MXPA02007229A - Un metodo para administrar una formulacion medicinal en aerosol. - Google Patents

Abstract

Se ha encontrado un metodo para tratar en un humano o animal una condicion capaz de tratamiento mediante inhalacion oral o nasal, El metodo comprende administrar una formulacion en aerosol medicinal que comprende un medicamento seleccionado bajo condiciones en donde la cantidad de la droga seleccionada entregada al sitio de accion, v.gr., los pulmones, se lleva al maximo.

Description

UN MÉTODO PARA ADMINISTRAR UNA FORMULACIÓN MEDICINAL EN AEROSOL Esta solicitud reclama la prioridad de la 5 solicitud provisional de E U A No de Serie 60/177,982, presentada el 25 de enero de 2000, que se incorpora en la presente por referencia ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN I Q Campo de la Invención Esta invención se relaciona con un método para administrar una formulación medicinal en aerosol, y más particularmente, con un método para administrar una formulación medicinal en aerosol en donde la cantidad de droga entregada a los pulmones de un paciente se lleva al máximo .

Descripción de la Técnica Relacionada La entrega de drogas al pulmón a través de 2Q inhalación es un medio importante para tratar una variedad de condiciones, incluyendo condiciones locales comunes tales como fibrosis cística, neumonía, asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica y algunas condiciones sistémicas, incluyen reposición de 25 hormona, manejo de dolor, deficiencia inmune, y[J__J_QüJ_|_Ji_lJLl] ___ ' '- ' """ •"-••"" •- -• x'-~-y y-y--* ™ *-**"*-- <*-*>* > *' eritropoiesis, diabetes, etc. Los esteroides, agonistas ß2, gentes anticolinérgicos, proteínas y polipéptidos se encuentran entre las drogas que se administran al pulmón para dichos propósitos. Estas drogas se administran comúnmente al pulmón en la forma de un aerosol de partículas de tamaño respirable (menos de aproximadamente 10 um de diámetro). La formulación en aerosol se puede presentar como un líquido o un polvo seco. A fin de asegurar el tamaño de partícula apropiado en un aerosol líquido, las partículas se pueden preparar en tamaño respirable y luego incorporar hacia una dispersión coloidal ya sea que contiene un propulsor como un inhalador de dosis medida (MDI) o aire, tal como en el caso de un inhalador de polvo seco (DPI). Alternativamente, las formulaciones se pueden preparar en forma de solución a fin de evitar la importancia de tamaño de partícula apropiado en la formulación. Las formulaciones de solución, sin embargo, deben surtirse de una manera que produzca partículas o gotitas de tamaño respirable. Para aplicación de MDI , una vez preparada una formulación en aerosol se llena en un recipiente o bote de aerosol equipado con una válvula de dosis medida. En las manos del paciente la formulación se surte a través de un accionador para dirigir la dosis desde la válvula al paciente. Lo que se necesita y desea es un método para administrar una formulación medicinal en aerosol bajo condiciones en donde una cantidad máxima de droga contenida dentro del aerosol se entrega al sitio sobre el que se va a actuar, v.gr., los pulmones COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado un método para tratar en un paciente una condición capaz de tratamiento mediante inhalación oral o nasal administrando al paciente una formulación en aerosol, que comprende un medicamento. En particular, la administración del medicamento se lleva a cabo bajo condiciones en donde la cantidad máxima de la droga administrada se entrega al sitio sobre el que se va a actuar BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO Mientras que la especificación concluye con reivindicaciones que anotan particularmente y reivindican de manera distintiva la presente invención, se cree que la siguiente descripción detallada se entenderá mejor cuando se tome en conjunción con los dibujos asociados La Figura 1 es un dibujo esquemático en el que se basa el modelo matemático de la invención, y _J_J_J_J_j_J_j__J_J__ _J1_^UU^__^^aUUjjj1J_JU|L .X,, f ........ ..-»-....y.,X.iz.z..x.. z ..^-----t- ..... *—-I AsAl* «- f- La Figura 2 es un trazo del dato experimental real y calculado para el EJEMPLO DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 5 Esta solicitud hace referencia a la Solicitud de E.U.A. No. de Serie 09/209,228, presentada el 10 de diciembre de 1998, y la Solicitud de E U A No. de Serie 09/158,369, presentada el 22 de septiembre de 1998, que se incorporan en la presente por referencia en su 0 totalidad . Esta invención involucra una formulación en aerosol estable, apropiada para entrega, que comprende (a) un medicamento seleccionado, v gr . , una droga para tratar diabetes o una condición relacionada con la misma, es decir, un anti diabético, y (b) un portador fluido apropiado . Un medicamento apropiado o droga es uno que es apropiado para administración mediante inhalación, la inhalación siendo utilizada para terapia de inhalación o oral y nasal. Las categorías terapéuticas de drogas o medicamentos incluyen agentes antidiabéticos, v.gr , un ß-célula hipoglicómica , drogas cardiovasculares, antialérgicos, analgésicos, bronquiodilatadores , antihistaminas , antitos, anti fúngales , antivirales, ^ antibióticos, medicamentos contra el dolor. antiinflamatorios, póptidos, proteínas y esteroides. Los medicamentos o drogas particularmente apropiados incluyen albuterol (también conocido como salbutamol), atropina, beclometasona, esteres de beclometasona, tales como su monopropionato y dipropionato, budesonida, cromolina, epinefrina, efedrina, fentanilo, flunisolida, formoterol, bromuro de ipratropio, isoproterenol, pirbuterol, prednisolona, acetonida de triamcinolona, salmeterol, amilorudo, esteres de fluticasona, tales como fosfato, monohidrato y furoato , (-) 4-amino-3 , 5-diclo o-a- [[[6(2-piridinil)-etoxijhexil ]amino]metil ]benceno-metanol También se incluyen las sales de adición de ácido apropiadas de las drogas anteriores, sus hidratos y sus otros solvatos A este respecto, las sales de adición de ácido apropiadas incluyen las sales obtenidas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídpco, sulfúrico, nítrico, fosfórico y perclórico así como ácidos orgánicos tales como ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico y oxálico Los solvatos apropiados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos con etilactato, alcanos, éteres, alcoholes y agua. Un medicamento ß-célula hipoglicérnica apropiado es uno seleccionado a partir de una amilina, una insulina, o cualquier otro secretador de ß-cólulas del páncreas. Un agente antidiabético, sintético apropiado es uno seleccionado a partir de una acetohexa ida , cloropropamida , tolezemida, tolbutamida, glipizida, gliburida, glucofago, fentolamina, etc., y una mezcla de cualesquiera dos o tres de los medicamentos anteriores. Un medicamento o droga macromolecular apropiado es uno que es apropiado para administración mediante inhalación, la inhalación siendo utilizada para terapia de inhalación oral y nasal. Una dispersión coloidal, estable de un medicamento en un fluido, v.gr,, aire, gases de hidrocarburo, propulsores de clorofluorocarburo (CFC) o propulsores de no-CFC, tales como tetraf luoroetano (HFA-134a) y heptaf luoropropano (HFA-227), se describe. Un medicamento apropiado al que está dirigida la presente invención es uno que forma una dispersión hidrofóbica estable apropiada para entrega a un paciente, v.gr., humano o animal. De manera típica, el medicamento incluye una peptida, polipeptida, o proteína bioterapéutica que varía de 0.5 K Dalton a 150 K Dalton en tamaño molecular. En particular, el medicamento de peptida, polipeptida o proteína bioterapéutica incluye ayudas diabéticas; insulinas y análogos de insulina; amilina y análogos de amilina tales como pramlintida; . ? ¡ ; A .safcj glucagon; agentes tensioactivos; péptidos inmunomoduladores tales como citocinas, quimiocinas, linfocinas, interleucinas tales como taxol, interleucina-1 , interleucina-2 , e inter feronas ; 5 eritroproteínas ; trombolíticos y heparinas; antiproteasas , antitrispsinas y amilorida; rHDNase; antibióticos y otros antiinfectivos; hormonas y factores de crecimiento tales como hormonas de paratiroides, análogos de LH-RH y GnRH; ácidos nucleicos; DDAVP ; 10 calcitoninas ; ciclosporina; ribavirina; enzimas; heparinas; factores hematopoiéticos ; ciclosporinas; vacunas; inmunoglobulinas; póptidos vasoactivos; agentes antisentido; genes, oligonucleótidos, y análogos de nucleótido. 15 El término ayuda diabética incluye medicamentos naturales, sintéticos, semismtéticos y recombinantes tales como activina, glucagon, insulina, somatostat ina , proinsulina, humolina, amilina, y los semejantes. El término "insulina" se interpretará que 20 abarca insulina humana extraída natural, insulina humana recombinantemente producida, insulina extraída de fuentes bovina y/o porcina, insulina porcina y bovina recombinantemente producida y mezclas de cualesquiera de estos productos de insulina. El término se pretende que 25 abarque el polipéptido normalmente utilizado en el flllIílilltMiM-É-liÉiÉ-Élil ¡ 1 f ! *• ' **-**»- ' '- .*-•*" -'- -y~ - - ^ * ~ :x.... . .**. . »- .- y^xi- -. JM1--.J ,. .^»- AÍJ .Í, tratamiento de diabéticos en una forma substancialmente purificada pero abarca el uso del término en su forma farmacéutica comercialmente disponible, que incluye excipientes adicionales. La insulina de preferencia se produce recombinantemente y puede estar deshidratada (completamente seca) o en solución Los términos "análogo de insulina", "insulina monomérica" y los semejantes se utilizan intercambiablemente y se pretende que abarquen cualquier forma de "insulina" como se define arriba en donde uno o más de los aminoácidos dentro de la cadena de polipéptido se ha reemplazado con un aminoácido alternativo y/o en donde uno o más de los aminoácidos se ha omitido o en donde uno o más aminoácidos adicionales se ha añadido a la cadena de polipéptido o secuencias de aminoácido que actúan como insulina en niveles de glucosa en sangre decrecientes. En general, los "análogos de insulina" de la presente invención incluyen "análogos de insulina lispro", como se describen en la Patente de E U A . No. 5,547,929, incorporada en la presente en su totalidad por referencia, los análogos de insulina que incluyen insulina LysPro e insulina humáloga, y otros "análogos de super insulina", en donde la capacidad del análogo de insulina de afectar los niveles de glucosa en suero se mejora substancialmente en comparación con insulina ^¿-^ . .. convencional así como análogos de insulina hepatoselectiva que son más activos en el hígado que en tejido adiposo. Los análogos preferidos son análogos de insulina monomóricos, que son compuestos semejantes a la insulina utilizados para el mismo propósito general que la insulina tal como insulina lispro, es decir, compuestos que se administran para reducir los niveles de glucosa en la sangre. El término "proteínas de inmunomodulación" incluye citocinas, quimiocinas, componentes de complemento, moléculas de accesorio y adhesión de sistema inmune y sus receptores de especificidad humana o no humana animal. Los ejemplos útiles incluyen GM-CSF, IL-2, IL-12, OX40, OX40L (gp34). linfotactina , CD40, CD40L. Los ejemplos útiles incluyen interleucinas por ejemplo interleucinas 1 a 15, interferonas alfa, beta o gamma, factor de necrosis de tumor, factor que estimula la colonia de granulocito-macrófato (GM-CSF) , factor que estimula colonia de macrófago (M-CSF) , factor que estimula colonia de granulocito (G-CSF) , químiocinas tales como proteína de activación de neutrófilo (NAP), quimioatractivo de macrófago y factor de activación (MCAF) , RANTES, póptidos inflamatorios de macrófago MlP-la y MlP-lb, componentes de complemento y sus receptores, o una molécula de accesorio tal como B7.1 , . ?..

B7.2 , ICAM-1, 2 o 3 y receptores de citocina, OX40 y OX40-ligando (gp34) son ejemplos útiles adicionales de proteínas inmunomodulatorias . Las proteínas inmunomodulatorias para diversos propósitos pueden ser de especificidad humana o no humana animal y se pueden representar para los presentes propósitos, como sea el caso y como pueda ser conveniente, mediante dominios extracelulares y otros fragmentos con la actividad de enlace de las proteínas que ocurren naturalmente, y muteinas de las mismas, y sus proteínas de fusión con otras secuencias de polipéptido, v.gr., con dominios constantes de cadena pesada de inmunoglobulina, Cuando se insertan secuencias de nucleótido que codifican más de una proteína de inmunomodulacíón , por ejemplo, pueden comprender más de una citocina o una combinación de citocinas y moléculas de accesorio/adhesión. El término "interferona" o "IFN" como se utiliza en la presenta significa la familia de proteínas de especie específica altamente homologas que inhiben la replicación viral y proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Las interferonas están agrupadas en tres clases basadas en su origen celular y antigenicidad, al fa-interferona (leucocitos), beta-inte ferona (fibroblastos) y gamma-interferona (células inmunocompententes) . Las formas recombinantes y análogos de cada grupo se han desarrollado y se encuentran comercialmente disponibles. Los subtipos en cada grupo se basan en características antigénicas/estructurales . Cuando menos 24 interferonas alfas (agrupadas en subtipos A a H) que tienen distintas secuencias de aminoácido se han identificado aislante y codificando en secuencia de DNA estos póptidos. Ver también Viscomi, 1996 Biotherapy 10:59-86, los contenidos de la cual se incorporan por referencia en la presente en su totalidad. Los términos 10 "al fa-interferona" , "alfa interferona", "interferona alfa", "interferona de leucocito humano" e IFN se utilizan intercambiablemente en la presente para describir miembros de este grupos. Tanto alfa interferonas que ocurren naturalmente como recombinantes, 15 incluyendo el consenso de interferona tal como aquel descrito en la Patente de E.U.A. No. 4,897,471, el contenido de la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad, se pueden utilizar en la práctica de la invención. La interferona de leucocito 2o humano preparada de esta manera contiene una mezcla de interferonas de leucocito humano que tienen diferentes secuencias de aminoácido. Las alfa interferonas humanas naturales y mezclas de las mismas que se pueden utilizar en la práctica de la invención incluyen, pero no están 25 limitadas a sumiferon RTM interferona alfa-nl disponible ^nn de Sumitomo, Japón; Welfferong mterferona alfa-nl (Ins) disponible de Glaxo-Willcome Ltd., Londres, Gran Bretaña; y Alferon RTM interferona alfa-n3 disponible de Purdue Frederick Co . , Norwalk, Conn . El término "cptropoietma" se aplica a productos de polipéptido aislados sintéticos, semisintéticos, recombinante, natural, humana, de mono, u otro animal o microbiológicos que tienen parte o toda la conformación estructural primaria (es decir, secuencia continua de residuos de aminoácido) y una o más de las propiedades biológicas (v.gr , propiedades inmunológicas y actividad biológica in vivo e in vitro) de eritropoietina que ocurre naturalmente, incluyendo variantes alélicas de la misma. Estos polipéptidos también se caracterizan de manera única por ser el producto de expresión de huésped procariótica o eucariótica (v,gr., células bacterianas, de levadura y mamífero en cultivo) de secuencias de DNA exógenas obtenidas mediante clonación genómica o de cDNA o mediante síntesis de gene. Los productos de expresión microbiana en células de vertebrado (v gr , mamífero y aves) se pueden caracterizar además por libertad de asociación con proteínas humanas u otros contaminantes que se pueden asociar con eptorpoiet ina en su ambiente celular de mamífero natural o en fluidos extracelulares ... -tales como plasma u orina. Los productos de levadura típica (v.gr., Saccaromyces cerevisiae) o células huésped de procariotico (v.gr., E. coli) son libres de asociación con cualesquiera proteínas de mamífero. Dependiendo del huésped empleado, los polipéptidos de la invención pueden estar glicosilados con carbohidratos de mamíferos u otros eucarióticos o se pueden no glicosilar Los polipéptidos de la invención también pueden incluir un residuo de aminoácido de metionina (en la posición -1) Los productos de glicoproteína novedosos de la invención incluyen aquellos que tienen conformación estructural primaria suficientemente duplicante a aquella de una eritropoiet ina que ocurre naturalmente (v.gr., humana) para permitir posesión de una o más de las propiedades biológicas de la misma y que tienen una composición de carbohidrato promedio que difiere de aquella de la eritropoietina que ocurre naturalmente (v.gr., humana), Los términos "hormonas" y "factores de crecimiento" incluyen hormonas liberadoras de hormona tales como hormona de crecimiento, hormona de tiroides, hormona liberadora de tiroides (TRII), hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), hormona de leuteinización , hormona liberadora de hormona de leuteinización (LH-RH, incluyendo los superagonistas y antagonistas tales como leuprolida, deltirelix, gosorelina, nafarelina, danazol. etc,) de fuente natural, humana, porcina, bovina, ovina, sintética, semisintótica , o fuentes recombinantes. Estos también incluyen análogos de somastostatina tales como octreotida (Sandostatina) . Otros agentes en esta categoría de bioterapéuticos incluyen medicamentos para contracción uterina (v.gr., oxitocina), diuresis (v.gr., vasopresina), neutropenia (v gr , , GCSF), desórdenes respiratorios (v.gr., dismutasa de superóxido), RDS (v.gr., agentes tensioactivos, opcionalmente incluyendo apoproteínas) , y los semejantes El término "enzimas" incluye dioxiribonucleasa recombinante tal como DNAse de Genentech, Inc., proteadas (v.gr., proteasas de suero tales como tripsina y trombina), polimerasas (v.gr., poli erasas de RNA, polimerasas de DNA), transcriptasas y cinasas de reversa, enzimas implicadas en artritis, osteoporosis, enfermedades inflamatorias, diabetes, alergias, rechazo de trasplante de órgano, activación de oncógeno (v.gr., reductasa de dihidrofolato ) , transducción de señal, regulación de auto ciclo, transcripción, réplica de DNA y reparación . El término "ácidos nucleicos" incluye cualquier segmento de DNA o RNA que contiene nucleósidos que ocurren natural o no naturalmente, u otros agentes de proteinoides capaces de ligarse específicamente a otros ácidos nucleicos u oligonucleótidos a través de enlace de hidrógeno complementario y también son capaces de ligarse a ligados de ácido no nucleico A este respecto, se hace referencia a Bock, L., y col., Nature 355:564-566 (1992) que reporta la inhibición de la conversión catalizada con trombina de fibrinógeno a fibrina utilizando DNA de aptámero Los ejemplos de moléculas biológicas que conducen a moléculas que se pueden sintetizar y seleccionadas de conformidad con la invención incluyen, pero no están limitadas a, agonistas y antagonistas para receptores de membrana de célula, neurotransmisores, toxinas y venomas, epítopes virales, hormonas, opiatos, esteroides, péptidos, substratos de enzima e inhibidores, cofactores, drogas, lectinas, azúcares, oligonucleótidos, ácidos nucleicos, oligosacáridos, lípidos, proteínas, y análogos de cualesquiera de las moléculas anteriores El término "análogo" se refiere a una molécula, que comparte una actividad funcional común con la molécula a la que se considera que es un análogo y comparte típicamente las particularidades estructurales comunes también, El término "recombinante" se refiere a cualquier tipo de molécula hecha genéticamente, o librería de combinación de moléculas que se pueden procesar adicíonalmente hacia otro estado para formar una segunda librería de combinación, especialmente moléculas que contienen grupos protectores que mejoran la seguridad fisicoquímica, farmacológica y clínica del agente bioterapéutico . El término "vacuna" se refiere a composiciones terapéuticas para estimular respuestas inmunes celulares, ya sea aisladas, o a través de un antígeno que presenta célula, tal como una célula dendrítica activada, que es capaz de activar células T- para producir una respuesta inmune celular multivalente contra un antígeno seleccionado. El antígeno potente que presenta célula se estimula exponiendo la célula in vitro a un complejo de polipéptido. El complejo de polipéptido puede comprender una proteína que liga la célula dendrítica y un antígeno de polipéptido, pero de preferencia, el antígeno de polipóptido es ya sea un antígeno de tumor específico de tejido o un producto de gene oncógeno Sin embargo, se observa que otros antígenos, tales como antígenos virales se pueden utilizar en dicha combinación para producir respuestas inmunoestimulantes En otra modalidad preferida, la proteína que liga la célula dendrítica que forma parte del complejo de polipéptido inmunoestimulante es GM-CSF. En una modalidad preferida adicional, el antígeno de polipéptido que forma parte del complejo es ---- .¡ j-.i una fosfatasa de ácido prostático de antígeno específico de tumor. En todavía otras modalidades preferidas, el antígeno de polipéptido puede ser cualquiera de los antígenos de péptido de producto oncógeno . El complejo 5 de polipéptido también puede contener entre la proteína que liga la célula dendrítica y el antígeno de polipéptido, un péptido de enlace. El complejo de polipéptido puede comprender una proteína que liga la célula dendrítica covalentemente enlazada a un antígeno 10 de polipéptido, dicho complejo de polipóptido siendo formado de preferencia de una proteína que liga la célula dendrítica, de preferencia GM-CSF, y un antígeno de polipéptido. El antígeno de polipóptido es de preferencia un antígeno de tumor específico de tejido tal 15 como fosfatasa de ácido prostático (PAP), o un producto oncógeno, tal como Her2, P21RAS, y p53; sin embargo, otras modalidades, tales como antígenos virales también quedan dentro del alcance de la invención. El término "inmunoglobulinas" barca 20 oligonucleótidos de polipóptido involucrados en mecanismos de defensa de huésped tal como codificación y descodificación por uno o más vectores de gene, conjugando varias fracciones de enlace de ácidos nucleicos en células de defensa huésped, o acoplando 25 vectores expresados para ayudar en el tratamiento de un ; -S-.- . A LA -'ipi^-""^^^-"-^ sujeto humano o animal. Los medicamentos incluidos en esta clase de polipóptidos incluyen IgG, IgE, IgM, IgD, ya sea individualmente o en una combinación uno con otro. El término "amilina" incluye amilina humana natural, amilina bovina, porcina, de rata, ratón, así como amilina sintética, semisintótica o recombinante o análogos de amilina incluyendo pramlmtida y otros agonistas de amilina como se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,686,411 y Patente de E.U A No. 5,854,215, 0 ambas de las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Para propósitos de las formulaciones de esta invención, que se pretenden para inhalación hacia los pulmones, el medicamento o droga seleccionado de 15 preferencia se microniza mediante lo cual una cantidad o fracción terapéuticamente efectiva (v gr . , noventa por ciento o más) del medicamento está en partículas De manera típica, las partículas tienen un diámetro de menos de alrededor de 10 micrones, y de preferencia menos de 2o aproximadamente 5 micrones, a fin de que las partículas se puedan inhalar hacia el tracto respiratorio y/o pulmones . El medicamento o droga en partículas está presente en las formulaciones de la invención en una 2 cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, una fr~-"?fri?*fliirfaa*^i?*-i^ato- ' - ~ • • * " * '" ^"* s t * ' cantidad tal que la droga se puede administrar como una dispersión o un aerosol, tal como tópicamente, o a través de inhalación oral o nasal, y ocasionar su efecto terapéutico deseado, típicamente preferido con una dosis, 5 o a través de varias dosis, La droga o medicamento seleccionado, v.gr., medicamento o insulina hipoglicémico de ß-célula en partículas, se administra como un aerosol de una válvula convencional, v.gr., una válvula de dosis medida, a través de un adaptador de aerosol también 10 conocido como un accionador. El término "cantidad" como se utiliza en la presente se refiere a la cantidad o a la concentración como sea apropiado al contexto. La cantidad de la droga seleccionada, v.gr., el medicamento hipoglicémico de 15 célula beta o mezcla de medicamentos, que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varía de conformidad con factores tales como la potencia del medicamento o droga particular, v.gr., insulina, o drogas utilizadas, la ruta de administración de la formulación, y el sistema 20 mecánico utilizado par administrar la formulación. Una cantidad terapéuticamente efectiva de una droga o drogas particulares se puede seleccionar por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo con debida consideración a dichos factores. Por lo general, una cantidad ^ terapéuticamente efectiva será de alrededor de 0,001 partes en peso a aproximadamente 5 partes en peso, basada en 100 partes en peso del portador fluido o propulsor. Un portador fluido apropiado se selecciona. Un portador fluido apropiado incluye aire, un hidrocarburo, tal como n-butano, propano, isopentano, etc., o un propulsor. Un propulsor apropiado es cualquier fuorocarburo , v.gr., 1-6 hidrógeno que contiene fluorocarburo tal como CHF2CHF2, CF3CH2F, CH2F2CH3 y CF3CHFCF3, un perfluorocarburo , v.gr., perfluorocarburo de 1-4 carbonos, tales como CF3CF3, CF3CF2CF3; o cualquier mezcla de los anteriores, que tiene una presión de vapor suficiente para hacerlos efectivos como propulsores. Algunos propulsores apropiados típicos incluyen propulsores de clorofluorocarburo convencionales (CFC) tal como propulsores 11, 12 y 114 o una mezcla de cualesquiera de los propulsores anteriores. Los propulsores de no CFC tales como 1 , 1 , 1 , 2-tetraf luoroetano (Propulsor 134a), 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano (Propulsor 227) o mezclas de los mismos se prefieren. El propulsor está de preferencia presente en una cantidad suficiente para impulsar una pluralidad de las dosis seleccionadas de la droga desde un bote de aerosol , Opcionalmente, se selecciona un estabilizador apropiado. Un estabilizador apropiado es una "adición de agua" . Como se utiliza en la presente una "adición de : x ?jÁ.á .í . agua" es una cantidad de agua que (1) se añade, ya sea inicialmente con otros componentes de la formulación de aerosol, v.gr., medicamento y portador fluido, o después de los otros componentes, v.gr , medicamento, portador fluido, se combinan y procesan, (2) es además del agua que siempre está presente y que se desarrolla durante el procesamiento y/o almacenamiento de la formulación de aerosol, es decir agua de formulación "desarrollada" o "naciente", y (3) está presente en una cantidad que estabiliza además una formulación de aerosol medicinal que tiene agua de formulación naciente. Una formulación en aerosol de preferencia comprende la adición de agua en una cantidad efectiva para estabilizar más efectivamente la formulación relativa a una formulación idéntica que no contiene la adición de agua, es decir, que contiene solamente agua de formulación naciente, de modo que la droga no se sedimente, forme en crema o flocule después de la agitación tan rápidamente como para impedir la dosificación reproducible de la droga. La dosificación reproducible se puede lograr si la formulación retiene una concentración de droga substancialmente uniforme durante aproximadamente quince segundos a alrededor de cinco minutos después de la agitación. La cantidad particular de la adición de agua to--""^^-^.. - - - Í^^é^y^^ que constituye una cantidad efectiva depende del portador fluido particular, v.gr., propulsor, y de la droga o drogas particulares utilizadas en la formulación, Por lo tanto, no es práctico enumerar cantidades efectivas específicas para uso con formulaciones específicas de la invención, pero estas cantidades se pueden determinar fácilmente por aquellos experimentados en el ramo con debida consideración de los factores expuestos en lo que antecede. Por lo general, sin embargo, la adición de agua debe estar presente en una formulación en una cantidad en exceso de la concentración del agua de formulación naciente. Esta concentración de agua de formulación naciente típicamente varía hasta 300 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol. Consecuentemente, la adición de agua en exceso de esta concentración de agua naciente típicamente varía de aproximadamente 10 partes en peso a 5000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso de la formulación en aerosol total Más preferido es que la concentración de la adición de agua en exceso de esta concentración de agua naciente sea de 500 partes en peso a 5000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol medicinal . Se debe enfatizar que esta es una cantidad que _fea--.á,i « excede la cantidad de agua de formulación naciente o desarrollada. También se debe acentuar que de preferencia esta cantidad de adición de agua se puede añadir y combinar inicialmente con los otros componentes de la formulación, v.gr., una amilina, glicogan y portador fluido, v.gr., 1 , 1 , 1 , 2-tetrahidrofluoroetano . Sin embargo, la adición de agua se puede añadir a la formulación resultante después de que estos otros componentes se han procesado, v.gr., antes de o subsecuente al almacenamiento. Se ha encontrado sorprendentemente que la formulación de la invención es estable sin necesidad de emplear un cosolvente, tal como etanol, o agentes tensioactivos. Sin embargo, componentes adicionales, tales como lubricantes convencionales o agentes tensioactivos, cosolventes, etanol, etc., también pueden estar presentes en una formulación en aerosol de la invención en cantidades apropiadas fácilmente determinadas por aquellos experimentados en el ramo. A este respecto, se hace referencia a la Patente de E.U.A N. 5,225,183, que se incorpora mediante referencia en la presente en su totalidad. De manera típica, un cosolvente, tal como etanol, se añade en una cantidad que varía de alrededor de 0,5 a aproximadamente 10% en peso del peso total de la formulación Una formulación más preferida comprende el medicamento, el portador fluido, el cosolvente de etanol y la adición de agua, por ejemplo, una amilina, 1 , 1 , 1 , 2-tetraf luoroetano, etanol y la adición de agua. Generalmente las formulaciones de la invención se pueden preparar combinando (i) la droga o drogas seleccionadas en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente efectivas; (ii) el fluido, v.gr., propulsor, en una cantidad suficiente para impulsar una pluralidad de dosis, v.gr., de un bote de aerosol; (iii) opcionalmente, la adición de agua en una cantidad efectiva para estabilizar adicionalmente cada una de las formulaciones; y (iv) cualesquiera componentes opcionales adicionales, v.gr., etanol como un cosolvente; y dispersar los componentes. Los componentes se pueden dispersar utilizando un mezclador convencional u homogeneizador, mediante agitación, o mediante energía ultrasónica así como mediante el uso de un molino de bolas o un microfluidizador, Las formulaciones en volumen se pueden transferir a viales de aerosol individuales menores utilizando métodos de transferencia de válvula a válvula, llenado o presión o utilizando métodos de llenado en frío convencionales. No se requiere que un componente utilizado en una formulación .. . . ai.-L.Í en aerosol en suspensión sea soluble en el portador fluido, v.gr., propulsor. Los componentes que no son suficientemente solubles se pueden revestir o congelar con agentes poliméricos, de control de disolución en una cantidad apropiada y las partículas revestidas se pueden incorporar luego en una formulación como se describe arriba. Los agentes de control de disolución polimépcos apropiados para uso en esta invención incluyen, pero no están limitados a copolímero de poliactida glicólido, esteres acrílicos, poliamidoaminas, derivados de celulosa substituidos o no substituidos, y otros productos de carbohidrato y polisacárido naturalmente derivados tales como zeína y chitosan. Cuando se emplea un médicamente macromolecular , opcionalmente se selecciona un segundo estabilizador apropiado. Un segundo estabilizador apropiado es un coloide protector e incluye (1) un aminoácido seleccionado a partir de (a) un ácido monoamino carboxílico de la fórmula H2N-R-cOOH (I), (b) un ácido monoamino dicarboxílico de la fórmula H2N-R(COOH)2 (II) y (c) un ácido dia ino monocarboxílico de la fórmula (H2N)2-R COOH (III), en donde R es un radical alquilo recto o ramificado de 1 a 22 átomos de carbono, que puede ser mono o polisubstituido con fracciones tales como sulfuro (-S-), óxido ( -O- ) , hidroxilo (-OH), amida (-NH), sulfato (-S04), arilo de la formula en donde X es hidrógeno, halógeno (F Cl . BR I), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y nitro; y heteroc íclico , tal como tienilo, fuplo, piranilo ímidazolilo, pirrolilo. tizolilo, oxazolilo, piridilo y compuestos pirimidinilo, (2) un derivado del aminoácido seleccionado a partir de (a9 sales de adición de ácido del grupo amino, obtenidas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídpco, sulfúrico, nítrico fosfórico y percJórico, así como ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico fumárico, oxálico, (b) amidas del grupo de ácido carboxílico v gr , glutamina, dipéptidos, v gr sales y esteres de L-cistemilglicina oxidada y no oxidada, gamma-L-glutamil-L-cisteína , N-acet íl-L-cisteina-glicina, formas ya sea conjugadas, no conjugadas o poliméricas de L-Gly-L-Glu y L-Val-L-Thr, L-aspart i 1-L-feni lalanina , dipéptidos de muramilo, nutrientes tales como L-tirosil-L-t irosina , •4»-p L-alanil-L- irosina , L-argini1-L-tirosina , L-tirosil-L-arginina, y sus sales o esteres, glicil-glicina , N-acetil-L-aspartate-L-glutamato (NAAG) , etc.; y tripéptidos, v.gr., gamma-L-glutamil-L- cistinilglicina oxidada y no oxidada; tripóptidos de muramilo, etc. (c) esteres del grupo de ácido carboxílico obtenidos de alcoholes de cadena alifática recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, v.gr., L-aspartil-L-fenilalaninametiléster ( Aspartame(R) ) , (3) un éter de cualquiera de los anteriores; (4) un hidrato o semihidrato de cualquiera de los anteriores y (5) una mezcla del aminoácido y el derivado del aminoácido Los aminoácidos apropiados de la fórmula I incluyen glicin, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, leucilalanina , etionina, tronina, ísovalma, fenilalanina, tirsina, serina, cisteina, N-acetil-L-cisteina , histidina, triptofan, prolma, e hidroxiprolina, v.gr., trans-4-hidrox? prolina. Los compuestos de la fórmula II incluyen ácido aspártico, y ácido glutámico, los compuestos de la fórmula (III) incluyen arginina, glutamina, Usina, hidroxilisina , ornitina, asparagina y citrulina. Una formulación fluida o en aerosol de preferencia comprende el estabilizador de coloide protector en una cantidad efectiva para estabilizar la ?f¡-l---t i r ,,^-Ma.i,^,.. , , T - - r-f H-rf* Í.H formulación relativa a una formulación idéntica que no contiene el estabilizador, de modo que 1 droga no se sedimente, no se forme en crema ni se flocule después de la agitación tan rápidamente como para impedir la dosificación reproducible de la droga La dosificación reproducible se puede lograr si la formulación retiene una concentración de droga substancialmente uniforme durante alrededor de quince segundos a aproximadamente cinco minutos después de la agitación De manera típica, para comportamiento funcional y terapéutico óptico de la formulación en aerosol, ya sea como un polvo seco o como una suspensión de aerosol, el establizador está presente ya sea como un portador grueso (v gr . , 20-90 um) o como un polvo finamente micronizado, ± 10 um de diámetro. En cualquier caso, la dosimetría de droga reproducible se obtiene sin necesidad de calificar la maniobra de inspiración del paciente. Consecuentemente, la uniformidad de dosis excelente se obtiene a flujos de marea de hasta 2 litros, o a regímenes de flujo de inspiración tan bajos como 15 litros por minuto a aproximadamente 90 litros por minuto. La cantidad particular de estabilizador que constituye una cantidad efectiva depende del estabilizador particular, el propulsor particular, y de la droga particular utilizada en la formulación Por lo "iflÜir-"-2*'^""' . . . - .ZA.XZ- - -'—rfflnT-—- - - '- - *'~ - • ••*•-**• tanto, no es práctico enumerar cantidades efectivas específicas para uso con formulaciones específicas de la invención, sino que dichas cantidades se pueden determinar fácilmente por aquellos experimentados en el 5 ramo con debida consideración de los factores arriba expuestos. Por lo general, sin embargo, el estabilizador de coloide protector puede estar presente en una formulación en una cantidad de alrededor de 0 0001 partes por millón a aproximadamente 200,000 partes por millón, 10 más preferentemente alrededor de 1 parte por millón a aproximadamente 10,000 partes por millón, de manera más preferente de alrededor de 10 partes por millón a aproximadamente 5,000 partes por millón de la formulación total . 15 Los botes de aerosol equipados con válvulas convencionales, de preferencia válvulas de dosis medida, se pueden utilizar para entregar las formulaciones de la invención. Se ha encontrado, sin embargo, que la selección de conjuntos de válvula apropiados para 20 utilizarse con las formulaciones de aerosol depende del componente particular y otros adyuvantes usados (si los hay), en el fluido, v.gr , propulsor, y de la droga particular que se está usando. Los cauchos de válvula de neopreno y buna convencionales utilizados en válvulas de 25 dosis medida para entregar formulaciones de CFC aHLa- -»fltfc^e nfc. convencionales con frecuencia tienen menos que las características de entrega de válvula óptimas y la facilidad de operación cuando se utilizan con formulaciones que contienen HFC-134a o HFC-227. Por lo tanto, ciertas formulaciones de la invención se surten de preferencia a través de un conjunto de válvula en donde el diafragma está hecho de un caucho de nitrilo tal como DB-218 (American Gasket and Rubber, Schiller Park, 111.) o un caucho de EPDM tal como V?stalon(R) (Exxon), Royalene(MR) (UniRoyal), bunaEP (Bayer) También son apropiados diafragmas hechos mediante extrusión, inyección, moldeo o moldeo por compresión, a partir de un material elastomérico termoplástico , tal como FLEXOMERMR GERS 1085 NT poliolefina (Union Carbide). Los botes de aerosol convencionales, revestidos o no revestidos, anodizados o no anodizados, v.gr., aquellos de aluminio, vidrio, acero inoxidable, tereftalato de polibutilo o polietileno, y los botes o latas revestidas con epon , epoxi , etc , se pueden utilizar para contener una formulación de la invención. La formulación de la invención se puede entregar al tracto respiratorio y/o pulmón mediante inhalación oral a fin de tratar diabetes y una condición relacionada con diabetes susceptible de tratamiento mediante inhalación. Las formulaciones de la invención también se pueden entregar mediante inhalación nasal a fin de tratar, v.gr., diabetes (sistómica), o se pueden entregar vía administración oral (v gr , bucal) a fin de tratar, v.gr., diabetes y una condición relacionada con diabetes. Se ha desarrollado un modelo matemático para la entrega óptima de las formulaciones de la invención a los pulmones de un animal o humano que se está tratando. El modelo se basa en el dibujo esquemático contenido en la Figura 1. Haciendo referencia a la Figura 1, cuando una formulación de la invención se administra a un paciente, v.gr., un ser animal o humano, a través de una aspersión de dosificación en aerosol al pulmón de dicho paciente, la cantidad total de la droga administrada, v , gr , una insulina, una amilina, etc , entra a la corriente sanguínea del paciente (designada como el "Compartimento Central"), Todo o parte de la droga luego se puede eliminar de la sangre (compartimento central) del paciente mediante eliminación natural, v.gr , en la orina, del cuerpo del paciente a un régimen constante designado como "Ke" . Alternativamente, todo o parte de la droga se puede distribuir (metabolismo y excreción) del compartimento central (sangre, corazón) del paciente al resto del cuerpo, v.gr., el linfo, músculo, piel, riñon, de dicho paciente (designado como el "Compartimento Periférico"), a un régimen constante de transferencia designado como "K12" . Al mismo tiempo con la transferencia al Compartimento Periférico existe un retorno de la droga del mismo al Compartimento Central a un régimen constante de transferencia designado como "K2?" . Desde luego, la cantidad destinada para ser transferida nuevamente al Compartimento Central puede ir parcial o completamente a eliminación al régimen constante Ke o ir al Compartimento Periférico al régimen K12 probablemente, o puede no ser seguido por transmisión al régimen 21. En el modelo matemático para entrega óptima a través de un aerosol de una formulación de la invención, las designaciones o símbolos se definen como sigue: a es una constante; ß es una constante; C es la concentración de la droga en el Compartimento Central, v.gr., sangre, en cualquier momento ( " t " ) A es una constante, y B es una constante La determinación crítica es el volumen de distribución del compartimento central ("Ve") que define la efectividad y estabilidad de la droga administrada al ...-. - - ,. ^i-aa pulmón del paciente que se está tratando y define la perfusión de la droga administrada en el cuerpo. El Ve básicamente es un número que define el área del cuerpo, es decir, sitio de acción, v.gr., los pulmones, riñon, hígado, músculo que la droga administrada alcanza y afecta o cubre. Ve se calcula como sigue, en donde Ve D .(I) - A + B 10 en donde , Ke = A + B (II {A + B} {a + ß} A = DL S . a III Vc(ß-a) 15 Vc(a- ß) a + ß = 12 + K21 + Ke ( V ) ; y 20 C = Ae"ot + Be"bt ( VI ) , EJEMPLO Seis conejos New Zealand que tienen un peso promedio en la escala de 2.5 a 4 kg se trataron 25 intravenosamente con una dosis de 5.0 mg/kg de amilina y :ff-fnfriitalÍMtfff'*'?¿A&fe- ,*.. ...*,.i. se compararon con otros seis conejos a los que se les dio una dosis de 7.5 mg/kg de amilina mediante administración intrapulmonar. El cuadro abajo enumerado describe los resultados medidos promedio. CUADRO 1 Administración Administración Intravenosa Intrapulmonar (dosis: 5.0 (dosis: 7.5 ug/kg) ug/kg ) VD (litros) 9.5246 64.0911 K12 (minutos"1) 0.0180 0.03211 K21 (minutos"1) 0.0075 0.01774 Ke (minutos"1) 0.0403 0 02627 *Tl/2(minutos) 17.1771 26.3819 **AUC( ng/mL, minuto) 45.4016 16.9670 ***F (Biodisponibilidad) - 24.9% * Vida media de la droga en el cuerpo ** Área bajo la curva de curso de tiempo de concentración de sangre de la Figura 2 *** Por ciento de droga administrada absorbida desde la dosis de pulmón. Haciendo referencia a la Figura 2, los resultados experimentales obtenidos se compararon con los resultados calculados utilizando las fórmulas (I) a (VI). El dato calculado es totalmente consistente con el dato experimental de este EJEMPLO.

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Claims (7)

REIVINDICACIONES

1.- Un método para tratar en un humano o animal una condición capaz de tratamiento mediante inhalación oral o nasal, que comprende, administrar una formulación en aerosol que comprende un medicamento al humano o animal mediante inhalación oral o nasal, bajo condiciones en donde el volumen de distribución, Ve, es el valor máximo; en donde 10 Ve = D A + B Ke = A + B ÍA + B} {a + ß} 15 C = Ac"al + Be"bt ; en donde Kc es el régimen constante de eliminación del medicamento de la sangre del humano o animal; Ki2 es el régimen constante de transferencia del 20 medicamento de la sangre del humano o animal al resto del cuerpo del humano o animal , K2J es el régimen constante del retorno del medicamento a la sangre del humano o animal, a y ß son constantes, C es la concentración del medicamento en la sangre del humano o animal en cualquier 25 momento, A es constante, y B es constante ~Prff-f''-? ^gg -S-ÉÉÉÉi-Wi xt

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento se selecciona a partir del grupo que consiste en albuterol, atropina, beclometasona, monopropionato de beclometasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, cro olina, epinefrina, efedrina, fentanilo, flunisolida, formoterol, bromuro de ipratropio, isoproterenol, pirbuterol, prednisona, acetonida de triamcinolona , salmeterol, amiloruro, fluticasona, esteres de fluticasona, (-)4-amino-3,5-dicloro-alfa-[[[6(2-piridiil)etoxi]hexil]-amino]metil]benceno-metanol y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, hidratos y solvatos de los anteriores .

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es un medicamento de proteína o péptido que tiene un tamaño molecular que varía de alrededor de 1 K Dalton a aproximadamente 150 K Daltons.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el medicamento se selecciona a partir del grupo que consiste de una insulina, amilina, glacagon, LH-RH, deltirex, leuprolida, gosorelina, nafarelina, octreotida, somastostatina, calcitonina, hormona paratiroidea, TRH, hormona de liberación de hormona de crecimiento, G-CSF, G-SF, una citocina, rhDNAse, heparina, un antibiótico, albúmina, ovalbúmma, aminlorida, DDAVP, VIP, una ciclosporina, ertropoiet ina , interferon, IgG, IgE, IgM, IgA, IgD, mterleucina, IRAP, papaína DNAse , peroxidasa, peptidasa serratio, 5 ant it irpsina , catalasa, alfa-l-ant itr psina , ribovirina o una mezcla de cualesquiera de los medicamentos anteriores

5.- El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el medicamento se selecciona a 10 partir del grupo que consiste de una insulina, amilina, glucagon, LH-RH, deltirex, leuprolida, gosorelma, nafarelina, octreotida, somatostatina , calcitonina, hormona para tiroidea, TRH, hormona de liberación de hormona de crecimiento, G-CSF, G-SF, una citocina, 15 rhDNAse, heparina, un antibiótico, albúmina, ovalbumma, aminlorida, DDAVP, VIP, una ciclosporina, ertropoiet ina , interferon, IgG, IgE, IgM, IgA, IgD, mterleucina , IRAP, papína DNAse, peroxidasa, peptidasa de serratio, antitirpsina , catalasa, alfa-1-ant?tpps?na , un gene, un 20 vector, un oligonucleótido, ribavipna o una mezcla de cualesquiera de los medicamentos anteriores

6.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es un agente antidiabético . 25

7.- El método de conformidad con la rtliiB ¿'- "*-"» - - - - - tüt- y- • - T ir i t ? t -ttv , - - tttt>* <-i reivindicación 6, en donde el agente antidiabético se selecciona a partir de -**« * . . . - « > . X - <~-* ^ ,.: ,z , ..-^.Aí.,1 t.