MXPA03007067A

MXPA03007067A - Acido nucleico expresado en el hipotalamo o tejido muscular en animales obesos.

Info

Publication number: MXPA03007067A
Application number: MXPA03007067A
Authority: MX
Inventors: Mcmillan Janine
Original assignee: Autogen Res Pty Ltd
Priority date: 2001-02-07
Filing date: 2002-02-05
Publication date: 2004-10-15
Also published as: EP1366164A1; CN1494592A; IL157166A0; CA2437423A1; JP2004533810A; EP1366164A4; WO2002062994A1; KR20040055729A; US20050064542A1; US20070065915A1; AUPR295001A0; ZA200305965B

Abstract

Una molecula de acido nucleico aislada que comprende una secuencia da nucleotidos codificadora o complementaria a una secuencia que codifica una molecula o derivado u homologo de la misma en donde dicha molecula de acido nucleico se expresa en una cantidad mas grande tanto en un tejido de hipotalamo como tejido muscular de animales obesos en comparacion a los animales delgados o en animales nutridos en comparacion a los animales en ayuno. Se describen secuencias de acido nucleico. Se propone utilizar los productos de expresion de tales acidos nucleicos como moduladores y/o monitores de procesos fisiologicos asociados con obesidad, anorexia, mantenimiento de peso, desarrollo de musculo deteriorado, diabetes y/o niveles de energia metabolica.

Description

ÁCIDO NUCLEICO EXPRESADO EN EL HIPOTÁLAMO O TEJIDO MUSCULAR EN ANIMALES OBESOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a moléculas de ácido nucleico expresadas en el hipotálamo o tejido de músculo esquelético e identificadas utilizando un dispositivo diferencial o técnica de macrogrupo u otras técnicas capaces de detectar la expresión diferencial de las moléculas de ácido nucleico bajo diferentes condiciones fisiológicas. Los productos de expresión de las moléculas de ácido nucleico de la presente invención se asocian con o actúan como marcadores para una o más condiciones dé un estado saludable, obesidad, anorexia, mantenimiento de peso, desarrollo de músculo deteriorado, diabetes y/o niveles de energía metabólica y/o fisiológica alterada. La identificación de las moléculas dp ácido nucleico presentes y sus productos de expresión y/o sus derivados, homólogos, análogos y miméticos se proponen por ser útiles como agentes de diagnóstico y terapéuticos o como objetivos para reactivos que actúan como moduladores y/o monitores de procesos fisiológicos asociados con obesidad, anorexia, mantenimiento de peso, desarrollo de músculo deteriorado, diabetes, y/o niveles de energía metabólica y/u otras condiciones fisiológicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La referencia a cualquier técnica anterior en esta especificación no es, y no se deberá tomar como, un conocimiento o cualquier forma de sugerencia que esta técnica anterior forma parte del conocimiento general en común en Australia o cualquier otro país. La sofisticación creciente de la tecnología de ADN recombinante está facilitando mayormente la investigación y desarrollo en los campos de saluda animal y humana a fin, y veterinaria. Este es particularmente el caso en la investigación de las bases genéticas incluidas en la etiología de ciertas condiciones de enfermedad. Una condición particularmente significativa desde el punto de visto de morbidez y mortalidad es la obesidad y su asociación con la diabetes tipo 2 (anteriormente diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) y enfermedad cardiovascular. La obesidad se define como un exceso patológico de grasa corporal y es el resultado de un desequilibrio entre la toma de energía y gasto de energía por un período sostenido de tiempo. La obesidad es ía enfermedad metabólica más común encontrada en las naciones afluentes. La prevalencia de la obesidad en estas naciones es alta de manera alarmante, variando de 10% hacia arriba de 50% en algunas subpoblaciones (Bouchard, The genetics of obesity. Boca Ratón: CRC Press, 1994). De particular interés el hecho de que la prevalencia de obesidad parece estar elevándose consistentemente en las sociedades afluentes y ahora está aumentando rápidamente en naciones menos prósperas a medida que llegan a ser más afluentes y/o adoptan prácticas culturales de los países más afluentes (Zimmet, Diabetes Care 15(2): 232-247, 1992).

Por ejemplo, en 1995 en Australia, 19% de la población adulta fuerQn obesos (BMI>30). En prorriedio, las mujeres en 1995 pesaron 4.8 kg más que sus contrapartes en 1980 mientras que los hombres pesaron 3.6 kg más (Australian Institute of Health and Welfare (AIHW), Heart, Stroke and Vascular Diseases, Australian Facts. AIHW Cat. No. CVD 7 Canberra: AIHW and the Heart Foundation of Australia, 1999). Más actualmente, el Estudio AusDiab conducido entre, los años 1999 y 2000 mostró que el 65% de los machos y 45% de las hembras de 25-64 años de edad sé consideraron en sobrepeso (de Looper and Bhatia, Australia's Health Trends 2001. Australian Institute of Health and Welfare (AIHW) Cat. No. PHE 24. Canberra: AIHW, 2001 ). La preválencia de obesidad en los E.U. también aumentó sustancialmente entre 1991 y 1998, elevándose de 12% a 18% en Americanos durante este períoda (Mokdad et al. , JAMA. 282(16): 1519-22, 1999). La preválencia creciente y alta dé obesidad tiene serias implicaciones de salud tanto para los individuos como la sociedad en su totalidad. La obesidad es un desorden heterogéneo y complejo y se ha identificado como un indicador de riesgo clave de mortalidad y morbidez evitable ya qué la obesidad aumenta el riesgo de un número de otras condiciones metabólicas incluyendo diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular (Must eí al. , JAMA. 282(16): 1523-1529, 1999; Kopelman, Nature 404: 635-643, 2000). Junto a la obesidad, la preválencia de la diabetes continúa aumentando rápidamente. Se ha estimado que se encontraron aproximadamente 700,000 personas con diabetes en Australia en 1995 mientras que en lós E.U;, la preválencia de la diabetes aumentó de 4.9% en 1990 a 6.9% en 1999 (Mokdad, Diabetes Care 24(2): 412, 2001 ). En Australia, el costo anual de obesidad asociada con diabetes y otras condiciones de enfermedad se ha estimado de manera moderada que es de AU$810 millones para 1992-3 (National Health and Medical Research Councií, Acting on Australia's weight: A strategy for the prevention of overweight and obesity. Canberra: National Health and Medical Research Council, 1996). En los E.U. , el Estudio de Entrevista de Salud Nacional (EESN) estimó el costo económico de obesidad en 1995 como aproximadamente E.U.$99 billones, representando de tal modo 5.7% del costo de salud total en los E.U. en aquel tiempo (Wolf and Colditz, Obes Res. 6: 97-106, 1998). Una base genética para la etiología de obesidad se indica entre otras cosas, de los estudios en gemelos, estudios de adopción y análisis en base a la población que sugieren que los efectos genéticos cuentan por 25-80% de la variación en el peso corporal en la población general (Bouchar [1994; supra]; Kopelman et al., fnt J Obesity 18: 188-191 , 1994; Ravussin, Metabolism 44(Supp¡ 3): 12-14, 1995). Se considera que los genes determinan el rango posible de peso corporal en un individuo y así el ambiente influye el punto dentro de este rango en donde el individuo se coloca en cualquier momento (Bouchard [1994; supra]). Sin embargo, a pesar de que numerosos estudios en genes se piensa que se incluyen en la patogénesis de obesidad, existen sorprendentemente pocos encuentros significativos en esta área. Además, las exploraciones amplias en genoma en diversos grupos de población no han producido evidencia definitiva de las regionés cromosómicas que tienen un mayor efecto sobre la obesidad.

Un número de órganos/tejidos se ha implicado en la patofisiología de obesidad y diabetes tipo 2, y de particular interés se encuentra el hipotálamo. El hipotálamo se ha reconocido por mucho tiempo como un área clave del cerebro en la regulación de la toma de energía (Stellar, Psychol Rev 61: 5-22, 1954) y ahora se acepta ampliamente que el hipotálamo juega un papel central al y/o por actuar sobre el hipotálamo. Un número de estos factores se han investigado por su papel en el equilibrio de energía y regulación de peso corporal, incluyendo el neuropéptido Y, hormona liberadora de corticotropina, hormona concentradora de melanina, leptina e insulina. Se ha propuesto que las alteraciones genéticas que perturban las trayectorias metabólicas regulando el equilibrio de energía en el hipotálamo podrían contribuir al desarrollo dé obesidad, y por consecuencia, diabetes. De esta manera, una etapa importante en el entendimiento de la función del hipotálamo en la regulación del metabolismo de un animal requiere la identificación de los objetivos de estas hormonas. Tales objetivos pueden ser órganos completos, y genes cuya expresión se regula por la presencia de estas hormonas; De acuerdo con la presente invención, los inventores sujeto buscaron identificar las secuencias genéticas que se expresan diferencialmente en anímales obesos y delgados o en nutridos en comparación a los animales desnutridos. Utilizando técnicas tales como el dispositivo diferencial y análisis de macrogrupo (es decir, microgrupo en base a la membrana), los inventores identificaron genes que se proponen por asociarse con una o más funciones biológicas conectadas con un estado saludable o una condición de enfermedad tal como, pero no limitándose a, obesidad, anorexia, mantenimiento de peso, diabetes, desarrollo muscular y/o niveles de energía metabólica y/u otras condiciones fisiológicas alteradas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN A lo largo de esta especificación, al menos que el contexto lo requiera de otra forma, la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá que implica la inclusión de un elemento establecido o entero o grupo de elementos o enteros pero no la exclusión de cualquier otro elemento o entero o grupo de elementos o enteros. Las secuencias de aminoácidos y nucleótidos se refieren por un número identificador de secuencia (SEQ ID NO:). Los SEQ ID NOs: corresponden numéricamente a los identificadores de secuencia <400>1 , <400>2, etc. Se proporciona un listado de secuencias después de las reivindicaciones. Las técnicas, incluyendo el análisis de dispositivo diferencial y análisis de macrogrupo (es decir, microgrupo a base de la membrana) de material genético del tejido de hipotálamo o tejido muscular se utilizaron para identificar las secuencias genéticas candidatas asociadas con un estado saludable o con condiciones fisiológicas tales como obesidad, anorexia, mantenimiento de peso, diabetes, desarrollo muscular y/o niveles de energía metabólica. Se empleó un modelo de animal que comprende la Rata de Arena Israelí (Psammomys obesus). Se utilizan tres grupos de animales designados Grupos A, B y C en base al fenotipo metabólico como sigue: Grupo A: animales delgados; Grupo B: animales no diabéticos, obesos; y Grupo C: animales diabéticos, obesos. Los animales se mantuvieron bajo condiciones desnutridas o nutridas o bajo condiciones de insulina o glucosa alta o baja y secuencias genéticas analizadas por el dispositivo diferencial y análisis de macrogrupo. En una modalidad preferida al utilizar estas técnicas, se identificaron cuatro secuencias diferencialmente expresadas de manera putativa de las células del hipotálamo designadas en la presente AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 y AGT-202 con identificadores de secuencia SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, respectivamente, Otras dan, AGT-203 (SEQ ID NO: 5) se expresó diferencialmente en el músculo esquelético. La expresión diferencial significa una elevación en niveles de expresión de una secuencia genética bajo un grupo de condiciones comparadas entre sí. En una modalidad en particular, la expresión AGT-106 se elevó en los animales nutridos contra los animales delgados. En los animales obesos, AGT-106 se encontró que se suprime aún cuando se nutre. La AGT-106 se incluye en la regulación de aprovechamiento de energía y peso corporal en respuesta al ayuno. La AGT-1 13 se expresa más alta en animales obesos, diabéticos en relación a los animales, saludables, delgados, indicando que la AGT-1 13 se incluye en la regulación de peso corporal y homeostasis de energía y también puede incluirse en la acción de insulina ó resistencia a la insulina ert el hipotálamo. La AGT-201 se identificó Utilizando el macroanálisis y su expresión fue inferior en los animales en ayuno. La AGT-201 se incluye en la respuesta central al ayuno y homeostasis de energía. La AGT-201 también puede tener un papel en la diabetes- Las AGT-202 también se identifican por macroanálisis y se mostró que se elevaron en el hipotálamo de animales nutridos en comparación a los animalés en ayuno y es probable que se incluya en la regulación de energía y/o mantenimiento de peso corporal. Finalmente, la AGT-203 se expresó diferencialmente en el músculo esquelético de animales diabéticos, obesos, contra no diabéticos, delgados, utilizando el análisis de macrogrupo. Es probable que la AGT-203 juegue un papel eri la glucosa o metabolismo de grasa en el músculo esquelético, afectando de tal modo el peso corporal y la acción de insulina. Una breve descripción de las secuencias de AGT se proporciona en la Tabla 1 . La identificación de estas secuencias variablemente expresadas permite la designación razonable y/o selección de moléculas capaces de antagonizar o agonizar los productos de expresión y/o permite el desarrollo de ensayos de selección . Los ensayos de selección, por ejemplo, incluyen la valoración del estado fisiológico de un sujeto en particular. De acuerdo con lo anterior, un aspecto de la presente invención proporciona una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos codificadora o complementaria a una secuencia que codifica una proteína o un derivado, homólogo, análogo o mimético de la misma en donde la molécula de ácido nucleico se expresa en cantidades más grandes en el hipotálamo o tejido muscular de los animales obesos en comparación a los animales delgados. Alternativamente, o además, la molécula de ácido nucleico se expresa en cantidades más grandes en el hipotálamo o en el tejido muscular dé animales nutridos en comparación a los animales en ayuno. En una modalidad preferida, la molécula de ácido nucleico comprende una secuencia de nucleótidos sustancialmente según se establece en la SEQ ID NO: 1 o . SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 o una secuencia de nucleótidos que tiene al menos aproximadamente 30% de éimilitud en toda o parte de la SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4 o SÉQ ID NO: 5 y/o es capaz de hibridizar a una o más de SEQ ID ÑO; 1 o SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: o sus formas complementarias bajo las condiciones de rigurosidad baja a 42°C. Otro aspecto de la presente invención proporciona una molécula aislada o un derivado, homólogo, análogo o mimético de la misma que se produce en una cantidad más grande en el tejido de hipotálamo de los animales obesos en comparación a los animales delgados y/o que se produce en una cantidad más grande en el tejido de hipotálamo de los animales nutridos en comparación a los animales en ayuno. La molécula, generalmente, es una proteína pero también puede ser un mARN, intrón o exón. La molécula se codifica por una secuencia de nucleótidos sustancialmente según se estable en la SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEO. ID NO: 4 o SEO. ID NO: 5 o una secuencia de nucleótidos que tiene al menos 30% de similitud en toda o parte de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 y/o es capaz de hibridizar a SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 bajo condiciones de rigurosidad baja a 42°C. En este aspecto, la molécula puede considerarse un producto de expresión de las secuencias de nucleótidos sujeto. Las secuencias genéticas preferidas de la presente invención se refieren en la presente como AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203. El producto de expresión codificado por AGT-106, AG5-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 se refieren en la presente como AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203, respectivamente. Los productos de expresión preferidos son proteínas. Un aspecto más de la presente invención se refiere a una composición que comprende un producto de expresión tai como una proteína definida por AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o sus derivados, homólogos, análogos o miméticos o combatientes o antagonistas de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 junto con uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención contempla un método para tratar un sujeto comprendiendo administrar al sujeto, una cantidad eficaz de tratamiento de AGT-106, AGT-113, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o un derivado, homólogo, análogo o mimético de la misma o una secuencia genética igual o un combatiente o antagonista de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o expresión de gen AGT-106, AGT-113, AGT- 201, AGT-202 y AGT-203 De acuerdo con este y otros áspectos de la presente invención, los tratamientos contemplados en la presente incluyen pero no se limitan a la obesidad, anorexia, mantenimiento de peso, desequilibrio de energía y diabetes. El tratamiento puede ser mediante la administración de una composición farmacéutica o secuencias genéticas por medio de terapia de gen. El tratamiento se contempla para sujetos humanos así como también animales tales como animales importantes para la industria cárnica. Todavía otro aspecto de la presente invención se dirige a un agente de diagnóstico para Utilizarse en el monitoreo o diagnóstico de las condiciones tales como, pero no limitadas a, la obesidad, anorexia, mantenimiento de peso, desequilibrio de energía y/o diabetes, dicho agente de diagnóstico seleccionado de un anticuerpo para AGT- 06, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o sus derivados, homólogos, análogos o miméticos y una secuencia genética útil en PCR, hibridización, RFLP entre otras técnicas. Se proporciona una breve descripción de los identificadores de secuencia a lo largo de la especificación sujeto en la Tabla 2.

TABLA 1 Breve Descripción de los Genes Diferencialmente Expresados 5 TABLA 2 Breve Descripción de Identificadores de Secuencia ID DE SECUENCIA DESCRIPCION 1 Secuencia de Nucleótidos de AGT-106 2 Secuencia de Nucleótidos de AGT-113 3 Secuencia de Nucleótidos de AGT-201 4 Secuencia de Nucleótidos de AGT-202 5 Secuencia de Nucleótidos de Presenilinas interactuando la proteína similar a romboide (AGT-203) 6 Carga iniciadora delantera AGT-203 7 Carga iniciadora inversa AGT-203 8 Probeta AGT-203 9 Carga iniciadora delantera AGT-201 10 Carga iniciadora inversa AGT-201 1 1 Probeta AGT-201 12 Carga iniciadora delantera AGT-106 13 Carga iniciadora inversa AGT-106 14 Carga iniciadora delantera AGTi-202 1 5 Carga ¡niciadora inversa AGT-202 16 Carga iniciadora delantera AGT-1 13 17 Carga iniciadora inversa AGT-1 1 3 18 Carga iniciadora delantera de ciclofilina 19 Carga iniciadora inversa de ciclofilina 20 Probeta de ciclofilina BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una representación gráfica de la expresión de gen AGT-106 en el hipotálamo de los grupos en ayuno y nutridos de animales Psammomys obesus. En el hipotálamo, la expresión AGT-106 se redujo con el ayuno en los animales del grupo A y permaneció sin cambio con el ayuno en los animales del grupo B y C. A pesar de que la reducción con el ayuno en los animales del grupo A representó un 55% de reducción esto no alcanzó significado cuando se comparó por ANOVA con una prueba post-hoc Games-Howell. La Figura 2 es una representación gráfica de la expresión de gen AGT-106 en el hipotálamo en los animales Psammomys obesos en ayuno y nutridos. La expresión AGT-106 se redujo significativamente con el ayuno cuando todos los animales se combinaron (p=0.035). La Figura 3 es una representación gráfica de la expresión de gen AGT-106 contra el peso corporal de los animales Psammomys obesus en ayuno. En el hipotálamo, la expresión AGT-106 se correlacionó negativamente de manera significativa con el cambio en el peso corporal después de un ayuno de 24 horas (R=0\483, p=0.023, todos los animales en ayuno). La Figura 4 es una representación gráfica de la expresión de gen AGT-106 contra el peso Corporal en los animales Psammomys obesus delgados en ayuno. En los animales del Grupo A, delgados, la expresión AGT-106 hipotalámica no se asoció con el cambio en el peso corporal después de un ayuno de 24 oras. La Figura 5 es una representación gráfica de la expresión de gen AGT-106 contra el peso corporal en los animales Psammomys obesus obesos en ayuno. En los animales del Grupo B y C, en ayuno, la expresión AGT-106 hipotalámica se asocia negativamente de manera significativa con el cambio en el peso corporal después de un ayuno de 24 horas (R=0.678, p=0.005). La Figura 6 es una representación gráfica de la expresión de gen AGT-1 13 en el hipotalamo de los animales Psammomys obesus del Grupo A, B y C en ayuno y nutridos. La Figura 7 es una representación gráfica de la correlación de la expresión de e AGT-1 13 en el hipotálamo con (A) peso corporal (animales nutridos); (B) por ciento de grasa corporal (animales nutridos); (C) insulina de plasma (animales nutridos); y (D) peso corporal (animales en ayuno). La Figura 8 es una representación gráfica de la expresión de gen de AGT-201 en el hipotálamo en animales Psammomys obesus en ayuno y nutridos. La Figura 9 es una representación gráfica de la expresión de AGT-201 en el hipotálamo de animales Psammomys obesus en ayuno y nutridos. La Figura 10 es una representación gráfica de la expresión del gen AGT-202 en el hipotálamo de animales Psammomys obesus en ayuno y nutridos. La Figura 1 1 es una representación gráfica de la expresión del gen AGT-202 en el hipotálamo de animales Psammomys obesus en ayuno y nutridos.

La Figura 12 es una representación gráfica que muestra (A) expresión de gen AGT-203 en el músculo gastrocinemo rojo de los Psammomys obesus del Grupo A, B y C. (B) correlación de la expresión de gen AGT-203 en el músculo gastrocinemo rojo con nivel de insulina de plasma; (C) correlación dé la expresión de gen AGT-203 en el músculo gastrocinemo rojo con peso corporal y (D) correlación de la expresión de gen AGT-203 en el músculo gastrocinemo rojo con por ciento de peso corporal.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se pronostica en parte a la identificación dé nuevos genes asociados, entre otras cosas, con la regulación de la obesidad de equilibrio de energía y diabetes y/o désarrollo del músculo. Los genes se identificaron por un número de procedimientos incluyendo la selección diferencial o análisis de macrogrupo de hipotálamo o mARN de músculo esquelético entre los animales obesos y delgados y/o entre los animales nutridos y animales en ayuno. El término grupo "diferencial" se utiliza en su sentido más amplio para incluir la expresión de las secuencias de ácido nucleicos en un tipo de tejido en relación a otro tipo de tejido en los mismos o diferentes animales- La referencia a animales "diferentes" incluyen los mismos animales pero en diferentes estados gastronómicos tales como en el estado desnutrido o nutrido. El análisis de macrogrupo (es decir, microgrupo a base de la membrana) incluye preferentemente series de . grupos de productos de expresión y nucleicos (par ejemplo, productos PCR o mARN) que muestran características de hibridizaeión diferencial. De acuerdo con lo anterior, un aspecto de la presente invención proporciona üna molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos codificadora o complementaria a una secuencia que codifica un producto de expresión o un derivado, homólogo, análogo o mimético del mismo en onde dicha molécula de ácido nucleico se expresa en una cantidad más grande en el hipotálamo o tejido muscular de los animales obesos en comparación a los animales delgados. Éh una modalidad relacionada, se proporcióna una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos codificadora o complementaria a una secuencia^ que codifica un producto de expresión o un derivado, homólogo, análogo o mimético del mismo en donde dicha molécula de ácido nucleico se expresa en cantidades más grandes en el hipotáldmo o tejido muscular de los animales nutridos en comparación a los animales en ayuno. El producto de expresión puede ser una proteína o mARN o puede ser un exón o intrón divido, por ejemplo, de una construcción de ARN. Los términos "delgados" y "obesos" se utilizan en su sentido más general pero deberían considerarse en relación al criterio estándar para determinar la obesidad. Generalmente, para los sujetos humanos, la definición de obesidad s BM1>30 (Risk Factor Prevalence Study Management Commjttee. Risk Factor Prevalence Study: Survéy No. 3 1989. Canberra: National Heart Foundation of Australia and Australia Ihstitute of Health, 1990; Waters and Bennett, Risk Factors for cardiovascular disease: A sujnmary of Australian data. Canberra: Australian Institute of Health and Welfare, 1995). De manera conveniente, un modelo de animal puede emplearse para estudiar los efectos de animales delgados y obesos. En particular, la presente invención se ejemplifica utilizando el modelo de animal Psammomys obesus (rata de arena Israélí) de obesidad inducida por dieta y NIDDM. En su hábitat de desierto natural, un tipo de vida activo y dieta salada aseguran que permanezcan delgados y normoglicémicos (Shafrir and Gutman, J Baste Clin Physiol Pharm 4: 83-99, 1993). Sin embargo, en una fijación de laboratorio sobre una dieta de alimentos a voluntad (sobre la cual cualquiera otra especie animal permanece saludable), se observan un rango de respuestas patofisiológicas (Barnett et al., Dfabetología 37: 671 -676, 1994a; Barnett et al. , Int. J. Obesiiy 18: 789-794, 1994b, Barnett et al. , Diabetes Nutr Metab 8: 42-47, 995). Para la edad de 16 semanas, más de la mitad de los animales llegaron a ser obesos y aproximadamente un tercio desarrollaron NIDDM. Solamente los animales hiperfágicos continúan desarrollando hjperglicemia, poniendo en relieve la importancia de la toma de energía excesiva en la patofisiología de la obesidad y NIDDM en Psammomys obesus (Collier ef al. , Ann New York Acad Sci 827: 50-63, 1997a; Walder ef al. , Obesity Res 5: 193-200, 1997a). Otros fenotipos encontrados incluyen hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia de glucosa deteriorada (Collier ef al., [1997a; supra]; Collier ef al., Exp Clin Éndocrinol Diabetes 105: 36-37, 1997b). Psammomys obesus muestran un rango de peso corporal y glucosa de sangre y niveles de insulina que forma una curva continua que se asemeja aprbximadamente a los patrones encontrados en las poblaciones humanas, incluyendo la relación en forma de U invertida entre la glucosa de sangre y los niveles de insulina conocidos como "curva de Starling del páncreas" (Barnett et al. , [1994a; supra]). Es la heterogeneidad de la respuesta fenotípica de Psammomys obesús que los hace un modelo ideal para estudiar la etiología y patofisiología de la obesidad y NIDDM. Los animales Psammomys obesus se dividen convenientemente en tres grupos, es decir; animales del Grupo A que son delgados, normoglicémicos y normoinsulinémicos, animales del Grupo B que son obesos, normoglicémicos e hiperinsulinémicos y animales del Grupo C que son obesos, hiperglicémicos e hiperinsulinémicos. Otro aspecto de la presente invención proporciona una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos codificadora o complementaria a una secuencia que codifica un producto de expresión o un derivado, homólogo, análogo o mimético del mismo en donde dicha secuencia de nucleótidos es según se establece sustancialmente en SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NÓ: 4 o SEQ ID NO: 5 o una secuencia de nucleótidos que tiene al menos aproximadamente 30% de similitud en toda o parte de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3, o SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: y/o es capaz de hibridizar a una o más de SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4 o SÉQ ID NO: 5 o sus formas complementarias bajo pondiciones de rigurosidad baja a 42°C y en donde dicha molécula de ácido nucleico se expresa en una cantidad más grande en el hipotálamo o tejido muscular de animales óbesos en comparación a los animales delgados y/o én animales nutridos en comparación a los animales en ayuno. La referencia en la presente a la similitud es generalmente a un nivel de comparación de al menos 15 nucleótidos consecutivos o sustancialmente consecutivos o al menos 5 residuos de aminoácidos consecutivos o sustancialmente consecutivos. Las similitudes en porcentaje preferidas tienen al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% y al menos aproximadamente 90% o más. El término "similitud" según se utiliza en la presente, incluye la identidad exacta entre las secuencias comparadas en el nivel de aminoácido o nucleótido. Cuando no existe identidad en el nivel de nucleótido, la "similitud" incluye diferencias entre las secuencias que dan como resultado amihoácidos diferentes que sin embargo se relacionan entre sí en los niveles estructurales, funcionales, bioquímicos y/o conformes. Cuando no existe identidad en el nivel de aminoácido, la "similitud" incluye aminoácidos que sin embargo se relacionan entre sí en los niveles estructuráies, funcionales, bioquímicos y/o conformes. En una modalidad particularmente preferida, las comparaciones de secuencia y nucleótido se hacen en el nivel de identidad en lugar de similitud. Los términos utilizados para describir las relaciones de secuencia entre dos o más polinucleótidos o polipéptidos incluyen "secuencia de referencia'', "ventana de comparación", "similitud de secuencia", "identidad de secuencia", "porcentaje de similitud, de secuencia", "porcentaje de identidad de secuencia", "sustancialmente similar" y "identidad sustancial". Una "secuencia de referencia" es al menos 12 pero frecuentemente 1 5 a 1 8 y frecuentemente al menos 25 o más, tal como 30 unidades de monómero, inclusive de residuos de aminoácido y nucleótidos, en longitud. Debido a que dos polinucleótidos puede cada uno comprender (1 ) una secuencia (es decir, solamente una parte de la secuencia de polinucleótidos completa) que es similar entre los dos polinucleótidos, y (2) una secuencia que es divergente entre los dos polinucleótidos, las comparaciones de secuencia entre dos (o' más) polinucleótidos se realizan típicamente al comparar las secuencias de los dos polinucleótidos sobre una "ventana de comparación" para identificar y comparar las regiones locales de similitud de secuencia. Una "ventana de comparación" se refiere a un segmento conbeptual de típicamente 12 residuos contiguos que se compara a una secuencia de referencia. La ventana de comparación puede comprender adiciones o supresiones (es decir, aberturas) de áproximádamente 20% o menos según se compara a la secuencia de referencia (la cual, no comprende adiciones o supresiones) para la alineación óptima dé las dos secuencias. La alineación óptima de las secuencias para alinear una ventana de comparación puedé conducirse mediante implementaciones computarizadas de algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, y TFASTA en Wisconsis Genetics Software Package Reléase 7.0, Genetics Computer Group, 575 Science Drive Madison , Wl, USA) o por inspección y la mejor alineación (es decir, dando como resultado la homología de porcentaje más alta sobre la ventana de comparación) generada por cualquiera de los diversos métodos seleccionados. También puede hacerse referencia a la familia BLAST de programas como por ejemplo, los descritos por Altschul et al. , (Nucí. Acids Res. 25: 3389, 1 á97). Puede encontrarse una discusión detallada del análisis de secuencia en la Unidad 19.3 de Ausubel et al. ("Current Protocols in Molecular Biology" Jahn Wiley & Sons Inc, 1994-1998, Capítulo 15). Los términos "similitud de secuencia" e "identidad de secuencia" según se utiliza en la presente, se refieren al grado de que las secuencias son idénticas o funcional o estructuralmente similares sobre una base de nucleótido por nucleótido o una base de aminoácido por aminoácido sobré una ventana de comparación. De esta manera, un "porcentaje de identidad de secuencia", por ejemplo, se calcula al comparar dos secuencias óptimamente alineadas sobre la ventana de comparación, determinando el número de posiciones en tas cuales la base de ácido nupleico idéntica (por ejemplo, AT, C, G, I) o el residuo de aminoácido idéntico (por ejemplo, Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Val, Leu, lié, Phe, Tyr, Trp, Lys, Arg, His, Asp, Glu, Asn, Gln, Cys y Met) ocurre en ambas secuencias para producir el número de posiciones marcadas, dividiendó el número de las posiciones marcadas por el número total de las posiciones en la ventana de comparación (es decir, el tamaño de ventana), y multiplicando el resultado por 1 00 para producir el porcentaje de identidad de secuencia. Para los propósitos de la presente invención , la "identidad de secuencia" se entenderá que significa el "porcentaje dé unión" calculado por el programa de computadora DNASIS (Versión 2.5 para Windows; disponible de Hitachi Software engineering Co. , Ltd. , South San Franciscó, California, USA) utilizando omisiones estándares según se utiliza en el manual de referencia que acompaña el software. Los comentarios similares aplican en relación a la similitud de secuencia. La referencia en la presente a una rigurosidad baja incluye y comprende de al menos aproximadamente 0 a al menos aproximadamente 15% v/v de formamida y desde al menos aproximadamente 1 a al menos aproximadamente 2 M de sal para la hibridización y al menos aproximadamente 1 a ál menos aproximadamente 2 de sal para las condiciones de lavado. Generalmente, la rigurosidad baja se encuentra desde aproximadamente 25-30°C hasta aproximadamente 42°C. La temperatura puede alterarse y las temperaturas más altas utilizarse para remplazar la formamida y/o para dar condiciones de rigurosidad alternativas. Las condiciones de rigurosidad alternativas pueden aplicarse cuando sea necesario, tal como la rigurosidad media, que incluye y comprende desde al menos aproximadamente 16% v/v hasta al menos aproximadamente 30% v/v de formamida y desde al menos aproximadamente 0.5 M hasta al menos aproximadamente 0.9 M de sal para hibridización, y al menos aproximadamente 0.5 hasta al menos aproximadamente 0.9 M de sal para las condiciones de lavado, o rigurosidad alta, que incluye y comprende desde al menos aproximadamente 31 % v/v hasta al menos aproximadamente 50% v/v de formamida y desde al menos aproximadamente 0.01 M hasta al menos aproximadamente 0.15 M de sal para hibridización, y al menos aproximadamente 0.01 hasta al menos aproximadamente 0.15 de sal para las condiciones de lavado. En general, el lavado se lleva a cabo Tm=69.3 + 0.41 (G+C)% (Marmur and Doty, J. Mol. Biol. 5: 109, 1962). Sin embargo, el Tm de un ADN dúplex se reduce por 1 °C con cada aumento de 1 % en el número de pares base de desunión (Bonner and Laskey, Eur. J. Biochem. 46: 83, 1974). La formamida es opcional en estas condiciones de hibridización. De acuerdo con lo anterior, los niveles particularmente preferidos de rigurosidad se definen como sigue: rigurosidad baja es 6 x SCC de regulador, 0.1 % p/v de SDS a 25-42°C; una rigurosidad moderada es 2 x SSC de regulador, 0.1% p/v de SDS a una temperatura en el rango de 20°C a 6&°C; alta rigurosidad es 0.1 x SSC de regulador, 0.1 % p/v SDS a una temperatura de al menos 65°C. La secuencia de nucleótidos o secuencia de aminoácidos de la presente invención puede corresponder a exactamente la misma secuencia del gen que ocurre naturalmente (o cADN correspondiente) o proteína o puede llevar una o más sustituciones, adiciones y/o supresiones de aminoácido o nucleótido. Las secuencias de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 corresponden a los genes referidos en la presente como AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203, respectivamente. Las proteínas correspondientes son AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203, respectivamente. La referencia en la presente a AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 incluye, cuando es adecuado, la referencia al gen genómico o cADN así como también cualquiera de los derivados inducidos o que ocurren naturalmente. Aparte de las sustituciones, supresiones y/o adiciones a la secuencia de nucleótidos, la presente invención además comprende mutantes, fragmentos, partes y porciones de la secuencia de nucleótidos correspondiente a AGT-106, A GT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203. El patrón de expresión de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 se ha determinado, entre otras cosas, para indicar un envolvimiento en la regulación de uno o más de obesidad, diabetes y/o metabolismo de energía. Además de la expresión diferencial de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 en el hjpotálámo o tejido muscular de los animales delgados contra los obesos y los animales nutridos contra los de en ayuno, estos genes también pueden expresarse en otros tejidos incluyendo, pero no limitándose, al músculo e hígado. Las moléculas de ácido nucleico sujeto son preferentemente una secuencia de ácidos deoxiribonucleicos tales como secuencia de cADN o una secuencia genómica. Una secuencia genómica también, puede comprender exones e intrones. Una secuencia genómica también puede incluir una región promotora u otras regiones reguladores. La presente invención se extiende, sin embargo, a mARN, intrones y exones que también pueden incluirse en la red de trabajo genético, ya sea que se conviertan o no en proteínas. Un homólogo se considera que es un gen AGT-106, AGT-1 13, AGT-201, AGT-202 o AGT-203 de otra especia animal. El gen AGT-106, AGT-113, A GT-202, AGT-202 o A GT-203 se ejemplifica en la presente del hipotálamo de Psámmomys obesus. La invención se extiende, sin embargo, al gen homólogo, según se determina por ia secuencia de nucleótidos y/o función, de humanos, primates, animales de ganado (por ejemplo, vacas, ovejas, puercos, caballos, burros), animales de prueba de laboratorio (por ejemplo, ratones, conejillos de indias, hamsters, conejos), animales de compañía (por ejemplo, gátos, perros) y animales salvajes capturados (por ejemplo, roedores, zorros, venados, canguros). El ácido nucleico de la presente invención y en particular AGT-106, AGT-1 13, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 y sus derivados y homólogos pueden encontrarse en forma purificada o aislada y/o pueden ligarse a un vector tal como un vector de expresión. La expresión puede ser en una estirpe de célula eucariótica (por ejemplo, células de levadura, insecto o mamífero) o en células microbianas (por ejemplo, E. cotí) o ambas. Los derivados de la molécula de ácido nucleico de la presente invención incluyen oligonucleótidos, cargas iniciadoras PCR, moléculas antisentido, moléculas adecuadas para utilizarse en co-supresión y moléculas de ácido nucleico de fusión . Las ribozimas y enzimas de ADN también se contemplan por la presente invención dirigidas a AGT-106, AGT-1 13, AGT-201, AGT-202, y AGT-203 o su mARN. Los derivados y homólogos de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 se comprenden convenientemente por aquellas secuencias de nucleótido capaces de hibridizar a SEQ |D NO: 1 , SÉQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 bajo condiciones de rigurosidad baja a 42°C. La presente invención se extiende a los productos de expresión de AGT-1 06, AGT-1 13Í AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Los productos de expresión preferidos son proteínas o mutantes, derivados, homólogos o análogos de los mismos. Los derivados incluyen fragmentos, partes, porciones, mutantes, variantes y miméticos de fuentes recombinantes, sintéticas o naturales incluyendo proteínas de fusión. Las partes o fragmentos incluyen, por ejemplo, regiones activas de AGT-106, AGT-1 13, AGT-202 o AGT-203. Los derivados pueden derivarse de inserción, supresión o sustitución de aminoácidos. Los aminoácidos son derivados de inserción incluyen fusiones de terminal carboxílica y/o amino así como también inserciones de intrasecuencia de aminoácidos múltiples o únicos. Las variantes de secuencia de aminoácidos de inserción son aquellas en las cuales uno o más residuos dé aminoácido se introducen en un sitio predeterminado en la proteína a pesar de que la inserción al azar también es posible con selección adecuada del producto resultante. Las variantes de supresión se caracterizan por la remoción de uno o más aminoácidos de la secuencia. Las variantes de aminoácido de sustitución son aquellas en las cuales al menos un residuo en la secuencia se ha removido y un diferente residuo insertado en su lugar. Un ejemplo de variantes de aminoácido de sustitución son las sustituciones de aminoácido conservadoras. Las sustituciones de aminoácido conservadores típicamente incluyen sustituciones dentro dé los siguientes grupos: glicina y alanina; valina, isoíeucina y leucina; ácido aspártico y ácido glutámico; asparagina y glutamina; serina y treonina; lisina y arginina; y fenilalanina y tirosina. Las adiciones a las secuencias de aminoácidos incluyen fusiones con otros péptidos, polipéptidos ø proteínas. Los equivalentes funcionales o químicos de AGT-106, AGT-1 13, AGT-202, o AGT-203 deberían entenderse coma moléculas que muestran cualquiera o más de las actividades funcionales de estas moléculas y pueden derivarse de cualquier fuente tal como por ser químicamente sintetizadas o identificadas por medio de los procesos de selección tal como la selección de producto natural. Los derivados incluyen fragmentos que tienen epítopos en particular o partes de la proteína entera fusionada a los péptidos, polipéptidos u otras moléculas pfoteínicas o no proteínicas. Otro aspecto de la presente invención proporciona una proteína aislada o un derivado, homólogo, análogo o mimético de la misma que se produce en cantidades más grandes en tejido de hipertálamo en animales obesos en comparación a los animales delgados. En un aspecto más preferido de la presente invención, se proporciona una proteína aislada o un derivado, homólogo, análogo o mimético de la misma en donde dicha proteína comprende una secuencia de aminoácidos sustancialmente codificada por una secuencia de nucleótidos áegún se establece en SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEO. ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 o una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 30% de similitud en toda o parte de las mismas y én donde dicha proteína se produce en una cantidad más grande en el hipotálamo o tejido muscular de los animales obesos en comparación a los animales delgados. Un aspecto más de la presente invención se dirige a una proteína aislada o un derivado, homólogo, análogo o mimético de la misma en donde dicha proteína se codifica por una secuencia de nucleótidos sustancialmente según se establece en SEQ JD NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 o una secuencia de nucleótidos que tiene al menos 30% de similitud en toda o parte de SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 y/o es capaz de hibridizar a SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 o sus formas complementarias bajo condiciones de rigurosidad baja a 42°C. La referencia en la presente a AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 incluye la referencia a las moléculas de proteína AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 que ocurren naturalmente purificadas así como también cualquiera de^ los derivados, homólogos, análogos y miméticos de las mismas. Los derivados incluyen partes, fragmentos y porciones de AGT-106, AGT- 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 así como también sustituciones de aminoácido múltiples y únicas, supresiones y/o adiciones a AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Un derivado de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 se comprende convenientemente por las moléculas codificadas por una secuencia de nucleótidos capaz de hibridizar a SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5 bajo condiciones de rigurosidad baja a 42°C. Otros derivados de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 incluyen análogos químicos. Los análogos de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 contemplados en la presente incluyen, pero no se limitan a, modificaciones a cadenas laterales, incorporación de aminoácidos no naturales y/o sus derivados durante la síntesis de protéína, polipéptido o péptido y el uso de degradadores y otros métodos que imponen coacciones conformes sobre la molécula proteínica o sus análogos. Los ejemplos de las modificaciones de cadena lateral contemplados por la presente invención incluyen las modificaciones de los grupos amino tales como por alquilación reductora por reabción con un aldehido seguido por la reducción con NaBH4; amidinación con metilacetimidató; acilación con anhídrido acético; carbamoilación de grupos amino con cianato; trinitrobencilación de grupos amino con ácido 2, 4, 6-trinitrobenceno sulfónico (TNBS); acilación de grupos amino con anhídrido succínico y anhídrido tétrahidroftálico; y piridoxilación de Usina con piridoxal-5-fpsfato seguido por la reducción con NaBH4. El grupo guanidina de los residuos de arginina puede modificarse por la formación de productos de condensación heterocíclicá con reactivos tales como 2,3-butanodiona, fenilglioxal y glioxal. El grupo carboxilo puede modificarse por la activación de carbodiímida mediante la formación de O-acilisourea seguida por la derivación subsecuente, por ejemplo, a una amida correspondiente. Los grupos sulfhidrilo pueden modificarse por los métodos tales como carboximetilación coh ácido yódoacético o yodoacetamida; oxidación de ácido pérfórmico a ácido cisteíco; formación de disulfuros mezclados con otros compuestos tiol; reacción con maleimida, anhídrido maléico u otra maleimida sustituida; formación de derivados mercuriales utilizando 4-cloromercuribenzoato, ácido 4-cloromercurifenilsulfónico, cloruro fenilmercurio, 2-cloromércuri-4-nitrofeni1 y otros mercuriales; carbamoilación con ciánato en pH alcalino. Los residuos de triptofano pueden modificarse, por ejemplo, por oxidación con N-bromosuccinimida o alquilacióp del anillo indol con bromuro 2-hidroxi-5-nitrobencilo o haluros de sulfenilo. Los residuos de tirosina, por el otro lado, pueden alterarse por nitración con tetranitrometano para formar un derivado de 3-nitrotirosina. La modificación del anillo imidazol de un residuo de histidina puede lograrse por la alquilación con derivados de ácido yodoacético o N-carbetoxilación con dietilpirpcarbonato. Los ejemplos de incorporación de aminoácidos no naturales y derivados durante la síntesis de péptido incluyen, pero no se limitan a, el uso de norleucina, ácido 4-amino butírico, ácido 4-amino-3-hidroxi-5-fenilpentanoico, ácido 6-aminohexanoico, t-butilglicina, norvalina, fenilglicina, ornitina, sarcosina, ácido 4-amino-3-hidroxi-6-metilheptanoico, alanina 2-t¡enilo y/o D-isómeros de aminoácidos. Una lista de aminoácido no natural, contemplada en la presente, se muestra en la Tabla 3. TABLA 3 Aminoácido no Código Aminoácido no Código convencional convencional Ácido a-aminobutírico Abu L-N-metilalanina Nmala a-amino-a- gabu L-N-metilarginina Nmarg metilbutirato Aminociclopropano- Cpro L-N-metilasparagína Nmasn carboxilato Acido aminoisobutírico Aib L-N-metilcisteína mcys Aminonorbornil- Norb L-N-metilglutamina Nmgln carboxilato Ácido L-N-metilglutámico ciclohexilalanina Chexa L-N-metil istidina Nmhis ciclopentílalanina Cperl L-N-metilisolleucina Nmile D-alanina Dal L-N-metilleucina Nmleu D^-arginina Darg L-N-metillisina Nmlys Ácido d-aspártico Dasp L-N-metilmetiohina Nmmet D-cisíeína Dcys L-N-metilnorleucina Nmnle D-glutamina Dgln L-N-metilnorvalina Nmnva Ácido D-glutámico Dglu L-N-metilornitina Nmorn D-histidina Dhis L-N-metilfenilalartina Nmphe D-ísoleucina Dile L-N-metilprolina Nmpro D-ieucina Dleu L-N-metilserina Nmser D-lisina Dlys L-N-mefiltreonina Nmthr D-metionina Dmet L-N-metiltriptofan Nmtrp D-ornitina Dorn L-N-metiltirosina Nmtyr D-fenilalanina Dp e L-N-metiivalina Nmval D-prolina Dpro L-N-metiletilgMcina Nmetg D-serina Dser L-N-metil-t-butilglicina Nmtbug D-treonina Dthr L-norleucrna Nle D-triptofan Dtrp L-norvalina Nva D-tirosina Dtyr -metil-aminoisobutirato aib D-valina Dval a-m,etil-y-aminobutirato Mgabu D-a-metilalanina Dmala a-metilciclohexilalanina Mchexa D-a-metilarganina Dmarg a-metilciclopentilalanina cpen D-cc-metilasparagina Dmasn a-metil-a-naftilalanina Manap D-a-metilaspartato Dmasp -metilpenicillamina Mpen D-cc-metilcisteina Dmcys N~(4-aminobutil)glicina Nglu D-a-metilglutamina Dmgln N-(2-aminoetil)glicina Naeg D-a-metilhistidina Dmhis N-(3-aminopropil)glicina Norn D-a-metilisoleucina Dmile M-amino-a-metilbutirato Nmaabu D-a-metilleucina Dmleu a-naftilalanina Anap D-a-metillisina Dmlys N-bencilglicina Np e D-ct-metiimetionina Dmmet N-(2-carbamiletil)glicina Ngln D-a-metifornitina Dmorn N-(carbamilmetil)glicina Nasn D-a-metilfenilalanina Dmphe N-(2-carboxietii)gIicina Nglu D-ct-metilproIina Dmpro N-(carboximetil)glicina Nasp D-a-metilserina Dmser N-ciclobutilglicina Ncbut D-oc-metiltreonina Dmthr N-cicloheptilglicina Nchep D-a-metiltriptofan Dmtrp N-ciclohexilglicina Nchex D-a-metiltirosina Dmty N-ciclodecilglicina Ncdec D- -metilvalina Dmval N-ciclododecilglicina Jcdod D-N-metilalanina Dnmala N-ciclooctilgliciha coct D-N-metilarginina Dnmarg N-ciclopropilglicina Ncpro D-N-metilasparagina Dnmasn N-cicloundecilglicina Ncund D-N-metilaspartato Dnmasp N-(2,2-difeniletil)glicina Nbhm D-N-metilcisteina Dnmcys N-(3,3-difenilpropil)glicina Nbhe D-N-metiiglutamina Dnmgln N-(3- Narg guanidinopropjl)glicina D-N-metilglutamato Dnmglu N-(1 -hidroxietil)glicina tNR D-N-metilhistidina Dnmhis N-(hidroxietil)glicina Nser D-N-metilisoleucina Dnmile N-(imidazoliletil))glicina Nhis D-N-metilleucina Dnmieu N-(3-indoliletil)glicina Nhtrp D-N-metillisina Dnmlys N-metii-y-aminobutirato Nmgabu N- Nmchexa D-N-metilmetionina Dnmmet metil ciclo hexilalan ¡na D-N-metilornitina Dnmorn N-metilciclopentilalanina Nmcpen N-metilglicina Nala D-N-metilfenilalanina Dnmphe N- Nmaib D-N-metilprolina Dnmpro metilamrnoisobutirato N-(1 -metilpropil)glicina Niile D-N-metilserina Dnmser N-(2-metilpropil)glicina Nieu D-N-metiltreonina Dnmthr D-N-metiltriptofan Dnmtrp N-(1 -metiletil)glicing Nval D-N-metiltirosina Dnmtyr N-metila-naftilalanina Nmanap D-N-metilvalina Dnmval N-metilpenicillamina Nmpen Ácido y-aminobutírico Gabu N-(p-hidroxifenil)glicina Nhtyr L-í-butilglicina Tbug N-(tiometil)glicina Ncys L-etilglicina Etg penicillamina Pen L-homofenilalanina Hphe L-a-metilalanina Mala L-a-metilarganina Marg L-a-metilasparagina Masn L-a-metilaspartato Masp L-a-metil-f-butilglicina Mtbug L-a-metilcisteina cys L-metiletilglicina Metg L-a-metilglutamina Mgln L-a-metilglutamato Mglu L-a-metilhistidina M is L-a-metilhomofenilalanina Mhphe L-a-metilisoleucina Mile N-(2-metiltioetil)glicina Nmet L-a-metilleucina Mleu L-oc-metillisina lys L-a-metilmetionina Mmet L- -metilnorleucina Mnle L-a-metilnorvalina Mnva L-a-metilornitina Morn L-oc-metilfenilalahina Mphe L-a-metilprolina Mpro L-a-metilserina Mser L-a-metiitreonina Mhtr L-a-metiltriptofán Mtrp L-a-métilíirosina tyr L-a-metilvalina Mval L-N-metilhomofenilalanina Nmhphe N-(N-(2,2- Nnbhm N-(N-(3,3- Nnbhe difeniletil)carbamiletil) difenilpropil)carbamilmetil) glicina glicina 1 -carboxi-1 -(2,2- Nmbc difenil-etilamino)ciclopropano Los degradadores pueden utilizarse, por ejemplo, para estabilizar las conformaciones 3D, utilizando degradadores homo-bifuncionales tales como los ésteres imido bifuncionales que tienen grupos separadores (CH2)n con n=1 a n=6, glutaraldehído, ésteres N-hidroxisuccinimida y reactivos hetero-bifuncionales que usualmente contienen una porción reactiva a amino tal como N-hidroxisuccinimida y otra porción reactiva a grupo específico tal como porción ditio o maleimido (SH) o carbodiimida (COOH). Además, los péptidos pueden coaccionarse de manera conforme, por ejemplo, mediante la incorporación de ácidos Ca y N a-metilamino, introducción de enlaces dobles entre los átomos Ca y Cp y la formación de péptidos cíclicos o análogos al introducir enlaces covalentes tales como la formación de un enlace amida entre las terminales N y C entre las dos cadenas laterales o entre una cadena lateral y la terminal N o C. Tales modificaciones también pueden ser útiles en la estabilización de la molécula AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-202 para utilizarse en los protocolos de administración in vivo o para propósitos de diagnóstico. La molécula de ácido nucleico de la presente invención se encuentra preferentemente en forma aislada o ligada a un vector, tal como un vector de expresión. Por "aislada" se entiende una molécula de ácido nucleico que ha superado al menos una etapa de purificación y que se define convenientemente, por ejemplo, por una composición que comprende al menos aproximadamente 10% de molécula de ácido nucleico sujeto, preferentemente al menos aproximadamente 20%, más preferentemente al menos aproximadamente 30%, todavía más preferentemente al menos aproximadamente 40-50%, aún todavía más preferentemente al menos aproximadamente 60-70%, todavía aún más preferentemente 80-90% o más de molécula de ácido nucleico sujeto en relación a otros componentes según se determina por el peso molecular, actividad codificadora, secuencia de nucleótidos, composición base u otro medio conveniente. La molécula de ácido nucleico de la presente invención también puede considerarse, en una modalidad preferida, por ser biológicamente pura. El término "proteína" debería entenderse que comprende péptidos, polipéptidos y proteínas. La proteína puede gllcosilarse o no glicosilarse y/o puede contener un rango de otras moléculas fusionadas, degradarse, unirse o de otra forma asociarse a la proteína tal como ácidos amino, lípidos, carbohidratos u otros péptidos, polipéptidos o proteínas.

La referencia de aquí en adelante a una "proteína" incluye una proteína que comprende una secuencia de aminoácidos así como también una proteína asociada con otras moléculas tales como aminoácidos, lípidos, carbohidratos u otros péptidos, polipéptidos o proteínas. En una modalidad particularmente preferida, la secuencia de nucieótidos correspondiente a AGT-10Q es una secuencia de cADN que comprende una secuencia de nucieótidos según se establece en SEQ ID NO: 1 o un derivado, homólogo o análogo de la misma incluyendo una secuencia de nucleótida que tiene similitud a la SEQ ID NO: 1. En otra modalidad particularmente preferida, la secuencia de nucieótidos correspondiente a AGT-113 es una secuencia de cADN que comprende una secuencia de nucieótidos según se, establece en SEQ ID NO: 2 o un derivado, homólogo o análogo de la misma incluyendo una secuencia de nucieótidos que tiene similitud a la SEQ ID NO: 3. Todavía en otra modalidad particularmente preferida, la secuencia de nucieótidos correspondiente a AGT-201 es una secuencia de cADN que comprende una secuencia de nucieótidos según se establece én SEQ ID NO: 3 o un derivado, homólogo o análogo del mismo incluyendo una secuencia de nucleotidos que tiene similitud a la SEQ ID NO: 3. En una modalidad además particularmente preferida, la secuencia de nucleotidos correspondiente a AGT-202 es una secuencia de cADN que comprende una secuencia de nucleotidos según se establece en SEQ ID NO: 4 o un derivado, homologó o análogo de la misma incluyendo una secuencia de nucleotidos que tiene similitud a SEQ ID NO: 4. Todavía en otra modalidad además particularmente preferida, la secuencia de nucleotidos correspondiente a AGT-203 es una secuencia de cADN que comprende una secuencia de nucleotidos según se establece en SEQ ID NO: 5 o un derivado, homólogo, o análogo de la misma incluyendo una secuencia de nucleotidos que tiene similitud a SEQ ID NO : 5. La molécula de ácido nucleico puede ligarse a un vector de expresión capaz de la expresión en una célula procariótica (por ejemplo, E. coli) o una célula eucariótica (por ejemplo, células de levadura, células fúngicas, células de insecto, células de mamífero o células de planta). La molécula de ácido nucleico puede ligarse o fusionarse o de otra forma asociarse con una molécula de ácido nucleico que codifica otra entidad tal como, por ejemplo, un péptido de señal. También puede comprender información de secuencia de nucleotidos adicional, fusionada, unida o de otra formada asociada con cualquiera de las partes de terminal 3' o 5' o ambas partes de terminal 3' y 5'. La molécula de ácido nucleico también puede ser parte de un vector, tal como un vector de expresión. La última modalidad facilita la producción de formas recombinantes de quinasa de esfingosina cuyas formas se comprenden por la presente invención.

La presente invención se extiende al producto de expresión de las moléculas de ácido nucleico según se define anteriormente. El producto de expresión es preferentemente una proteína pero se extiende a mARN, ARN, intrones y exones. Preferentemente, los productos de expresión son AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 codificados por SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 5, respectivamente o son derivados, análogos, homólogos, equivalentes químicos o miméticos de los mismos. Otro aspecto de la presente invención se dirige a una proteína aislada seleccionada de la lista que consiste de: (i) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico cuya molécula se expresa diferencialmente en hipotálamo o tejido muscular de animales obesos en comparación a los animales delgados o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de la misma; (ii) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico cuya molécula se expresa diferencialmente en el tejido de hígado de los animales nutridos en comparación a los animales en ayuno o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de la misma; (iii) una proteína codificada por una secuencia de nucleótidos sustancíalmente según se establece en SEQ ID NO: 1 o un derivado, homólogo, o análogo de la mismg o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 30% de similitud a esta secuencia o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; una proteína codificada por una secuencia de nucleótidos sustancialmente según se establece en SEQ ID NO: 2 o un derivado, homólogo o análogo de la misma o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 30% de similitud a esta secuencia o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; una proteina codificada por una secuencia de nucleótidos sustancialmente según se establece en SEQ ID NO: 3 o un derivado, homólogo o análogo de la misma o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 30% de similitud a esta secuencia o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; una proteína codificada por una secuencia de nucleótidos süstancialmente según se establece en SEQ ID NO: 4 o un derivado, homólogo o análogo de la misma o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 30% de similitud a esta secuencia o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; (vii) una proteína codificada por una secuencia de nucleótidos sustancialmente seg n se establece en SEQ ID NO: 5 o un derivado, homólogo o análogo de la misma o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 30% de similitud a esta secuencia o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; (viii) una proterna codificada por una molécula de ácido nucleico capaz de hibridizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 1 o un derivado, homólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad baja; (ix) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico capaz de hibridizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 2 o un derivado, homólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad baja; (x) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico capaz de hibridizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 3 o un derivado, homólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad bajá; (xi) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico capaz de hjbrrdizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 4 o un derivado, homólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad baja; (xii) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico capaz de hibridizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 5 o un derivádo, homólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad baja; (xiii) una proteína según se define en cualquiera de los párrafos (i) a (xii) en una forma homodimérica; y (xiv) una proteína según se define en cualquiera de ios párrafos (i) a (xii) en una forma heterodimérica. La proteína de la presente invención se encuentra preferentemente en forma aislada. Por "aislada" se entiende uña proteína que ha superado al menos una etapa de purificación y que se define convenientemente, por ejemplo, por una composición que comprende al menos aproximadamente 10% de proteína sujeto, preferentemente al menos aproximadamente 20%, más preferentemente al menos aproximadamente 30%, todavía más preferentemente al menos aproximadamente 40-50%, aún todavía más preferentemente al menos aproximadamente 60-70%, todavía aún más preferentemente 80-90% o más de proteína sujeto en relación a otros componentes según se determina por el peso molecular, secuencia de aminoácidos u otro medio conveniente. La proteína de la presente invención también puede considerarse, en una modalidad preferida, por ser biológicamente pura. Sin limitar la teoría o modo de acción de la presente invención, la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 se piensa que se relaciona al peso corporal y triglicéridos de circulación. La modulación de esta expresión de genes se piensa, entre otras cosas, que regula el equilibrio de energía por medio de los efectos sobre la toma de energía y también los efectos sobre el metabolismo de carbohidrato/grasa. Los efectos de toma de energía es probable que se medien por medio del sistema nervioso central pero los efectos periféricos sobre él metabolismo tanto del carbohidrato como de la grasa, son posibles. La expresión de estos genes también pueden regularse por el ayuno y la nutrición, de acuerdo con lo anterior, regulando la expresión y/o actividad de estos genes o sus productos de expresión podrían proporcionar un mecanismo para regular tanto el peso corporal como el metabolismo de energía, incluyendo el metabolismo de grasa y carbohidrato. La identificación de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 permite la generación de un rango de moléculas terapéuticas capaces de modular la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 o modular la actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Los moduladores contemplados por la presente invención incluye combatientes y antagonistas de la expresión de AGT- 106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202, y AGT-203. Los antagonistas de la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 incluyen moléculas anti-sentidp, ribozimas y moléculas de co-supresión. Los combatientes incluyen moléculas que aumentan la actividad promotora o que interfieren con los mecanismo reguladores negativos. Los antagonistas de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 incluyen anticuerpos y fragmentos de péptido de inhibidor. Tales moléculas puéden necesitar primero modificarse para permitir a tales moléculas penetrar las membranas celulares. Alternativamente, los agentes virales pueden emplearse para introducir los elementos genéticos para modular la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203. Hasta ahora AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 actúa en asociación con otros genes tales como el gen ob que codifica la leptina, las moléculas terapéuticas pueden tener como objetivo AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 y genes ob o sus productos de conversión. La presente invención contempla, por lo tanto, un método para modular la expresión de uno o más de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 en un mamífero, dicho método comprendiendo contactar el gen AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 con una cantidad eficaz de un modulador de la exprésión dé AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 por un tiempo y bajo condiciones suficientes para regular hacia arriba o regular hacia abajo o de otra forma modular la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203. Por ejemplo, una molécula de ácido nucleico que codifica AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 o un derivado u homólogo del mismo puede introducirse en una célula para mejorar la habilidad de esa célula para producir AGT-106, AGT-113, AGT-201,, AGT-202 y AGT-203, vice-versa, las secuencias de anti-sentido de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 tales como los oligonúcleótidos pueden introducirse para reducir lá disponibilidad de las moléculas AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Otro aspecto de la presente invención contempla un método para modular la actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 en un mamífero, dicho método comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz moduladora de una molécula por un tiempo y bajo condiciones suficientes para aumentar o reducir la actividad de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203. La molécula puede ser una molécula proteíníca o una entidad química y también puede ser un derivado de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o su ligante. Los niveles moduladores de la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 s importante en el tratamiento de un rango de condiciones tales como la obesidad, anorexia, desequilibrio de energía, diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina y condiciones de desarrollo de músculo. También puede ser útil en la industria agrícola ayudar en la generación de animales más delgados, o cuando se requiera, animales más obesos. De acuerdo con lo anterior, el mamífero contemplado por la presente invención incluye, pero no se limita a, humanos, primates, animales de ganado (por ejemplo, cerdos, ovejas, vacas, caballos, burros), animales de prueba de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, conejillas de indias, hamsters, conejos), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos) y animales salvajes capturados (por ejemplo, zorros, canguros, venados). Un huésped particularmente preferido es un humano, primate o animal de ganado. De acuerdo con lo anterior, la presente invención contempla usos profilácticos y terapéuticos de moléculas de ácido nucleico y aminoácido AGT-1 06, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 además de agentes antagonísticos y combatientes AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203. Por lo tánto, la presente invención contempla, un método para modular la expresión de AGT-106, AGT-1 1 3, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 en un mamífero, dicho método comprendiendo contactar los genes AGT-106, AGT-1 13, A GT-201, AGT-202 y/o AGT-203 con una cantidad eficaz de un agente por un tiempo y bajo condiciones suficientes para regular hacía arriba, regular hacia abajo o de otra forma modular la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, A GT-202 y/o AGT-203. Por ejemplo, las secuencias anti-sentido tales como los oligon ucleótidos pueden utilizarse. Vice-versa , las moléculas de ácido nucleico que codifican AGT-1 06, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 o derivados de los mismos pueden introducirse para regular hacia arriba una o más actividades funcionales específicas. Otro aspecto de la presente invención contempla un método para modular la actividad de AGT-106, AGT-1 1 3, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 en un sujeto, dicho método comprendiendo administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz moduladora de un agente por un tiempo y bajó condiciones suficientes para aumentar o reducir la actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203. La modulación de dicha actividad por la administración de un agente a un mamífero puede lograrse por una de diversas técnicas, incluyendo pero no limitándose a, introducir en dicho mamífero una molécula no proteínica o proteínica que: (i) modula la expresión AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT- 202 y/o AGT-203; (ii) funciona como un antagonista de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203; (iii) funciona como un combatiente de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203. La molécula proteínica puede derivarse de fuentes recombinantes o naturales incluyendo las proteínas de fusión o siguientes, por ejemplo, selección de producto natural. Dicha molécula proteínica puede ser, por ejemplo, una molécula de ácidq nucleico o puede derivarse de fuentes naturales, tales cómo por ejemplo selección de producto natural o pueden sintetizarse químicamente. La presente invención contempla los análogos de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 o moléculas pequeñas capaces de actuar corho combatientes o antagonistas. Los combatientes químicos pueden no necesariamente derivarse de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 pero pueden compartir ciertas similitudes conformes. Alternativamente, los combatientes químicos pueden designarse específicamente para imitar ciertas propiedades fisioquímicas. Los antagonistas pueden ser cualquier compuesto capaz de bloquear, inhibir o de otra forma prevenir a AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 de llevar a cabo sus funciones biológicas normales. Los antagonistas incluyen anticuerpos monoclonales y ácidos nucleicos anti-sentido que previenen la transcripción o conversión de los genes AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o mARN en células de mamífero. La modulación de expresión también puede lograrse utilizando los antígenos, ARN, ribosomas, ADNzimas, aptámeros ARN o anticuerpos. La molécula no proteínica o proteínica puede actuar ya sea directa o indirectamente para modular la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o la actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203. Dicha molécula actúa directamente si se asocia con AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 para modular la expresión o actividad. Dicha molécula actúa indirectamente si se asocia con una molécula diferente a AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 lo AGT-203 o AGT-106, AGT-1 1 3, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 cuya otra molécula ya sea directa o indirecta modula la expresión o actividad de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203. De acuerdo con lo anterior, el método de la presente invención comprende la regulación de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o expresión o actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 por medio de la inducción de una cascada de etapas reguladoras. Las moléculas que pueden administrarse a un mamífero de acuerdo con la presente invención también pueden ligarse a un medio objetivo tales como un anticuerpo monoclonal, que proporciona suministro específico de estas moléculas a las células objetivo. Un aspecto más de la presente invención se refiere al uso de la invención en relación a las condiciones de enfermedad de mamífero. Por ejemplo, la presente invención es particularmente útil, pero no se limita a, un tratamiento profiláctico o terapéutico de obesidad, anorexia, diabetes o desequilibrio de energía. De acuerdo con lo anterior, otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar un mamífero que padece de una condición caracterizada por uno o más síntomas de obesidad, anorexia, diabetes y/o desequilibrio de energía, dicho método comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un agente por un tiempo y bajo condiciones suficientes para modular la expresión de AGT-106, A GT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o suficiente pard modular la actividad de AGT-1 06, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar un mamífero que padece de una condición de enfermedad caracterizada por uno o más síntomas de obesidad, anorexia, diabetes o desequilibrio de energía, dicho método comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-2O3 o AGT-106, AGT-1 13, AGT-201, AGT-202 y/o A G T-203.

Una "cantidad eficaz" significa una cantidad necesaria al menos en parte para lograr la respuesta inmune deseada, o para dilatar el comienzo o inhibir el avance o claudicar en conjunto, el comienzo o avance de una condición en particular del individuo a tratar, el grupo taxonómico del individuo a tratar, el grado de protección deseada, la formulación de la vacuna, la valoración de la situación médica, y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad caerá en un rango relativamente amplio que puede determinarse a través de los ensayos de rutina. De acuerdo con estos métodos, AGT-106, AGT-1 13, AGTV201 , AGT-202 y/o AGT-203 o AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o agentes capaces de modular la expresión o actividad de dichas moléculas pueden co-administrarse con uno u otros compuestos u otras moléculas. Por "co-administrarse" se entiende lá administración simultánea en la misma formulación o en dos diferentes formulaciones por medio de las mismas o diferentes rutas o administración en secuencia por las mismas o diferentes rutas. Por administración "en secuencia" se entiende una diferencia de tiempo de desde segundos, minutos, horas o días entre la administración de los dos tipos de moléculas. Estas moléculas pueden administrarse en cualquier orden. Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un agente capaz de modular ia expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o un derivado, homólogo o análogo del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por obesidad, anorexia, diabetes y/o desequilibrio de energía.

Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un agente capaz de modular la activad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por obesidad, anorexia, diabetes y/o desequilibrio de energía. Un aspecto más de la presente invención se refiere al uso de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o derivado, homólogo o análogo del mismo o AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 o derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por obesidad, anorexia, diabetes, desarrollo de músculo deteriorado y/o desequilibrio de energía. Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a agentes para utilizarse en la modulación de la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o un derivado, homólogo o análogo del mismo. Un aspecto más se refiere a agentes para utilizarse en la modulación de la actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético del mismo. Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a AGT-1 06, AGT-113, AGT-201 , AGT-202 y/ó AGT-203 o derivado, homólogo o análogo del mismo o AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 o derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético del mismo para utilizarse en el tratamiento de una condición caracterizada por uno o más síntomas de obesidad, anorexia, diabetes, desarrollo de músculo deteriorado y/o desequilibrio dé energía. En un aspecto relacionado de la presente invención, el mamífero que supera el tratamiento puede ser un humano o un mamífero én necesidad de tratamiento profiláctico o terapéutico. De acuerdo con lo anterior, la presente invención contempla en una modalidad una composición que comprende un modulador de la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 o la actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 y uno o más vehículos y/o, diluyenteá farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la composición comprend AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o un derivado, homólogo, análogo o mlmético del mismo y uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones también pueden comprender leptina o modulaciones de la actividad de leptina o expresión ob. En resumen, tales componentes de tal composición se refieren como "componentes activos". Las composiciones de íos componentes activos en una forma adecuada para usa inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe sér estéril y debe ser fluida al grado que existe la fácil habilidad de jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente u otro medio que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, glicol de propiieno y glicol de polietileno líquido, y lo similar), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Las prevenciones de lá acción de microorganismos puede originarse aproximadamente por diversos agentes antifúngicos o antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, tirmerosal y lo similar. En varios casos, será preferible inducir ios agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede originarse por el uso en las composiciones de agentes que dilatan la absorción, por ejemplo, el monoestearato de aluminio y gelatina. Se preparan soluciones inyectables estériles al incorporar los componentes activos en la cantidad requerida en el solvente adecuado con opcionalmente otros ingredientes, según se requiere, seguido por la esterilización, por ejemplo, por esterilización de filtro, irradiación u otro medio conveniente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son la técnica de secado por congelación y secado al vacío que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de la solución filtrada previamente estéril del mismo. Cuando AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 y AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 incluyendo AGT-1 06, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 por sí mismo se protegen adecuadamente pueden administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o este puede comprender sen una cápsula de gelatina de corteza suave o dura, o puede comprimirse en tabletas, o puede incorporarse directamente con el alimento de la diete. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con los excipientes y utilizarse en la forma de tabletas digeribles, tabletas bucales, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, ostias, y lo similar. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos 1 % en peso de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, pueden variarse y pueden convenientemente encontrarse entre aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es de tal forma que se obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones preferidas o preparaciones de acuerdo a la presente invención se preparan de tal forma que una forma de unidad de dosis oral contiene entre 0.1 9 y 2000 µ9 de compuesto activo. Las tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas y lo similar también pueden contener lo siguiente: Un aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente de desintegración tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo similar; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sucrosa, lactosa o sacarina pueden agregarse o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria, o saborizante de cereza. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Otros diversos materiales pueden presentarse como revestimientos o de otra forma modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, tabletas, pildoras, o cápsulas pueden revestirse con laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sucrosa como un agenté edulcorante, metilo y propilparabenos como ponservadores, un tinte y saborizante tal como sabor naranja o cereza. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de unidad de- dosis podría ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los solventes, rpedio de dispersión, revestimientos, agentes antifúngicos y antibacterianos, agentes de dilatación de absorción e isotónicos y lo similar. El uso de tal medio y los agentes para |as sustancias activas farmacéuticas se conocen bien en la materia. Excepto hasta ahora cualquier medio convencional o agente es incompatible con el ingrediente activo, el uso del mismo en las composiciones terapéuticas se contempla. Los ingredientes activos complementarios también pueden incorporarse en las composiciones. s especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en forma de unidad de dosis para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma de unidad de dosis según se utiliza en la presente, se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamífero a tratar; cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado junto Gon el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las nuevas formas de unidad de dosis de la invención se dictan por y directamente dependientes de (a) las únicas características del material activo y el efecto terapéutico en particular a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la materia de composición tal como un material activo para el tratamiento de la enfermedad en sujetos vivientes que tienen una condición de enfermedad en donde la salud del cuerpo se deteriora según se describe en la presente a detalle. El componente activo principal puede componerse para la administración eficaz y conveniente en cantidades suficientes con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado en la forma de unidad de dosis. Una forma de dosis de unidad, por ejemplo, puede contener el componente activo principal en cantidades que varían de 0.5 g a aproximadamente 2000 mg. Lo expresado en proporciones, el compuesto activo se presenta generalmente en desde aproximadamente 0.5 µg hasta aproximadamente 2000 mg/ml de vehículo. En el caso de las composiciones que contienen ingredientes activos complementarios, las dosis se determinan para referencia a la dosis usual y la manera de administración de los dichos ingredientes. En términos generales, las cantidades eficaz de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 variarán desde 0.01 ng/kg/peso corporal hasta arriba de 10,000 mg/kg/peso corporal. El rango de cantidades alternativas desde 0.1 ng/kg/peso corporal es arriba de 1 000 mg/kg/peso corporal. AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 pueden administrarse por minuto, hora, día, semana, mes o ano dependiendo de ia condición a tratarse. La vía de administración puede variar e incluye la intravenosa, intraperitoneal, sub-cutánea, intramuscular, intranásal, por medio de supositorio, por medio de infusión, por medio de gotas, oralmente o por medio de otro medio conveniente. La composición farmacéutica también puede comprender moléculas genéticas tales como un vector capaz de transfectar células objetivo en donde el vector lleva una molécula dé ácido nucleico capaz de modular la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 o actividad de AGT-1 06, AGT-1 3, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. El vector, por ejemplo, puede ser un vector viral. Todavía otro aspecto de la presente invención se dirige a anticuerpos para AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 y sus derivados y homólogos. Tales anticuerpos pueden ser monoclonales o policlonales y pueden seleccionarse de anticuerpos que ocurren naturalmente a AGT-106, AGT-1 1 3, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o pueden elevarse específicamente a AGT-?106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o derivádos u homólogos de ios mismos. En el caso de lo anterior, AGT-106, AGT-1 1 3, AGT-2Ó1 , AGT-202 y AGT-203 o sus derivados u homólogos pueden necesitar primero asociarse con una molécula vehículo. Los anticuerpos y/o AGT-106, AGT-113, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 recombinante o sus derivados de la presente invención son particularmente útiles como agentes de diagnosticó o terapéuticos. Por ejemplo, AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 y sus derivados puederí utilizarse para seleccionar anticuerpos que ocurren naturalmente a AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 que pueden ocurrir en Ciertas enfermedades autoinmunes o en donde la muerte celular se origina. Estos pueden ocurrir, por ejemplo, en algunas enfermedades autoinmunes. Alternativamente, los anticuerpos específicos pueden utilizarse para seleccionar para AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Las técnicas para tales ensayos se conocen bien en la materia e incluyen, por ejemplo, ensayos de estructura interlaminar y ELISA. Los anticuerpos para AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 de la presente invención pueden ser monocíonales o policlonales y pueden seleccionarse de los anticuerpos que ocurren naturalmente para AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o pueden específicamente elevarse a AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o sus derivados. En el caso del anterior, la proteína AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 puede necesitar primero asociarse con una molécula vehículo. Alternativamente, pueden utilizarse fragmentos de anticuerpos tales como fragmentos Fab. Además, la presente invención se extiende a anticuerpos sintéticos y recombinantes y a híbridos de anticuerpo. Un "anticuerpo sintético" se considera en la presente que incluye fragmentos e híbridos de anticuerpos. Los anticuerpos de este aspecto de la presente invención son particularmente útiles para la inmunoterapiá y también pueden utilizarse como una herramienta de diagnóstico o como un medio para purificar AGT-1 06, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Por ejemplo, los anticuerpos específicos pueden utilizarse para seleccionar las proteínas AGT-106, AGT-1 1 3, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Lo anterior podría ser importante, por ejemplo, como un medio para seleccionar los niveles de AGT-1 06, AGT-1 1 3, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 en un extracto de célula u otro fluido biológico o purificar AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 elaborada por medio recombinante del fluido de sobrenadante de cultivo. Las técnicas para los ensayos contemplados en la presente se conocen bien en la materia e incluyen, por ejemplo, ensayos de estructura interlaminar y ELISA. Dentro del alcance de esta invención se encuentra incluir cualquiera de los segundos anticuerpos (monoclonales, policlonales o fragmentos dé anticuerpos) dirigidos a los primeros anticuerpos mencionados discutidos anteriormente. Tanto los anticuerpos, primeros como segundos, pueden utilizarse en los ensayos de detección o un primer anticuerpo puede utilizarse con un anticuerpo anti-inmunoglobulina comercialmente disponible. Un anticuerpo segú se contempla en la presente incluye cualquier anticuerpo específico para cualquier región de AGT-1 06, AGTrl 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Tanto los anticuerpos monoclonales como policlonales son obtenibles por la inmunización con la enzima o proteína y cualquier tipo es utilizable para los inmunoensayos. Los métodos para obtener ambos tipos de sueros se conocen bien en la materia. Los sueros policlonales se prefieren menos pero son relativamente fácil de preparar mediante la inyección de un animal de laboratorio adecuado con una cantidad eficaz de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT^203, o partes antigénicas del mismo, suero de colecta del animal, y sueros específicos de aislamiento por cualquiera dé las técnicas inmunoabsorbentes conocidas. A pesar de que los anticuerpos producidos por este método son utilizables virtualmente y en cualquier tipo de inmunoensayo, generalmente se favorecen menos debido a la heterogeneidad patencial del producto. El uso de anticuerpos monoclonales en un inmunoensayo se prefiere particularmente debido a la habilidad para producirlos en cantidades más grandes y la homogeneidad del producto. La preparación de las estirpes de célula híbridoma para la producción de anticuerpo monoclonal derivado al fusionar una estirpe de célula inmortal y los linfocitos sensibilizados contra la preparación inmunogénica puede hacerse mediante las técnicas que se conocen bien en la materia por aquellos expertos en la material. (Ver^ por ejemplo, Douillard and Hoffman, Básic Facts about Hybrídomás, in Compendium of Immunology Vol. II, ed. por Sqhwartz, 1981 ; Kohler and Milstein, Nature 256: 495-499, 1975; Kohler and Milstein, European Journal of Immunology 6: 51 1 -519, 1976). Otro aspecto de la presente invención contempla un método para detectar AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o un derivado u homólogo del mismo en una muestra biológica de un sujeto, dicho método comprendiendo contactar dicha muestra biológica con un anticuerpo específico para AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o sus derivados antigénicos u homólogos por un tiémpo y bajo condiciones suficientes para un complejo a formar, y después detectar dicho complejo. La presencia del complejo es indicativa de la presencia de AGT-106, AGT-113, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Este ensayo puede cuantificarse o semi-cuantificarse para determinar una predisposición para desarrollar la obesidad u otras condiciones o monitorear un régimen terapéutico. La presencia de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 puede lograrse en un número de maneras tales como los procedimientos Western blotting y ELISA. Un amplio rango de técnicas de inmunoensayo se encuentra disponibles según puede observarse para referencia en los Nos. de Patente de E.U. 4,016,043 y 4,424,279 y 4,018,653. Por supuesto, estas incluyen tanto los ensayos de "estructura interlaminar" o de dos sitios y de sitio único de los tipos no competitivos, así como también en los ensayos de unión competitivos tradicionales. Estos ensayos también incluyen la unión directa de un anticuerpo marcado a un objetivo. Los ensayos de estructura ¡nterlaminar son entre otros, los más útiles y los ensayos comúnmente utilizados. Un número de variaciones de la técnica de ensayo de estructura interlaminar existen, y todas se pretende que se comprendan por la presente invención. En resumen, en un ensayo delantero típico, un anticuerpo sin marcar se inmoviliza sobre ua sustrato sólido y la muestra a tratar entra en contacto con la molécula unida. Después de un período adecuado de incubación, por un período de tiempo suficiente para permitir la formación de un anticuerpo de complejo AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203, un segundo anticuerpo específico para AGT-1 06, AGT- 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203, marcado con una molécula reportadora capaz de producir una señal detectable, se agrega así y se incuba, permitiendo el tiempo suficiente para la formación de otro complejo anticuerpo marcado por anticuerpo AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Cualquier material sin reaccionar se lava, y la presencia de AGT-106, AGT-113, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 se determina por la observación de una señal producida por la molécula reportadora. Los resultados pueden ya sea ser cualitativos, por simple observación de la señal visible, o pueden cuantificarse al comparar con una muestra de control que contiene cantidades conocidas de hapteno. Las variaciones sobre el ensayo delantero incluyen un ensayo simultáneo, en donde tanto el anticuerpo marcado así como ta muestra se agregan simultáneamente al anticuerpo unido. Estas técnicas se conocen bien en la materia por aqueflos expertos en la materia, incluyendo cualquiera de las mínimas variaciones a medida que serán fácilmente aparentes. De acuerdo con la presente invención, la muestra es una que puede contener AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 incluyendo el extracto de célula, biopsia de tejido o posiblemente suero, saliva, secreciones mucosales, linfa, fluido dé tejido y fluido respiratorio. Por lo tanto, la muestra, generalmente es una muestra biológica que comprende el fluido biológico pero también se extiende al fluido de fermentación y fluido sobrenadante tal como de un cultivo de célula. La superficie sólida es típicamente vidrio o un polímero, los polímeros más comúnmente utilizados siendo celulosa, poliacrilamida, nylpn, poliestireno, cloruro de polivinilo o polipropileno. Los soportes sólidos pueden ser en la forma de tubos, perlas, discos de microláminas, o cualquier otra superficie adecuada para cbnducir un inmunoensayo. Los procesos de unión se conocen bien en la materia y generalmente consisten de la degradación covalentemente de unióri o físicamente de absorción, el complejo polímero-anticuerpo se lava en preparación para la muestra de prueba. Una alícuota de la muestra a probar se agrega así al complejo de fase sólida y se incuba por un período de tiempo suficiente (por ejemplo, 2-40 minutos o durante la noche si es más conveniente) y bajo condiciones adecuadas (por ejemplo, desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 37ÓC) para permitir la unión de cualquier subunidad presente en el anticuerpo. Siguiente al período de incubación, la fase sólida de subunidad de anticuerpo se lava y se seca y se incuba con un segundo anticuerpo específico para una parte de AGT-106, ?T?-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. El segundo anticuerpo se une a una molécula reportadora que se utiliza para indicar la unión del segundo anticuerpo a AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203. Un método alternativo incluye inmovilizar las moléculas objetivo en la muestra biológica y exponer así el objetivo inmovilizado el anticuerpo específico que puede o no puede marcarse con una molécula reportadora. Dependiendo de la cantidad de objetivo y la resistencia de la señal de la molécula reportadora, un objetivo de unión puede ser detectable por el marcado directo con el anticuerpo. Alternativamente, un segundo anticuerpo marcado, específico para el primer anticuerpo se expone en el primer complejo de anticuerpo objetivo para formar un complejo terciario de primer anticuerpo-segundo anticuerpo-objetivo. El complejo se detecta mediante la señal emitida por la molécula reportadora. Por "molécula reportadora" según se utiliza en la presente especificación, se entiende una molécula que, por su naturaleza química, proporciona una señal analíticamente identificable que permite la detección de anticuerpo unido por antígeno. La detección puede ser ya sea cualitativa o cuantitativa. Las moléculas reportadoras más comúnmente utilizadas en este tipo de ensayo, son ya sea enzimas, fluoroforos, o moléculas que contienen radiónúclido (es decir, radioisótopos) y moléculas quimiluminescentes. En el caso de un inmunoensayo de enzima, una enzima se conjuga para el segundo anticuerpo, generalmente por medio de glutaraldehído o peryodato. Sin embargo, según se reconocerá fácilmente, una amplia variedad de diferentes técnicas de conjugación existen, las cuales se encuentran fácilmente disponibles para el experto. Las enzimas comúnmente utilizadas incluyen peroxidasa de rábano picante, oxidasa de glucosa, ß-galactosidasa y fosfatasa alcalina, entre otras. Los sustratos a utilizarse con las enzimas específicas se eligen generalmente para la producción, en hidrólisis mediante la enzima correspondiente, de un cambio de color detectable. Los ejemplos de enzimas adecuadas incluyen fosfatasa alcalina y peroxidasa. También es posible emplear sustratos fluorogénicos, que producen un producto fluorescente en lugar de sustratos cromogénicos señalados anteriormente. En todos las casos, el anticuerpo marcado por enzima se agrega al complejo de hapteno de primer anticuerpo, permitido para unirse, y después el reactivo en exceso se lava. Una solución que contiene el sustrato adecuado se agrega así al complejo de anticuerporantígeno-anticuerpo. El sustrato reaccionará con la enzima unida al segundo anticuerpo, dando un señal visual cualitativa, que puede además cuantificarse, usualmente espectrofotométricamente, para dar una indicación de la cantidad de hapteno que se presentó en la muestra. Una "molécula reportadora" también se extiende al uso de aglutinación de células o inhibición dé aglutinación tales como los trombocitos sobre perlas látex, y lo similar. Altérnativamente, los compuestos fluorescentes, tales como fluoresceína y rodamina, pueden acoplarse químicamente a anticuerpos sin alterarse su capacidad de unión. Cuando se activa por iluminación con luz de una longitud de onda en particular, el anticuerpo marcado por fluorocroma absorbe la energía de luz, induciendo un estado para la excitabilidad en la molécula, seguida por la emisión de la luz en un color característico visualmente detectable con un microscopio de luz. Así como en EIA, el anticuerpo marcado fluorescente se permite para unirse al complejo de hapteno de primer anticuerpo. Después de lavar el reactivo no unido, el complejo terciario restante se expone así a la luz de la longitud de onda adecuada, la fluorescencia observada indica la presencia del hapteno de interés. La inmunofluorescencia y las técnicas EIA, ambas se conocen bien en la materia y se prefieren particularmente por el presente método. Sin embargo, otras moléculas reportadoras, tales como radioisótopo, moléculas quimioluminescentes o bioluminescentes, también pueden emplearse.

La presente invención también contempla los ensayos genéticos tales como incluir el análisis PCR para detectar AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 o sus derivados. Los ensayos de la presente invención también pueden extenderse para medir AÚT-106, ?T?-? 13, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 o AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 junto cori ob o leptina. La presente invención se describe además por los siguientes Ejemplos no limitantes.

EJEMPLO i Colonia Péammomys obesus Una colonia Psammomys obesus se mantiene en la Universidad de Deakin, Waurn Ponds, Geelong, Victoria, Australia con los pares de cría nutridos a voluntad cori una dieta de alfalfa y comida de laboratorio estándar. Los animales se destetaron a las cuatro semanas de edad y se mantuvieron a dieta de pomida de laboratorio estándar de la cual 12% de energía se derivó de grasa, 63% de carbohidrato y 25% de proteína (Barastoc, Pakenham, Australia). Los animales se alojaron en un cuarto controlado por temperatura y humedad (22 + 1 °C) con un ciclo de luz obscura de 12-12 horas. Los animales del Grupo A son delgados, normoglicémicos y normoinsulinémicos, los animales del Grupo B son obesos, normoglicémicos e hiperinsulinémicos, y los animales del Grupo C son obesos, hipergl/cémicos e híperinsul némicos.

EJEMPLO 2 Animales Experimentales A las ?8 semanas de edad, los animales se pesaron y se colectó sangre de la vena de cola en el estado nutrido. Los animales se sacrificaron y los tejidos se removieron inmédiatamente, se pesaron, se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80°C. El por ciento de grasa corporal se estimó del peso combinado de las almohadillas de grasa mesentéricas, suprascapulares, perirrenales, epididimales e intramusculares (de entre las cabezas de gastronemio) como un porcentaje del peso corporal total. Los animales se clasificaron en grupos A, B o C en base a sus concentraciones de glucosa de sangre y de insulina. Los valores de cierre para hipergliqemia e hiperinsulinemia fueron 8 mmol/L y 150 µ?/ml respectivamente. Los animales en ayuno se pesaron y sangraron en el estado nutrido después ayunaron por 24 horas, antes de pesarse y sangrar nuevamente antes del sacrificio.

EJEMPLO 3 Métodos Analíticos La gluposá de sangre total se midió inmediatamente utilizando un analizador de glucosa enzimática (Modelo 27, Yellow Springs Instruments, OH). Las concentraciones de insulina de plasma se determinaron utilizando un radioinmurtoensayo de fase sólida de anticuerpo doble (Phadeseph, Kabi Pharmacia Diagnostics, Suecia).

EJEMPLO 4 Extracción de ARN y transcripción inversa El ARN se extrajo de los tejidos utilizando TriZol (Life Technologies, Rockville, MD) de acuerdo a las recomendaciones del fabricante para cada tipo de tejido. El ARN se cuantificó mediante espectrofotometría a 260 nm (Beckman Instruments, Fullerton, CA) y 2 9 se sometieron a electroforesis a través de 1 % p/v de gel de agarosa glioxal (Ambion, Austin, TX) para revisar la integridad. El ARN se transcribió así inverso utilizando la trahscriptasa inversa AMV con cargas iniciadoras oligo(dT) (Promega, Ivíadison, Wl).

EJEMPLO 5 Análisis Estadístico, Todos los datos se expresan como promedio + S.E.M. Un análisis de una sola vía de variedad en combinación con diferencia menos significativa post hoc o prueba Games-HoweII se utilizaron para comparar los promedios entre los grupos, y las t-pruebas se utilizaron cuando fue adecuado. Una correlación de Pearson de 2 extremos se realizó para analizar las relaciones entre la expresión de gen y fenotipos. Las concentraciones de glucosa de sangre y de insulina de plasma se transformaron por logaritmo antes del análisis para aproximar una distribución normal. Las diferencias se consideraron significativas a P<0.05.

EJ EMPLO 6 PCR de Dispositivo Diferencial El ARN sé extrajo de los tejidos utilizando TriZol (Life Technologies, Rockville, MD) DNasa-tratada (Life Technologies), fenóhclorofprmo (4: 1 ) extraído y etanol precipitado. El ARN se cuantificó mediante espectrofotometría a 260 nm (Beckman Instruments, Fullerton, CA) y 2 9 se sometieron a electroforesis a través de 1 % p/v de gel de agarosa glioxal (Ambion, Austin, TX) para revisar la integridad. El ARN se transcribió así inverso utilizando transcriptasa inversa Superscript II (Life Technologies) con cargas iniciadoras oligo(dT) extendidas. El PCR de dispositivo diferencial se realizó sobre muestras de cADN hipotálamico de Psammomys obesus delgados y obesos en el estado en ayuno y nutrido utilizando un Sistema de Dispositivo Diferencial de mARN de imagenARN (GenHunter Corporation, Nashville, Tennessee). Los productos de PCR se separaron sobré un 6% p/v de gel de poliacrilamida, y los fragmentos de PCR diferenciálmente expresados se visualizaron al exponer el gel seco a la película de rayos X. Las bandas candidato se cortaron del gel y se volvieron a amplificar por PCR utilizando la combinación de carga iniciadora adecuada. Las reacciones de secuencia se llevaron a cabo utilizando equipos de reacción de secuencia rápida de ciclo terminador ABI PRIS Big-Dye y se analizaron sobre un secuenciador de ADN ABI 373A. Las búsquedas de base de datos de gen se realizaron en el Centro Nacional para Información Biotecnológica utilizando el servicio de red de trabajo BLAST.

EJEMPLO 7 Macrogrupo El ARN se extrajo de los tejidos utilizando TriZol (Life Technologies, Rockville, MD) DNasa-tratada (Life Technologies), fenohcloroformo (4: 1 ) extraído y etanol precipitado. El ARN se cuantificó mediante espectrofotometría a 260 nm (Beckman Instruments, Fullerton, CA) y 2 se sometieron a electroforesis a través de 1 % p/v de gel de agarosa glioxal (Ambion, Austin, TX) para revisar la integridad. Las muestras de ARN agrupadas para cada uno de los grupos de estudio se marcaron con 33P d-ATP, y se hibridizaron para filtros de microgrupo de membrana GF 201 humana (Research Genetics). La membrana se manchó con un total de 5184 genes, incluyendo genes conocidos y etiquetas de secuencia expresadas. El nivel de unión a cada gen se cuantificó utilizando un fosforoimager y se comparó utilizando el software Pathways (Research Genetics).

EJEMPLO 8 AGT-106 El AGT-106 se identificó por expresarse diferencialmente utilizando la técnica de PCR de dispositivo diferencial en el hipotálamo de la Rata de Arena Israelí (RAI) y la expresión de AGT-106 fue mayor en las ratas de Arena nutridas en comparación a las de en ayuho. Las cargas iniciadoras utilizadas fueron:- AGT-106: Carga iniciadora delantera: SOAATCACCG CTTTTAAGATAGTTTGT-S' [SEQ ID NO: 12] Carga iniciadora inversa: 5'-AGCATTAAAAAGGGCTCGA-3" [SEQ ID NO] 1 3] La secuencia de nucleótidos parcial de cADN AGT-106 de Psammomys obesus es como sigue:- NTTTGNTGNCCNGCTGTGTGTGTTAGAAGAAAACAGAAAAGGAAAGAAAAACAATCACCGC TTTTAACSATAGTTTGTATCAGCTTAGAT rc^ AAAT GTAAGTTATCATTTTCCAATGCGAGCCCTTTTTAATGCTTTTTAAAACTTGTGAAT AAAATTGATACTCCTT {SEQ ID NO:l] Él análisis Blast reveló la homología de secuencia entre la secuencia de cADN AGT-106 y mARN TROY murino. TROY es un miembro recientemente identificado de la Súper Familia de Receptor de Factor de Necrosis Tumoral (Kojima et al., Biol. Chém. 275(27): 20742-20747, 2000). La homología de secuencia de nucleótidos de ISR TROY con mARN TROY de ratón es de 85%. La expresión de AGT-106 hipotálamico se redujo con ayuno en Psammomys obesus (Figuras 1 , 2). El efecto principal se observó en los animales en ayuno del grupo A y nutridos de A con aproximadamente un 50% de reducción en la expresión de AGT-106 con ayuno. Esta reducción dramática en la expresión de AGT-106 con ayuno no fue evidente en los animales del grupo B y C, y los animales nutridos en ambos grupos obesos fueron similares a los animales del Grupo A en ayuno. Estos resultados demuestran que la expresión hipotalámica de AGT-106 en los animales obesos permanece suprimida aún en el estado de nutrición, sugiriendo una desregulación de este gen en estos animales. De manera interesante, también se demostró una relación significativa entre el cambio en el peso corporal después del ayuno de 24 horas (peso corporal delta) y la expresión de gen AGT-106 en el hipotálamo (Figura 3). A pesar de que esta relación se observó cuando todos los animales se combinaron, cuando los animales se separaron en delgados y obesos, la asociación despareció en los animales delgados (Figura 4), pero se hizo más resistente en los grupos obesos (Figura 5). No hubo relación entre la expresión de AGT-106 hipotalámica y concentraciones de glucosa de circulación o insulina. Por lo tanto, esto demuestra, un nuevo papel de Troy (AGT-106), un miembro de la Súper Familia de Receptor de Factor de Necrosin Tumoral (TNFRSF) en la regulación de utilización de energía y peso corporal en respuesta al ayuno en roedores. A medida que el AGT-106 es un receptor en el hipotálamo, un sitio clave dentro del cerebro para la regulación de peso corporal y equilibrio de energía, esta regulación puede incluir la regulación transcripcional aguas debajo de genes incluidos en la homeostasis por medio de la trayectoria NF-??, u otras trayectorias hasta ahora no identificadas. Alternativamente, esta regulación puede incluir la acción de información de regreso de alimentación de moléculas/mensajeros de circulación al hipotálamo sobre el equilibrio de balance de energía dentro del cuerpo.

EJEMPLO 9 AGT-113 El AGT-113 se descubrió utilizando el dispositivo diferencial y pareció expresarse en niveles más altos en el hipotálamo de los animales del Grupo C (obesos, diabéticos) que en los animales del Grupo A (delgados, saludables). El PCR de tiempo real confirmó esto (Figura 6), y mostró que los animales del Grupo A, tanto en el estado en ayuno como nutrido, tienen un nivel de expresión mucho más inferior de este gen en su hipotálamo que en los animales del Grupo B (obesos, tolerantes a la glucosa deteriorada) y los animales del Grupo C (A nutridos vs C nutridos, p=0.031 ; A en ayuno vs B en ayuno, p=0.028; A en ayuno vs C en ayuno, p=0.023). En el estado nutrido, la expresión de gen AGT-113 hipotalámico se correlacionó con el peso corporal (p<0.001 , Figura 7A), por ciento de grasa corporal (p=0.002, Figura 7B) y los niveles de insulina de plasma (p=0.026, Figura 7C). En el estado en ayuno, la expresión de gen AGT-113 hipotalámico se correlacionó con el peso corporal solamente (p=0.002, Figura 7D). La expresión de gen en cada muestra de cADN se cuantificó utilizando la tecnología de PCR Táqman sobre un detector de secuencia ABI Prism 7700 (PE Applied Biosystems, Foster City, CA). Se utilizó ciciofilina como un control endógeno para estandarizar la cantidad de cADN agregado a una reacción. Las condiciones de PCR fueron 50°C por 2 min, 95°C por 1 0 min seguidos por 40 ciclos de 95°C por 15 seg. y 60°C por 1 min. Todas las muestras se ensayaron en duplicado. Para AGT-201 (Ejemplo 10), AGT-203 (Ejemplo 1 1 ) y ciciofilina, las probetas fluorogénicas que tuvieron el tinte reportador FAM unido al extremo 5' y el tinte extintor TAMRA unido al extremo 3' se utilizaron con la Mezcla Master PCR Universal Taqman (PE Applied Biosysterns). Para AGTr202, AGT-106 (Troy) y AGT-113, no se utilizó ninguna probeta, y en su lugar se utilizó Mezcla Master Green SYBR (PE Applied Biosysterns). El nivel de expresión de la ciclofllina del "gen que se mantiene alojado" se examinó en cada grupo y no sé mostró que se alterara en el estado en ayuno o diabético, obeso. Las cargas iniciadoras utilizadas fueron como sigue: AGT-113: Carga inicisidora delantera: 5-CATGATGCCAGCCACCTG-3' [SEQ ID NO: 16] Carga iniciadora inversa: 5'-TCCCAAAGTAAATTAAACACATCAGAA-3' [SEQ ID N0: 17] Ciclofilina: Carga iniciadora delantera: 5'-Ccc ACC GTG TTC TTC GAC AT-3' [SEQ ID NO: 18] Carga iniciadora inversa: 5'tCCA GTG CTC AGA GCA CGA AA-3' [SEQ ID NO: 1 9] Probeta: 5'-CGC GTC TCC TTC GAG CTG TTT GC-3' [SEQ ID NO: 20] La secuencia de nucleotidos parcial de AGT-113 Psammomys obesus es como sigue: TTTCATAGCTGGCATGATGCCAGCCACCfGGCAAAC^ AAATCAAGATATTTTGAGAATAGTC ATATTCTGATGTGITTAA rACTTTGGGAAGAAA CTCC GCTTAAGTCTAAAA GGAAAACATTTTITAATTAATAAAAJWiAAAA [SEQ ID NO: 2] Esta secuencia tiene la misma homología (84% de homología sobre 65 nucleótidos) para clon humano RP1 1 -368J13 (número de acceso Gen Bank AC008070). Los patrones de exprésión de gen sugieren fuertemente que AGT-113 juega un papel en lá regulación de peso corporal y homeostasis de energía a través de sus acciones en el hipotálamo. AGT-1 13 también puede incluirse en la acción de insulina o resistencia a la insulina en el hipotálamo.

EJEMPLO 10 AGT-201 El AGT-201 se determinó por expresarse diferencialmente en Psammomys obesus mediante el análisis de microgrupo (macrogrupo) a base de la membrana del hipotálamo . Las cargas iniciadoras utilizadas fuero como sigue:- AGT-201 : Carga iniciadora delantera: 5'GCATGCCTGGTTGCCTG-3' [SEQ ID NO: 9] Carga iniciadora inversa: 5'TTTCAAGATGGCCTGGCG-3' [SEQ ID NO: 1 0] Probeta: 5'-CCCTGGCAGGTGAGTTCATCAGGGGC-3' [SEQ ID NO: 1 1 ] La secuencia de nucleótidos parcial de AGT-201 de Psammomys obesus es como sigue: CTTTAAGÁTT GGGANTNCGA TGATCTCTTG GTGGCAGAGG GGGAATCTC AGACTATGGT NCCAAGCTGA ACATGGAGCT HAGTNAAAAG TNCAAGCTGG TCAAAGAGGN CTACCCAGTG TTNTACCTCT TCCGAGACGG GGACTTTGAG AACCCAGTCC CATACAGTGG GGCAGTTAAG GTTGGAGCCA TCCAGCGCTG GCTAAAGGGG CAGGGGGTCT ACC AGGCAT GCCTGGTTGC CTGCCTGCNT ACGATGCCCT GGCAGGTGAG TTCATCAAGG CCTCCAGTGT AGAGGCCCGC CAGGCCATCT TGAAAAAGGG GCAGGAAGGC CTCTCTGGTG TGAAGGAGAC TGNGAATAAG [SEQ ID N0 : 3J Longitud: 360 nucleótidos El análisis de la secuencia de AGT-201 de Psammomys obesus mostró homología de alta secuencia con AGT-201 humano (88%, X94910) y el homólogo de rata, Erp 29 (89%, Y10264). El AGT-201 se conoce por ubicarse sobre el cromosoma 1 2 y se ha registrado en el intervalo D12S78-D12S79 (12q21 -22). Los 2 QTLs de animal se ubican en la proximidad de AGT-201 , Qsbw y Pésol (Chagnon eí al. , Obes Res. 8(1): 89-1 17, 2000). A través de estos tres grupos de animales, la expresión de AGT-201 hipotalamico se redujo con ayuno significativamente en los animales del Grupo A y B (Figura 8), sin embargo, no hubo reducción de expresión con el ayuno en los animales del Grupo C. Estos resultados sugieren una desregulación de la expresión de AGT-201 hipotalamico en los animales del Grupo C diabético. Hubo expresión de AGT-201 hipotalámico significativamente inferior en los animales en ayuno en comparación a los animales nutridos (Figura 9). La expresión de gen AGT-201 en el hipotálamo no se correlacionó con el peso corporal, glucosa de sangre o concentración de insulina en el estado en ayuno o nutrido.

Estos resultados sugieren un papel para AGT-201 en la respuesta central al ayuno y homeostasis de energía, posiblemente al alterar la expresión de proteína, retención, recuperación o pliegue de proteínas secretoras que salen del retículo endoplásmico. Además, estos resultados sugieren que el papel de AGT-201 en esta regulación puede alterarse en el estado diabético identificando de tal modo este gen como un objetivo potencial para el desarrollo de tratamientos diabéticos.

EJEMPLO 11 AGT-202 El AGT-202 se determinó por expresarse diferencialmente en el hjpotálamo de Psammómys obesus mediante análisis de macrogrupo. Las cargas iniciadoras utilizadas fueron como sigue:- AGT-202: Carga iniciadora delantera: 5'-CTGCAAAACGCCCATTCG-3' [SEQ ID NO: 14] Carga iniciadora inversa: 5'-TCATAGTCTCGCTCGCAGTAGG- 3' [SEQ ID NO: 15] Una parte de la secuencia de AGT-202 de Psammómys obesus se obtuvo a fin de designar las cargas iniciadoras para los estudios de expresión de gen.

CCGGAGAGATCA GCACGCCCTCAAGATGACCTGGC¾CGTQCACTGNTTCACTTGTGCTGC CTGCAAAACGCCCA CGCAACCGAGCGT C ATATGGAGGAAGGGGCACCC ACTGC AG CGAGACTATGAGAAGATGTWGGCACAAAGTGCCGAGGCTGNGACTTCAAGATTGATGCTG GAGACCGCTTCCTGGAAGCGCTG [SEQ ID NO : ] El análisis de la secuencia de AGT-202 de Psammomys obesus (154 nucleótidos) mostró homología de alta secuencia con AGT-202 humano (88%, L35246) y el homólogo de rata, AGT-202 (86%, AF096685). El AGT-202 se ubica sobre el cromosoma humano 5. No se encontraron QTL's relevantes para la obesidad o diabetes. La expresión de gen AGT-202 parece esparcirse. Las fuentes de cADN incluyen estudios de inmuno-ubicación de aorta, sangre, cerebro, pecho, colon, célula germen, riñon, laringe, pulmón , músculo, ovario, páncreas, próstata, agrupados, estómago, testículos, amígdala, útero, embrión completo, cerebro, nuca, colon, ojo, cuello, riñon, pulmón, ovario, páncreas, próstata , tumor, piel, timo, agrupados, útero, sangre completa en el músculo esquelético utilizando un anticuerpo anti-AGT-202 que mostró que AGT-202 se presenta en la línea Z y algunos filamentos inversos en sarcómeros de músculo adulto. De manera global, hubo expresión de gen AGT-202 significativamente mayor en el hipotálamo de los animales nutridos en comparación a los animales en ayuno (p=0.013) (Figura 10). Además, parece ser que existe mayor expresión de gen ÁGT-202 en el htpotálamo de los animales nutridos del Grupo A y B en comparación a los animales del Grupo C, sin embargo, estas diferencias no fueron significativas (Figura 1 1 ). Nó hubo correlación entre la expresión de gen AGT-202 y el peso corporal, el por ciento de grasa corporal o niveles de insulina o glucosa de sangre.

EJEMPLO 12 Presenilinas que Inter actúan como proteasa romboide (AGT-203) Un gen humano en la forma de una etiqueta de secuencia expresada (EST) con el Número de Acceso AA131464 se encontró que se expresó diferencialmente en el músculo esquelético de los animales no diabéticos, delgados contra los diabéticos, obesos, mediante el microgrupo (macrogrupo) en base a la membrana. Un mARN humano con una secuencia codificadora completa que unió EST AA131464 se agregó recientemente al GenBank (el 1 de Noviembre del 2000, Número de Acceso AF197937). Los códigos de mARN para una proteína de 379 aminoácidos han nombrado Presenilinas que interactúan como proteasa romboide (AGT-203). Las cargas iniciadoras fueron como sigue:- AGT-203: Carga iniciadora delantera: 5*-CCCACCTCTGGAAGAAACTGTCT-3' [SEQ ID NO: 6] Carga iniciadora inversa: 5'-CCTGTGAACCCAACAGTGAAGA-3' [SEQ ID MO. 7] Probeta: 5'-TTATCCTTCCCCCTACCCTATAAGAACTTTGGTG-3' [SEQ ID NÓ: 8] Una parte de la secuencia de AGT-203 de Psammomys obesus se obtuvo a fin de designar las catgas iniciadoras para los estudios de expresión de gen y se proporciona abajo: TGGAAGGTTGAACCTCGAAGATCAGACACAGGGTCAAGTGGTGAAGCTTACAAGAGAAGTGC CTTGATCCCACC CTGGAAGAAACTGTCTTTTATCCTTCCCCCTACCCTATAAGAACTTTGG TGAAGCCCT TCTTCACTG GGGTTCACAGGCTGTGCA TTGGATCAGC GCC¾TTTGG CAATATGAATCACTGAAATCCAGGGTCCAGAGTANNTG NCGGAATGGCAGGAATGCCT GA CTCAATGAAATCCAGGGTCC [SEQ ID NO:5] El gen AGT-203 parece tener un patrón de expresión de tejido esparcido. Los ESTs que corresponden al mARN de AGT-203 se han encontrado en la glándula suprarrenal, sangre, hueso, cerebro, pecho, colon, frente, célula germen, corazón, riñon, pulmón, linfa, médula, músculo, ovario, páncreas, paratiroides, placenta, próstata, piel, bazo, estómago, testículos, amígdala, útero y embrión completo. La estructura de exon/intron del gen AGT-203 humano se dedujo al alinear la secuencia de mARN a los clones de secuencia de genoma de salida alta, aplicando así la regla GT-AG (en donde los intrones inician con GT y terminan con AG). El gen AGT-203 humano tiene 10 exones. Los primeros 4 exones se encontraron sobre el clon RP1 1 -315J22 (Número de Acceso AC068644) que es del cromosoma 3. Los últimos 6 exones se encontraron sobre ei clon RP11 -637N15 (Número de Acceso AC020694) que es del cromosoma 17. Se considera que es probable que uno de los clones se ha localizado incorrectamente. Actualmente los estudios se encuentran en movimiento para determinar cual es el cromosoma correcto. Los estudios de expresión de gen por PCR Taqman (Figura 12) mostraron una reducción en la expresión de gen AGT-203 en el músculo esquelético de los animales del Grupo B y C hiperinsulinémicos, obesos, cuando se compara con los animales del Grupo A delgados (Grupo B p=0.014, Grupo C p=0.01 1 ). Esta relación sé soportó además por una correlación erítre la expresión de gen AGT-203 en el músculo esquelético con insulina de logaritmo (p=0.001 ), peso corporal (p=0.01 1) y por ciento de grasa corporal (p=0.006). No hubo correlación significativa con los niveles de glucosa de sangre. Lá expresión de gen ÁGT-203 se encontró que se redujo en el músculo esquelético de loé Psammomys obesus hiperinsulinémicos, obesos. Una correlación negativa se observó con los niveles de insulina de plasma y peso corporal. Se cree que el AGT-203 interactúa con las proteínas de presenilina y se incluye con división de proteína. Las presenilinas se incluyen en él procesamiento proteolítico de las proteínas de transmembrana tal como API y Noten. A pesar de que APP es la más altamente expresada en el sistema nervioso central, se expresa ubicuamente y su papel en el músculo esquelético no se conoce. La diabetes se conoce por ser un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, y él AGT-203 juega un papel en ambas enfermedades. NOTCH es un receptor de membrana, y después del procesamiento proteolítico dentro de la membrana, tiene la habilidad de moverse al núcleo y activar la expresión de gen. El AGT-203 puede actuar a través de NOTCH para afectar la expresión de los genes incluidos en el metabolismo. Alternativamente, el papel de AGT-203 en la obesidad o diabetes puede ser a través del procesamientp de otra, hasta ahora no identificada, proteína de transmembrana. Otros posibles papeles para las presenilinas incluyen la regulación de apoptosis y/o homeostasis de calcio. Por lo tanto, existen un húmero de diferentes trayectorias a través de las cuales la expresión de ?T?-203 reducida podría jugar un papel en el metabolismo de grasa o glucosa en el músculo esquelético, afectando de tal modo el peso corporal y acción de insulina. Aquellos expertos en la materia apreciarán que la invención descrita en la presente se encuentra susceptible a variaciones y modificaciones diferentes a aquellas específicamente descritas. Se entiende que la invención incluye tales variaciones y modificaciones. La invención también incluye todas las etapas, características, composiciones y compuestos referidos (as) o indicados (as) en esta especificación, individual o colectivamente, y en cualquiera y todas las combinaciones de ya sea dos o más de dichas etapas o características.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un molécula de ácido nucleico aislada que comprende una secuencia de nucleótidos codificadora o complementaria a una secuencia que codifica una molécula o derivado u homólogo de la misma en donde dicha molécula de ácido nucleico se expresa en una cantidad más grande en un o tanto el tejido de hipotálamo como tejido muscular de los animales obesos en comparación a los animales delgados o en los animales nutridos en comparación a los animales en ayuno en donde la molécula de ácido nucleico se selecciona de: (i) una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 1 o una secuencia de nucleótidos que tiene al ménos aproximadamente 90% de identidad a la misma después de la alineación óptima o una secuencia de nucleótidos capaz dé hibridizar a SEQ ID NO: 1 o su forma complementaria bajo condiciones de rigurosidad alta; (ii) una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia dé nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 2 o una secuencia de nucleótidos que tjene al menos aproximadaménte 90% de idientidad a la misma después de la alineación óptima o una secuencia de nucleótidos capaz dé hibridizar a SEQ ID NO: 2 o su forma complementaria bajo condiciones de rigurosidad alta; una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleotidos según se establece en SEQ ID NO: 3 o una secuencia de nucleotidos que tiene al menos aproximadamente 90% de identidad a la misma después de la alineación óptima o una secuencia de nucleotidos capaz de hibridizar a SEQ ID NO: 3 o su forma complementaria bajo condiciones de rigurosidad alta; una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleotidos según se establece en SEQ ID NO: 4 o una secuencia de nucleotidos que tiene al menos aproximadamente 90% de identidad a la misma después de la alineación óptima o una secuencia de nucleotidos capaz de hibridizar a SEQ ID NO: 4 0 su forma complementaria bajo condiciones de rigurosidad alta; una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleotidos según se establece en SEQ ID NO: 5 o una secuencia de nucleotidos que tiene al menos aproximadamente 90% de identidad a la misma después de la alineación óptima o una secuencia de nucleotidos capaz de hibridizar a SÉQ ID NO: 5 o su forma complementaria bajo condiciones de rigurosidad alia; La molécula de ácido nucleico aislada según la reivindicación 1 , caracterizada porque la molécula comprende la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 1 . 3. La molécula de ácido nucleico aislada según la reivindicación 1 , caracterizada porque la molécula comprende la secuencia de nucleótidos según se establéce en SEQ ID NO: 2. 4. La molécula de ácido nucleico aislada según la reivindicación 1 , caracterizada porque la molécula comprende la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 3. 5. La molécula de ácido nucleico aislada según la reivindicación 1 , caracterizada porque la molécula comprende la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 4. 6. La molécula de ácido nucleico aislada según la reivindicación 1 , caracterizada porque la molécula comprende la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 5. 7. Una molécula aislada codificada en la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1. 8. Una proteína aislada según la reivindicación 7 codificada por una secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 1 . 9. Una proteína aislada según la reivindicación 7 codificada por una secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 2. 10. Una proteína aislada según la reivindicación 7 codificada por una secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 3. 1 1. Una proteína aislada según la reivindicación 7 codificada por una secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 4. 12. Una proteína aislada según la reivindicación 7 codificada por una secuencia de nucleótídos según se establece en SEQ ID NO: 5. 1 3. Una proteína aislada codificada por una molécula de ácido nucleico cuya molécula se expresa diferencialmente en el hipotálamo o tejido muscular de los animales obesos en comparación a los animales delgados o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de la misma y/o codificada por una molécula de ácido nucleico cuya molécula se expresa diferencialmente en el tejido de hígado de los animales nutridos en comparación a los animales en ayuno o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico, o mimético de la misma seleccionada de la lista que consiste de: (i) una proteína codificada por una secuencia de nucleótidos sustáncialmente según se establece en SEQ ID NÓ: 1 o un derivado, homólogo o análogo de la misma o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 90% de identidad a esta secuencia después dé la alineación óptima o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; (¡i) una proteína codificada por una secuencia de nucleótidos sustáncialmente según se establece en SEQ ID NO: 2 o un derivado, homólogo o análogo de la misma o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 90% de identidad a esta Secuencia después de la alineación óptima o un d&rivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; una proteína codificada por una secuencia de hucleótidos sustáncialmente según se establece en SEQ ID NO: 3 o un derivado, homólogo o análogo de la misma o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 90% de identidad a esta secuencia después de la alineación óptima o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; una proteína codificada por una secuencia de nucleótidos sustáncialmente según se establece en SEQ ID NO: 4 o un derivado, homólogo o análogo de la misma o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 90% de identidad a esta secuencia después de la alineación óptima o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; una proteína codificada por una secuencia de nucleótidos sustáncialmente según se establece en SEQ ID NO: 5 o un derivado, homólogo o análogo de la misma o una secuencia que codifica una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 90% de identidad a esta secuencia después de la alineación óptima o un derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético de dicha proteína; (vi) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico capaz de hibridizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 1 o un derivado, homólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad alta; (vii) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico capaz de hibridizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 2 o un derivado, homólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad alta; (viii) una proteína codificada por una molécula de ácido niicleico capaz de hibridizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 3 o un derivado, hpmólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad alta; (ix) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico cgpaz de hibridizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 4 o un derivado, homólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad alta; (x) una proteína codificada por una molécula de ácido nucleico capaz de hibridizar a la secuencia de nucleótidos según se establece en SEQ ID NO: 5 o un derivado, homólogo o análogo de la misma bajo condiciones de rigurosidad alta; (xi) una proteína según se define en cualquiera de los párrafos (i) a (x) en una forma homodimérica; y (xii) una proteína según se define en cualquiera de los párrafos (i) a (x) en una forma heterodimérica. 14. Un método para modular la expresión de uno o más de AGT-1Ó6, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 en un mamífero, dicho método comprendiendo contactar AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 con una cantidad eficaz de un modular de la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 por un tiempo y bajo condiciones suficientes para regular hacia arriba o regular hacia abajo o de otra forma modular la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203. 15. Un método para modular la actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 en un mamífero, dicho método comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz moduladora de una molécula por un tiempo y bajo condiciones suficientes para aumentar o reducir la actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 AGT-203. 16. Un método para tratar un mamífero que padece de una condición caracterizada por uno o más síntomas de obesidad, anorexia, diabetes y/o desequilibrio de energía, dicho método comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un agente por un tiempo y bajo condiciones suficientes para modular la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o suficientes para modular la actividad de AGT-106, AGT- 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203. 17. Un método para tratar un mamífero que padece de una condición de enfermedad caracterizada por uno o más síntomas de obesidad, anorexia, diabetes, o desequilibrio de energía, dicho método comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 o AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203. 18. El uso de un agente capaz de modular la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o un derivado, homólogo o análogo del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por obesidad, anorexia, diabetes, y/o desequilibrio de energía. 19. El uso de un agente capaz de modular la expresión de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 o un derivado, homólogo o análogo del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por obesidad, anorexia, diabetes, y/o desequilibrio de energía. 20. El uso de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y/o AGT-203 o derivado, homólogo o análogo del mismo o AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y/o AGT-203 o derivado, homólogo, análogo, equivalente químico o mimético del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por obesidad, anorexia, diabetes, y/o desequilibrio de energía. 21 . Una composición que comprende un modulador de la expresión de AGT-106, AGT-113, AGT-201, AGT-202 y AGT-203 o la actividad de AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 y uno o más vehículos y/ó diluyentes farmacéuticamente aceptables. 22. Un método para detectar AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o un derivado u homólogo del mismo en una muestra biológica de un sujeto, dicho método comprendiendo administrar dicha muestra biológica con un anticuerpo específico para AGT-106, AGT-1 13, AGT-201 , AGT-202 y AGT-203 o sus derivados antigénicos u homólogos por un tiempo y bajo condiciones suficientes para un complejo a formar, y así detectar dicho complejo. RESUME N Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende una secuencia de nucleotidos codificadora o complementaria a una secuencia que codifica una molécula o derivado u homólogo de la misma en donde dicha molécula de ácido nucleico se expresa en una cantidad más grande tanto en un tejido de hipotálamo como tejido muscular de animales obesos en comparación a los animales delgados o en animales nutridos en comparación a los animales en ayuno. Se describen secuencias de ácido nucleico. Se propone Utilizar los productos de expresión de tales ácidos nucleicos como moduladores y/o monitores de procesos fisiológicos asociados con obesidad, anorexia, mantenimiento de peso, desarrollo de músculo deteriorado, diabetes y/o niveles de energía metabólica.