MXPA01010817A - Derivados de 13-metil eritromicina - Google Patents

Derivados de 13-metil eritromicina

Info

Publication number
MXPA01010817A
MXPA01010817A MXPA/A/2001/010817A MXPA01010817A MXPA01010817A MX PA01010817 A MXPA01010817 A MX PA01010817A MX PA01010817 A MXPA01010817 A MX PA01010817A MX PA01010817 A MXPA01010817 A MX PA01010817A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
independently selected
crarb
substituents
formula
Prior art date
Application number
MXPA/A/2001/010817A
Other languages
English (en)
Inventor
Yongjin Wu
John Philip Dirlam
Hamish Alastair Irvine Mcarthur
Takushi Kaneko
Weiguo Su
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of MXPA01010817A publication Critical patent/MXPA01010817A/es

Links

Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sales aceptables farmacéuticamente, profármacos y solvatos de los mismos, en los cuales R1, R2, R,3, R4, R5, R17, Rf, A, X, e Y soncomo se definen en la presente;la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contiene los compuestos de fórmula (I), métodos para utilizar los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de infecciones y métodos para preparar compuestos de fórmula (I).

Description

DERIVADOS DE 13--METIL ERITROMICINA Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a nuevos compuestos macrólidos que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozooarios en mamíferos, incluyendo el hombre, así como en peces y aves . Esta invención se refiere también a procedimientos de preparación de los nuevos compuestos y composiciones f rmacéuticas que contienen los nuevos compuestos. Además, la presente invención Incluye procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y protozooarias a través de la administración de los nuevos compuestos a mamíferos, peces y aves que necesiten dicho tratamiento. Aunque se ha informado anteriormente de algunas 13-metileritromicinas (también conocidas como 15-noreritromicinas) (Kibwage et al.., J. Antibiotics, vol. 40, pág. 1-6, (1987), Weber & McAlpine, patente estadounidense 5.141.926), estas se han limitado a 15-noreritromicina C y 6-desoxi-15-noreritromicinas B y D. Además, no sólo se han encontrado estas 15-noreritromicinas como componentes extremadamente minoritarios coexpresados con altos- niveles de eritromicinas "naturales" (13 -etil eritromicinas) , sino que las contrapartidas 13 -metilo (15-noreritromicinas A y B) de las más deseables y biológicamente activas eritromicinas "naturales" (eritromicina A y B) no se han aislado nunca anteriormente . La modificación química de las eritromicinas "naturales" ha probado ser un medio extremadamente efec ivo para aumentar la eficacia biológica de las moléculas "naturales". Así, podría esperarse que la modificación química de nuevas eritromicinas produjera de forma similar compuestos con eficacias biológicas deseables y aumentadas. La solicitud de patente internacional WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998, presentada el 4 de julio de 1997, describe en términos generales la producción de nuevos policétidos por medio de tecnología de DNA recombinante. El uso de estas tecnologías para generar nuevas eritromicinas, . muchas de ellas con unidades de iniciación diferentes de la unidad de iniciación propionato característica de las eritromicinas "naturales", se describe en la solicitud de patente internacional pendiente WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, presentada el 4 de julio de 1997. La modificación química de estas nuevas eritromicinas se describe también en las solicitudes de patente internacional copendientes WO 99/35156, publicada el 15 de julio de 1999, presentada el 21 de diciembre de 1998, y WO 99/35157, publicada el 15 de julio de 1999. Se sabe que los antibióticos macrólidos son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas y protozooarias en mamíferos (incluyendo humanos), peces y aves. Diversos derivados de eritromicina A, que son útiles como agentes antibióticos, se refieren en la solicitud de patente estadounidense número de serie 60/049.349, presentada el 11 de junio de 1997, solicitud de patente estadounidense número de serie 60/046.150, presentada el 9 de mayo de 1997, solicitud de patente estadounidense número de serie 60/063.676, presentada el 29 de octubre de 1997, solicitud de patente estadounidense número de serie 60/087.798, presentada el 3 de junio de 1998, solicitud de patente estadounidense número de serie 60/054.866, presentada el 6 de agosto de 1997, solicitud de patente estadounidense número de serie 60/063.161, presentada el 29 de octubre de 1997, solicitud de patente estadounidense número de serie 60/117.342, presentada el 27 de enero de 1999, solicitud de patente estadounidense número de serie 60/130.809, presentada el 23 de abril de 1999, solicitud de patente estadounidense número de serie 60/130.912, presentada el 23 de abril de 1999 y la solicitud de patente estadounidense número de serie 60/130.913, presentada el 23 de abril de 1999. Cada una de las solicitudes de patente estadounidense anteriores se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Como otros antibióticos macrólidos, los nuevos derivados de eritromicina de la presente invención, poseen actividad contra las infecciones causadas por diversas bacterias grampositivas y gram-negativas, así como protozoos, como se describe a continuación.
Resumen de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de eritromicina que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozooarios en mamíferos (incluyendo humanos) , peces y aves. En particular, los compuestos de la presente irrvención incluyen nuevos derivados de 13-metileritromicmas preparados por modificación química de 13-metileritromicinas, que se han producido por fermentación directa. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos reivindicados, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a procedimientos de tratamiento de dichos compuestos y composiciones. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 y a sales, promedicamentos y solvatos de éstos farmacéuticamente aceptables, en los que; A es H o halógeno, X se selecciona entre -C(O)-, -CH(NR8R9)-, -CHR8HR9-, -C (=NR8) - y -C(=?-OR8)-, en los que el primer guión de cada uno de los grupos X anteriores está ligado al carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está ligado al carbono C-8 del compuesto de fórmula 1, Y se selecciona entre CH2, C(O), CHF, CF2, C=C (RaR) , CHSR7, CHR7, C=S, -C(=?R8)-, -C(=?-0R8), CH(OR8), CH(0C(0)R8), CH(0C(0)Ar) , CH (OC (0) ?R8R9) , CH ( 0 ( CR Rb ) nAr ) , CH (OC (O) (CRaRb) nAr) , CH (OC (O) (CRaRb) p?R8 (CRaRb) nAr ) , CH (OC (0) ?R8?R8R9) , CH (OC (0) ?R8 (CRaRb) n?R8 (CRaRb) nAr ) , CH (OC (O) ?R^R8 (CRaRb) ^R8 (CRaRb) nAr) , -CH (?R8R9) - , CH (NR8C (O) R8) , CH (?R8C (O) ?R8R9) , CH (?R8C (O) OR8) , CH (S (CRaRb) nAr) , -CH (?H (CRaRfa) INR8 ( CRaRb) ttAr) y CH (?H (CRaRb) ItAr) , en los que n es un número entero de 0 a 10, o Y tiene la siguiente estructura: R1 y R2 pueden tomarse separadamente o juntos, cuando se toman separadamente, R1 se selecciona independientemente entre OR8, OC(0)R8, OC(0)?R8R9, ?R8R9, NR8C (O) R8, NR8C (O) NR8R9, O (CRaRb) „Ar, S (CRaRb) J?.t y N (CRaRb) Ji. , en los que n es un número entero de 0 a 10, cuando se toman separadamente R2 se selecciona independientemente entre OR8, O-mesilo, O-tosilo, OC(0)R8, 0C(0)NR8R9, NR8R9, R8C(0)R8, NR8C (O) NR8R9, 0(CRaRb)nAr, S(CRa )^r y NH ( CRaRb) sAr, en los que n es un número entero de 0 a 10, cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre H, halo y alquilo C?-C6, Ra y Rb junto con el carbono al que están ligados pueden formar un dirradical cíclico o heterocíclico de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos del citado dirradical están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-/ un -N-alquilo (C]-C6) - y -C(O)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, (CRaRb)n es alquileno, en el que n es un entero de 0 a 10 , continuo o interrumpido por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-/ un -?-alquilo (Cj-Cg) - y -C(O)- y sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, cuando se toman juntos, R1 y R2 tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras.: B1 se selecciona entre O, (CR?Rbb)m, S02, O y NR7, en la que m es 0 o 1. 2 se selecciona entre (CRMRbb)m, C (O) , C (NRaa) , P-OR8, PCOJOR38, P OJ NR8R61', Si (RcRd) , SO, S02, (CR?Rbb) mCO "y CO (CR^R515) m, en las que m es 1 o 2, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre un alquilo Cj-Cg, un arilo C6-C?0 y un heterociclo C4-C10, ? y Rb se seleccionan independientemente entre H y alquilo Cj-Cg, R8 y Rbb j-unto con el carbono al que están ligados pueden formar un dirradical cíclico o heterocíclico de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos del citado dirradical están reemplazados opcionalmente por un .dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, un -?-alquilo C^Cg- y -C(O)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, cuando B1 es NR7, B1 y R6 junto con el nitrógeno al que están ligados pueden formar un anillo de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos del citado anillo están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S (0) - , -S(0)2-, un -N-alquilo C^Cg- y -C (O) - y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, cuando B1 es NR7, B1 y R6 junto con el nitrógeno al que están ligados, pueden formar -N=C (R7) (RaRb)„Ar, en la que n es un número entero de 0 a 10, R1, R2 y X pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R1, R2 y X, tomados con los átomos intermedios, forman un biciclo adicional de una de las siguientes estructuras: cada ino de .los D, E , F y G se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C?~C12, alquenilo C3-d0, alquinilo C3-C?0 y CH2 (RRb) „Ar, en el que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos del citado alquilo están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (C?~C6) - y -C(0)- y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre los sustituyentes del grupo S, D y E o F y G, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar un dirradical cíclico o heterocíclico de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos del citado dirradícal están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -?-alquilo C?-C6- y -C (0) - y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, cada uno de los J, J1 y K se selecciona independientemente entre C (O) R8, C(0)?R8R9, C(0)0R8, (CR^^r, S(CRaRb)nAr y ?H (CRaRb) pAr, en los que n es un número entero de 0 a 10, cada uno de los L, M, Q y V se seleciona independientemente entre los sustituyentes del grupo S, uno o dos carbonos del anillo de fenilo al que están ligados L, M, Q y V pueden estar reemplazados por nitrógeno, R1 y X pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R-1 y X tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras: R2 y X pueden tomarse j untos , cuando se toman juntos, R2 y X tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional con una de las siguientes estructuras: R3 es OR10, R3 y X pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R3 y X tomados con los átomos intermedios forman un -anillo adicional de una de las siguientes estructuras: R3 e Y pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R3 e Y tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras: R4 se selecciona entre H, C (0) alquilo (Cj-C18) , C(0)Ar, un OC (O) alquilo (Cj-Clg) y 0C(0)Ar, en los que los radicales alquilo de los grupos R4 anteriores están reemplazados _ opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, un -N-alquilo C^Cg- y -C(0)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, R5 se selecciona entre H, un alquilo C^C^, un alquenilo C3-C10, un alquinilo C3'-C10, -C (RaRb) -C (Ra) =C (Rb) -Ar, (CR'^ljAr, OR8, OC(0)R8, 0C(0)NR8R9, NR8R9, NR8C(0)R8, NR8C (O) NR8R9, 0(CRaRb)nAr, S(CRßR)„?r y NR8 (CRaRb) „Ar, en los que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos de los citados alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, un -?-alquilo (Cj-Cg) - y -C (O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, R5 e Y pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R5 e Y tomados con los átomos intermedios forman la siguiente estructura: R6 se selecciona entre H, un alquilo C^C^, un alquenilo C3-Cl0, un alquinilo C3-C10 y CH2 (RaRb) „Ar, en el que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos del citado alquilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)a-, un -N-alquilo (Cj-Cg) - y -C (O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, cada uno de los R7, R* y Ry se selecciona independientemente entre H y alquilo en los que uno o dos carbonos del citado alquilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (Cj-Cg) - y -C(O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están ligados, pueden formar un anillo de 3 a 10 eslabones, en el que uno 0 dos carbonos están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O- , -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo C,-C6- y -C(O)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, R10 se selecciona entre alquilo CX-CJO, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10/ -C (RaRb) -C (Ra) =C (Rb) -Ar, (CRaRb)?rAr, en los que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos de los citados alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S (O) - , -S(0)2-, un -N-alquilo - y -C (O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, siempre que R10 no sea un metilo no sustituido . R11 es H o 0CH3, R12 y R13, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar -C(0)-, -C(=NR8)- o -C(=N-0R8), R12 y R13, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar un anillo de 3 a 10 eslabones, en el que uno 0 dos carbonos del citado anillo están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-/ un -N-alquilo C^Cg- y -C(0)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, R12 se selecciona entre H, alquilo alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10 -C(RaRb)-, C (Ra) =C (Rb) -Ar y (CR^nAr, en los que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos de los citados alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alqµilo (Cj-Cg) - y -C(O) - y están opcionalmente sustituidos por l.a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, R13 se selecciona entre H, alquilo C1-C?0, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, OR8, OC(0)R8, OC (0) (CRaRb) pAr , OC (O) (CRaRb)nNR8 (CRaRb)nAr, 0C(0)NR8R9, OC (O) NR8NR8R9 , OC (O) NR8 (CRaRb) nNR8 (CRaRb) „Ar, OC (O) NR8NR8 (CRaRb) nNR8 (CRaRb) nAr, NR8R9, _ NR8(CO)R8, NR8C (O) NR8R9, NR8C(0)OR8, 0(CRaRb)„Ar, O (CRaRb) .jNR8 (CRaRb) „Ar, S (CRaRb) „A , NH (CRaRb) nNR8 (CRaRb) „Ar y NH(CRaRb) ,j r, en los que n es un número entero de 0 a 10, cada uno de los R14 y R15 se selecciona independientemente entre H, un alquilo C?-C12, un alquilo C,-C12 sustituido con arilo y un alquilo sustituido con heteroarilo, en los que uno o dos carbonos del citado alquilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (Cx-Cg) - y -C(O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, R14 y R15, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar un anillo de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo ( -Cg) - y -C(O)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, R17 es un alquilo en el que uno q dos carbonos del citado alquilo están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (C^Cg) - y -C(0)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, siempre que R17 no sea un etilo no sustituido, R18 se selecciona entre el grupo constituido por un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido y un heterocicloalquilo, cada uno de los R19 y R20 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un alquenilo C^C^, un alquinilo C^C^, un arilo, un cicloalquilo C3~CS l un heterocicloalquilo y un heteroarilo, estando los citados alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituidos o no sustituidos, R19 y R20, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 eslabones, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, un alcoxi C?~C3, un alcoxi C,-C3-alcoxi C!-C3, oxo, un alquilo C?-C3, un haloalquilo C¡-C3, y un alcoxi Cj-Cs-alquilo Cj-C3, cada Ar es independientemente un heterociclo de 4 a 10 eslabones o un arilo C6-C10, estando los citados grupos heterocícli?o y arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes S, y los sustituyentes del grupo S se seleccionan entre el grupo constituido por: (a ) nitro , (b halógenos , (c hidroxi , (d ) N3, (e CN, (f ] CHO , (g alcoxi C^ CJQ , (h alcoxi C?-C3- alcoxi Cj- C3 , ( i ! oxo , (X alcanoílo Cj-C10/ (k) alquilo CJ-CJO, (1) alquilo C?~C12 sustituido con un heterociclo aromático, (m) alquilo C^C sustituido con 0-S02, (n) alquenilo C2-C10, (o) alquinilo C2-C10, (p) cicloalquilo C3-C10, (q) cicloalquilo C3-C10 sustituido , (r) heterociclo, (s) heterociclo sustituido, (t) arilo, (u) arilo sustituido, (v) trialquilsililo, (w) -C(0)R8, (x) -C(0)R18, (y) -C(0)OR8, (z) -C(0)NR8R9, (aa) -NR8R9, (bb) -NR^R20, (cc) -NHC(0)R8, (dd) -NHC(0)NR8R9, (ee) =N-0-R8, (ff) =N-NR8R9, (gg) =N-NR19R20, (h ) =?-R8, (ii) =?-R18, (jj) =N-NHC (0) R8, (kk) =?-?HC(0)?R8R9, (11) -C=?,* (mm) -S(0)n, en el que n es 0 , 1 o 2, (nn) -S(0)nR8, en el que n es 0, 1 o 2, (oo) -0-S(0)pR8, en el que n es 0 , 1 o 2, (pp) -S02?R8R9. La presenté invención. se refiere a compuestos de fórmula ÍA y a sales, promedicamentos y solvatos de éste farmacéuticamente aceptables, en los que: Rr se selecciona entre H, un -C (O) -imidazolilo, un alquilo Cj-C12, un alquenilo C3-C10, un alquinilo C3-C10, , un -C(0) alquilo Cj-Cj , un -C (O) O-alquilo -C (0) NR8R9 y CH (RaRb) „Ar, en los que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos del citado alquilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O- , -S- , -S (O) - , -S (0) 2- , un -N- alquilo (Cj-C6) - y -C (O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S , R3 se selecciona entre H y OR10, R10 se selecciona entre H, un alquilo Ct-C10, un alquenilo C3-C?0, un alquinilo C3-C10, -C (RaRb) -C (Ra) =C (Rb) -Ar y (CR*Rh) ¿ r , - en el que n es un número entero de 0 a 10 , en los que uno o dos carbonos de los citados alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O- , -S - , -S (O) - , -S (0) 2- , un -N-alquilo (Cj-Cg) - y -C (0) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S , siempre que R10 no sea un metilo no sustituido , y -H a. , v X , P4 , P J?.5 , P7 , P8 P9 P ts.11 , P 12 P ts.13 , P tí14 t ? ts.15 , P ts.17 , P 18 P ts.19 , R20, Ra, Rb, Ar y los sustituyentes del grupo S se definen como para la fórmula 1. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que A es H o F. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1. en los que X se selecciona entre -C(0)-, -CH(?H2)-, -CH2?R9-, -?R9CH2- y -C (=?-0R8) - , en los que el primer guión de cada grupo X anterior está ligado al carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está ligado al carbono C-8 del compuesto de fórmula 1. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que X se selecciona entre -CH2NH-, -CH2N(Me)-, -N((Me)CH2-, -C(=N-OH)-, -C (=N-OMe) - y -C (=N-OCH2CH2OMe) - , en los que el primer guión de cada grupo X anterior está ligado al carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está ligado al carbono C-8 del compuesto de fórmula 1. En este subconjunto de _ compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R1 es OH. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R2 es OH. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que Rl es OH y R2 es OH. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R1 es OH, R2 es OH, A es H y X se selecciona entre -CH2NH-, -CH2M( e)-, -N(Me)CH2-, -C(=N-OH)-, -C(=N-OMe)- y -C (=N-OCH2CH2OMe) - , en los que el primer guión de cada grupo X anterior está ligado al carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está ligado al carbono C-8 del compuesto de fórmula 1. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R1 es OH, R2 es OH, A es F.y X se selecciona entre -CH2NH-, -CH2N (Me) - , -?(Me)CH2-, -C(=?-OH)-., -C(=?-OMe) - y -C (=?-OCH2CH2OMe) - , en los que el primer guión de cada grupo X anterior está ligado al carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está ligado al carbono C-8 del compuesto de fórmula 1. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R1 y R2 tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguentes estructuras : en las que Z es CH2 o C(=0) , B1 se selecciona entre NH, NMe y CH2, y R6 es (CH2)nAr, en el que n es un entero de 0 a 10, En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R1 y X tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional con la siguiente estructura: •En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente.
Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R1 y X tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional con la siguiente estructura: En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R1 y R2 tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras: en las que Z es CH2 o C(=0) , B1 se selecciona entre NH, NMe y CH2, y R6 es (CH2)3Ar, en el que n es un entero de 0 a 10. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R1 y R2 tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras: en las que Z es CH2 o C(=0) , B1 se selecciona entre NH, NMe y CH2, Rd es (CH2)3Ar, y Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-l-ilo, imidazo (4, 5-b)piridin-3-ilo y 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo . En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos ' de fórmula 1 en los que R3 se selecciona entre 0-alquilo C,-C4, OCH2CH=CH-Ar y O (CEZ) J^r . En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se. definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que Y se selecciona entre CH2, C(0) , C=S, CH(OR8) , CH(OC(0)R8) , CH(OC(0)Ar), CH (OC (O) NR8R9) y CH(0 (CRaRb)DAr) , en el que n es un entero de 0 a 10. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que Y tiene la siguiente estructura: Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que Y. tiene la siguiente estructur : en la que R12 es H y R13 se selecciona entre OR8, OC(0)R8, 0C(CRaRb)pAr, OC (O) (CRaRb) nAr , OC (O) (CRaRb) nNR8 (CRaRb) nAr , OC(0)NR8R9, OC (0)NR8NR8R9, OC (O) NR8 ( CRaRb) ,NR8 ( CRaRb) nAr , OC(0)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, NR8R9, NR8(CO)R8, NR8C ( O ) NR8R9 , NR8C (0) OR8, 0 (CRaR ) nNR8 (CRaRb) nAr , S ( CRaRb ) nAr , NH(CRaR)pNR8(CRaRb)pAr y NH (CRaRb) ^r , en los que n es un número entero de 0 a 10, y todas las demás variables son como se definieron originalmente, o R13 es OH y R12 se selecciona entre CH2N3, CH2NH2, CH2NR8(CRaRb)nAr, CH2NR8R9, CH2NR8NR8R9, CH2NR8 (CRaRb) ^ 8 (CRRb) „Ar, CH2NRSNR8 (CRaRb) nNR8 (CRaRb) J r, CH2NR8C (O) R8, CH2NR8C (O) NR8R9, CH2NR8C (O) OR8, CH20 (CRaRb) pNR8 (CRaRb) ^r, CH2S (CRaRb) nAr y - CH2NH (CRaRb) u , en los ' que n es un número entero de O a 10, y todas las demás variables son como se definieron originalmente, o R13 es OH y R12 sé selecciona entre H, un alquilo Cj-C10, un alquenilo C3-C10, un alquinilo C3-C10, -C (RaRb) -C (Ra) =C (Rb) -Ar y (CR^JjAr, en el que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos de los citados alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (C^Cg) - y -C(O)- y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, y todas" las demás variables son como se definieron originalmente, ' o R12 y R13, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar -C(p)-, -C(=N-0R8)- o -C(=N-R8)-, y todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que RM y R15 junto con el carbono al que están ligados forman la siguiente estructura: en la que cada n y m es independientemente un entero de 1 a 6, y R16 se selecciona entre R8, C(0)R8, C(0)Ar, C(0)OR8, (CR*Rb)nAr, C(O) (CRaRb)nAr, C (O) (CRaRb) nNR8 (CRaRb) „Ar, C(0)NR8R9, C (O) NR8NR8R9, C (0) NR8(CRaRb) nNR8(CRaRb)nAr, C(0)NR8NR8(CRRb)nNR8(CRaRb)IlAr, NR8NR8R9, (CRaRb) nNR8 (CRaRb) „Ar y (CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, en los que n es un entero de 0 a 10, y todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R4 es H o Ac . En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 en los que R3 es H o F. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula ÍA en los que A es H o F. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula ÍA en los que Rf se selecciona entre H, un -C(O) -imidazolílo, -C(0)OR8, -C (O) (CH2) pAr, -C(0)NR8R9 y -C (O) NR8NR8R9, en los que n es un número entero de 0 a 10. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula ÍA en los que R3 se selecciona entre OH, un O-alquilo C2-C4, OCH2CH=CH-Ar y O (CEZ) J^r , en el que n es un número entero de 0 a 10. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1A en los que Y se selecciona entre CH2, CfO), C=S, CH(OR8), CH(OC(0)R8), CH(OC(0)Ar), CH(OC(0)?R8R9) y CH (O (CRaRb) ^ r) , en los que n es un entero de 0 a 10. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más- específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula ÍA en los que Y tiene la siguiente estructura: En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula ÍA en los que Y tiene la siguiente estructura : en ?a que R12 es H y R13 se selecciona entre OR8, OC(0)R8, 0(CRaRb)nAr, 0C(O) (CRRb)nAr, OC (O) (CRaRb) nNR8 (CRaRb) nAr , OC(0)NR8R9, OC(0)NR8NR8R9, OC (0) NR8 (CRaRb) nNR8 (CRaRb) nAr , OC(0)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, NR8R9, NR8(C0)R8, NR8C ( O ) NR8R9 , NR8C (0) OR8, 0 (CRaR ) nNR8 (CRaRb) pAr , S (CRaRb) pAr, NH(CRaRb)I1NR8(CRaRb)nAr y N(CRaRb)„SLr, en los que n es un número entero de 0 a 10, y todas las demás variables son como se definieron originalmente, o R13 es OH y R12 se selecciona entre CH2N3, CH2NH2, CH2NR8(CRaRb)nAr, CH2NR8R9, CH2NR8NR8R9, CH2NR8 (CRaRb) n?R8 (CRaRb) „Ar, CH2?R8?R8 (CRaRb) p?R8 (CRaR ) pAr, CH2?R8C (O) R8, CH2?R8C (O) ?R8R9, CH2?R8C (O) OR8, CH20 (CRaRb) n?R8 (CRaRb) „Ar, CH2S (CRaRb) „Ar y CH2?H (CRaR) ¡jAr, en los que n es un número entero de 0 a 10, y todas las demás variables son como se definieron originalmente, o.R13 es OH y R12 se selecciona entre H, un alquilo C,-C10, un alquenilo C3-C10, un alquinilo C3-C10, -C (RaRb) -C (Ra) =C (Rb) -Ar y (CRaRb)nAr, en el que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos de los citados alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente reemplazados por. un dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, un -?-alquilo(Cj-C6) - y -C(O)- y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, y todas las demás variables son como se definieron originalmente; o R12 y R13, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar -C(O)-, -C(=?-OR8) o -C(=?-R8), y todas las demás variables son como se definieron anteriormente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1A en los que R14 y R1S, junto con el carbono al que están ligados, forman la siguiente estructura: en la que cada n y m es independientemente un entero de 1 a 6, y Rld se selecciona entre R8, C(0)R8, C(0)Ar, C(0)OR8, (CR'R^^r, C(O) (CR'R^nAr, C(O) (CRaRb) pNR8 (CRaRb) „Ar, C(0)NR8R9, C (O) NR8NR8R9, C (O) NR8(CR Rb)nNR8 (CRaRb)nAr, C(0)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, NR8NR8R9, (CRaRb) nNR8 (CRaRb) „Ar y (CR^JnNR8 (CRaRb)„Ar, en los que n es un entero de 0 a 10. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de -fórmula ÍA en los que R4 es H o Ac . En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente . Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1A en los que R5 es H o F. En este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definieron originalmente. Los ejemplos de compuestos preferidos de esta invención incluyen los siguientes compuestos: el compuesto de fórmula 1 en el que R1 es OH, R2 es OH, A es F, X se selecciona entre -C(O)-, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- y -C(=N-OCH20(CH2)2OMe)-, R4 es H, R5 es H e Y es CH (O-cladinosa) , representando O-cladinosa la siguiente estructura: el compuesto de fórmula 1 en el que R1 y R2 forman juntos -OC(O)0-, A es F, X se selecciona entre -C(O)-, -CH2]SI?-, -CHjNMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, ~C (=N~0Me) - y -C (=N-OCH20(CH2)2OMe) -, R3 es OH, R4 es OH e Y es CH (O-cladinosa) , el compuesto de fórmula 1 en el que'R1 y R2 forman juntos -OCH20-, A es F, X se selecciona entre -CÍO)-, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C (=N-0Me) - y -C (=N-0CH20(CH2)20Me) -, R4 es H, R5 es H e Y es CH (O-cladinosa) , compuestos de las siguientes fórmulas : en las que X se selecciona entre -C(O)-, -CH2NH-, -CHiNMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C (=N-0Me) - y -C (=N-OCH20(CH2)2OMe) - y, R10 se selecciona entre Et, n-Pr, ciclopropilo, ciclobutílo, C0CH3, CH2CH2CH2- (4 -piridilo) , CH2CH=CH2- (4-piridilo) , CH2CH2CH2- (4 -quinolilo) , CH2CH=CH- (4 -quinolilo) , CH2CH2CH2- ( 5 - quinol ilo) , CH2CH=CH- ( 5 - quinol ilo ) , CH2CH2CH2- ( 4 - bencimidazolilo) , CH2CH=CH- (4 -bencimidazolilo) , CH2CH2CH2- ( 8 -quinolilo) , CH2CH=CH- ( 8 -quinolilo) , CH2CH2NHCH2- (4 -piridilo) y CH2CH2NHCH2- (4 -quinolilo) , compuestos de las siguientes fórmulas : en las que X se selecciona entre -C(O)-, -CH2NH- , -CH2NMe-, -NHCH2-/ -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- y -C(=N-0CH20(CH2)20Me) -, R10 se selecciona entre Et, n-Pr, ciclopropilo, ciclobutilo, COCH3, CH2CH2CH2- (4-piridilo) , CH2CH=CH2- (4-piridilo) , CH2CH2CH2- (4 -quinolilo) , CH2CH=CH- (4 -quinolilo) , CH2CH2CH2- (5-quinolilo) , CH2CH=CH- (5-quinolilo) , CH2CH2CH2- (4-bencimidazolilo) , CH2CH=CH- (4-bencimidazolilo) , CH2CH2CH2- (8- quinolilo) , CH2CH=CH- (8-quinolilo) , CH2CH2NHCH2- (4-piridilo) y CH2CH2NHCH2- (4 -quinolilo) , RB se selecciona entre NH(CH2) 2N (Me) CH2Ar , NH(CH2) 2NHCH2Ar, O ( CH2) N (Me ) CH2Ar y O ( CH2) 2NHCH2Ar , y Ar se selecciona entre fenilo, 2 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin- 3 -ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, imidazo (4, 5-b) piridin-3-ilo, 2-f eniltiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo y bencimidazol - 1 - ilo , compuestos de las siguientes fórmulas : en las que X se selecciona entre -C(O)-, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CHCNHj)-, -C(=N-OMe)- y -C(=N- OCH20 (CH2) 2OMe) - , R 10 se selecciona entre Et , n-Pr, ciclopropilo, ciclobutilo , COCH3, CH2CH2CH2- (4 -piridilo) , CH2CH=CH2- (4 -piridilo) , CH2CH2CH2- (4-quinolilo) , CH2CH=CH- í4-quinolilo) , CH2CH2CH2- (5-quinolilo) , CH2CH=CH- (5-quinolilo) , CH2CH2CH2- (4-bencimidazolilo) , CH2CH=CH- (4 -bencimidazolilo) , CH2CH2CH2- (8-quinolilo) , CH2CH=CH- (8 -quinolilo) , CH2CH2NHCH2- (4 -piridilo) y CH2CH2NHCH2- (4 -quinolilo) , R12 se selecciona entre H, Me, Et, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2N3, CH2NH2, CH2NHMe, CH2NHEt, CH2NH-n-pr, CH2?H-ciclopropilo , CH2?H - isopropi 1 o , CH2?H ( CH2) 2?H2, CHi HÍCH^?HCHiAr y CH2?H (CH2) 2? (Me) CH2Ar, y Ar se selecciona entre fenilo, 2 -metoxi feni lo, 4-metoxif enilo, quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin- 3 -ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, imidazo (4, 5-b) piridin-3-ilo, 2 -f eniltiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo y bencimidazol - 1 - ilo , compuestos de las siguientes fórmulas : en los que R10 se selecciona entre Et , n-Pr, ciclopropilo, ciclobutilo, COCH3, CH2CH2CH- { 4 -piridilo) , CH2CH=CH2- (4-piridilo) , CH2CH2CH2- (4-quinolilo) , CH2CH=CH- (4-quinolilo) , CH2CH2CH2- (5-quinolilo) , CH2CH=CH- (5-quinolilo) , CH2CH2CH2- (4 -bencimidazolilo) , CH2CH=CH- (4-bencimidazolilo) , CH2CH2CH2- (8-quinolilo) , CH2CH=CH- (8-quinolilo) , CH2CH2NHCH2- (4-piridilo) y CH2CH2NHCH2- (4 -quinolilo) , R5 es H o F, y X se selecciona entre -C(0)-, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2- , -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- y -C ^N-OCH^O (CH2) 2OMe) - , compuestos de la siguiente fórmula: en la que B1 se selecciona entre ?H, O y CH2/ X se selecciona entre -C(0)-, -CH2?H-, -CH2?Me-, -NHCH2- , -?(Me)CH2-, -CH(?H2)-, -C(=?-OMe)- y -C (=?-OCH20 (CH2) 2OMe) - , R5 es H o F, y Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolm-4-ilo, 4 -fenilimidazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-?lo, piridin-2-ilo, 4-pirídin-3-il-imidazol-l-ilo, fenilo, imidazo (4, 5-b) piridin-3-ilo, 2-feniltiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo y bencimidazol-1-ilo, compuestos de la siguiente fórmula: en la que Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, fenilo, imidazo (4, 5-b) piridin-3-ilo, 2 -fen?ltiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo y bencimidazol-1-ilo, y R5 es H o F, compuestos de la siguiente fórmula: en la que Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, fenilo, imidazo (4, 5-b)piridin-3-ilo, 2-feníltiazol-5- ilo, 2-piridin-3 -il-tiazol-4-ilo y bencimidazol -1-ilo, y R5 es H o F, compuestos de la siguiente fórmula: en la que Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, fenilo, imidazo (4, 5-b) piridin-3-ilo, 2-feniltiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo y bencimidazol-1-ilo, y R5 es H o F, compuestos de la siguiente fórmula: en la que Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metbxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, fenilo, imidazo (4 , 5-b) piridin-3 -ilo, 2-feniltiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo y bencimidazol -1-ilo, y R5 es H o F, compuestos de la siguiente fórmula: en la que Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, fenilo, imidazo (4, 5-b)piridin-3-ilo, 2-feniltiazol-5-ilo, 2-pirídin-3-il-tiazol-4-ilo y bencimidazol-1-ilo, y R5 es H o F, compuestos de la siguiente fórmula: en la que R5 es H o F, D se selecciona entre CHaAr, CH2NH2, CH2NHCH2Ar, CH20H, (CH2)3Ar, CH20CH2Ar, CH2SCH2Ar, CH2NHCH2Ar, CH2N(Me) CH2Ar y CH2OCH2-Ar, y Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-l-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, fenilo, imidazo(4, 5-b) piridin-3 -ilo, 2-f eniltiazol-5-ilo, 2-piridin-3-íl-tiazol-4-ilo y bencimidazol-1-ilo, compuestos de la siguiente fórmula: 45 en la que R16 se selecciona entre H, Me, Et, n-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, C(0)Me, C(0)Ar, C(0)OMe, (CH2)3Ar, (CH2)2Ar, (CH2)2NHCH2Ar y (CH2) 2N (Me) CH2Ar, y Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-l-ilo, piridin-4-ilo, piridi 3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3 -il-imidazol-1-ilo, fenilo, imidazo (4 , 5-b) iridin-3 -ilo, 2 -feniltiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo y bencimidazol-1-ilo, el compuesto de fórmula ÍA en el que Rf es H o -C (O) -imidazolilo, A es H o F, R3 se selecciona entre OH, OEt, O-ciclopropilo y O-n-propilo, R4 se selecciona entre H, Ac y trimetilsililo, R5 es H o F, e Y se selecciona entre CH(0-cladinosa) , CH (O- (4 ' ' -O-acetil) -cladinosa) , CH(OH), C=0 y CH(OAc) . Ciertos compuestos de fórmulas 1 y ÍA pueden contener uno o más carbonos asimétricos y pueden por lo tanto existir en formas isoméricas diferentes. Esta invención incluye todos los enantiómeros individuales y diastereoisómeros individuales puros de los compuestos de fórmulas 1 y 1A y mezclas que comprenden cualquier combinación de estos isómeros. Cada carbono estereogéníco puede estar en la configuración R o S. En particular, la invención incluye ambas configuraciones R y S de C-2, C-8, C-9, C-10 y C-11 del anillo macrólido de fórmula 1. La invención incluye también todas las configuraciones EyZ de los compuestos de fórmulas 1 y ÍA y mezclas de éstos. Aunque pueden describirse compuestos específicos dados co o ejemplos en esta solicitud con una configuración estereoquímica particular, también están comprendidos los compuestos con la estereoquímica opuesta en cualquier centro quiral dado o mezclas de éstos. Los compuestos de fórmulas 1 y 1A pueden existir además como tautómeros . Esta invención incluye todos los tautómeros puros y mezclas de éstos . La invención incluye los usos de cualquiera de los compuestos o mezclas de compuestos anteriores . Los compuestos de esta invención pueden modificarse mediante funcionalidades apropiadas para potenciar las propiedades biológicas selectivas . Esta invención incluye todos los derivados o promedicamentos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas 1 y ÍA. Esta invención incluye también todas las sales farmecéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas 1 y ÍA. La presente invención incluye todas las formas isotópicamente marcadas de los compuestos de fórmulas 1 y ÍA, y sales farmacéuticamente aceptables de éstas. Dichos compuestos isotópicamente marcados son útiles como herramientas de investigación o diagnóstico. La invención se refiere también a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula 1.
Uno de dichos procedicirnientos comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula 3, en el que R8 es hidrógeno, con cloruro de mesilo o cloruro de mesilo y una base como DBU, piridina o trietilamina.
Otro procedimiento comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula 50 con un nucleófilo apropiado en presencia de un ácido para abrir el radical epóxido en la posición 4 ' ' .
Otro procedimiento comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula 63 con R6B1NH2 o NH2C (D) (E) C (F) (G) NH2 63 Otro procedimiento comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula 69 con C(D) (E) (O) en presencia de un ácido como ácido acético. 69 Otro procedimiento comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula 82 con un reactante azida como TMS-N3 en presencia de un ácido de Lewis. 82 Otro procedimiento comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula 87 con R14R15C(0) en presencia de un ácido como ácido para-toluenosulfónico. 87 La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o protozooaria, o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozooaria. Esta composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 o ÍA, o una sal, promedicamento o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender uno o más agentes adicionales con un efecto antibiótico u otro efecto terapéutico o profiláctico. La presente invención incluye además un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana o protozooaria, o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozooaria en humanos, otros mamíferos, peces o aves •necesitados de dicho tratamiento. Los procedimientos de la presente invención comprenden la administración al citado humano, otro mamífero, pez o ave de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 o ÍA, o una sal, promedicamento o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, o una composición farmacéutica que comprenda el compuesto como se define anteriormente. Esta invención contempla procedimientos de tratamiento en los que los compuestos de la presente invención se administran como un agente único o en combinación con otros agentes terapéuticos . Los pacientes que pueden tratarse con los compuestos de fórmulas 1 y ÍA, sales, solvatos y promedícamentos de éste farmacéuticamente aceptables, o formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, incluyen mamíferos (particularmente humanos) , peces y aves que sufren infecciones causadas por diversos microorganismos, incluyendo bacterias gram-positivas y gram-negativas. Como se utiliza- en la presente, a menos que se indique otra cosa, el término "infección (es) " incluye "infección (es) bacteriana (s) ", "infección (es) protozooaria (s) " y "trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozooarías" . Estos términos incluyen infecciones bacterianas e infecciones protozooarias que tienen lugar en mamíferos, peces y aves, así co o trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozooarias que pueden 'tratarse o prevenirse mediante la administración de los compuestos de la presente invención. Dichas infecciones bacterianas, infecciones protozooarias y trastornos relacionados con dichas infecciones bacterianas y protozooarias incluyen las siguientes: neumonía, otitis media, sinusits, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis , Staphilococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. cassel flavus , S . epidermidis, S. hameolyticus o Peptostreptococcus spp. , faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas con la infección por Streptococcus pyogenes , grupos C y G de estreptococos, Clostridium diphteriae, Corynebacterium diphteriae o Actinobacillus haemolyticum, infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila , Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae, infecciones de la sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S . aureus, S. haemolyti cus, E. faecalis, E. faecium o E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos como, pero no limitándose a, betalactamas, vancomicina, aminoglicósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos, infecciones y abcesos en la piel y tejidos blandos sin complicaciones, y fiebre puerperal relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos positivos a la coagulase, (es decir, S. epidermis, S. hemolyticus , etc) , Streptococcus pyogenes , Streptococcus agalactiae, grupos C-F de estreptococos (estreptococos de colonia mínima), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp . o Bartonella henselae, infecciones agudas sin complicaciones del tracto urinario relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, Staphylococcus saphrotycus, especies de estafilococos negativas a la coagulasa o Enterococcus spp, uretritis y cervicitis, enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi , Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrhoae, enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de shock tóxico) o estreptococos de grupos A, B y C, úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori , síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis, enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi , conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con • la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoae, S . aureus, S . pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o histeria spp . , enfermedad del complejo extendido de Mycobacterium avium (MAC) relacionado con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare, infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis , M. leprae, M. par a tuberculosis, M. kansaii o M. chelonei, gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni , protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp. , infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans, tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis, gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp . , y aterosclerosis o trastornos cardiovasculares relacionados con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae . Las infecciones bacterianas e infecciones protozooarias y trastornos relacionados con dichas infecciones, que pueden tratarse o prevenirse en animales incluyen las siguientes: trastorno respiratorio bovino relacionado con la infección por P. haemolytica, P. mul tocida, Mycoplasma bovis - o Bordetella spp . , trastorno entérico vacuno relacionado con la infección por ?. coli o protozoos (es decir coccidia, criptosporidia, etc.), mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Klebsiella spp . , Corynebacterium o Enterococcus spp . , trastornos respiratorios del cerdo relacionados con la infección por A . pleuro, P. mul tocida o Mycoplasma spp, trastornos entéricos del cerdo relacionados con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularis , Salmonella o Serpulina hyodysinteriae, sepsis de pezuña vacuna relacionada con la infección por Fusobacterium spp, metritis vacuna relacionada con la infección por E. coli , verrugas pilosas vacunas relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus, ojo rojo vacuno relacionado con la infección por Moraxella bovis, aborto prematuro vacuno relacionado con la infección por protozoos (es decir, neosporio) , infección del tracto urinario en perros y gatos relacionados con la infección por E. coli , infecciones de piel y tejido blando en perros y gatos relacionadas con la infección por S. epidermidis , S. intermedius , Staphylococcus o P. mul tocida negativos a la coagulasa e infecciones bucales o dentales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp, Bacteroides spp. , Clostridium spp. , Enterobacter spp . , Eubacterium, Peptostreptococcus , Porphyromonas o Prevotella . Otras infecciones bacterianas, infecciones protozooarías y trastornos relacionados con las infecciones bacterianas o protozooarias que pueden tratarse o prevenirse según el procedimiento de la presente invención se refieren en J.P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26a edición (Antimicrobial Therapy, Inc. , 1996) .
Descripción detallada de la invención La presente invención comprende nuevos compuestos de fórmulas 1 y 1A y sales, promedicamentos y solvatos de éstos farmacéuticamente aceptables que son agentes antibacterianos y/o antiprotozooarios . La presente invención comprende además procedimientos de preparación de los compuestos reivindicados, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y procedimientos de tratamiento utilizando los compuestos y composiciones. En las estructuras químicas descritas en la presente, una línea ondulada indica que la estereoquímica del centro quiral al que está conectada la línea ondulada es una configuración R o S, cuando la línea ondulada está conectada a un átomo de carbono. En el compuesto de fórmula 1, las líneas onduladas en las posiciones 2, 8, 10 y 11 del anillo macrólido indican que estos carbonos tienen la configuración R o S. Una línea ondulada conectada a un nitrógeno de oxima indica que la geometría de la oxima está en una configuración E o Z.
El término "halo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo . El término "alquilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales, cíclicos o ramificados, o una combinación de los restos anteriores. El citado grupo alquilo puede incluir uno o dos dobles o triples enlaces. Para cicloalquilos, se requieren al menos tres átomos de carbono en el citado grupo alquilo. Los citados cicloalquilos pueden incluir radicales alquilo mono o policícucos . Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero ho están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropílo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo, ciciohexilo, adamantilo, norbornilo y similares. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo alifáticos mono o poliinsaturados de cadena lineal o cadena ramificada que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, E- y Z-propenílo, isopropenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-isobutenils, E- y Z-pentenilo, E- y Z-hexenilo, E,E-, E,Z-, Z,E- y Z,Z-hexadienilo y similares.
El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo alifáticos mono o poliinsaturados de cadena lineal o cadena ramificada que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono . Ejemplos de radicales alquinilo incluyen, pero no están limitados, a etinilo, E- y Z-propinilo, isopropinilo, E- y Z-butinilo, E- y Z-isobutinilo, E- y Z-pentinilo, E- y Z-hexinilo y similares. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales alquiléter en los que el término "alquilo" es como se define anteriormente. Ejemplos de radicales alquiléter adecuados incluyen, pero no están limitados, a metoxi, etoxi, n-propoxí, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares. El término "alcanoílo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos -C(O)-alquilo en los que "alquilo" es como se define anteriormente . El término "arilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no están limitados, a fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares. El término "sustituido", precedido o seguido por el término "opcionalmente" o no, y las sustituciones contenidas en las fórmulas de esta invención, se refieren a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en la estructura dada por el radical de un sustituyente específico. Cuando más de una posición en una estructura dada puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo específico, los sustituyentes pueden ser el mismo o distintos en cada posición. En algunos casos, pueden sustituirse dos posiciones en una estructura dada con un sustituyente compartido. Los sustituyentes más preferidos son aquellos que aumentan la actividad antibacteriana o antiprotozooaria. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique •otra cosa, "Ac" indica un grupo acetilo. .Corno se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, "Me"' indica un grupo metilo. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, "Et" indica un grupo etilo. El término "heterociclo de 4 a 10 eslabones", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, cada uno seleccionado entre O, S y N, teniendo cada grupo heterocíclico de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo! Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos con sólo 3 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzocondensados y sistemas de anillo sustituidos con uno o más radicales oxo. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 eslabones es el azetidinilo (derivado de la azetidina) . Un ejemplo de grupo heterocíclico de 5 eslabones es el tiazolilo, y un ejemplo de grupo heterocíclico de 10 eslabones es el quinolinilo. E emplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidino, tetrahidrofuranílo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiazepanilo, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2 -pirrolinilo, 3 -pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo , dihidrotienilo, dihidrofuranilo , pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3. l]hexanilo, 3 -azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolicinilo . Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, índolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benizofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos listados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N donde eso sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol -3 -ilo (unido a C) . El término "grupo protector" se refiere a un grupo químico adecuado que puede estar ligado a un grupo funcional y eliminarse en una etapa posterior presentando el grupo funcional intacto. Ejemplos de grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orcranic Synthesis, 2a Ed, John Wiley and Sons, (1991), L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reacrents for Orcranic Svnthesis, John Wiley and Sons (1994) , y L. Paquette, ed. Encvclopedia of Reagents for Organic Svnthesis, John Wiley and Sons (1995) . El término "ácido" se refiere a un aceptor de pares de electrones . El término "base" se refiere a un donante de pares de electrones . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento o mejora de una infección bacteriana o protozooaria, o un trastorno que implique una infección bacteriana o protozooaria, en un paciente, o como terapia única o en combinación con otros agentes. El término "tratar" como se utiliza en la presente se refiere al alivio de los síntomas de una infección bacteriana o protozooaria, o un trastorno particular que implique una infección bacteriana o protozooaria, en un paciente, o a la mejora de una medida evaluable asociada con dicho trastorno. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a mamíferos (incluyendo humanos) , peces y aves que sufren una infección bacteriana o protozooaria, o un trastorno que implique una infección bacteriana o protozooaria. El término "tratar", como se utiliza en la presente, a menos que se indiqué otra cosa, significa revertir, aliviar o inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o estado al que dicho término se aplica, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar como se define "tratar" inmediamente antes.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo que puede administrarse a un paciente junto con un compuesto de esta invención. El vehículo no destruye la actividad farmacológica del compuesto y no es tóxico al administrarse en dosis suficientes para liberar una cantidad terapéutica del compuesto. Como se utiliza en la presente, los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de fórmulas 1 y 1A, se definen para incluir derivados o promedicamentos de éstos farmacéuticamente aceptables. Un "derivado o promedicamento farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado f rmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, administrado a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo de éste. Los derivados y promedicamentos particularmente favoritos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo a un compuesto administrado oralmente ser 'más fácilmente absorbido en la sangre) , aumentan la liberación del compuesto parental a un compartimento biológico dado, aumentan su solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo o alteran la tasa de excreción. Los compuestos de fórmulas 1 y 1A pueden convertirse en promedicamentos por medio, por ejemplo, de grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres. Ejemplos de dichos promedicamentos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos están unidos covalentemente por medio de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de fórmula 1 o ÍA. Los residuos de aminoácidos incluyen, pero no están limitados, a los 20 aminoácidos de orrigen natural comúnmente designados por los símbolos de tres letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserína, ornitina y metioninasulfona. También están incluidos tipos adicionales de promedicamentos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden modificarse como amidas o alquilésteres . Los radicales amida y éster pueden incorporar grupos que incluyen, pero no están limitados, a funciones éter, amina o ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres pueden modificarse como derivados utilizando grupos que incluyen, pero no están limitados, a hemissucinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como indican D. Fleisher et al., Advanced Drug Deliverv Reviews, vol. 19, pág. 115 (1996) . Se incluyen también los promedicamentos carbamato de grupos hidroxi y amino, como los promedicamentos carbonato y esteres sulfato de grupos hidroxi. Se incluye también la formación de derivados de grupos hidroxi como éteres (aciloxi) metilo y (aciloxi) etilo en los que el grupo acilo puede ser un alquiléster, sustituido opcionalmente por grupos que incluyen, pero no están limitados, a funciones éter, ammo y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente. Los medicamentos de este tipo se describen en R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry, vol. 39, pág. 10 (1996).
Los compuestos de esta invención incluyen también sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas 1 y 1A. El .término "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) ", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una ampia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de fórmulas 1 y 1A son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente _ aceptables, como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir 1, 1 ' -metilen-bis- (2 -hidroxi-3 -naftoato) ) . Los compuestos de la presente invención que incluyen un radical básico, como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptable con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente .
Aquellos compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. La invención sujeto incluye también compuestos isotópicamente marcados y sales farmacéuticamente aceptables de éstos que son idénticos a los enumerados en las fórmulas 1 y 1A, excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo con una masa atómica o 'número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de esta invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, I3C, 14C, I5N, 180, pO, 35S, 18F, y 36C1 , respectivamente. Los compuestos de la presente invención, promedicamentos de éstos, y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados promedicamentos que contienen los anteriormente mencionados isótopos y/o otros isótopos de otros átomos, se encuentran en el alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, tales como aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de medicamentos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requerimientos de dosificación reducidos, y por ello pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmulas 1 y ÍA de esta invención y los promedicamentos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o los ejemplos a continuación y sustituyendo un reactante no marcado isotópicamente por un reactante marcado isotópicamente fácilmente disponible. Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente. Los materiales de partida útiles para la ' preparación de los compuestos de fórmulas 1 y ÍA pueden prepararse utilizando procedimientos como los descritos en la solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, solicitud internacional WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998, solicitud internacional WO 99/35156, publicada el 15 de julio de 1999, y WO 99/35157, publicada el 15 de julio de 1999, todas ellas incorporadas a la presente como referencias en su totalidad. En particular, los materiales de partida pueden prepararse mediante organismos fermentadores adecuados . La producción de dichos materiales de partida implica la manipulación de genes biosintéticos de policeturos o partes de éstos, que pueden obtenerse de diferentes grupos génicos biosintéticos de policeturos . Los policeturos son una amplia y estructuralmente variada clase de productos naturales que incluyen muchos compuestos que poseen propiedades antibióticas u otras farmacológicas, como eritromicina, tetraciclinas, rapamicina, avermectina, íonóforos de poliéter y FK506. En particular, los policeturos se producen abundantemente por Streptomyces y bacterias actinomicetos relacionadas. Se sintetizan mediante la condensación por etapas repetidas de aciltioésteres de manera análoga a la de la biosíntesis de ácidos grasos . La mayor diversidad estructural encontrada entre los policeturos naturales surge de la selección de (normalmente) acetato o propionato como unidades "iniciadoras" o "extensoras", y a partir del distinto grado de procesamiento del grupo j8-ceto obervado después de cada condensación. Ejemplos de las etapas de procesamiento incluyen la reducción a -hidroxiacilo, reducción seguida porshidratación a 2-enoílo, y reducción completa al aciltioéster saturado. El resultado estereoquímico de estas etapas de procesamiento se especifica para cada ciclo de extensión de cadena. La biosíntesis de policeturos se inicia mediante un grupo de enzimas formadoras de cadena conocido como policeturo sintasas. Se han descrito dos clases de policeturo sintasas ("PKS") en actinomicetos. Una clase, designada como tipo I, incluye las PKS para los macrólidos eritromicina, oleandomicina, avermectina y rapamicina. En las PKC de tipo I , es responsable para cada ciclo de extensión de cadena de policeturo un conjunto diferente o "módulo" de enzimas (Cortés, J. et al., Nature . vol. 348, pág. 176-178 (1990), Donadío, S. et al., Science, vol. 252, pág. 675-679 (1991), Swan, D.G. et al., Mol . Gen. Genet.. , vol. 242, pág. 358-362 (1994), MacNeill , D.J. et al., Gene, vol. 115. pág. 119-125 (1992), Schwecke, T. et al., Proc. Nati . Acad. Sci USA, vol. 92, pág. -7838-7843 (1995)). El término "módulo de extensión" , como se utiliza en la presente, se refiere al conjunto de dominios contiguos de un dominio de cetoacilo-ACP sintasa ("AKS") al siguiente dominio de proteína portadora de acilo ("ACP"), que da lugar a un ciclo de extensión de cadena de policeturo. El término "módulo de carga" se utiliza para referirse a cualquier grupo de dominios contiguos que den lugar a la carga de la unidad iniciadora en la PKS, volviéndola disponible para el dominio jd-cetoacilsintasa ("KS") del primer módulo de extensión. La 'longitud del policeturo formado se ha alterado, en el caso de la biosíntesis de eritromicina, por medio de una recolocación específica del dominio enzimático de la PKS productora de eritromicina que contiene la actividad tioesterasa/ciclasa liberadora de cadena (Cortés et al., Science, vol, 268, pág. 1487-1489 (1995), Kao, C.M. et al., J. Am. Chem. Soc. , vol. 117, pág. 9105-9106 (1995)). Como se indica en la solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, el grupo génico PKS de tipo I codifica un módulo de carga que es seguido por módulos de extensión. Los genes de la PKS productora de eritromicina (conocida como 6-desoxieritronólido B sintasa, "DEBS") contiene tres marcos de lectura abiertos que codifican los polipéptidos DEBS. Los genes se organizan en seis unidades repetidas designadas como módulos. El primer marco de lectura abierto codifica la primera multienzima o paquete (DEBSl), -que consiste en tres módulos: el módulo de carga y dos módulos de extensión (módulos 1 y 2) . El módulo de carga comprende una AT y una ACP. El módulo de carga de la DEBS tiene una especificidad ligeramente mayor que el propionato sólo. En particular, se utilizan unidades iniciadoras de acetato tanto in vitro como in vivo, cuando la PKS que contiene este módulo de carga es parte de una PKS que se expresa en el huésped natural para la producción de eritromicina, Saccharopolyspora erythraea (véase, por ejemplo, Cortés, J. et al., Science, vol. 268, pág. 1487-1489 (1995)), o en un huésped heterólogo como Saccharopolyspora coelicolor (Kao, C.M. et al., J.Am. Chem. Soc. , vol. 116, pág. 11612-11613 (1994)), Brown, M.J.B et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., pág. 1517-1519 (1995)). Los experimentos in vitro utilizando DEBSl-TE purificada han demostrado que propionil -CoA y acetil-CoA son sustratos alternativos que suministran eficientemente unidades propionato y acetato, respectivamente, al módulo de carga ( iessmann, K.E.H. et al., Chemistrv and Biology, vol. 2, pág. 583-589 (1995), Pieper, R. et al., J. Am. Chem. Soc, vol 117, pág. 11373-11374 (1995)) . El resultado de la competición entre unidades iniciadoras acetato y propionato está influenciado por las respectivas concentraciones intracelulares de propionil-CoA y acetil-CoA que prevalecen en la célula huésped utilizada (véase, por ejemplo, Kao, C.M. et al., Science, vol. 265, pág. 509-512 (1994), Pereda, A. et al., Microbiology, vol. 144, pag. 543-553 (1995)). También depende del nivel de expresión de la PKS del huésped. Como se describe, por ejemplo, en la solicitud internacional WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998, cuando la DEBS recombinante u otro híbrido de PKS que contiene el módulo de carga DEBS se sobrexpresa en S. erythraea, los productos son generalmente mezclas, cuyos componentes difieren sólo en la presencia de una unidad iniciadora acetato o propionato. La deleción en fase del DNA que codifica parte del dominio de la cetorreductasa del módulo 5 de DEBS se ha mostrado que conduce a la formación de los análogos de eritromicina 5, 6-didesoxi-3-micarosil-5-oxoeritronólido B, 5, 6-didesoxi-5-oxoeritronólido B y 6, 6-didesoxi-6, 6-epoxi-5-oxoeritronólido B (Donadío, S. et al., Science, vol. 252, pág. 675-679 (1991)) . De forma similar, la alteración de los residuos activos de sitio en el dominio enoilrreductasa del módulo 4 de DEBS, por ingeniería genética del correspondiente DNA que codifica PKS, y su introducción en S. erythraea, ha mostrado conducir a la producción de 6 , 7-anhidroeritromicina C (Donadío S. et al . , Proc. Nati. Acad. Sci. USA, vol 90, pág. 7119-7123 (1993)). La solicitud internacional WO 93/13663, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, describe tipos adicionales de manipulaciones de genes de DEBS que son capaces de producir policeturos alterados. Sin embargo, se ha informado de muchos de esos intentos como improductivos (Hutchinson C.R. y Fujii, I. Annu. Rev. Microbiol .,vol . 49,' pág. 201-238, en pág. 231 (1995) ) . Se ha descrito la secuencia completa de DNA para los genes de Streptomyces hygroscopicus que codifican la PKS tipo I modular que gobierna la biosíntesis de rapamicina, un policeturo macrocíclico inmunosupresor (Schwecke, T. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, vol. 92, pág. 7839-7843 (1995)). Esta secuencia de DNA se ha depositado en la base de datos EMBL/Genbank con el número de acceso X86780. También se han descrito las secuencias de DNA para varios grupos génicos de PKS tipo I que gobiernan la producción de policeturos macrólidos de 16 eslabones, incluyendo la PKS de tilosina de Streptomyces fradiae (documento EP 0791655A2) , la PKS de nidamicina de Streptomyces caelestis (Kavakas, S.J. et al., J. Bacteriol. , vol. 179, pág. 7515-7522 (1998)) y la PKS de espiramicina de Streptomyces ambof aciens (documento EP 0791655A2). Los módulos de carga de estos grupos génicos PKS difieren de los módulos de carga de DEBS y de la PKS de avermectina en que incluyen un dominio similar a los dominios KS de los módulos de extensión además del dominio AT y ACP normales. El dominio adicional N-terminal parecido a KS se ha llamado KSq porque difiere en cada caso de una KS de extensión en que posee un residuo de glutamina (Q en notación de una sola letra) en lugar del residuo de cisteína en el sitio activo esencial para la actividad /3-cetoacil-ACP sintasa. La abreviatura ATq se utiliza aquí simplemente para distinguir los dominios AT encontrados inmediatamente C terminales a KSq de los AT de extensión, la marca no tiene otro significado. Las PKS" de ciertos macrólidos de 14 . eslabones (particularmente las PKS de oleandomicina de Streptomyces antibioticus) y también las PKS de ciertos policeturos ionóforos de poliéteres (particularmente la PKS putativa de monensina de Streptomyces cinnamonensis) , poseen de forma similar un dominio de carga que comprende un dominio KSq, un dominio ATq y una ACP. El dominio KSq de la PKS de tilosina junto con el dominio ATq asociado son los responsables de la producción altamente específica de unidades iniciadoras de propionato. Esto es, la ATq es específica para la carga de metilmalonilCoA, y la KSq es responsable de la descarboxilacíón altamente específica de la unidad metilmalonato unida a enzima para formar una unidad propionato. La unidad propionato se liga al dominio ACP del módulo de carga y se coloca apropiadamente para ser transferida a la KS del módulo de extensión 1 para la iniciación de la extensión de la cadena. De manera parecida, la ATq y la KSq adyacente de las PKS de espiramicina y nidamicina son responsables de la carga específica de las unidades malonato y de su posterior descarboxilación específica para proporcionar unidades iniciadoras de acetato para la extensión de cadena de policeturos . La segunda clase de PKS, designada como tipo II, incluye las sintasas de compuestos aromáticos. Las PKS de tipo II contienen un solo conjunto de actividades enzimáticas para la extensión de cadena, y se reutilizan según sea necesario en los ciclos sucesivos (Bibb, M.J. et al., EMBO J, vol. 8, pág. 2727-2736 (1989), Sherman, D.H. , et al., EMBO J, vol. 8, pág. 2717-2725 (1989), Fernández-Moreno, M.A. et al., J. Biol. Chem. , vol 167, pág. 19278-19290 (1992)). Las unidades de "extensión" para las PKS de tipo II son normalmente unidades acetato. La presencia de ciclasas específicas determina la ruta preferida de ciclación de la cadena completada en un producto aromático (Hutchinson, C.R. y Fujii, I., Annu. Rev. Microbiol., vol. 49, pág. 201-238 (1995) ) . El número mínimo de dominios requeridos para la extensión de cadena de policeturos en una PKS de tipo II expresada en una célula huésped de S . coelicolor se ha definido, como por ejemplo, en la solicitud internacional WO 95/08548, como la que contiene los siguientes tres polipéptidos, que son productos de los genes actl: (1) una KS , (2) un polipétido denominado CLF, con similitud de secuencia de aminoácidos de extremo a extremo con la KS, pero en el que el residuo de sitio activo esencial de la KS , un residuo de cisteína, está sustituido por un residuo de glutamina o, en el caso de las PKS de un pigmento de espora como el producto del gen whíE (Cheter. K.F., y Davis, N.K., Mol- Microbiol. , vol. 4, pág. 1679-1691 (1990)), por un residuo ácido glutámico, y (3) una ACP. Se han obtenido policeturos híbridos mediante la introducción de clones que contienen DNA que codifica una PKS de tipo II en otra cepa que contiene un grupo génico PKS de tipo II diferente. Por ejemplo, el DNA derivado del grupo génicos para la actinorodina, un policeturo pigmentado de azul de S . coelicolor, se ha introducido en una cepa productora del policeturo de antraquinona de Streptomyces galileus (Bartel, P.L., et al . , J. Bacteriol. , vol. 172, pág. 4816-4826 (1990) ) . Además, la solicitud internacional WO 95/08548 describe la producción de policeturos híbridos mediante sustitución de genes de PKS de actinorodina por DNA heterólogo de otros grupos génicos de PKS de tipo II. La solicitud internacional WO 95/08548 describe también la construcción de una cepa de S . coelicolor que carece sustancialmente del grupo génico nativo para la actinorodina, y el uso en esa cepa de un vector plásmido pRM5 derivado del vector de bajo número de copias SCP2* aislado de S. coelicolor (Bibb, M.J. y Hopwood, D.A., J. Gen. Microbiol., vol. 126, pág. 427 (1981)) y en el que el DNA heterólogo que codifica PKS puede expresarse bajo el control de la región promotora divergente actT/actJJJ del grupo géníco de astinorodina (Fernández-Moreno, M.A. , et al . , J. Biol. Chem., vol. 267, pág. 19278-19290 (1992)). El plásmido pRM5 contiene también DNA del grupo génicos biosintético de actinorodina que codifica el gen de una proteína activadora específica, ActII-orf4. La proteína ActII-orf4 se requiere para la transcripción de los genes situados bajo el control del promotor bidireccional actl/actll y activa la expresión de los genes durante la transición desde el crecimiento a la fase estacionaria en micelio vegetativo (Hallam, S.E. et al., Gene, vol. 74, pág. 305-320 (1988) ) . Los grupos génicos de tipo II en Streptomyces se sabe que son activados por genes activadores específicos de ruta (Narva, K.E. y Feitelson, J.S., J. Bacteriol . , vol. 172, pág. 326-333 (1990), Stutzman-Engwall , K.J. et al., J. Bacteriol. , vol. 174, pág. 144-154 (1992), Fernández-Moreno, M.A. et al., Cell, vol. 66, pág. 769-780 (1991), Takano, E. et al., Mol. Microbiol. , vol. 6, pág. 2797-2804 (1992), Takano, E. et al., Mol . Microbiol . , vol. 1 , pág. 837-845 (1992)). El producto del gen Dnrl complementa una mutación en el gen actll-orfé de S. coelicolor, implicando que las proteínas Dnrl y Actl-orf4 actúan sobre blancos similares. Se ha descrito un gen (srmR) (documento EP 0524832A2) que está situado cerca del grupo géníco PKS de tipo I del mácrolido policeturo espíramicina. Este gen activa específicamente la producción del antibiótico macrólido espiramicina, pero no se han encontrado más ejemplos de dicho gen. Tampoco se han descrito homólogos de la familia de activadores ActII-orf4/Dnrl/RedD que actúen en genes de PKS de tipo I. La' solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, la solicitud internacional WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998, la solicitud internacional WO 99/35156, publicada el 15 de julio de 1999 y WO 99/35137, publicada el 15 de julio de 1999, describen la construcción de conjuntos de genes de PKS híbridos y el uso de dichos conjuntos para proporcionar una serie de policeturos útiles como materiales de partida para la preparación de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la solicitud internacional WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998, describe en términos generales la producción de un conjunto de genes de PKS híbridos que comprende un módulo de carga y al menos un módulo de extensión. Los módulos de gen de PKS pueden tratarse como bloques de construcción para la construcción de los sistemas de enzimas, y de esa manera, de nuevos productos de eritromicina de los tipos deseados. Esto implica generalmente el corte y unión de módulos y agrupaciones de multimódulos . Los lugares lógicos para elaborar y romper las conexiones intermodulares son las regiones de unión entre los módulos, sin embargo, puede ser preferible hacer cortes y uniones dentro de dominios (es decir, las partes que codifican enzimas) , cerca de los bordes de éstos. El DNA está muy conservado aquí, entre todas las PKS modulares, y esto puede ayudar en la construcción de híbridos que puedan transcribirse. También puede ayudar en el mantenimiento de la separación entre los sitios activos de las enzimas codificadas, lo que puede ser importante. Por ejemplo, la solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, describe la producción de un gen híbrido por sustitución del módulo de carga ery por un módulo de carga avr, en el que se elimina el módulo ery junto con una pequeña cantidad del siguiente dominio KS . El inicio del dominio KS (correctamente separado del sitio activo) está muy conservado y por lo tanto proporciona un sitio de ajuste adecuado como alternativa a la región de engarce entre el dominio de carga y el inicio del dominio KS . El módulo ery extraído se sustituye entonces por un módulo de carga avr.
De hecho, al sustituir el módulo de carga, puede ser deseable sustituir no sólo los dominios de módulo de carga (generalmente AT y ACP) , sino también la KS al inicio del siguiente módulo de extensión. De forma típica, el módulo de carga extraído habría proporcionado un iniciador propionato, y la sustitución se entiende que proporciona uno o más iniciadores diferentes. El propionato, sin embargo, puede alimentarse a la KS del módulo de extensión desde un reservorio de propionato en la célula huésped, conduciendo a la dilución de los productos deseados. Esto puede evitarse en gran medida sustituyendo un módulo de extensión que incluye todo o la mayoría del dominio KS . El sitio de ajuste puede estar en la región terminal del gen KS, al principio del siguiente gen AT o en la región de engarce entre ellas. Pueden construirse diferentes tipos de grupos génicos de PKS híbridos para proporcionar una correspondiente variedad de nuevos policeturos útiles como materiales de partida en la presente invención. Por ejemplo, la solicitud internacional WO 98/01546, publicada el 15 de enero de' 1998, describe la construcción de un conjunto de genes de PKS híbridos que contienen un módulo de carga de amplia especificidad (véase también Marsden, A.F.A. et al., Science, vol. 279, pág. 199-202 (1998)). En particular, la solicitud internacional WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998, describe el injerto de un módulo de carga avr de amplia especificidad en el primer componente de la multienzima de DEBS en lugar del módulo de carga normal . La solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, describe ciertos nuevos policeturos que pueden prepararse utilizando este conjunto de genes de PKS híbridos.
La solicitud de patente WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998, describe además la construcción de un conjunto de genes de PKS híbridos mediante injerto del módulo de carga de la PKS de rapamicina en el primer componente de la multienzima de DEBS en lugar del módulo de carga normal. El módulo de carga de la PKS de rapamicina difiere de los módulos de carga de DEBS y PKS de avermectina en que comprende un dominio CoA ligasa, un dominio enoilrreductasa ("ER") y una ACP. Los ácidos orgánicos adecuados, que incluyen la unidad iniciadora natural ácido 3,4-dihidroxiciclohexanocarboxílico, pueden activarse in situ en el dominio de carga de la PKS, con o sin reducción por el dominio ER transferido a ACP por carga intramolecular de KS del módulo de extensión 1. La solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, muestra que es posible determinar la especificidad del módulo de carga natural para unidades iniciadoras no naturales y utilizar un módulo de carga con especificidad relajada para generar nuevos policeturos. De esta maneja, la solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, describe la inesperada capacidad del módulo de carga ery de incorporar ácidos carboxílicos no naturales y derivados de éstos para producir nuevas eritromicínas en cepas productoras de eritromicina que contienen sólo genes DEBS. También pueden hacerse alteraciones en un policeturo é4 producto sustituyendo un módulo de extensión por uno que proporcione una unidad ceturo con un estado de oxidación diferente y/o con diferente estereoquímica. Se ha aceptado generalmente que la estereoquímica de los grupos metilo en la cadena policeturo está determinada por AT. De hecho, esta estereoquímica es una característica de otros dominios de PKS y por ello está abierta a variación sólo por la sustitución de dichos dominios, individualmente, o por sustitución de módulo. El metilo y otros sustituyentes pueden añadirse o eliminarse mediante la sustitución de un dominio AT o la sustitución total de módulos. Es posible combinar la técnica de sustitución de módulos de extensión con la técnica de sustitución de módulos de carga o el uso de una especificidad de sustrato relajada del módulo de carga ery para producir una amplia gama de nuevas eritromicinas. La solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, describe el uso de dichas técnicas para producir nuevas eritromicinas en organismos no transformados. La solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, describe también conjuntos de genes, vectores que contienen dichos conjuntos de genes y organismos transforman es que pueden expresarlos para producir nuevas eritromicinas . La solicitud internacional WO 00/00500, publicada el 6 de enero de 2000, muestra que puede construirse un conjunto de genes de PKS híbridos sustituyendo el material genético que codifica la unidad iniciadora natural por genes que codifican una unidad iniciadora deseada. Esta técnica puede utilizarse para preparar macrólidos de 14 eslabones con la unidad iniciadora deseable, minimizando la formación de subproductos que contienen una unidad iniciadora diferente. En particular, la solicitud internacional WO 00/00500, publicada el 6 de enero de 2000, describe un procedimiento de síntesis de nuevos policeturos de 14 eslabones que tienen sustancialmente de forma exclusiva una unidad iniciadora acetato, proporcionando una multienzima PKS que incorpora un módulo de carga de forma KSq-ATq-ACP que proporciona específicamente la unidad iniciadora acetato deseada. Este procedimiento puede comprender proporcionar un ácido nucleico que codifique la multienzima PKS e introducirlo en un organismo en que pueda expresarse. Además, se pueden describir procedimientos adicionales en WO 00/00618, publicada el 6 de enero de 2000, que se incorpora a la presente como referencia. En el módulo de carga del tipo KSq-ATq-ACP, los dominios o partes de ellos pueden obtenerse de la misma o diferentes fuentes y pueden comprender dominios naturales u obtenidos por ingenería genética. Por ejemplo, el dominio ATq puede sustituirse por un dominio AT obtenido de cualquier módulo de extensión de una PKS de tipo I con especificidad por la carga de unidades malonato, siempre que el dominio KSq se elija para que tenga una especificidad coincidente respecto a las unidades malonato. Son particularmente adecuados para este propósito los componentes de las PKS para la biosíntesis de eritromícina, metilmicina, oleandomicína, tilosina, espiramicina, midecamicina y nidamicina, para todas las cuales se conoce la organización de genes y módulos, al menos en parte. Fuentes particularmente adecuadas de genes que codifican un módulo de carga del tipo KSq-ATq-ACP son los módulos de carga de oleandomicina, espiramicina, nidamicina, metilmicina y monensina, que son específicos para la carga de unidades malonato que se descarboxilan posteriormente a unidades iniciadoras acetato. De forma alternativa, la solicitud internacional WO 00/00500, publicada el 6 de enero de 2000, muestra que el dominio KSq de un módulo de carga del tipo KSq-ATq-ACP puede sustituirse por un polipéptido CLF de una PKS tipo II . El CLF, además de cualquier otra actividad que pueda poseer, es un análogo del dominio KSq y puede actuar como descarboxilasa frente a unidades malonato unidas. El módulo de carga del tipo KSq-ATq-ACP puede estar unido a una PKS híbrida producida por ejemplo como en las solicitudes internacionales WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998 y WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998. Es particularmente útil unir dicho módulo de carga al conjunto de genes que codifica las PKS híbridas que producen los nuevos derivados de macrólidos de 14 eslabones. Como se describe en, por ejemplo, la solicitud 17 internacional WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998, la producción de nuevos póliceturos para su uso como materiales de partida en la presente invención puede implicar también el uso de organismos transformantes que son capaces de modificar los productos iniciales, por ejemplo, llevando a cabo todas o algunas de las modificaciones biosintéticas normales en la producción de eritromicinas. Puede hacerse uso de organismos mutantes en los que algunas de las rutas normales estén bloqueadas, por ejemplo, para dar lugar a productos sin uno o más grupos hidroxi "naturales" o grupos azúcar. Véase, por ejemplo, la solicitud internacional WO 91/16334 o Weber et al., J. Bacteriol. , vol. 164, pág. 425-433 (1985) , incorporadas ambas a la presente como referencia en su totalidad. De forma alternativa, puede hacerse uso de organismos en los que se sobreexpresan algunas de las rutas normales, para superar las potenciales etapas limitantes de la velocidad en la producción del producto deseado. Véase, por ejempo, la solicitud internacional WO 97/06266, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. La solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, la solicitud internacional WO 98/01546, publicada el 15 'de enero de 1998, la solicitud internacional WO 99/35156, publicada el 15 de julio de 1999, la solicitud internacional WO 99/35157 y la solicitud internacional WO 00/00500, publicada el 6 de enero de 2000, describen una serie de nuevos análogos de eritromicina obtenibles por medio de los aspectos previos. Estas solicitudes describen también procedimientos para la producción de dichos nuevos policeturos. En el procedimiento más simple, se introducen unidades iniciadoras no naturales (preferiblemente, pero no restringidas a, análogos de ácidos carboxílicos de las unidades iniciadoras no naturales) en organismos sin transformar que son capaces de producir eritromicinas. Un enfoque preferido implica la introducción de una unidad iniciadora en un caldo de fermentación de un organismo productor de eritromicina. Este enfoque es más efectivo para organismos transformados capaces de producir eritromicinas. De forma alternativa, el análogo de unidad iniciadora puede introducirse en preparaciones de organismos productores de eritromicina sin transformar o transformados, por ejemplo, preparaciones fraccionadas o sin fraccionar de células rotas. En otro procedimiento, pueden utilizarse uno o más segmentos de DNA que codifican los 'módulos o dominios individuales en PKS heteróloga de tipo I (la PKS "donante") para sustituir el DNA que codifica los módulos o dominios individuales, respectivamnete, en los genes de DEBS de un organismo productor de eritromicina. Los módulos de carga y extensión obtenidos de PKS naturales o no naturales son adecuados como esta PKS "donante" . Son particularmente adecuados para este propósito los componentes de PKS de tipo I para la biosíntesis de eritromicina, rapamicina, avermectina, tetronasina, oleandomicina, monensina, anfotericina y rifamicina, para los que se conoce la organización génica y modular a través de análisis de secuencia de genes, al menos en parte. Ejemplos particularmente favorables de módulos de carga de la PKS donante son módulos de carga que muestran una especificidad relajada, por ejemplo, el módulo de carga de la PKS productora de avermectina de Streptomyces avermi tilis, los módulos de carga que poseen una especificidad inusual, por ejemplo, los módulos de carga de las PKS productoras de rapamicina, FK506 y ascomicina, todas las cuales aceptan naturalmente una unidad iniciadora derivada del shikimato, o módulos • de carga que proporcionan preferentemente polipéptidos con una unidad de iniciación deseada como acetato, por ejemplo, módulos de carga del tipo KSq-ATq-ACP. De forma inesperada se ha encontrado que", cultivados en las condiciones adecuadas, tanto los organismos productores de eritromicina sin transformar como los modificados por ingeniería genética producen eritromicinas no naturales y, cuando es apropiado, se encuentra que los productos han experimentado el mismo procesamiento que la eritromicina natural. Un procedimiento adicional se refiere a la introducción de un plásmido que contiene el DNA de PKS "donante" en una célula huésped. La célula huésped puede simplemente albergar el plásmido, o el plásmido puede integrarse en el genoma de la célula. Un plásmido con una secuencia int se integrará en un sitio de ligado específico (att) de un cromosoma del huésped. Así, la solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, describe la integración de dicho plásmido en los genes de DEBS del cromosoma de la cepa productora de eritromicina por recombinación homologa, para crear una PKS híbrida. Una realización preferida es cuando el DNA de PKS donante incluye un segmento que codifica un módulo de carga de manera que este módulo de carga se ligue a los genes de DEBS en el cromosoma. Dicha PKS híbrida da lugar a productos valiosos y nuevos de eritromicina al cultivarla en condiciones adecuadas como se describe en, por ejemplo, la solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998. Para ilustrar, cuando el módulo de carga de DEBS se sustituye por el módulo de carga avr, los nuevos productos de eritromicina contienen una unidad iniciadora típica de las utilizadas por la PKS de avermectina. La solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, describe el inesperado y sorprendente descubrimiento de que la transcripción de cualquier gen híbrido de eritromicina puede aumentarse específica y significativamente cuando los genes híbridos se ponen bajo el control de un promotor de un gen de PKS de tipo II ligado a un gen activador específico para ese promotor. Dichos aumentos específicos en el rendimiento de un producto valioso de eritromicina se observan también para PKS de eritromicina natural situados bajo el control de un promotor de PKS de tipo II y un gen activador. En una realización, los genes deseados presentes en un plásmido derivado de SCP2* se colocan bajo el control del promotor bidireccional actX derivado del grupo génico biosintético de actinorodina de S. coelicolor. En esta realización, el vector contiene también el gen estructural que codifica la proteína activadora específica ActII-orf4. El plásmido recombinante se introduce en S. erythraea en condiciones en que los genes de PKS introducidos o los genes de PKS ya presentes en la cepa huésped se expresan bajo el control del promotor actl. 'Dichas cepas producen el producto erítromicina deseado, y el gen activador requiere sólo la presencia del promotor específico para aumentar la eficiencia transcripcional del promotor. Las cepas recombinantes pueden producir niveles del producto eritromicina más de diez veces mayores que los producidos cuando los mismos genes de PKS están bajo el control del promotor natural. El producto eritromicina específico se produce también precozmente en el cultivo de crecimiento, más que sólo durante la transición del crecimiento a la fase estacionaria. De esta manera, cuando la célula modificada por ingeniería genética es S. erytfrraea, el promotor y activador se obtienen del grupo génico de la PKS de actinorodina, y el grupo génico de PKS ery regulado por actl/actll-orfé se encuentra en el cromosoma a continuación de la integración específica de sitio de un vector plásmido de bajo número de copias, el cultivo de las células en condiciones adecuadas puede producir más de diez veces la cantidad de producto macrólido de 14 eslabones producido por una cepa comparable que no esté bajo dicho control heterólogo. Cuando en dicha célula modificada por ingeniería genética los genes de PKS bajo este control heterólogo son genes de PKS híbrida de tipo I cuya construcción se describe en la presente, puede obtenerse más de diez veces el producto policeturo híbrido comparado con los mismos genes de PKS híbrida de tipo I que no están bajo dicho control. Específicamente, cuándo el grupo génico de PKS híbrida de tipo I es DEBS en el que el módulo de carga ery se ha sustituido por el módulo de carga avr, se encuentra un aumento de diez veces en la cantidad total de nuevos macrólidos de 14 eslabones producidos por las células modificadas por ingeniería genética al cultivarlas en condiciones adecuadas, como se describe en la solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998. Los medios adecuados y preferidos para el crecimiento de las células productoras de eritromicina no transformadas y modificadas por ingeniería genética, y medios adecuados y preferidos para el aislamiento, identificación y utilización práctica de las nuevas eritromicinas se describen con más detalle en, por ejemplo, la solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998.
Los organismos no transformados o transformados útiles en los procedimientos descritos anteriormente y capaces de producir eritromicinas incluyen, pero no están limitados, a las especies Saccharopolyspora, Streptomyces griseoplanus , Nocardia sp . , Mi crombnospora sp . , Arthobacter sp. , y S . antibioticus , pero excluyen a S. coelicolor-. Son particularmente adecuados a este respecto cepas sin transformar y transformadas de S . erythraea, por ejemplo, NRRL 2338, 18643, 21484. Las cepas transformadas preferidas son aquellas en que el módulo de carga de eritromicina haya sido sustituido por el módulo de carga del productor de avermectina, S. avermi tilis, o el productor de rapamicina, S . hygros copi cus . El procedimiento preferido para la producción de compuestos de partida para la presente invención requiere la fermentación del organismo apropiado en presencia del ácido carboxílico apropiado de fórmula RI7COOH, en el que R17 es como se define en la reivindicación 1. El. ácido carboxílico se añade a la fermentación en el momento de la inoculación o a intervalos durante la fermentación. La producción de policeturos que pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención puede controlarse recogiendo muestras de fermentación, extrayendo con un disolvente orgánico y siguiendo la formación de los compuestos de partida por cromatografía, como cromatografía líquida de alta presión. La incubación continúa hasta que se maximiza el rendimiento del compuesto de partida, generalmente durante un periodo de 4 a 10 días. Un nivel preferido para cada adición del ácido carboxílico o derivado de éste es entre 0,05 y 4,0 g/1. Los mejores rendimientos de los compuestos de partida se obtienen generalmente por adición gradual del ácido o derivado a la fermentación, por ejemplo mediante adición diaria durante un periodo de varios días. El medio utilizado para la fermentación puede ser un medio complejo convencional que contiene fuentes asimilables de carbono, nitrógeno y oligoelementos. Se comprenderá que los procedimientos para la preparación de materiales de partida como los descritos en la solicitud internacional WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998, la solicitud internacional WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998, la solicitud internacional WO 99/35156, publicada el 15 de julio de 1999, la solicitud internacional WO 99/35157 y la solicitud internacional WO 00/00500, publicada el 6 de enero de 2000, no están limitados a los detalles específicos de los ejemplos de estas solicitudes . La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra en los esquemas 1 a 20 a continuación.
Esquema 1 El esquema 1 describe la síntesis general de compuestos de fórmula 1 en la que X es -C(=N-OR8)- o -CH(NR8R9)-. Los materiales de partida de fórmula 2 pueden prepararse a partir de 13-metileritromicina A mediante una serie de rutas sintéticas utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. El tratamiento de los compuestos de fórmula 2 con R80-NH2HC1 en presencia de una base como trietilamina o piridina pueden proporcionar compuestos de fórmula 3. La reducción de compuestos de fórmula 3, en la que R8 es H, con un agente reductor o por hidrogenación catalítica, puede proporcionar aminas de fórmula 4, que pueden convertirse en compuestos de fórmula 5 por medio de alquilación reductora o alquilación directa. 56 ESQUEMA 1 Esquema 2 El esquema 2 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que X es NR9CHR8- . Los compuestos de partida de fórmula 6 pueden obtenerse según el esquema 1. Los compuestos de fórmula 6 pueden convertirse en los de fórmula 8 a través de compuestos de fórmula 7, por medio de transposición de Beckmann como se describe por Yamamoto et al., (véase B.M. Trost, Comprehensive Organic Transformations , vol. 4, pág. 763-794 (de aquí en adelante "Trost") , Yamamoto et al., J. Amer. Chem. Soc., pág. 7368 (1981) (de aquí en adelante "Yamamoto 1981") ..Los compuestos de fórmula 8 en los que R8 es hidrógeno pueden obtenerse siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos de Yamamoto et al., Tetrahedron Letters , vol. 24, pág. 4711 (1983) (de aquí en adelante "Yamamoto 1983") . Los compuestos de fórmula 8 pueden someterse a una alquilación reductora o alquilación directa para proporcionar los de fórmula 9. ESQUEMA 2 Esquema 3 El esquema 3 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que X es -CHR8NR9-. Los compuestos de partida de fórmula 10 pueden obtenerse según el esquema 1 o prepararse a partir de la oxima de fórmula 6 a través de epimerizacíón inducida por base (véase R.R. Wilkening et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett., ol. 3, pág. 1287-1292 (1993) (de aquí en adelante "Wilkeninq" ) ) . Los compuestos de fórmula 10 pueden convertirse en los de fórmula 12 a través de compuestos de fórmula 11 por medio de una transposición de Beckmann como se describe en Yamamoto et al., (véase Trost, pág. 763-794, Yamamoto 1981, pág. 7368) . Los compuestos de fórmula 12 en los que R8 es hidrógeno pueden obtenerse siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos que Yamamoto 1983, pág. 4711. Los compuestos de fórmula 12 pueden someterse a alquilación reductora o alquilación directa para proporcionar compuestos de fórmula 13.
ESOIJÉMA 3 Esquema 4 El esquema 4 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que X es -NR9CH2- . El compuesto de partida de fórmula 14 puede obtenerse a partir de 13-metileritromicina A según el esquema 1. La transformación del compuesto de fórmula 14 en los de fórmula 17 puede realizarse siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos descritos por S. Djokic et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans . I, pág. 1881-1890 (1986), y M. Bright et al., J. Antibiotics, vol. 41, pág. 1029 (1998) . El compuesto de fórmula 15 puede obtenerse del de fórmula 14 a través de una transposición de Beckmann. La reducción del compuesto de fórmula 15 puede proporcionar el de fórmula 16, que puede someterse a una alquilación reductora o alquilación directa para proporcionar los compuestos de fórmula 17. Los compuestos de fórmula 18 pueden prepararse a partir de los de fórmula 17 mediante una serie de rutas sintéticas utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. -ESQUEMA 4 18 Esquema 5 El esquema 5 describe otra síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que X es -NR9CH2- . Los compuestos de partida de fórmula 19 en la que R10 no es hidrógeno, pueden obtenerse a partir de 13-metileritromicina A según el esquema 8 como se describe a continuación. La transformación de compuestos de fórmula 19 en los de fórmula 22 puede conseguirse siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos que los descritos por A. Dermis et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett . , pág. 2427-2432 (1998), y S.T. Waddell et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett., pág. 1321-1326 (1998) . Los compuestos de fórmula 19 pueden someterse' a una transposición de Beckmann para proporcionar los de fórmula 20, que pueden reducirse para proporcionar los compuestos de fórmula 21. La alquilación reductora o alquilación directa pueden generar los compuestos de fórmula 22. Los compuestos de fórmula 18 pueden obtenerse a partir de los de fórmula 22 mediante una serie de rutas sintéticas utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
ESQUEMA 5 18 Esquema 6 El esquema 6 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que X es -CH2NR9- . El compuesto de partida de fórmula 23 puede obtenerse de 13-metileritromicina A según el esquema 1 o mediante una epimerización iniciada por base de la oxima de fórmula 14 (véase Wilkening, pág. 1287-1292) . La transformación del compuesto de fórmula 23 en los de fórmula 27 puede conseguirse siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos que los descritos en Wilkening, pág. 1287-1292. La transposición de Beckmann del compuesto de fórmula 23 puede proporcionar una mezcla de compuestos de fórmulas 24 y 25, y ambos pueden reducirse para proporcionar el compuesto de fórmula 26 por hidrogenación catalítica o utilizando un agente reductor. La alquilación reductora o alquilación directa del compuesto de fórmula 26 conduce a los de fórmula 27, que pueden convertirse en los compuestos de fórmula 28 mediante una serie de rutas sintéticas utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
ESQUEMA 6 27 28 Esquema 7 El esquema 7 describe otra síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que X es -CH2NR9- . Los compuestos de partida de fórmula 29 en los que R10 no es hidrógeno pueden obtenerse a partir de 13-metileritromicina A según el esquema 8 como se describe a continuación, o mediante una epimerización iniciada por base de oximas de fórmula 19 en la que R10 no es hidrógeno (véase Wilkening, pág- 1287-1292) . La transformación de compuestos de fórmula 29 en los de fórmula 33 puede conseguirse siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos que los descritos en Wilkeninq, pág. 1287- 1292. 'La transposición de Beckmann del compuesto de fórmula 29 puede proporcionar una mezcla de compuestos de fórmulas 30. y 31, y ambos pueden reducirse para proporcionar el compuesto de fórmula 32 por hidrogenación catalítica o utilizando un agente reductor. La alquilación reductora o alquilación directa del compuesto de fórmula 32 conduce a los de fórmula 33, que pueden convertirse en los compuestos de fórmula 28 mediante una serie de rutas sintéticas utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en "la técnica.
ESQUEMA 7 28 Esquema 8 El esquema 8 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1. El compuesto de partida, la oxima de fórmula 14, puede obtenerse a partir de la 13-metileritromicina A según él esquema 1. La transformación del compuesto de fórmula 14 en los de fórmula 37 puede conseguirse siguiendo esencialmente los mismos procedimientos que los dados a conocer por Y. Watanabe et al., J. Antibiotics, pág. 1163-1167 (1993) . El 9-oxima hidroxilo, 2 'hidroxilo y 4' 'hidroxilo del compuesto de fórmula 14 pueden protegerse utilizando los procedimientos resumidos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups íh Organic Svnthesis, 2* Ed., John Wiley & Sons, pág. 10-142 (1992) (de aquí en adelante "Greene and Wuts" ) , para proporcionar compuestos de fórmula 34, en los que P1, P2 y P3 representan los mismos o diferentes grupos protectores. Los grupos protectores preferidos son sililéteres, como trimetilsiliéter, o esteres como acetato o benzoato. La alquilación del 6-hidroxilo de compuestos de fórmula 34 puede generar los de fórmula 35, que pueden convertirse en compuestos de fórmula 36 por medio de una desprotección seguida de procedimientos resumidos en Greene and Wuts, pág. 10-142. La desoximación de los compuestos de fórmula 36 puede proporcionar los de fórmula 37. Los compuestos de fórmula 1 pueden obtnerse a partir de los compuestos de fórmula 37 mediante una serie de rutas sintéticas utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. ESQUEMA 8 Esquema 9 El esquema 9 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que Y es CH (0-4 ' ' -O-cladinosa acilada) como muestra la fórmula 39. Los compuestos de partida de fórmula 38 pueden obtenerse a partir de 13-metileritromicina A mediante una serie de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La acilación de los compuestos de • •fórmula 38 puede llevarse a cabo para proporcionar los compuestos de fórmula 39 utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Las reacciones de acilación pueden necesitar la protección de otros grupos hidroxilo. Esto puede' conseguirse mediante la protección con un sililéter, un éster, un carbonato mixto o cualquiera de una serie de grupos protectores de hidroxilo bien conocidos para los expertos en la técnica.
ESQUEMA 9 Esquema 10 El- esquema 10 describe otra síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que Y es CH (0-4 '' -O-cladinosa acilada) como muestran las fórmulas 41 y 42. Los compuestos de partida de fórmula 38 pueden obtenerse a partir de 13-metileritromicina A mediante una serie de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La acilación de los compuestos de fórmula 38 puede llevarse a cabo para proporcionar los compuestos de fórmula 40, en los que L representa un grupo saliente como mesilo, tosilo o halógeno, utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Las reacciones de acilación pueden necesitar la protección de otros grupos hidroxilo. Esto puede conseguirse mediante la protección con un sililéter, un éster, un carbonato mixto o cualquiera de una Serie de grupos protectores de hidroxilo bien conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula 40 pueden someterse a sustitución nucleófila para proporcionar los compuestos de fórmulas 41 y 42 utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
ESQUEMA 10 Esquema 11 ' • El esquema 11 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que Y es CH (0-4 '' -O-cladinosa carbamatada) como muestran las fórmulas 44, 45 y 46. Los compuestos de partida de fórmula 38 pueden obtenerse a partir de 13-metileritromicina A mediante una serie de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. El tratamiento de los compuestos de fórmula 38 con carbonildiimidazol y una base puede proporcionar compuestos de fórmula 43. Esta reacción puede necesitar la protección de otros grupos hidroxilo, Esto puede conseguirse mediante la protección con un sililéter, un éster, un carbonato mixto o cualquiera de una serie de grupos protectores de hidroxilo bien conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula 43 pueden convertirse en los de fórmula 44 y 45 utilizando procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. La alquilación reductora o alquilación directa de compuestos de fórmula 45 puede proporcionar los de fórmula 46. ESQUEMA 11 Esquema 12 El esquema 12 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que Y es CH (4 ' ' -sustituida-3 ' ' -desmetoxi-cladinosa) como muestra la fórmula 49. Los compuestos de partida de fórmula 38 pueden obtenerse a partir de 13-metileritromicina A mediante una serie de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La oxidación de compuestos de fórmula 38 utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica puede proporcionar compuestos de fórmula 47 (véase Yang et al., J. Org. Chem. , vol. 61, pág. 5149-5152 (1996) (de aquí en adelante "Yang" ) ) . Esta reacción de oxidación puede necesitar la protección de otros grupos hidroxilo. Esto puede conseguirse mediante la protección con un sililéter, un éster, un carbonato mixto o cualquiera de una serie de grupos protectores de hidroxilo bien conocidos para los expertos en la técnica. El grupo 3 ' ' metoxi puede eliminarse siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos que los descritos por Yang, pág. 5149-5152, para proporcionar compuestos de fórmula 48. Los compuestos de fórmula 48 pueden convertirse en los de fórmula 49, en la que R12 y R13 son como se definieron anteriormente, utilizando procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica.
ESQUEJA 12 Esquema 13 El esquema 13 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que Y es CH (4' ' cladinosa sustituida) como muestran las fórmulas 54 y 55. Los compuestos de partida de fórmula 47 están disponibles del esquema 12. Los compuestos de fórmula 47 pueden convertirse en los de fórmula 52 utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los epóxidos de fórmula 0 pueden formarse por tratamiento de compuestos de fórmula 47 con los iluros de azufre metiluro de dimetiloxosulfonio y metiluro de dimetilsulfonio, resumido en J. March, Advanced Organic Chemistrv, 4* Ed. , John Wiley & Sons, pág. 974-975 (1992) .
Los compuestos de fórmula 51 pueden convertirse en los de fórmula 53 a través de una reacción de apertura de epóxido con reactante azida, como azida de sodio. La reducción de compuestos de fórmula 51 puede proporcionar compuestos de fórmula 53, que pueden convertirse en los de fórmulas 54 y 55 utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
ESQUEMA 13 Esquema 14 El esquema 14 describe otra síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que Y es CH (4 ' ' cladinosa sustituida) como muestran las fórmulas 57 y 58. Los compuestos de partida de fórmula 50 están dispobibles del esquema 13. Los compuestos de fórmula 50 pueden convertirse en los de fórmula 56 mediante una reacción de apertura de epóxido con NHj íCT^ nNHj, en la que n es un número entero de 0 a 10. La alquilación reductora o alquilación directa de compuestos de fórmula 56 puede proporcionar los de fórmula 57 utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula 50 pueden convertirse en los de fórmula 58 a "través de una reacción de apertura de epóxido con NH2ÍCH2)pNH2 utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
. ESQUEMA 14 Esquema 15 El esquema 15 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1, en la que R1 junto con R2 forman un carbamato o carbazato cíclico como muestra la fórmula 65, y la síntesis de compuestos de fórmula 1A, en la que Rf es H o un -C (Q) -imidazolilo y R3 es OR10 como muestran las fórmulas 62 y 63, respectivamente. Los compuestos de partida de fórmula 37 pueden obtenerse a partir de 13-metileritromicina A según el esquema 8. La transformación de compuestos de fórmula 37 en los de fórmula 64 puede conseguirse siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos que los descritos en WO 99/35157. Los grupos 2 'hidroxilo y 4' 'hidroxilo de compuestos de fórmula 37 pueden protegerse utilizando los procedimientos resumidos en Greene and Wuts, pág. 10-442, para proporcionar compuestos de fórmula 59, en la que P1 y P2 representan el mismo o diferente grupo protector. Los grupos protectores preferidos son sililéteres, como trimetilsililéter, o esteres como acetato o benzoato. Puede conseguirse la carbonación cíclica en las posiciones 11,12 de compuestos de fórmula 59 para proporcionar compuestos de fórmula 60 utilizando una serie de procedimientos, incluyendo DBU y carbonildiimidazol o isocianato de tricloroacetilo. Los compuestos de fórmula 60 pueden convertirse en los de fórmula 61 mediante una serie de rutas sintéticas utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula 61 pueden experimentar eliminación beta en presencia de una base como DBU o trietilamina. La reacción de los compuestos de fórmula 62 con carbonildiimidazol y una base como DBU o un hidruro metálico pueden proporcionar compuestos de fórmula 63. Los compuestos de fórmula 61 pueden convertise directamente en compuestos de fórmula 63 mediante tratamiento con una base y carbonildiimidazol. La adición de compuestos de fórmula 63 con en la que R6 y B1 son como se definieron anteriormente, siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos que los reseñados por Agouridas et al . , J. Med. Chem. , vol. 41, pág. 4080-4100 (1998) (de aquí en adelante "Agouridas") , W.W. Baker et al., J. Org. Chem. , pág. 2340-2345 (1988), o G. Griesgraber et al., J. Antibiotics, vol. 49, pág. 465-77 (1996), pueden proporcionar compuestos de fórmula 64. El grupo protector del 2 'hidroxilo de compuestos de fórmula 64 puede eliminarse utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La manipulación química convencional adicional del 2 'hidroxilo de compuestos de fórmula 64 puede proporcionar compuestos de fórmula 65. ESQUEMA 15 64 Esquema 16 El esquema 16 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que R1 y R2, junto con X forman dos anillos adicionales como muestra la fórmula 66 . Los compuestos de partida de fórmula 63 están disponibles del esquema 15. La reacción de compuestos de fórmula 63 con NH2C (D) (E)C(F) ÍG)NH2, en la que D, E, F y G son como se definieron anteriormente, seguida de desprotección de P1 en 2' y la posterior manipulación química convencional del 2 'hidroxilo puede proporcionar compuestos de fórmula 66 ESQUEMA 16 63 35 Esquema 17 El esquema 17 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1, en la que R1 y R2 junto con X forman dos anillos adicionales como muestra la fórmula 72. Los compuestos de partida de fórmula 67 pueden prepararse según el esquema 15. La oximación de los compuestos de fórmula 68 puede llevarse a cabo utilizando procedimientos convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica. La conversión de compuestos de fórmula 68, en la que R8 es hidrógeno, a los de fórmula 69, puede conseguirse utilizando un agente reductor como TiCl3, seguido de NaBH3CN o por hidrogenación catalítica. La reacción de compuestos de fórmula 69 con C (D) (E) (O), en la que JD y E son como se definieron anteriormente, en presencia de un ácido como ácido fórmico o ácido acético, puede generar compuestos de fórmula 70 que pueden someterse a alquilación reductora o alquilación directa para proporcionar compuestos de fórmula 71. El tratamiento de compuestos de fórmula 71 con una base seguido de un agente halogenante o un electrófilo apropiado, utilizando los procedimientos descritos en WO 99/21865, publicada el 6 de mayo de 1999, puede generar compuestos de fórmula 72. Ejemplos de bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, DBU, diisopropilamida de litio, sodio o potasio, o hidruro de potasio. Ejemplos de agentes halogenantes adecuados incluyen bis (tetrafluoroborato) de 1-(clorometil) -4-fluoro-1, 4-diazonibiciclo [2.2.2] octano y (ArS02)2-N-halógeno, en la que Ar es un arilo C6-C10.
ESQUEMA 17 67 68 70 71 72 Esquema 18 El esquema 18 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que R1 y R2 junto con X forman dos anillos adicionales como muestran las fórmulas 75, 77 y 78. Los compuestos de partida de fórmula 73 pueden prepararse según el esquema 17. El tratamiento de compuestos de fórmula 73 con cloruro de tosilo o cloruro de mesilo y una base como trietilamina, piridina o DBU puede proporcionar compuestos de fórmula 74. El tratamiento de compuestos de fórmula 74 con una base seguido de un agente halogenante o un electrófilo apropiado puede generar compuestos de fórmula 75. Ejemplos de bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, DBU, diisopropilamida de litio, sodio o potasio, o hidróxido de potasio o sodio. Ejemplos de agentes halogenantes adecuados incluyen bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometíl) -4-fluoro- 1, 4-diazonibiciclo [2.2.2] octano y (ArS02) 2-N-halógeno, en la que Ar es un arilo C6-C10. La reacción de compuestos 'de fórmula 73 con C (D) (E) (O) , en donde D y E son como se definieron anteriormente, en presencia de un ácido como ácido fórmico o ácido acético puede proporcionar compuestos de fórmula 76. Los compuestos de fórmula 76 pueden convertirse en los de fórmula 77 de manera similar a la conversión de compuestos de fórmula 74 en los de fórmula 75. La reducción de compuestos de fórmula 77 en los de fórmula 78 puede llevarse a cabo utilizando un agente reductor, por ejemplo trifenilfosfina, o mediante hidrogenación catalítica siguiendo sustancialmente los mismos procedimientos que los descritos en WO 98/21865.
ESQUEMA 18 73 74 76 75 77 78 Esquema 19 El esquema 19 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que R1 junto con R2 forman una urea cíclica como muestra la fórmula 86. Los compuestos de partida de fórmula 60 pueden obtenerse a partir de 13-metileptromicina A según el esquema 15. El radical cladinosa de los compuestos de fórmula 60 puede eliminarse para proporcionar compuestos de fórmula 79 mediante tratamiento con un ácido como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Puede conseguirse la oxidación de compuestos de fórmula 79, para proporcionar compuestos de fórmula 80, utilizando una serie de procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, como el procedimiento modificado de Pfitzner-Moffat como se describe en Agouridas , pág. 4080-4100. La reacción de compuestos de fórmula 80 con una base como trietílamina o DBU puede promover la eliminación beta para generar los alcoholes de fórmula 81. Los compuestos de fórmula 81 pueden convertirse en los de fórmula 82 mediante tratamiento con carbonildiimidazol y una base como trietilamina o DBU. Los compuestos de fórmula 80 pueden convertirse directamente en los de fórmula 82 haciendo reaccionar los compuestos de fórmula 80 con carbonildiimidazol y una base, como DBU y trietilamina. La reacción de apertura del acetal puede llevarse a cabo para proporcionar las azidas de fórmula 83 mediante el tratamiento de compuestos de fórmula 82 con un reactante azida, como TMS-N3/ en presencia de un ácido de Lewis, como Me3 l o Me2AlCl. La conversión de compuestos de fórmula 83 en los de fórmula 84 puede conseguirse mediante reducción con un agente reductor como trifenilfosfina o por hidrogenación catalítica. La reacción de compuestos de fórmula 84 con una base, como hidruro metálico o DBU, y carbonildiimidazol seguido por R6B'NH2, en el que R6 y B1 son como se definieron anteriormente, puede proporcionar las ureas cíclicas en las posiciones 11,12 de fórmula 85. El grupo protector en 2' puede eliminarse utilizando los procedimientos resumidos en Green and Wuts, pág. 10-442. La manipulación química convencional posterior del grupo 2 'hidroxilo puede proporcionar compuestos de fórmula 86. ESQUEMA 19 Esquema 20 El esquema 20 describe la síntesis de compuestos de fórmula 1 en la que R3 junto con Y forman un cetal cíclico como muestra la fórmula 88. Los compuestos de partida de fórmula 38 pueden obtenerse de 13-metileritromicina A utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. El radical cladinosa de los compuestos de fórmula 38 puede eliminarse para proporcionar compuestos de fórmula 87 mediante tratamiento con un ácido, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Los cetales de fórmula 88 pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula 87 mediante reacción con R14R_15C(0), en la que R14 y R15 son como se definieron anteriormente, en presencia de un ácido. El ácido preferido es ácido para-toluenosulfónico.
ESQUEMA 20 83 Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Dichas mezclas diastereoisómericas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Pueden separarse los enantiómeros convirtiendo las mezclas de enantiómeros en una mezcla de diastereoisómeros mediante reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo alcohol) , separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo por hidrólisis) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos dichos isómeros, incluyendo las mezclas de enantiómeros, las mezclas de diastereoisómeros, los diastereoisómeros puros y los enantiómeros puros, se consideran parte de la invención. Los compuestos de fórmulas 1 y ÍA que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos . Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales (incluyendo mamíferos, peces y aves) , a menudo es deseable en la práctica aislar un compuesto de fórmula 1 o 1A de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, y después convertir simplemente esta última en el compuesto básico libre con un reactante alcalino, y posteriormente convertir este último compuesto básico libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adcición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso ó en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Mediante una cuidadosa evaporación del disolvente se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada puede precipitarse también a partir de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico mediante adición a la disolución de un ácido mineral u orgánico apropiado.
Aquellos compuestos de fórmulas 1 y ÍA que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactantes para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmulas 1 y ÍA. Dichas sales no tóxicas incluyen aquellas derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse mediante tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los cationes deseados farmacológicamente aceptables, y después por evaporación de la disolución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. De forma alternativa, pueden prepararse también mediante mezcla de disoluciones en alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y del alcóxido de metal alcalino deseado juntos y después evaporación de la disolución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cada caso, se prefiere utilizar cantidades estequiométricas de los reactantes para asegurar el final de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado . Los compuestos de fórmulas 1 y ÍA y sus sales, promedicamentos y solvatos farmacéuticamente aceptables (en adelante referidos colectivamente como "los compuestos activos de esta invención ") pueden administrarse en solitario o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis única o múltiple. Un vehículo farmacéuticamente aceptable se seleccionará generalmente teniendo en cuenta la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención, y sales, promedicamentos y solvatos de éstos farmacéuticamente aceptables, junto con cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados, a diluyentes o cargas sólidas inertes, disoluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de liberación de medicamento autoemulsionantes (SEDDS) , tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas como Tweens u otras matrices de liberación poliméricas similares, proteínas de suero, como albúmina de 153 suero humano, polímeros de polietilenglicol como PEG-400, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y lanolina . Las composiciones farmacéuticas formadas utilizando los compuestos activos de esta invención pueden administrarse por vías oral, parenteral, inhalación de nebulizador, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un reservorio implantado. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier vehículo no tóxico convencional farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o de su forma de liberación. El término "parenteral" como se utiliza en la presente, incluye la inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Para la administración parenteral, las formulaciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en forma de disoluciones que contienen aceite de sésamo o cacahuete, polipropilenglicol acuoso o disolución acuosa estéril. Las disoluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas si es necesario y el diluyente líquido primero hacerse isotónico con suficiente suero salino o glucosa. Estas disoluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Las composiciones farmecéuticas de esta invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados (como por ejemplo Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una disolución de 1, 3 -butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el manitol, agua, disolución de Ringer y disolución ísotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este propósito, puede utilizarse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como ácido oleico y sus derivados glicérido, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales f rmacéuticamente aceptables, como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas disoluciones o suspensiones en aceite pueden contener también un diluyente alcohol de cadena larga o dispersante como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan normalmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos utilizados normalmente como Tweens y Spans y/o otros agentes emulsionantes similares o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan normalmente en la fabricación de un sólido, líquido u otra forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, pueden utilizarse también con propósitos de formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable, incluyendo, pero no limitado a, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos, polvos, pastillas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y disoluciones acuosas . En el caso de comprimidos para uso oral , los vehículos que se utilizan normalmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Pueden emplearse varios excipientes como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con disgregantes como almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y goma arábiga. También se añaden típicamente agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas para la administración oral en forma de cápsulas de gelatina rellenas duras o blandas. Los diluyentes preferidos para la administración oral en forma de cápsula incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo está combinado con agentes emulsionantes y/o de suspensión y/o diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de éstos. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse también en forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mediante la mezcla de un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal. El excipiente por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por administración tópica. Para la administración tópica a la piel, la composición farmacéutica debería estar formulada con un ungüento adecuado que contenga los ingredientes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, parafina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, mezcla de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, la composición farmacéutica puede estar formulada en una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de cetilésteres, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse también tópicamente en el tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación adecuada de enema. Los parches transdérmicos tópicos se incluyen también en esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según las técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como disoluciones en suero salino, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Para realizar los procedimientos de esta invención, se administra una dosis efectiva de un compuesto activo de esta invención a un animal susceptible o infectado (incluyendo mamíferos, peces y aves) por vía parenteral, oral, nasal, bucal, vaginal o rectal, o localmente como administración tópica en la piel y/o membranas mucosas. La vía de administración dependerá del mamífero, pez o ave que se esté tratando. La dosis diaria estará normalmente en el intervalo de alrededor de 0,25 a alrededor de 150 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar, preferiblemente de alrededor de 0,25 a alrededor de 25 mg/kg. Típicamente, los compuestos y composiciones de esta invención se administrarán desde alrededor de a alrededor de veces al día o, alternativamente, como infusión continua. Dicha administración puede utilizarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales del vehículo para producir una dosificación simple variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración.
Como el experto en la técnica apreciará, pueden ser necesarias dosis mayores o menores que las indicadas anteriormente. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una serie de factores, incluyendo la gravedad de la enfermedad, la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y dieta del paciente, el momento de la administración, la tasa de excreción del medicamento, sí se emplea un combinación de medicamentos, la gravedad y transcurso de la enfermedad, la disposición del paciente respecto de la enfermedad y el juicio del facultativo a cargo. Los compuestos de esta invención pueden administrarse a un paciente como agente simple o en combinación con otros agentes. Los compuestos de esta invención pueden coadministrarse con otros compuestos de esta invención o con otros agentes antibacterianos o antiprotozooarios para aumentar el efecto de la terapia. Las terapias de combinación según esta invención pueden ejercer un efecto aditivo o sinérgico antibacteriano o antiprotozooario, por ejemplo debido a que cada agente componente de la combinación puede actuar en un sitio diferente o por medio de un mecanismo diferente. El uso de dichas terapias de combinación puede reducir también ventajosamente la dosificación de un agente antibiótico convencional dado que se necesitaría para un efecto terapéutico deseado, comparado con la administración de ese agente como única terapia. Dichas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapsias de antibióticos convencionales, no interfiriendo con la actividad antibiótica de estos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias de agente único, minimizando cualquier toxicidad asociada. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas según esta invención, pueden estar comprendidas en una combinación de un compuesto de esta invención y otro agente con un efecto terapéutico o profiláctico distinto. Cuando los compuestos de esta invención se administran en terapias de ' combinación con otros agentes, pueden administrarse de forma secuencial o simultánea al paciente. Los agentes adicionales pueden administrarse de forma separada, como parte de un régimen de dosis múltiple, de los compuestos de la invención. De forma alternativa, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación simple, mezclados con los componentes de esta invención en una composición simple. Las composiciones farmacéuticas según esta invención pueden comprender una combinación de un agente antibacteriano o antiprotozooario, según esta invención, y uno o más agentes terapéuticos. La actividad de cada compuesto de la presente invención puede ensayarse de diversas maneras. Por ejemplo, se demuestra la actividad de cada uno de los compuestos de la présente invención frente a patógenos bacterianos y protozooarios mediante la capacidad de cada compuesto de inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos (ensayo I) o animales (ensayos II y III) .
Ensavo I El ensayo I, descrito a continuación, emplea criterios metodológicos y de interpretación convencionales. Este ensayo está diseñado para identificar las modificaciones químicas que pueden conducir a compuestos que evitan los mecanismos de resistencia a macrólidos definidos. El ensayo I emplea un panel de cepas bacterianas que incluye un serie de especies patogénicas blanco, incluyendo representantes de los mecanismos de resistencia a macrólidos caracterizados anteriormente. El uso de este panel demuestra la relación entre la estructura química de un compuesto y su actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarias para obviar mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos que se incluyen en el panel de selección se muestran en la tabla a continuación. En muchos casos, tanto la cepa parental susceptible a macrólido como la cepa resistente a macrólido derivada de ésta 'están disponibles para proporcionar una evaluación más exacta de la capacidad del compuesto de evitar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la designación ermA/ermB/ r C son resistentes a antibióticos macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B. La resistencia se debe a la modificación (metilación) de moléculas 23S de rRNA por una metilasa Erm, que generalmente evita la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de eflujo de macrólido, mrsA codifica un componente de un sistema de eflujo en estafilococos que evita la entrada de macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteina transmembrana que parece efluir sólo macrólidos. Puede tener lugar la inactivación de antibióticos macrólidos y puede estar mediada por una fosforilación del 2 'hidroxilo (mph) o por un corte de la lactona macrocíclica (esterasa) . Las cepas pueden caracterizarse utilizando • tecnología de reacción en cadena con polimerasa (PCR) convencional y/o secuenciación del determinante de resistencia. El uso de tecnología PCR en esta solicitud se describe en J. Sutcliffe et al., "Detection of Erythromycin-Resistant Determinants by PCR" , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 40. n° 11, pág. 2562-2566 (1996) . Los compuestos del ensayo se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como disoluciones madre de 40 mg/ml. El ensayo antibacteriano se lleva a cabo en bandejas de microvaloración y se interpreta según la guía de Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests- 6* edición, Estándar aprobado, publicado por The National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) , se utiliza la concentración inhibitoria mínima (MIC) para comparar las cepas. Los términos "acr AB" y "parecido a acr AB" indican que existe una bomba de eflujo de multimedicamento intrínseca en la cepa.
El ensayo II se utiliza como ensayo para la actividad contra Pasteurella mul tocida .
Ensayo II Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución líquida en formato microlitro. Se inoculó una sola colonia de P. mul tocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de infusión de corazón y cerebro (BHI) . Se prepararon los compuestos de ensayo solubilizando 1 mg del compuesto en 125 µl de dimetilsulfóxido (DMSO) . Se prepararon diluciones del compuesto de ensayo utilizando caldo BHI sin inocular. Las concentraciones del compuesto de ensayo utilizadas oscilaban entre 200 µg/ml y 0,098 µg/ml en diluciones en serie al doble. El BHI inoculado con P. mul tocida se diluyó con caldo BHI sin inocular para obtener una suspensión de 104 células por 200 µl . Las suspensiones de células BHI se mezclaron con las respectivas diluciones en serie del compuesto de ensayo y se incubaron a 37°C durante 18 horas. La concentración inhibitoria mínima (MIC) es igual a la concentración del compuesto que exhibe el 100% de inhibición del crecimiento de P. mul tocida determinada por comparación con un control sin inocular. El _ ensayo III se utiliza para ensayar la actividad contra Pasteurella haemolytica . Ensayo III Este ensayo está basado en el procedimiento de dilución en agar utilizando un Steers Replicator. Se inoculan de dos a cinco colonias aisladas de una placa de agar en caldo BHI y se incuban durante la noche a 37 °C con agitación (200 rpm) . La siguiente mañana se inoculan 300 µl del precultivo completamente crecido de P. haemolytica en 3 ml de caldo BHI reciente y se incuba a 37°C con agitación (200 rpm) . Se disuelven las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo en etanol y se preparan una serie de diluciones en serie al doble. Se mezclan 2 ml de las respectivas diluciones en serie con 18 ml de agar BHI fundido y solidificado. Cuando el cultivo de P. haemolytica inoculado alcance una densidad estándar de 0,5 McFarland, se inoculan alrededor de 5 µl de cultivo de P. haemolytica en placas de agar de BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto de ensayo utilizando un Steers Replicator y se incuban durante 18 horas a 37 "C. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo oscilan entre 100-200 µg/ml. La MIC es igual a la concentración de compuesto de ensayo que exhibe un 100% de inhibición del crecimiento de P . haemolytica, determinada en comparación con un control sin inocular. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención puede determinarse mediante estudios de protección animal convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica que normalmente se llevan a cabo en ratones . El ensayo IV es un ejemplo de estudio de protección animal llevado a cabo en ratones y utilizado para ensayar la actividad frente a P. mul tocida .
Ensayo IV Los ratones se distribuyen en jaulas (10 por jaula) a su llegada y se les deja aclimatarse durante un mínimo de 48 horas antes de utilizarlos. Se inoculan los animales con 0,5 ml de una suspensión bacteriana de 3 x 103 CFU/ml (P. mul tocida, cepa 59A006) intraperitonealmente. Cada experimento tiene al menos 3 grupos de control no medicados, incluyendo uno infectado con una dosis de infección x 0,1 y dos infectados con una dosis de infección x 1, también puede utilizarse un grupo de datos de infección x 10. Generalmente, todos los ratones de un estudio dado se infectan en 30-90 minutos, especialmente si se utiliza una jeringuilla repetidora (como una jeringuilla Cornwall (R) ) para administrar la infección. Treinta minutos después de haber comenzado la aplicación de la infección, se da el primer tratamiento con compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona empiece la dosificación del compuesto si no todos los animales se han infectado al final de los 30 minutos. Las vías de administración son subcutánea u oral. Las dosis subcutáneas se administran en la piel suelta de la nuca, mientras que las dosis orales se dan por medio de agujas de alimentación. En ambos casos se utiliza un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos de ensayo se administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la aplicación de la infección. En cada ensayo se incluye un compuesto control de eficacia conocida administrado por la misma vía. Los animales se observan diariamente, y se registra el número de supervivientes de cada grupo. El control del modelo P. mul toc.ida continúa durante 96 horas (4 días) después de la aplicación de la infección. La PD50 es una dosis calculada a la que el compuesto de ensayo protege al 50% del grupo de ratones de la mortalidad debida a una infección bacteriana que sería letal en ausencia del tratamiento con medicamento. ll9 EJEMPLO 1 Compuesto de fórmula 14 Se disuelven 200 mg de 13-metileritromicina A en 10 ml de piridina anhidra. Se añade clorhidrato de hidroxilamina (0,146 g, 7,5 equivalentes), y la disolución se procesa a 60 °C y se agita durante 24 horas. La reacción se activa por decantación en 25 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y agua. -Se ajusta el pH a 10 utilizando NaOH ÍN, se extrae con 3 x 25 ml de 'cloruro de metileno y se seca sobre Na2S04. La filtración y concentración del filtrado proporciona un producto sólido amarillo claro. ?l producto (0,195 g) se purifica por HPLC proporcionando el compuesto del título como sólido blanco (0,085 g) . EM: m/z 735 (M+H) .
EJEMPLO 2 Compuesto de fórmula 15 Se disuelven 70 mg del compuesto de fórmula 14, obtenido del ejemplo 1, en 1,5 ml de acetona. Se añade una disolución acuosa (0,33 ml) de Na2HC03 (1,0 g en 10,0 ml de agua) y la mezcla resultante se enfría a 0°C. Se añade una disolución (0,1 ml) de cloruro de para-toluenosulfonilo (0,380 g) en acetona (1,0 ml) , se enfría a 0°C y se agita la mezcla durante la noche. La reacción se procesa decantando en 30 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y agua. Se ajusta el pH a 10 utilizando NaOH 1 N, se extrae con 3 x 20 ml de ?5o cloruro de metileno, y se seca sobre Na2S04. La filtración y concentración del filtrado proporciona el compuesto del titulo como sólido (0,062 g) . EM: m/z 717 (M+H) .
EJEMPLO 3 Compuesto de fórmula 16 Se disuelven 60 mg del compuesto de fórmula 16 obtenido del ejemplo 2 en 0,50 ml de tetrahidrofurano y 2,5 ml de etilenglicol y después se enfría a 0-5°C. Se añade NaBH4 (0,047 g) y la reacción se agita durante 10 horas a 0-5 °C. La reacción se procesa decantando en 20 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se reextrae con 1 x 10 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre Na2S04. La filtración y concentración del filtrado proporciona el compuesto del título como sólido (0,037 g) . EM: m/z 721 (M+H) . 15 20 E EMPLO 4 Compuesto de fórmula 17 en la que R9 es Me Se disuelve el compuesto de fórmula 17, obtenido del ejemplo 3, en cloroformo. Se añade formaldehído al 37% (3,0 equivalentes) y ácido fórmico (3,0 equivalentes) y la disolución se agita a 45-50°C durante 12-24 horas. Se concentra la mezcla de reacción al vacío. Después se disuelve el residuo en 1-2 ml de cloruro de metileno. Después se añaden 2-5 ml de disolución saturada de NaHC03. Se separan las capas y se reextrae la capa acuosa con un volumen igual de cloruro de metileno. Se combinan las capas orgánicas y se secan sobre Na2S04. La filtración, concentración y aislamiento proporcionan el compuesto del título como sólido.
EJEMPLO 5 Compuesto de fórmula 23 Se disuelve el compuesto de fórmula 14, obtenido del ejemplo 4, en etanol. Se añade hidróxído de litio monohidrato y se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra la reacción al vacío y se reparte entre salmuera y acetato de etilo. El pH de la mezcla de reacción se ajusta a 9-10. Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo y se seca sobre Na2S04. Se produce una proporción de isómeros E:Z 4:1. Se purifica el producto bruto por cromatografía sobre sílice o cristalización en nitrometano dando el compuesto del título.
EJEMPLO 6 Compuesto de fórmula 24 Se disuelve el compuesto de fórmula 23, obtenido del ejemplo 5, en acetona. Se añade una disolución acuosa 0,1 M de NaHC03 (2 equivalentes) y la mezcla resultante se enfría a 0-5°C. Se añade una disolución 0,1 M de cloruro de para-toluenosulfonilo en acetona y la mezcla se agita durante la noche. La reacción se procesa por decantación en 25 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y agua. El pH de la mezcla de reacción se ajusta a 9-10 utilizando NaOH ÍN. La mezcla de reacción se extrae con 3 x 20 ml de cloruro de metileno y se seca sobre Na2S0. ' La filtración, concentración y aislamiento proporcionan el compuesto del título como producto sólido.
EJEMPLO 7 Compuesto de fórmula 26 Procedimiento A: Se disuelve el compuesto de fórmula 24, obtenido del ejemplo 6, en ácido acético glacial. Se añade el catalizador óxido de platino (50% en moles) y la reacción se purga con nitrógeno, se coloca a 344,7 kPa de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se_ añade más catalizador óxido de platino (50% en moles) y la reacción se purga con nitrógeno, se coloca a 344,7 kPa de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 24-48 horas más. La reacción se procesa mediante filtración a través de Celite™. Se añade un volumen de 25 ml de agua y se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 9-10 utilizando NaOH 1N. Se extrae la mezcla de reacción con 3 x 25 ml de cloruro de metileno y se seca sobre ?a2S04. La filtración y concentración proporcionan el compuesto del título como producto sólido. Procedimiento B : Se disuelve el compuesto de fórmula 24 en 0,5 ml de MeOH y se enfría a 0-5°C. Se añade ?aBH4 (10 equivalentes) y la reacción se agita durante 4 horas a 0-5 °C, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se procesa por decantación en 10 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y agua. El pH de la mezcla de reacción se ajusta a 8-9 utilizando NaOH ÍN, se extrae con 3 x 5 ml de cloruro de metileno y se seca sobre Na2S04. La filtración y concentración proporcionan el compuesto del título como producto sólido.
EJEMPLO 8 Compuesto de fórmula 27 en el que R9 es Me Se disuelve el compuesto de fórmula 26, obtenido del ejemplo 7, eh- cloroformo . Se añade formaldehído al 37% (1,0 equivalentes) y ácido fórmico (1,0 equivalentes) y la disolución se agita a 45-50 °C durante 48-72 horas. Después, la mezcla _ de reacción se decanta en una mezcla 1:1 de cloroformo y agua. Se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 9-10 utilizando NaOH 1N y se extrae la mezcla de reacción con cloroformo y se seca sobre Na2S04. La filtración y concentración proporcionan el compuesto del título como producto sólido. Aunque se han descrito una serie de realizaciones de esta invención, resulta evidente que las construcciones básicas pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilizan los productos y procedimientos de esta invención. Por lo tanto, se comprenderá que el alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas, más que por las realizaciones específicas que se han presentado a modo de ejemplo.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, promedicamento o solvato de éste en el que : A es H o halógeno, X se selecciona entre -C(O)-, -CH(NR8R9)-, -CHR8NR9-, -C(=NR8)- y -C(=N-OR8)-, en los que el primer guión de los grupos X anteriores está ligado al carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está ligado al carbono C-8 del compuesto de fórmula 1, Y se selecciona entre CH2, C(O) , CHF, CF2, C=C(RaRb) , CHSR7, CHR7, C=S, -C(=NR8)-, -C(=N-OR8) , CH(OR8) , CH(OC(0)R8) , CH(OC (0)Ar) , CH (OC (O) NR8R9) , CH ( O ( CRaRb ) nAr ) , CH ÍOC (O) (CRaRb) nAr) , CH (OC (O) (CRaRb) pNR8 (CRaRb) nAr) , CH (OC (0) NR8NR8R9) , CH (OC (0) NR8 ( CRaRb) nNR8 (CRaRb) nAr) , CH (OC (O) NR8NR8 (CRaRb) nNR8 (CRaRb) „Ar) , -CH (NR8R9) - , CH (NR8C (O) R8) , CH (NR8C (O) NR8R9) , CH ÍNR8C (O) OR8) , CH (S (CR2Rb) nAr) , -CH(NH(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr) y CH (NH (CRaRb) nAr) , en los que n es un número entero de 0 a 10, o Y tiene la siguiente estructura: R1 y R2 pueden tomarse separadamente o juntos, cuando se toman separadamente, R1 se selecciona independientemente entre OR8, OC(0)R8, OC(0)NR8R9, NR8R9, NR8C(0)R8, NR8C(0)NR8R9, 0(CRaRb)„Ar, S (CRaRb) „Ar y N (CRaRb) „Ar, en ios que n es un número entero de 0 a 10, cuando se toman separadamente R2 se selecciona independientemente entre OR8, 0-mesilo, O-tosilo, OC(0)R8, OC(0)NR8R9, NR8R9, NR8C(0)R8, NR8C (O) NR8R9, OtCR^^r, S(CRaRb)pAr y NH(CRaRb)pAr, en los que n es un número entero de 0 a 10, cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre H, halo y alquilo -Cg, Ra y Rb junto con el carbono al que están ligados pueden formar un dirradical cíclico o heterocíclico de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos del citado dirradical están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S(O)-, -5(0)2-, un -N-alquilo (C[-C6) - y -C(0)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, ÍCRaRb)n es alquileno, en el que n es un entero de 0 a 10 , continuo o interrumpido por un dirradícal seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo ÍCj-Cg) - y -C(O)- y sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, cuando se toman juntos, R1 y R2 tomados, con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras : B1 se selecciona entre O, (CRaaRbb)m, S02, O y NR7, en la que m es 0 o 1. Z se selecciona entre (CRaaRbb)m, C(0), C (NR32) , P-OR?, P(0)ORaa, P(0)NRaaRbb, Si (RcRd) , SO, S02, (CRaaRb) mCO y CO (CRa2Rbb) m, en las que m es 1 o 2, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre un alquilo C]-C8, un arilo C6-Cl0 y un heterociclo C-C10, Raa y Rfab Se seleccionan independientemente entre H y alquilo Cj-Cg, R¡a y Rbb junto con e? carbono al que están ligados pueden formar un dirradical cíclico o heterocíclico de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos del citado dirradical están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S'(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (Cj-Cg) - y -C (O) - y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, cuando B1 es NR7, B1 y R6 junto con el nitrógeno al que están ligados pueden formar un anillo de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos del citado anillo están reemplazados opcionalmente por un dírradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (Cj-Cg) - y -C(O)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, cuando B1 es NR7, B1 y R6 junto con el nitrógeno al que están ligados, pueden formar -N=C (R7) (R^n r, en la que n es un número entero de 0 a 10, R1, R2 y X pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R!, R2 y X, tomados con los átomos intermedios, forman un biciclo adicional de una de las siguientes estructuras: cada uno de los D, E , F y G se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo alquenilo C3-CI0, alquinilo C3-C¡0 y CH2 (RaRb) „Ar, en el que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos del citado alquilo están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2, un -N-alquilo (Cj-Cg) - y -C(O)- y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre los sustituyentes del grupo S, D y E o F y G, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar un dirradical cíclico o heterocíclico de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos del citado dirradical están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (Ci-C^ - y -C(O)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, cada uno de los J, J! y K se selecciona independientemente entre C (O) R8, C(0)NR8R9, C(0)OR8, (CR^^r, SÍCR^^r y NH (CRaRb)nAr, en los que n es un número entero de 0 a 10, cada uno de los L, M, Q y V se seleciona independientemente entre los sustituyentes del grupo S, uno o dos carbonos del anillo de fenilo al que están ligados L, M, Q y V pueden estar reemplazados por nitrógeno, R1 y X pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R1 y X tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras: R2 y X pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R2 y X tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional con una de las siguientes estructuras : R3 es OR10, R3 y X pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R3 y X tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras : ?? R3 e Y pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R3 e Y tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras: R4 se selecciona entre H, C (0) alquilo (Cj-Clg) , C(0)Ar, un OC (O) alquilo (C,-CI8) y OC(0)Ar, en los que los radicales alquilo de los grupos R4 anteriores están reemplazados opcionalmente . por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (Cj-Cg) -y -C (O) - y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, R5 se selecciona entre H, un alquilo CrCI0, un alquenilo C3-C,0, un alquinilo C3-C¡0, -C (RaRb) -C (Ra) =C (Rb) -Ar, (CRaRb)!íAr, OR8, OC(0)R8, OC(0)NR8R9, NR8R9, NR8C(0)R8, NR8C (O) NR8R9, OÍCR^pAr, SÍCR^nAr y NR8 (CRaRb) ^Ar, en los que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos de los citados alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (C¡-C6) - y -C(O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, R3 e Y pueden tomarse juntos, cuando se toman juntos, R5 e Y tomados con los átomos intermedios forman la siguiente estructura: R6 se selecciona entre H, un alquilo C,-C12, un alquenilo C3-C,Q, un alquinilo C2-Cl0 y CH2(RaRb) „Ar, en el que n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos del citado alquilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S(0)-, - S (0) 2- , un -N-alquilo (Ct-C6) - y -C(O)- y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, cada uno de los R7, R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C^C^, en los que uno o dos carbonos del citado alguilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N- alquilo (C^Cg) - y -C (O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están ligados, pueden formar un anillo de 3 a 10 eslabones, en el que uno 0 dos carbonos están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O- , -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (C^Cg) - y -C(O)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S , R10 se selecciona entre alquilo C^C^, alquenilo C3-C,0, alquinilo C3-C,0/ -C (RaRb) -C (Ra) =C (Rb) -Ar, (CRaRb)„Ar, en los que n es un número entero de 0.a 10, en los que uno o dos carbonos de los citados alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (C[-C6) - y -C(O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, siempre que R10 no sea un metilo no sustituido. Ru es H o OCH3, R12 y R13, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar -C(O)-, -C(=NR8)- o -C(=N-OR8.), R12 y R13, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar un anillo de 3 a 10 eslabones, en el que uno 0 dos carbonos del citado anillo están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (Cj-Cg) - y -C (O) - y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes .del grupo S, R12 se selecciona entre H, alquilo C¡-C10, alquenilo C3-Cm, alquinilo C3-C10, -C(RaRb)-, C (Ra) =C (Rb) -Ar y (CRaRb)nAr, en los q-ae n es un número entero de 0 a 10, en los que uno o dos carbonos de los citados alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (Cj-Cg) - y -C(O) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes .seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, . R13 se selecciona entre H, alquilo alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, OR8, 0C(0)R8, OC (O) (CRaRb) „Ar , OC (O) (CRaRb)nNR8 (CRaRb)nAr, OC(0)NR8R9, OC (O) NR8NR8R9, OC ÍO) NR8 ÍCRaRb) nNR8 (CRRb) ^Ar, OC (O) NR8NR8 (CRaRb) sTR8 (CRaR) nAr, NR8R9, NR8(CO)R8, NR8C (O) NR8R9, NR8C(O)0R8, 0(CRaRb)„Ar, O (CRaR ) ^R8 (CRaRb) „Ar, S (CRaRb) „Ar, NH (CRaRb) nNR8 (CRaRb) „Ar y NH (CRaRb) ¡jAr, en los que n es un número entero de 0 a 10, cada uno de los R14 y R15 se selecciona independientemente entre H, un alquilo C^C^ un alquilo C?-C12 sustituido con arilo y un alquilo C^C^ sustituido con heteroarilo, en los que uno o dos carbonos del citado alquilo están opcionalmente reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-/ un -N- alquilo (C,-Cg) - y -C(0) - y están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes S, R14 y R15, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar un anillo de 3 a 10 eslabones, en el que uno o dos carbonos están reemplazados por un dirradical seleccionado independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo (C^Cg) - y -C(0)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, R17 es un alquilo en el que uno o dos carbonos del citado alquilo están reemplazados opcionalmente por un dirradical seleccionado independientemente entre -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, un -N-alquilo ÍCx-Cg) - y -C(O)- y están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo S, siempre que R17 no sea un etilo no sustituido, R18 se selecciona entre el grupo constituido por un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo, un heteroarilo sustituido y un heterocicloalquilo, cada uno de los R19 y R20 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un alquenilo C]-C12, un alqaínilo C^C^ , un arilo, un cicloalquilo C3-C8, un heterocicloalquilo y un heteroarilo, estando los citados alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituidos o no sustituidos, R19 y R20, junto con el carbono al que están ligados, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 eslabones, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, un alcoxi C,-C3, un alcoxi Cj-C3-alcoxi C!-C3, oxo, un alquilo C1-C3, un haloalquilo C,-C3/ y un alcoxi C^C^alquilo Cj-C3, cada Ar es independientemente un heterociclo de 4 a 10 eslabones o un arilo C6-C10, estando los citados grupos 'heterocíclico y arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes S, y los sustituyentes del grupo S se seleccionan entre el grupo constituido por: nitro, halógenos, hidroxi, N3 , C?, CHO, alcoxi C?-C10, alcoxi C¡-C3-alcoxi C!-C3, oxo, alcanoílo C¡-C10, alquilo C?-C]0, alquilo Ci-C.,2 sustituido con un heterociclo aromático, alquilo C^C sustituido con 0-S02, alquenilo C2-Cl , alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-CI0 sustituido, heterociclo de 4 a 10 eslabones, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, trialquilsililo, -C(0)R8, -C(0)R18, -CÍ0)0R8, -C(0)?R8R9, -?R8R9, -?RI9R20, -?HC(0)R8, -?HC (O) ?R8R9, =?-0-R8, =?-?R8R9, =?-?R19R20, =?-R8, =?-R18, =?-?HC (O) R8, =?- ?HC(O)?R8R9, -C??, -S(0)n, en el que n es 0 , 1 o 2, -S(0)nR8, en el que n es 0 , 1 o 2, -Q-S(0)nR8, en el que n es 0 , 1 o 2 y -S02NR8R9.
2. El compuesto de la .reivindicación 1, en el que A es H o F.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona entre -C(O)-, -CH(NH2)-, -CH2NR9-, -NR9CH2- y -C(=N-OR8) .
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que X se selecciona entre -CH2NH-, -CH2N(Me)-, -N(Me)CH2-, -C(=N-OH)-, -C(=N-0Me)- y -C (=N-OCH2CH2OMe) - .
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es OH.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es OH.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es OH y R2 es OH.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es OH, R2 es OH, A es H y X se selecciona entre -CH2NH-, -CH2N (Me) - , -?(Me)CH2-, -C(=?-OH)-, -C (=?-OMe) - y -C(=?-OCH2CH2OMe) -.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es OH, R2 es OH, A es F y X se selecciona entre -CH2?H-, -CH2?(Me)-, -?(Me)CH2-, -C(=?-OH)-, -C(=?-0Me)- y -C(=?-OCH2CH2OMe) - . 10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras: en las que Z es CH2 o C(=0), B1 se selecciona entre NH, NMe y CH2, y R6 es (CH2)„Ar, en el que n es un entero de 0 a
10.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 tomados con los átomos intermedios forman un anillo adicional de una de las siguientes estructuras: en las que Z es CH2 o C(=0), B1 se selecciona entre NH, NMe y CH2, y R6 es (CH2)nAr, en el que n es un entero de 0 a 10.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 4-fenilimídazol-l-ilo, imidazo Í4, 5-b) piridin-3 -ilo y 4 -piridin-3 -il-imidazol -l-ilo .
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre O-alquilo C C4, OCH2CH=CH-Ar y 0(CH2)nAr.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y se selecciona entre CH2, C(0) , C=S, CH(0R8), CH(0C(O)R8), CH(OC(0)Ar), CH(OC(0)NR8R9) y CH (O (CRaRb) „Ar) , en el que n es un entero de 0 a 10.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es H o F.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el citado compuesto tiene la siguiente fórmula: en la que B1 se selecciona entre NH, O y CH2, X se selecciona entre -C (O) -, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2- , -N(Me)CH2-,a -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- y -C (=N-OCH20 (CH2) 2OMe) - , R5 es H o F, y Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin- 4-ilo, 4-f enilimídazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3 -ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, fenilo, imidazo Í4, 5-b) piridin-3 -ilo, 2-f eniltiazol-5-ilo, 2-piridin-3 -il-tíazol-4-ilo y bencimidazol -1-ilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el citado compuesto tiene la siguiente fórmula; en la que Ar se selecciona entre quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, 4-fenilimidazol-l-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo, fenilo, imídazo Í4, 5-b) piridin-3 -ilo, 2-feniltiazol-5-ilo, 2-pirídin-3-il-tiazol-4-ilo y bencimidazol-1-ilo, y R5 es H o F.
18. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección en un mamífero, pez o ave que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo f rmacéuticamente aceptable.
19.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para tratar una infección en un mamífero, pez o ave. 20.- Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: y las sales, promedicamentos y solvatos de los compuestos anteriores farmacéuticamente aceptables.
MXPA/A/2001/010817A 1999-05-24 2001-10-24 Derivados de 13-metil eritromicina MXPA01010817A (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/135,468 1999-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01010817A true MXPA01010817A (es) 2002-06-05

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6777543B2 (en) 13-methyl erythromycin derivatives
US6472371B1 (en) Macrolides
US6437151B2 (en) Erythromycins and process for their preparation
AU731301B2 (en) Erythromycins and process for their preparation
US6825171B2 (en) Erythromycin derivatives
US6270768B1 (en) Azalides and methods of making same
MXPA01010817A (es) Derivados de 13-metil eritromicina
MXPA00006604A (es) Nuevos macrolidos
MXPA00001110A (es) Nuevos azalidos y metodos para prepararlos
MXPA00006602A (es) Nuevos derivados de la eritromicina