MXPA00001110A - Nuevos azalidos y metodos para prepararlos - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a métodos para preparar compuestos de fórmula 1:y a sus sales y solvatos farmacéuticos aceptables, y a métodos para prepararlos. Los compuestos de Fórmula 1 son agentes antibacterianos que se pueden usar para tratar diversas infecciones bacterianas y protozoarias y se pueden usar también para tratar un cáncer. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula 1 y a métodos para tratar infecciones bacterianas y protozoarias por administración de fórmula 1.
Description
NUEVOS AZALIDOS Y MÉTODOS PARA PREPARARLOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a nuevos azalidos y macrolidos que son útiles como agentes anticancerosos, y a métodos para prepararlos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los antibióticos macrolidos son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas e infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves. Estos antibióticos incluyen derivados de eritromicina A, algunos de los cuales han sido formados mediante la adición de compuestos intermedios, que se presentan en la naturaleza, de la biogénesis de eritromicina a los medios de fermentación de Streptomyces antibioticus ATCC 31771. Spagnoli, R., y colaboradores, J. Antibiotics, 34(4):365-375 (1983); Patente de los EE.UU. N° 4.439.426. Los resultantes derivados de oleandrosa son más estables que la eritromicina A en condiciones acidas. Otros derivados de eritromicina A incluyen azalidos tales como azitromicina, cuya síntesis ha sido descrita por las Patentes de los EE.UU. N— 4.474.768 y 4.517.359. La aglicona del azalido contiene un átomo de nitrógeno y es distinta desde puntos de vista estructurales, conformacionales y electrónicos con respecto de las agliconas de macrolidos que se presentan en la naturaleza. Antes día invención, se creía que los cultivos biológicos no podrían glicosilar a esta aglicona de azalido no natural.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se dirige a compuestos de Fórmula V.
Fórmula 1
y a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en que: X es -CH2N(Ra)-, -N(Ra)CH2- ó -C(O)- en que el primer guión de cada uno de los precedentes grupos X está unido al átomo de carbono C-10 del compuesto de Fórmula 1 y el último guión de cada grupo está unido al átomo de carbono C-8 del compuesto de Fórmula 1, y Ra es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo C6-C10), y -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4; R1 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C-?-C8 de cadena lineal o ramificado en alfa, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C5-C8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con metilo o uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógeno; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene oxígeno o azufre, que puede estar saturado, o total o parcialmente insaturado, y que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógeno, o un grupo de la fórmula SRb, en que Rb es alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo Cs-Ca, fenilo o fenilo sustituido en que el sustituyente es alquilo C1-C4, alcoxi C C4 o halo, o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene oxígeno o azufre, que puede estar saturado o total o parcialmente insaturado y que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógeno; o R1 es fenilo que puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquiltio C1-C4, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R1 es de la fórmula
en la que Z1 es O, S ó -CH2-, y a, b, c y d son, cada uno de ellos independientemen-te, un número entero que fluctúa entre 0 y 2 y a + b + c + d < 5; R2 es H u OH; R3 es -C(0)NRcRd, en que cada uno de los Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo Cß-C-io), o -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que cada uno de los precedentes grupos Rc y Rd, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 3 grupos Q; o en que Rc y Rd se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros, en que dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden incluir 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos Rc y Rd, y dicho anillo saturado puede incluir 1 ó 2 dobles o triples enlaces de carbono con carbono, y dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; o R2 y R3 tomados conjuntamente forman un anillo de carbonato; R4 es H, OH, 0-(alquilo d-C10); R5 es H, -C(O)Re, -C(0)ORe, -C(O)NReRf, o un grupo protector de hidroxi, y Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C-t-Cß; R6 es H u OH; R7 es H u OH; R8 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C2o, alquinilo C2-C?0, ciano, - CH2S(0)nRg en que n es un número entero que fluctúa entre 0 y 2, -CH2OR9, -CH2N(ORh)R9, -CH2NR9R¡, -(CH2)m(arilo C6-C?2), ó -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que los precedentes grupos R8 pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; cada R9 es independientemente H, alquilo C-I-C-IO, alquenilo C2- C10, alquinilo C2-C?0, -(CH2)qCRg(1)R9(2)(CH2)rNRg(3)R9(4), en que q y r son cada uno independientemente un número entero que fluctúa de 0 a 3, excepto que q y r no son ambos 0, -(CH2)m(arilo C6-C?o), ó -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que los precedentes grupos R9, excepto H, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; cada uno de los R9(1), R9(2), Rg(3) y R9(4) se selecciona independientemente entre H, alquilo CrC-io, -(CH2)m(arilo Cß-C-io) o -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que los precedentes grupos R9(1), R9(2), R9(3) y R9(4), excepto H, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; o R9(1) y R9(3) se toman conjuntamente para formar -(CH2)P- en que p es un número entero que fluctúa entre 0 y 3 de manera tal que se forma un anillo saturado de 4-7 miembros que puede incluir 1 ó 2 dobles o triples enlaces de carbono con carbono; o R9(3) y R9(4) se toman conjuntamente para formar un anillo saturado monocíclico o policíclico de 4-10 miembros o un anillo de heteroarilo de* 5-10 miembros, en que dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden incluir 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos R9(3) y R9( ), dicho anillo saturado puede incluir 1 ó 2 dobles o triples enlaces de carbono con carbono y dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; Rh es H o alquilo CrC6; R1 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0 o alquinilo C2-C?0, en que el precedente grupo R' puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OH y 0(alquilo C?-C6); y si R8 es -CH2NR9R', entonces R9 y R' se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo saturado monocíclico o policíclico de 4-10 miembros o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros, en que dichos anillos saturados y de heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno a los que están unidos R9 y R1, dicho anillo saturado puede incluir 1 ó 2 enlaces dobles o triples de carbono con carbono, y dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; o R7 y R8 se toman conjuntamente para formar un anillo de oxazolilo como se muestra seguidamente
en el que Z2 es -SR9, -(CH2)nC(O)Rs, en que n es 0 ó 1 , alquilo C-i-C-io, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo C6-C?o) o -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que los precedentes grupos Z2 pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; cada Q se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometiio, azido, -C(0)Q1, -OC(0)Q1, -C(0)OQ1, -OC(0)Q1, -NQ2C(0)Q3, -C(0)NQ2Q3, -NQ2Q3, hidroxi, alquilo d-C6, alcoxi d-C6, -(CH2)m(arilo Ce-Cío) y -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que dichos sustituyentes arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)Q1, -C(0)OQ\ -OC(0)OQ\ -NQ2C(0)Q3, -C(0)NQ2Q3, -NQ2Q3, hidroxi, alquilo d-Cß y alcoxi Ci-Cd; cada Q1, Q2 y Q3 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo d-Cio, alcoxi d-C6, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo Ce-Cío) y -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4; R9 es H ó CH3; y R10 es H ó CH3. En un compuesto preferido de Fórmula 1, R9 no es CH3 si X es - CH2N(Ra)- ó -N(Ra)CH2-, R6 es H y R10 es CH3. En otro compuesto preferido de Fórmula 1_, R9 no es CH3 si X es -C(O)-, R4 es OH ó OCH3, R6 es H y R10 es CH3.
Compuestos preferidos de Fórmula 1 incluyen aquéllos en los que X es -CH2N(Ra)- ó -N(Ra)CH2-. Compuestos preferidos de Fórmula 1 incluyen aquéllos en los que Ra es H ó CH3. Compuestos preferidos de Fórmula ± incluyen aquéllos en los que R1 es metilo, etilo, isopropilo, sec.-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metiltioetilo y 3-furilo. Compuestos preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R2 es OH. Compuestos preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R3 es H. Compuestos preferidos de Fórmula incluyen también aquéllos en los que R4 es H, OH ó OCH3. Compuestos preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R5 es H ó CH3. Compuestos preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R6 es H. Compuestos preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R7 es H. Compuestos preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R8 es H ó OH. Compuestos preferidos de Fórmula incluyen también aquéllos en los que R9 es H ó CH3.
Compuestos preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R10 es H. Compuestos más preferidos de Fórmula 1 incluyen aquéllos en los que: R2 es H, R7 es H, R8 es OH, y R1 es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, sec.-butilo, metiltioetilo o 3-furilo. Compuestos más preferidos de Fórmula incluyen además aquéllos en los que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi y R8 es -CH2NR9R¡ ó -CH2SR9. Compuestos más preferidos de Fórmula incluyen también aquéllos en los que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2NR9R¡ ó -CH2SR9, y R1 y R9 se seleccionan cada uno entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o y alquinilo C2-C?0, en que los grupos R' y R9, excepto H, pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo y alcoxi d-Cß. Compuestos preferidos específicos que tienen la precedente estructura general, incluyen aquéllos en los que R1 o bien es H o se selecciona entre los siguientes grupos entre los que R9 se selecciona también independientemente: metilo, etilo, alilo, n-butilo, isobutilo, 2-metoxietilo, ciclopentilo, ciclobutilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, n-propilo, ¡sopropilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propinilo, sec.-butilo, tere-butilo, y n-hexilo. Compuestos más preferidos de Fórmula 1 incluyen además aquéllos en los que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2NHR9 y R9 es -(CH2)m(arilo Ce-Cío) en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4. Compuestos preferidos específicos que tienen la precedente estructura general incluyen aquéllos en los que R9 es fenilo o bencilo. Compuestos más preferidos de Fórmula 1 incluyen además aquéllos en los que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2NHR9, y R¡ y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo saturado. Compuestos preferidos específicos que tienen la precedente estructura general incluyen aquéllos en los que R1 y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo de piperidino, trimetilenimino o morfolino. Compuestos más preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2NHR9, y R' y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo de heteroarilo que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C6. Compuestos preferidos específicos que tienen la precedente estructura general incluyen aquéllos en los que R1 y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo de pirrolidino, triazolilo o imidazolilo en que dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 grupos metilo. Compuestos más preferidos de Fórmula incluyen también aquéllos en los que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2SR9 y R9 se selecciona entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10, en que dichos grupos R9 pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo y alcoxi C?-C6. Compuestos preferidos específicos que tienen la precedente estructura general incluyen aquéllos en los que R9 es metilo, etilo o 2-hidroxietiIo. Compuestos más preferidos de Fórmula incluyen además aquéllos en los que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi y R8 se selecciona entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o y alquinilo C2-C?0, en que dichos grupos R8 pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, -C(0)Q1, -NQ2Q3, halo, ciano, azido, heteroarilo de 5-10 miembros y alcoxi C1-C6. Compuestos preferidos específicos que tienen la precedente estructura general incluyen aquéllos en los que R8 es metilo, alilo, vinilo, etinilo, 1-metil-2-propenilo, 3-metoxi-1-propinilo, 3-dimetilamino-1 -propinilo, 2-piridiletinilo, 1 -propinilo, 3-hidroxi-1-propinilo, 3-hidroxi-1 -propenilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxi-1 -propenilo, 3-metoxipropi-lo, 1 -propinilo, n butilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, formilmetilo, 6-ciano-1-pentinilo, 3-dimetilamino-1 -propenilo o 3-dimetilaminopropilo. Compuestos más preferidos de Fórmula 1 incluyen además aquéllos en los que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi y R8 es -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros) en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4. Compuestos preferidos específicos que tienen la precedente estructura general incluyen aquéllos en los que R8 es 2-tienilo, 2-piridilo, 1-metil-2-imidazolilo, 2-furilo o 1-metil-2-pirrolilo. Compuestos más preferidos de Fórmula incluyen también aquéllos en los que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi y R8 es -(CH2)m(arilo de 5-10 miembros) en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4. Compuestos preferidos específicos que tienen la precedente estructura general incluyen aquéllos en los que R8 es fenilo. Compuestos más preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R7 y R8 se toman conjuntamente para formar un anillo de oxazolilo como se muestra seguidamente
y en que Z1 es como se ha definido anteriormente. Compuestos más preferidos de Fórmula 1 incluyen también aquéllos en los que R8 es de la fórmula:
en la que Z3 es O, S ó -N(R')-, y en que el grupo -ORh puede estar unido a cualquier carbono disponible en el grupo fenilo. Compuestos de Fórmula 1 sumamente preferidos incluyen aquéllos en los que: X = -N(H)CH2-, R1 es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH, R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propilamino), -CH2(metoxietilamino), -CH2(dimetilamino), -CH2(ciclopropil- amino), -CH2(alilamino), -CH2(imidazol-1-ilo), -CH2(2,2,2-trifluoroet¡lamino), -CH2(b¡s(2-h¡droxietil)am¡no), -CH2(bis(2-metoxietil)amino), -CH (mercapto), -CH2(4-metilimidazol-1-¡lo), -CH2(2-propinilamino), -CH2(dialilamino), CH2(1 ,2,3-triazol-1-¡lo), -CH2(2-metilimidazol-1-ilo) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1-ilo); X = -N(CH3)CH2-, R1 es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH,
R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propiIamino), -CH2(metoxietilamino), -CH2(dimetilamino), CH2(ciclopropil-amino), -CH2(alilamino), -CH2(imidazol-1-ilo), -CH2(2,2,2-trifluoroetilamino), -CH2(bis(2-hidroxietil)amino), -CH2(bis(2-metoxietil)amino), -CH2(mercapto), -CH2(4-metilimidazol-1-ilo), -CH2(2-propinilamino),
CH2(dialilamino), -CH2(1 ,2,3-triazol-1-ilo), -CH2(2-metilimidazoI-1-ilo) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1-ilo); X = -N(CH2CH3)CH2-, R es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH, R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propilamino), -CH2(metoxietilamino), -CH2(dimetilam¡no), -CH2(ciclopropil-amino), -CH2(alilamino), -CH2(imidazol-1-ilo), -CH2(2,2,2-trifluoroetilamino), -CH2(bis(2-hidrox¡etil)amino), -CH2(bis(2-metoxietil)amino), -CH2(mercapto), -CH2(4-metilimidazol-1-ilo), -CH2(2-propinilamino), CH2(d¡alilamino), -CH2(1 ,2,3-triazol-1-ilo), -CH2(2-metilimidazol-1-ilo) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1-ilo); X = -N(CH2CH2CH3)CH2-, R1 es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH, R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propilamino), -CH2(metoxietilamino), -CH2(dimetilamino), - CH2(ciclopropil-amino), -CH2(alilamino), -CH2(imidazol-1-ilo), -CH2(2,2,2-trifluoroetilamino), -CH2(bis(2-hidroxietil)amino), -CH2(bis(2-metoxietil)amino), -CH2(mercapto), -CH2(4-metilimidazol-1-ilo), -CH2(2-propinilamino), CH2(dialilamino), -CH2(1 ,2,3-triazol-1-¡lo), -CH2(2-metilimidazol-1-ilo) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1-¡lo); y X = -N(CH2CH2CH2CH3)CH2-, R1 es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH, R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propiIamino), -CH2(metox¡etilamino),
CH2(dimetilamino), -CH2(ciclopropil-amino), -CH2(alilamino), -CH2(imidazol-1-ilo), -CH2(2,2,2-tr¡fluoroetilam¡no), -CH2(bis(2-hidroxietil)amino), -CH2(bis(2-metoxietil)amino), -CH2(mercapto), -CH2(4-metilim¡dazol-1-¡lo), -CH2(2-propinilamino), -CH2(dialilamino), -CH2(1 ,2,3-triazol-1-ilo), -CH2(2-met¡Iimidazol-1-¡Io) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1-iIo). La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que compren-den una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas son apropiadas para el tratamiento de un cáncer o de infecciones bacterianas o protozoarias en mamíferos, peces o aves. La invención se refiere además a métodos para tratar, mitigar o prevenir infecciones bacterianas o protozoarias en mamíferos, peces o aves, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula 1, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a métodos para tratar, mitigar o prevenir un cáncer en mamíferos, peces o aves, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula ±, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere también a métodos para preparar un azalido que tiene por lo menos un azúcar, que comprenden poner en contacto un compuesto aglicona de azalido con un cultivo biológico en condiciones apropiadas para la formación de un azalido que tiene por lo menos un azúcar; y aislar a partir del cultivo biológico el azalido que tiene por lo menos un azúcar. Se prefiere que el por lo menos un azúcar sea oleandrosa o un derivado de oleandrosa. Se prefiere también que el por lo menos un azúcar sea cladinosa o un derivado de cladinosa. Se prefiere también que el por lo menos un azúcar sea micaminosa o un derivado de micaminosa. Se prefiere también que el por lo menos un azúcar sea desosamina o un derivado de desosamina. Se prefiere también que el cultivo biológico sea de Streptomyces antibioticus ATCC 202189, Saccharopolyspora erythraea ATCC 202199, o una mutante bloqueada de una cepa de Saccharopolyspora erythraea que comprenda por lo menos una mutación eryCIV o eryBIII, o una mezcla de por lo menos una mutación eryCIVy por lo menos una mutación eryBIII. Una realización de esta invención la constituye un método para preparar un compuesto de Fórmula 2:
Fórmula 2 en la que X, R1, R2, R3, R4, R5, Rd, R9 y R10 son como se han definido anteriormente; que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula 3:
Fórmula 3
en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se antes se han definido, con un cultivo biológico en condiciones apropiadas para la formación del compuesto de Fórmula 2. Se prefiere que X sea -CH2N(Ra)- ó -N(Ra)CH2-. Se prefiere también que el cultivo sea de Streptomyces antibioticus ATCC 202189, Saccharopolyspora erythraea ATCC 202199, o una mutante bloqueada de una cepa de Saccharopolyspora erythraea que comprenda por lo menos una mutación eryCIV o eryBIII, o una mezcla de por lo menos una mutación eryCIV y por lo menos una mutación eryBIII.
El compuesto de Fórmula 3 se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula 4:
Fórmula 4
en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como antes se han definido; A es de la fórmula:
en la que cada uno de los RA(1) y RA(2) es independientemente H,
OH, alquilo C?-C6, aldehido, cetona, éster, ácido carboxílico, carbamato o sus derivados; y B es un azúcar. Preferiblemente, B es de la fórmula:
en la que cada uno de los RB(1) y RB(2) es independientemente H, OH, alquilo Ci-Cß, aldehido, cetona, éster, ácido carboxílico, amina o sus derivados, y cada uno de los RB(3) y RB(4) es independientemente H ó CH3.
DEFINICIONES
El término "tratamiento", tal como se usa en el presente contexto, a menos que se indique otra cosa distinta, incluye el tratamiento o la prevención de un cáncer o una infección bacteriana o infección protozoaria, tal como se proporciona en el método día invención. Tal como se usa en el presente contexto, los términos "infección(es) bacteriana(s)" e "¡nfección(es) protozoaria(s)" incluyen infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que se presentan en mamíferos, peces y aves, así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que se pueden tratar o prevenir administrando antibióticos tales como los compuestos día invención. Tales infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y los trastornos relacionados con dichas infecciones, incluyen las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con una infección por Staphylococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus ó Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas con una infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G; Clostridium diptheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con una infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ó Chlamydia pneumoniae; infecciones de piel y tejidos blandos sin complicar, abscesos y osteomielitis; y fiebre puerperal relacionada con una infección por Staphylococcus aureus, estafilococos positivos para coagulasa (es decir, S. epidermis, S. hemolyticus, etc.), Staphylococcus pyogenes, Streptococcus galactiae, estreptococos de los Grupos C-F (estreptococos de colonias diminutas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones relacionados con una infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades transmitidas sexualmente relacionadas con una infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum ó Neisseria gonorrhea; enfermedades por toxinas relacionadas con una infección por S. aureus (envenenamiento por alimentos y Síndrome de Choque Tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con una infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con una infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con una infección por Borrelia burgdoríeri; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionada con una infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad del complejo con Mycobacterium avium (MAC) diseminada relacionada con una infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con una infección por Campylobacter jejuni; enfermedades intestinales por protozoos relacionadas con una infección por Cryptosporidium spp.; una infección odontogénica relacionada con una infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con una infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con una infección por Clostridium perfringens ó Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con una infección por Helicobacter pylori ó Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con dichas infecciones que se pueden tratar o prevenir en animales, incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con una infección por P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; enfermedad entérica de vacas relacionada con una infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidios, criptospori-dios, etc.); mastitis de vacas lecheras relacionada con una infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria de suidos relacionada con una infección por A. pleuro., P. multocida ó Mycoplasma spp.; enfermedad entérica de suidos relacionada con una infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella ó Serpulina hyodyisinteriae; putrefacción de patas de vacas relacionada con una infección por Fusobacterium spp.; metritis de vacas relacionada con una infección por E. coli; verrugas peludas de vacas relacionadas con una infección por Fusobacterium necrophorum ó Bacteroides nodosus; conjuntivitis purulenta de vacas relacionada con una infección por Moraxella bovis; aborto prematuro en vacas relacionado con una infección por protozoos (a saber, neosporium), una infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con una infección por E. coli; infecciones de piel y tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con una infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. o P. multocida; e infecciones dentales o de la boca en perros y gatos, relacionadas con una infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas ó Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y los trastornos relacionados con dichas infecciones que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con los métodos día invención, se reseñan en la obra de Sanford, J.P. y colaboradores, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 27a edición (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). El término "halo", tal como se usa en el presente contexto, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo", tal como se usa en el presente contexto, incluye radicales hidrocarbilo monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados, o sus mezclas. Ha de entenderse que cuando se consideran restos cíclicos, deben estar presentes al menos tres carbonos en dicho alquilo. Dichos restos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El término "alcoxi", tal como se usa en el presente contexto, incluye grupos O-alquilo en los que alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "arilo", tal como se usa en el presente contexto, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heteroarilo de 5-10 miembros", tal como se usa en el presente contexto, incluye grupos heterocíclicos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, S y N, en que cada grupo heterocíclico tiene de 5 a 10 átomos en su sistema anular. Ejemplos de apropiados grupos heteroarilo de 5-10 miembros incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, (1 ,2,3)- y (1 ,2,4)-triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo y tiazolilo. La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en el presente contexto, ¡ncluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos día invención. Los compuestos día invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales por adición de ácidos día invención, son los que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, nitratos, sulfatos, hidrógeno-sulfatos, fosfatos, fosfatos ácidos, isonicotinatos, acetatos, lactatos, salicilatos, citratos, citratos ácidos, tartratos, pantotenatos, hidrógeno-tartratos, ascorbatos, succinatos, maleatos, gentisinatos, fumaratos, gluconatos, glucaronatos, sacaratos, formiatos, benzoatos, glutamatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos y pamoatos [es decir, 1 ,1'-metilen-bis(2-hidrox¡-3-naftoatos)]. Los compuestos día invención, que incluyen un resto amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos antes mencionados. Los compuestos día invención que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalino-térreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos día invención. Tal como se usa en el presente contexto, el término "forma(s) protegida(s)" cuando se usa en relación con un resto químico particular, significa un derivado de ese resto que no es reactivo en ciertas condiciones.
Ejemplos de grupos protectores incluyen, pero no se limitan a, los citados por
Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", (J.
Wiley & Sons, 1991). El término "grupo protector de hidroxi", tal como se usa en el presente contexto, incluye acetilo, benciloxicarbonilo y diversos grupos protectores de hidroxi que son familiares para los expertos en la técnica, inclusive los citados por Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Protective Groups in
Organic Synthesis," (J. Wiley & Sons, 1991). Tal como se usa en el presente contexto, el término "derivado de oleandro-sa", cuando se usa para describir un resto químico, significa un derivado de oleandrosa formado por medios de síntesis conocidos por los expertos en la técnica e incluye, pero no se limita a, formas protegidas de oleandrosa. Tal como se usa en el presente contexto, el término "derivado de cladinosa", cuando se usa para describir un resto químico, significa un derivado de cladinosa formado por medios de síntesis conocidos por los expertos en la técnica e incluye, pero no se limita a, formas protegidas de cladinosa. Tal como se usa en el presente contexto, el término "derivado de desosami-na", cuando se usa para describir un resto químico, significa un derivado de desosamina formado por medios de síntesis conocidos por los expertos en la técnica e incluye, pero no se limita a, formas protegidas de desosamina. Tal como se usa en el presente contexto, el término "derivado de micamino-sa", cuando se usa para describir un resto químico, significa un derivado de micaminosa formado por medios de síntesis conocidos por los expertos en la técnica e ¡ncluye, pero no se limita a, formas protegidas de micaminosa. Tal como se usa en el presente contexto, el término "precursor(es) de síntesis" cuando se usa en relación con un resto químico particular, se refiere a un resto químico diferente que, por medios de síntesis conocidos por los expertos en la técnica y con un mínimo de experimentación, puede ser convertido en el resto químico particular. Por ejemplo, un precursor de síntesis de metoxi es hidroxi; un precursor de síntesis de hidroxi es metoxi, y un precursor de síntesis de un ácido carboxílico es un orto-éster. Estas y otras transformaciones convencionales son descritas, por ejemplo, por March, J. "Advanced Organic Chemistry" 3a edición (1985).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DLA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos de Fórmula 1/
Fórmula 1
en la que X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido en el Sumario día invención anterior, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Puesto que estos compuestos pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formar enantioméricas y diastereoisoméricas, están abarcadas por este invención todas dichas formas capaces de ser producidas por los métodos de este invención. Los compuestos de este invención (es decir, los compuestos de Fórmula y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables) exhiben actividad antibiótica, y se pueden usar como precursores y/o profármacos de antibióticos. También se pueden usar como agentes anticancerosos. Una ventaja particular de los compuestos de este invención es su estabilidad aumentada frente a los ácidos en comparación con otros azalidos, particularmente los que comprenden cladinosa, tales como azitromici-na. Esta estabilidad aumentada acrecienta la vida de conservación de los compuestos y de las composiciones farmacéuticas que las comprenden. La estabilidad aumentada puede incrementar también la estabilidad farmacocinética de los compuestos. Este invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención abarca también métodos para prevenir, tratar y aliviar infecciones bacterianas e infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves. Estos métodos comprenden la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula 1, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, a un mamífero, pez o ave que necesite de dicho tratamiento. La invención abarca también métodos para prevenir, tratar y aliviar un cáncer en mamíferos, peces y aves. Estos métodos comprenden la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula 1 o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, a un mamífero, pez o ave que necesite de dicho tratamiento. Los compuestos de este invención se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas 1-2 siguientes y la descripción dada a continuación. Los sustituyentes X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definen en el Sumario día invención a menos que se indique otra cosa distinta.
ESQUEMA 1
ESQUEMA 2
X* = -CH2N(H>-
Los compuestos día invención se preparan con facilidad. Refiriéndose a los Esquemas 1-2, los compuestos de partida de Fórmulas 4 y 5 se pueden preparar de acuerdo con uno o más métodos que resultan familiares a los expertos en la técnica inclusive los métodos de síntesis descritos por las Patentes de los Estados Unidos de América N— 4.474.768 y 4.517.359, ambas de las cuales se incorporan a la presente por su referencia. Los métodos descritos en la Solicitud Internacional N° PCT/GB97/01810 presentada el 4 de Julio de 1997 (por Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesús Cortés y Michael Stephen Pacey) y la Solicitud Internacional N° PCT/GB98/01819 presentada el 4 de Julio de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton y Jesús Cortés), ambas de las cuales se incorporan por su referencia, se pueden usar también. En la Operación 1 del Esquema 1 , la desosamina o el derivado de desosami-na A y la cladinosa o el derivado de cladinosa B se disocian desde el compuesto de partida de Fórmula 4 usando uno o más métodos que son conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar un compuesto de Fórmula 3. Métodos particularmente apropiados han sido descritos por Djokic, S. y colaboradores, J. Chem. Res. (S), 1988:152-153; LeMahieu, R.A., y colaboradores, J. Med. Chem. 17(9): 953-956 (1974); Jones, A.B., Tet. Letters, 34(31 ):4.913-4.916 (1993); y Djokic, S. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1986:1.881-1.890. La disociación de los azúcares A y B forma un compuesto aglicona de Fórmula 3. La Operación 1 abarca también los procesos opcionales de purificación y aislamiento conocidos por los expertos en la técnica que incluyen, por ejemplo, cromatografía de líquido de alto rendimiento (HPLC, de high performance liquid chromatography) preparatoria. En la Operación 2 del Esquema 1 , el compuesto de Fórmula 3 se pone en contacto con un cultivo biológico para formar un compuesto de Fórmula 2. Inesperadamente, se ha encontrado que las mutantes bloqueadas de cepas de Streptomyces antibioticus productoras de oleandomicina, que hasta ahora se había creído que actuaban solamente sobre macrolidos presentes en la naturaleza, son capaces de unir oleandrosa a compuestos agliconas de azalidos. Una cepa particularmente útil para esta biotransformación es la Streptomyces antibioticus ATCC 202189, que es una cepa de Streptomyces antibioticus que fue depositada de acuerdo con los términos del Tratado de Budapest en la American Type Culture Collection; 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852, EE.UU., el 13 de Enero de 1999, y tiene el número de acceso ATCC 202189. El Streptomyces antibioticus ATCC 202189 es un redepósito de Streptomyces antibioticus ATCC 31771 , que ha sido descrito por Spagnoli, R. y colaboradores, J. Antibiot, 36(4):365-75 (1983). Las condiciones de reacción y fermentación apropiadas para el crecimiento de estas cepas y la formación de compuestos de Fórmula 2 son conocidas por los expertos en la técnica y han sido descritas por ejemplo, por Weber, J.M. y colaboradores, J. Bacteriol., 164(1):425-433 (1985). Las operaciones de aislamiento y purificación se describen también en ese documento.
Otras bacterias apropiadas que se pueden usar en la Operación 2 incluyen mutantes bloqueadas de cepas de Saccharopolyspora erythraea que comprenden por lo menos una mutación eryCIV o eryBIII, o una mezcla de por lo menos una mutación eryCIVy por lo menos una mutación eryBIII. La preparación de mutantes apropiadas para la invención ha sido descrita por Salah-Bey, K. y colaboradores, Mol. Gen. Genet., 257:542-553 (1998); Gaisser, S. y colaboradores, Mol. Gen. Genet., 258:78-88 (1998); y Hopwood, D.A. y colaboradores, Genetic Manipulations of Síreptomyces A Laboratory Manual. 39-40 (1985). Se ha encontrado inesperadamente que ciertas mutantes bloqueadas de cepas de Saccharopolyspora erythraea productoras de eritromicina son capaces de unir cladinosa a compuestos agliconas de macrolidos no naturales. Una cepa particularmente útil para esta biotransformación es Saccharopoly-spora erythraea ATCC 202199, que es una cepa de Saccharopolyspora erythraea que fue depositada de acuerdo con los términos del Tratado de Budapest en la American Type Culture Collection; 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852, EE.UU., el 27 de Enero de 1999, y tiene el número de acceso ATCC 202199. La Saccharopolyspo-ra erythraea ATCC 202199 ha sido descrita por Weber, J.M. y colaboradores, J. Bacteriol. 164(1 ):425-433 (1985). El uso de Streptomyces antibioticus ATCC 202189 proporciona un compuesto de Fórmula 2 en la que R6 y R10 son hidrógeno y R9 es metilo. El uso de cepas de Saccharopolyspora erythraea que comprenden por lo menos una mutación eryCIV o eryBIII proporcionan, por ejemplo, compuestos de Fórmula 2 en la que R6 es H u OH y R9 y R10 son independientemente H ó CH3. A continuación del aislamiento del compuesto de Fórmula 2, las reacciones químicas conocidas por los expertos en la técnica se pueden usar para formar el compuesto final de la Fórmula 1. Reacciones químicas apropiadas son descritas por ejemplo por: las Patentes de los Estados Unidos de América N— 4.474.768 y 4.517.359, ambas de las cuales se incorporan a la presente en su totalidad; las Solicitudes Provisionales de Patente en los EE.UU. Nos 60/063.676, presentada el 29 de Octubre de 1997 (por Yong-Jin Wu); 60/063.161 , presentada el 29 de Octubre de 1997 (por Yong-Jin Wu); 60/054.866, presentada el 6 de Agosto de 1997 (por Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko y Paul R. McGuirk); 60/049.980, presentada el 11 de Junio de 1997 (por Brian S. Bronk, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko y Bingwei V. Yang); 60/049.348, presentada el 11 de Junio de 1997 (por Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng. E.A. Glazer, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko y Bingwei V. Yang): 60/070.358, presentada el 2 de Enero de 1998 (por Yong-Jin Wu); 60/070.343, presentada el 2 de Enero de 1998 (por Diriam); y 60/097.075, presentada el 19 de Agosto de 1998 (por Hengmiao Cheng, Michael A. Letavic, Cari B. Ziegler, Jason K. Dutra y Brian S. Bronk), todas las cuales se incorporan por su referencia en su totalidad; y las Solicitudes de * Patente PCT Nos PCT/IB98/00839, presentada el 29 de Mayo de 1998 (por Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng. E.A. Glazer, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko y Bingwei V. Yang); PCT/GB97/01810, presentada el 4 de Julio de 1997 (por Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesús Cortés y Michael Stephen Pacey); y PCT/GB97/01819, presentada el 4 de Julio de 1997 (por Peter Francis Leadlay, James Staunton y Jesús Cortés), todos los cuales se incorporan por su referencia en su totalidad; y las Solicitudes de Patente Europeas Nos 180415, presentada el 24 de Octubre de 1985; 195960, presentada el 5 de Marzo de 1986; y 422843, presentada el 4 de Octubre de 1996, todas las cuales se incorporan por su referencia en su totalidad. Las síntesis de los compuestos de este invención pueden comprender otras operaciones además de las mostradas en el Esquema 1. Por ejemplo, grupos unidos a la aglicona de azalido (es decir Ra unido a X, R1, R2, R3 y R4) pueden ser modificados a continuación de la disociación de uno o ambos azúcares desde el material de partida de Fórmula 3. El Esquema 2 proporciona un ejemplo de una modificación de la aglicona de azalido. De acuerdo con el Esquema 2, ambos azúcares unidos al compuesto de partida de Fórmula 5 son disociados en la Operación 1 para formar el compuesto aglicona de Fórmula 6. En la Operación 2, el hidrógeno unido al átomo de nitrógeno de X' es convertido en un grupo metilo usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Esta reacción proporciona un compuesto de Fórmula 3, que luego se pone en contacto con un cultivo biológico en la Operación 3 de acuerdo con el método de biotransformación antes descrito para formar un compuesto de Fórmula 2. Este compuesto, que a su vez puede exhibir una deseable actividad farmacológica, se puede aislar y purificar, o puede ser sometido a reacción ulterior para proporcionar un compuesto de Fórmula 1. A causa de su aplicabilidad general, los Esquemas 1 y 2 no representan las estereoquímicas de los materiales de partida, compuestos intermedios o productos finales particulares. Debe entenderse, sin embargo, que los compuestos día invención pueden tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoisoméricas. Las mezclas diastereoisomé-ricas pueden ser separadas en sus diastereoisómeros individuales por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Éstos incluyen, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo mezclas enantioméricas en mezclas diastereoisoméricas por reacción con un apropiado compuesto ópticamente activo (p.ej., un alcohol), separación de los diastereoisómeros y conversión (p.ej. hidrólisis) de los diastereoisómeros individuales para dar los correspondientes enantiómeros puros. Véase, p.ej. Jacques, J. y colaboradores, Enantiomers, Racemates and Resolutions, (Wiley-lnterscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H. y colaboradores, Tetrahedron 33:2.725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions página 268 (E.L. Eliel, coordinador de edición, Universidad de Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). La separación de enantiómeros se puede conseguir también usando cromatografía quiral. Se considera que todos los isómeros, inclusive mezclas de diastereoisómeros y enantiómeros puros, son parte día invención.
Los compuestos día invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aun cuando dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables con el fin de poder ser administradas a mamíferos, peces o aves, con frecuencia es deseable aislar inicialmente compuestos día invención a partir de mezclas de reacción en forma de sales farmacéuticamente inaceptables, que luego son convertidas de vuelta en los compuestos bases libres por tratamiento con un reactivo alcalino, y son convertidas subsiguientemente en sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales por adición de ácidos de los compuestos de carácter básico de este invención se preparan con facilidad tratando los compuestos con cantidades sustancialmente equivalentes de ácidos inorgánicos u orgánicos escogidos en medios disolventes acuosos, o en disolventes orgánicos apropiados tales como metanol y etanol. Después de cuidadosa evaporación de estos disolventes, se obtienen con facilidad las deseadas sales sólidas. Las sales deseadas sales sólidas. Las sales deseadas pueden también ser precipitadas a partir de soluciones del compuesto base libre en disolventes orgánicos añadiendo a las soluciones apropiados ácidos inorgánicos u orgánicos. Los compuestos día invención que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes. Como antes se ha señalado, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable, puede ser deseable aislar inicialmente un compuesto día invención a partir de una mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, que luego puede ser convertida en una sal farmacéuticamente aceptable por un procedimiento análogo al que antes se ha descrito. Ejemplos de sales de bases incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalino-térreos y particularmente sales de sodio, aminas y potasio. Estas sales se preparan todas ellas por técnicas por técnicas convencionales. Las bases químicas usadas para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de este invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos de carácter ácido día invención. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las que se derivan de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y diversos cationes de aminas. Estas sales se pueden preparar con facilidad tratando los correspondientes compuestos de carácter ácido con una solución acuosa que contiene las deseadas bases farmacológicamente aceptables y luego evaporando la resultante solución hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. También se pueden preparar mezclando soluciones en alcanoles inferiores hasta sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquiera de los casos, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la compleción de la reacción y máximos rendimientos del producto final deseado.
ANÁLISIS
La actividad antibacteriana y antiprotozoaria de los compuestos día invención contra patógenos bacterianos y protozoarios se demuestra por su capacidad para inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos de seres humanos (Análisis 1 ) o de animales (Análisis 2 y 3). El Análisis 2 se utiliza para ensayar en cuanto a la actividad contra Pasteurella multocida y el Análisis 3 se utiliza para ensayar en cuanto a la actividad contra Pasteurella haemolytica. Estos análisis pueden proporcionar también un conocimiento de la actividad anticancerosa de los compuestos día invención.
ANÁLISIS 1
EL análisis 1 , seguidamente descrito, emplea criterios convencionales de metodología e interpretación y está diseñado para proporcionar instrucciones para modificaciones químicas que pueden conducir a compuestos que evitan mecanismos definidos de resistencia a macrolidos. En el Análisis 1 , se reúne un panel de cepas bacterianas de manera tal que se incluya una diversidad de especies patogénicas dianas, inclusive representativas de mecanismos de resistencia a macrolidos que han sido caracterizados. El uso de este panel hace posible que se determinen las relaciones entre estructura química y actividad con respecto a potencia, espectro de actividad, y elementos estructurales o modificaciones que puedan ser necesarias para evitar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos usados en el panel de exploración se muestran en la Tabla siguiente.
En muchos casos, tanto la cepa progenitora susceptible a macrolidos como la cepa resistente a macrolidos, derivada de ella, están disponibles para proporcionar una averiguación más exacta de la capacidad de los compuestos para orillar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con designación de ermA/ermB/ermC son resistentes a antibióticos macrolidos, lincosamidas y de estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de moléculas de ARNr de 23S por una Erm-metilasa, impidiendo con ello generalmente la fijación de la totalidad de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de eflujos de macrolidos; el msrA codifica un componente de un sistema de eflujo en estafilococos que impide la acumulación de macrolidos y estreptograminas mientras que el mefA/E codifica una proteína transmembranal que aparece efluir solamente macrolidos. La desactivación de antibióticos de macrolidos puede producirse y puede ser mediada o bien por una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o por disociación de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden ser caracterizadas usando una tecnología convencional de reacción en cadena de polimerasa (PCR, de polymerase chain reaction) o por secuenciación del determinante de resistencia. El uso de la tecnología PCR en esta solicitud ha sido descrito en la cita de Stutcliffe, J. y colaboradores, "Detection of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemothe-rapy, 40(1 ):2.562-2.566 (1996), El análisis se realiza en bandejas de microtitulación y se interpreta de acuerdo con las pautas Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibiltv Tests - Sixth Edition; Approved Standard, publicadas por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; la concentración inhibitoria mínima (MIC, de minimum inhibitory concentration) se usa para comparar cepas. Los compuestos son disueltos inicialmente en dimetil-sulfóxido (DMSO) como soluciones de reserva de 40 mg/ml.
ANÁLISIS 2
Este análisis está basado en el método de dilución de líquidos en el formato de microlitros. Una única colonia de P. multocida (cepa 59A067) es inoculada dentro de 5 ml de un caldo de infusión de cerebro y corazón (BHI, de brain heart infusión). Los compuestos en ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125 I de DMSO. Las diluciones del compuesto en ensayo se preparan usando un caldo de BHI sin inocular. Las concentraciones del compuesto en ensayo usado fluctúan entre 200 g/ml y 0,098 g/ml mediante diluciones en serie doble. El BHI inoculado con P. multocida se diluye con un caldo de BHI sin inocular para producir una suspensión de 10 células por 200 I. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con respectivas diluciones en serie del compuesto en ensayo, y se incuban a 37°C durante 18 horas. La concentración inhibitoria mínima (MIC) es igual a la concentra-ción del compuesto que exhibe una inhibición del 100% del crecimiento de P. multocida, como se determina por comparación con un testigo sin inocular.
ANÁLISIS 3
Este análisis está basado en el método de diluciones de agar usando un Replicador de Steers. De dos a cinco colonias aisladas a partir de una placa de agar se inoculan dentro de un caldo de BHI y se incuban durante una noche a 37°C con agitación (a 200 rpm). A la mañana siguiente, 300 I del precultivo de P. ?aemolytica plenamente crecido se inoculan dentro de 3 ml de caldo de BHI de nueva aportación y se incuban a 37°C con agitación (a 200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos en ensayo se disuelven en etanol y se preparan una serie de diluciones en serie doble. Se mezclan 2 ml de la respectiva dilución en serie con 18 ml de agar de GHI fundido y se solidifican. Cuando el cultivo inoculado de P. ?aemolytica alcanza una densidad patrón de MacFarland de 0,5, aproximadamente 5 I del cultivo de P. ?aemolytica se inoculan sobre placas de agar de BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto en ensayo usando un Replicador de Steers y se incuban durante 18 horas a 37°C. Las concentraciones iniciales del compuesto en ensayo fluctúan entre 100 y 200 g/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto en ensayo que exhibe una inhibición del 100% del crecimiento de P. fraemolytica, tal como se determina por comparación con un testigo sin inocular. La actividad in vivo de los compuestos de Fórmula se puede determinar por estudios convencionales de protección de animales bien conocidos por los expertos en la tecnología, que se llevan a cabo usualmente en ratones. Se asignan ratones a jaulas (10 por jaula) a su llegada al laboratorio, y se dejan aclimatizarse durante un mínimo de 48 horas antes de ser usados. Los animales se inoculan con 0,5 ml de una suspensión bacteriana de 3 x 103 CFU/ml [CFU de colony forming units= unidades formadoras de colonias] (P. Multocida cepa 59A006) por vía intraperitoneal. Cada experimento tiene por lo menos 3 grupos testigos sin medicar que incluyen uno infectado con una dosis de estimulación de 0,1X y dos infectados con una dosis de estimulación de 1X; también se puede usar un grupo de datos de estimulación de 10X. Generalmente, todos los ratones usados en un estudio dado se pueden estimular en el transcurso de 30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (tal como una jeringa Comwall®) para administrar la estimulación. A los treinta minutos después de que haya comenzado la estimulación, se administra el primer tratamiento con compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona comience a dosificar el compuesto si todos los animales no han sido estimulados al final de los 30 minutos. Las vías de administración son dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administran a la piel suelta en la parte trasera del cuello, mientras que se administran dosis orales por medio de una aguja para alimentación. En ambos casos se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se administran a los 30 minutos, a las 4 horas y a las 24 horas después de la estimulación. Un compuesto testigo de eficacia conocida, administrado por la misma vía, se incluye en cada ensayo. Los animales son observados diariamente, y se registra el número de supervivientes en cada grupo. La vigilancia por el modelo P. multocida continua durante 96 horas (cuatro días) después de la estimulación. La DP50 es una dosis calculada en la que el compuesto ensayado protege al 50% de un grupo de ratones con respecto de la mortalidad debida a la infección bacteriana que sería letal en ausencia de un tratamiento con el fármaco.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Los compuestos de este invención (en lo sucesivo citados también como "los compuestos activos") se pueden administrar por las vías oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias. En general, estos compuestos se administran de modo sumamente deseable en dosificaciones que fluctúan entre aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis únicas o divididas (es decir de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente se presentarán variaciones dependiendo de la especie, del peso y de la condición del individuo que está siendo tratado y de la vía particular de administración que se escoja. Sin embargo, se emplea de modo sumamente deseablemente un nivel de dosificación que está en el margen de aproximadamente 4 mg/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día. No obstante, pueden presentarse variaciones dependiendo de la especie de animal, pez o ave que se esté tratando y de su respuesta individual al compuesto activo así como del tipo de formulación farmacéutica que se escoja y del período de tiempo e intervalo en el que se lleve a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación situados por debajo del límite inferior del margen antedicho, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis todavía mayores, sin causar ningún efecto colateral perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores sean primeramente divididas en varias pequeñas dosis para su administra-ción a lo largo del día. Los compuestos activos se pueden administrar a solas o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías antes indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, que éstos se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas, pastillas rómbicas, trociscos, caramelos duros, polvos, nebulizaciones, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y otros similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes, materiales de relleno y carga sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser edulcoradas y/o saboreadas apropiadamente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación en unos niveles de concentraciones que fluctúan entre aproximadamente 5,0% y aproximadamente 70% en peso. Para la administración por vía oral, se pueden emplear tabletas que contengan diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con aglutinantes para granulación tales como poli(vinil-pirrol¡dona), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco, se usan con mucha frecuencia para finalidades de compresión de tabletas. Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como también polietilen-glicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para su administra-ción por vía oral, el compuesto activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saboreantes, materiales colorantes o tintes y, si así se desea, también agentes emulsionantes y/o suspendedores, juntamente con diluyentes tales como agua, etanol, propilen-glicol, glicerol y otras diversas combinaciones similares de ellos. Además de las formas corrientes de dosificación que antes se exponen, los compuestos día invención se pueden administrar también mediante medios de liberación controlada y dispositivos de suministro capaces de liberar el compuesto activo en el régimen requerido para mantener una actividad farmacológica constante durante un período de tiempo deseable. Tales formas de dosificación proporcionan un suministro de un fármaco al cuerpo durante un período de tiempo predeterminado y por lo tanto mantienen niveles de fármacos en el margen terapéutico durante períodos de tiempo más largos que los de las formulaciones convencionales no controladas. Ejemplos de composiciones farmacéuticas de liberación controlada y dispositivos de suministro que se pueden adaptar para la administración de los compuestos activos día invención, se describen en las Patentes de los EE.UU. Nos: 3.847.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200; 4.008.719; 4.687.610; 4.769.027; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.566 y 5.733.566, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente por su referencia. Para la administración por vía parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o cacahuete o en propilen-glicol acuoso. Las soluciones acuosas deberán ser apropiadamente tamponadas (preferiblemente a un pH mayor que 8) si es necesario, y el diluyente líquido deberá primeramente ser hecho isotónico. Estas soluciones acuosas son apropiadas para finalidades de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son apropiadas para finalidades de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue con facilidad por técnicas farmacéuti-cas clásicas bien conocidas por los expertos en el sector tecnológico. También es posible administrar los compuestos activos día invención por vía tópica y esto puede hacerse mediante cremas, jaleas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, de acuerdo con una práctica farmacéutica clásica. Para su administración a animales distintos de seres humanos, tales como animales de ganado o domésticos, los compuestos activos se pueden administrar en los piensos de los animales o por vía oral como una composición para beber. Los compuestos activos se pueden administrar también en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearil-amina o fosfatidil-colinas. Los compuestos activos se pueden acoplar también con polímeros solubles tales como vehículos de fármacos aplicables a determinados objetivos. Tales polímeros pueden incluir poli(vinil-pirrolidona), un copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamida-fenilo, polihidroxietil-aspartamida-fenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos activos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de po!i(ácido láctico) y poIi(ácido glicólico), poli(épsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxi-butírico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poli(épsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxi-butírico), poli(orto-ésteres), poli(acetales), poli(dihidrop¡ranos), poli(ciano-acrilatos) y copolímeros de bloques reticulados o antipáticos de hidrogeles. Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente los métodos, compuestos intermedios y compuestos día invención. Ha de entenderse que este invención no está limitado a los detalles específicos de los ejemplos que aquí se proporcionan.
EJEMPLOS
Todos los espectros de NMR se midieron en CDCI3 usando un espectrómetro Bruker a 500 MHz DMX. Las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametil-silano (TMS). El número atómico mostrado en la estructura de NMR no es representativo de una nomenclatura clásica, sino que se correlaciona con los datos de NMR para ese ejemplo particular. Los datos de HPLC-MS se obtuvieron usando un cromatógrafo de líquido Hewlett-Packard 1050 unido por interfase a un espectrómetro de masas VG Platform II equipado con una fuente de APCI (método A) o usando un sistema LC-MSD Hewlett Packard serie 1100 equipado con una fuente de APCI (método B).
HPLC método A: Columna Waters Symmetry 5m C18 2,1 mm x 150 mm Caudal 0,22 ml/min Gradiente: desde una mezcla de acetonitrilo y acetato de Fase móvil amonio 0,05 M (20-80) hasta una mezcla de acetonitrilo y acetato de amonio 0,05 M (50-50) durante 30 minutos. HPLC método B: Columna Phenomenex Prodigy 5 m C8 3,2 mm x 250 mm Caudal 0,52 ml/min Fase móvil Gradiente: desde una mezcla de acetonitrilo y ácido
trifluoroacético al 0,1 % (15-85) hasta una mezcla de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% (25-75) durante 50 minutos.
EJEMPLO 1 Preparación de 3-O-oleandrosil-5-O-desosaminil-azitromicina usando Streptomvces antibioticus ATCC 202189
El cultivo de Streptomyces antibioticus ATCC 202189 se inoculó como un parche sobre un medio de agar que se componía (por litro) de: extracto de levadura Difco, 10 g; peptona Difco Bacto, 10 g; dextrosa 5 g; MOPS 10 g; agar Bacto 17 g; pH ajustado a 7,0. El cultivo se incubó a 28°C durante 5 días. Después de 5 días, se inoculó un taco de 6 mm del cultivo de parche dentro de matraces Erlenmeyer de 500 mi de capacidad que contenían 50 ml del medio de siembra, que se componía (por litro) de: dextrosa, 15 g; harina de nutrisoy, 30 g; MgS04x7H20, 1 g; extracto de levadura Difco, 1 g; CaC03, 10 g; aceite de soja, 6 g; pH ajustado a 7,0. Los cultivos de siembra se incubaron con agitación a 225 rpm a 29°C durante 24 horas. Después de 24 horas, se inocularon 1 ,5 ml del cultivo de siembra dentro de la siembra de segunda etapa en matraces Erlenmeyer de 500 ml de capacidad que contenían 50 ml del medio de siembra antes descrito. El cultivo de siembra de la segunda etapa se incubó con agitación a 225 rpm a 29°C durante 24 horas. Después de 24 horas, 114 ml del cultivo de siembra de la segunda etapa se inocularon dentro de cada uno de dos fermentadores de 5 litros de capacidad que contenían 3,8 litros de un medio de fermentación que se componía (por litro) de: dextrosa, 50 g; harina de nutrisoy, 20 g; harina de maíz, 3 g; extracto de levadura Difco, 3 g; CaC03, 20 g; antiespumante P2000, 0,5 ml; pH ajustado a 7,0. Los fermentadores se incubaron a 29°C, 400 rpm, con un régimen de aireación de 3 litros por minuto durante un total de 120 horas. A las 48 horas, se añadieron asépticamente 38 ml de una solución de 50 mg/ml de la aglicona de azitromicina (preparada de acuerdo con el método de Djokic, S. y colaboradores, J. Chem, Res. Synop., 5:152-153 (1988)) disueltos en metanol a cada uno de los dos fermentadores. Después de un tiempo de incubación total de 120 horas, los fermentadores se cosecharon. El caldo entero se clarificó por centrifugación, el pH del material sobrenadante se ajustó a 9,5 con hidróxido de sodio, y el material sobrenadante se extrajo tres veces con 3,5 litros de acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo se concentró en vacío para dar un aceite (aproximadamente 5 gramos). 1 ,88 gramos de este aceite se disolvieron en 75 ml de un tampón de fosfato dibásico de sodio 1 molar de pH 3, el pH se ajustó a 2 con ácido fosfórico. La solución se lavó con 75 ml de acetato de etilo, el pH se ajustó a 9 con una solución de hidróxido de sodio y el compuesto se extrajo con tres porciones de 150 ml de cloroformo. Los extractos en cloroformo se combinaron y el disolvente se eliminó en vacío proporcionando 1 ,16 gramos de un sólido de color pardo. 76 mg de este material se purificaron por HPLC de fase inversa usando una columna con Luna C8(2) (21 ,2 x 250 mm) con un gradiente de la fase móvil de mezclas de (ácido trifluoroacé-tico acuoso al 0,1%) y acetonitrilo desde 85-15 hasta 75-25 durante 50 minutos a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto que interesaba (obtenidas a los 22-35 minutos) se combinaron, saturaron con hidrógeno-carbonato de sodio y extrajeron con tres porciones de cloruro de metileno. Los extractos en cloruro de metileno se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y evaporaron en vacío, proporcionando 29 mg de un material. Este material se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa usando una columna con Luna (2)C8 (21 ,2 x 250 mm) con un gradiente de fase móvil de mezclas de (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%) y (mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano 4-1) desde 90-10 hasta 70-30 durante 100 minutos a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto que interesaba (obtenidas a los 37-44 minutos), se combinaron, se saturaron con hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajeron con tres porciones de cloruro de metileno. Los extractos en cloruro de metileno se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron en vacío, proporcionando 8 mg del compuesto del título anterior. La estructura fue confirmada por espectrometría de masas (MS) y resonancia magnética nuclear (NMR). Tiempo de retención en HPLC - Método B - 26,6 minutos APCI-MS - (M+H)+ observado a m/z 735, requerido para C37H71 N2012 - 735. Los datos de NMR son como sigue:
EJEMPLO 2 Preparación de 3-O-oleandrosíl-5-O-desosaminil-N-desmetil-azitromicina usando Streptomyces antibioticus ATCC 202189
El cultivo de Streptomyces antibioticus ATCC 202189 se inoculó como un parche sobre un medio de agar que se componía (por litro) de: extracto de levadura Difco, 10 g; peptona Difco Bacto, 10 g; dextrosa 5 g; MOPS 10 g, agar Bacto 17 g; pH ajustado a 7,0. El cultivo se incubó a 28°C durante 5 días. Después de 5 días se inoculó un taco de 6 mm del cultivo de parche dentro de matraces Erlenmeyer de 500 ml de capacidad que contenían 50 ml del medio de siembra que se componía (por litro) de: dextrosa, 15 g; harina de nutrisoy, 30 g; MgS04x7H20, 1 g; extracto de levadura Difco, 1 g; CaC03, 10 g; aceite de soja, 6 g; pH ajustado a 7,0. Los cultivos de siembra se incubaron con agitación a 225 rpm a 29°C durante 24 horas. Después de 24 horas, se inocularon 1,5 ml del cultivo de siembra dentro de la siembra de segunda etapa en matraces Erlenmeyer de 500 ml de capacidad que contenían 50 ml del medio de siembra antes descrito. El cultivo de siembra de la segunda etapa se incubó con agitación a 225 rpm a 29°C durante 24 horas. Después de 24 horas, 60 ml del cultivo de siembra de la segunda etapa se inocularon dentro de cada uno de dos fermentadores que contenían 2 litros de medio de fermentación que se componía (por litro) de: dextrosa, 50 g; harina de nutrisoy, 20 g; harina de maíz, 3 g; extracto de levadura Difco, 2 g; CaC03, 20 g; antiespumante P2000, 0,5 ml; pH ajustado a 7,0. Los fermentadores se incubaron a 29°C, 400 rpm, con un caudal de aireación de 2 litros por minuto durante un total de 120 horas. Se añadieron asépticamente a uno de los fermentadores 10 ml de una solución de 50 mg/ml de la aglicona de N-desmetil-azitromicina disuelta en metanol a las 24 y a las 48 horas. Se añadieron asépticamente al segundo fermentador a las 48 horas 19 ml de una solución de 50 mg/ml de la aglicona de N-desmetil-azitromicina disuelta en metanol. Después de un tiempo total de incubación de 120 horas, los fermentadores se cosecharon. El caldo entero se clarificó por centrifugación, el pH del material sobrenadante se ajustó a 9,5 con hidróxido de sodio, y el material sobrenadante se extrajo tres veces con 7,3 litros de acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo se concentró hasta 20 ml usando un evaporador rotatorio Büchi seguido por concentración hasta dejar un aceite en vacío. Este material se disolvió en 25 ml de cloruro de metileno y el producto se extrajo en 50 ml de tampón de fosfato dibásico de sodio 1 M a pH 3. La capa inferior se retiró, la capa acuosa se ajustó a pH 8,5 con hidrógeno-carbonato de sodio y el material deseado se extrajo con tres porciones de 100 de cloruro de metileno. Las porciones en cloruro de metileno se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el disolvente se eliminó en vacío para proporcionar 1 ,03 gramos de un sólido de color pardo. 100 mg de este material se purificaron por HPLC de fase inversa usando una columna con Prodigy C8 (21 ,2 x 250 mm) con un gradiente en la fase móvil de mezclas de (ácido trifluoroacético al 0,1%) y acetonitrilo desde 90-10 hasta 80-20 durante 75 minutos a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto que interesaba (obtenidas a los 59-69 minutos) se combinaron, el pH se ajustó a 8,5 con hidrógeno-carbonato de sodio y el producto deseado se extrajo con dos porciones de cloruro de metileno. Los extractos en cloruro de metileno se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó en vacío para proporcionar 4 mg del compuesto del título anterior. La estructura se confirmó por MS y NMR. Tiempo de retención en HPLC - Método B - 26,5 minutos APCI-MS - (M+H)+ observado a m/z 721 , requerido para C36H69N2012 - 721.
EJEMPLO 3 Preparación de 6-desoxi-azitromicina
Se produjo 6,7-anhidro-azitromicina de acuerdo con el procedimiento descrito por Jones, A.B., y colaboradores, Tetrahedron Lett. 34(31):4.913-16 (1993). 2 gramos de este compuesto y 1 ,24 gramos de PtO (Aldrich) se disolvieron en 100 ml de ácido acético y se dispusieron en un agitador de Parr bajo 2,8 kg/cm2 de hidrógeno. Después de 70 horas, la solución se filtró, se diluyó con agua y se ajustó a pH 8,5 con hidrogenócarbonato de sodio e hidróxido de amonio. El producto se extrajo con cloruro de metileno y el cloruro de metileno se eliminó en vacío. Se obtuvo una cantidad adicional de producto a partir de una segunda tanda usando un proceso similar al anterior. Los rendimientos de las dos tandas se combinaron para proporcionar un total de 3,45 gramos de 6-desoxi-azitromicina a partir de 3,75 gramos de 6,7-anhidro-azitromicina. La estructura se confirmó por MS. APCI-MS - (M + H)+ observado a m/z 733, requerido para C38H73N2011 - 733.
EJEMPLO 4 Preparación de la aglicona de 6-desoxi-azitromicina
2,7 gramos de 6-desoxi-azitromicina se agitaron en 50 ml de cloroformo y 100 ml de ácido clorhídrico 6 molar durante 5 horas a la temperatura ambiente, durante 1 ,5 horas a 80°C y durante 4 horas a la temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y el pH se ajustó a 9 con hidrógeno-carbonato de sodio e hidróxido de amonio. El compuesto se extrajo con cloruro de metileno, la solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó en vacío proporcionando 1 ,52 gramos. 1 ,2 gramos de este material se purificaron por HPLC de fase inversa en una columna con Inertsil C8 (50 x 250 mm) usando un gradiente de fase móvil de mezclas de (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%) y acetonitrilo desde 100-0 hasta 75-25 durante 50 minutos a un caudal de 125 ml/min. Las fracciones que contenían el producto que interesaba (obtenidas a los 35-39 minutos) se combinaron, se saturaron con hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajeron con cloruro de metileno. El cloruro de metileno se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío proporcionando 0,33 gramos del compuesto del título anterior. La estructura se confirmó por MS. Tiempo de retención en HPLC - Método B - 16,8 minutos APCI-MS - (M + H)+ observado a m/z 418, requerido para C22H44N06 - 418.
EJEMPLO 5 Preparación de 3-O-oleandrosil-5-O-desosam¡n¡l-6-desoxi-az¡tromic¡na usando Streptomvces antibioticus ATCC 202189
El cultivo de Streptomyces antibioticus ATCC 202189 se inoculó como un parche sobre un medio de agar que se componía (por litro) de: extracto de levadura Difco, 10 g; peptona Difco Bacto, 10 g; dextrosa 5 g; MOPS 10 g, agar Bacto 17 g; pH ajustado a 7,0. El cultivo se incubó a 28°C durante 5 días. Después de 5 días, se inoculó un taco de 6 mm del cultivo de parche dentro de matraces Erlenmeyer de 500 ml de capacidad que contenían 50 ml del medio de siembra que se componía (por litro) de: dextrosa, 15 g; harina de nutrisoy, 30 g; MgS04*7H20, 1 g; extracto de levadura Difco, 1 g; CaCO3, 10 g; aceite de soja, 6 g; pH ajustado a 7,0. Los cultivos de siembra se incubaron con agitación a 225 rpm a 29°C durante 24 horas. Después de 24 horas, se inocularon 1 ,5 ml del cultivo de siembra dentro de la siembra de segunda etapa en matraces Erlenmeyer de 500 ml de capacidad que contenían 50 ml del medio de siembra antes descrito. El cultivo de siembra de la segunda etapa se incubó con agitación a 225 rpm a 29°C durante 24 horas. Después de 24 horas se inocularon 0,9 ml del cultivo de siembra de la segunda etapa en cada uno de cuarenta matraces Erlenmeyer de 250 ml de capacidad que contenían 30 ml de un medio de fermentación que se componía (por litro) de: dextrosa, 50 g; harina de nutrisoy, 20 g; harina de maíz, 3 g; extracto de levadura Difco, 2 g; CaC03, 20 g; pH ajustado a 7,0.
Los matraces se incubaron a 29°C y 225 rpm durante un total de 112 horas. A las 24 horas y a las 48 horas, se añadieron asépticamente a cada uno de los matraces 0,25 ml de una solución 25 mg/ml de la aglicona de 6-desoxi-azitromicina disuelta en DMSO. Después de un tiempo total de incubación de 112 horas, los matraces se cosecharon. El caldo entero se clarificó por centrifugación, el pH del material sobrenadante se ajustó a 9,5 con hidróxido de sodio, y el material sobrenadante se extrajo tres veces con 300 ml de acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo se concentró hasta 10 ml usando un evaporador rotatorio Büchi seguido por concentración en vacío para dar un aceite. El análisis usando el LC-MS método A puso de manifiesto un pico con una m/z de (M+H)+ 719 correspondiente a la predicha 3-0-oleandrosil-5-0-desosaminil-6-desox¡-az¡tromic¡na. Tiempo de retención en HPLC - Método A - 15,7 minutos APCI-MS - (M + H)+ observado a m/z 719, requerido para C37H71 N2011 - 719.
EJEMPLO 6 Preparación de 3-O-oleandrosil-5-O-desosaminil-6-desoxi-N-desmet¡l- azitromicina
La alimentación de la aglicona de 6-desoxi-N-desmetil-azitromicina al cultivo de Streptomyces antibioticus ATCC 2021899 produce la 3-0-oleandrosil-5-0-desosaminil-6-desoxi-N-desmetil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los descritos en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 7 Preparación de azitromicina usando Saccharopolyspora erythraea ATCC 202199
La Saccharopolyspora erythraea ATCC 202199 se sembró sobre cápsulas de Petri que contenían agar de YzYPD (0,25% de dextrosa, 0,5% de extracto de levadura Difco, 0,5% de peptona de Difco Bacto, tampón de MOPS al 0,5%, 1 ,7% de agar Difco Bacto, pH ajustado a 7,0, tratado en autoclave a 121 °C, durante 25 minutos, enfriado y luego vertido) y se incubaron a 28°C hasta que hubieron crecido bien (5-8 días). Se inocularon tacos de agar dentro de tubos de vidrio de 25,4 x 152,4 mm con tapones metálicos que contenían 6 ml de caldo de YzYPD (0,25% de dextrosa, 0,5% de extracto de levadura Difco, 0,5% de peptona Difco Bacto, 0,5% de tampón de MOPS, pH ajustado a 7,0, tratado en autoclave a 121 °C, durante 20 minutos) y dos glóbulos de vidrio con un diámetro de 5 mm usando pipetas de transferencia estériles con un diámetro de 6 mm. Los tubos se incubaron a 29°C, a 225 rpm, con una inclinación de 4o durante 48 horas. Se transfirieron luego 0,4 ml a tubos de vidrio de 25,4 x 152,4 mm con tapones metálicos que contenían 4 ml de un medio Ery-P (5% de dextrosa, 3% de harina de nutrisoy, 0,3% de sulfato de amonio, 0,5% de cloruro de sodio, 0,6% de carbonato de calcio, pH ajustado a 7,0, tratado en autoclave a 121 °C, durante 20 minutos) y se incubaron a 29°C a 225 rpm con una inclinación de 4o durante tres o cuatro días. La aglicona de azitromicina (preparada de acuerdo con Djokic, S. y colaboradores, J. Chem. Res. Synop., 5:152-153 (1988)) se añadió a estos tubos a las 24 horas dentro de la solución de fermentación (solución original de metanol 15 mg/ml) hasta una concentración final de 0,1 mg/ml. Las muestras se analizaron usando Micrococcus luteus ATCC 9341 como un organismo indicador así como por cromatografía de capa fina (TLC, de thin layer chromatography). Se generó un producto de biotransformación que migraba conjuntamente con la azitromicina (según se analizó por TLC) y era bioactivo frente a M. Luteus ATCC 9341. Correspondientemente, el producto era azitromicina.
EJEMPLO 8 Preparación de la oxima de claritromicina
Se disolvieron 660 mg de oxima de claritromicina (preparada a partir de claritromicina de acuerdo con el método descrito por el documento EP 0180415, que se incorpora a la presente por su referencia) en una solución de HF y piridina (70-30 procedente de Aldrich) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución fría de hidrógeno-carbonato de sodio saturado. El producto deseado se extrajo con cloroformo y el cloroformo se eliminó en vacío para proporcionar un residuo de color amarillento. La estructura se confirmó por espectro de masas MS. APCI-MS - (M + H)+ observado a m/z 448, requerido para C22H42N08 - 448.
EJEMPLO 9 Preparación de la aglicona de oxima de claritromicina
La cantidad entera de la oxima de claritromicina preparada de acuerdo con el Ejemplo 8 se disolvió en 50 ml de una mezcla de etanol y agua (32:48); se añadieron luego 358 mg de hidrógeno-carbonato de sodio y la solución se calentó a 85°C durante una noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se disolvió en hidrógeno-carbonato de sodio saturado acuoso y cloroformo. La capa inferior se retiró y el cloroformo se eliminó en vacío. El material resultante se purificó por cromatogra-fía en columna con sílice usando una mezcla de acetona y hexano (20:80) para proporcionar 169 mg del producto. La estructura se confirmó por MS. APCI-MS - (M + H)+ observado a m/z 433, requerido para C22H4108 - 433.
EJEMPLO 10 Preparación de claritromicina usando Saccharopolyspora erythraea ATCC 202199
Se sembró Saccharopolyspora erythraea ATCC 202199 sobre cápsulas de Petri que contenían agar de V2YPD (0,25% de dextrosa, 0,5% de extracto de levadura Difco, 0,5% de peptona Difco Bacto, 0,5% de tampón MOPS, 1 ,7% de agar Difco Bacto, pH ajustado a 7,0, tratado en autoclave a 121 °C, durante 25 minutos, enfriado y luego vertido) y se incubó a 28°C hasta que hubo crecido bien (a los 5-8 días). Se inocularon tacos de agar en tubos de vidrio de 25,4 x 125,4 mm con tapones metálicos que contenían 6 ml de caldo de V2YPD (0,25% de dextrosa, 0,5% de extracto de levadura Difco, 0,5% de peptona Difco Bacto, 0,5% de tampón MOPS, pH ajustado a 7,0, tratado en autoclave a 121 °C durante 20 minutos) y dos glóbulos de vidrio con un diámetro de 5 mm usando pipetas de transferencia estériles con un diámetro de 6 mm. Los tubos se incubaron a 29°C, 225 rpm, con una inclinación de 4o durante 48 horas. Se transfirieron luego 0,4 ml a tubos de vidrio de 25,4 x 125,4 mm con tapones metálicos que contenían 4 mm de medio Ery-P (5% de dextrosa, 3% de harina Nutrisoy, 0,3% de sulfato de amonio, 0,5% de cloruro de sodio, 0,6% de carbonato de calcio, pH ajustado a 7,0, tratado en autoclave a 121 °C, durante 20 minutos) y se incubaron a 29°C y 225 rpm con una inclinación de 4o durante 3 ó 4 días. A las 24 horas dentro de la fermentación, se añadió 6-metoxi-eritronolida A a estos tubos (solución original de metanol 15 mg/ml) hasta una concentración final de 0,1 mg/ml. Las muestras se analizaron usando Microococcus luteus ATCC 9341 como un organismo indicador así como por TLC. Se generó un producto de biotransformación que era bioactivo frente a M. luteus ATCC 9341 (TLC/bioanálisis). Correspondientemente, el producto era claritromicina.
EJEMPLO 11 Generación de una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea mutante eryCIV
Se genera una cepa de S. erythraea con una mutación cromosomal en el gen eryCIV siguiendo protocolos establecidos en la bibliografía (Salah-Bey, K. y colaboradores, Mol. Gen. Genet., 257:542-553 (1998)). Esta cepa es mutada subsiguientemente por luz UV o por medios químicos usando los métodos anterior-mente descritos. Véase, p.ej. Hopwood, D.A. y colaboradores, Genetic Manipulations of S/reptomyces A, Laboratory Manual. 39-40 (1985). Las células mutadas son exploradas sobre agar con un organismo indicador apropiado para seleccionar las cepas que carecen de actividad antibiótica. Tales cepas se ensayan en experimentos de síntesis conjunta en agar para seleccionar las mutantes que están bloqueadas en la formación de la aglicona y además son todavía capaces de glicosilación. La experimentación se realiza de acuerdo con el protocolo descrito por Spagnoli R. y colaboradores, J. Antibiot, 36(4):365-75 (1983).
EJEMPLO 12 Generación de una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea mutante eryBIII
Se genera una cepa de S. erythraea con una mutación cromosomal en el gen eryBIII siguiendo protocolos establecidos por Gaisser, S. y colaboradores, Mol. Gen. Genet. 258:78-88 (1998). Esta cepa es mutada subsiguientemente por luz UV o por medios químicos usando métodos descritos con anterioridad. Véase p.ej. Hopwood, D.A. y colaboradores, Genetic Manipulations of Sfreptomyces A Laboratory Manual. 39-40 (1985). Las células mutadas son exploradas sobre agar con un organismo indicador apropiado para seleccionar las cepas que carecen de actividad antibiótica. Dichas cepas se ensayan en experimentos de síntesis conjunta en agar para seleccionar las mutantes que están bloqueadas en la formación de la aglicona y además todavía son capaces de glicosilación. La experimentación se realiza de acuerdo con el protocolo descrito por Spagnoli R. y colaboradores, J. Antibiot, 36(4):365-75 (1983).
EJEMPLO 13 Generación de una mutante bloqueada de una cepa de Saccharopolyspora erythraea con mutaciones eryCIV eryBIII
Se genera una cepa de S. erythraea con una mutación cromosomal en ambos genes eryCIV y eryBIII siguiendo protocolos consagrados en la bibliografía (Salah-Bey, K. y colaboradores, Mol. Gen. Genet. 1998, 257:542-553; Gaisser, S. y colaborado-res, Mol. Gen. Genet. 258:78-88 (1998). Esta cepa es subsiguientemente mutada por luz UV o por medios químicos usando métodos descritos con anterioridad. Véase p.ej. Hopwood, D.A. y colaboradores, Genetic Manipulations of Sfreptomyces A Laboratory Manual. 39-40 (1985). Las células mutadas son exploradas sobre agar con un organismo indicador apropiado para seleccionar las cepas que carecen de actividad antibiótica. Dichas cepas se ensayan en experimentos de síntesis conjunta en agar para seleccionar las mutantes que están bloqueadas en la formación de agliconas y además todavía son capaces de glicosilación. La experimentación se realiza de acuerdo con el protocolo descrito por Spagnoli R. y colaboradores, J. Antibiot., 36(4):365-75 (1983).
EJEMPLO 14 Preparación de 5-O-micaminosil-azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryCIV)
La alimentación de la aglicona de azitromicina a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryCIV) produce 5-0-micaminosil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tal como los que se describen en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 15 Preparación de 3"-desmetil-azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII)
La alimentación de la aglicona de azitromicina a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII) produce 3"-desmetil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tal como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 16 Preparación de 3"-desmetil-5-O-micaminosil-azitromicina usando una mutantebloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBlllleryCIV)
La alimentación de la aglicona de azitromicina a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBlllleryCIV) produce 3"-desmetiI-5-O-micaminosil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 17 Preparación de 5-O-micaminosil-N-desmetil-azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryCIV)
La alimentación de la aglicona de azitromicina a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryCIV) produce 5-0-micaminosil-N-desmetil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 18 Preparación de 3"-desmetil-N-desmetil-azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII)
La alimentación de la aglicona de N-desmetil-azitromicina a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII) produce 3"-desmetil-N-desmetil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 19 Preparación de 3"-desmetil-5-O-micaminosil-N-desmetil-azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (ervBllllervCIV)
La alimentación de la aglicona de N-desmetil-azitromicina a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII/eryCIV) produce 3"-desmetil-5-0-micaminosil-N-desmetiI-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 20 Preparación de 5-O-micaminosil-6-desoxi-azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryCIV)
La alimentación de la aglicona de 6-desoxi-azitromicina (Ejemplo 4) a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryCIV) produce 5-0-micaminosil-6-desoxi-azitrom¡c¡na. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 21 Preparación de 3"-desmetil-6-desoxi-azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII)
La alimentación de la aglicona de 6-desoxi-azitromicina (Ejemplo
4) a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII) produce 3"-desmetil-6-desoxi-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 22 Preparación de 3"-desmetil-5-O-micaminosil-6-desoxi-azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (ervBllllervCIV)
La alimentación de la aglicona de 6-desoxi-azitromicina (Ejemplo 4) a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII/eryCIV) produce 3"-desmetil-5-0-micaminosil-6-desoxi-azitromic¡na. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 23 Preparación de 5-O-micaminosil-6-desoxi-N-desmetil-azitrom¡cina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea jeryCIV)
La alimentación de la aglicona de 6-desoxi-N-desmetil-azitromicina (Ejemplo 4) a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryCIV) produce 5-0-micaminosil-6-desoxi-N-desmetil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 24 Preparación de 3"-desmetil-6-desoxi-N-desmetil-azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII)
La alimentación de la aglicona de 6-desoxi-N-desmetil-azitromicina (Ejemplo 4) a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII) produce 3" desmetiI-6-desoxi-N-desmetil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplq, 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 25 Preparación de 3"-desmetil-5-O-micaminosil-6-desoxi-N-desmetil- azitromicina usando una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBlllleryCIV)
La alimentación de la aglicona de 6-desoxi-N-desmetil-azitromicina (Ejemplo 4) a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryBIII/eryCIV) produce 3"-desmetil-5-0-micaminosil-6-desoxi-N-desmetil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
EJEMPLO 26 Generación de una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea fervG)
Se genera una cepa de S. erythraea con una mutación cromosomal en el gen eryG siguiendo protocolos establecidos en la bibliografía. Paulus, T.J. y colaborado-res, J. Bacteriol. 172(5):2.541 -2.546 (1990). Esta cepa es subsiguientemente mutagenizada por luz UV o por medios químicos usando métodos descritos con anterioridad. Hopwood, D.A. y colaboradores, Genetic Manipulations of Sfreptomyces A Laboratory Manual, páginas 39-40 (1985). Las células mutagenizadas se exploran sobre agar con un organismo indicador apropiado para seleccionar cepas que carecen de actividad antibiótica. Dichas cepas se ensayan en experimentos de síntesis conjunta en agar de acuerdo con el protocolo establecido por Spagnoli y Cappalletti (J. Antibiot., 36:365-375 (1982)) para seleccionar mutantes que están bloqueadas en la formación de la aglicona y todavía son capaces de glicosilación.
EJEMPLO 27 Preparación de 3-O-micarosil-5-O-desosaminil-azitromicina
La alimentación de la aglicona de azitromicina a una mutante bloqueada de Saccharopolyspora erythraea (eryG) produce 3-0-micarosil-5- O-desosaminil-azitromicina. Los procesos de fermentación y extracción tales como los que se han descrito en el Ejemplo 1 se adaptan con facilidad para este proceso.
Claims (53)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula V. Fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en que: X es -CH2N(Ra)-, -N(Ra)CH2- ó -C(O)- en que el primer guión de cada uno de los precedentes grupos X está unido al átomo de carbono C-10 del compuesto de Fórmula 1 y el último guión de cada grupo está unido al átomo de carbono C-8 del compuesto de Fórmula 1, y Ra es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo Ce-Cío), y -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4; R1 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificado en alfa, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilo C3-C8 o cicloalqueni-lo C5-C8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con metilo o uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógeno; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene oxígeno o azufre, que puede estar saturado, o total o parcialmente insaturado, y que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógeno, o un grupo de la fórmula SRb, en que Rb es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, fenilo o fenilo sustituido en que el sustituyente es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halo, o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene oxígeno o azufre, que puede estar saturado o total o parcialmente insaturado y que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógeno; o R1 es fenilo que puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquiltio C1-C4, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R1 es de la fórmula en la que Z1 es O, S ó -CH2-, y a, b, c y d son, cada uno de ellos independientemen-te, un número entero que fluctúa entre 0 y 2 y a + b + c + d < 5; R2 es H u OH; R3 es -C(0)NRcRd, en que cada uno de los Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C?o, -(CH2)m(arilo Cd-Cio), o -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que cada uno de los precedentes grupos Rc y Rd, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 3 grupos Q; o en que Rc y Rd se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros, en que dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden incluir 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos Rc y Rd, y dicho anillo saturado puede incluir 1 ó 2 dobles o triples enlaces de carbono con carbono, y dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; o R2 y R3 tomados conjuntamente forman un anillo de carbonato; R4 es H, OH, 0-(alquiio C C?o); R5 es H, -C(0)Re, -C(0)ORe, -C(0)NReRf, o un grupo protector de hidroxi, y Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C?-C6; R6 es H u OH; R7 es H u OH; R8 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C2o> alquinilo C2-C?0, ciano, - CH2S(0)nR9 en que n es un número entero que fluctúa entre 0 y 2, -CH2OR9, - CH2N(ORh)R9, -CH2NR9R¡, -(CH )m(arilo C6-C12), ó -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que los precedentes grupos R8 pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; cada R9 es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10) -(CH2)qCR9(1)R9(2)(CH2)rNR9(3)R9(4), en que q y r son cada uno independientemente un número entero que fluctúa de 0 a 3, excepto que q y r no son ambos 0, -(CH2)rp(arilo C6-do), ó -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que los precedentes grupos R9, excepto H, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; cada uno de los R9( ), R9(2), R9(3) y R9(4) se selecciona independientemen-te entre H, alquilo C1-C10, -(CH2)m(arilo C6-C?0) o -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que los precedentes grupos R9(1), R9(2), R9(3) y Rg(4), excepto H, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; o R9(1) y R9(3) se toman conjuntamente para formar -(CH2)P- en que p es un número entero que fluctúa entre 0 y 3 de manera tal que se forma un anillo saturado de 4-7 miembros que puede incluir 1 ó 2 dobles o triples enlaces de carbono con carbono; o R9(3) y R9(4) se toman conjuntamente para formar un anillo saturado monocíclico o policíclico de 4-10 miembros o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros, en que dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden incluir 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos R9(3) y R9(4), dicho anillo saturado puede incluir 1 ó 2 dobles o triples enlaces de carbono con carbono y dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; Rh es H o alquilo C C6; R' es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C?0, en que el precedente grupo R1 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OH y 0(alquilo C?-C6); y si R8 es -CH2NR9R', entonces R9 y R' se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo saturado monocíclico o policíclico de 4-10 miembros o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros, en que dichos anillos saturados y de heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno a los que están unidos Rg y R1, dicho anillo saturado puede incluir 1 ó 2 enlaces dobles o triples de carbono con carbono, y dichos anillos saturados y de heteroariio pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; o R7 y R8 se toman conjuntamente para formar un anillo de oxazolilo como se muestra seguidamente en el que Z2 es -SRg, -(CH2)nC(0)R9, en que n es O ó 1 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo C6-C?o) o - (CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que los precedentes grupos Z2 pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; cada Q se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)Q1, -OC(0)Q1, -C(0)OQ1, -OC(0)Q1 , -NQ2C(0)Q3, -C(0)NQ2Q3, -NQ2Q3, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi d-C6, -(CH2)m(arilo C6-C?o) y -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que dichos sustituyentes arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)Q1, -C(0)OQ1, -OC(0)OQ1, -NQ2C(0)Q3, -C(0)NQ2Q3, -NQ2Q3, hidroxi, alquilo Ci-Cß y alcoxi d-C6; cada Q1, Q2 y Q3 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C1-C10, alcoxi d-C6, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo Ce-Cío) y -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4; R9 es H ó CH3; y R10 es H ó CH3. 2.- El compuesto de la reivindicación 1 con la condición de que R9 no ha de ser CH3 cuando X es -CH2N(Ra)- o -N(Ra)CH2-, R6 es H y R10 es CH3. 3.- El compuesto de la reivindicación 1 con la condición de que R9 no ha de ser CH3 cuando X es -C(O)-, R4 es OH u OCH3, R6 es H y R10 es CH3. 4.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es -CH2N(Ra)-o -N(Ra)CH2-. 5.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ra es H. 6-. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es metilo, etilo, isopropilo, sec.-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metiltioetilo y 3-furilo. 7.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 es OH. 8.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es H. 9.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es H, OH u OCH3. 10.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R5 es H o CH3. 11.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R6 es H. 12.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R7 es H. 13.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R8 es H u OH. 14.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R9 es H o CH3. 15.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R10 es H. 16.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 es H, R7 es H, R8 es OH y R1 es metilo, etilo, ¡sopropilo, ciclopropilo, sec.-butilo, metiltioetilo o 3-furilo. 17.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi y R8 es -CH2NRgR¡ o -CH2SR9. 18.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2NR9R¡ o -CH2SR9, y R¡ y R9 se seleccionan cada uno entre H, alquilo C -C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10 el que los grupos R! y R9, excepto H pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo y alcoxi C?-C6. 19.- El compuesto de la reivindicación 18 en el que R' o bien es H o se selecciona entre los siguientes grupos entre los que R9 se selecciona también independientemente: metilo, etilo, alilo, n-butilo, isobutilo, 2-metoxietilo, ciclopentilo, ciclobutilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, n-propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propinilo, sec.-butilo, tere-butilo y n-hexilo. 20.- El compuesto de la reivindicación 19 en el que R9 es fenilo o bencilo. 21.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2NHR9 y R' y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo saturado. 22.- El compuesto de la reivindicación 21 en el que R' y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo de piperidino, trimetilenimino o morfolino. 23.- El compuesto de la reivindicación 22 en el que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2NHR9 y R' y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo de heteroarilo que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C?-C6. 24.- El compuesto de la reivindicación 23 en el que R' y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo de pirrolidino, tríazolilo o imidazolilo, en el que dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 grupos metilo. 25.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2SR9 y R9 se selecciona entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C 0 y alquinilo C2-C10, en el que dichos grupos R9 pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo y alcoxi C1-C6. 26.- El compuesto de la reivindicación 25 en el que R9 es metilo, etilo o 2-hidroxietilo. 27.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi y R8 se selecciona entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o y alquinilo C2-C?o, en el que dichos grupos R8 pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, -C(0)Q1, - NQ2Q3, halo, ciano, azido, heteroarilo de 5-10 miembros y alcoxi Ci-Cß. 28.- El compuesto de la reivindicación 27 en el que R8 es metilo, alilo, vinilo, etinilo, 1-metil-2-propenilo, 3-metoxi-1 -propinilo, 2-dimetilamino-1-propinilo, 2-piridil-etinilo, 1 -propinilo, 3-hidroxi-1 -propinilo, 3-hidroxi-1-propenilo, 3-hidroxipropi-lo, 3-metox¡-1 -propenilo, 3-metoxipropilo, 1 -propinilo, n-butilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, formilmetilo, 6-ciano-1-pentinilo, 3-dimetilamino-1 -propenilo ó 3-dimetilaminopropilo. 29.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi y R8 es -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros) en el que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4. 30.- El compuesto de la reivindicación 29 en el que R8 es 2-tienilo, 2-piridilo, 1-metil-2-imidazolilo, 2-furilo ó 1 -metil-2-pirroliIo. 31.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi y R8 es -(CH2)m(arilo de 5-10 miembros) en el que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4. 32.- El compuesto de la reivindicación 31 en el que R8 es fenilo. 33.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R7 y R8 se toman conjuntamente para formar un anillo de oxazolilo como se muestra a continuación: y en el que Z es como antes se ha definido. 34.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R8 es de la fórmula: en la que Z3 es O, S ó -N(R')- y en el que el grupo -ORh puede estar unido a cualquier carbono disponible en el grupo fenilo. 35.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que X = -N(H)CH2-, R1 es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH, R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propilamino), -CH2(metoxietilamino), -CH2(dimetilamino), -CH2(ciclopropilamino), CH2(alilamino), -CH2(imidazol-1-ilo), -CH2(2,2,2-trifluoroetilamino), -CH2(bis(2-hidroxietil)amino), -CH2(bis(2-metoxi-etiI)amino), -CH2(mercapto), -CH2(4-metilimidazol-1-ilo), -CH2(2-propinilamino), -CH2(dialilamino), -CH2(1 ,2,3-triazol-1 -ilo), -CH2(2-metiIimidazoI-1 -ilo) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1 -ilo). 36.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que X = -N(CH3)CH2-, R1 es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH, R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propilamino), -CH2(metoxietilamino), -CH2(dimetilamino), CH2(ciclopropilamino), -CH2(alilamino), -CH2(im¡dazol-1-ilo), -CH2(2,2,2-trifluoroetilamino), -CH2(bis(2-hidroxietil)amino), -CH2(bis(2-metoxi-etil)amino), -CH2(mercapto), -CH2(4-metilimidazol-1-ilo), -CH2(2-propiniIamino), -CH2(dialilamino), -CH2(1 ,2,3-triazoI-1-ilo), -CH2(2-metilimidazol-1-ilo) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1-ilo). 37.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que X = - N(CH2CH3)CH2-, R1 es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH, R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propilamino), -CH2(metoxietilamino), -CH2(dimetilamino), -CH (ciclopropil- amino), -CH2(aIilamino), -CH2(imidazol-1-ilo), -CH2(2,2,2-trifluoroetilamino), -CH2(bis(2-hidroxietil)amino), -CH2(bis(2-metoxietil)amino), -CH2(mercapto), -CH2(4-metilimidazol-1-ilo), -CH2(2-propinilam¡no), -CH2(dialilamino), CH2(1 ,2,3-tr¡azoI-1-ilo)) -CH2(2-metilimidazol-1-ilo) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1-¡lo). 38.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que X = - N(CH2CH2CH3)CH2-, R1 es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH, R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propilamino), -CH2(metoxietilamino), -CH (dimetilamino), -CH2(ciclopropil-amino), -CH2(aIilamino), -CH2(imidazol-1-ilo), -CH2(2,2,2-trifluoroetilamino), -CH2(bis(2-hidroxietil)am¡no), -CH2(bis(2-metoxietil)amino), -CH2(mercapto), -CH2(4-metilimidazol-1-ilo), -CH2(2-propinilamino), -CH2(dialilamino), CH2(1 ,2,3-triazol-1-iío), -CH2(2-metilimidazol-1-¡lo) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1-¡lo). 39.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que X = -N(CH2CH2CH2CH3)CH2-, R1 es -CH2CH3, R2 es OH, R3 es H, R4 es OH, R5 es H, R6 es H, R7 es OH, R9 es H, R10 es H, y R8 es H, -CH2(n-butilamino), -CH2(propilamino), -CH2(metoxietilam¡no), -CH2(dimetiIamino), -CH2(ciclopropil-amino), -CH2(alilamino), -CH2(imidazol-1-ilo), -CH (2,2,2-trifluoroetilamino), -CH2(bis(2-hidroxietil)am¡no), -CH2(bis(2-metoxietil)am¡no), -CH2(mercapto), -CH2(4-metilimidazol-1-ilo), -CH2(2-propinilamino), -CH2(dialilamino), CH2(1 ,2,3-triazoI-1-ilo), -CH2(2-metilimidazol-1-ilo) o -CH2(1 ,2,4-triazol-1-ilo). 40.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , 2, 3 ó 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 41.- El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4 para la fabricación de un medicamento para tratar, mitigar o prevenir infecciones bacterianas o protozoarias en mamíferos, peces o aves. 42.- El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4 para la fabricación de un medicamento para tratar, mitigar o prevenir cáncer en mamíferos, peces o aves. 43.- Un método para preparar un compuesto azalido que tiene al menos un azúcar, que comprende poner en contacto un compuesto aglicona de azalido con un cultivo biológico en condiciones apropiadas para la formación de un azalido que tiene por lo menos un azúcar, y aislar a partir del cultivo biológico un azalido que tiene por lo menos un azúcar. 44.- El método de la reivindicación 43 en el que el por lo menos un azúcar es oleandrosa o un derivado de oleandrosa. 45.- El método de la reivindicación 43 en el que el por lo menos un azúcar es cladinosa o un derivado de cladinosa. 46.- El método de la reivindicación 43 en el que el por lo menos un azúcar es micaminosa o un derivado de micaminosa. 47.- El método de la reivindicación 43 en el que el por lo menos un azúcar es desosamina o un derivado de desosamina. 48.- El método de la reivindicación 43 que comprende además seleccionar el cultivo biológico de modo que sea un cultivo biológico de Streptomyces antibioticus ATCC 202189, Saccharopolyspora erythraea ATCC 202199, o una mutante bloqueada de una cepa de Saccharopolyspora erythraea que comprende por lo menos Una mutación eryCIV o eryBIII, o una mezcla de por lo menos una mutación eryCIV y por lo menos una mutación eryBIII. 49.- Un método para preparar un compuesto de Fórmula 2: Fórmula 2 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: X es -CH2N(Ra)-, -N(Ra)CH2- ó -C(O)- en que el primer guión de cada uno de los precedentes grupos X está unido al átomo de carbono C-10 del compuesto de Fórmula 1 y el último guión de cada grupo está unido al átomo de carbono C-8 del compuesto de Fórmula 1, y Ra es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo C6-C?0), y -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4; R1 es H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C1-C8 de cadena lineal ó ramificado en alfa, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilo C3-C8 o cicloalqueni-lo C5-C8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con metilo o uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógeno; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene oxígeno o azufre, que puede estar saturado, o total o parcialmente ¡nsaturado, y que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógeno, o un grupo de la fórmula SRb, en que Rb es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, fenilo o fenilo sustituido en que el sustituyente es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halo, o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene oxígeno o azufre, que puede estar saturado o total o parcialmente insaturado y que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógeno; o R1 es fenilo que puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquiltio C1-C4, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R1 es de la fórmula en la que Z1 es O, S ó -CH2-, y a, b, c y d son, cada uno de ellos independientemen-te, un número entero que fluctúa entre 0 y 2 y a + b + c + d < 5; R2 es H u OH; R3 es -C(0)NRcRd, en que cada uno de los Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C?o, -(CH2)m(arilo C6-C10), o -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4, y en que cada uno de los precedentes grupos Rc y Rd, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 3 grupos Q; o en que Rc y Rd se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros, en que dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden incluir 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos Rc y Rd, y dicho anillo saturado puede incluir 1 ó 2 dobles o triples enlaces de carbono con carbono, y dichos anillos saturados y de heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos Q; o R2 y R3 tomados conjuntamente forman un anillo de carbonato; R4 es H, OH, 0-(alquilo C1-C10); R5 es H, -C(0)Re, -C(0)ORe, -C(0)NReRf, o un grupo protector de hidroxi, y Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C?-C6; Rd es H u OH; R9 es H o CH3; y R10 es H o CH3; que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula 3: Fórmula 3 en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se antes se han definido, con un cultivo biológico en condiciones apropiadas para la formación del compuesto de Fórmula 2. 50.- El método de la reivindicación 49 en el que X es -CH2N(Ra)-ó -N(Ra)CH2-. 51.- El método de la reivindicación 49 que comprende seleccionar el cultivo biológico para que sea un cultivo biológico de Streptomyces antibioticus ATCC 202189, Saccharopolyspora erythraea ATCC 202199 o una mutante bloqueada de una cepa de Saccharopolyspora erythraea que comprende por lo menos una mutación eryCIV o eryBIII, o una mezcla de por lo menos una mutación eryCIV y por lo menos una mutación eryBIII. 52.- El método de la reivindicación 49 que comprende además preparar el compuesto de Fórmula 3 a partir de un compuesto de Fórmula 4: Fórmula 4 en la que X, R j1 , D R2 , R D3 y T R-J4 se han definido anteriormente, A es de la fórmula: en la que cada uno de los RA(1) y RA(2) es independientemente H, OH, alquilo C?-C6, aldehido, cetona, éster, ácido carboxílico, carbamato y sus derivados; y B es un azúcar. 53.- El método de la reivindicación 52 en el que B es un azúcar de la fórmula: en la que cada uno de los RB(1) y RB(2) es independientemente H, OH, alquilo d-Cß, aldehido, cetona, éster, ácido carboxílico, amina o sus derivados, y cada uno de los RB(3) y RB(4) es independientemente H ó CH3. 54.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es hidroxi, R5 es H, R7 es hidroxi, R8 es -CH2NHR9 y R9 es -(CH2)m(arilo C6-C?0) en que m es un número entero que fluctúa entre 0 y 4.
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US60/117,631 | 1999-01-28 |
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