MXPA05000773A - Uso de acetato de anecortave para la proteccion de la agudeza visual en pacientes con degeneracion macular relacionada con la edad. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta dirigido al uso del acetato de anecortave o el alcohol del mismo para la proteccion de la agudeza visual en los pacientes con degeneracion macular relacionada con la edad.

Description

USO DE ACETATO DE ANECORTAVE PARA LA PROTECCIÓN DE LA AGUDEZA VISUAL EN PACIENTES CON DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud esta dirigida al uso de acetato de anecortave para mantener la visión y proporcionar protección de la agudeza visual en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (AMD) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La AMD es actualmente la primera causa de ceguera funcional en pacientes sobre la edad de 50 en países desarrollados. Aunque la forma exudativa está presente en únicamente 15-20% de la población con AMD, la AMD exudativa explica por mucho de la perdida significativa de visión (1) . Hasta recientemente, el único tratamiento aprobado para la CNV asociada con la AMD exudativa fue la fotocoagulación láser. En el 2000, la terapia fotodinámica con Visudina® se aprobó para el tratamiento de lesiones subfoveales seleccionadas en esta población de pacientes. Sin embargo, esta opción de tratamiento ha mostrado postergar, pero no detener, la pérdida de visión en una gran mayoría de los pacientes tratados (2) .

A causa del daño retinal irreversible debido a la AMD exudativa es el resultado directo de el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos coroidales debajo de la retina y/o el epitelio de pigmento retinal (RPE) , un numero de agentes angiostáticos están ahora siendo clínicamente evaluados para utilizarlos en este padecimiento de ceguera. La angiogénesis es un complejo de procesos interrelacionados con oportunidades numerosas potenciales para la intervención terapéutica. En contraste con otras terapias experimentales para la AMD, las cuales se diseñaron para inhibir específicamente la angiogénesis estimulada mediante un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (3, 4) el acetato de anecortave inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos mediante la inhibición de las proteasas necesarias para la migración celular endotelial vascular (5, 6). El acetato de anecortave es único en que inhibe la angiogénesis subsecuente al (y por lo tanto de manera independiente del) estimulo angiogénico real, y este por lo tanto tiene el potencial para controlar la inhibición de la angiogénesis de manera no especifica mediante la amplia variedad de estímulos angiogénicoa oculares conocidos (7) . La habilidad del acetato anecortave para inhibir la angiogénesis de manera independiente de la iniciación de estímulos esta apoyada por un extenso cuerpo de evidencia preclínica, que incluye modelos múltiples de animales de neovascularización (6, 8-10) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a preparaciones y métodos para la prevención de la pérdida de la agudeza visual asociada con la AMD, la conservación de la agudeza visual en personas que sufren de la AMD, y la inhibición de lesión de crecimiento asociada con la AMD. Las preparaciones y métodos involucran 3-30 mg de acetato de anecortave o su alcohol correspondiente administrado de manera yuxtacleral proporcionado para la liberación o suministro transcleral del fármaco . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS TABLAS Tabla 1. Criterio de elegibilidad para registro de pacientes en este estudio. Tabla 1 Criterios de inclusión y exclusión de los pacientes Criterios de Inclusión El paciente debe tener la voluntad de dar y firmar el consentimiento informado, ser capaz de hacer las visitas de estudio requeridas y ser capaz de seguir las instrucciones. . El paciente debe ser al menos de 50 años de edad. . Los pacientes deben ser de cualquier raza y de cualquier sexo. Las pacientes femeninos de potencial de procrear (aquellas que no se encuentren en la menopausia o sea estériles quirúrgicamente) pueden participar solo si no están lactando, si tienen una prueba de embarazo negativo en la Visita de Elegibilidad y antes de cada una de las tres inyecciones subsecuentes, y si están de acuerdo en usar métodos de control adecuados de nacimiento (hormonal - oral, implantable o contraceptivos químicos inyectables; mecánicos -espermicida en conjunción con una barrera tal como condón o diafragma; DIU; o esterilización quirúrgica del compañero) para evitar el embarazo durante todos los 24 meses de estudio. Las pruebas de embarazo en orina se realizarán antes de cada tratamiento, en cada 3 meses después de la Visita de tratamiento, y en la Visita de Salida en todas las pacientes femeninas con potencial de embarazo. Los pacientes masculinos cuyas parejas sean de potencial para tener hijos también deberán usar un medio adecuado para evitar la procreación de un hijo mientras se toma parte en este estudio debido al efecto del fármaco del estudio que puede tener sobre las células sexuales y es desconocido qué efecto tendría esto en el desarrollo de un hijo no nacido. El diagnóstico clínico de la degeneración macular relacionada con la edad, exudativa y una membrana neovascular subfoveal recurrente o primaria que no cumple con las guías de tratamiento de fotocoagulación láser MPS y que tiene las siguientes características como se define abajo: Un tamaño de lesión total de 12 áreas de disco o menos, Y 50% o más de la lesión total (definida como evidencia angiográfica de neovascularización, áreas contiguas asociadas de elevación serosa del RPE, fluorescencia bloqueada elevada, y/o teñido tardío) es neovascularización coroidal (CNV) , y ya sea El componente clásico del CNV total es = 50% de la neovascularización coroidal total, O El componente clásico del CNV total es = 0.75 áreas del disco (1.6 mm2) . . El diagnóstico clínico de la degeneración macular relacionada con la edad, exudativa y una membrana neovascular subfoveal recurrente o primaria (con las características t a físicas descritas arriba) que es elegible para el tratamiento de fotocoagulación láser por las guías MPS más actuales para las cuales el paciente ha declinado formalmente este X tratamiento aprobado por escrito. La agudeza visual ETDRS mejor corregida de 0.3 (20/40 Snellen) a 1.2 (20/320 Snellen) en el ojo de estudio en la Visita de Elegibilidad. El ojo contralateral ("no estudio") debe tener una agudeza visual ETDRS mejor corregida de 1.6 {20/800 Snellen) o mejor y la evidencia clínica de la degeneración macular (es decir, inflamación, cambios en el epitelio pigmentado retinal o signos de padecimientos exudativos o cicatrizado disciforme) . Criterios de Exclusión . El paciente tiene una historia de cualquier condición médica que podría excluir las visitas de estudio programadas o completación del estudio (es decir, padecimiento cardiovascular inestable, padecimiento pulmonar inestable o SIDA) . . El paciente tiene una historia de padecimiento oftálmico en el ojo de estudio (diferente de ARMD) que comprometería de manera similar o durante el seguimiento podría comprometer de manera similar la agudeza visual del ojo del estudio (es decir, ambliopía, glaucoma incontrolado con un IOP >30 mm Hg, neuropatía óptica isquémica, edema macular diabético significante clínicamente, retinopatía diabética no proliferativa o proliferativa, uveitis activa significante) . . Las imágenes angiográficas de fluoresceína de selección del paciente y/o las imágenes angiográficas verdes de indocianina no se pueden visualizar adecuadamente por el investigador y el Centro de Lectura de Angiográfía Digital.

. El paciente exhibe signos clínicos de retinopatía miópica, o tiene una refracción de >- 8 dioptrías de potencia en su prescripción actual. . El paciente ha tenido una cirugía intraocular en el ojo de estudio de menos de dos (2) meses antes de enrolarse en el estudio . El paciente tiene una historia de un procedimiento experimental previo para el tratamiento de AMD en el ojo de estudio (excluyendo la terapia de vitamina y/o terapia mineral diarias) diferente del tratamiento de fotocoagulación para la ARMD exudativa en el ojo en estudio. . El paciente ha tenido la inserción de un bucle escleral en el ojo en estudio. . El uso de cualquier fármaco de investigación o tratamiento relacionado o no relacionado al ARMD dentro de 30 días antes de recibir la medicación de estudio, excluyendo la terapia de vitamina y/o la terapia mineral diaria. El paciente tiene una historia médica de alergia o sensibilidad a la familia de esteroides o fármacos, o a los tintes de fluoresceína y/o verde de indocianina, que es clínicamente significativa en la opinión del investigador.

. El paciente ha recibido tratamiento por radiación (diferente de la radiación por haces de protones) o terapia anti-angiogénica administrada sistémicamente para la ARMD exudativa en cualquier ojo. Los pacientes con historia de tratamiento con haces de protones del ojo asociado solo pueden ser enrolados en este estudio. El paciente está en terapia anti-coagulante, con la excepción de terapia de aspirina y anti -plaquetas . El paciente tiene una historia médica de padecimiento de sangrado. El padecimiento tiene una evidencia clínica de adelgazamiento escleral .

Tabla 2. Características de línea base de pacientes registrados en este estudio. Diferencias no significativas entre grupos de tratamiento fueron identificadas para cualquier parámetro. Tabla 2 Características de línea base de los pacientes Acetato de Acetato de Acetato de Placebo Valor Anecorvato Anecorvato Anecorvato (n=30) P 30 mg 15 mg 3 mg (n=33) (n=33) (n=32) N % N % N % N % Edad (años) < 65 4 12.1 5 15.2 1 3.1 0 0.0 0.3349 65-74 7 21.2 7 21.2 9 28.1 8 26.7 75-84 19 57.6 17 51.5 15 46.9 19 63.3 85-93 3 9.1 4 12.1 7 21.9 3 10.0 Femenino 18 54.5 18 54.5 15 46.9 18 60.0 0.7781 Caucásico 33 100.0 33 100.0 32 100.0 30 100.0 — Lesión total clásica Componente* <50% 7 21.2 8 24.2 7 21.9 4 13.3 0.7333 clásico =50% 26 78.8 25 75.8 25 78.1 26 86.7 clásico Edad-media 75.7 (7.5) 75.8 (8.3) 78.1(7.5) 78.3 (5.8) 0.3193 (SD) LogMAR VA - 0.72 (0.26) 0.73 (0.26) 0.83 (0.24) 0.76 (0.26) 0.2859 Media (SD) Lesión 8.6(6.9) 7.4 (6.6) 9.0 (7.5) 6.9(5.7) 0.5796 total mm2 -Media (SD) CNV mm2 - 7.4 (6.0) 6.4 (5.5) 7.9(7.0) 6.0 (5.2) 0.5721 Media (SD) Clásica mm2 5.7(5.3) 5.0 (5.0) 5.3 (4.7) 4.2 (4.2) 0.6847 Media (SD) * Determinado de la proporción del tamaño del componente clásico al tamaño de la lesión total.

Tabla 3. Cambios de agudeza visual LogMAR de línea base a los 6 meses a través de grupos de tratamiento expresados como líneas LogMAR de mejoramiento o empeoramiento. Hay una clara tendencia que favorece al tratamiento con una sola administración de 15 mg de acetato de anecor ave sobre el tratamiento con placebo para la prevención de la pérdida de visión clínicamente significativa, definida como un empeoramiento por = 3 líneas LogMAR de visión o 15 letras LogMAR (12% contra 30%) desde la línea base. Tabla 3 Cambios de la Visión logMAR clínicamente significativos en el mes 6 Tabla 4. Análisis de la pérdida de visión severa en 6 meses comparada con la línea base entre grupos de tratamiento. Tratamiento con 15 mg de acetato de anecortave es estadísticamente superior al tratamiento con placebo (p =.0224) para la prevención de la pérdida de visión severa, definida como un empeoramiento por = 6 líneas LogMAR de visión o 30 letras LogMAR. Tabla 4 Pérdida Severa de la Visión (=6 lineas logMAR) en el mes 6 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Cuando un cambio medio desde la línea base de agudeza visual LogMAR en 6 meses se compara entre los grupos de tratamiento, hay una diferencia estadísticamente significativa (p=.0032) entre el tratamiento con 15 g de acetato de anecortave y el tratamiento con placebo. Después de un tratamiento individual de 15 mg de acetato de anecortave, cambios de visión LogMAR medios en 6 meses por menos de 1 linea (por 4 letras LogMAR) a un marcador LogMAR de + 0.08. En contaste, después de un tratamiento individual de placebo la visión media LogMAR empeoró por más de dos líneas (por 12 letras LogMAR) para un marcador LogMAR de + 0.24 en el mismo periodo. Esta diferencia en el mes 6 en los marcadores medios LogMAR es estadísticamente significativa (p = .0032). Figura 2. La comparación de todos los 128 pacientes en los cuatro grupos de tratamiento para la preservación de la visión en el mes 6, definida como una disminución de menos de 3 líneas logMAR o 15 letras logMAR desde los valores de línea base. Aunque no se logra estadística significativa en este análisis, hay una clara tendencia que favorece el grupo de tratamiento con los 15 mg de acetato de anecortave sobre el tratamiento con placebo. Figura 3. Análisis de subgrupo que compara el efecto de los cuatro grupos de tratamiento para la preservación de la visión en el mes 6 en pacientes con lesiones predominantemente clásicas en línea base. Hay una estadística significativa (p =.0209) cuando el grupo de tratamiento con 15 mg de acetato de anecortave se compara con el tratamiento con placebo para este subgrupo grande de pacientes. Figura 4. El porcentaje de pacientes con visión mejorada, definida como un incremento de por lo menos 2 líneas logMAR o 10 letras logMAR de agudeza visual en el mes 6 comparado con los valores de línea base. Este análisis total de todos los 128 pacientes registrados en el estudio revela un efecto positivo estadísticamente significativo de 15 mg de acetato de anecortave para el mejoramiento de la visión en el mes 6 (p = .025) comparado con placebo. Figura 5. Un análisis total del cambio porcentual en el crecimiento de la lesión en el mes 6 comparado con la línea base. Hay un efecto positivo estadísticamente significativo de 15 mg de acetato de anecortave comparado con el placebo para la inhibición del crecimiento total de lesión (p = .0005), el componente CNV total (p = .0001), y el componente CNV clásico (p = .0008) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El acetato de anecortave (acetato de 4, 9 (11) -pregnadien-17a, 21-diol-3 , 20 diona-21) está siendo clínicamente evaluado como monoterapia para tratar la AMD subfoveal exudativo en este experimento multi -central en progreso. Los resultados de un análisis intermedio de los primeros 6 meses de información clínica sobre seguridad y eficacia que sigue un tratamiento individual están reportados aquí . Este experimento o ensayo en progreso se inició para comparar la eficacia clínica del acetato de anecortave contra en tratamiento con placebo para la preservación (conservación) de la visión e inhibición del crecimiento de lesión CNV. Los pacientes con agudeza visual logMAR de 0.3 (equivalente Snellen 20/40) a 1.2 (equivalente Snellen 20/320) y neovascularización coroidal (CNV) subfoveal recurrente secundaria o primaria al AMD con una lesión hasta de 30.48 mm2 (12 áreas de disco) en tamaño fueron registradas. Los criterios de inclusión y exclusión para este estudio están enlistados en la Tabla 1. En la línea base y visitas complementarias, se obtuvo agudeza visual logMAR mejor corregida en todos los pacientes utilizando lineamientos guía previamente establecidas para el Estudio Temprano de Tratamiento de Retinopatía Diabética. La elegibilidad de lesión del paciente se determinó a partir de angiogramas de fluoresceína estandarizada en el Centro de Lectura de Angiografía Digital (DARC) mediante lectores certificados (especialistas entrenados en la retina) antes del registro y tratamiento. El DARC también evaluó cambios de línea base en las características de la fluoresceína angiográfica de las lesiones en modo enmascarado. Cada punto de información- representa el promedio de por lo menos dos evaluaciones independientes mediante lectores DARC. Ya que toda la información angiográfica para este estudio esta siendo recolectada utilizando los mismos sistemas de cámara de fondo y cámara digital y almacenadas como imágenes digitales no comprimidas, las áreas superficiales de lesión real pueden ser aproximadas de manera más cercana en mm2 en vez de requiera el área de disco de "mejor ajuste" previamente estimado utilizado para la información angiogafica filmada. Los 128 pacientes en este estudio de dosis-repuesta de enmascarado doble, fueron registrados y tratados entre Abril de 1999 y Mayo del 2001 mediante la participación de 18 sitios en los Estados Unidos y Europa. Antes del tratamiento los pacientes fueron registrados e igualmente aleatorizados para la suspensión estéril de acetato de anecortave para la inyección de 30 mg (N=33) , 15 mg (N=33) , o 3 mg (N=32) o para placebo (vehículo N=30) . El enmascaramiento de los sitios clínicos en cuanto al grupo de tratamiento este va a ser mantenido en dos formas. La medicación de estudio se enmascara colocando los equipos de tratamiento que incluyen la medicación de estudio y el suministro para la administración posterior yuxtacleral en cajas opacas selladas identificadas únicamente por el numero de paciente. Las cajas se numeraron de manera secuencial en cada sitio clínico y los pacientes fueron asignados al registro bajo el próximo numero secuencial disponible. La aleatorización fue hecha en la numeración secuencial de los equipos de tratamiento y obstruida en cada sitio para mantener distribución igual a través de las asignaciones de tratamiento. El enmascaramiento en cuanto al grupo de tratamiento va a ser también mantenido en cada sitio teniendo un investigador de inyección enmascarado que ejecuta los tratamientos y un investigador de examinación enmascarado que ejecuta las evaluaciones subsecuentes. Bajo el registro de cada paciente, el acetato de anecortave o placebo se administro detrás del ojo como una inyección posterior yuxtacleral de 0.5 mi sobre la superficie exterior de la esclera cerca de la mácula utilizando una cánula especialmente diseñada. La cánula está descrita en la Patente norteamericana No. 6,413,245B1 de propiedad común. La información o datos de eficacia clínica se obtiene de evaluaciones de agudeza visual logMAR mejor corregida y angiogramas de fluoresceína estandarizada. Los datos de seguridad clínica obtenidos a partir de exámenes físicos generales, evaluaciones de laboratorio de sangre y orina, y exámenes oftálmicos completos, incluyendo angiografía en verde de indocianina, continua para ser periódicamente evaluada por el Comité de Seguridad Independiente que supervisa este estudio. Los datos clínicos de evaluaciones para la seguridad y eficacia desempeñada en el Día 1-2, Semana 2, Semana 6, Mes 3, y Mes 6 siguiendo la aleatorización del paciente y el tratamiento están reportados aquí. El resultado de eficacia primaria para este estudio en progresó es el cambio medio a partir de la línea base en la agudeza visual logMAR mejor corregida. Los resultados de eficacia secundaria son: el porcentaje de pacientes con preservación o conservación de visión (definida como la pérdida de menos de tres líneas logMAR (menos de 15 letras logMAR) de la agudeza visual) ; el porcentaje de pacientes con empeoramiento de visión clínicamente significativo (definido como una pérdida de por lo menos tres líneas logMAR (por lo menos 15 letras logMAR) de agudeza visual) ; el porcentaje de pacientes con pérdida de visón severa (definida como una pérdida de por lo menos seis líneas logMAR [por lo menos 30 letras logMAR] de agudeza visual) ; y cambios en las características de lesión CNV (definida como el área de lesión total, CNV total y CNV clásica total) . Todos los análisis de eficiencia se basaron en el principio de intentar para tratar. Todos los pacientes recibieron la medicación para la que fueron asignados, y se analizaron de conformidad. La última observación que llevaron avance se utilizaron para imputar valores perdidos. Las comparaciones de línea base se probaron utilizando análisis de varianza (para resultados continuos) y chi cuadrada de Pearson (para resultados binarios) . Cambios de la línea base en la agudeza visual y los parámetros de lesión se probaron en un modelo de análisis de varianza de medidas repetidas con contrastes apropiados para las comparaciones del mes 6. Las comparaciones de resultados binarios en el mes 6 se evaluaron utilizando pruebas de chi cuadrada de Pearson. Todos los análisis de resultados oculares están basados en cambios en el ojo de estudio (es decir, tratado) . En este estudio actual, el retratamiento con la medicación de estudio esta siendo llevada a cabo mediante el investigador que inyecta el enmascaramiento si el investigador que examina el enmascaramiento juzga que el paciente puede beneficiarse. Un intervalo de retratamiento al mes 6 se estableció para este estudio en marcha basado bajo información preclínica que demuestra que el acetato de anecortave administrado como un deposito de baja liberación adyacente a la superficie escleral posterior proporciona niveles de fármaco terapéutico en la coroidea y retina adyacente por más de seis meses (datos no mostrados) . Sesenta y dos (62) de los 128 pacientes registrados en este estudio recibieron por lo menos tres administraciones yuxtacleral posteriores de acetato de anecortave o placebo en intervalos de 6 meses mientras que 16 pacientes recibieron cinco de tales tratamientos. En Agosto del 2002, 50 pacientes continuaron tratándose con medicación de estudio enmascarada en intervalos de 6 meses en este estudio en marcha. Sin embargo, los resultados de eficacia presentados aquí están basados en una administración individual (inicial) de medicación de estudio. Esas no fueron diferencias estadísticamente significativas en valores de línea base entre grupos de tratamiento con respecto a la edad, sexo, raza, agudeza visual logMAR, o características de lesión (Tabla 2) . El diseño de estudio original permite el tratamiento únicamente de lesiones subfoveales clásicas predominantes, pero el protocolo fue después corregido para también permitir el registro de lesiones clásicas mínimas. De los 128 pacientes en este estudio, 80% (102 de 128) entraron al estudio con lesiones predominantemente clásicas mientras que 20% (26 de los 128) entraron con lesiones mínimas clásicas. Una lesión predominantemente clásica se define como una en la que la CNV clásica ocupa por lo menos 50% del área de la lesión total (definida por este estudio como la evidencia angiográfica de neovascularización, asociadas áreas contiguas de elevación seria de la RPE, fluorescencia bloqueada elevada, sangre y/o teñido retrasado) . Las características del paciente de línea base en este estudio fueron generalmente similares a aquéllas reportadas para el ensayo (2) TAP de Visudina®, excepto que más (80% contra 40%) de los pacientes reportados en este estudio tienen lesiones predominantemente clásicas en línea base . Un análisis intermedio de los 128 pacientes se llevó a cabo para evaluar cambios medios en el mes 6 a partir de valores de línea base en la agudeza visual logMAR (figura 1) . 15 mg de acetato de anecortave es estadísticamente superior al tratamiento con placebo (p = .0032) en el mes 6. Ensayos también favorecen el tratamiento con ambos 30 mg y 3 mg de acetato de anecortave sobre el tratamiento con placebo, aunque no se lleva a cabo significación estadística. 15 mg de acetato de anecortave exhibe la mayor eficacia para la estabilización de la visión de los cuatro grupos. Como un resultado visual secundario, se analizó el porcentaje de pacientes con preservación de visión en el mes 6. La preservación (conservación) de la visión, definida como una disminución de menos de tres línea logMAR de agudeza visual a partir de los valores de línea base, se acepta como una medida clínicamente relevante de eficacia y se ha utilizado como una variable de resultado primario en un reporte previo que evalúa la terapia para la AMD (2) subfoveal . Los resultados del mes 6 en este análisis están presentados en la figura 2. Ahí fue mayor preservación de visión en el sexto mes para pacientes tratados con 15 mg de acetato de anecortave que por placebo, aunque los resultados no llevaron a cabo significación estadística en el nivel p = .05. Mientras que el 88% de los pacientes tratados con 15 mg de acetato de anecortave preservaron la visión al mes 6, únicamente 70% de los pacientes tratados con placebo mostraron un resultado visual positivo similar. Sin embargo, como se muestra en la figura 3, el análisis de estos datos en el grande subgrupo de pacientes con una lesión CNV predominantemente clásica revela un beneficio significativo que favorece a los 15 mg de acetato de anecortave, con 92% de pacientes tratados con 15 mg de acetato de anecortave que preservaron la visión en el mes 6 contra 65% de pacientes en el grupo con placebo (p = .0209) . La eficacia de 15 mg de acetato de anecortave para la preservación de la visión esta además confirmada por información que compara la pérdida de visión clínicamente significativa entre los grupos de tratamiento (Tabla 3) . Existe superioridad estadística de 15 mg de acetato de anecortave en el mes 6 comparado con el placebo (p = .0224) para la prevención de pérdida severa de visión (Tabla 4) . La figura 4 muestra el resultado de un análisis del porcentaje de pacientes con un mejoramiento en el sexto mes de por lo menos dos líneas logMAR en la agudeza visual a partir de valores de línea base. Dieciocho por ciento (18%) de los pacientes tratados con 15 mg de acetato de anecortave mejoraron por lo menos 2 líneas logMAR comparado con 3% de pacientes en el grupo de 30 mg, 6% en el grupo de 3 mg, y 0% en el grupo de placebo. La diferencia entre 15 mg de acetato de anecortave y placebo fue estadísticamente significativo (p = .025) . A causa de la información preclínica que demuestra la eficacia angiostática del acetato de anecortave, se analizaron los cambios de lesión CNV a partir de valores de línea base en las áreas superficiales. Las áreas de lesión total, áreas CNV total, y áreas CNV total clásica se midieron y compararon entre grupos de tratamiento. Mientras que el tamaño promedio de lesión fue similar entre los grupos de tratamiento en línea base, la variabilidad entre los grupos de tratamiento reduce la sensitividad para demostrar diferencias de grupo cuando los grupos fueron analizados por un cambio medio a partir de valores de línea base. Los cambios en estas características de lesión fueron por lo tanto analizadas como cambio de porcentaje a partir de los valores de línea base, los cuales probaron ser una medida más sensitiva para evaluar una población de lesiones las cuales varían de 0.28 mm2 a 33.25 mm2 en las áreas de lesión total en línea base. Como se muestra en la figura 5, el tratamiento con 15 mg de acetato de anecortave es estadísticamente superior al tratamiento con placebo para la inhibición del área superficial total de lesión (p .0005), área superficial CNV total (p = .0001) y área superficial CNV clásica total de lesión (p = .0008) en el mes 6. Además, existe una tendencia que favorece el tratamiento de 30 mg y 3 mg de acetato de anecortave sobre el tratamiento con placebo para la inhibición del crecimiento de lesión. Siguiendo la terminación de la visita del mes 6 por todos los pacientes, los datos de seguridad acumulados se evaluaron por el Comité de Seguridad Independiente que supervisa este estudio. Basado en esta evaluación no se identificaron preocupaciones de seguridad relacionadas con la medicación o relacionadas con la administración relevantes clínicamente. Los cambios oculares más comunes reportados fueron cambios en la opacidad de los lentes utilizando el Sistema de Clasificación de Opacidad de Lentes (LOCS) II, e incluyó reportes de color nuclear, opalescencia nuclear, corticales, y cambios en la subcápsula posterior. Las cataratas son un padecimiento intercurrente común en esta población de paciente, y los cambios vistos fueron documentados en todos los grupos de tratamiento y en los ojos contralaterales (no tratados) . Los cambios en las cataratas reportados fueron descritos como leves y típicamente no relacionados al tratamiento. El segundo cambio ocular más común, una disminución en la visión (definida como una disminución de = 4 líneas log A a partir de la visita previa) , es también un problema común en esta población de paciente. Esta disminución de la visión ocurrida en todos los grupos de tratamiento y en el ojo contralateral . Otros cambios oculares (que ocurren con una frecuencia mayor al 5%) fueron ptosis, dolor ocular, hemorragia de la subconjuntiva, prurito ocular, ardor/picazón ocular, padecimientos de la pupila, sensación de cuerpo extraño, hiperemia ocular y visión anormal. Estos cambios fueron reportados en todos los cuatro grupos de tratamiento, en ambos ojos tratados y ojos contralaterales , fueron caracterizados como leves primeramente, fueron generalmente no atribuidos al tratamiento y fueron transitorios en naturaleza. El reporte individual de un incremento IOP (= 10 mm Hg) a partir de línea base ocurrida en un paciente tratado con 30 mg de acetato de anecortave y fue atribuido a enfermedad intercurrente . De los cambios oculares reportados, aquellos más frecuentemente atribuidos al tratamiento de estudio fueron ptosis, dolor ocular, hemorragia de la subconjuntiva, prurito ocular, y ardor/picazón ocular. Estos sucesos relacionados al tratamiento fueron mayormente leves, transitorios, y vistos dentro de los cuatro grupos. Los cambios no oculares más comunes a partir de la línea base para este estudio fueron hipertensión, edema periférico, depresión y artritis, ninguna de las cuales fueron atribuidas al tratamiento. Fueron reportados cambios no relacionados al tratamiento en la química sanguínea, hematología, o análisis de orina. Los datos reportados aquí son el resultado de un análisis interino de los primeros 6 meses de información clínica a partir del estudio actual que evalúa el acetato de anecortave como monoterapia para el tratamiento de la AMD exudativo. Este análisis demuestra que una administración yuxtacleral posterior individual de 15 mg de acetato de anecortave es un tratamiento seguro y efectivo para la preservación o mejoramiento de la visión además de prevenir la pérdida de visión severa. Esta información también muestra que el acetato de anecortave inhibe el crecimiento de la lesión en pacientes con CNV subfoveal secundario al AMD. Mientras que existe una tendencia que favorece una administración individual de cada una de las tres concentraciones de acetato de anecortave sobre el tratamiento con placebo, una administración individual de 15 mg de acetato de anecortave es estadísticamente superior al placebo para ambas medidas anatómica y funcional de eficacia clínica. El acetato de anecortave es un agente angioestático desarrollado para la inhibición de la neovascularización ocular. El acetato de anecortave es el resultado de modificaciones químicas específicas a la estructura básica del cortisol. Estas modificaciones han resultado en la creación de un "cortiseno" angioestatico, el cual inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos, pero no produce efectos laterales esteroidales mediados por el receptor glucocorticoide . Datos preclínicos muestran que el acetato de anecortave exhibe actividad (8,9) corticosteroide no mensurable y no existe evidencia clínica de efectos laterales oculares de corticosteroide (tales como presión intraocular elevada o progresión de cataratas acelerada) en el estudio reportado aquí. Continuando una evaluación de los datos de seguridad a partir de pacientes con por lo menos 6 meses de exposición al acetato de anecortave, El Comité de Seguridad Independiente no identificó consecuencias de seguridad clínicamente relevantes, relacionadas al fármaco o relacionados al procedimiento. El acetato de anecortave es un agente angioestático único que regula el inhibidor 1 del activador de plasminógeno e inhibe tanto el activador de plasminógeno similar a la urocinasa como a la metaloproteinasa-3 de matriz, dos enzimas necesarias para la migración celular endotelial vascular durante el crecimiento de los vasos sanguíneos (5, 6) . Datos preclínicos en modelos de cornea, retina y neovascularización coroidal soportan la eficacia de este agente para la inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos (5,6,8-10) .

El análisis intermedio de los datos clínicos reportados aquí demuestran la eficacia engiogénica en el mes 6 siguiendo una administración yuxtacleral posterior, individual, basada en la evaluación enmascarada de los angiogramas de fluoresceína estandarizada por el DARC, el centro de lectura central utilizado para este estudio. El estudio muestra que 15 mg de acetato de anecortave es estadísticamente superior al placebo en el mes 6 para la inhibición del crecimiento de la lesión. Existió inhibición no únicamente del crecimiento total de lesión sino también del componente C V y el componente de lesión CNV clásico. El análisis de la información del mes 6 demuestra una tendencia que favorece a 15 mg de acetato de anecortave sobre el tratamiento con placebo para la preservación de la visión en el análisis total, y estadísticamente superior para la preservación de la visión en el extenso subgrupo de pacientes con lesiones predominantemente clásicas. 15 mg de acetato de anecortave es también estadísticamente superior al placebo para el mejoramiento de la visión, definido como un mejoramiento de dos o más líneas de agudeza visual logMAR. Contrariamente, un tratamiento individual con 15 mg de acetato de anecortave inhibe ambos la pérdida de visión clínicamente significativa y la pérdida de visión severa en el mes 6 comparado con el tratamiento con placebo.

La superioridad de la dosis de 15 mg de acetato de anecortave comparada con el placebo para la estabilización de la visión se demuestra mediante el análisis del cambio medio en el mes 6 a partir de visión logMAR de línea base. Aunque la visión logMAR de linea base media fue muy similar para los 15 mg de acetato de anecortave y grupos de placebo (0.73 contra 0.76 respectivamente o 20/100 equivalente Snellen) el resultado de visión en el mes 6 fue indudablemente diferente para estos dos grupos de tratamiento. Después del tratamiento con una administración individual de 15 mg de acetato de anecortave, la visión media cambio por únicamente 4 letras logMAR en 6 meses, que resultó en un valor logMAR promedio final de 0.81 (20/125 equivalente Snellen). Sin embargo, el grupo de placebo ene mismo periodo empeoro por más de 12 letras logMAR que resultó en un valor promedio final de 1.01 (20/200 equivalente Snellen) . Estas dos líneas de diferencia entre grupos la agudeza visual logMAR es similar a las implicaciones para las actividades diarias de un paciente con AMD subfoveal . Todas las tres dosis de acetato de anecortave han mostrado ser seguras, y siguiendo una administración individual existe una tendencia en el mes 6 que favorece las tres dosis para la inhibición del crecimiento de lesión, para la preservación de la visión y para prevenir la pérdida de visión severa. Los datos clínicos reportados sugieren que la dosis de 15 mg está en o cerca del limite superior de la curva de dosis-respuesta biológica para esta molécula, y concentraciones más altas no son idóneas para ser asociadas con mayor eficacia en vivo. Alternativamente, pueden haber diferencias en la formación y estructura física del deposito del fármaco de liberación baja sobre la superficie escleral posterior que resulta de las diferentes concentraciones de suspensión de fármaco evaluada en este estudio lo cual puede en alguna forma afectar la absorción del acetato de anecortave en el revestimiento de la coroidea y retina. La eficacia clínica de 15 mg de acetato de anecortave comparada con placebo para la prevención de ambas pérdida de visión clínicamente significativa (definida como una pérdida de 15 o más letras logMAR) y pérdida de visión severa (definida como una pérdida de 30 o más letras logMAR) en 6 meses es por lo menos comparable a los datos similares del mes 6 reportados para el estudio (2 ) de Visudina® TAP. En vista de la consistente superioridad de una administración individual de 15 mg de acetato de anecortave comparada con el tratamiento de placebo para la preservación de la visión y para la inhibición del crecimiento de la lesión, un estudio fundamental se ha iniciado para comparar 15 mg de acetato de anecortave con Visudina® PDT. Este estudio esta ahora registrando pacientes, e incluye 40-50 sitios clínicos en Norte América, Australia y la Unión Europea. Debe apreciarse que el acetato de anecortave o su alcohol correspondiente (4 , 9 (11) -pregnadien-17a, 21-diol-3 , 20 diona) puede también administrarse vía un implante yuxtacleral como se describe, por ejemplo, en las siguientes patentes y solicitudes de patente de propiedad común: la Patente Norteamericana No. 6,413,540B1; la Patente Norteamericana No. 6,416, 777B1; WO/03/009784 ; y WO/03/009774. La administración yuxtacleral vía un deposito o por cualquier otro método se proporciona para la liberación transcleral del fármaco. Éste también puede ser administrado por una inyección intravítrea o un implante, tal como el descrito en una aplicación serial norteamericana co-pendiente numero 10/385,791. Todas las patentes y otras referencias referidas aquí están incorporadas para su referencia.

Referencias : 1. Seddon JM. Epidemiology of age-related macular degeneration. Retina, Ryan SJ (ED. ). St . Louis: Mosby, 2001; 1039-50. 2. Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin-TAP Report 1. Arch. Ophthalmol. 1999 ; 117: 1329-45. 3. The EyeTech Study Group. Preclinical and phase 1A clinical evaluation of an anti-VEGF pegylated aptamer (EYE001) for the treatment of exudative age-related macular degeneration. Retina 2002; 22: 143-52. 4. Krzystolik MG, Afshari MA, Adamis AP, et al. Prevention of experimental choroidal neovascularization with intravitreal anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment. Arch. Ophthalmol. 2002; 120: 338-46.

. DeFaller JM and Clark AF. A new pharmacological treatment for angiogenesis. In Pterygium, Taylor, HR (ED.) The Hague : Kugler Publications, 2000; 159-181. 6. Penn JS, Rajaratnam VS, Collier RJ and Clark AF. The effect of an angiostatic steroid on neovascularization in a rat model of retinopathy of prematurity. Invest . Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 283-90. 7. Casey R, Li WW. Factors Controlling Ocular Angiogenesis. Amer. J. Ophthalmol. 1997; 124: 521-529. 8. CLARK AF. AL-3789: A novel ophthalmic angiostatic steroid. Exp. Opin. Invest. Drugs 1997 ; 6: 1867-77. 9. McNatt LG, Weimer L, Yanni J and Clark AF. Angiostatic activity of steroids in the chick embryo CAM and rabbit cornea raodels of neovascularization. J. Ocular Pharm. Therap. 1999; 15 (5) : 413-23.

. BenEzra D, Griffin B , NAFTZIR G, Sharif NA and Clark AF . Topical formulations of novel angiostatic steroids inhibit rabbit corneal neovascularization. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997; 38: 1954-62.

Esta invención ha sido descrita por referencia a ciertas modalidades descritas, sin embargo, debe entenderse que esta puede incorporarse en otras formas especificas o variaciones de la misma, sin apartarse de sus características esenciales o especiales. Las modalidades descritas anteriormente son por lo tanto consideradas para ser ilustrativas en todos los relacionado y no restringe, el alcance de la invención que se indica por las reivindicaciones adjuntas en vez de por la descripción precedente.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para la prevención de la pérdida de la agudeza visual asociada con la AMD, caracterizado porque comprende, la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto acetato de anecortave o su alcohol correspondiente, en donde dicha administración es por un método seleccionado del grupo que consiste de inyección yuxtacleral posterior, implante yuxtacleral, inyección intravítrea, o implante.
2. 2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra como un depósito yuxtacleral .
3. 3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el depósito comprende de 3 mg a 30 mg del compuesto.
4. 4. El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el depósito comprende 15 mg del compuesto.
5. 5. Un método para mantener la agudeza visual en una persona que sufre de AMD, caracterizado porque comprende, la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto acetato de anecortave o su alcohol correspondiente, en donde dicha administración es por un método seleccionado del grupo que consiste de inyección yuxtacleral posterior, implante yuxtacleral, inyección intravítrea, o implante.
6. 6. El método de la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto se administra como un depósito yuxtacleral.
7. 7. El método de la reivindicación 6, caracterizado porque el depósito comprende dé 3 mg a 30 mg del compuesto.
8. 8. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque el depósito comprende 15 mg del compuesto.
9. 9. Un método para la inhibición del crecimiento de una lesión asociado con la AMD, caracterizado porque comprende, la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto acetato de anecortave o su alcohol correspondiente, en donde dicha administración es por un método seleccionado del grupo que consiste de inyección yuxtacleral posterior, implante yuxtacleral, inyección intravítrea, o implante.
10. 10. El método de la reivindicación 9, caracterizado por el compuesto se administra como un depósito yuxtacleral .
11. 11. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque el depósito comprende de 3 mg a 30 mg del compuesto.
12. 12. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el deposito contiene 15 mg del compuesto.
13. 13. El método de la cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 o 9, caracterizado porque el compuesto se administra en un implante yuxtacleral .
14. 14. El uso de acetato de anecortave o su alcohol correspondiente para la preparación de un medicamento para la prevención de la pérdida de agudeza visual asociada con la AMD.
15. 15. El uso del acetato de anecortave o su alcohol correspondiente para la preparación de un medicamento para mantener la agudeza visual en una persona que sufre de la AMD. ·
16. 16. El uso de acetato de anecortave o su alcohol correspondiente para la preparación de un medicamento para la inhibición del crecimiento de lesión asociado con la AMD.
17. 17. El uso de conformidad con las reivindicaciones 14-16, en donde la preparación se administra como un depósito yuxtacleral .
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el depósito comprende de 3 mg a 30 mg de acetato de anecortave o su alcohol correspondiente.
19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el depósito comprende de 15 mg de acetato de anecortave o su alcohol correspondiente.
20. 20. El uso de conformidad' con las reivindicaciones 14-16, en donde la preparación se administra como un implante yuxtacleral .
21. 21. Un método para la inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos asociado con la AMD, dicho método caracterizado porque comprende, una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto acetato de anecortave o su alcohol que lo acompaña, en donde la administración es por inyección yuxtacleral, inyección intravítrea, implante yuxtacleral u otro implante.
22. 22. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque la cantidad del compuesto administrado es de 3 mg a 30 mg.
23. 23. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque la cantidad del compuesto administrado es de 15 mg.
24. 24. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque la lesión es una lesión subfoveal predominantemente clásica .
25. 25. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque la lesión es una lesión clásica mínima.