulos y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable asociada con un agente humectante, en donde el núcleo y la membrana comprenden: (i) en el núcleo,. (a) aproximadamente entre 50% y 85% (% p/p del total de la preparación) de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) aproximadamente entre 2% y 25% de un agente humectante (% p/p del total de la preparación); en combinación con coadyuvantes; y (ii) en la membrana, (c) aproximadamente entre 0.1% y 2% del total de la preparación, de un polímero soluble y/o dispersable . en agua; y (d) aproximadamente entre 5% y 20% (% p/p de la preparación) de un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico, en combinación con coadyuvantes, en donde el núcleo y la membrana están constituidos por: % P/P (a) Clorhidrato de diltiazem 69-73 (b) Celulosa microcristalina 8-9.5 (c) Povidone K30 1-2 (d) Estearato de sacarosa (Crodesta F150) 7-8 (e) Estearato de magnesio NF 0.5-2.5 (f) Talco USP 0.5-5.0 (g) Dióxido de titanio USP 0.15-0.3 (h) Hidroxipropílmetilcelulosa 2910 0.3-0.6 (i) Polysorbate 80 (Tween) 0.01-0.025 Simeticone C Emulsión USP (30% en seco) 0.01-0.15 Copolímero neutro de éster etílico de (k) ácido acrílico y éster metílico de ácido 7-11 acrílico (30% en seco) 0 (empleada Agua purificada USP para mezclar) 79. El método según la reivindicación 74, en donde la preparación es una tableta y la tableta comprende microgránulos asociados con perlas de cera placebo que sirven para absorber el impacto sobre los microgránulos de diltiazem durante el proceso de tableteado, en combinación con excipientes y coadyuvantes. 80. Un método para el tratamiento o prevención de isquemia miocárdica y angina en un paciente que lo necesita, que consiste en la administración nocturna de la preparación según la reivindicación 74, para el eficaz tratamiento o prevención de la isquemia miocárdica y la angina del paciente a la mañana siguiente. 81. El método según la reivindicación 1, en forma de. cápsulas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene una forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante. 82. El método según la reivindicación 1 en forma de cápsulas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene el diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante. 83. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene una forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante. 84. El método según la reivindicación 1 en forma de tabletas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene una forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante. 85. El método según la reivindicación 1, en forma de cápsulas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene una forma de diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante. 86. El método según la reivindicación 1 en forma de cápsulas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo, central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante. 87. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, ' en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante. 88. El método según la reivindicación 1 en forma de tabletas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total, por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante. 89. El método según la reivindicación 1, en forma de cápsulas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del ' tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará . 90. El método según la reivindicación 1 en forma de cápsulas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará . 91. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con- una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará . 92. El método según la reivindicación 1 en forma de tabletas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará . 93. El método según la reivindicación 1, en forma de cápsulas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrilico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrilico y éster metílico de ácido acrilico que hidrata la preparación. 94. El método según la reivindicación 1 en forma de cápsulas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble . o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación. 95. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación. 96. El método según la reivindicación 1 en forma de tabletas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del , diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación. 97. El método según la reivindicación 1, en forma de cápsulas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante^ en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa . 98. El método según la reivindicación 1 en forma de cápsulas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa . 99. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa . 100. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa . 101. El método según la reivindicación 1, en forma ¦ de cápsulas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación, en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior) . 102. El método según la reivindicación 1 en forma de cápsulas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior) . 103. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de' la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación, en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior) . 104. El método según la reivindicación 1 en forma de tabletas, en donde la preparación libera el ' diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior) . 105. El método según la reivindicación 1, en forma de cápsulas, en" donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación, en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 18? mg de diltiazem. 106. El método según la reivindicación 1 en forma de cápsulas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 180 mg de diltiazem. 107. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el- núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación, en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia ce un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 180 mg de diltiazem. 108. El método según la reivindicación 1 en forma de tabletas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 180 mg de diltiazem. 109. El método según la reivindicación 1, en forma de cápsulas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación, en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 360 mg de diltiazem. 110. El método según la reivindicación 1 en forma de cápsulas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 360 mg de diltiazem. 111. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un ' polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico ' neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación, en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 360 mg de diltiazem. 112. El método según la reivindicación 1 en forma de tabletas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 360 mg de diltiazem. 113. El método según la reivindicación 1, en forma de cápsulas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación, en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 420 mg de diltiazem. 114. El método según la reivindicación 1 en forma de cápsulas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con. un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble - o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 420 mg de diltiazem. 115. El método según la reivindicación 1, en forma de tabletas, en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones · adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación, en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 420 mg de diltiazem. 116. El método según la reivindicación 1 en forma de tabletas, en donde la preparación libera el diltiazem a una velocidad menor de aproximadamente 15% de la cantidad de activo total por hora durante la ¦ disolución y en donde la preparación es una preparación de difusión controlada y en donde cada microgránulo consta de un núcleo central que contiene la forma de diltiazem recubierta con una membrana microporosa y el núcleo central contiene diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma asociada con un agente humectante, en donde el diltiazem se mezcla (total o parcialmente) con el agente humectante y en donde el agente humectante ayuda a mantener la solubilidad del diltiazem en cada perla y asegura que la solubilidad del diltiazem no se vea afectada por el pH del tracto gastrointestinal u otras condiciones adversas con las que la composición se encontrará, en donde la membrana está constituida por un polímero soluble o dispersable en agua y un polímero insoluble en agua, en ácido o en base, derivado de un polímero acrílico neutro que incluye un copolímero neutro de éster etílico de ácido acrílico y éster metílico de ácido acrílico que hidrata la preparación y en donde la membrana está constituida también por hidroxipropilmetilcelulosa - y en donde la membrana hidrata el núcleo que cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal hace que la membrana se hinche mientras el fluido penetra e hidrata la perla, disuelve al diltiazem y al agente humectante y se beneficia de un gradiente de concentración a través de la membrana (alta concentración en el interior y baja concentración en el exterior), en donde la preparación contiene 420 mg de diltiazem.