FORMULACION PARA LA ADMINISTRACION DE SUSTANCIAS MEDICINALES
CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con una formulación nueva para la administración de sustancias medicinales dentro de productos alimenticios horneados tradicionales, en particular dentro de bollos de emparedados. ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Muchas medicinas son materiales potentes que requieren cantidades pequeñas para su eficacia pero existen otras medicinas que deben administrarse en dosis grandes. Las formulaciones convencionales tales como tabletas y cápsulas pueden acomodar hasta 1000 mg de ingrediente activo pero los productos son muy grandes y muchos pacientes las encuentran difíciles de tragar. En muchos casos las propiedades físicas de la sustancia medicinal impiden dosificaciones que excedan de 250-500 mg dado que requieren dilución en materiales inertes para volverlas adecuadas para procesamiento. Las dosificaciones en el orden de varios o muchos gramos al día requieren que el paciente ingiera muchas tabletas. Algunas medicinas, tales como la goma guar y la resina de colestiramina se presentan en saquitos para dispersión en agua. Los productos no son muy agradables al paladar y no resultan elegante, lo que nuevamente resulta en problemas en cuanto a la aceptación y conformidad por parte del paciente REF: 157583 Se sabe que las medicinas' pueden ser más agradables al paladar o que su presencia puede mejorarse al incorporar las medicinas dentro de bollos cocinados previamente que se han reducido a una forma de migajas. No obstante, esto requiere la intervención a nombre de la persona que realiza la mezcla y se basa en su capacidad para asegurar que se incorpora una dosis completa de medicinas dentro de la mezcla y que el paciente consume la totalidad de la mezcla. También se sabe que se pueden incorporar ciertas sustancias terapéuticas dentro de bollos durante la etapa de cocinado inicial, pero esto no siempre es satisfactorio, particularmente si la sustancia incorporada es perjudicada por el procedimiento de cocinado. Por lo tanto, permanece la necesidad de proporcionar formulaciones alternativas para sustancias medicinales desagradables al paladar, es decir, sustancias farmacéuticamente activas . El propósito de la presente invención es permitir la inclusión de sustancias medicinales activas en formulaciones aceptables fácilmente de manera tal que se incremente el cumplimiento con los regímenes de dosificación de tratamiento de medicamentos. La presente invención también resuelve el problema de permitir grandes dosificaciones de medicamentos administrados eficazmente, especialmente dado que con frecuencia no ha sido conveniente administrar tales dosificaciones por vías de administración conocidas. Muchos regímenes .de tratamiento adquieren resultados terapéuticos inferiores al óptimo debido a que los pacientes para quienes se prescribe el tratamiento encuentran que es desagradable ingerir el medicamento en cantidades inadecuadas. La presente invención permite la administración de cantidades grandes de material desagradable al paladar -por ejemplo con una textura gredosa o una textura cretácea u otra sensación desagradable en la boca, en un producto el cual es tanto agradable al paladar como familiar para el paciente. Esto ayuda a asegurar la aceptabilidad para el paciente y de esta manera se mejora la conformidad por parte del paciente. Hemos encontrado que la formulación de acuerdo con la presente invención se puede . adaptar para transportar cantidades relativamente grandes de sustancias de un medicamento medicinal y combinación de sustancias medicinales de manera tal que el masticado en la boca facilite su ingestión sin que perjudique el sabor o la sensación en la boca del bollo. Esto hace la administración de medicamentos mucho más aceptable para muchos pacientes quienes encuentran difícil deglutir pildoras y cápsulas convencionales. Una ventaja adicional es que las formulaciones de la presente invención tienen una textura que enmascara la sensación desagradable en la boca, tal como un textura gredosa o cretácea de algunas sustancias medicinales. Las formulaciones nuevas también son particularmente adecuadas para la administración a largo plazo de sustancias medicinales.
_ . SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona adicionalmente una formulación para la administración de una sustancia medicinal como se utiliza en cumplimiento con un régimen de dosificación de tratamiento de medicamento que comprende un bollo de emparedado que tiene dos o más capas de bollo que soportan una o varias capas de relleno de crema, en las cuales la capa de relleno de crema, y opcionalmente las capas de bollo comprenden una forma de dosificación unitaria, o un múltiplo o submúltiplo de la misma, de un medicamento desagradable al paladar. Un aspecto adicional de la invención es que la capa de relleno de crema puede contener una gran cantidad de sustancia medicinal sin tener un efecto perjudicial en la sensación en la boca o el sabor agradable del producto. El "bollo de emparedado" de la presente invención puede comprender una capa de relleno de crema soportada entre cualquier cantidad conveniente de capas secas, habitualmente dos capas, de bollo. La capa de bollo del bollo de emparedado puede ser una capa de bollo plana, no medicada, o en sí misma puede contener un medicamento. En este último caso, es posible seleccionar un medicamento diferente para la capa de relleno de crema en comparación a la capa de bollo, por lo que los dos medicamentos tienen un efecto cooperante o sinergístico. Como ya se ha indicado, una medicina no es agradable si no puede ser administrado oralmente de manera fácil en su estado simple, por ejemplo debido a. la sensación desagradable en la boca. Como se ha indicado previamente, la invención es de valor especial en donde se necesitan ingerir para que el tratamiento sea efectivo cantidades relativamente grandes del ingrediente medicinal activo, por ejemplo una dosis individual que exceda de 250 mg, particularmente que exceda de 500 mg. Cantidades grandes de medicamento incluyen cantidades entre 1 g y 3 g por porción, aunque se pueden utilizar en algunas circunstancias cantidades incluso mayores. Esta característica de la invención puede ser particularmente útil en medicina tanto humana como veterinaria. Los bollos de la presente invención normalmente se someterían a un proceso de cocinado único o son conocidos de otra manera como galletas (dulces) . Los bollos originalmente se someten a dos etapas de horneado en donde el bollo se seca en la segunda etapa. Resultaría una galleta dulce o un producto similar tales como las galletas duras. Aunque tales bollos tienen una duración prolongada, normalmente se evita la segunda etapa de cocinado en la presente invención para evitar daño térmico al compuesto medicinal y para hacer al producto más agradable al paladar. No obstante, deben de tomarse etapas técnicas especiales para conservar la frescura de los bollos de la presente invención, dado que se contempla una vida de anaquel considerablemente más prolongada para sustancias farmacéuticas. Por ejemplo, las sustancias farmacéuticas con frecuencia . se almacenan hasta "por 18 meses, mientras que los productos horneados habitualmente se consumen dentro de un período de algunas semanas como máximo . Las etapas apropiadas para la conservación a largo plazo de los bollos medicinales de acuerdo con la invención pueden ser la incorporación de una sustancia conservadora adecuada o el uso de materiales de empacado especializados para evitar la entrada de humedad y oxígeno. Por supuesto, puede haber ocasiones en las que sería apropiado almacenar el relleno medicado por separado y distribuirlos para la formación del bollo de emparedado en un momento próximo a la fecha anticipada de consumo. La modalidad de bollo de emparedado de la presente invención en la cual el medicamento está únicamente en la capa de relleno se adoptaría si el medicamento es sensible al calor y no se puede incorporar en la composición de bollo durante la etapa de cocinado sin degradación. Los bollos de la presente invención normalmente se preparan dentro de fábricas de alimentos en donde existe una higiene rigurosa y se puede adaptar fácilmente un monitoreo de cantidades para los requerimientos estrictos de la industria farmacéutica. Las diversas técnicas para elaboración de bollos a escala doméstica generalmente son adaptables para la producción a escala en fábrica. El criterio principal para lo adecuado de una técnica particular es la necesidad de asegurar que el peso, y por lo tanto la dosificación de las porciones individuales de los bollos " cocinados resultantes pueda controlarse estrechamente. Los ejemplos de técnicas apropiadas son galletas de masa semilíquida en donde la masa suave es vertida por cuchara directamente sobre la lámina de horneado en porciones determinadas previamente, galletas conformadas en donde una porción determinada previamente es cortada de una masa suave, galletas de masa de duya, en donde se suministra por duya una mezcla relativamente fluida sobre una bandeja de horneado y galletas de barra, tales como tortas de masa, en las cuales se produce un bloque grande y después se corta después de cocinado, en porciones de tamaño adecuado. Las formulaciones de bollo se pueden preparar de muchos ingredientes convencionales y es posible seleccionar ingredientes particulares en base en lo adecuado para la enfermedad que se va a tratar. Por ejemplo, si la reducción de colesterol es el objetivo del tratamiento, es posible elaborar una base de un bollo en una formulación en avena, material el cual se considera que tiene un efecto terapéutico adicional para disminuir el colesterol. Tal capa de bollo después puede ser utilizada junto con un medicamento que disminuya el colesterol en la capa de relleno. En una modalidad, la presente invención en consecuencia proporciona un bollo de emparedado en el cual la sustancia medicinal en el bollo y el medicamento en la capa de relleno tienen un efecto cooperante o sinergístico cuando se administran. . " Para el tratamiento de insuficiencia renal, los bollos de emparedado contienen una sustancia de resina de intercambio iónico, VML252 con o sin una combinación de carbonato de calcio en la capa de relleno, o tanto en el relleno como en las capas de bollo, lo que se considere apropiado. Esta formulación se utilizaría para tratar concentraciones elevadas de fosfato sanguíneo que se encuentran en pacientes que experimental diálisis renal. Este es uno de los casos mencionados previamente en los cuales se requieren dosificaciones muy elevadas de medicinas y son difíciles de presentar al paciente en una forma aceptable de otros modos. La presencia del medicamento en ambas capas puede ser particularmente apropiada en este caso. Una dosificación típica para la administración de tales resinas de intercambio iónico sería de aproximadamente 8-12 g/día. Otros tratamientos para hiperfosfatemia tales como carbonato de lantano y clorhidrato de sevelamer (Renagel) . Como ya se ha indicado, la disminución de los niveles de colesterol también es un tratamiento posible y los bollos de emparedado para este propósito pueden contener la resina de intercambio iónico, colestiramina con o sin otras sustancias activas que incluyen clofibrato, gemfibrozil y otros materiales que disminuyen el colesterol, activos oralmente. Nuevamente, pueden ser necesarias dosificaciones elevadas y es típica una dosificación de aproximadamente 12 g/día de colestiramina.
El control de ' gusanos "en mascotas y en animales de granjas se pueden basar en bollos de emparedado formulados que comprendan agentes antihelmínticos por ejemplo albendazol, febendazol (PanacuraMR) , ivermectina, tiabendazol y otras sustancias bendazol . La versión apropiada de tales formulaciones antihelmínticas también se puede utilizar en medicina humana. Para el tratamiento de diabetes tipo 2, la formulación de bollo de emparedado que contiene metformina o combinaciones de otros agentes orales con metformina serían apropiadas, así como las formulaciones de bollo con guanidinobutiramida ? y sus sales farmacéuticamente aceptables junto con combinaciones de otros agentes utilizados para tratar diabetes tipo 2. Las dosificaciones apropiadas de estos ingredientes activos serían de 200 a 2000 mg . Cuando un paciente padece de potasio excesivo en suero, las formulaciones de bollos de emparedado que contengan la resina de intercambio iónico y combinaciones de otros agentes orales utilizados para tratar potasio sérico elevado serían apropiadas. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención. Ejemplo 1 Se prepara a partir de los siguientes ingredientes un bollo semidulce enriquecido con carbonato de calcio:
Harina magra ' 250 g Azúcar 50 g Margarina 40 g Sal 3 g Carbonato de calcio 53 g Agua hasta la mezcla 110 g La harina, la sal y el carbonato de calcio se mezclan juntos y la margarina se frota hasta que la mezcla recuerda grumos de pan finos. Se agrega agua para formar una masa firme, la cual se deja reposar durante 15 minutos. La masa se hace pasar por un rodillo hasta un espesor de aproximadamente 2 mm y se corta en círculos que pesan 7.5 g, de manera que cada bollo horneado contiene aproximadamente 1 g de carbonato de calcio. Los bollos se hornean en una lámina de horneado engrasada, en un horno calentado previamente a 190°C durante 5 minutos hasta que adquieren un color de café dorado claro. Los bollos después se retiran del horno y se permite que se enfríen.
Se prepara un relleno de crema utilizando una crema elaborada con los siguientes ingredientes: Azúcar glassé 237 g Grasa 240 g Lecitina 0.6 g Sal 0.3 g Esencia líquida de vainilla 1.8 g Carbonato de calcio 120 g Los . ingredientes se unen . mezclándose para formar un relleno de crema del cual 5 g, que contiene 1 g de carbonato de calcio, se deposita entre los dos bollos semidulces, preparados como se describe en lo anterior. Esto proporciona una dosis total de 3 g de carbonato de calcio por bollo. Los bollos se almacenan en un recipiente hermético al aire. Ejemplo 2 Se prepara un bollo digestivo enriquecido con carbonato de calcio, a partir de los siguientes ingredientes: Harina magra 160 g Harina de molido de trigo 45 g Margarina 65 g Azúcar glassé 15 g Azúcar parda 35 g Jarabe de azúcar 15 g Carbonato de calcio 30 g Sal 2 g Agua 50 g La margarina, los azúcares y el jarabe se acreman juntos durante 3 minutos y los ingredientes secos se vierten en la mezcla resultante. Se agrega agua para producir una masa firme, la cual se deja reposar durante 15 minutos. La masa se lamina hasta un espesor de aproximadamente 3 mm y se corta en círculos con un peso de 14 g, de manera que cada bollo horneado contiene aproximadamente 1 g de carbonato de calcio.
Los . bollos se" hornean" en ' una lámina de horneado engrasada en un horno calentado previamente a 185°C durante 6 minutos hasta un color café dorado. Los bollos después se retiran del horno y se permite que se enfríen. Se deposita un relleno de crema preparado como se describe en el ejemplo 1, entre dos bollos. Esto proporciona una dosis total de 3 g de carbonato de calcio por bollo. Los bollos se almacenan en un recipiente hermético al aire. Ej emplo 3 Se prepara a partir de los siguientes ingredientes un bollo semidulce que contiene una resina de intercambio iónico VML 252. Harina 500 g Azúcar 104 g Grasa 80 g Glucosa 6.5 g Sal 6 g Bicarbonato de sodio 2.5 g Bicarbonato de amonio 5 g VML 252 107 g Agua para mezcla 220 g Se mezcla la masa hasta que se alcanza una temperatura de 40°C. Se agrega a la mezcla de masa VML 252 y se mezcla hasta que se distribuye uniformemente. deja reposar la masa durante 15 minutos antes de que se conforme en láminas de un espesor de 3 mm y se corta en círculos con un peso de 7.5 g, de manera que cada bollo horneado contiene aproximadamente 1 g de VML 252. Los bollos se hornean en una lámina de horneado engrasada, en un horno calentado previamente a 190°C durante 5.5 minutos hasta un color café dorado claro. Después se retiran del horno y se permite que se enfríen, y los bollos se almacenan en un recipiente hermético al aire. Se prepara un relleno de crema utilizando una crema elaborada a partir de los siguientes ingredientes: Azúcar glaseada 237 g Grasa 240 g Lecitina 0.6 g Sal 0.3 g Esencia líquida de vainilla 1.8 g VML 252 120 g Se mezclan juntos los ingredientes para formar un relleno de crema, 5 g del relleno contienen 1 g de VML 252 y se deposita entre dos bollos semidulces, preparados como se describe en el ejemplo 5. Esto proporciona una dosis total de 3 g de VML 252 por bollo. Los bollos se almacenan en un recipiente hermético al aire. Ejemplo 4 Se prepara una galleta como refrigerio bajo en sales, a partir de los siguientes ingredientes:
Grasa (dispersado de grasa' reducido rico en monoinsaturados Sal Polvo de leche desnatada Harina Bicarbonato de amonio Metabisulfito de sodio Agua Los ingredientes se agregan en el orden anterior y se combinan juntos durante 1 minuto. La masa después se mezcla a 120 rpm durante 3.5 minutos. Se deja reposar la masa durante 15 minutos antes de conformarse en láminas y se lamina hasta un espesor final de 2 mm. La masa se corta en círculos con un peso de 8 g. Las galletas se hornean a 230°C durante 4.5 minutos. Después de que se retiran del horno, se permite que las galletas se enfríen. Se prepara un relleno de queso crema que contiene guanidinobutiramida ? (un agente antidiabético) utilizando una crema elaborada de los siguientes ingredientes : Grasa (dispersado de grasa 240 g reducida rica en monoinsaturados) Lecitina 0.6 g Saborizante de queso 2.0 g Guanidinobutiramida ? 2.0 g El relleno de crema después se agrega entre dos capas de bollos en _ una cantidad que proporciona 200 a 2000 mg de guanidinobutiramida ? por bollo de emparedado. Los bollos después se almacenan en un recipiente hermético al aire. Ejemplo 5 Se prepara una galleta de refrigerio baja en sales, como se describe en el ejemplo 4. Se prepara un relleno de queso crema que contiene metformina (un agente antidiabético) utilizando una crema elaborada a partir de los siguientes ingredientes: Grasa (dispersado de grasa 240 g reducida rica en monoinsaturados) Lecitina 0.6 g Saborizante de queso 2.0 g Metformina 2.0 g El relleno de crema se agrega entre dos capas de bollos en una cantidad que proporciona 200 a 2000 mg de metformina por bollo de emparedado. Los bollos después se almacenan en un recipiente hermético al aire. Ejemplo 6 Se preparan bollos semidulces como se describe en el ejemplo 1, pero omitiendo el componente de carbonato de calcio.
Se prepara un relleno de crema de bollo al acremar juntos los siguientes ingredientes: Azúcar glaseada 100 g Grasa veget Carbonato.de lahtano ' 40 g Saborizante de limón/vainillia trazas Una porción de 5 g del relleno de crema se coloca interpuesta entre dos bollos semidulces. Cada bollo de crema proporciona 1 g de carbonato de lantano. Ejemplo 7 Se prepara un servicio de un bollo medicado a partir de dos bollos de "café matutino" interpuestos junto con 10 g de crema que contiene 3 g de Renagel" (clorhidrato de sevelamer) . El relleno de crema de RenagelMR se prepara al combinar juntos los siguientes componentes para formar una crema suave: Azúcar glaseada 40 g Manteca vegetal 30 g Renagel 30 g Saborizante de limón trazas El relleno y los bollos, respectivamente, tienen las siguientes propiedades nutricionales :
Composición nutricional de relleno por 100 g por ración de 10 g
Energía 1782 kJ; 428 kcal 178 kJ, 43 kcal Proteínas 0 0
Carbohidratos (como 42.0 g 4.2 g azúcares ) Grasa 30.0 g 3.0 g
Saturados 6.3 g 0.6 g Composición nutricional de cada "bollo de crema Energía 368 kJ; 89 kcal Proteína 0.8 g Carbohidrato 11.6 g Azúcares 6.0 g Grasa 4.4 g Saturados 1.2 g Sodio menos de 0.1 g Por supuesto, se comprenderá que la presente invención se ha descrito en lo anterior únicamente a modo de ejemplo y que pueden realizarse modificaciones de detalle dentro del alcance de esta invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.