MXPA01009080A - Tratamiento de la trombosis por el uso combinado de un inhibidor de factor xa y aspirina, activador plasminogeno del tejido (tpa), un antagonista gpiib/iiia, heparina de bajo peso molecular o heparina - Google Patents

Abstract

Se proporciona un método de tratamiento de la trombosis en mamíferos por la administración de cantidades terapéuticamente efectivas de una combinación de (i) un inhibidor del Factor Xa, y (II) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de aspirina. TPA, un antagonista GKIb/IIIa, heparina de eRefebajo peso molecular y heparina, en donde la dosis administrada por al menos uno de (i) y (ii) es una dosis sub-terapéutica. Preferiblemente, la combinación de (i) y (ii) proporciona un efecto sinergístico.

Description

TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS POR EL USO COMBINADO DE UN INHIBIDOR DEL FACTOR Xa Y ASPIRINA, ACTIVADOR PLASMINOGENO DEL TEJIDO (TPA), UN ANTAGONISTA GPIIb/IIIa, HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR O HEPARINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al tratamiento de la trombosis en mamíferos y más particularmente al tratamiento por la administración de una combinación de (i) un inhibidor del Factor Xa, y (II) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de aspirina, TPA, antagonista GPIIb/IIIa, heparina de bajo peso molecular y heparina, en donde la dosis administrada por al menos uno de (i) y (ii) es una dosis sub-terapéutica .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La clase seleccionada de los inhibidores del Factor Xa y la clase seleccionada de aspirina, antagonista GPIIb/IIIa, activador plasminógeno del tejido (TPA), heparina de bajo peso molecular y heparina son esenciales como partes componentes de las nuevas composiciones de esta REF: 132126 invención. La aspirina y los antagonistas GPIIb/IIIa son conocidos en la técnica como agentes antiplaquetas. El activador plasminógeno del tejido (TPA) es conocido como un agente trombolitico . La heparina de bajo peso molecular y heparina son conocidos como anticoagulantes. El Factor Xa es una proteina de coagulación sanguínea. Juega un papel principal en la coagulación sanguínea debido a que su posición central del punto convergente de las trayectorias intrínsecas y extrínsecas de la coagulación. Se cree que la inhibición del Factor Xa puede eliminar la producción de la trombina mediante ya sean las trayectorias extrínsecas o intrínsecas sin que interfiera con un nivel básico de la actividad de la trombina necesaria para la hemostasis normal (Harke LA, Hanson SR and Kelly AB . Antithrobotic strategies targeting thrombin activities, thrombin receptors and thrombin generation. Thrombosis and Haemostasis 78: 736-741, 1997). Tanto los inhibidores del Factor Xa no peptidicos como peptidicos están actualmente disponibles (Kaiser B. Thrombin and Factor Xa inhibitors. Drugs of the Future 23: 423-436, 1998). Los Ejemplos de inhibidores del Factor Xa peptidicos son inhibidores del Factor Xa no peptidicos y péptidos anticoagulantes de marcado y antistasina descritos en la W098/2326, Thromb Haemost 1994; 71: 314-9, Thromb Haemost 1994; 72:393-6, y Thromb Haemost 1998; 79: 859-64. Los efectos antitrombóticos de estos inhibidores del Factor Xa peptidicos y no peptidicos se han demostrado bien en los diversos modelos experimentales de trombosis arterial y venosa (Kaiser B. Thrombin and factor Xa inhibitors. Drugs of the Future 23: 423-436, 1998).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento de la trombosis en un mamífero que comprende: la administración del mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de (i) un inhibidor del Factor Xa, y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de aspirina, TPA, un antagonista de GPIIb/IIIa, heparina de bajo peso molecular y heparina, en donde la dosis administrada por al menos uno de (i) y (ii) es una dosis sub-terapéutica. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento de la trombosis en un mamífero en donde la combinación de (i) y (ii) anterior se administra en cantidades para proporcionar un efecto sinergistico. Estos y otros objetos, los cuales llegarán a ser aparentes durante la siguiente descripción detallada, han sido logrados por el descubrimiento que la administración de un inhibidor del Factor Xa (i) en combinación con uno de (ii) aspirina, activador plasminógeno del tejido (TPA), un antagonista GPIIb/IIIa, heparina de bajo peso molecular o heparina, con al menos uno de (i) y (ii) , preferiblemente ambos, siendo administrados en una dosis la cual podria ser una dosis sub-terapéutica cuando se administra sola.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es una gráfica que muestra el flujo sanguíneo de la arteria carótida contra el tiempo para el vehículo de solución salina, aspirina sola, un inhibidor del Factor Xa solo, y una combinación de aspirina y el mismo inhibidor del Factor Xa; La Fig. 2 es una gráfica que muestra el flujo sanguíneo de la arteria carótida contra el tiempo para el vehículo de solución salina, un antagonista GPIIb/IIIa solo, un inhibidor del Factor Xa solo, y una combinación del mismo antagonista Ilb/IIIa y el inhibidor del Factor X; La Fig. 3 es una gráfica que muestra el flujo sanguíneo de la arteria carótida contra el tiempo para el vehículo de solución salina, fragmina, un inhibidor del Factor Xa, y una combinación de fragmina y el mismo inhibidor del Factor Xa; La Fig. 4 es un diagrama de barras que muestra la duración la abertura para el vehículo de solución salina, un inhibidor del Factor Xa solo, TPA solo, y una combinación del mismo TPA y el inhibidor del Factor Xa; y La Fig. 5 es un diagrama de barras que muestra el efecto antitrombótico de un vehículo de solución salina y heparina sola, y una combinación de heparina con 3 diferentes dosis de un inhibidor del Factor Xa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las combinaciones de los compuestos activos (i) y (ii) de esta invención son útiles en el tratamiento de los trastornos trombóticos que incluyen la enfermedad arterial aterosclerótica, enfermedad del corazón valvular, falla del corazón, enfermedad cerebrovascular tal como ataque apoplético, fibrilación del atrio, enfermedad de la arteria coronaria tal como infarto al miocardio y angina inestable, injertos de desvio de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, complicaciones tromboembólicas de los dispositivos cardiovasculares prostéticos tal como válvulas cardiacas e injertos vasculares y trombosis de la vena profunda siguiendo la cirugía ortopédica principal, cirugía abdominal y/o fracturas principales. Se espera que estas combinaciones también sean útiles en combinación con los procedimientos de introducción de una cánula endovasculares tal como angioplastia coronaria transluminal percutánea para prevenir la reoclusión y formación del trombo arterial subsecuente . Los compuestos inhibidores del Factor Xa (i) útiles en la presente invención son bien conocidos en la técnica previa. Los inhibidores del Factor Xa preferidos se describen en la Solicitud de Patente PCT No. US97/22895, presentada el 15 de Diciembre, 1997; publicada el 2 de Julio, 1998, como la 098/28269, la descripción de la cual es por este medio incorporada para referencia. Los compuestos específicamente preferidos dentro de la 098/28269 son: Compuesto (1) Compuesto (2\ Sal de HCl Compuesto (3) Otro compuesto inhibidor del Factor Xa es el DX- 9065a descrito en Thromb Haemost 1994; 71:314-9; y Thromb Haemost 1994; 72:393-6. El DX-9065a es el pentahidrato de clorhidrato del ácido (+) -2S-2 [4- [ [ (3S) -l-acetimidoil-3-pirrolidinil] oxi] fenil] -3- [7-amidino-2-naftil] propanoico. Un compuesto inhibidor del Factor Xa aún adicional es el YM- 60828 descrito en Thromb Haemost 1998; 79:859-64. El YM-60828 es el diclorhidrato del ácido [N- [4- [ (l-acetimidoil-4-piperidinil) oxi] fenil] -N- [ (7-amidino-2-naftil)metil] sulfamoil] acético. Otro compuesto inhibidor del Factor Xa será fácilmente conocido por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos (ii) útiles en la combinación de la presente invención son ya sea comercialmente disponibles y/o bien conocidos en la técnica. La aspirina, fragmina (Pharmacia AB, Estocolmo, Suecia) , heparina (Upjohn, Kalamazoo, Michigan) , y TPA (Genetech, San Francisco, California) están comercialmente disponibles. La fragmina es una heparina de bajo peso molecular. Se aisla de la heparina estándar con un peso molecular promedio de 4.5 kDa mientras que la heparina estándar tiene un peso molecular de 750 a 1000 kDa. La heparina de bajo peso molecular tal como la fragmina difieren de la heparina, ambas, en sus propiedades farmacocinéticas y mecanismo de acción. La potencia de la fragmina se expresa en unidad de la actividad anti-Factor Xa. Cada mg de fragmina tiene aproximadamente 150 U de actividad anti-Factor Xa. Los compuestos antagonistas GPIIb/IIIa preferidos útiles como el componente (ii) de la combinación se describen en la Solicitud PCT publicada W095/14683, publicada el 1 de Junio de 1995, como la segunda modalidad. Los compuestos preferidos descritos en esta tienen la fórmula: (la) una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: Rl se selecciona de R2a(R3)N-, R2 (R3) N (R2N=) C-, R2a(R3)N(CH2)p'Z-, R2 (R3)N(R2N=)C(CH2)p"Z-, R2 (R3)N(R2N=)CN(R2) -, R2 (R3)NC(0)-, R2 (R50)N(R2N=)C-, R2 (R3)N(R50N=)C-; «2- R2?R3N Z se selecciona de un enlace, O, o S; R2 y R3 se seleccionan independientemente de: H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 grupos seleccionados de hidroxi, halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, S(0)mCH3, -N(CH3)2, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxidiilo, etilendioxidiilo; (alcoxi de Cl-C10) carbonilo; aril (alcoxi de C1-C10) carbonilo donde el grupo arilo se substituye opcionalmente con 0-3 grupos seleccionados de hidroxi, halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, S(0)mCH3, -N(CH3)2, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxidiilo, etilendioxidiilo; o heteroaril (Cl-C5) alquilo donde el grupo heteroarilo se substituye opcionalmente con 0-2 grupos seleccionados de hidroxi, halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, S(0)mCH3, -N(CH3)2, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metilendioxidiilo, etilendioxidiilo; R2a es R2 o R2 (R3) N (R2N=) C; U es un enlace sencillo, V se selecciona de; un enlace sencillo; -(C?-C7 alquilo)-, substituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R6 o R7; -(C2-C7 alquenilo)-, substituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R6 o R7; - (C2-C7 alquinilo)-, substituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R6 o R7; - (fenilo) -Q-, el fenilo se substituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de R6 o R7; - (piridilo) -Q-, el piridilo se substituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de R6 o R7; o - (piridazinilo) -Q-, el piridazinilo se substituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de R6 o R7, Q se selecciona de un enlace sencillo, -O-, -S(0)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=0)-, -N(R5a)C(=0)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH20-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, - CH2C(=0)-, -C(=0)CH2-, -CH2S(0)m-, o -S(0)mCH2-, siempre que cuando b sea un enlace sencillo, y R1-U-V- es un substituyente en C5 del anillo central provisto de 5 elementos de la Fórmula le, entonces Q no es -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH20-, CH2N(R12)- o - CH2S(0)m-; W se selecciona de: -(C(R4)2)-C(=0)-N(R5a)-, o -C(=0)-N(R5a)-(C(R4)2)-; X es -C(R4) (R8)-CHR4a-; R4 se selecciona de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R4 se selecciona de hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, o -N(R16)R17, arilo substituido con 0-3 R6, o (C?-C?o alquilo) carbonilo; Rb se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, (Ci- C6 alquilo) carbonilo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, (C?-C6 alcoxi) carbonilo, carboxi, piperidinilo, morfolinilo o piridilo; R5 se selecciona de H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido con 0-6 R4b; R5a se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 4 a 11 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, benciloxi, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono, o adamantilmetilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido con 0-2 R4b; alternativamente, R5 y R5a pueden ser tomados juntos para ser 3-azabiciclononilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-l-quinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1- morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo o 1-piperazinilo, cada uno es opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, arilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono, (C?-C6 alquilo) carbonilo, (C3-C7 cicloalquilo) carbonilo, (C?-C6 alcoxi) carbonilo o (C7-Cn arilalcoxi) carbonilo; R5b se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 4 a 11 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido con 0-2 R4b Y se selecciona de hidroxi, alquiloxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 11 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 11 átomos de carbono, alquilcarboniloxialquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloxialquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilalquiloxi de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilcarboniloxialquiloxi de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxicarboniloxialquiloxi de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilalquiloxi de 5 a 10 átomos de carbono, ariloxicarbonilalquiloxi de 7 a 11 átomos de carbono, ariloxicarboniloxialquiloxi de 8 a 12 átomos de carbono, arilcarboniloxialquiloxi de 8 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilcarboniloxialquiloxi de 5 a 10 átomos de carbono, (5-alquil-l, 3-dioxa-ciclopenten-2- ona-il)metiloxi de 5 a 10 átomos de carbono, o (5-aril- 1, 3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxi de 10 a 14 átomos de carbono; R6 y R7 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, (Ci-Cio alquilo) carbonilo, -N(R12)R13, ciano, o halo; R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (Ci-Cio alcoxi) carbonilo, (C?-C?o alquilo) carbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, aril (Ci-Cio alquilo) sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo o arilo, en donde los grupos arilo se substituyen opcionalmente con 0-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, CF3, y N02; R15 se selecciona de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o (Ci-Cio alcoxi) carbonilo, C02R5 o -C (=0) N (R5) R5a; R16 se selecciona de: -C(=0)-R18b, -C(=0)N(R18b)2, -S02-R18a, o -S02-N(R18b)2; R17 se selecciona de: H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R18a se selecciona de: alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 0-2 R19, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono substituido con 0- 2 R19, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono substituido con 0- 2 R19, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido con 0-2 R19, arilo substituido con 0-4 R19, aril(C?-C6 alquilo)- substituido con 0-4 R19, un sistema de anillo heterociclico seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, o morfolinilo, el anillo heterociclico se substituye con 0-4 Re¬ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con un sistema de anillo heterociclico seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo bencimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, o morfolinilo, el anillo heterociclico se substituye con 0-4 R19; R18b se selecciona de R18a o H; R19 se selecciona de H, halógeno, CF3, CN, N02, NR12R13, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 11 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril (Ci-Cß alquilo)-, (C?-C4 alquilo) sulfonilo, aril-sulfonilo, o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; n es 0-4 ; P ' es 1-7 ; P" es 1-7 ; r es 0-3 .

Los compuestos más preferidos tienen la fórmula: (Ib) o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 se selecciona de R2a(R3)N-, R2NH (R2N=) C-, R2NH (R2N=) CNH-, R2a(R3)N(CH2)p'Z-, R2NH (R2N=) C (CH2) p"Z-, R2 (R3) NC (O) -, R2 (R50) N (R2N=) C-, R2 (R3) (R5ON=) C-; n es 0-1; p' es 4-6; p" es 2-4; Z se selecciona de un enlace u O; V es un enlace sencillo, -(fenil)- o -(piridil)-; W se selecciona de: hidroxi; alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; metilcarboniloximetoxi-; etilcarboniloximetoxi-; t-butilcarboniloximetoxi- ; ciclohexilcarboniloximetoxi-; 1- (metilcarboniloxi) etoxi-; 1- (etilcarboniloxi) etoxi-; 1- (t-butilcarboniloxi) etoxi-; 1- (ciclohexilcarboniloxi) etoxi-; i-propiloxicarboniloximetoxi-; t-butiloxicarboniloximetoxi-; 1- (i-propiloxicarboniloxi) etoxi-; 1- (ciclohexiloxicarboniloxi) etoxi-; 1- (t-butiloxicarboniloxi) etoxi-; dimetilaminoetoxi-; dietilaminoetoxi-; (5-metil-l, 3-dioxaciclopenten-2-on-4-il) metoxi-; (5- (t-butil) -1, 3-dioxaciclopenten-2-on-4-il)metoxi-; (1, 3-dioxa-5-fenil-ciclopenten-2-on-4-il)metoxi-; 1- (2- (2-metoxipropil) carboniloxi) etoxi-; R16 se selecciona de: -C(=0) -0-R18a, -C(=0) -R18b, -S02-R18a, o -S02-N(R18b)2; R17 se selecciona de H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R18a se selecciona de: alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 0-2 R19, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono substituido con 0- alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono substituido con 0-2 R19, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido con 0-2 R19, arilo substituido con 0-4 R19, aril(C?-C6 alquilo)- substituido con 0-4 R19, un sistema de anillo heterociclico seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, o morfolinilo, el anillo heterociclico se substituye con 0-4 Realquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con un sistema de anillo heterociclico seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo bencimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, o morfolinilo, el anillo heterociclico se substituye con 0-4 R19; Un compuesto específicamente preferido tiene la fórmula : Compuesto (4 Otras sales de este compuesto también son específicamente preferidas.

Los ejemplos específicos de otros compuestos antagonistas de GPIIb/IIIa son abciximab, eptifibatida, tirofiban, lamifiban, lefradafiban, sibrafiban (Ro-48-3657) , orbofiban y xemilofiban descritos en el documento de Graul et al. and Scarborough (Graul A, Martel AM and Castaner J. Xemilifiban; Drugs of the Future 22: 508-517, 1997; Scarborough RM; Eptifibatide . Drugs of the Future 23: 585-590, 1998). Otros serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica. La "cantidad terapéuticamente efectiva" da a entender que incluye una cantidad de una combinación de compuestos reivindicados efectivos para tratar la trombosis en un mamífero. La combinación de los compuestos es preferiblemente una combinación sinergística . La sinergia, como se describe por ejemplo por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul . 22:27-55 (1984), ocurre cuando el efecto (en este caso, un efecto antitrombótico) de los compuestos cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente único. En general, un efecto sinergístico se demuestra más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de efecto antihipertensivo, efecto antitrombótico, o algún otro efecto benéfico no aditivo de la combinación comparada con los componentes individuales. Por "administración en combinación", "combinación", o "combinado" cuando se refiere al componente (i) y al componente (ii) de la presente invención, se entiende que los componentes son administrados concurrentemente al mamífero que es tratado. Cuando se administra en combinación cada componente se puede administrar al mismo tiempo o en forma secuencial en cualquier orden o a diferentes puntos en el tiempo. Así, el componente (i) y el componente (ii) se pueden administrar separadamente pero en forma suficientemente estrecha en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Por "dosis subterapéutica" cuando se refiere al componente (i) y al componente (ii) de la presente invención, significa que cuando cada componente se administra a un mamífero solo no da el efecto terapéutico deseado para la enfermedad que es tratada. La invención se puede entender adicionalmente por los siguientes ejemplos en donde los Compuestos (1) - (4) son como se mostró anteriormente. La solución salina (0.9 % en peso de NaCl) es el vehículo en todos los ejemplos.

Ejemplo 1 La combinación de aspirina y un inhibidor del Factor Xa Se anestesiaron los conejos con cetamina (50 mg/kg i.m.) y xilazina (10 mg/kg i.m.) y luego se prepararon quirúrgicamente con catéteres arteriales y venosos. Se colocó una sonda de flujo electromagnético en un segmento de una arteria carótida aislada para observar el flujo de la sangre. Se indujo la formación del trombo por la estimulación eléctrica de la arteria carótida por 3 min a 4 mA usando un electrodo bipolar de acero inoxidable, externo. El flujo de sangre de la carótida se midió continuamente sobre un periodo de 90-min para observar la oclusión del trombo. Los agentes de prueba se vaciaron intravenosamente, 1 hora previo a la estimulación eléctrica de la arteria carótida y continuamente durante el periodo de 90-min. Como se muestra en la Figura 1 seguido de la estimulación eléctrica, se indujo la formación del trombo y se declinó gradualmente el flujo de sangre de la carótida en animales tratados con el vehículo de solución salina. A aproximadamente 40 min después de la estimulación, la arteria se ocluyó totalmente y el flujo de sangre fue de cero. La aspirina a 1 mg/kg/hr i.v. (la concentración en solución salina fue de 0.167 mg/ml) o el Compuesto (1) (un inhibidor del Factor Xa) a 0.1 mg/kg/hr i.v. (la concentración en solución salina fue de 0.017 mg/ml) no se previene la oclusión de la arteria; y se disminuyó a cero el flujo de sangre es estos animales en aproximadamente el mismo tiempo que aquel en animales tratados con vehículo. Sorprendentemente, el compuesto (1) de 0.1 mg/kg/hr i.v. en combinación con la aspirina a 1 mg/kg/hr i.v. previene a la arteria de oclusión y mantiene el flujo sanguíneo por al menos 90 min. Estos resultados indican que una combinación del Compuesto (1) y aspirina en sus dosis subterapéuticas inesperadamente producen un efecto antitrombótico significante en un modelo de rata de la trombosis arterial.

Ejemplo 2 La combinación del Compuesto (4) (un antagonista de GP-Ilb/IIIa) y un inhibidor del Factor Xa.

Se describe un protocolo experimental como anteriormente para el Ejemplo 1. Como se muestra en la Figura 2, el Compuesto (4) (un antagonista de GP-IIb/IIIa) a 0.03 mg/kg/hr i.v. y el Compuesto (3) (un inhibidor del Factor Xa) a 0.1 mg/kg/hr i.v. no previene la oclusión de la arteria; y el flujo de sangre en estos animales se disminuyó a cero a aproximadamente el mismo tiempo que aquel en animales tratados con el vehículo. Sorprendentemente, el Compuesto (3) a 0.1 mg/kg/hr i.v. (la concentración en solución salina fue de 0.017 mg/ml) en combinación con el Compuesto (4) a 0.03 mg/kg/hr i.v. (la concentración en solución salina fue de 0.005 mg/ml) previene a la arteria de la oclusión y mantiene el flujo sanguíneo por al menos 90 min. Estos resultados indican que una combinación del Compuesto (3) y el Compuesto (4) en su dosis subterapéutica inesperadamente produce un efecto antitrombótico significante en un modelo de conejo de trombosis arterial.

Ejemplo 3 La combinación del fragmina (heparina de bajo peso molecular) y un inhibidor del Factor Xa Se describe un protocolo experimental como anteriormente para el Ejemplo 1. Como se muestra en la Figura 3, la fragmina (una heparina de bajo peso molecular) a 60 U/Kg/hr i.v. fue moderadamente activa. El compuesto (3) (un inhibidor del Factor Xa) a 0.1 mg/kg/hr i.v. no previene la oclusión de la arteria; y el flujo de sangre en estos animales se disminuyó a cero similar a aquel en animales tratados con vehículo. Sorprendentemente, el compuesto (3) a 0.1 mg/kg/hr i.v. (la concentración en solución salina fue de 0.017 mg/ml) en combinación con fragmina a 60 U/kg/hr i.v. (la concentración en solución salina fue de 0.067 mg/ml o 10 U/ml) previene la arteria de la oclusión y mantiene el flujo sanguíneo por al menos 90 min. Estos resultados indican que una combinación del Compuesto (3) en su dosis subterapéutica y fragmina a una dosis media inesperadamente produce un efecto antitrombótico significante en un modelo de conejo de trombosis arterial.

Ejemplo 4 La combinación del activador plasminógeno del tipo de tejido recombinante (TPA) y un inhibidor del Factor Xa Se conducen experimentos en ratas. Es similar a aquel del protocolo del conejo como se describió anteriormente en el Ejemplo 1 excepto que el Compuesto (2) y/o TPA fueron dados 5 minutos después de que se formara un coágulo preformado. El parámetro medido es su duración de abertura. Como se muestra en la Figura 4, cinco minutos después de la inducción de la trombosis oclusiva, ni el Compuesto (2) a 5.6 mg/kg (la concentración en solución salina fue de 0.23 mg/ml) y 1.4 mg/kg/hr i.v. ni TPA a 1 mg/kg i.v. (la concentración en solución salina fue de 1 mg/ml) producen un efecto terapéutico en la duración de abertura. Sin embargo, una combinación del Compuesto (2) a 5.6 mg/kg y 1.4 mg/kg/hr i.v., y TPA a 1 mg/kg i.v. incrementa la duración de abertura a 70%. Este resultado sugiere que un inhibidor del Factor Xa tal como el Compuesto (2) es un agente auxiliar útil prometedor, el cual acelera la trombólisis inducida por TPA u otros agentes trombolíticos . El Compuesto (2) mejora la trombólisis inducida por una dosis subterapéutica de TPA.

Ejemplo 5 La combinación del heparina y un inhibidor del Factor Xa.

Se condujeron experimentos en cobayos machos anestesiados con una mezcla de cetamina (90 mg/kg i.m.) y xilazina (12 mg/kg i.m.). La derivación arteriovenosa se conectó entre la arteria carótida y la vena yugular. La exposición de la sangre que fluye a un hilo de seda induce la formación de un trombo significante. Treinta minutos después, la derivación se discontinuó y el hilo de seda cubierto con trombo se pesó. Los compuestos o vehículo de solución salina fueron dados como infusión i.v. continua que parte 1 hr antes de que la sangre se hiciera circular en la derivación y se continuó en todo el experimento (es decir, 90 min) . Como se muestra en la Figura 5, la heparina a 4 U/kg/hr i.v. (la concentración en solución salina fue de 0.667 U/ml) no causa efecto antitrombótico. Sin embargo, la heparina a 4 U/kg/hr i.v. hace potente los efectos antitrombóticos del Compuesto (3) (un inhibidor del Factor Xa) a 0.3, 1 ó 3 mg/kg/hr i.v. (la concentración en solución salina para dosis de 0.3 fue de 0.05 mg/ml). Este resultado sugiere que la heparina a una dosis subterapéutica mejora el efecto antitrombótico del Compuesto (3) en un modelo de cobayo de trombosis venosa. Los resultados presentados indican que una terapia de combinación que comprende un inhibidor del Factor Xa y uno de aspirina, TPA, un antagonista de GPIIb/IIIa, heparina de bajo peso molecular o heparina serán efectivos en el tratamiento de la trombosis en pacientes. El método de la presente invención proporciona ventajas importantes sobre los tratamientos presentemente disponibles para la trombosis .

DOSIFICACIÓN Y FORMULACIÓN El inhibidor del Factor Xa (i) y un compuesto (ii) de esta invención se pueden administrar como tratamiento para la trombosis por cualquier medio que produzca contacto del agente activo con el sitio de los agentes de acción, es decir, Factor Xa, en el cuerpo de un mamífero. Los mismos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para el uso en conjunción con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Los mismos se pueden administrar solos, pero preferiblemente se administran con un portador farmacéutico seleccionado en la base de la vía de administración elegida y practica farmacéutica estándar. La dosificación administrada, por supuesto, variará dependiendo de los factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la edad, altura y peso del recipiente o paciente; la naturaleza y grado de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Se puede esperar que una dosificación diaria del ingrediente activo sea de aproximadamente 0.001 a en forma aproximada 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal, con la dosis preferida que es de aproximadamente 0.01 a en forma aproximada 30 mg/kg.

Las formas de dosificación de las composiciones adecuadas para la administración contienen desde aproximadamente 1 mg a en forma aproximada 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo será presentado en forma ordinaria en una cantidad de aproximadamente 0.5-95% en peso basado en el peso total de la composición. El ingrediente activo se puede administrar oralmente en las formas de dosificación sólida, tales como cápsulas, tabletas y polvos, o en formas de dosificación líquida, tales como elíxires, jarabes y suspensiones. También se puede administrar parentéricamente, en formas de dosificación liquida estéril. Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y semejantes. Se pueden usar diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como cápsulas se pueden producir como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua del medicamento sobre un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden estar revestidas de azúcar o revestidas con película para enmascarar cualquier sabor indeseable y proteger la tableta de la atmósfera, o revestidas entéricas para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son portadores adecuados para soluciones parentéricas . Las soluciones para la administración parentérica preferiblemente contiene una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes de estabilización adecuados, y si fuera necesario, substancias amortiguadoras. Agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También son usados el ácido cítrico y sus sales, y EDTA de sodio. Además, las soluciones parentéricas pueden contener preservativos, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol . Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, un texto de referencia estándar en este campo, la descripción de este se incorpora por la presente como referencia.

Las formas de dosificación farmacéutica útiles para la administración de los compuestos de esta invención se pueden ilustrar como sigue: Cápsulas Se pueden preparar un gran número de cápsulas unitarias llenando las cápsulas de gelatina dura de dos piezas, estándar, cada una con 0.1 a 100 mg del ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de magnesio esteárico.

Cápsulas de Gelatina Blanda Se puede preparar una mezcla del ingrediente activo en un aceite comestible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar las cápsulas de gelatina blanda que contienen 0.1 a 100 mg del ingrediente activo. Después las cápsulas deberán ser lavadas y secadas.

Tabletas Se puede preparar un gran número de tabletas por procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación es 0.1 a 100 mg de ingrediente activo, 0.2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de fécula y 98.8 mg de lactosa. Se pueden aplicar revestimientos apropiados para incrementar la absorción retardada o el sabor agradable.

Suspensión Se puede preparar una suspensión acuosa para la administración oral de modo que cada 5 mi contienen 0.1 a 100 mg del ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetil celulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 g de solución de sorbitol, U.S.P., y 0.025 mg de vainillina .

Inyectable Se puede preparar una composición parentérica para la administración por inyección agitando 0.1 a 100 mg en peso del ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La solución se esteriliza por técnicas comúnmente usadas.

Combinación de componentes (i) y (ii) Cada componente del agente terapéutico de esta invención puede estar independientemente en cualquier forma de dosificación, tal como aquella descrita anteriormente, y también se puede administrar en varias formas, como se describió anteriormente. En la siguiente descripción el se entiende que el componente (ii) representa uno o más agentes como se describió previamente. Así, si los componentes (i) y (ií) son tratados los mismos o en forma independiente, cada agente del componente (ii) también se puede tratar por el mismo o en forma independiente. Los componentes (i) y (ii) de la presente invención se pueden formular conjuntamente, en una unidad de dosificación única (es decir, combinados conjuntamente en una cápsula, tableta, polvo, o líquido, etc.) como un producto de combinación. Cuando el componente (i) y (ii) no se formulan en forma conjunta en una unidad de dosificación única, el componente (i) se puede administrar al mismo tiempo como componente (ii) o en cualquier orden; por ejemplo el componente (i) de esta invención se puede administrar primero, seguido de la administración del componente (ii) , o los mismos se pueden administrar en el orden inverso. Si el componente (ii) contiene más de un agente, por ejemplo, aspirina y heparina, estos agentes se pueden administrar conjuntamente o en cualquier orden. Cuando no se administran al mismo tiempo, la administración del componente (i) y (ii) preferiblemente ocurre en menos de aproximadamente un lapso de una hora. Preferiblemente, la vía de administración del componente (i) y (ii) es intravenosamente (i.v.). Los términos agente oral, inhibidor oral, compuesto oral, o semejantes, como se usa aquí, denotan compuestos los cuales se pueden administrar en forma oral. Aunque es preferible que el componente (i) y el componente (ii) ambos se administren por la misma vía (es decir, por ejemplo, tanto oralmente) o en la forma dosificada, si se desea, los mismos se pueden administrar cada uno por vías diferentes (esto es, por ejemplo, se puede administrar oralmente un componente del producto de combinación, y otro componente se puede administrar intravenosamente) o formas dosificadas. Como se aprecia por un profesional en medicina experto en la técnica, la dosificación de la terapia de combinación de la invención puede variar dependiendo de varios factores tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y via de administración, la edad, salud y peso del paciente, la naturaleza y grado de los síntomas, la clase de tratamiento concurrente, la frecuencia de tratamiento, y el efecto deseado, como se describió anteriormente. La dosificación apropiada de los componentes (i) y (ii) de la presente invención serán fácilmente averiguables por un profesional en medicina experto en la técnica, basándose en la presente descripción. Por medio de la guia general, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0.01 miligramo a aproximadamente 1 gramo de cada componente. Si el componente (ii) representa más de un compuesto, entonces típicamente una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0.01 miligramo a en forma aproximada 0.1 gramo de cada agente del compuesto (ii) . Por medio de la guía general, cuando los compuestos del componente (i) y el componente (ii) se administran en combinación, la cantidad de dosificación de cada componente se puede reducir por aproximadamente 70-80% con relación a la dosificación usual del componente cuando se administra solo como un agente único para el tratamiento de trombosis, en vista del efecto sinergístico de la combinación. Los productos de combinación de esta invención pueden ser formulados de modo que, aunque los ingredientes activos son combinados en una unidad de dosificación única, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimiza. Para minimizar el contacto, por ejemplo, en donde el producto es administrado oralmente, un ingrediente activo puede ser revestido de manera entérica. Por el revestimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, pero también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de modo que uno de estos componentes no es liberado en el estómago pero más tarde es liberado en los intestinos. Otra modalidad de esta invención en donde se desea la administración oral, proporciona un producto combinado en donde uno de los ingredientes activos es revestido con un material de liberación sostenida el cual efectúa una liberación sostenida en todo el tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacte físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida se puede revestir adicionalmente en forma entérica de modo que la liberación de este componente ocurre solamente en el intestino. Todavía otra aproximación podría involucrar la formulación de un producto de combinación en el cual un componente es revestido con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y también el otro componente se reviste con un polímero tal como un grado de viscosidad bajo de hidroxipropílmetilcelulosa u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El revestimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional para actuar recíprocamente con otro componente. En cada formulación en done se previene el contacto entre los componentes (i) y (ii) vía un revestimiento o algún otro material, también se puede prevenir el contacto entre los agentes individuales del componente (ii) . Las formas de dosificación de los productos de combinación de la presente invención, en donde un ingrediente activo es revestido en forma entérica, pueden estar en la forma de tabletas de modo que el componente revestido entérico y el otro ingrediente activo se mezclan conjuntamente y luego se comprimen en una tableta o de modo que el componente revestido entérico se comprime en una capa de tableta y el otro ingrediente activo se comprime hasta una capa adicional. Opcionalmente, para separar adicionalmente las dos capas, una o más capas de placebo pueden estar presentes de modo que la capa de placebo está entre las capas de los ingredientes activos. Además, las formas de dosificación de la presente invención pueden estar en la forma de cápsulas en donde un ingrediente activo se comprime en una tableta o en la forma de una pluralidad de microtabletas, partículas, granulos o sin riesgos, las cuales luego son revestidas entéricas. Estas microtabletas revestidas entéricas, partículas, granulos o sin riesgos son colocadas entonces en una cápsula o comprimidas en una cápsula junto con una granulación del otro ingrediente activo. Estas así como también otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, si se administran en una forma de dosificación única o se administran en formas separadas pero al mismo tiempo o concurrentemente por la misma manera, serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica, basado en la presente descripción. Obviamente, numerosas modificaciones y variantes de la presente invención son posibles en la claridad de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención se puede poner en práctica de otra forma que como se describe específicamente aquí.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para el tratamiento de la trombosis en un mamífero, caracterizado porque comprende: administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de (i) un inhibidor del Factor Xa, y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de aspirina, TPA, un antagonista GPIIb/IIIa, heparina de bajo peso molecular y heparina, en donde la dosis administrada por al menos uno de (i) y (ii) es una dosis subterapéutica.

2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación de (i) y (ii) proporciona un efecto sinergístico.

3. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (ii) es aspirina.

4. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (ii) es TPA.

5. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (ii) es un antagonista de GPIIb/Iia.

6. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (ii) es una heparina de bajo peso molecular.

7. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (ii) es heparina.

8. El uso de una combinación de (i) un inhibidor del Factor Xa, y (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de aspirina, TPA, un antagonista de GPIIb/IIIa, heparina de bajo peso molecular y heparina para la producción de un medicamento para el tratamiento de la trombosis.