MXPA05001457A - Combinacion de inhibidores de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular para tratamiento de cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la produccion de un efecto anti-angiogenico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual esta siendo tratado opcionalmente con radiacion ionizante, particularmente un metodo para el tratamiento de un cancer, particularmente un cancer que involucra un tumor solido, que comprende la administracion de ZD6474 en combinacion con ZD1839; a una composicion farmaceutica que comprende ZD6474 y ZD1839; a un producto combinado que comprende ZD6474 y ZD1839 para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal por terapia; a un kit que comprende ZD6474 y ZD1839; al uso de ZD6474 y ZD1839 en la manufactura de un medicamento para su uso en la produccion de un efecto anti-angiogenico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que es tratado opcionalmente con radiacion ionizante.

Description

COMBINACION DE INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR PARA TRATAMIENTO DE CANCER Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un método para la producción de un efecto ant i -angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, el cual está siendo tratado opcionalmente con radiación ionizante, particularmente a un método para el tratamiento de un cáncer, particularmente de un cáncer que involucra un tumor sólido, el cual comprende la administración de ZD6474 en combinación con ZD1839; a una composición farmacéutica que comprende ZD6474 y ZD1839; a un producto combinado que comprende ZD6474 y ZD1839 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal por ¦terapia; a un kit que comprende ZD6474 y ZD1839; al uso de ZD6474 y ZD1839 en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, el cual está siendo tratado opcionalmente con radiación ionizante. La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embriónico, el sanado de las heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o Ref: 161573 patológica ha sido asociada con estados de enfermedad que incluyen la retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol . Sci . 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31}. La alteración de la permeabilidad vascular se piensa que desempeña un papel en los procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12: 303-324). Varios polipéptidos con una actividad promotora del crecimiento celular endotelial ín vi tro han sido identificados incluyendo, los factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF & bFGF) (por sus siglas en inglés) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del f'actor de crecimiento de VEGF, en contraste con aquel de los FGFs, es relativamente específico hacia las células endoteliales . La evidencia reciente indica que el VEGF es un estimulador importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 139-155) y la permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol . Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por la captura del VEGF con el anticuerpo puede conducir a la inhibición del crecimiento del tumor ( im et al, 1993, Nature 362 : 841-844) . Las tirosina cinasas receptoras (RTKs) (por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana del plasma de las células. Estas moléculas de transmembrana característicamente consisten de un dominio de aglutinación del ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana del plasma a un dominio de tirosina cinasa intracelular . La aglutinación del ligando al receptor conduce a la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada al receptor, lo cual conduce a la fosforilación de los residuos de tirosina sobre tanto el receptor como otras moléculas intracelulares . Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, al menos diecinueve subfamilias de "RT distintas, definidas por la homología de la secuencia de aminoácidos, han sido identificadas. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de la tirosina cinasa semejante a fms, Flt-1, el receptor que contiene el dominio de inserto de la cinasa, KDR (también referido como Flk-1) , y otro receptor de tirosina cinasa semejante a fms, Flt-4. Dos de estas RTKs relacionadas, Flt-1 y KDR, se ha mostrado que se aglutinan a VEGF con una afinidad elevada (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). La aglutinación de VEGF a estos receptores expresados en las células heterologas ha sido asociada con los cambios en estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y los flujos del calcio. Los derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina cinasa del receptor de VEGF son descritos en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 98/13354 y O 01/32651. En WO 98/13354 y WO 01/32651 se describen compuestos que poseen actividad contra la tirosina cinasa del receptor de VEGF (VEGF RTK) (por sus siglas en inglés) mientras que poseen alguna actividad contra la tirosina cinasa (EGF RTK) (por sus siglas en inglés) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) (por sus siglas en inglés) . ZD6474 es la 4- ( 4 -bromo-2-fluoroanilino ) -6-metcxi-7- ( 1-metilpiperidin-4 -i lmetoxi ) quinazolina: ZD6474 La ZD6474 está considerada dentro de la amplia descripción general de WO 98/13354 y es ejemplificada en WO 01/32651. ZD6474 es un inhibidor potente de VEGF RTK y también tiene alguna actividad contra BGF RTK. ZD6474 se ha mostrado que produce una actividad anti-tumor, de amplio espectro, en una gama de modelos a continuación de la administración oral una vez diariamente (Wedge, S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al., Proc . Am. Assoc. Canc . Res. 2001; 42: resumen 3126). En WO 98/13354 y WO 01/32651 se estableció que los compuestos de sus invenciones: "pueden ser aplicados como una sola terapia o pueden involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto pude ser logrado por medio de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales de tratamiento" . WO 98/13354 y WO 01/32651 luego se dirigen a describir ejemplos de tal tratamiento conjunto incluyen 'Cirugía, radioterapia y varios tipos de agentes quimioterapéuticos incluyendo inhibidores de la función del factor de crecimiento. En ninguna parte de WO 98/13354 y WO 01/32651 se sugiere la combinación de un compuesto de la invención y un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento para el tratamiento de cualquier estado de enfermedad incluyendo el cáncer. En ninguna parte de WO 98/13354 y WO 01/32651 está la combinación específica de ZD6474 y ZD1839 sugerida.

En ninguna parte de WO 98/13354 y WO 01/32651 se establece que el uso de cualquier compuesto de la invención en la misma con otros tratamientos, producirá efectos sorprendentemente benéficos. De manera inesperada y sorprendente, se ha encontrado ahora que el compuesto particular ZD6474 utilizado en combinación con una selección particular de la descripción amplia de la combinación de terapias listadas en WO 98/13354 y WO 01/32651, especialmente con ZD1839, produce efectos significativamente mejores que cualquiera de ZD6474 y ZD1839 utilizados solos. En particular, ZD6474 utilizado en combinación con ZD1839 produce efectos significativamente mejores sobre los tumores sólidos que cualquiera de ZD6474 y ZD1839 utilizados solos. ZD1839 es la N- ( 3 - cloro-4 - fluorofenil ) - -metoxi - 6 -~ (3 -morfolinopropoxi) quinazolin-4 -amina : ZD1839 ZD1839 también se conoce como gefitinib y también es conocido como Iressa™ (Marca registrada de AstraZeneca UK Limited) y es un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . ZD1839 se describe en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/33980. En años recientes, se ha descubierto que ciertas enzimas de tirosina cinasa del factor de crecimiento son importantes en la transmisión de señales bioquímicas las cuales inician la replicación celular. Las mismas son proteínas grandes que se extienden sobre la membrana celular y poseen un dominio de aglutinación extracelular para los factores de crecimiento, por ejemplo el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el cual se aglutina al factor de crecimiento epidérmico (EGF) , y una porción intracelular que funciona come una cinasa para fosforilar aminoácidos de -tirosina y por consiguiente tiene influencia en la proliferación celular. El EGFR es un miembro de la familia de erB de las tirosina cmasas del receptor, la cual incluye EGFR, erB2 , erB3 y erB4 , y se sabe que estas tirosina cinasas del receptor están involucradas frecuentemente en la activación de la proliferación y supervivencia de las células del tumor (revisado en Clayioye et al, EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo por el cual esto puede ser efectuado es por la sobreexpresión del receptor al nivel de la proteína, generalmente corno resultado de la amplificación del gen. Esto ha sido observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al, Adv. Cáncer Res., 2000, 77, 25), tales como el cáncer de pecho (Sainsbury et al, Brit. J. Cáncer, 1988, 58, 458 ; Guerin et al, Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al, Science, 1989, 244, 707; Klijn et al, Breast Cáncer Res. Treat . , 1994, 29, 73 y revisado en Salomón et al, Crit . Rev. Oncol . Hematol . , 1995, 19, 183), los cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLCs) (por sus siglas en inglés) incluyendo los adenocarcinomas (Cerny et al, Brit. J. Cáncer, 1986, 54, 265; Reubi et al, Int. J. Cáncer, 1990, 45, 269; Rusch et al, Cáncer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al. Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1850) así como otros cánceres del pulmón (Hendler et al, Cáncer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al, Oncol. Re . , 2000, 7, 603), cáncer de la vejiga (Neal et ¦al , Lancet) , 1985, 366; Chow et al, Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al, Mol Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al, Cáncer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como cáncer del colon, rectal o del estómago (Bolen et al, Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al, Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al, Cáncer Invest . , 2001, 19, 554), cáncer de la próstata (Visakorpi et al, Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al, 2000, 32, 73; Scher et al, J. Nati. Cáncer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al, Cell, 1984, 37, 1035, Martin- Subero et al, Cáncer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de los ovarios (Hellstrom et al, Cáncer Res., 2001, 61, 2420), cáncer de la cabeza y del cuello (Shiga et al, Head Neck, 2000, 22, 599) y cáncer pancreático (Ovotny et al, Neoplasma, 2001, 48, 188) . Se cree ampliamente que como una consecuencia de la regulación disfuncional de uno o más de estos receptores, muchos tumores llegan a ser clínicamente más agresivos y esto se correlaciona con un pronóstico más pobre para el paciente (Brabender et al, Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cáncer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al, Bioessays, 2000, 22.7, 673) . Además de estos descubrimientos clínicos, una abundancia de información pre-clínica sugiere que la familia erbB de las tirosina cinasas del receptor están involucradas en la transformación celular. Esto incluye las -observaciones de que muchas líneas celulares de tumor sobreexpresan uno o más receptores de erbB y que EGFR o erbB2 cuando son transíectados en las células no tumorígenas, tienen la capacidad para transformar estas células. Además de esto, un número de estudios pre-clínicos han demostrado que se pueden inducir efectos anti-proliferativos llevando a cabo de manera no agénica una o más actividades de erbB por inhibidores de moléculas pequeñas, anticuerpos inhibidores o negativos dominantes (revisado en Mendelsohn et al, Oncogene, 2000, 19, 6550), Por consiguiente, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina cinasas del receptor deben ser valiosas como inhibidores selectivos de la proliferación de células de cáncer de mamífero (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690- 5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Además de estos datos pre-clínicos, el uso de anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) ha probado que va a ser benéfico en las clínicas para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Se cree que los miembros de la familia de tirosina cinasa del receptor del tipo erbB pueden estar implicados en un número de trastornos proliferativos no malignos a causa de la amplificación o actividad de las tirosina cinasas del -receptor de erbB en la psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Eider et al, Science, 1989, 243, 811), la hiperplasia prostática benigna (BHP) (Kumar et al, Int. Urol . Nephrol . , 2000, 32, 73), la ateroesclerosis y restenosis (Bokemeyer et al, Kidney Int., 2000, 58, 549). Por lo tanto se espera que los inhibidores de las tirosina cinasas del receptor del tipo de erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos que involucran la proliferación celular excesiva. Se sabe de la Solicitud de Patente Internacional No.

WO 96/33980 que ZD1839 posee actividad inhibidora de EGF RTK (J R Woodburn et al, en Proc . Amer. Assoc. Canc . Res., 1997, 38, 633 y Pharmacol . Ther., 1999, 82, 241-250) y es un inhibidor de la proliferación del tejido del cáncer. Está establecido en WO 96/33980 que los compuestos de la invención, los cuales incluyen ZD1839, pueden ser proporcionados conjuntamente con otras terapias del cáncer. En la misma se establece que: "El tratamiento anti-proliferativo definido aquí anteriormente puede ser aplicado como una terapia única o puede involucrar, además del derivado de quinazolina de la invención, una o más de otras substancias, por ejemplo substancias anti-tumor, citotóxicas o citoestáticas, por ejemplo aquellas seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, vindesina o vinorelbina ; inhibidores de desmontaje de la ¦-tubulina tales como taxol; agentes de alquilación, por ejemplo cis-platina, carboplatina y ciclofosfamida ; antimetabolitos , por ejemplo 5-fluorouracilo, tegafur, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 239362 tales como el ácido N- { 5 - [N- (3,4-dihidro-2 -metil -4 -oxoquinazolin- 6 - ilmetil ) -N-metilamino] -2-tenoil } -L-glutámico ,· antibióticos de intercalación, por ejemplo adriamicina, mitomicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo asparaginasa ; inhibidores de topoisomerasa, por ejemplo etoposida y camptotecina modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo interferón anti -hormonas , por ejemplo antiestrógenos tales como tamoxifeno, por ejemplo an iandrógenos tales como 4' -ciano-3- (4-fluorofenilsulfonil ) -2 -hidroxi -2 -metil -3 ' - (trifluorometil ) -propionanilida o, por ejemplo antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH tales como goserelma, leuprorelina o buserelina e inhibidores de la síntesis de hormonas, por ejemplo inhibidores de aromatasa tales como aquellos descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0296749, por ejemplo 2 , 2 ' - [5- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l -ilmetil )- 1 , 3 -fenileno] bis (2 -metilpropionitrilo) , y, por ejemplo, inhibidores de 5a-reductasa tales como 17ß- (N-terc-butilcarbamoil ) - 4 -aza - 5c¡-androst - 1 -en-3 -ona" . En ninguna parte de WO 96/33980 se sugiere alguna combinación del inhibidor de EGF RTK con un inhibidor de VEGF RTK para el tratamiento de cualquier estado de enfermedad incluyendo cáncer. La publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/41882 describe, generalmente, combinaciones de agentes que reducen la actividad de VEGF y los agentes que reducen la actividad de EGF. Un estudio ha sido llevado a cabo para examinar la co-administración de anticuerpos a KDR y EGFR (Shaheen, R.M., et al, Brit. J. Cáncer, 2001, 85, 584-589) . De manera inesperada y sorprendente se ha encontrado ahora que el compuesto particular ZD6474 utilizado en combinación con el compuesto particular ZD1839, produce efectos anti -tumor significativamente mejorados, que cada uno de ZD6474 y ZD1839 utilizados solos. Los efectos anti -cáncer de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, efectos anti-tumor, la velocidad de respuesta, el tiempo para que progrese la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos anti-tumor de un método de tratamiento de la presente invención incluyen pero no están limitados a, la inhibición del crecimiento del tumor, el retardo del crecimiento del tumor, la regresión del tumor, el encogimiento del tumor, el tiempo incrementado para que el tumor vuelva a crecer durante el cese del tratamiento, el retardo del progreso de la enfermedad. Se espera que cuando un método de tratamiento de 1¾ presente invención sea administrado a un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que tenga la necesidad de tratamiento contra el cáncer, con o sin un tumor sólido, el método de tratamiento producirá un efecto, como es medido, por ejemplo, por uno o más de: el grado del efecto anti-tumor, la velocidad de respuesta, el tiempo para el progreso de la enfermedad y la tasa de supervivencia. De acuerdo con la presente invención se proporciona un método para la producción de un efecto anti -angiogénico y reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido en un animal de sangre "caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde ZD6474 y ZD1839 cada uno pueden ser administrados opcionalmente de manera conjunta con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde ZD6474 y ZD1839 cada uno pueden ser administrados opcionalmente de manera conjunta con un excipiente o portador 'farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde ZD6474 y ZD1839 cada uno pueden ser administrados opcionalmente de manera conjunta con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un producto combinado que comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal por terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) ZD1839 o una sal del mismo farmacéu icamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo -farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto antitumor en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento combinado terapéutico que comprende la administración de una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y la administración simultánea, secuencial c separada de una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde ZD1839 puede ser administrado opcionalmente junto con un portador o ¦excipiente farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que tenga la necesidad de tal tratamiento terapéutico. Tal tratamiento terapéutico incluye un efecto anti- angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, un efecto anti-cáncer y un efecto anti-tumor. Un tratamiento combinado de la presente invención como se definió aquí puede ser logrado por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Un tratamiento combinado como se describió aquí puede ser aplicado como una terapia única o puede involucrar cirugía o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, además de un tratamiento combinado de la invención. La cirugía comprende la etapa de la resección del tumor parcial o completa, previo a, durante o después de la administración del tratamiento combinado con ZD6474 descrito aquí . Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con un tratamiento combinado de la presente invención incluyen aquellos descritos en WO 01/32651, la cual es incorporada aquí para referencia. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales del agente terapéutico: (i) otros agentes anti -angiogénicos que incluyen agentes objetivo vasculares; (ii) agentes citostáticos ; (ii) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón) ; (iv) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y (v) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como son utilizados en oncología médica . La administración de una combinación triple de ZD6474, ZD1839 y radiación ionizante puede producir efectos, tales como efectos anti-tumor, mayores que aquellos logrados con cualquiera de ZD6474, ZD1839 y radiación ionizante utilizados solos, mayores que aquellos logrados con la combinación de ZD6474 y ZD1839, mayores que aquellos logrados con la combinación de ZD6474 y radiación ionizante y mayores que aquellos logrados con la combinación de ZD1839 y radiación ionizante . De acuerdo con la presente invención se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad "efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde ZD6474 y ZD1839 pueden ser administrados cada uno opcionalmente junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde ZD6474 y ZD1839 pueden ser administrados cada uno opcionalmente junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde -ZD6474 y ZD1839 pueden ser administrados cada uno opcionalmente junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor de la permeabilidad anti -angiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual está siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual está siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto antitumor en un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual está siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento combinado terapéutico que comprende la administración de una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y la administración de una cantidad efectiva de ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano que tenga la necesidad de tal tratamiento terapéutico, en donde ZD6474, ZD1839 y la radiación ionizante pueden ser administrados simultáneamente, secuencialmente o separadamente y en cualquier orden. Un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante significa un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual es tratado con radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo que la administración de un medicamento o tratamiento combinado que comprende ZD6474 y ZD1839. Por ejemplo la radiación ionizante puede ser proporcional al animal de sangre caliente tal como un ser humano dentro del período de una semana antes hasta una semana después de la administración de un medicamento o tratamiento combinado que comprende ZD6474 y "??1839. Esto significa que ZD6474, ZD1839 y la radiación ionizante pueden ser administrados separada o secuencialmente en cualquier orden, o pueden ser administrados intravenosamente. El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno de ZD6474, ZD1839 y la radiación simultáneamente. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante es administrada antes de uno de ZD6474 y ZD1839 o después de uno de ZD6474 y ZD1839. De acuerdo con un aspecto de la presente invención. la radiación ionizante es administrada antes que ambos de ZD6474 y ZD1839 o después de uno de ZD6474 y ZD1839. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, ZD6474 es administrado a un animal de sangre caliente después que el animal ha sido tratado con radiación ionizante. En otro aspecto de la presente invención ZD6474 y ZD1839 son dosificados diariamente de manera continua durante un período de tiempo más prolongado, durante tal tiempo la radiación ionizante es administrada periódicamente, es decir durante algunos días, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 días en un período de tiempo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el efecto de un método de tratamiento de la presente invención se espera que sea al menos equivalente a la adición de los efectos de cada uno de los componentes del -tratamiento utilizados solos, es decir, de cada uno de ZD6474 y ZD1839 o de cada uno de ZD6474, ZD1839 y radiación ionizante utilizados solos. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el efecto de un método de tratamiento de la presente invención se espera que sea más grande que la adición de los efectos de cada uno de los componentes del tratamiento utilizados solos, es decir, de cada uno de ZD6474 y ZD1839 o de cada uno de ZD6474, ZD1839 y radiación ionizante utilizados solos.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el efecto de un método de tratamiento de la presente invención se espera que sea un efecto sinergístico . También se debe apreciar que de acuerdo con la presente invención, un tratamiento combinado está definido como el que produce un efecto sinergístico si el efecto es terapéuticamente superior, cuando se mide, por ejemplo, por el grado de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo para el progreso de la enfermedad o el período de supervivencia, con respecto a aquel que se puede lograr durante la dosificación de uno u otro de los componentes del tratamiento combinado como su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento combinado es sinergístico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto que se puede lograr con ZD6474 o ZD1839 o radiación ionizante sola. Además, ••e-1 efecto del tratamiento combinado es sinergístico si un efecto benéfico es obtenido en un grupo de pacientes que no responden (o responden pobremente) a ZD6474 o ZD1839 o radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento combinado está definido como el que produce un efecto sinergístico si uno de los componentes es dosificado a su dosis convencional y el (los) otro(s) componente (s) es/son dosificados a una dosis reducida y el efecto terapéutico, como se mide, por ejemplo, por el grado de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, es equivalente a aquel que se puede lograr durante la dosificación de cantidades convencionales de los componentes del tratamiento combinado. En particular, la sinergia se considera que va a estar presente si la dosis convencional de ZD6474 o ZD1839 o la radiación ionizante puede ser reducida sin perjuicio de uno o más del grado de respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo para que progrese la enfermedad y los datos de supervivencia, en particular sin perjuicio para la duración de la respuesta, pero con un número menor de problemas y/o efectos secundarios menos problemáticos que aquellos que ocurren cuando las dosis convencionales de cada componente son utilizadas . Como se estableció anteriormente, los tratamientos combinados de la presente invención como se definieron aquí -son de interés por sus efectos anti-angiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Los tratamientos combinados de la invención se espera que sean útiles en la profilaxis y tratamiento de una amplia gama de estados de enfermedad en donde ocurre la angiogénesis inapropiada, incluyendo el cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoides, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías agudas y crónicas, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis , sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con la proliferación de vasos retínales que incluyen la degeneración macular. En particular, tales tratamientos combinados de la invención se espera que retarden ventajosamente el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, el pecho, la próstata, los pulmones, y la piel. Más especialmente, los tratamientos combinados de la presente invención se espera que retarden ventajosamente el crecimiento de tumores en el cáncer del pulmón, particularmente el cáncer del pulmón de células no pequeñas (NSCLC) . Más particularmente, tales tratamientos combinados de la invención se espera que inhiban cualquier forma de cáncer asociado con VEGF incluyendo la leucemia, mieloma múltiple y linfoma y también, por ejemplo, que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores los cuales "Son significativamente dependientes del VEGF para su crecimiento y dispersión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, pecho, próstata, pulmón, vulva y piel, particularmente NSCLC. En otro aspecto de la presente invención, ZD6474 y ZD1839, opcionalmente con radiación ionizante, se espera que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con EGF especialmente aquellos tumores los cuales son significativamente dependientes de EGF para su crecimiento y dispersión.

En otro aspecto de la presente invención, ZD6474 y ZD1839, opcionalmente con radiación ionizante, se espera que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados tanto con VEGF como con EGF especialmente aquellos tumores los cuales son significativamente dependientes de VEGF y EGF para su crecimiento y dispersión. Las composiciones descritas aquí pueden estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para administración nasal o administración por inhalación, por ejemplo como un polvo o solución, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) por ejemplo como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica por ejemplo como un ungüento o crema, para administración rectal por ejemplo como un supositorio o la ruta de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por suministro regional o por suministro local. En otras modalidades de la presente invención, el ZD6474 del tratamiento combinado puede ser suministrado endoscópica, intratraqueal , intralesional , percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumorígenamente .

Preferentemente, ZD6474 es administrado oralmente. En general, las composiciones descritas aquí pueden ser preparadas de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención son presentadas ventajosamente en una forma de dosificación unitaria. ZD6474 será administrado normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 10-500 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo aproximadamente 0.3-15 mg/kg en un ser humano. Una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.3-15 mg/kg, preferentemente 0.5-5 mg/kg está contemplada y ésta es normalmente una dosis efectiva terapéuticamente. Una forma de dosificación unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo 25-500 mg del ingrediente activo. Preferentemente, una dosis diaria en el intervalo de 0.5-5 mg/kg es empleada. Para ZD1839, una formulación de tableta convencional puede ser utilizada para administración oral para los seres humanos, que contiene 50 mg, 100 mg, 250 mg o 500 mg del ingrediente activo. Convenientemente, la dosis oral diaria de ZD1839 está, por ejemplo, en el intervalo de 25 a 750 mg, preferentemente en el intervalo de 50 a 600 mg, más preferentemente en el intervalo de 100 a 400 mg . La radioterapia puede ser administrada de acuerdo con las prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosificaciones de radiación ionizante serán aquellas conocidas para su uso en radioterapia clínica. La terapia de radiación utilizada incluirá por ejemplo el uso de rayos y, rayos X, y/o el suministro dirigido de radiación desde radioisótopos. Otras formas de factores de daño del ADN también están incluidos en la presente invención tales como microondas e irradiación UV . Por ejemplo, los rayos X pueden ser dosificados a dosis diarias de 1.8-2.0 Gy , 5 días a la semana durante 5-6 semanas. Normalmente una dosis fraccionada total radicará en la gama de 45- 60 Gy . Las dosis únicas más grandes, por ejemplo de 5-10 Gy pueden ser administradas como parte de un curso de radioterapia. Las dosis únicas pueden ser administradas intraoperativamente . La radioterapia hiperf accionada puede ser utilizada, por la cual dosis pequeñas de rayos X son administradas regularmente durante un período de tiempo, por ejemplo 0. IGy por hora durante un número de días. Los intervalos de dosificación para los radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la vida media del isótopo, la intensidad y el tipo de radiación emitida, y de la absorción por las células. Como se estableció anteriormente, el tamaño de la dosis de cada terapia que es requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular será variado necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que está siendo tratada. En consecuencia, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que está tratando a algún paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosificaciones mencionadas anteriormente de los componentes de los tratamientos combinados para reducir la toxicidad. La presente invención se refiere a combinaciones de ZD1839 o una sal del mismo con ZD6474 o con una sal de ZD6474. Las sales de ZD1839 para su uso en las composiciones farmacéuticas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de ZD1839 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluyen, por ejemplo, una sal de adición acida de ZD1839, por ejemplo, una sal mono-, o di-ácida con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trif luoroacético, cítrico, maleico, tartárico, fumárico, metansul fónico o 4 -toluensulf ónico . Las sales de ZD6474 para su uso en las composiciones farmacéuticas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de ZD6474 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales pueden ser formadas con una base orgánica o inorgánica la cual produce un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases orgánicas e inorgánicas incluyen, por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o por ejemplo una sal con metilamina, dimet i 1 amina , t rime i 1 amina , piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxiet i 1 ) amina . La ZD6474 puede ser sintetizada de acuerdo con cualquiera de los procesos conocidos para la fabricación de ZD6474. Por ejemplo, la ZD6474 se puede hacer de acuerdo con cualquiera de les procesos descritos en WO 01/32651; por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos 2(a) , 2 (b) y 2 (c) de WO 01/32651. ZD1839 puede ser sintetizado de acuerdo con cualquiera de los procesos conocidos para la fabricación de ZD1839. Por ejemplo ZD1839 se puede hacer de acuerdo con los procesos descritos en wo 96/33980 (Véanse los ejemplos 1, 10 y 24-31) . Las siguientes pruebas fueron utilizadas para demostrar la actividad de ZD6474 en combinación con ZD1839.

Xenoinj ertos del tumor del colon de LoVo Humanos en ratones desnudos 107 células del tumor de LoVo en 0.1 mi del Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) libre de suero, fueron inyectadas subcutáneamente (s.c. ) en el flanco de cada ratón atlmico (genotipo nu/nu) . Los volúmenes del tumor fueron evaluados por una medición del calibre de Vernier bilateral y, tomando la longitud que va a ser el diámetro más largo a través del tumor y el ancho la perpendicular correspondiente, calculada utilizando la fórmula (longitud x ancho) x la raíz cuadrada de (longitud x ancho) x (p/6) . Cinco días después del implante cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de aproximadamente 0.3 cm3, los ratones fueron tratados con ZD6474 (6 mg/kg/admini stración) , ZD1839 (50 g/kg/admir.i stración) o una combinación de los mismos, oralmente (p.o.) diariamente durante 15 días (día 0-14) . ZD6474, ZD1839 o la combinación, fueron dosificados a 0.1 ml/10 g de peso corporal, como suspensiones en polisorbate 80 al 1% (es decir una solución al 1% (v/v) de mono-oleato de pol ioxi e i 1 eno (20) sorbitán en agua desionizada) . La inhibición del crecimiento desde el inicio del tratamiento fue evaluada por comparación de las diferencias en el volumen del tumor entre los grupos de control y tratado. Una prueba t de dos muestras, de dos colas, fue utilizada para evaluar el significado de la inhibición del crecimiento del tumor. Tabla I La combinación de ZD6474 con ZD1839 produjo una inhibición más grande del crecimiento del tumor que cada uno de ZD6474 y ZD1839 solos. Los datos son mostrados gráficamente en la Figura 1. Xenoinjertos del tumor del carcinoma vulvar A431 Humano en ratones desnudos 5 x 106 células del tumor A431 en 0.1 mi de Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) libre de suero, fueron inyectadas subcutáneamente (s.c.) en el flanco de cada ratón atimico (genotipo nu/nu) . Once días después de la inoculación, los tumores fueron escindidos y diseccionados para generar los fragmentos del tumor cúbico de 0.5 - 1 mm3 , los cuales fueron implantados en ratones desnudos adicionales para un experimento de terapia. Los volúmenes del tumor fueron evaluados por una medición del calibre de Vernier bilateral y, tomando la longitud que va a ser el diámetro más largo a través del tumor y el ancho la perpendicular correspondiente, calculada utilizando la fórmula (longitud x ancho) x la raíz cuadrada de (longitud x ancho) x (p/6) . Veintiocho días después del implante cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de aproximadamente 0.7 cm3 , los ratones fueron tratados con ZD6474 (50 mg/kg/día) , ZD1839 (50 mg/kg/día) o una combinación de los mismos, oralmente (p.o.) diariamente durante 31 días (días 28- 59) . ZDG474, ZD1839 o la combinación, fueron dosificados a 0.1 ml/10 g de peso corporal, como suspensiones en polisorbate 80 al 1% (es decir una solución al 1% (v/v) de mono-oleato de pol i oxi et i 1 eno (20) sorbitán en agua desionizada) . La inhibición del crecimiento del tumor desde el inicio del tratamiento fue evaluada el día 49 (el punto en el cual los animales de control fueron removidos del experimento a causa de la carga del tumor) por comparación de las diferencias en el volumen del tumor entre los grupos de control y tratado. Además, el número de regresiones del tumor a continuación de 31 días de tratamiento fue averiguado (la regresión del tumor es evidente si el volumen del tumor en el día 59 fue más pequeño que el valor de pre-trataraiento el día 28) . Tabla II La combinación de ZD6474 con ZD1839 produjo una inhibición más grande del crecimiento del tumor que cada uno de ZD6474 y ZD1839 solos en el día 59 (P<0.001 contra ZD6474 solo, y P<0.009 contra ZD1839 solo; prueba t de una cola). En contraste con el tratamiento con ZD6474 o ZD1839 solos, la regresión fue inducida en todos los xenoinjertos del carcinoma vulvar A431 tratados con la combinación de ZD6474 y ZD1839. La magnitud de la regresión del tumor inducida por la combinación (calculada por la comparación del volumen del tumor del pre-tratamiento (día 28) con el volumen a continuación de 31 días de tratamiento (día 59) ) , alcanzó 71 + 3 % (promedio + SE) por el final del experimento. Los datos son mostrados gráficamente en la Figura 2.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable .

2. Un kit, caracterizado porque comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. El uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto ant i - angi ogéni co y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

4. El uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto ant i - ang i ogéni co y/o reductor de la permea ilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual está siendo tratado con radiación ionizante.

5. El uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

6. El uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufacturación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

7. El uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéu icamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anti-tumor en un animal de sangre caliente tal como un ser humano .

8. El uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéu icamente aceptable y ZD1839 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anti-tumor en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.