MXPA01007396A - Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4) - Google Patents
Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4)Info
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Abstract
La presente invención se refiere a:Un compuesto (IaóIb) que se une a VlA-4. Ciertos de estos compuestos también inhiben la adhesión de leucocitos y, en particular, la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4. Tales compuestos sonútiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en pacientes manigeros, e.g. seres humanos, en donde las enfermedades son tales como asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia por SIDA, diabetes, enfermedad intestinalinflamatoria, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis tumoral e isquemia miocárdica. Los compuestos también se pueden administrar para el tratamiento de enfermedades cerebrales inflamatorias tales como esclerosis múltiple.
Description
COMPUESTOS QUE INHIBEN LA ADHESIÓN DE LEUCOCITOS MEDIADA POR ALFA4 BE AI INTEGRINA Y CD49d/CD29 (VLA-4)
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la adhesión de leucocitos y, en particular, la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4.
Referencias
Las siguientes publicaciones, patentes y solicitudes de patente se citan en esta solicitud con números en superíndice:
Hemler and Ta ada, European Patent Aplication
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CD49d/CD29) , identificada por primera vez por He ler y Takada1, es un miembro de la familia de las integrinas ßl de receptores de superficie celular, cada una de las cuales comprende dos subunidades, una cadena a y una cadena ß. La VLA-4 contiene una cadena a4 y una cadena ßl . Existen cuando menos nueve integrinas ßl, todas las cuales comparten la misma cadena ßl y cada una de ellas tiene una distinta cadena a. Todos estos nueve receptores se unen a un complemento diferente de las diversas moléculas de la matriz celular, tales como fibronectina, laminina y colágena. La VLA-4, por ejemplo, se une a la fibronectina. La VLA-4 también se une a moléculas que no pertenecen a la matriz y que son expresadas por células endoteliales y otras células. Estas moléculas que no pertenecen a la matriz incluyen VCAM-1, que se expresa en células endoteliales de la vena umbilical humana activadas por citocinas en cultivo. Distintos epítopos de la VLA-4 son responsables de la actividad de unión de fibronectina con VCAM-1 y cada actividad se ha demostrado que es inhibida de manera independiente2. La adhesión intercelular mediada por VLA-4 y otros receptores de superficie celular, está asociada con un número de respuestas inflamatorias. En el sitio de una lesión u otro estímulo inflamatorio, las células endoteliales vasculares activadas expresan moléculas que son adhesivas para leucocitos. La mecánica de la adhesión leucocitaria a las células endoteliales incluye, en parte, el reconocimiento y la unión de receptores de superficie celular en los leucocitos a las correspondientes moléculas de superficie celular encontradas en las células endoteliales. Una vez unidos, los leucocitos migran a través de la pared de los vasos sanguíneos para entrar en el sitio lesionado y liberan mediadores químicos para combatir la infección. Para consultar revisiones sobre la - - adhesión de receptores del sistema inmunitario véanse, por ejemplo, Springer3 y Osborn4. Trastornos inflamatorios cerebrales tales como la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) , la esclerosis múltiple (MS) y la meningitis, son ejemplos de trastornos del sistema nervioso central en los cuales el mecanismo de adhesión endotelio/leucocito da como resultado la destrucción de tejido cerebral que de cualquier otra manera está sano. Grandes números de leucocitos migran a través de la barrera hematoencefálica (BHE) en sujetos que padecen de estas enfermedades inflamatorias. Los leucocitos liberan mediadores tóxicos que causan un extenso daño tisular, dando como resultado una alteración en la conducción nerviosa y parálisis. En otros sistemas orgánicos, también ocurre daño tisular a través de un mecanismo de adhesión que da como resultado la migración o activación de los leucocitos. Por ejemplo, se ha demostrado que el resultado inicial después de la isquemia miocárdica en tejido cardiaco, puede ser agravado por la entrada de los leucocitos al tejido lesionado, causando todavía más daño (Vedder et al .5) . Otros trastornos inflamatorios mediados por mecanismos de adhesión incluyen, por ejemplo, el asma6"8, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis9"10, demencia por SIDA11, diabetes11 -14 (incluyendo diabetes juvenil) , enfermedad intestinal inflamatoria15 (incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiple16"17, artritis reumatoide18"21, trasplante tisular22, metástasis tumoral23"2e, meningitis, encefáXitis, accidente cerebrovascular y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocárdica y lesión pulmonar aguda mediada por leucocitos tal como aquella que ocurre en el síndrome de dificultad respiratoria en adultos. En vista de lo anterior, serían útiles ensayos para determinar el nivel de VLA-4 en una muestra biológica que contiene VLA-4, por ejemplo para diagnosticar trastornos mediados por VLA-4. Adicionalmente, a pesar de estos avances en el entendimiento de la adhesión de leucocitos o adhesión leucocitaria, la técnica sólo recientemente ha abordado el uso de inhibidores de la adhesión en el tratamiento de enfermedades cerebrales inflamatorias y otros trastornos inflamatorios29'30. La presente invención abarca éstas y otras necesidades. BREVE DESCRIPCIÓN DE IA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que se unen a VLA-4. Tales compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades mediadas por VLA-4, para evaluar la presencia de VLA-4 en una muestra y en composiciones farmacéuticas para inhibir la adhesión celular mediada por VLA-4, por ejemplo, la unión de VCAM-1 con VLA-4. Los compuestos de la presente invención tienen una afinidad de unión por VLA-4 expresada como CI5o de aproximadamente 15 µM o menos (lo cual se mide empleando los procedimientos descritos en el Ejemplo A que se presenta más adelante) . De conformidad con esto, en un aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por VLA-4 en un paciente, en donde el método comprende la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula la y/o Ib:
la Tb en donde, en la fórmula la, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados, respectivamente, forman un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos de carbono en la porción arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcionalmente o adicionalmente contiene, en el caso de los grupos - - heteroarilo y heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico; en la fórmula Ib, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos de carbono en la porción cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y opcionalmente o adicionalmente contienen, en el caso del grupo heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico; y además, en donde el grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de la fórmula la ó Ib opcionalmente está sustituido, en cualquier átomo del anillo capaz de ser sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, amidino, alquila idino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (0) --alquilo, -OS (0) 2-alquilo sustituido, -OS (0) 2-arilo, -OS (0) 2-arilo sustituido, -OS (O) 2-heteroarilo, -OS (O) 2-heteroarilo sustituido, -OS (0) 2-heteterocíclico, -OS (O) 2-heterocíclico sustituido, -0S02-N R en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -?RS (O) 2-alquilo, -?RS (O) 2-alquilo sustituido, -?RS(0)2-arilo, -?RS (0) 2-arilo sustituido, -?RS (O) 2-heteroarilo, -?RS (0) 2-heteroarilo sustituido, -?RS(0)2-heterocíclico, -NRS (O) 2-heterocíclico sustituido, -?RS (O) 2-?R-alquilo, -NRS (O) 2-?R-alquilo sustituido, -?RS(0)2-?R-arilo, -?RS (0) 2-?R-arilo sustituido, -?RS(0)2-?R-heteroarilo, -?RS (O) 2-NR-heteroarilo sustituido, -?RS (0) 2-?R-heterocíclico, -?RS (O) 2-?R-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, -?[S (O) 2-R']2 y -?[S (O) 2-?R']2 en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo - ¬
que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R3 y R3' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, isopropilo, -CH2Z en donde Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, acilamino, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, ariloxiarilo, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, arilo sustituido, ariloxi sustituido, ariloxiarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y en donde R3 y R3' juntos forman un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de =CHZ en donde Z es como el anteriormente definido, a condición de que Z no sea un grupo hidroxilo o tiol, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; Q se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2 y -NR4-; R4 se selecciona del grupo que consiste de - hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, u opcionalmente, R4 y R1 ó R4 y R2 junto con los átomos a los que están enlazados, juntos forman un grupo heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; W se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno y carbono; y W se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, carbono, oxígeno, azufre, S(O) y S(0)2; X se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenoxi, alquenoxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, cicloalquenoxi, cicloalquenoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido y -NR"R", en donde cada R" se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido;
- y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a condición de que: (i) el compuesto de la fórmula la ó Ib tenga una afinidad de unión por el VLA-4, expresada en CI50/ de aproximadamente 15 µM o menos; y (ii) en la fórmula la y Ib, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, no formen un anillo de piridazina sustituido o no sustituido. De preferencia, en el método anterior, R3 es un grupo - (CH2)X-Ar-R9, en donde Ar es un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R9 se selecciona del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, oxicarbonilamino, tioamidino, tiocarbonilamino, aminosulfonilamino, aminosulfoniloxi, aminosulfonilo, oxisulfonilamino y oxisulfonilo; x es un número entero de 0 a 4; y R3' es hidrógeno. De preferencia, R3 es un grupo de la fórmula
en donde R es como el definido en la presente.
De preferencia, R9 está en la posición para del anillo fenilo y x es un número entero de 1 a 4, de preferencia x es 1. Preferiblemente, R9 se selecciona del grupo que consiste de -O-Z-NR1^11' y -O-Z-R12, en donde R11 y R11' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde R11 y R11' juntos forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido, R12 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterociclo sustituido y Z se selecciona del grupo que consiste de -C (O) - y -S02-, Z de preferencia es -C(O)-. En una modalidad preferida, R9 es -OCÍOJN 1^11', en donde R11 y R11' son como los definidos en la presente, de preferencia R9 es un grupo -OC (O) N(CH3) 2. En el método anterior, Q de preferencia es -NR4-en donde R4 es como el anteriormente definido, más preferiblemente R4 es hidrógeno o alquilo, incluso más preferiblemente R4 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, juntos forman un grupo heteroarilo o heterocíclico monocíclico sustituido o no sustituido, en donde el grupo heteroarilo tiene de 1 a 4 heteroátomos que - - se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 ó S y el grupo heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S(0)n en donde n es de 0 a 2. De preferencia, el método anterior emplea un compuesto de la fórmula lia, Ilb ó líe.
lia
Ob
®¿S$ lie en donde : el anillo A se selecciona del grupo que consiste de pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol y tiofeno, en donde cada uno de los grupos pirrol, pirazol, imidazol y tiofeno está sustituido con 1 a 3 sustituyentes y cada uno de los anillos pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol y tetrazol está - sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y -S02Ra (en donde Ra es un grupo alquilo, arilo o arilo sustituido) ; el anillo B forma un anillo 1-oxo-l, 2, 5-tiadiazol o un anillo 1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol; el anillo C es un anillo de piridina ó 1,3,5-triazina, en donde cada uno de los anillos está sustituido con 1 a 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -S02R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; u opcionalmente, uno de entre R4 y el anillo B, R4 y R5, R4 y r6, o R5 y R6, junto con los átomos respectivos a los que están unidos, pueden juntarse para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y R3, R3', Q y X son como los anteriormente definidos; y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los grupos anteriormente preferidos y más preferidos, un grupo de compuestos incluso todavía más preferido, está representado por la fórmula lia' , Ilb' ó lie' :
- -
ila'-
Hb"
pc en donde: R4 es hidrógeno o alquilo; de preferencia hidrógeno o metilo; más preferiblemente hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo . sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -S02R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo "sustituido, cicloalquilo, ' cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; b es 1 ó 2; y A, B, R3, R5 y R6 son co o los anteriormente definidos; y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En estos grupos preferidos, un grupo de compuestos incluso más preferido está representado por la fórmula Ha", Ilb", He" ó lid":
pb"
lie"
en donde: A es un grupo 3-nitrotiofen-2-ilo, 1-feniltetrazol-5-ilo, 1, 5-dimetil-4-nitropirazol-3-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 4-fenilsulfoniltiofen-3-ilo, 1,4-difenilpirazol-5-ilo, l-fenilimidazol-2-ilo ó 5-benzoilmetilsulfinil-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,4-triazol-3-ilo; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, cloro y -NR30R31, en donde R ,30 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o alquenilo; y R 31 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o -S02R 32 (en donde R32 es un grupo arilo, o arilo sustituido) ; o R30 y R31 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterociclo o heterociclo sustituido, de preferencia R7 es hidrógeno, hidroxi, cloro, N- (2-metilpropil) amino, N- (fenil) amino, N- (bencil) amino, N-(2- (4-metilfenil) etil) amino, N- (2- (4-metoxifenil) etil) amino,
N- (l-feniletil) amino, N- (4-clorobencil) amino, N- (ciclopentil) amino, N- (ciciohexil) amino, N- (2-metilpropil) amino, N- (5-metilisoxazol-3-il) amino, N-(furan- 2-il-metil) amino, N- (ciclohexilmetil) amino, N-(4-aminosulfonilbencil) amino, N- (3, 4-metilendioxibencil) amino,
N- (2-metoxietil) amino, N,N-£>is- (2-metoxietil) amino, N-(2-propil) -N-bencilamino, N-metil-N- (2-feniletil) amino, N-metil-N-[2- (3, 4-dimetoxifenil ) -etil]amino, N-etil-N- (piridin-4-il-metil) amino, N-metil-N- (piridin-3-il-metil) amino, N-etil-N-[2- (4-metoxifenil) -l-metiletil]amino, N- (4-aminosulfonilbencil) amino, N-metil-N- (3-dimetilaminopropil) amino, N,N-J?s-bencilamino, N-metil-N-[2- (piridin-2-il) etil]amino, N-metil-N-bencilamino, N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il) etil]amino, N-furan-2-il-metilamino, N, -bis-propilamino, N-bencil-N- (2-dimetilaminoetil) amino, N- (6-nitrobenzotiazol-2-il) amino, piperidin-1-ilo, N-(4-aminosulfonilbencil) amino, N-metil-N- (4-metilfenilsulfonil) amino ó N-(2-(4-aminosulfonilfenil) etil) amino; R8 es un grupo -NR33R34, en donde R33 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o arilo; y R34 es alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido o -S02R35 (en donde R35 es un grupo alquilo sustituido, arilo, arilo, sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido) ; o R33 y R34 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterociclo o heterociclo sustituido; de preferencia R8 es un grupo N-(5-metilisoxazol-3-il) amino, N- (2- (l-metilpirrolidin-2-11) etilamino, N-metil-N- (2-piridin-2-il-etil) amino, N,N-bis- (2-metoxietil) amino, N-metil-N- (2-piridin-2-il-etil) amino, N-metil-N- (2-feniletil) amino, N-metil-N- (2- (3, 4, -dimetoxifenil) etil) amino, N- (2- (4-metoxifenil) etil) amino, N- (2-metoxietil) amino, N-(furan-2- il-metil) amino, N- (4-aminosulfonilbencil) amino, N-(2- piperidin-1-il-etil) amino, N- (2- (4-metilfenil) -etil) amino, N- (1-feniletil) amino, N- (4-clorobencil) amino, N- (2-propil) - N- (bencil) amino, N-metil-N- (2-feniletil) amino, N-metil-N- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil) amino, N-etil-N- (piridin-4-il- metil) amino, N- (bencil) -N- (l-feniletil) amino, N-alil-N- (ciclohexil) amino, N-etil-N- (2- (4-metoxifenil) -1- metiletil) amino, N-propil-N- (4-nitrobencil) -amino, N-metil- N- (2-piridin-2-il-etil) amino, N,N-bis- (bencil) amino, N- bencil-N- (2-cianoetil) amino, N-bencil-N- (2- ' dimetilaminoetil) amino, N-etil-N- (3, 4-diclorobencil) amino,
N-etil-N- (piridin-4-il-metil) amino, N-metil-N- (piridin-3- il-metil) amino, N,N-bis- (piridin-3-il-metil) amino, N,N-bis- bencilamino, N-bencil-N- (2-cianoetil) amino, N-fenil-N- (piridin-2-il) amino, N-metil-N- (4-metilfenilsulfonil) amino,
N,N-bis- (ciciohexil) amino, N- (2-fenil-l- aminocarboniletil) amino, N- (2-fenil-l, 1-dimetiletil) amino,
N- (2-feniletil) amino, N- (2- (2-metoxifenil) etil) amino, N- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino, N- (2- (4-fluorofenil) -1, 1- dimetiletil) amino, N- (l-fenil-2- (4-metilfenil) etil) amino,
N-metil-N- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino, N-metil-N- (2- feniletil) amino, N-etil-N- (l-metil-2- (4- metoxifenil) etil) amino, N-bencil-N- (l-fenil) etil) amino, N- (piridin-4-il-metil) amino, N- (piridin-3-il-metil) amino, N- (piridin-2-il-metil) amino, N-2- (4-bencilpiperazin-l-il) etilamino, N-2-etilhexil-N- (piridin-2-il-metil) amino, N- (3, 3-difenilpropil) amino, N- (2-piridin-2-il-etil) amino, N- (4-etoxi-3-metoxifenil) etilamino, N- (2-fenilpropil) amino,
N- (4- (piperazin-3, 5-diona-l-sulfonilfenil) amino, N,N-bis-metilo, N- (2-pirrolidin-l-il-etil) amino, N-(fenil-l-aminocarboniletil) amino, N- (2-fenil-l, 1-dimetiletil) amino,
N- (2- (4-fluorofenil) -1, 1-dimetiletil) amino, N- (l-fenil-2- (2-metilfenil) etil) amino, N- (3-imidazol-l-il-propil) amino,
N- (2-morfolin-4-il-etil) amino, N- (2-piperidin-l-il-etil) amino, N- (2-pirrolidin-l-il-etil) amino, N-(l-etoxicarbonilpiperidin-4-il) amino, N- (2-fenoxietil) amino,
N- (3-pirrolidin-l-il-propil) amino, N- (5-cloro-l, 3-dimetilpirazol-4-ilsulfonil) amino, N- (bencilsulfonil) amino,
N- (2-carboxi-l-feniletil) amino, N- (1-fenil-l-etoxicarbonilmetil) amino, N-bencil-N- (l-carboxi-2-feniletil) amino, N-2- (4-bencilpiperazin-l-il) etilamino, N- (l-carboxi-3-fenilpropil) amino, 4-fenilpiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-bencilpiperidin- 1-ilo, 2, 5-dimetilpiperidin-l-ilo, 4-ciclohexilpiperazin-l-ilo, 4- (3, 4-metilendioxifenilmetil) -piperazin-1-ilo, 4- (difenilmetil) -piperazin-1-ilo, 3-metilpiperidin-l-ilo,
2, 6-dimetilmorfolin-4-ilo, 2- (4-bencilpiperazin-l-il) etilamino, 4- (2-propilaminocarbonilmetil) -piperazin-1-ilo, 4- (l-feniletil)piperazin-l-ilo, 4- (2-feniletil) -piperazin-1-ilo, 4- (furan-2-il-carbonil) -piperazin-1-ilo, 4- (1-fenilpropen-l-il) -piperazin-1-ilo, 4- (2-morfolin-4-il-etil) -piperazin-1-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 4- (etoxicarbonilmetil) -piperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4- (2-metoxietil) -pipérazin-1-ilo, 2-etoxicarbonilpiperidin-l-ilo, 2-etoxicarbonilmetil-3-oxopiperazin-l-ilo, 3-(S)-etoxicarbonil-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo ó 3-carboxi-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; de preferencia hidrógeno, metilo o hexilo; R 40 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido; o R39 y R40 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; de preferencia metilo, hexilo o 2- (3-metilfenilureído) -etilo; y R9 se selecciona del grupo que consiste de -O-Z-NRnR ' y -0-Z-R12, en donde Z es un grupo -C(0)- ó -S02-; R11 y R11' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde R y R11 juntos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y R12 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterociclo sustituido; de preferencia R9 es un grupo -0C0N(CH3)2 y está localizado en la posición 4 del fenilo, R5 y R6 son como los anteriormente definidos; enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los grupos más preferidos anteriores, los compuestos particularmente preferidos son aquellos que se seleccionan del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas Hb" ó He". En otro de los aspectos de este método, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por VLA-4 en un paciente, en donde el método comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IVa y/o IVb:
IV* ivb en donde, en la fórmula IVa, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados, respectivamente, se juntan para formar un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos de carbono en la porción arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcionalmente o adicionalmente contiene, en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico; en la fórmula IVb, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, juntos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos de carbono en la porción cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y opcionalmente o adicionalmente contienen, en el caso del grupo heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico; y además, en donde el grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de la fórmula IVa ó de la fórmula IVb, opcionalmente está sustituido, en cualquier átomo del anillo capaz de ser sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (O) 2-alquilo, -OS (0)2-alquilo sustituido, -OS (0) 2-arilo, -OS (0) 2-arilo sustituido, -OS (0)2-heteroarilo, -OS (0) 2-heteroarilo sustituido, -OS (O) 2-heteterocíclico, -OS (O) 2-heterocíclico sustituido, -0S02-NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -?RS (0) 2-alquilo, -?RS (0)2-alquilo sustituido, -NRS (O) 2-arilo, -?RS (0) 2-arilo sustituido, -?RS(0)2-heteroarilo, -?RS (O) 2-heteroarilo sustituido, -?RS(0)2-heterocíclico, -?RS (0) 2-heterocíclico sustituido, -?RS(0)2-?R-alquilo, -?RS (0) 2-?R-alquil? sustituido, -?RS(0)2-?R-arilo, -?RS (O) 2-?R-arilo sustituido, -?RS(0)2-?R-heteroarilo, -?RS (0) 2-?R-heteroarilo sustituido, -?RS(0)2-?R-heterocíclico, -?RS (O) 2-?R-heterocíclico - - sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S (O) 2-R' y -N[S (0) 2-NR' ]2 en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R-13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo Ra; y Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo R ; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Cy, Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono y Cy-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fenilo y Rx, y Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo Ry;
o R13, R14 y los átomos a los cuales están unidos, juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S; R15 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo Rx y los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo Ry; o R14, R15 y los átomos de carbono a los que están enlazados, juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S; Ra se selecciona del grupo que consiste de Cy y un grupo que se selecciona de R?, en donde Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo Rc; Rb se selecciona del grupo que consiste de Ra, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 - átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, alquenilóT alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo que se selecciona independientemente de Rc; Rc se selecciona del grupo que consiste de halógeno, N02, C(0)0Rf, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi, heteroarilo, NRfRg, RfC(0)Rg, NRfC(0)NRfRg y CN; Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc; o Rd y Re junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde Cy opcionalmente está sustituido con un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rh se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, ciano, arilo, aril-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y -SO^R1: en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ra; y los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono y arilo; en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc; Rx se selecciona del grupo que consiste de -0Rd, -N02, halógeno, -S(0)mRd, -SRd, -S(0)2ORd, -S(0)pNRdRe, -?RaRe, -0(CRfRg)n?RdRe, -C(0)Rd, -C02Rd, -C02 (CRfRg) nCO?RdRe, - OC(0)Rd, -C?, -C(0)?RdRe, -?RdC(0)Re, -OC(0)?RdRe,
?RdC(0)ORe, -?RdC(0)?RdRe, -CRd(?-ORe), CF3, oxo, R^tOJ?R^O?R1, ?RdS(0)mRe, -OS (0) 20Rd y -OP (0) (0Rd) 2; Ry se selecciona del grupo que consiste de Rx, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, heterociclilo; en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rx; Cy es un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; m es un número entero de 1 a 2; n es un número entero de 1 a 10; W se selecciona del grupo que consiste de carbono y nitrógeno; W se selecciona del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, S (O) y S (O) 2;
X' se selecciona del grupo que consiste de -C(0)ORd, -P(0) (0Rd) (0Re), -P(0) (Rd) (0Re), -S(0)mORd, -C(0)NRdRh y -5-tetrazolilo; y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a condición de que: (i) el compuesto de la fórmula IVa ó IVb tenga una afinidad de unión por el VLA-4, expresada en CI50, de aproximadamente 15 µM o menos; y (ii) en las fórmulas IVa y IVb, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, no formen un anillo de piridazina sustituido o no sustituido. De preferencia, en el método anterior, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, se unen para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico monocíclico, sustituido o no sustituido, en donde el anillo heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S y el anillo heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S(0)n, en donde n es de 0 a 2, de preferencia R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, se juntan para formar un anillo, sustituido o no sustituido, de pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, tiofeno, piridina, pirimidina, 1, 3, 5-triazina, l-oxo-1,2, 5-tiadiazol ó 1,1,-dioxo-l,2,5-tiadiazol; de preferencia un anillo 1,3,5-triazina ó 1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol sustituido. Preferiblemente, X' es un grupo -C(0)ORd. En una modalidad preferida, el método anterior emplea un compuesto de la fórmula Va, Vb ó Vc:
Va
Vb
Vc en donde: el anillo A se selecciona del grupo que consiste de pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1,2, 4-triazol, tetrazol y tiofeno, en donde cada uno de los anillos pirrol, pirazol, imidazol y tiofeno está sustituido con 1 a 3 sustituyentes y cada uno de los anillos pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol y tetrazol está sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y -S02R5 (en donde R5 es un grupo alquilo, arilo o arilo sustituido) ; Rc se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -S02R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; b es 1 ó"~2; y R 13 >14 ,15 y X' son como los anteriormente definidos . En todavía otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por VLA-4 en un paciente, en donde el método comprende administrar una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula Vía y/o VIb:
Vía VIb
en donde, en la fórmula Vía, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados, respectivamente, se juntan para formar un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos en la porción arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcional o adicionalmente contiene, en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico; en la fórmula VIb, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo Wf al que están enlazados respectivamente, juntos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y opcional o adicionalmente contiene, en el caso del grupo heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico; y además, en donde dichos grupos arilo, cicloalguilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de la fórmula Vía ó VIb, opcionalmente están sustituidos, en cualquier átomo del anillo capaz de ser sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (O) 2-alquilo, -OS (0)2-alquilo sustituido, -OS (0) 2-arilo, -OS (0) 2-arilo sustituido, -OS (O) 2-heteroarilo, -OS (O) 2-heteroarilo sustituido, -OS (0) 2-heteterocíclico, -OS (O) 2-heterocíclico sustituido, -0S02-NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS (0) 2-alquilo, -NRS (0)2-alquilo sustituido, -NRS (O) 2-arilo, -NRS (0) 2-arilo sustituido, -NRS (O) --heteroarilo, -NRS (O) 2-heteroarilo sustituido, -NRS(0)2-heterocíclico, -NRS (0) 2-heterocíclico sustituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS (0) 2-NR-alquilo sustituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS (O) 2-NR-arilo sustituido, -NRS(0)2-NR-heteroarilo, -NRS (O) 2-NR-heteroarilo sustituido, -NRS(0)2-NR-heterociclico, -NRS (O) 2-NR-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S (O) 2-R']2 y -N[S(0)2- R']2 en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R 23 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra' y Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb' ; R24 se selecciona del grupo que consiste de Ar1-Ar2-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Ar1-Ar2-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, Ar1-Ar2-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb' ; los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra' ; R25 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de - - carbono, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo y heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo R , y los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb'; Ra' se selecciona del grupo que consiste de Cy, -ORd', -N02, halógeno, -S(0)mRd', -SRd', -S(0)2ORd', -S (0) arNRd' e' , -?Rd'Re', -0(CRf'Rg')n?Rd'Rß', -C(0)Rd', -C02Rd' , -C02(CRf'Rg')nCO?Rd'Re', -OC(0)Rd', -C?, -C (O) ?Rd'Re' , -?Rd'C(0)Re', -OC(0)?Rd'Re', -?Rd'C (O) 0Re' , -?Rd'C (O) ?Rd'Re' , -CRd' (?-ORe' ) , CF3 y -OCF3; en donde Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc' ; Rb' se selecciona del grupo que consiste de Ra', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo que se selecciona independientemente de Rc'; Rc' se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, CF3 y ariloxi; Rd' y Re' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc'; ó Rd' y Re' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rf' y Rg' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Rf' y R9' junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rh' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, ciano, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, ?ieteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o -SO?R1'; en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra' ; y los radicales arilo y heteroarilo cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb' ; R1' se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono y arilo; en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc' ; Cy es un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; X se selecciona del grupo que consiste de -C(0)ORd', -P(O) (ORd') (ORe'), -P(O) (Rd') (ORß'), -S(0)mORd', -C(0)NRd'Rh' y -5-tetrazolilo; m es un número entero de 1 a 2;
n es un número entero de 1 a 10; y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a condición de que: (i) el compuesto de la fórmula Vía ó VIb tenga una- afinidad de unión por el VLA-4, expresada por la CI50, de aproximadamente 15 µM o menos; y (ii) en la fórmula Vía y VIb, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, no formen un anillo de piridazina sustituido o no sustituido. De preferencia, en el método anterior, X" es un grupo -C(0)ORd'. De preferencia, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, juntos forman un grupo heteroarilo o heterocíclico, monocíclico, sustituido o no sustituido, en donde el radical heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S y el grupo heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S(0)n, en donde n es de 0 a 2. De preferencia, R24 es un grupo -CH2-Ar2-Ar1 y R25 es hidrógeno . En una modalidad preferida, el método anterior emplea un compuesto de la fórmula Vlla, Vllb ó Vllc:
0^R; vria
llb Vllt en donde : el anillo A se selecciona del grupo que consiste de pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol y tiofeno, en donde cada uno de dichos anillos pirrol, pirazol, imidazol y tiofeno está sustituido con 1 a 3 sustituyentes y cada uno de los anillos pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol y tetrazol está sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y -S02Ra (en donde Ra es un grupo alquilo, arilo o arilo sustituido) ; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -S02R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; b es 1 ó 2; y R23, R24, R25 y X' son como los anteriormente definidos.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por VLA- . Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia por SIDA, diabetes (incluyendo diabetes juvenil aguda) , enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis tumoral, meningitis, encefalitis, accidente cerebrovascular y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocárdica y lesión pulmonar aguda mediada por leucocitos tal como aquella que ocurre en el síndrome de dificultad respiratoria en adultos. Otras enfermedades incluyen, pero no se limitan a, trastornos inflamatorios tales como eritema nodoso, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveítis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, vasculitis, síndrome de Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatomiositis, granulomatosis de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, poliarteritis nodosa, síndromes de hipersensibilidad, alergia, síndromes hipereosinofílicos, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonitis por hipersensibilidad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, insuficiencia endocrina autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, anemia aplásica autoinmunitaria, hepatitis crónica persistente y tiroiditis. En una modalidad preferida, la enfermedad mediada por VLA-4 es una enfermedad inflamatoria. La presente invención también se refiere a nuevos compuestos útiles para el tratamiento de una enfermedad mediada por VLA-4. De conformidad con ello, en uno de sus aspectos de composición, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula la y Ib:
la Tb en donde, en la fórmula la, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo al que están enlazados, respectivamente, juntos forman un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos en el radical arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcional o adicionalmente contiene, en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico; en la fórmula Ib, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, juntos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterscíclico y opcional o adicionalmente contienen, en el caso del grupo heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico; y además, en donde dichos grupos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de la fórmula la ó Ib opcionalmente están sustituidos, en cualquier átomo del anillo capaz de ser sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, amidino, alquilamidiño, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (O) 2-alquilo, -OS (0)2-alquilo sustituido, -OS (O) 2-arilo, -OS (0) 2-arilo sustituido, -OS (0)2-heteroarilo, -OS (O) 2-heteroarilo sustituido, -OS (0)2-heteterocíclico, -0S(0)2-heterocíclico sustituido, -0S02-NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS (O) 2-alquilo, -NRS (0) --alquilo sustituido, -NRS (0) 2-arilo, -NRS(0)2-arilo sustituido, -NRS (0) 2-heteroarilo, -NRS (O) 2-heteroarilo sustituido, -NRS(0) 2-heterocíclico, -NRS (O) 2-heterocíclico sustituido, -?RS(0)2-?R-alquilo, -?RS (0) 2-?R-alquilo sustituido, -?RS(0)2-?R-arilo, -?RS (O) 2-?R-arilo sustituido, -?RS(0)2-?R-heteroarilo, -?RS (O) 2-?R-heteroarilo sustituido, -?RS (0) 2-?R-heterocíclico, -?RS (0) 2-?R-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, -?[S (0) 2-R']2
-?[S(0)2-?R']2 en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, - - alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R3 es - (CH2)X-Ar-R9, en donde Ar es un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R9 se selecciona del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, tioamidino, tiocarbonilamino, aminosulfonilamino, aminosulfoniloxi, aminosulfonilo, oxisulfonilamino y oxisulfonilo; x es un número entero de 0 a 4; R3' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, isopropilo, -CH2Z en donde Z es hidrógeno, hidroxi, acilamino, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, ariloxiarilo, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, arilo sustituido, ariloxi sustituido, ariloxiarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; Q se selecciona del grupo que consiste de -O-, - -
-S-, -S(0)-, -S(0)2 y -NR4-; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, u opcionalmente, R4 y R1 ó R4 y R2 junto con los átomos a los que están enlazados, juntos forman un grupo heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno y carbono; y W se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, carbono, oxígeno, azufre, S(O) y S(0)2; X se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenoxi, alquenoxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, cicloalquenoxi, cicloalquenoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido y -NR"R", en donde cada R" se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a condición de que: (i) el compuesto de la fórmula la ó Ib tenga una afinidad de unión por el VLA-4, expresada por una CI50, de aproximadamente 15 µM o menos; y (ii) en la fórmula la y Ib, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo al que están enlazados respectivamente, no formen un anillo de piridazina sustituido o no sustituido. De preferencia, en los compuestos anteriores, R3 es un grupo de la fórmula:
en donde R9 y x son como los anteriormente definidos. De preferencia, R9 está en la posición para del anillo fenilo; y x es un número entero de 1 a 4, de preferencia x es 1. Preferiblemente, R9 se selecciona del grupo que consiste de -O-Z-NR^R11' y -O-Z-R12, en donde R11 y R11' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde R11 y R11' juntos forman un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico sustituido, R12 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterociclo sustituido y Z se selecciona del grupo que consiste de -C (O) - y -S02-, Z de preferencia es -C(0)-. Más preferiblemente, R9 es -0C(0)NR11R11', en donde R11 y R11' son como los anteriormente definidos, incluso más preferiblemente R9 es un grupo -0C(0)N(CH3)2. De preferencia, en los compuestos anteriores, Q de preferencia es -NR4- en donde R4 es hidrógeno o alquilo, de preferencia hidrógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula Ha, Hb ó He.
- lia
Ob
en donde : el anillo A es un anillo heteroarilo monocíclico, sustituido o no sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S, de preferencia el anillo A se selecciona del grupo que consiste de pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol y tiofeno, en donde cada uno de dichos grupos pirrol, pirazol, imidazol y tiofeno está sustituido con 1 a 3 sustituyentes y cada uno de dichos anillos pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol y tetrazol está sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, - amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y -S02R5 (en donde R5 es alquilo, arilo o arilo sustituido) ; el anillo B forma un anillo 1-oxo-l, 2, 5-tiadiazol o un anillo 1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol; el anillo C es un anillo heteroarilo monocíclico, sustituido o no sustituido, que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S, de preferencia el anillo C es un anillo piridina ó 1, 3, 5-triazina, en donde cada uno de dichos anillos está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R3 es un grupo - (CH2)?-Ar-R9, en donde Ar es un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R9 se selecciona del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, tioamidino, tiocarbonilamino, aminosulfonilamino, aminosulfoniloxi, aminosulfonilo, oxisulfonilamino y oxisulfonilo; x es un número entero de 0 - - a 4; RJ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, isopropilo, -CH2Z en donde Z es hidrógeno, hidroxi, acilamino, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, ariloxiarilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, arilo sustituido, ariloxi sustituido, ariloxiarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterociclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -S02R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de - - alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; u opcionalmente uno de entre R4 y el anillo B, R4 y R5, R4 y R6 ó R5 y R6, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Q y X son como los anteriormente definidos . En el grupo preferido anterior, un grupo de compuestos más preferido está representado por la fórmula Ha', Hb' ó He' :
Ha'
8 ? N. R
Ilb"
pc -
R4 es hidrógeno o alquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -SOiR10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; Jb es 1 ó 2; y A, B, R3 y X son como los anteriormente definidos.
- -
En este grupo más preferido, un grupo de compuestos incluso más preferido está representado por la fórmula Ha", Hb", He" ó Hd":
Oa'
p "
lie'
* en donde: A es un grupo 3-nitrotiofen-2-ilo, 1-feniltetrazol-5-ilo, 1, 5-dimetil-4-nitropirazol-3-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo,~ 4-fenilsulfoniltiofen-3-ilo, 1,4-difenilpirazol-5-ilo, l-fenilimidazol-2-ilo ó 5-benzoilmetilsulfinil-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,4-triazol-3-ilo; R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, cloro y -NR^R , en donde R ,30 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o alquenilo; y R 31
es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o -S02R 32
(en donde R32 es un arilo, o arilo sustituido) ; o R30 y R31 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterociclo o heterociclo sustituido, de preferencia R7 es hidrógeno, hidroxi, cloro, N- (2-metilpropil) amino, N- (fenil) amino, N- (bencil) amino, N-(2- (4-metilfenil) etil) amino, N- (2- (4-metoxifenil) etil) amino,
N- (l-feniletil) amino, N- (4-clorobencil) amino, N- (ciclopentil) amino, N- (ciciohexil) amino, N-(2-metilpropil) amino, N- (5-metilisoxazol-3-il) amino, N-(furan-2-il-metil) amino, N- (ciclohexilmetil) amino, N-(4-aminosulfonilbencil) amino, N- (3, 4-metilendioxibencil) amino, N- (2-metoxietil) amino, N,N-£>is- (2-metoxietil) amino, N-(2-propil) -N-bencilamino, N-metil-N- (2-feniletil) amino, N- - - metil-N-[2- (3, 4-dimetoxifenil) -etil]amino, N-etil-N- (piridin-4-il-metil) amino, N-metil-N- (piridin-3-il-metil) amino, N-etil-N-[2- (4-metoxifenil) -l-metiletil]amino, N- (4-aminosulfonilbencil) amino, N-metil-N- (3-dimetilaminopropil) amino, N,N-jbis-bencilamino, N-metil-N-[2- (piridin-2-il)etil]amino, N-metil-N-bencilamino, N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il) etil]amino, N-furan-2-il-metilamino, N,N-jbis-propilamino, N-bencil-N- (2-dimetilaminoetil) amino, N- (6-nitrobenzotiazol-2-il) amino, piperidin-1-ilo, N-(4-aminosulfonilbencil) amino, N-metil-N- (4-metilfenilsulfonil) amino ó N-(2-(4-aminosulfonilfenil) etil) amino; R8 es un grupo -NR33R34, en donde R33 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o arilo; y R34 es alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido o -S02R35 (en donde R35 es un grupo alquilo sustituido, arilo, arilo, sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido) ; o R33 y R34 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterociclo o heterociclo sustituido; de preferencia R8 es un grupo N-(5-metilisoxazol-3-il) amino, N- (2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, N-metil-N- (2-piridin-2-il-etil) amino, N,N-bis- (2-metoxietil) amino, N-metil-N- (2-piridin-2-il-etil) amino, N-metil-N- (2-feniletil) amino, ?-metil-?- (2- (3, 4, -dimetoxifenil) etil) amino, ?- (2- (4-metoxifenil) etil) amino, ?- (2-metoxietil) amino, ?-(furan-2-il-metil) amino, ?- (4-aminosulfonilbencil) amino, ?-(2-piperidin-1-il-etil) amino, ?- (2- (4-metilfenil) etil) amino, ?- (l-feniletil) amino, ?- (4-clorobencil) amino, ?- (2-propil) -?- (bencil) amino, ?-metil-?- (2-feniletil) amino, ?-metil-?- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino, ?-etil-?- (piridin-4-il-metil) amino, ?- (bencil) -?- (l-feniletil) amino, ?-alil-?- (ciclohexil) amino, ?-etil-?- (2- (4-metoxifenil) -1-metiletil) amino, ?-propil-?- (4-nitrobencil) -amino, ?-metil-?- (2-piridin-2-il-etil) amino, ?,?-bis- (bencil) amino, ?-bencil-?- (2-cianoetil) amino, ?-bencil-?- (2-dimetilaminoetil) amino, ?-etil-?- (3, 4-diclorobencil) amino, ?-etil-?- (piridin-4-il-metil) amino, ?-metil-?- (piridin-3-il- etil) amino, ?,?-bis- (piridin-3-il-metil) amino, ?,?-bis-bencilamino, ?-bencil-?- (2-cianoetil) amino, ?-fenil-N- (piridin-2-il) amino, ?-metil-?- (4-metilfenilsulfonil) amino, ?,?-bis- (ciciohexil) amino, ?- (2-fenil-l-aminocarboniletil) amino, ?- (2-fenil-1, 1-dimetiletil) amino,
?- (2-feniletil) amino, ?- (2- (2-metoxifenil) etil) amino, ?-(2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino, ?- (2- (4-fluorofenil) -1, 1-dimetiletil) amino, ?- (l-fenil-2- (4-metilfenil) etil) amino, ?-metil-?- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino, ?-metil-?- (2-feniletil) amino, N-etil-N- (l-metil-2- (4-metoxifenil) etil) amino, N-bencil-N- (l-fenil) etil) amino, N- (piridin-4-il-metil) amino, N- (piridin-3-il-metil) amino, N- (piridin-2-il-metil) amino, N-2- (4-bencilpiperazin-l-il) etilamino, N-2-etilhexil-N- (piridin-2-il-metil) amino, N- (3, 3-difenilpropil) amino, N- (2-piridin-2-il-etil) amino, N- (4-etoxi-3-metoxifenil) etilamino, N- (2-fenilpropil) amino,
N- (4- (piperazin-3, 5-diona-l-sulfonilfenil) amino, N, N-bis-metilo, N- (2-pirrolidin-l-il-etil) amino, N-(fenil-l-aminocarboniletil) amino, N- (2-fenil-l, 1-dimetiletil) amino,
N- (2- (4-fluorofenil) -1, 1-dimetiletil) amino, N- (l-fenil-2- (2-metilfenil) etil) amino, N- (3-imidazol-l-il-propil) amino,
N- (2-morfolin-4-il-etil) amino, N- (2-piperidin-l-il-etil) amino, N- (2-pirrolidin-l-il-etil) amino, N-(l-etoxicarbonilpiperidin-4-il) amino, N- (2-fenoxietil) amino,
N- (3-pirrolidin-l-il-propil) amino, N- (5-cloro-l, 3-dimetilpirazol-4-il-sulfonil) amino, N- (bencilsulfonil) amino, N- (2-carboxi-l-feniletil) amino, N- (1-fenil-l-etoxicarbonilmetil) amino, N-bencil-N- (1-carboxi-2-feniletil) amino, N-2- (4-bencilpiperazin-l-il) etilamino,
N- (l-carboxi-3-fenilpropil) amino, 4-fenilpiperazin-l-ilo,
4-acetilpiperazin-l-ilo, piperidin-1-ilo, 4-bencilpiperidin-1-ilo, 2, 5-dimetilpiperidin-l-ilo, 4-ciclohexilpiperazin-1-ilo, 4- (3, -metilendioxifenilmetil) -piperazin-1-ilo, 4- (difenilmetil) -piperazin-1-ilo, 3-metilpiperidin-1-ilo, 2, 6-dimetilmorfolin-4-ilo, 2- (4-bencilpiperazin-1-il) etilamino, 4- (2-propilaminocarbonilmetil) -piperazin-1-ilo, 4- (1-feniletil) piperazin-1-ilo, 4- (2-feniletil) -piperazin-1-ilo, 4- (furan-2-il-carbonil) -piperazin-1-ilo, 4- (1-fenilpropen-1-il) -piperazin-1-ilo, 4- (2-morfolin-4-il-etil) -piperazin-1-ilo, 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 4- (etoxicarbonilmetil) -piperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4- (2-metoxietil) -piperazin-1-ilo, 2-etoxicarbonilpiperidin-l-ilo, 2-etoxicarbonilmetil-3-oxo-piperazin-l-ilo, 3-(S)-etoxicarbonil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo ó 3-carboxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; R3S se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R' 40 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido; o R39 y R40 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y R9 se selecciona del grupo que consiste de -O-Z-NRnRn' y -0-Z-R12, en donde Z es un grupo -C(0)- ó -S02-; Rxl y R11' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde R11 y R11' juntos forman un anillo heterocíclico heterocíclico sustituido; R 12 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterociclo sustituido; de preferencia R9 es un grupo -OCON(CH3)2 y está localizado en la posición 4 del fenilo, y R5 y R6 son como los anteriormente definidos; enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro de sus aspectos de composición, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula IVa:
IVa
en donde R1 y R2, junto con el átomo de carbono y el grupo al que están enlazados respectivamente, juntos forman un anillo heteroarilo monocíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno o azufre; o un anillo heterocíclico monocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno o S(0)n (en donde n es de 0 a 2); y además, en donde dicho anillo heteroarilo o heterocíclico opcionalmente está sustituido en cualquier átomo . del anillo capaz de ser sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquiloT alquilo sustituido, aícoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, a inocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalguilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterociclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (0) 2-alquilo, -OS (O) 2-alquilo sustituido, -OS (O) 2-arilo, -OS (O) 2-arilo sustituido, -OS (0)2-heteroarilo, -OS (0) 2-heteroarilo sustituido, -OS (0)2-heteterocíclico, -OS (O) 2-heterocíclico sustituido, -OS02-NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS (0) 2-alquilo, - -
-NRS(0)2-alquilo sustituido, -NRS (0) 2-arilo, -NRS (O) 2-arilo sustituido, -NRS(0)2-heteroarilo, -NRS (0) 2-heteroarilo sustituido, -NRS (0)2-heterocíclico, -NRS (O) 2-heterocíclico sustituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS (0) 2-NR-alquÍl? sustituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS (0) 2-NR-arilo sustituido, -NRS(0)2-NR-heteroarilo, -NRS (O) 2-NR-heteroarilo sustituido, -NRS (O) 2-NR-heterocíclico, -NRS (O) 2-NR-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S (O) 2-R']2 y -N[S(0)2-NR']2 en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el radical alquilo opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra; y Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Cy, Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono y Cy-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fenilo y Rx, y Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ry; o R13, R14 y los átomos a los cuales están unidos, juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S; R15 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de Rx, y los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ry; o R14, R15 y los átomos de carbono a los que están enlazados, juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S;
Ra se selecciona del grupo que consiste de Cy y un grupo que se selecciona de Rx, en donde Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc; Rb se selecciona del grupo que consiste de Ra, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo que se selecciona independientemente de Rc; Rc se selecciona del grupo que consiste de halógeno, N02, C (O) ORf, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi, heteroarilo, NRfRg, RfC(0)Rg, NRfC(0)NRfRg y CN; Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc;
- o Rd y Re junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde Cy opcionalmente está sustituido con un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rh se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, ciano, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y -SO?R1; en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra; y los radicales arilo y heteroarilo cada uno opcionalmente está sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de R ; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono y arilo; en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc; Rx se selecciona del grupo que consiste de -ORd, -N02, halógeno, -S(0)mRd, -SRd, -S (O) 2ORd, -S (0) pNRdR% -NRdRe, -0(CRfRg)nNRdRe, -C(0)Rd, -C02Rd, -C02 (CRfRg) nCONRdRe,
-OC(0)Rd -CN, -C(0)NRdRe -NRdC(0)Re -OC(0)NRdRe
-NRaC(0)ORe, -NRaC(0)NRaRe, -CRd(N-ORe), CF3, oxo, NRC(0)NRdS02Ri, NRdS(0)mRe, -OS (O) 2ORd y -OP (O) (ORd) 2; Ry se selecciona del grupo que consiste de Rx, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, heterociclilo; en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rx; Cy es un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
m es un número entero de 1 a 2; n es un número entero de 1 a 10; se selecciona del grupo que consiste de carbono y nitrógeno; W se selecciona del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, S(O) y S(0)2; X' se selecciona del grupo que consiste de -C(0)ORd, -P(O) (ORd) (ORe), -P(O) (Rd) (ORe) , -S(0)mORa, -C(0)NRdRh y -5-tetrazolilo; y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a condición de que: (i) el compuesto de la fórmula Va tenga una afinidad de unión por el VLA-4, expresada por una CI50, de aproximadamente 15 µM o menos; y (ii) cuando R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, se unen para formar un grupo 2-arilpirimidin-4-ilo y R14 es hidrógeno, entonces R15 no es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxilo; y
(iii) cuando R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente se juntan para formar un grupo 5-arilpirazin-2-ilo y R14 es hidrógeno, entonces R15 no es un grupo 4-hidroxibencilo. De preferencia, en los compuestos anteriores R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, se unen para formar un grupo, sustituido o no sustituido, pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, tiofeno, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triaziol, tet-razol, l-oxo-1,2, 5-tiadiazol, 1, 1,-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol, piridina ó 1, 3, 5-triazina, y x es un grupo -C(0)0Rd. En una modalidad más preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula Va, Vb ó Vc:
(7) *" * RÍ5 Va
Vb
VC en donde : el anillo A se selecciona del grupo que consiste de pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1,2, 3-triazol, 1,2, 4-triazol, tetrazol y tiofeno, en donde cada uno de dichos anillos pirrol, pirazol, imidazol y tiofeno está sustituido con 1 a 3 sustituyentes y cada uno de dichos anillos pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol y tetrazol está sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y -S02Ra (en donde Ra es un grupo alquilo, arilo o arilo sustituido) ; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocícllco sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -S02R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; b es 1 ó 2; y R13, R14, R15 y X' son como los anteriormente definidos. En todavía otro de sus aspectos de composición, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula Vía y VIb:
Vía VIb en donde, en la fórmula Vía, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados, respectivamente, se juntan para formar un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos en la porción arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcional o - adicionalmente contiene, en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico; en la fórmula VIb, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, juntos se unen para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y opcional o adicionalmente contiene, en el caso del grupo heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico; y además, en donde dichos grupos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de la fórmula Vía ó VIb, opcionalmente están sustituidos, en cualquier átomo del anillo capaz de ser sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalguilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (O) 2-alquilo, -OS (0)2-alquilo sustituido, -OS (O) 2-arilo, -OS (O) 2-arilo sustituido, -OS (0)2-heteroarilo, -OS (0) 2-heteroarilo sustituido, -OS (0) 2-heteterocíclico, -OS (0) 2-heterocíclico sustituido, -0S02-NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS (0) 2-alquilo, -NRS (0)2-alquilo sustituido, -NRS (0) --arilo, -NRS (O) 2-arilo sustituido, -NRS (0)2-heteroarilo, -NRS (0) 2-heteroarilo sustituido, -NRS(0)2-heterocíclico, -NRS (0) 2-heterocíclico sustituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS (0) 2-NR-alquilo sustituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS (O) 2-NR-arilo sustituido, -NRS (O) 2-NR-heteroarilo, -NRS (0) 2-NR-heteroarilo sustituido, -NRS (0) 2-NR-heterocíclico, -NRS (0) 2-NR-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, -N[S (O) 2-R']2 y -N[S(0)2-NR']2 en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R 23 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra y Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb' ; R24 se selecciona del grupo que consiste de Ar1-Ar2-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Ar1-Ar"-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, Ar1-Ar2-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb' ; los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra' ; R25 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo y heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo Ra', y los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb'; Ra' se selecciona del grupo que consiste de Cy, -ORd', -N02, halógeno, -S(0)mRd', -SRd', -S(0)2ORd', -S (0) rrNRd'Re' , -?Rd'Re', -0 (CRf,Rg' ) nNRd'Re' , -C(0)Rd', -C02Rd', -C02(CRf'Rg')nC0?Rd'Re', -OC(0)Rd', -C?, -C(0)?Rd R€
-?Ra C (O) Re , -OC (O) ?R ->da'Rr>ee , -?Ra C (O) ORee' , -?Ra C (O) ?Rida'nRee', -CRd' (?-ORe' ) , CF3 y -0CF3; en donde Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc' ; Rb' se selecciona del grupo que consiste de Ra', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo que se selecciona independientemente de Rc' ;
Rc' se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, CF3 y ariloxi; Rd' y Re' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc' ; ó Rd' y Re' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rf' y Rg' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alguilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Rf' y Rg' junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rh' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, ciano, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ó -SO?R1' ; en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra' ; y los radicales arilo y heteroarilo cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb' ; R1' se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono y arilo; en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc' ; Cy es un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; X se selecciona del grupo que consiste de -C(0)ORd', -P(O) (ORd') (ORe'), -P(O) (Rd') (ORe'), -S(0)mORd', -C(0)NRd'Rh' y -5-tetrazolilo; m es un número entero de 1 a 2; n es un número entero de 1 a 10;
y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a condición de que: (i) el compuesto de la fórmula Vía ó VIb tenga una afinidad de unión por el VLA-4, expresada por una CI50, de aproximadamente 15 µM o menos; y (ii) en las fórmulas Vía y VIb, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo al que están enlazados respectivamente, no formen un anillo de piridazina sustituido o no sustituido. En la modalidad anterior, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo al que están enlazados respectivamente, se unen para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico monocíclico, sustituido o no sustituido, en donde el anillo heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 ó S y el anillo heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S(0)n, en donde n es de 0 a 2, de preferencia R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo al que están enlazados respectivamente, se juntan para formar un anillo, sustituido o no sustituido, de pirrol, pirazol, imidazol, 1,2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, tiofeno, piridina, pirimidina, 1, 3, 5-triazina, 1-oxo-l, 2, 5-tiadiazol ó 1,1,-dioxo-1,2, 5-tiadiazol; de preferencia un anillo 1,3,5-triazina ó 1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol sustituido. De preferencia, X" es un grupo -C(0)0Rd'. En los compuestos anteriores, R24 de preferencia es un grupo -CH2-Ar2-Ar1 y R25 de preferencia es hidrógeno. En una modalidad más preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula Vlla, Vllb ó Vllc:
vria (<?).
R5"N^ ß ¿23
llt en donde : el anillo A se selecciona del grupo que consiste de pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1,2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol y tiofeno, en donde cada uno de dichos anillos pirrol, pirazol, imidazol y tiofeno está sustituido con 1 a 3 sustituyentes y los anillos de pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol y tetrazol están sustituidos con 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, "nitro, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y -S02Ra (en donde Ra es un grupo alquilo, arilo o arilo sustituido) ; R° se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -S02R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; Rß se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; b es 1 ó 2; y R24, R 25 y X" son como los anteriormente definidos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente definidos. En los compuestos anteriores, cuando X es diferente de -OH ó sales farmacéuticas de los mismos, X es un sustituyente que se transformará (e.g., por hidrólisis, metabolización, etc.) in vivo en un compuesto en donde X es -OH o una sal del mismo. De conformidad con ello, los grupos X adecuados son cualquier grupo farmacéuticamente aceptable, reconocido en la técnica, que se hidrolice o que se transforme de alguna otra manera in vivo en un grupo hidroxilo, o una sal del mismo, incluyendo por ejemplo, esteres (X es alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, alquenoxi, alquenoxi sustituido, cicloalquenoxi, cicloalquenoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicloxi, heterocicloxi sustituido y similares) . En los compuestos de las fórmulas Ia-b, IVa-b, Vla-b anteriores, R1 y R2 de preferencia se unen para formar un grupo 1, 3, 5-triazina sustituido. A menos que se defina de otra manera, R3 y Rl en los compuestos anteriores, de preferencia se seleccionan de entre todos los isómeros posibles surgidos por la sustitución con los siguientes grupos: 4-metilbencilo, 4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-t-butoxibencilo, 4-benciloxibencilo, 4-[F-CH (CH3) 0-]bencilo, 4-[F-CH (COOH) 0-]bencilo, 4-[BocNHCH2C (CO) NH-]bencilo, 4-clorobencilo, 4-[NH2CH2C (O) NH-]bencil?, 4-carboxibencilo, 4-[CbzNHCH2CH2NH-]bencilo, 3-hidroxi-4- (F-OC (O) NH-) bencilo, 3-hidroxi-4- (F-OC (O) NH-) bencilo, 4-[HOOCCH2CH2C (O) NH-]bencilo, bencilo, 4-[2' -carboxifenoxi-]bencilo, 4-[F-C (O) NH-]bencilo, 3-carboxibencilo, 4-indobencilo, 4-hidroxi-3, 5-diyodobencilo, 4-hidroxi-3-yodobencilo, 4-[2' -carboxifenil-]bencilo, F-CH2CH2-, 4-nitrobencilo, 2-carboxibencilo, 4-[dibencilamino]-bencilo, 10 4-[ (1' -ciclopropilpiperidin-4' -il) C (0)NH-]bencilo, 4 -[-NHC (O) CH2NHBoc]bencilo, 4-carboxibencilo, -hidroxi-3-nitrobencilo, 4-[-NHC (O) CH (CH3) NHBoc]bencilo, 15 4-[-NHC (O) CH (CH2F) NHBoc]bencilo, isobutilo, metilo, 4-[CH3C (O) NH-]bencilo, -CH2- (3-indolilo) , 20 n-butilo, t-butil-OC (O) CH2-, t-butil-OC (O) CH2CH2-, H2NC (0) CH2-, H2NC (0) CH2CH2-, BocNH-(CH2)4-, t-butil-OC (O) - (CH2) 2-, HOOCCH2-, HOOC(CH2)2-, H2N(CH2)4-, isopropilo, (l-naftil)-CH2-, (2-naftil)-CH2-, (2-tiofenil)-CH2-, 10 (F-CH2-OC (O) NH- (CH2) 4-, ciclohexil-CH2-, benciloxi-CH2-, HOCH2-, 5- (3-N-bencil) imidazolil-CH2-, 15 2-piridil-CH2-, 3-piridil-CH2-, 4-piridil-CH2-, 5- (3-N-metil) imidazolil-CH2-, N-bencilpiperid-4-il-CH2-, 20 N-Boc-piperidin-4-il-CH2-, N- (fenil-carbonil) piperidin-4-il-CH2-, H3CSCH2CH2- , 1-N-bencilimidazol-4-il-CH2-, iso-propil-C (O) NH- (CH2) 4-, 25 iso-butil-C (O) NH- (CH2) 4-, fenil-C (O) NH- (CH2) 4-, bencil-C (O) NH- (CH2) 4-, alil-C(0)NH-(CH2)4-, 4- (3-N-metilimidazolil) -CH2-, 4-imidazolilo, 4-[ (CH3) 2NCH2CH2CH2-0-]bencilo, 4-[ (bencil ) 2N-]-bencilo, 4-aminobencilo, .aliloxi-C (O) NH (CH2) 4-, 10 aliloxi-C (O) NH (CH2) 3-, aliloxi-C (O) NH (CH2) 2-, NH2C (0) CH2-, F-CH=, 2-piridil-C (O) NH- (CH2) 4-, 15 4-metilpirid-3-il-C (O) NH- (CH2) 4-, 3-metiltien-2-il-C (O) NH- (CH2) 4-, 2-pirrolil-C (O) NH- (CH2) 4-, 2-furanil-C (O) NH- (CH2) 4-, 4-metilf enil-S02-N (CH3) CH2C (O) NH (CH2) 4-,
4-[ciclopentilacetilenil]-bencilo, 4-[-NHC (O) - (N-Boc) -pirrolidin-3-il ) ]-bencil- , l-N-metilimidazol-4-il-CH2-, l-N-metilimidazol-5-il-CH2-, imidazo l-5-il-CH2-, 6-metilpirid-3-il-C(0)NH-(CH2)4-, 4-[2'-carboximetilfenil]-bencilo, 4 -[-NHC (O) NHCH2CH2CH2-F]-bencil?, 4-[-NHC (O) NhCH2CH2-F]-bencilo, -CH2-C(0)NH(CH2)4F, 4-[F (CH2) 40-]-bencilo, 4-[-C=C-F-4'F]-bencilo, 4-[-C=C-CH20-S (O) 2-4' -CH3-F]-bencilo, 4-[-C=C-CH2NHC (O) NH2]-bencilo, 10 4-[-C=C-CH2-0-4'-COOCH2CH3-F]-bencilo, 4-[-C=C-CH (NH2) -ciclohexil]-bencilo, - (CH2) 4NHC (O) CH2-3-indolilo, - (CH2) 4NHC (O) CH2CH2- 3- indolilo, - (CH2) 4NHC (O) -3- (5-metoxiindolilo) ,
- (CH2) 4NHC (O) -3- (1-metilindolilo) , - (CH2) 4NHC (O) -4- (-S02 (CH3) -F) , - (CH2) 4NHC (O) -4- (C (O) CH3) -fenilo, - (CH2) 4NHC (O) -4-f luorofenilo, - (CH2) 4NHC (O) CH20-4-f luorof enilo, 20 4-[-C=C-(2-piridil)]bencilo, 4-[-C=C-CH2-0-fenil]bencilo, 4-[-C=C-CH2OCH3]bencilo, 4-[-C=C-(3-hidroxifenil)]bencilo, 4-[-C=-C-CH2-0-4 ' - ( -C (O) OC2H5 ) f enil]bencilo, 4-[-C=C-CH2CH (C (O) OCH3) 2]bencilo , 4-[-C=C-CH2NH- ( 4 , 5-dihidro-4-oxo-5-feniloxazol-2-ilo) , 3-aminobencilo, 4-[-C=C-CH2CH (NHC (O) CH3C (O) OH]-bencilo, -CH2C (O) NHCH (CH3) F, -CH2C (O) NHCH2- (4-dimetilamino) -F, -CH2C (O) NHCH2-4-nitrof enilo, -CH2CH2C (O) N (CH3) CH2-F, -CH2CH2C (O) NHCH2CH2- (N-metil ) -2-pirrolilo, -CH2CH2C (O) NHCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2C (O) NHCH2CH2-3-indolilo, -CH2C (O) N (CH3) CH2- fenilo, -CH2C (O) NH (CH2) 2- (N-metil ) -2-pirrolilo, -CH2C (O) NHCH2CH2CH2CH3, -CH2C (O) NHCH2CH2-3-ind?lil?, - (CH2 ) 2C (O) NHCH (CH3) F, - (CH2 ) 2C (O) NHCH2-4-dimetilaminof enilo , - (CH2 ) 2C (O) NHCH2-4-nitrof enilo, -CH2C (O) NH-4-[-NHC (O) CH3-f enilo], -CH2C (O) NH-4-piridilo, -CH2C (O) NH-4-[dimetilaminof enilo], -CH2C (O) NH-3-metoxif enilo, -CH2CH2C (O) NH-4-clorof enilo, -CH2CH2C (0) NH-2-piridil?, -CH2CH2C (O) NH- 4 -metoxi feni lo, -CH2CH2C (0) NH-3-piridilo, 4-[(CH3)2NCH2CH20-]bencilo, - (CH2) 3NHC (NH) NH-S02-4-metilfenilo, 4-[ (CH3) 2NCH2CH20-]bencilo, - (CH2) 4NHC (0) NHCH2CH3, - (CH2) NHC (O) NH- fenilo, - (CH2) 4NHC (O) NH-4-metoxif enilo, 4-[4'-piridil-C(0)NH-]bencilo, 4-[3' -piridil-C (0) NH-]bencilo, 4-[-NHC (O) NH-3' -metilf enil]bencilo, 4-[-NHC (O) CH2NHC (O) NH-3' -metilf enil]bencilo, 4-[-NHC (0) - (2' , 3' -dihidroindol-2-il) ]bencilo,
4-[-NHC (0) - (2' , 3' -dihidro-N-Boc-indol-2-il) Jbencilo, p-[-OCH2CH2-l'-(4'-pirimidinil)-piperazinil]bencilo, 4-[-OCH2CH2-(l' -piperidinil) bencilo, 4-[-OCH2CH2- ( 1 ' -pirrolidinil ) ]bencilo, 4-[-CH2CH2CH2- ( 1 ' -piperidinil ) ]bencil-, -CH2-3-(l,2,4-triazolilo) , 4-[-OCH2CH2CH2-4- (3' -clorof enil) -piperazin-1-il]bencilo, 4- -OCH2CH2N (F) CH2CH3]bencilo, 4- -OCH2-3' - (N-Boc) -piperidinil]bencilo, 4- di-n-pentilamino]bencilo, 4- n-pent ilamino]bencilo, 4- di-iso-propilamino-CH2CH20-]bencílo, 4- -OCH2CH2- (N-morf olinil) ]bencilo, 4- -O- ( 3' - (N-Boc) -piperidinil]bencilo, 4- -OCH2CH (NHBoc) CH02-ciclohexil]bencilo, OCH2CH2- (N-piperidinil]bencilo, 4- -0CH2CH2CH2- ( 4-m-clorofenil-piperazin-l-il]bencilo, 4-r-OCH2CH2- (N-homopiperidinil ) bencilo, 4-F-NHC (O) -3' - (N-Boc) -piperidinil]bencilo, 4-[-OCH2CH2N (bencil ) 2]bencilo, -CH2-2-tiazolilo, 3-hidroxibencilo, 4-[-OCH2CH2CH2N (CH3) 2]bencilo, 4-í-NHC (S ) NHCH2CH2- (N-morfolino) ]bencilo, 4-r-OCH2CH2N (C2H5) 2]bencil?, 4-r-OCH2CH2CH2N (C2H5) 2]bencilo, 4-[CH3 (CH2) 4NH-]bencilo, 4-[-N-n-butil , N-n-pentilamino-]bencilo , 4-[-NHC (O) -4' -piperidinil]bencilo, 4-[-NHC (O) CH (NHBoc) (CH2) 4NHCBz]bencilo, 4-[-NHC(0)-(l' ,2' ,3',4'-tetrahidro-N-Boc-isoquinolin-1' -il]bencilo, p-[-0CH2CH2CH2- x- (4'metil) -piperazinil]bencilo,
-(CH2)4NH-Boc, 3-[-OCH2CH2CH2N (CH3) 2]bencilo, 4-[-OCH2CH2CH2N (CH3) 2]bencilo, 3-[-OCH2CH2- (1' -pirrolidinil) ]bencilo, 4-[-OCH2CH2CH2N (CH3) bencil]bencilo, 4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-morfolino)]bencilo, 4-[-OCH2CH2- (N-morf olino) ]bencilo, 4-[-NHCH2- (4' -clorofenil) Jbencilo, 4-[-NHC(0)NH- (4' -cianofenil) ]benci lo, 4-[-OCH2COOH]bencilo, 4-[-OCH2COO-t-butil]bencilo, 4-[-NHC (O) -5' -f luoroindol-2-il]bencilo, 4-[-NHC(S)NH(CH2)2-l-piperidinil]bencilo, 4-[-N (S02CH3) (CH2) 3-N (CH3) 2]bencilo, 4-[-NHC (O) CH2CH (C (O) OCH2F) -NHCbz]bencilo, -[-NHS (O) 2CF3]bencilo, 3-[-0- (N-metilpiperidin-4 ' -il]bencilo, 4-[-C (=NH) NH2]bencilo, 4-[-NHS02-CH2Cl]bencilo, 4 -[-NHC (O) - ( 1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' -tetrahidroisoquinolin-2 ' -il]bencilo, 4 -[-NHC (S) NH (CH2) 3-N-morfolino]bencilo, 4 -[-NHC (O) CH (CH2CH2CH2CH2NH2) NHBoc]bencilo, 4-[-C (O) NH2]bencilo, 4-[-NHC (O) NH-3' -metoxif enil]bencilo, 4-[-OCH2CH2-indol-3' -il]bencilo, 4-[-OCH2C (O) NH-bencil]bencilo, 4-[-OCH2C (O) 0-bencil]bencilo, 4-[-OCH2C (O) OH]bencilo, 4-[-OCH2-2' - ( 4 ' , 5' -dihidro) imidazolil]bencilo, -CH2C (0) NHCH2- ( 4 -dime ti lamino) fenilo, -CH2C (O) NHCH2- ( 4-dimetilamino) fenilo, 4-[-NHC (O) -L-2' -pirrolidinil-S-S04-4 ' -metil fenil]bencilo, 4-[-NHC (O) NHCH2CH2CH3]bencilo, 4-aminobencil]bencilo, 4-[-OCH2CH2-l- ( 4-hidroxi-4- (3-metoxipirrol-2-il) - piperaziniljbencilo, 4-[-0- (N-metilpiperidin-4'-il) ]bencilo, 3-metoxibencilo, 4-[-NHC (0) -piperidin-3' -il]bencilo, 4-[-NHC (O) -piridin-2' -il]bencilo, 4-[-NHCH2- (4' -clorofenil) Jbencilo, 4-[-NHC (0) - (N- (4' -CH3-F-S02) -L-pirrolidin-2' il) ]bencilo, 4-[-NHC (O) NHCH2CH2-F]bencilo, 4-[-OCH2C(0)NH2]bencilo, 4-[-OCH2C (0) NH-t-butil]bencilo, 4-[-OCH2CH2-l- (4-hidroxi-4-fenil) -piperidinil]bencilo, 4-[-NHS02-CH=CH2]bencilo, 4-[-NHS02-CH2CH2Cl]bencilo, -CH2C (0) NHCH2CH2N (CH3) 2, 4-[ (1' -Cbz-piperidin-4' -il) C (O) NH-]bencilo, 4-[ (1' -Boc-piperidin-4' -il) C (0) NH-]bencilo, 4-[ (2' -bromof enil) C (0) NH-]bencilo, 4 -[-NHC (0) -piridin-4' -il]bencilo, 4-[ (4' - (CH3) 2NC (0) 0-) fenil) -C (0) NH-]bencilo, 4-[-NHC (0) -1' -metilpiperidin-4' -il-]bencilo, - -
4- (dimetilamino) bencilo, 4 -[-NHC (O) - ( 1 ' -N-Boc) -piperidin-2' -il]bencilo, 3-[-NHC (O) -piridin-4' -il]bencilo, 4-[ ( tert-butil-0 (O) CCH2-0-bencil) -NH-]bencilo, [BocNHCH2C (O) NH-]butil?, 4-bencilbencilo, 2-hidroxietilo, 4-[ (Et) 2NCH2CH2CH2NHC (S) NH-]bencÍlo, 4-[ ( l' -Boc-4' -hidroxipirrolidin-2' -il) C (O) NH-]bencilo, 4-[FCH2CH2CH2NHC (S) NH-]bencilo, 4-[ (perhidroindolin-2 ' -il) C (O) NH-]bencilo, 2-[4-hidroxi-4- (3-metoxitien-2-il) piperidin-1-il]etilo, 4-[ ( 1' -Boc-perhidroindolin-2' -il) -C (0) NH-]bencilo,
4-[ (N-3-metilbutil-N-tri f luo rometansul fonil) amino]bencilo, 4-[N-vinilsul fonil) amino]bencilo, 4-[2- (2-azabiciclo[3.2.2]octan-2-il) etil-O-]bencilo, 4-[4 ' -hidroxipirrolidin-2 ' -il) C (0) ?H-]bencilo, 4- (F?HC (S) ?H) bencilo, 4- (Et?HC (S) ?H) bencilo, -
4- (FCH2NHC (S) NH) bencilo, 3-[ ( 1' -Boc-piperidin-2' -il) C (O) NH-]bencilo, 3-[piperidin-2' -il-C O) NH-]bencilo, 4-[ (3' -Boc-tiazolidin-4' -il) C (O) NH-]bencilo, 4- (piridin-3' -il-NHC ( S) NH) bencilo, 4- (CH3-NHC (S) NH) bencilo, 4- (H2NCH2CH2CH2C (0) NH) bencilo, 4- (BocHNCH2CH2CH2C (O) NH) bencilo, 4- (piridin-4' -il-CH2NH) bencilo, 4-[ (N, N-di (4-N, N-dimetilamino) -bencil) -amino]bencilo, 4-[ ( l-Cbz-piperidin-4-il) C (O) ?H-]butilo, 4-[ (FCH2OCH2 (BocH?) CHC (0) ?H]bencil?, 4-[ (piperidin-4' -il) C (0) ?H-]bencilo, 4-[ (pirrolidin-2' -il) C (0) ?H-]bencilo, 4- (piridin-3' -il-C (O) ?H) butilo, 4- (piridin-4' -il-C (0) ?H) butilo, 4- (piridin-3' -il-C (O) H)bencilo, 4-[CH3?HCH2CH2CH2C (O) ?H-]bencilo, 4-[CH3? (Boc) CH2CH2CH2C (0) ?H-]bencil?, 4- (aminometil)bencilo, 4-[FCH2OCH2 (H2?) CHC (O) ?H]bencilo, 4-[ ( 1' , 4' -di (Boc) piperazin-2' -il) -C (0) ?H-]bencilo, -
4-[(piperazin-2'-il)-C(0)NH-]bencilo, 4-[ (N-toluensulfonilpirrolidin-2' -il) C (0) H- ]butilo, 4-[-?HC (0) -4' -piperidinl]butilo, 4-[-?HC (0) -1' -?-Boc-piperidin-2' -il]bencilo, 4-[-?HC(0) -piperidin-2'-il]bencilo, 4-[ ( 1 ' -?-Boc-2 ' , 3 ' -dihidroindolin-20-il ) - C(0)?H]bencilo, 4- (piridin-3' -il-CH2?H) bencilo, 4-[ (piperidin-1' -il) C (O) CH2-0-]bencilo, 4-[(CH3) 2CH) 2?C (O) CH2-0-]bencilo, 4-[H0 (0) C (Cbz-?H) CHCH2CH2-C (0) ?H-]bencilo, 4-[FCH20 (0) C (Cbz-?H) CHCH2CH2-C (0) ?H-]bencilo, 4-[-?HC (O) -2' -metoxif enil]bencilo, 4-[(pirazin-2'-il)C(0)?H-]bencilo, 4-[H0 (0) C (?H2) CHCH2CH2-C (0) ?H-]bencilo, 4- (2' -formil-1' , 2' , 3' , 4' -tetrahidroisoquinolin-3' -il-CH2?H-) bencilo, N-Cbz-?HCH2-, 4-[ (4' -metilpiperazin-1' -il) C (0) 0-]bencilo, 4-[CH3(N-Boc)?CH2C(0)?H-]bencilo, 4-[-?HC (O) -1 (1' , 2' , 3' , 4' -tetrahidro-?-Boc-isoquinolin-3' -il]-bencilo, 4-[CH3NHCH2C (O) NH-]bencil?, (CH3)2NC(0)CH2-, 4- (N-metilacetamido) bencilo, 4- (1' , 2' , 3' , 4' -tetrahidroisoquinolin-3' -il-CH2?H-) bencilo, 4-[ (CH3) 2?HCH2C (O) ?H-]bencilo, (l-toluensulfonilimidizol-4-il) metilo, 4-[(l' -Boc-piperidin-4' -il) C (O) ?H-]bencilo, 4-trif luoromet ilbencilo, 4-[ (2' -bromof enil) C (O) ?H-]bencilo, 4-[ (CH3) 2?C (O) ?H-]bencilo, 4-[CH3OC (O) ?H-]bencilo, 4-[ (CH3) 2?C (O) 0-]bencilo, 4-[ (CH3) 2?C (O) ?(CH3) -Jbencilo, 4-[CH3OC (O) ?(CH3) -Jbencilo, 4- (N-metiltrif luoroacetami do) bencilo, 4-[(l' -metoxicarbonilpiperidin-4' -il) C (O) ?H-Jbencilo, 4-[ (4' -fenilpiperidin-4' -il) C (O) ?H-jbencilo, 4-[(4'-fenil-l'-Boc-piperidin-4'-il)-C(0)?H- ]bencilo, 4-[ (piperidin-4' -il) C (O) 0-]bencil, 4- [ ( 1 ' metilpiperidin-4 ' -il ) -0-]bencilo, 4- ( l'metilpiperidin-4 ' -il) C (O) O-Jbencilo, 4- ( 4' -metilpiperazin-1' -il) C (O) NH-Jbencilo, 3- (CH3) 2NC (O) O-Jbencilo, 4- (4' -f enil-1' -Boc-piperidin-4' -il) -C (O) O-Jbencilo, 4- (N-tóluensulfonilamino) bencilo, 4-[ (CH3) 3CC (O) ?H-Jbencilo, 4-[ (morfolin-4' -il) C (0) ?H-]bencilo, 4-[ (CH3CH2) 2?C (O) ?H-]bencilo, 4-[-C (O) ?H- (4 ' -piperidinil) Jbencilo, 4-[ (2' -trif luorometilfenil) C (O) ?H-]bencilo, 4-[ (2' -metilf enil ) C (O) ?H-]bencilo, 4-[ (CH3) 2?S (O) 20-]bencilo, 4-[ (pirrolidin-2' -il) C (O) ?H-]bencilo, 4-[-?HC (O) -piperidin-1 ' -iljbencilo, 4-[ (tiomorf olin-4' -il ) C (O) ?H-]bencilo, 4-[ (tiomorfolin-4 ' -il-sulfona) -C (O) ?H-]bencilo,
4-[ (morfolin-4 ' -il ) C (O) O-Jbencilo, 3-nitro-4- (CH3OC (O) CH20-) bencilo, (2-benzoxazolinon-6-il ) metil-, (2ff-l, 4-benzoxazin-3 (4íf) -ona-7-il)metil-, 4-[ (CH3) 2?S (O) 2?H-Jbencilo, 4-[ (CH3) 2?S (O) 2? (CH3) -Jbencilo, 4-[ (tiomorfolin-4' -il) C (O) O-Jbencilo, 4-[ (tiomorfolin-4' -il-sulfona) -C (O) O-Jbencilo, 4-[ (piperidin-1' -il) C (O) O-Jbencilo, 4-[ (pirrolidin-1' -il) C (O) O-Jbencilo, 4-[ (4' -metilpiperazin-1' -il) C (O) O-Jbencilo, 4-[ (2' -metilpirrolidin-1' -il) -, (piridin-4-il) metil-, 4[ (piperazin-4' -il) -C (O) O-Jbencilo, 4-[ (1' -Boc-piperazin-4' -il) -C (O) O-Jbencilo, 4-[ (4' -acetilpiperazin-1' -il) C (O) O-Jbencilo, p-[ ( 4' metansulf onilpiperazin-1' -il) -bencilo, 3-nitro-4-[ (morfolin-4' -il) -C (O) O-Jbencilo, 4- {[ (CH3) 2NC (S) ]2N-}bencilo, N-Boc-2-aminoetil-, 4-[ (1, l-dioxotiomorfolin-4-il) -C (O) O-Jbencilo, 4-[ (CH3) 2NS (O) 2-]bencilo, 4- (imidazolid-2' -ona-1' -il) bencilo, 4-[ (piperidin-1' -il) C (O) O-Jbencilo, l-N-bencilimidazol-4-il-CH2-, 3, 4-dioxietilenbencilo (i.e., 3,4-etilendioxibencilo) , 3, 4-dioximetilenbencilo (i.e., 3,4-metilendioxibencilo) , - -
4-[-N (S02) (CH3) CH2CH2CH2N (CH3) 2]bencilo, 4- (3' -formilimidazolid-2' -ona-1' -il) bencilo, 4-[NHC (0) CH (CH2CH2CH2CH2NH2) NHBocJbencilo, [2' ~[4"-hidroxi-4"- (3"' -metoxitien-2"' -il)piperidin-2"-ilJetoxi]bencilo, y p-[ (CH3) 2NCH2CH2N (CH3) C (O) O-Jbencilo. De preferencia, en los compuestos de la fórmula I-VH anterior, R3' de preferencia es hidrógeno. Preferiblemente, en los compuestos de la fórmula I-VH anterior, R4 de preferencia es hidrógeno y X de preferencia es hidroxilo o alcoxi. En los compuestos de la fórmula IVa-b y V, los grupos R13, R14 y R15 preferidos, corresponden a los grupos R3, R4 y R5, respectivamente, descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/53814, cuya descripción se incorpora en la presente, en su totalidad, como referencia. En los compuestos de la fórmula Vla-b, los grupos R23, R24 y R25 preferidos corresponden a los grupos R5, R6 y R7, respectivamente, encontrados en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/53817, cuya descripción se incorpora en la presente, en su totalidad, como referencia. En una modalidad preferida, en los compuestos de las fórmulas IVa-b y VII, R24 es un grupo -CH2-Ar2-Ar1 y R25 es hidrógeno. La presente invención también proporciona métodos para unir VLA-4 en una muestra biológica, que comprenden poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de las fórmulas I-VH anteriores, en condiciones en las cuales dicho compuesto se una a VLA-4. Ciertos compuestos de las fórmulas I-VII anteriores también son útiles para reducir la inflamación mediada por VLA-4 in vivo. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de las fórmulas I-VII anteriores. De preferencia, R3 y R3' se derivan de L-aminoácidos u otras materias primas de configuración similar. Alternativamente, se pueden utilizar mezclas racémicas. Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades mediadas por VLA- . Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia por SIDA, diabetes (incluyendo diabetes juvenil), enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiples, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis tumoral, meningitis, encefalitis, accidente cerebrovascuiar y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocárdica y lesión pulmonar aguda mediada por TTeucocitos, tal como la que ocurre en el síndrome de dificultad respiratoria en adultos. Otras enfermedades incluyen, pero no se limitan a, trastornos inflamatorios tales como eritema nodoso, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveítis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, vasculitis, síndrome de Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatomiositis, granulomatosis de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, "" poliarteritis nodosa, síndrome de hipersensibilidad, alergia, síndromes ' hipereosinofílicos, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonitis por hipersensibilidad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, insuficiencia endocrina autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, anemia aplásica autoinmunitaria, hepatitis crónica persistente y tiroiditis. De conformidad con ello, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria mediada por VLA-4, en un paciente, en donde los métodos comprenden administrarle al paciente las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas. Los compuestos representativos de la presente invención se muestran a continuación en las Tablas I-V: i.
. - -
II. IV.
De conformidad con ello, la presente invención se refiere a cada uno de los siguientes compuestos: N- (3-nitrotiofen-2-il) -L-4- (N^N- dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[l-feniltetrazol-5-il]-L-4- (N?N- dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[l, 3-dimetil-4-nitropirazol-5-ilJ-L-4- (N,N- dimetilcarbamiloxi) fenilalanina; N-[l-etilpirazol-5-ilJ-L-4- (N,N- dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (4-fenilsulfoniltiofen-3-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (l, 4-difenil-l, 2, 3-triazol-5-il) -L-4- (N,N- - dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (l-fenilÍmidazol-2-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (6-bromopiridin-2-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[6- (naft-l-il) piridin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{ 3-[?-metil-?- (4- etilfenilsulfonil) amino]piridin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 3-[?-metil-?- (4-metilfenilsulfonil) amino]piridin-4-il}-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (5-trifluoropiridin-2-il) -L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 5-[[5-fenilcarbonilmetiltio-4- (3-trifluorometilfenil) J-1, 2, 4-triazol-3-il]piridin-2-il}-L-4- ( N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (4-metil-3-nitropiridin-2-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (3, 5-dinitropiridin-2-il) -L-4- (N N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 3-[?-metil-?- ( 4-metilfenilsulfonil) amino]piridin-4-il} -L-fenilalanina;
- -
N-[4- (3-metilisoxazol-5-ilamino) -6- (2- etilpropilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[4- (fenilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-ilamino) -1,3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,W-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[4- (bencilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-il-amino) -1,3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino]-6-[2- (4-metilfenil) etilamino) ]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[2- (4-metoxifenil) etilamino) ]-6-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[ ( 4-clorobencil ) amino) ]-6-[2- timetilpirrolidin-2-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; ?-{6-[2- (l-metilpirrolidin-2-il)etilamino]-4-[l- (fenil) etilamino) ]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[4- (ciclohexilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-il-amino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,?-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino) -6-[?-metil-?- (2-piridin-2-il-etil) -amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino)-6-[?,?-bis (2-met'oxietil) -amino] -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (?,?-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino) -6-[?-metil-?- (2-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6-[?-metil-?- (2- (3, 4-dimetoxifenil) -etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (ciclohexilamino) -6-[2- (4-metoxifenil) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[4- (2-metoxietilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-il-a ino) -1,3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N, í-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N-[6- (furan-2-il-metilamino) -4- (2-metoxietilamino) -1,3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[4- (metoxietilamino) -6- (l-feniletilamino) - -
1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[6- (clorobencilamino) -4- (2-metoxietilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N-[4- (ciclohexilmetilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-il-amino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) • fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino) -6-[2- (4-metoxifenil) etilaminoj-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[6- (furan-2-il-metilamino) -4- (2-metilpropilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-?aetilpropilamino) -6- (l-feniletilamino) - 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-d?metilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4- (2-metilpropilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- ( N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6- (furan-2-il-metilamino) -1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- ( N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4- - -
(bencilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (4-clorobencilamino) -6-[2- (pirrolidin-1-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[2- (4-metoxifenil) etilamino) ]-6-[2- (4-metilfenil) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il ] -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (4-clorobencilamino) -6-[2- (4-metilfenil) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4-[2- (4-metilfenil) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6-[2- ( -metoxibencil) amino) - 1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4- (bencilamino) -6- (l-feniletilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4- (ciciohexilamino) -6- (l-feniletilamino) - 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4- (1-ciclohexiletilamino) -1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N- - - dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[2- (4-metoxifenil) etilamino]-6- (3,4-metilendioxi-bencilamino) -1,3, 5-triazin-2-il } -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6- (furan-2-il-metilamino) -4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarba iloxi) -fenilalanina; N- { 6- (4-clorobencilamino) -4- (3, 4- etilendioxibencilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4- (3,4-metilendioxibencilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (ciclohexilmetilamino) -6- (furan-2-il-metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[?-bencil-?- (2-propil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (metil) -?- (2-feniletil) a ino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro- 6-[?- (metil) -?-(2-(3,4-di etoxifenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina;
- -
N- { 4-cloro-6-[N- (etil) -N- (piridin-4-il-metil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[N- (bencil) -?- (l-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (alil) -?- (ciclopentil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (etil) -?- (2- (4-metoxifenil) -1-metiletil) -amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (n-propil) -?- (4-nitrobencil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[?- (metil) -?- (2-piridin-2-iletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-di etilearbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?,?-jis- (bencil) amino]-1, 3,5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[?- (2-cianoetil) -?- (bencil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina;
- -
N- { 4-cloro-6-[N- (bencil) -N- (2-dimet±laminoetil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (etil) -?- (3, 4-diclorobencil) amino]-4- (2-metilpropilamino) -1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6-[?- (etil) -?- (piridin-4-il- etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6-[?- (metil) -?- (piridin-3-il- etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4- (2-metoxietilamino) -6-[?- (metil) -?- (piridin-2-il-metil) -amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metoxietilamino) -6-[?,?-bis- (piridin-3-il-metil) -amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metoxietilamino) -6-[?,?-bis- (bencil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il } -L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (ciclohexilamino) -6-[?- (fenil) -?- (piridin-2-il) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) - - fenilalanina; N- { 6-[N, N-bis- (2-metoxietil) amino]-4-[?- (metil) -?-(4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (bencil) -?- (2-propil) amino]-6-[?- (metil) - ?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4-(N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (metil) -?- (2-feniletil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (metil) -?- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarba iloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (etil)-?- (piridin-4-il-metil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { -[?- (metil) -?- (piridin-3-il-metil) amino] -6- [?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-ilJ-L-4- (N N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (etil) -?- (2- (4-metoxifenil)-l-metiletil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N- - - dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (4-aminosulfonilbencilamino) -6-[N- (metil) -N-(4-metil-fenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (metil) -?- (3-dimetilaminopropil) amino]-6- [?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?, ?-bis (bencil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4- etilfenil-sulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- [N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (metil) -?- (2-piridin-2-iletil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (metil) -?- (bencil (amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metil-fenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino]-6-[?- (metil) -?- (4- etilfenil-sulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; . N- {4- (bencilamino)-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-[2- (1-metilpirrolidin-l-il) etilamino]-6-[?- -
(metil) -N- (4-metilfenilsulfonii) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N^N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (furan-2-il-metilamino) -6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?, ?-bis- (n-propil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (metil) -?- (2-piridin-2-iletil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-[?- (bencil) -?- (2-dimetilaminoetil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (5-metilisoxazol-3-il-amino) -6-[?- (etil) -?- (2- (4-metoxifenil) -1-metiletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (metil) -?- (piridin-3-il- etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?,?-¿)is-ciclohexilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro- 6-[?- (metil) -?- (4- - - metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (2-metilpropil)-?-(4- etilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-[?- (2-fenil-l-carboxamidoetil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-[2-fenil-l, 1-dimetiletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (2-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (2- (2-metoxifenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (2- (4-fluorofenil) -1, 1-dimetiletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (l-fenil-2- (4-metilfenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) - - - fenilalanina; N-{4-[N- (metil) -?- (2- (3,4-di etoxifenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (metil) -?- (2-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (etil) -?- (2- (4-metoxifenil) -1- etiletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[?- (bencil) -?- ( l-feniletil ) amino]- 1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (bencil) -?- (l-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (?-piridin-4-il-metilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6- (?-piridin-3-il-metilamino]-l, 3, 5-triazin-2-i?}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[?-2- (piridin-2-il) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[?- (2-etilhexil) -?- (piridin-2-il-metil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarba iloxi) -fenilalanina;
N- { 4-cloro-6- (?-piridin-2-il-metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (3, 3-difenilpropil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4- (?-piridin-2-il-metilamino) -1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-piridin-3-il-metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-[?-2- (piridin-2-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?-2- (4-etoxi-3-metoxifenil) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?-2-fenilpropilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N^N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?-l (S)-feniletilaminol-l,3,5-triazin-2-il}- L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (2-etilhexil) -?- (piridin-2-il- etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[?- (4- (3, 5-dioxopiperazin-l-ilsulfonil) fenil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?, ?-dimetilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina;
- -
N-{4-cloro-6-[N- (2-pirrolidin-l-iletil) amino]-1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{ 4-hidroxi-6-[?- (2-fenilpropil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (2-fenil-l-carboxamidoetil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (2-fenil-l, 1-dimetiletil) amino]-1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (2-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il J-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (2- (2-metoxifenil) etil) a ino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?-(2- (4-fluorofenil) -1, 1-dimetiletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (l-fenil-2- (4-metilfenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (4- (3, 5-dioxopiperazin-l-ilsulfonil) fenil) -amino]-l, 3, 5-triazin-2-il-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6- (?,?-dimetilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{ 4-hidroxi-6-[?-3- (imidazol-2-il) propila ino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?-2- (morfolin-4-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?-2- (piperidin-1-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?-2- (pirrolidin-1-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) - fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (l-etoxicarbonilpiperidin-4- il) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?-2- (fenoxi) etilamino]-l, 3, 5- triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina;
-
N-{4-hidroxi-6-[N-3- (pirrolidin-1-il) propila ino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[?-3- (pirrolidin-1-il) propilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (bencil) -?- (1- (S) -feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (5-cloro-l, 3-dimetilpirazol-4-il) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (bencilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?-(l-(?)-fenil-2-carboxietil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (1-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (1-fenil-l- __ etoxicarbonilmetil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[?- (bencil) -?- (l-carboxi-2- - feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-[?- (4- (3, 5-dioxopiperazin-l- ilsulfonil) fenil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (piridin-4-il-metil) amino]-1, 3, 5-triazin- 2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (2- (4-bencilpiperazin-l-il) etil) amino]- 1,3, 5-triazin-2-il } -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) - fenilalanina; N- { 4- (?,?-dimetilamino)-l,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (?- (2-morfolin-4-iletil) amino) -1,3, 5- triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; - " ?- {4- (?- (2-fenoxietil) amino) -1, 3, 5-triazin-2-il }- L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (2-carboxi-l- {R) -feniletil) amino]-l,3, 5- triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-[?- (1-etoxicarbonil-l-fenilmetil) amino]-"1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N^N-dimetilcarbamiloxi ) - fenilalanina; N- { 4-[?- (l-carboxi-3-fenilpropil) amino]-1, 3, 5- triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (1-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L- -
4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-[?- (2-carboxi-l-feniletil) amino]-1, 3,5-triazin-2-il}-L-4- (N-N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-2-metilpropilamino) -6- (4-fenilpiperazin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- ( N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4- (?-2-metilpropilamino) -6- (4-acetilpiperazin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-6-nitrobenzotiazol-2-il-amino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (?-furan-2-il-metilamino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-1-feniletilamino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4- (?-4-clorobencilamino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilala iña; N- { 4- (piperidin-1-il) -6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4- (?-4-aminosulfonilbencilamino) -6- (piperidin- - -
1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-bencilamino) -6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-ciclopentilamino) -6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (4-bencilpiperidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro- 6- (5-etil-2-metilpiperidin-l-il) -1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6- (4-feniIpiperazin-1-il) -1,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (3,4-metilendioxibencil)piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6- (4-difenilmetilpiperazin-l-il) -1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6- (4-acetilpiperazin-1-il) -1,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (3-metilpiperidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina;
N- { 4-cloro-6- (3, 5-dimetilmorfolin-4-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-ciclohexilamino-6- (3, 5-dimetilmorfolin-4-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?-metil-?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-6- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?-metil-?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-6- (3-metilpiperidin-l-il)-l,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (2- (4-aminosulfonilfenil) etil) amino]-6- (piperidin-1-il) -1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[2- (4-bencilpiperazin-l-il) etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il J-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (isopropilaminocarbonilmetil) piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-"2-il} -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro- 6-[4- (1-feniletil) piperazin-1-il]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (2-feniletil) piperazin-1-il]- - -
1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- ( furan-2-ilcarbonil) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (1-fenilpropen-l-il) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[4- (isopropilaminocarbonilmetil) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (NrN-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[4- (2-feniletil)piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-[4- ( furan-2-ilcarbonil) piperazin-l-il]-l, 3,5-tria_zin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[4- (2-morfolin-4-iletil)piperazin-l-il]-1,3, 5-triazin-2-il } -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (4-hidroxi-6- (1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N^N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina;
- -
N- { 4-cloro-6-[4- (etoxicarbonilmetil) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (?, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi- 6-[4- (etoxicarbonilmetil) piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (piperazin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (2-metoxietil) piperazin-1-il]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (2-etoxicarbonilpiperidin-l-il]-1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; . N- { 4-cloro-6-[2- (etoxicarbonilmetil]-3-oxopiperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[2- (etoxicarbonilmetil) -3-oxopiperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (3-etoxicarbonilpiperidin-l-il]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina;
-
N- { 4-hidroxi-6- (3- (?) metoxicarbonil-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) -1,3, 5-triazin-2-il } -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6- (3-metoxicarbonil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) -1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi- 6- (3-metoxicarbonil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) -1,3, 5-triazin-2-il } -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- ( l , 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-[4- (etoxicarbonilmetil) piperazin-l-il]-l, 3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4- (piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4- (2-etoxicarbonilpiperidin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[2- (etoxicarbonilmetil) -3-oxopiperazin-l-il]-1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { - (3-carboxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[?- (2-metilpropil)-?- (4- - - metilfenilsulfonil) amino]-pirimidin-4-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-pirimidin-4-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (2-feniletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[?- (metil) -?- (2-piridin-2-iletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalaniña; N- { 6-[?- (metil) -?- (bencil) amino]pirimidin-4-il }-L- 4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6- (4-acetilpiperazin-l-il) pirimidin-4-il }-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[?- (metil) -?- (piridin-3-il-metil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (metil) -?- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (metil) -?- (2-feniletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[?- (2-metil-2-feniletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina;
- -
N- { 6-[4- (2-propilaminocarbonilmetil)piperazin-l-il]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[4- (2-morfolin-4-iletil) piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (2-feniletil) amino]piriraidin-4-il } -L-4-(N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describió anteriormente, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben la adhesión leucocitaria y, en particular, la adhesión leucocitaria mediada por VLA-4. Sin embargo, antes de describir la presente invención con mayores detalles, se definirán los siguientes términos. Definiciones Tal como se utiliza en la presente, el término
"alquilo" se refiere a grupos alquilo que de preferencia tienen de 1 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de
1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por los grupos metilo, t-butilo, n-heptilo, octilo y similares. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxil-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (O) 2-alquilo, -OS (O) 2-alquilo sustituido, -OS (O) 2-arilo, -OS (O) 2-arilo sustituido, -OS (O) 2-heteroarilo, -OS (O) 2-heteroarilo sustituido, -OS (O) 2-heteterocíclico, -OS(0)2-heterocíclico sustituido, -OSO¿-NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS (0) -alquilo, -NRS (0)2-alquilo sustituido, -NRS (O) :-arilo, -NRS (0) ¿-arilo sustituido, -NRS (0) ¿-heteroarilo, -NRS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -?RS (0) ¿-heterocíclico, -?RS (0) ¿-heterocíclico sustituido, -?RS (O) ¿-?R-alquilo, -?RS (0) ¿-?R-alquilo sustituido, -?RS (0) ¿-NR-arilo, -?RS (0) ¿-?R-arilo sustituido, -NRS (0)¿-?R-heteroarilo, -?RS (0) ¿-NR-heteroarilo sustituido,. -?RS (O) 2-?R-heterocíclico, -?RS (O) ¿-?R-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, monoalquilamino y dialquilamino, monoalquilamino y dialquilamino sustituido, monoarilamino y diarilamino, monoarilamino y diarilamino sustituido, monoheteroarilamino y diheteroarilamino, monoheteroarilamino y diheteroarilamino sustituido, monoheterocíclico amino y diheterocíclico amino, monoheterocíclico amino sustituido y diheterocíclico amino sustituido, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y grupos alquilo sustituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o grupos alquilo/alquilo sustituido, sustituidos con grupos -S02-alquilo, -S02-alquilo sustituido, -S0¿-alquenilo, -S0¿-alquenilo sustituido, -S02-cicloalquilo, -S0¿-cicloalquilo sustituido, -S02-arilo, -S02-arilo sustituido, -S0¿-heteroarilo- -S0¿-heteroarilo sustituido, -S0¿-heterocíclico, -S0¿-heterocíclico sustituido y -S02NRR, en donde R es hidrógeno o alquilo. El término "alcoxi" se refiere al grupo "alquil-0-" el cual incluye, por ejemplo, grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1, 2-dimetilbutoxi y similares. El término "alcoxi sustituido" se refiere al grupo "alquil-O-sustituido" . El término "alquenoxi" se refiere al grupo "alquenil-O-". El término "alquenoxi sustituido" se refiere al grupo "alquenil-O-sustituido". El término "acilo" se refiere a los grupos H-C(0)-, alquil-C (0) -, alquil-C (0) -sustituido, alquenil-C (0) -, alquenil-C (0) -sustituido, alquinil-C (0) -, alquinil-C (0) -sustituido, cicloalquil-C (O) -, cicloalquil-C (0) -sustituido, aril-C(O)-, aril-C (0) -sustituido, heteroaril-C (O) -, heteroaril-C (0) -sustituido, heterocíclico-C (0) - y heterocíclico-C (0) -sustituido, en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, - cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterociclico sustituido, son como los definidos en la presente. " El término "acilamino" se refiere al grupo
C(0)NRR, en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde cada R junto con el átomo de nitrógeno al que está enlazado, se junta para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido en donde el radical alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "tiocarbonilamino" se refiere al grupo -C(S)NRR, en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, - - cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde cada R junto con el átomo de nitrógeno al que está enlazado, se junta para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido en donde el radical alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El termino "aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C (O) O-, alquil-C (0) O-sustituido, alquenil-C (O) O-, alquenil-C (0) 0-sustituido, alquinil-C (0) 0-, alquinil-C (0) 0-sustituido, cicloalquil-C (0) 0-, cicloalquil-C (0) 0-sustituido, heteroaril-C (O) O-, heteroaril-C (0) O-sustituido, heterocíclico-C (0) 0- y heterocíclico-C (0) O-sustituido, en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo que preferiblemente tiene de 2 a 10 átomos de - carbono y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene cuando menos 1 y de preferencia de 1 a 2 sitios de insaturáción en el alquenilo. El término "alquenilo sustituido" 'se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxiIheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonila ino, oxitiocarbonilamino, -OS (0) ¿-alquilo, -OS (0) ¿-alquilo sustituido, -OS (0) ¿-arilo, -OS (0) ¿-arilo sustituido, -OS (0) ¿-heteroarilo, -OS (O) ¿-heteroarilo sustituido, -OS (0) ¿-heteterocíclico, -0S(0)¿-heberocíclico sustituido, -0S0¿-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (0) ¿-alquilo, -NRS (0) ¿-alquilo sustituido, -NRS (0) ¿-arilo, -NRS (0) ¿-arilo sustituido, -NRS (0) ¿-heteroarilo, -?RS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -NRS (O) ¿-heterocíclico, -NRS (0) ¿-heterocíclico sustituido, -NRS (0)2-?R-alquilo, -?RS (0) 2-?R-alquilo sustituido, -?RS (0) ¿-NR-arilo, -?RS (0) ¿-?R-arilo sustituido, -?RS(0)¿-?R-heteroarilo, -?RS (O) 2-?R-heteroarilo sustituido, -?RS (0) ¿-?R-heterocíclico, -?RS (0) ¿-?R-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, monoalquilamino y dialquilamino, monoalquilamino y dialquilamino sustituido, monoarilamino y diarilamino, monoarílamino y diarilamino sustituido, monoheteroarilamino y diheteroarilamino, monoheteroarilamino sustituido y diheteroarilamino sustituido, monoheterocíclico amino y diheterocíclico amino, monoheterocíclico amino sustituido y diheterocíclico amino sustituido, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, - heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y grupos alquenilo sustituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o grupos alquenilo/alquenilo sustituido, sustituidos con grupos -S02-alquilo, -SO¿-alquilo sustituido, -S0¿-alquenilo, -SO¿-alquenilo sustituido, -SO¿-cicloalquilo, -SO¿-cicloalquilo sustituido, -S0¿-arilo, -S0¿-arilo sustituido, -S02-heteroarilo- -S02-heteroarilo sustituido, -SO¿-heterocíclico, -SO¿-heterocíclico sustituido y -S0¿NRR, en donde R es hidrógeno o alquilo. El término "alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de preferencia de 2 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene cuando menos 1 y de preferencia de 1 a 2 sitios de insaturación en el grupo alquinilo. El término "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, - - carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxil-cicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterociclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (O) ¿-alquilo, -OS (O) ¿-alquilo sustituido, -OS (0) ¿-arilo, -OS (0) ¿-arilo sustituido, -OS (O) ¿-heteroarilo, -OS (O) ¿-heteroarilo sustituido, -OS (O) ¿-heteterocíclico, -OS(0)2-heterocíclico sustituido, -0S0¿-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo sustituido, -NRS (O) ¿-arilo, -NRS (O) ¿-arilo sustituido, -NRS (O) ¿-heteroarilo, -NRS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -NRS (O) ¿-heterocíclico, -NRS (O) ¿-heterocíclico sustituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS (0) ¿-NR-alquilo sustituido, -NRS (O)o-NR-arilo, -NRS (O) 2-NR-arilo sustituido, -NRS(0)2- - -
NR-heteroarílo, -NRS (0) ¿-NR-heteroarilo sustituido, -NRS (0) 2-NR-heterocíclico, -?RS (0) ¿-?R-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, monoalquilamino y dialquilamino, monoalquilamino y dialquilamino sustituido, monoarilamiño y diarilamino, monoarilamino y diarilamino sustituido, monoheteroarilamino y diheteroarilamino, monoheteroarilamino sustituido y diheteroarilamino sustituido, monoheterocíclico amino y diheterocíclico amino, monoheterocíclico amino sustituido y diheterocíclico amino sustituido, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y grupos alquinilo sustituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o grupos alquinilo/alquinilo sustituido, sustituidos con grupos -S0¿-alquilo, -S0¿-alquilo sustituido, -S0¿-alquenilo, -S0¿-alquenilo sustituido, -S02-cicloalquilo, -SO¿-cicloalquilo sustituido, -S02-arilo, -S02-arilo sustituido, -SO¿-heteroarilo- -S02-heteroarilo sustituido, -S02-heterocíclíco, -SO¿-heterocíclico sustituido y -S02?RR, en donde R es hidrógeno o alquilo. El término "amidino" se refiere al grupo -
H¿NC (=NH) - y el término "alquilamidi o" se refiere a compuestos que tienen de 1 a 3 grupos alquilo (e.g., alquilHNC(=NH)-) . El término "tioamidino" se refiere al grupo RSC(=NH)-, en donde R es hidrógeno o alquilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH¿. El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en donde cada grupo R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -SO¿-alquilo, -SO¿-alquilo sustituido, -SO¿-alquenilo, -SO¿-alquenilo sustituido, -SO¿-cicloalquilo, -SO¿-cicloalquilo sustituido, -SO¿-arilo, -S02-arilo sustituido, -SO¿-heteroarilo- -SO¿-heteroarilo sustituido, -S02-heterocíclíco, -S02-heterocíclico sustituido a condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno; o los grupos R se pueden juntar con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido. El término "aminoacilo" se refiere a los grupos -NRC (0) -alquilo, -NRC (0) -alquilo sustituido, -NRC(O)-cicloalquilo, -NRC (O) -cicloalquilo sustituido, -NRC (O)-alquenilo, -NRC (O) -alquenilo sustituido, -NRC (0) -alquinilo, -NRC (Q) -alquinilo sustituido, -NRC (O) -arilo, -NRC (O) -arilo sustituido, -NRC (O) -heteroarilo, -NRC (0) -heteroarilo sustituido, -NRC (O) -heterocíclico, y -NRC (O-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "aminosulfonilo" se refiere a los grupos -NRS0¿-alquilo, -NRS0¿-alquilo sustituido, -NRS0¿-cicloalquilo, -NRS0¿-cicloalquilo sustituido, -NRS0¿-alquenilo, -NRSO¿-alquenilo sustituido, -NRS0¿-alquinílo, -NRS0¿-alquinilo sustituido, -NRS0¿-arilo, -NRS0¿-arilo sustituido, -NRSO¿-heteroarilo, -NRS02-heteroarilo sustituido, -NRS0¿-heterocíclico y -NRSO¿-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente.
- -
El término "aminocarboniloxi" se refiere a los grupos -NRC (O) O-alquilo, -?RC (O) O-alquilo sustituido, -?RC (0) O-alquenilo, -?RC (0) O-alquenilo sustituido, ?RC(0)0-alquinilo, -?RC (0) O-alquinilo sustituido, -?RC (0)0-cicloalquilo, -?RC (0) O-cicloalquilo sustituido, -?RC (0)0-arilo, -?RC (O) O-arilo sustituido, -?RC (0) O-heteroarilo, -NRC (0) O-hteroarilo sustituido, -?RC (0) O-heterocíclico y -?RC (0) O-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "aminosulfoniloxi" se refiere a los grupos -?RSO¿0-alquilo, -?RS020-alquílo sustituido, NRS020-alquenilo, -?RS020-alquenilo sustituido, -?RS020-alquinilo, -?RS020-alquinilo sustituido, -?RS020-cicloalquilo, -?RSO¿0-cicloalquilo sustituido, -?RS0¿0-arilo, -?RS0¿0-arilo sustituido, -?RS020-heteroarilo, -NRS020-heteroarilo sustituido, -?RS0¿0-heterocíclico y -?RS020-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo y en donde los radicales alguilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "oxicarbonilamino" se refiere a los grupos -OC(0)NH¿-, -OC(0)NRR, -OC (0) NR-alquilo, -0C(0) NR-alquilo sustituido, -OC (O) R-alquenilo, -OC (O) NR-alquenilo sustituido, -OC (O) NR-alquinilo, -OC (O) NR-alquinilo sustituido, -OC (O)NR-cicloalquilo, -OC (0) NR-cicloalquilo sustituido, -0C(0) NR-arilo, -OC (0) NR-arilo sustituido, -OC (0) NR-heteroarilo, -OC (0) ?R-heteroarilo sustituido,
-OC (0) ?R-heterocíclico y -OC (0) ?R-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno, alquilo o en donde cada R se junta para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que está enlazado, un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. En el término "oxisulfonilamino" se refiere a los grupos -OSO¿?H2, -0S02?RR, -0S0¿?R-alquilo, -OS02?R-alquilo sustituido, -OS02?R-alquenilo, -OS02?R-alquenilo sustituido, -OS02?R-alquinilo, -0S0¿?R-alquinilo sustituido, -0S02?R-cicloalquilo, -0S0?R-cicloalquilo sustituido, -0S02?R- - - arilo, -0S02NR-arilo sustituido, -OSO¿NR-heteroarilo, -OS02NR-heteroarilo sustituido, -OSO¿NR-heterocíclico y -OS02NR-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno, alquilo o en donde cada R junto con el átomo de nitrógeno al que está enlazado, forma un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "oxisulfonilo" se refiere a los grupos alquil-S020-, alquil-SO?O-sustituido, alquenilSO¿0-, alquenil-S02-sustítuido, alquinil-SO¿0-, alquinil-SO¿0-sustituido, aril-S0¿0-, aril-SO¿0-sustituido, cicloalquil-S020-, cicloalquíl-S020-sustítuido, heteroaril-SO¿0-, heteroaril-S020-sustituído, heterocíclico-S020- y heterocíclico-SO¿0-sustituido, en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquemlo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "oxitiocarbonilamino" se refiere a los grupos -0C(S)NH2, -0C(S)NRR, -OC (S) NR-alquilo, -OC(S) NR-alquilo sustituido, -OC (S) NR-alquenilo, -OC (S) NR-alquenilo sustituido, -OC (S) NR-alquinilo, -OC (S) NR-alquinilo sustituido, -OC (S)NR-cicloalquilo, -OC (S) NR-cicloalquilo sustituido, -OC (S) NR-arilo, -OC (S) NR-arilo sustituido, -OC (S) NR-heteroarilo, -OC (S) NR-heteroarilo sustituido, -OC (S) NR-heterocíclico y -OC (S) NR-heterociclico sustituido, en donde R es hidrógeno, alquilo o en donde cada R junto con el átomo de nitrógeno al que está enlazado forma un anillo heterociclico o heterocíclico sustituido y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "aminocarbonilamino" se refiere a los grupos -NRC (O) NRR, -NRC (O) NR-alquilo, -NRC (O) NR-alquilo sustituido, -NRC (O) NR-alquenilo, -NRC (O) NR-alquenilo sustituido, -NRC (O) NR-alquinilo, -NRC (O) NR-alquinilo sustituido, -NRC (O) NR-arilo, -NRC (O) NR-arilo sustituido, -NRC (O) NR-cicloalquilo, -NRC (O) NR-cicloalquilo sustituido, -NRC (O) NR-heteroarilo y -NRC (O) NR-heteroarilo sustituido, -NRC (O) NR-heterocíclico y -NRC (O) NR-heterocíclico sustituido, en donde cada R es independientemente - - hidrógeno, alquilo o en donde cada R junto al átomo de nitrógeno con el que está enlazado, forma un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, así como en donde uno de los grupos amino está bloqueado por grupos bloqueadores convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares, y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "aminotiocarbonilamino" se refiere a los grupos NRC (S) NRR, -NRC (S) NR-alquilo, -NRC (S) NR-alquilo sustituido, -NRC (S) NR-alquenilo, -NRC (S) NR-alquenilo sustituido, -NRC (S) NR-alquinilo, -NRC (S) NR-alquinilo sustituido, -NRC (S) NR-arilo, -NRC (S) NR-arilo sustituido, -NRC (S) NR-cicloalquilo, -NRC (S) NR-cicloalquilo sustituido, -NRC (S) NR-heteroarilo y -NRC (S) NR-heteroarilo sustituido, -NRC (S) NR-heterocíclico y -NRC (S) NR-heterocíclico sustituido, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, o en donde cada R junto al átomo de nitrógeno con el que está enlazado, forma un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, así como en donde uno de los grupos amino está bloqueado por grupos bloqueadores convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares, y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo ' sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ' heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido,' son como los definidos en la presente. El término "aminosulfonilamino" se refiere a los grupos -NRS02NRR, -NRSO¿NR-alquilo, -NRSO¿NR-alquilo sustituido, -NRS02NR-alquenilo, -NRS02NR-alquenilo sustituido, -NRS02NR-alquinilo, -NRSO¿NR-alquinilo sustituido, -NRS02NR-arilo, -NRS02NR-arilo sustituido, -NRS02NR-cicloalquílo, -NRS02NR-cicloalquilo sustituido,
-NRSO¿NR-heteroarilo, -NRSO¿NR-heteroarilo sustituido, -NRSO¿NR-heterocíclico y -NRS02NR-heterocíclíco sustituido, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo o en donde cada R junto con el átomo de nitrógeno al que está enlazado, forma un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido así como en donde uno de los grupos amino está bloqueado por grupos bloqueadores convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares, y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (e.g. fenilo) o que tiene múltiples anillos condensados (e.g. naftilo o antranilo), en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos (e.g., 2-benzoxazolinona, 2H-1, -benzoxazin-3 (4H) -ona-7-ilo y similares) . Los arilos preferidos incluyen los grupos fenilo y naftilo. El término "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, aríloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo- - - heterocíclico sustituido, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterociclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, , heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, S0¿-alquilo, -S0¿-alquilo sustituido, -SO¿-cicloalquilo, -SO¿-cicloalquilo sustituido, -SO¿-alquenilo, -SO¿-alquenilo sustituido, -S02-arilo, -SO¿-arilo sustituido, -S0¿-heteroarilo- -SO¿-heteroarilo sustituido, -S0¿-heterocíclico, -SO¿-heterocíclico sustituido, -OS (0) ¿-alquilo, -OS (O) ¿-alquilo sustituido, -OS (O) 2-arilo, 0S(0)2-arilo sustituido, -OS (0) 2-heteroarilo,
OS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -0S(0)¿-heteterocíclico, -OS (O) ¿-heterocíclico sustituido, -0S02-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo, NRS (0) ¿-alquilo sustituido, -NRS (0) ¿-arilo, -NRS(0)2-arilo sustituido, -NRS (0) ¿-heteroarilo, -NRS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -NRS (0) ¿-heterocíclico, -?RS (0) 2-heterocíclico sustituido, -?RS (0) ¿-?R-alquilo, -?RS (0) ¿-?R-alquilo sustituido, -NRS (0) ¿-NR-arilo, -NRS (0) ¿-NR-arilo sustituido, -NRS (0) ¿-NR-heteroarilo, -NRS (O) ¿-NR-heteroarilo sustituido, -NRS (0) 2-NR-heterocíclico, -NRS (0) ¿-NR-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, monoalquilamino y dialquilamino, monoalquilamino y dialquilamino sustituido, monoarilamino y diarilamino, monoarilamino y diarilamino sustituido, monoheteroarilamino y diheteroarilamino, monoheteroarilamino y diheteroarilamino sustituido, monoheterocíclico amino y diheterocíclico amino, monoheterocíclico amino sustituido y diheterocíclico amino sustituido, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y los grupos amino en los radicales arilo sustituidos están bloqueados con grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o están sustituidos con grupos -S0¿NRR, en donde R es hidrógeno o alquilo. El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-0-, el cual incluye, por ejemplo, fenoxi, naftoxi y similares. El término "ariloxi sustituido" se refiere a grupos aril-0- sustituidos. El término "ariloxiarilo" se refiere al grupo - -
-aril-O-arilo . El término "ariloxiarilo sustituido" se refiere a grupos ariloxiarilo sustituidos con 1 hasta 3 sustituyentes en cualquiera o ambos de los anillos arilo, que se seleccionan del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, carboxilo, carboxialquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquílo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo - - sustituido,, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, S(0)¿-alquilo, -S (0) ¿-alquilo sustituido, -S (0) ¿-cicloalquilo, -S (O) ¿-cicloalquilo sustituido, -S (0) ¿-alquenilo, -S (0) ¿-alquenilo sustituido, -S (0) ¿-arilo, -S(0) ¿-arilo sustituido, -S (0) ¿-heteroarilo- -S (0) ¿-heteroarilo sustituido, -S(0)¿-heterocíclico, -S (0) ¿-heterocíclico sustituido, -0S(0)¿-alquilo, -OS (0) ¿-alquilo sustituido, -OS (0) ¿-arilo, -OS (0) ¿-arilo sustituido, -OS (0) ¿-heteroarilo,
-OS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -OS (0) ¿-heteterociclico, -OS (0) ¿-heterocíclico sustituido, -0S0¿-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo, -NRS (0) ¿-alquilo sustituido, -?RS (0) ¿-arilo, -?RS (0) ¿-arilo sustituido, -?RS (0) ¿-heteroarilo, -?RS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -?RS (0) ¿-heterocíclico, -?RS (0) ¿-heterocíclico sustituido, -?RS (0) ¿-?R-alquilo, -?RS (0) ¿-?R-alquilo sustituido, -?RS (0) ¿-?R-arilo, -?RS (0) ¿-?R-arilo sustituido, -?RS (0)¿-?R-heteroarilo, -?RS (0) ¿-?R-heteroarilo sustituido, -?RS (O) ¿-?R-heterocíclico, -?RS (0) 2-?R-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, monoalquilamino y dialquilamino, monoalquilamino sustituido y dialquilamino sustituido, monoarilamino y diarilamino, monoarilamino sustituido y diarilamino sustituido, monoheteroarilamino y diheteroarilamino, monoheteroarilamino sustituido y diheteroarilamino sustituido, monoheterocíclico amino y diheterocíclico amino, monoheterocíclico amino sustituido y diheterocíclico amino sustituido, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico y heterocíclico sustituido, y los grupos " amino en la porción arilo sustituida bloqueados con grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o sustituidos con grupos -S0¿NRR, en donde R es hidrógeno o alquilo. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono, que tienen un solo anillo cíclico, incluyendo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares. Quedan excluidos de esta definición los grupos alquilo de múltiples anillos, tales como adamantilo, etcétera. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono, que tienen una sola o múltiples insaturaciones, pero que no son aromáticos . Los términos "cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refieren a grupos cicloalquilo y cicloalquenilo, de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono, que tienen de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de oxo (=0) , tiooxo (=S) , alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidiño, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carbóxilheterocíclico, carboxilo'-heterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (0) ¿-alquilo, -OS (0) ¿-alquilo sustituido, -OS (0) 2-arilo, -OS (0) 2-arilo - sustituido, -OS (0) ¿-heteroarilo, -OS (O) ¿-heteroarilo sustituido, -OS (O) ¿-heteterocíclico, -0S(0)¿-heterociclico sustituido, -OSO¿-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo sustituido, -NRS (O) ¿-arilo, -NRS (O) ¿-arilo sustituido, -NRS (0) ¿-heteroarilo, -NRS (0) ¿-heteroarilo sustituido, NRS (O) ¿-heterocíclico, -NRS (O) ¿-heterocíclico sustituido, -NRS (0) ¿-NR-alquilo, -NRS (0) ¿-NR-alquilo sustituido, NRS (0) ¿-NR-arilo, -NRS (0) 2-NR-arilo sustituido, -NRS(0)¿-NR-heteroarilo, -NRS (O) ¿-NR-heteroarilo sustituido, -NRS(0)¿-NR-heterocíclico, -NRS (0) ¿-NR-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, monoalquilamino y dialquilamino, monoalquilamino sustituido y dialquilamino sustituido, monoarilamino y diarilamino, monoarilamino sustituido y diarilamino sustituido, monoheteroarilamino y diheteroarilamino, monoheteroarilamino sustituido y diheteroarilamino sustituido, monoheterocíclico amino y diheterocíclico amino, monoheterocíclico amino sustituido y diheterocíclico amino sustituido, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y grupos alquinilo sustituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o grupos alquinilo/alquinilo sustituido, sustituidos con radicales -SO¿-alquilo, -S02-alquilo sustituido, -S0¿-alquenilo, -S02-alquenilo sustituido, -SO¿-cicloalquilo, -S0¿-cicloalquilo sustituido, -S0¿-arilo, -SO¿-arilo sustituido, -SO¿-heteroarilo- -SO¿-heteroarilo sustituido, -S02-heterocíclico, -S02-heterocíclíco sustituido y -SO¿NRR, en donde R es hidrógeno o alquilo. El término "cicloalcoxi" se refiere a grupos -0-cicloalquilo. El término "cicloalcoxi sustituido" se refiere a grupos -O-cicloalquilo sustituidos. El término "cicloalquenoxi" se refiere a grupos -O-cicloalquenilo . El término "cicloalquenoxi sustituido" se refiere a grupos -O-cicloalquenilo sustituidos. El término "guanidino" se refiere a los grupos -NRC (=NR)NRR, -NRC (=NR) NR-alquilo, -NRC (=NR) R-alquilo sustituido, -NRC (=NR) NR-alquenilo, -NRC (=NR) NR-alquenilo sustituido, -NRC (=NR) NR-alquinilo, -NRC (=NR) NR-alquinilo sustituido, -NRC (=NR) NR-arilo, -NRC (=NR) NR-arilo sustituido, -NRC (=NR) R-cicloalquilo, -NRC (=NR) NR-heteroarilo, -NRC (=NR) NR-heteroarilo sustituido, -NRC (=NR) NR-heterocíclico y -NRC (=NR) NR-heterocíclico sustituido, en donde cada R se selecciona - independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, así como en donde uno de los grupos amino está bloqueado por grupos bloqueadores convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares, y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "guanidinosulfona" se refiere a los grupos -NRC (=NR)NRR, -NRC (=NR) NRSO¿-alquilo, -NRC (=NR) -NRSO¿-alquilo sustituido, -NRC (=NR) -NRSO¿-alquenilo, NRC (=NR) -NRSO¿-alquenilo sustituido, -NRC (=NR) -NRS02-alquinilo, -NRC (=NR) -NRSO¿-alquinilo sustituido, -NRC (=NR) -NRSO¿-arilo, -NRC (=NR) -NRSO¿-arilo sustituido, -NRC (=NR) -NRSO¿-cicloalquilo, -NRC (=NR) -NRSO¿-cicloalquilo sustituido, -NRC (=NR) -NRSO¿-heteroarilo, -NRC (=NR) -NRS02-heteroarílo sustituido, -NRC(=NR) -NRSO¿-heterocíclico y -NRC (=NR) -NRS02-heterocíclico sustituido en donde cada R es independientemente hidrógeno y alquilo y en donde los radicales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como los definidos en la presente. El término "halo" o "halógeno" se refiere a grupos fluoro, cloro, bromo y yodo, y de preferencia es cloro o bromo . El término "heteroarilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo, u óxido de los mismos. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (e.g. piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (e.g. indolizinilo o benzotienilo). Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirrolilo, indolilo y furilo . El término "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterociclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, , heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, S(0)¿-alquilo, -S (O) ¿-alquilo sustituido, -S (O) ¿-cicloalquilo, -S (O) ¿-cicloalquilo sustituido, -S (O) ¿-alquenilo, -S(0)¿-alquenilo sustituido, -S (O) ¿-arilo, -S (O) ¿-arilo sustituido, -S (O) ¿-heteroarilo- -S (O) ¿-heteroarilo sustituido, -S(0)¿-heterocíclico, -S (O) ¿-heterocíclico sustituido, -OS (O) realquilo, -OS (O) ¿-alquilo sustituido, -OS (O) ¿-arilo, -OS (O) ¿-arilo sustituido, -OS (O) ¿-heteroarilo,
-OS (O) ¿-heteroarilo sustituido, -OS (O) 2-heteterocíclico, -OS (O) ¿-heterocíclico sustituido, -OS02- - -
NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (0) ¿-alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo sustituido, -NRS (0) ¿-arilo, -NRS (0) ¿-arilo sustituido, -NRS (0) ¿-heteroarilo, -NRS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -NRS (0) ¿-heterocíclico, -NRS (0) ¿-heterocíclico sustituido, -NRS (0) ¿-NR-alquilo, -NRS (0) ¿-NR-alquilo sustituido, -NRS (0) ¿-NR-arilo, -NRS (0) ¿-NR-arilo sustituido, -NRS (O) ¿-NR-heteroarilo, -NRS (0) ¿-NR-heteroarilo sustituido, -NRS (O) ¿-NR-heterocíclico, -NRS (0) 2-NR-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, monoalquilamino y dialquilamino, monoalquilamino sustituido y dialquilamino sustituido, monoarilamino y diarilamino, monoarilamino sustituido y diarilamino sustituido, monoheteroarilamino y diheteroarilamino, monoheteroarilamino sustituido y diheteroarilamino sustituido, monoheterocíclico amino y diheterocíclico amino, monoheterocíclico amino sustituido y diheterocíclico amino sustituido, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterociclico sustituido, y los grupos amino en la porción arilo sustituida están bloqueados con grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o están sustituidos con grupos -S02NRR, en donde R es hidrógeno o alquilo.
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El término "heteroariloxi" se refiere al grupo -O-heteroarilo y el término "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heteroarilo sustituido. El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo, en donde, en el caso de sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos puede ser arilo o heteroarilo. El término "heterocíclico sustituido" se refiere a grupos heterocíclicos que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de oxo(=0), tiooxo (=S) , alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (O) ¿-alquilo, -OS (O) ¿-alquilo sustituido, -OS (O) ¿-arilo, -OS (O) ¿-arilo sustituido, -OS (O) 2-heteroarilo, -OS (O) ¿-heteroarilo sustituido, -OS (O) ¿-heteterocíclico, -OS (O) ¿-heterocíclico sustituido, -OSO¿-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo sustituido, -NRS (O) ¿-arilo, -NRS (O) ¿-arilo sustituido, -NRS (O) ¿-heteroarilo, -NRS (O) ¿-heteroarilo sustituido, -NRS (O) ¿-heterocíclico, -NRS (O) ¿-heterocíclico sustituido, -NRS (O) ¿-NR-alquilo, -NRS (O) ¿-NR-alquilo sustituido, -NRS (O) ¿-NR-arilo, -NRS (O) ¿-NR-arilo sustituido, -NRS (O) ¿-NR-heteroarilo, -NRS (O) ¿-NR-heteroarilo sustituido, -NRS (O) ¿-NR-heterocíclico, -NRS (O) ¿-NR-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, monoalquilamino y dialquilamino, monoalquilamino sustituido y dialquilamino sustituido, monoarilamino y diarilamino, - - monoarilamino sustituido y diarilamino sustituido, monoheteroarilamino y diheteroarilamino, monoheteroarilamino sustituido y diheteroarilamino sustituido, monoheterocíclico amino y diheterocíclico amino, monoheterocíclico amino sustituido y diheterocíclico amino sustituido, aminas disustituidas no simétricas que tienen diferentes sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico y heterocíclico sustituido, y grupos alquinilo sustituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o grupos alquinilo/alquinilo sustituido, sustituidos con grupos -SO¿-alquilo, -S02-alquilo sustituido, -S0¿-alquenilo, -S0¿-alquenilo sustituido, -SO¿-cicloalquilo, -SO¿-cicloalquilo sustituido, -S02-arilo, -SO¿-arilo sustituido, -SO¿-heteroarilo- -S02-heteroarilo sustituido, -S0¿-heterocíclico, -S02-heterocíclico sustituido y -S0¿NRR, en donde R es hidrógeno o alquilo. Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, ísoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolina, tiomorfolina, piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo y similares. El término "heterocicliloxi" se refiere al grupo
-O-hterocíclico y el término "heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heterocíclico sustituido. El término "tiol" se refiere al grupo -SH. El término "tioalquilo" se refiere a los grupos -S-alquilo. El término "tioalquilo sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido. El término "tiocicloalquilo" se refiere a los grupos -S-cicloalquilo. El término "tiocicloalquilo sustituido" se refiere al grupo -S-cicloalquilo sustituido. El término "tioarilo" se refiere al grupo -S-arilo y el término "tioarilo sustituido" se refiere al grupo -S-arilo sustituido. El término "tioheteroarilo" se refiere al grupo -
-S-heteroarilo y el término "tioheteroarilo sustituido" se refiere -al grupo -S-heteroarilo sustituido. El término "tioheterocíclico" se refiere al grupo -S-heterocíclico y el término "tioheterocíclico sustituido" se refiere al grupo -S-heterocíclico sustituido. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula I, las cuales se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, se derivan de sales de ácidos orgánicos o inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Preparación de Compuestos Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de materias primas fácilmente disponibles, empleando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se observará que cuando se dan condiciones típicas o procesos preferidos (i.e., temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones de proceso a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción - óptimas pueden variar según los reactivos particulares o disolventes utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por los técnicos en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios. Adicionalmente, como será evidente para los técnicos en la materia, podrían ser necesarios grupos protectores convencionales para prevenir que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares, son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T . W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Editions, Wiley, Nueva York, 1991 y referencias citadas en ese documento. Además, los compuestos de la presente invención típicamente contendrán uno o más centros quirales . De conformidad con esto, si se desea, tales compuestos se pueden preparar o aislar en forma de estereoisómeros puros, i.e. en forma de enantiómeros individuales o diastereoisómeros, o en forma de mezclas enriquecidas de estereoisómeros. Todos los estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) quedan incluidos dentro de los alcances de la presente invención, a menos que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se - - pueden preparar utilizando, por ejemplo, materias primas ópticamente activas o reactivos estereoselectivos conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos se pueden separar empleando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quiral y similares. En un método preferido de síntesis, los compuestos de la presente invención se preparan mediante el acoplamiento de un derivado de aminoácido de la fórmula:
en donde R3 y RJ ?' son>como los definidos en la presente y Y es un grupo alquilo tal como metilo, etilo y similares, con un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquenilo intermediario adecuadamente funcionalizado. Por ejemplo, tales reacciones de acoplamiento se pueden realizar mediante el desplazamiento de un grupo saliente, tal como un grupo cloro, bromo, yodo, tosilo y similares, del intermediario arilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquenilo con el grupo amino del derivado de aminoácido; o mediante una alquilación reductiva del grupo amino del derivado de aminoácido, con un intermediario con un grupo * funcional carbonilo. Tales reacciones de acoplamiento son conocidas para los técnicos en la materia.
-
A manera de ilustración, la síntesis de algunos compuestos representativos de la fórmula IIb en donde B es una 1,3, 5-triazina sustituida, Q es -NH-, R3' es hidrógeno y X es alcoxi o hidroxi, se muestra en el Esquema de reacción 1 que se presenta a continuación. Esquema de reacción 1
cl
Hb" nb,M (R eshkli?yeno, cloio o .NR^R3* } Un compuesto de la fórmula Hb en donde B es un anillo triazina portador de un grupo cloro, hidrógeno o amino sustituido en la posición 4 y un grupo amino sustituido en la posición 6, se puede preparar de la manera mostrada en el Esquema de reacción 1. anterior. La reacción de 2, 4, 6-tricloro-l, 3, 5-triazina 1 - -
(disponible en el comercio en Aldrich Chemical Company,
Milwaukee, Wisconsin, EUA) con aproximadamente un equivalente molar de un derivado de aminoácido de la fórmula: H2N-CH(R3)C(0)X 2 en donde R3 es como el definido en la sección de
"Breve descripción de la invención" y X es un grupo alcoxi tal como metoxi, etoxi o tert-butoxi y similares, en presencia de una trialquilamina tal como diisopropiletilamina (DIEA) , produce un compuesto de la fórmula 3. Esta reacción típicamente se lleva" a cabo en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 6 horas, de preferencia 2 horas . Después, el compuesto 3 se hace reaccionar con una amina de la fórmula 4 en donde R30 y R31 son como los anteriormente definidos, para obtener un compuesto de la fórmula Hb en donde el anillo triazina está sustituido con un cloro en la posición 4 y un grupo amino sustituido en la posición 6. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base no nucleofílica tal como N, N-diisopropiletilamina, piridina, y similares, y en un disolvente inerte tal como - -
N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares. Un compuesto de la fórmula IIb se puede transformar en otros compuestos de la fórmula IIb por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, tal como se muestra en el método (a) , la reacción de un compuesto de la fórmula IIb con una amina de la fórmula NR33R34 (en donde R33 y R34 son como los anteriormente definidos) , produce un compuesto de la fórmula II' en donde el anillo triazina está sustituido con un grupo amino sustituido en las posiciones 4 y 6. Tal como se muestra en el método (b) , un compuesto de la fórmula IIb con un grupo cloro en el anillo triazina, se puede hidrogenar para obtener un correspondiente compuesto desclorado de la fórmula Hb". Por último, tal como se muestra en el método (c) , los compuestos de las fórmulas Hb, Hb' y Hb" en donde X es alcoxi, se pueden transformar en un correspondiente compuesto de la fórmula IIb"' en donde X es hidroxi, bajo condiciones de reacción de hidrólisis acida. Los ácidos adecuados son ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares. Otros heteroarilos también se pueden emplear en las reacciones anteriormente descritas, incluyendo pero no limitándose a, 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina, 2-cloro-3-nitropiridina (Aldrich Chemical Co.); 4-cloro-3-nitropiridina ( J. Med. Chem. 1989, 32, 2474-2485) ; 4-cloro- - -
-nitroimidazol ( J. Chem. Soc . 1930, 268) ; y similares, para obtener los compuestos de la presente invención. Los derivados de aminoácido empleados en las reacciones anteriores, ya sea son compuestos conocidos o bien, son compuestos que se pueden preparar a partir de compuestos conocidos, mediante procedimientos de síntesis convencionales. Por ejemplo, los derivados de aminoácido se pueden preparar mediante una C-alquilación de 2-acetamidomalonato de dietilo disponible en el comercio (Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, EUA) con un compuesto alquilo o haluro de alquilo sustituido. Esta reacción típicamente se lleva a cabo mediante el tratamiento del 2-acetamidomalonato de dietilo con cuando menos un equivalente de etóxido de sodio y cuando menos un equivalente de un alquilo o haluro de alquilo sustituido, en etanol a temperatura de reflujo, durante aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas. El malonato C-alquilado resultante, se desacetila, hidroliza y descarboxila mediante calentamiento en ácido clorhídrico acuoso a temperatura de reflujo, durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas, para obtener el aminoácido, típicamente en forma de sal clorhidrato. Ejemplos de derivados de aminoácido adecuados para utilizarse en las reacciones anteriores incluyen, pero no se limitan a, metiléster de L-alanina, metiléster de L- - isoleucina, metiléster de L-leucina, metiléster de L-valina, metiléster de ácido ß-tert-butil-L-aspártico, tert-butiléster de L-asparagina, metiléster de e-Boc-L-lisina, metiléster de e-Cbz-L-lisina, metiléster de ácido y- tert-butil-L-glutámico, tert-butiléster de L-glutamina, metiléster de L- (N-metil) -histidina, metiléster de L- (N-bencil) -histidina, metiléster de L-metionina, metiléster de L- (O-bencil) -serina, metiléster de L-triptofano, metiléster de L-fenilalanina, isopropiléster de L-fenilalanina, benciléster de L-fenilalanina, L-fenilalaninamida, benciléster de N-metil-L-fenilalanina, metiléster de 3-carboxi-D, L-fenilalanina, metiléster de 4-carboxi-D, L-fenilalanina, metiléster de L-4-clorofenilalanina, metiléster de L-4- (3-dimetilaminopropiloxi) -fenilalanina, metiléster de L-4-yodofenilalanina, metiléster de L-3, 4-metilendioxifenilalanina, metiléster de L-3, 4-etilendioxi-fenilalanina, metiléster de L-4-nitrofenilalanina, metiléster de L-tirosina, metiléster de D,L-ho ofenilalaniña, metiléster de L- (O-metil) -tirosina, metiléster de L- (O- tert-butil) -tirosina, metiléster de L- (O-bencil) -tirosina, metiléster de L-3, 5-diyodotirosina, metiléster de L-3-yodotirosina, metiléster de ß- (1-naftil) - L-alanina, metiléster de ß- (2-naftil) -L-alanina, metiléster de ß- (2-tienil) -L-alanina, metiléster de ß-ciclohexil-L- - - alanina, metiléster de ß- (2-piridil) -L-alanina, metiléster de ß- (3-piridil) -L-alanina, metiléster de ß- (4-piridil) -L-alanina, metiléster de ß- (2-tiazolil) -D, L-alanina, metiléster de ß- (1, 2, 4-triazol-3-il) -D, L-alanina y similares. Si se desea, por supuesto, también se pueden emplear otros esteres o amidas de los compuestos anteriormente descritos. Adicionalmente, también se pueden emplear a-hidroxi y a-tioácidos carboxílicos en las reacciones anteriormente descritas. Tales compuestos son conocidos en la técnica y están disponibles en el comercio o se pueden preparar a partir de materias primas disponibles en el comercio, empleando condiciones de reacción y reactivos convencionales . En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante el desplazamiento de un grupo saliente tal como se muestra en el esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2
en donde R3, Q y X son como los definidos en la presente; A' es un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; y L1 es un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, éster sulfonato y similares. Típicamente, esta reacción se lleva a cabo combinando aproximadamente cantidades estequiométricamente equivalentes de los compuestos 7 y 8 en un diluyente inerte adecuado tal como agua, dimetiisulfóxido (DMSO) y similares, con un exceso de una base adecuada tal como bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, etc. para depurar el ácido generado por la reacción. La reacción de preferencia se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 a aproximadamente 100°C, hasta concluir la reacción, lo cual típicamente ocurre en un periodo de 1 a 24 horas. Esta reacción se describe adicionalmente en la Patente Norteamericana No. 3,598,859, la cual se incorpora en la presente, en su totalidad, como referencia. Al concluir la reacción, el producto 9 se recupera por los métodos convencionales, incluyendo precipitación, cromatografía, filtración y similares. En todavía otra modalidad alternativa, los compuestos de la presente invención en los que Q es NR4, se pueden preparar mediante la aminación reductiva de un éster de ácido 2-oxocarboxílico adecuado de la fórmula 10, tal como un piruvato éster, tal como se muestra en el Esquema - - de reacción 3. Esquema de reacción 3
en donde A' , R3 y X son como los definidos en la presente. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo combinando cantidades equimolares de los compuestos 10 y 11 en un diluyente inerte tal como metanol, etanol y similares, en condiciones que favorezcan la formación de la imina (no mostrado) . La imina formada, entonces, es reducida en condiciones convencionales por un agente reductor adecuado, tal como cianoborohidruro de sodio, H2/paladio en carbón y similares, para formar el producto 12. En una modalidad particularmente preferida, el agente reductor es H2/paladio en carbón, el cual se incorpora en el medio de reacción inicial, permitiendo de esta manera la reducción in si tu de la imina en un procedimiento de un solo recipiente, para obtener el compuesto 12. La reacción de preferencia se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 80°C, a una presión de 1 a 10 atmósferas hasta concluir la reacción, lo cual típicamente ocurre en un periodo de 1 a aproximadamente 24 - - horas. Al concluir la reacción, el producto 12 se recupera por los métodos convencionales, incluyendo cromatografía, filtración y similares. Alternativamente, ciertos compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una reacción de inserción catalizada con rodio, tal como se muestra en el Esquema de reacción 4 : Esquema de reacción 4
en donde A" es un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, y R3 y X (de preferencia alcoxi) son como los definidos en la presente. Típicamente, esta reacción se lleva a cabo empleando acetato de rodio dimérico, Rh¿(OAc)4, en un diluyente inerte tal como tolueno, a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente 25 a aproximadamente 80°c, durante aproximadamente 1 a 12 horas, para obtener el compuesto 15. Esta reacción se describe de manera adicional en B.R. Henke et al . J. Med. Chem. 1998, 41 , 5020-5036 y referencias citadas en ese documento. De manera similar, ciertos compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante la reacción - - de acoplamiento catalizada con cobre mostrada en el Esquema de reacción 5: Esquema de reacción 5
en donde A" es un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, X3 es halógeno, tal como cloro, bromo o yodo (de preferencia yodo) y R3 y X (de preferencia alcoxi) son como los definidos en la presente. Típicamente, esta reacción se lleva a cabo empleando yoduro de cobre (Cul) y carbonato de potasio, en un- disolvente inerte, tal como N-N-dimetilacetamida (DMA) , a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente 60 a aproximadamente 120°C, durante aproximadamente 12 a 36 horas, para obtener el compuesto 15. Esta reacción se describe de manera adicional en D. Ma et al . , J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467 y referencias citadas en ese documento . Para una mayor facilidad de la síntesis, los compuestos de la presente invención típicamente se preparan en forma de éster i.e. en donde X es un grupo alcoxi o alcoxi sustituido, y similares. Si se desea, el grupo éster puede ser hidrolizado empleando condiciones y - reactivos convencionales, para obtener el correspondiente ácido carboxílico. Típicamente, esta reacción se lleva a cabo mediante el tratamiento del éster con cuando menos un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, tal como liidróxido de litio, sodio o potasio, en un diluyente inerte tal- como metanol o mezclas de metanol y agua, a una temperatura que varía en el rango de 0 a aproximadamente 24°C, durante un periodo de aproximadamente 1 aproximadamente 12 horas. Alternativamente, los esteres de bencilo se pueden remover por hidrogenólisis empleando un catalizador de paladio, tal como paladio en carbón, y los tert-butilésteres se pueden remover empleando ácido fórmico, para obtener el correspondiente ácido carboxílico. Como será evidente para los técnicos en la materia, otros grupos funcionales presentes en cualquiera de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas I-VII, se pueden modificar o derivar fácilmente, antes o después de las reacciones de síntesis anteriormente descritas, empleando procedimientos de síntesis conocidos. Por ejemplo, un grupo nitro presente en un sustituyente de un compuesto de la fórmula I-VH o un intermediario del mismo, se puede reducir fácilmente por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, tal como paladio en carbón, para obtener el correspondiente grupo amino. Esta reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura de - - aproximadamente 20 a aproximadamente 50°C, durante aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas, en un diluyente inerte tal como .metanol. Los compuestos que tienen un grupo nitro en el sustituyente R3 y/o R~', se pueden preparar, por ejemplo, mediante un derivado 4-nitrofenilalanina y similares, mediante las reacciones de acoplamiento anteriormente descritas. De manera similar, un grupo piridilo se puede hidrogenar en presencia de un catalizador de platino, tal como óxido de platino, en un diluyente ácido para obtener el correspondiente análogo piperidinilo. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo mediante el tratamiento del compuesto piridina con hidrógeno a una presión que varía en el rango de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 psi (4.218 kg/cm2), de preferencia de aproximadamente 40 psi (2.812 kg/cm2), en presencia de un catalizador a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 50°C, durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, en un diluyente ácido, tal como una mezcla de metanol y ácido clorhídrico acuoso. Adicionalmente, cuando el sustituyente R3 y/o R3' de un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo contiene un grupo amino primario o secundario, tales grupos amino se pueden derivar adicionalmente, antes o después de las reacciones de acoplamiento anteriores, para obtener por ejemplo amidas, sulfonamidas, ureas, tioureas, carbamatos, aminas secundarias o terciarias y similares. Los compuestos que tienen un grupo amino primario en el sustituyente R3 y/o R3', se pueden preparar, por ejemplo, mediante la reducción del correspondiente compuesto nitro de la manera anteriormente descrita. A manera de ilustración, un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo que tiene un sustituyente que contiene un grupo amino primario o secundario, por ejemplo cuando R3 es un grupo (4-aminofenil) -metilo, se puede N-acilar fácilmente empleando los reactivos y condiciones de acilación convencionales, para obtener la correspondiente amida. Esta reacción de acilación típicamente se lleva a cabo tratando el compuesto amino con cuando menos un equivalente, de preferencia de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.2 equivalentes, de un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como carbodiimida, el reactivo BOP
(hexafluorofosfonato de benzotriazol-1-il-oxi-tris (dimetilamino) -fosfonio) y similares, en un diluyente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N-N-dimetilformamida y similares, a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente 0 a aproximadamente 37°C, durante aproximadamente 4 a 24 horas. De preferencia se utiliza un promotor tal como N- - - hidrosuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol y similares, para facilitar la reacción de acilación. Ejemplos de ácidos cárboxílicos adecuados para utilizarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, N-tert-butiloxicarbonilglicina, N-tert-butiloxicarbonil-L-fenilalanina, benciléster del ácido N-tert-butiloxicarbonil-L-aspártico, ácido benzoico, ácido N-tert-butiloxicarbonilisonipecótico, ácido N-metilisonipecótico, ácido N- tert-butiloxicarbonilnipecótico, ácido ?-tert-butiloxicarbonil-L-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, ?- (toluen-4-sulfonil) -L-prolina y similares. Alternativamente, un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo que contiene un grupo amino primario o secundario, se puede ?-acilar empleando un haluro de acilo o un anhídrido de ácido carboxílico, para formar la correspondiente amida. Esta reacción típicamente se lleva a cabo poniendo en contacto el compuesto amino con cuando menos un equivalente, de preferencia de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.2 equivalentes, del haluro de acilo o anhídrido de ácido carboxílico, en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente -70 a aproximadamente 40°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Si se desea, se puede usar un catalizador de acilación tal como 4- (?-?-dimetilamino) - - - piridina para promover la reacción de acilación. La reacción de acilación de preferencia se lleva a cabo en presencia de una base adecuada para depurar el ácido generado r durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, aminas terciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones de tipo Schotten-Baumann, empleando un álcali acuoso tal como hidróxido de sodio y similares. Ejemplos de haluros de acilo y anhídridos de ácido carboxílico adecuados para utilizarse en esta reacción, incluyen pero no se limitan a, cloruro de 2-metilpropionilo, cloruro de trimetilacetilo, cloruro de fenilacetilo, cloruro de benzoilo, cloruro de 2-bromobenzoilo, cloruro de 2-metilbenzoilo, cloruro de 2-trifluoro etilbenzoilo, cloruro de isonicotinoilo, cloruro de nicotinoilo, cloruro de picolinoilo, anhídrido acético, anhídrido succinico y similares. También se pueden usar en esta reacción cloruros de carbamilo tales como cloruro de N,N-dimetilcarbamilo, cloruro de N,N-dietilcarbamilo y similares, para obtener ureas. De modo similar, se pueden emplear dicarbonatos tales como dicarbonato de di-tert-butilo, para obtener carbamatos. De manera similar, un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo que contiene un grupo - - amino primario o secundario, se puede N-sulfonar para formar, una sulfonamida, empleando un haluro de sulfonilo o un anhídrido de ácido sulfónico. Los haluros de sulfonilo y anhídridos de ácido sulfónico adecuados para utilizarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metansulfonilo, cloruro de clorometansulfonílo, cloruro de p-toluensulfonilo, anhídrido trifluorometansulfónico y similares. De manera similar, se pueden usar cloruros de sulfamoilo tales como cloruro de dimetiisulfamoilo, para obtener sulfamidas (e.g., >N-So¿-N<) . Adicionalmente, un grupo amino primario y secundario presente en un sustituyente de un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo, se puede hacer reaccionar con un isocianato o un tioisocianato, para obtener una urea o una tiourea, respectivamente. Esta reacción típicamente se lleva a cabo poniendo en contacto el compuesto amino con cuando menos un equivalente, de preferencia de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.2 equivalentes, del isocianato o tioisocianato, en un diluyente inerte tal como tolueno y similares, a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente 24 a aproximadamente 37°C, durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. Los isocianatos y tioisocianatos usados en esta reacción, están disponibles en el comercio o se pueden preparar a partir de compuestos disponibles en el - comercio, empleando procedimientos de síntesis conocidos. Por ejemplo, los isocianatos y tioisocianatos se preparan fácilmente haciendo reaccionar la amina apropiada con fosgeno o tiofosgeno. Ejemplos de isocianatos y tioisocianatos adecuados para utilizarse en esta reacción, incluyen, pero no se limitan a, isocianato de etilo, isocianato de n-propilo, isocianato de 4-cianofenilo, isocianato de 3-metoxifenolo, isocianato de 2-feniletilo, tioisocianato de metilo, tioisocianato de etilo, tioisocianato de 2-feniletilo, tioisocianato de 3-fenilpropilo, tioisocianato de 3- (N,N-dietilamino) propilo, tioisocianato de fenilo, tioisocianato de bencilo, tioisocianato de 3-piridilo, isotiocianato de fluoresceína (isómero I) y similares. Además, cuando un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo contiene un grupo amino primario o secundario, el grupo amino puede ser sometido a una alquilación reductiva empleando aldehidos o cetonas, para formar un grupo amino secundario o terciario. Esta reacción típicamente se lleva a cabo poniendo en contacto el compuesto amino con cuando menos un equivalente, de preferencia de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.5 equivalentes, de un aldehido o una cetona, y cuando menos un equivalente, basándose en el compuesto amino, de un agente reductor hidruro metálico, tal como cianoborohidruro - - de sodio, en un diluyente inerte tal como metanol, tetrahidrofurano, mezclas de los mismos y similares, a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 72 horas. Los aldehidos y cetonas adecuados para utilizarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, benzaldehído, 4-clorobenzaldehído, valeraldehído y similares . De manera similar, cuando un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo tiene un sustituyente que contiene un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo se puede modificar o derivar adicionalmente, antes o después de las reacciones de acoplamiento anteriores, para obtener por ejemplo éteres, carbamatos y similares. Los compuestos que tienen un grupo hidroxilo en el sustituyente X, por ejemplo, se pueden preparar empleando un derivado de aminoácido de tirosina y similares, mediante las reacciones anteriormente descritas. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo que tiene un sustituyente que contiene un grupo hidroxilo, por ejemplo cuando R3 es un grupo (r-hidroxifenil) metilo, se puede O-alquilar fácilmente para formar éteres. Esta reacción de 0-alquilación típicamente se lleva a cabo poniendo en contacto el compuesto hidroxi con una base de metal - - alcalino o alcalinotérreo, tal como carbonato de potasio, en un diluyente inerte tal como acetona, 2-butanona y similares, para formar la sal de metal alcalino o alcalinotérreo del grupo hidroxilo. Esta sal generalmente no se aisla, sino que se hace reaccionar in si tu con cuando menos un equivalente de un haluro o sulfonato de alquilo o de alquilo sustituido, tal como un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo, para obtener el correspondiente éter. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente 60 a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 24 a aproximadamente 72 horas. De preferencia, se agrega una cantidad catalítica de yoduro de sodio o de potasio a la mezcla de reacción, cuando se emplea un cloruro de bromuro de alquilo en dicha reacción. Ejemplos de haluros y sulfonato de alquilo o de alquilos sustituidos adecuados para utilizarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, bromoacetato de tert-butilo, N- ert-butil cloroacetamida, 1-bromoetilbenceno, a-bromofenilacetato de etilo, cloruro de
2- (N-etil-N-fenilamino) etilo, cloruro de 2- (N, N-etilamino ) -etilo, cloruro de 2- (?,?-diisopropilamino) -etilo, cloruro de 2- (?, ?-dibencilamino) -etilo, cloruro de 3-(?,?-etilamino) propilo, cloruro de 3- (N-bencil-N-metilamino ) -propilo, ?- (2-cloroetil) morfolina, cloruro de 2- - -
(hexametilenimino) etilo, cloruro de 3- (N-metilpiperazina) -propilo, 1- (3-clorofenil) -4- (3-cloropropil) piperazina, cloruro de 2- (4-hidroxi-4-fenilpiperidin) etilo, tosilato de ?-tert-butiloxicarbonil-3-piperidinmetilo, y similares. Alternativamente, un grupo hidroxilo presente en un sustituyente de un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo, se puede 0-alquilar empleando la reacción de Mitsunobu. En esta reacción, un alcohol tal como 3- (N, N-dimetilamino) -1-propanol y similares, se hace reaccionar con aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 equivalentes de trifenilfosfina y aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 equivalentes de azodicarboxilato de dietilo en un diluyente inerte tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente -10 a aproximadamente 5°C, durante aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1 hora. Después se agregan de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.3 equivalentes de un compuesto hidroxi, tal como metiléster de ?-tert-butiltirosina, y la mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas, para obtener el producto O-alquilado. De manera similar, un compuesto de la fórmula I-VH o un intermediario del mismo que contiene un grupo arilhidroxi, se puede hacer reaccionar con un yoduro de arilo para - obtener un diariléter. Generalmente esta reacción se lleva a cabo formando la sal de metal alcalino del grupo hidroxilo empleando una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un diluyente inerte tal como xilenos, a una temperatura de aproximadamente -25 a aproximadamente 10°C. Después, la sal se trata con una cantidad de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.5 equivalentes del complejo bromuro cuproso-sulfuro de dimetilo a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 30°C, durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 horas, seguido por aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.5 equivalentes de un yoduro de arilo, tal como 2-yodobenzoato de sodio, y similares. Después, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 70 a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, para obtener el diariléter. Adicionalmente, un compuesto que contiene un grupo hidroxi también se puede derivar fácilmente para formar un carbamato. En un método para preparar tales carbamatos, un compuesto hidroxi de la fórmula I-VH o un intermediario del mismo, se pone en contacto con aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.2 equivalentes de cloroformiato de 4-nitrofenilo, en un diluyente inerte tal como diclorometano, a una temperatura que varía en el rango - - de aproximadamente -25 a aproximadamente 0°C, durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 horas. El tratamiento del carbonato resultante con un exceso, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes de una trialquilamina tal como trietilamina, durante aproximadamente 0.5 a 2 horas, seguido por aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.5 equivalentes de una amina primaria o secundaria, produce el carbamato. Ejemplos de aminas adecuadas para utilizarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, piperazina, 1- metilpiperazina, 1-acetilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, pírrolidina, piperidina y similares. Alternativamente, en otro método para preparar carbamatos, un compuesto que contiene un grupo hidroxi se pone en contacto con aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.5 equivalentes de un cloruro de carbamilo, en un diluyente inerte tal como diclorometano, a una temperatura que varía en el rango de aproximadamente 25 a aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 2 a _ aproximadamente 72 horas. Típicamente esta reacción se lleva a cabo en presencia de"una base adecuada para depurar el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, aminas terciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares. Adicionalmente, cuando menos un equivalente - -
(basándose en el compuesto hidroxi) de 4-(N,N-dimetilamino) piridina, se agrega a la mezcla de reacción para facilitar dicha reacción. Ejemplos de cloruros de carbamilo adecuados para utilizarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, cloruro de dimetilcarbamilo, cloruro de- dietilcarbamilo y similares. Del mismo modo, cuando un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario de la misma contiene un grupo hidroxilo primario o secundario, tales grupos hidroxilo pueden ser fácilmente transformados en un grupo saliente y desplazados para formar, por ejemplo, aminas, sulfuros y fluoruros. Generalmente, cuando se emplea un compuesto quiral en estas reacciones, la estereoquímica en el átomo de carbono unido al grupo hidroxilo derivado típicamente se invierte. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo primero transformando el grupo hidroxilo en un grupo saliente, tal como un tosilato, mediante el tratamiento del compuesto hidroxilo con cuando menos un equivalente de un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de p-toluensulfurilo y similares, en piridina. Esta reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 70° C durante aproximadamente de una hora a aproximadamente 48 horas. Después, el tosilato resultante puede ser fácilmente desplazado con azida de sodio, por - ejemplo, poniendo en contacto el tosilato con cuando menos un equivalente de la azida de sodio en un diluyente inerte, tal como una mezcla de N, N-dimetilformamida y agua, a una temperatura en un rango de aproximadamente 0 a aproximadamente 37° C durante aproximadamente de 1 a aproximadamente 12 horas, para obtener el compuesto azido correspondiente. Entonces, el grupo azido se puede reducir mediante, por ejemplo, hidrogenación, utilizando un catalizador de paladio en carbón y obtener el compuesto amino (-NH¿) . De manera similar, un grupo tosilato puede ser fácilmente desplazado por un tiol para formar un sulfuro. Esta reacción típicamente se lleva a cabo poniendo en contacto el tosilato con cuando menos un equivalente de un tiol, tal como tiofenol, en presencia de una base apropiada tal cómo 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), en un diluyente inerte tal como ?, ?-dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 37° C, durante aproximadamente de 1 a aproximadamente 12 horas, para obtener el sulfuro. Adicionalmente, el tratamiento de un tosilato con trifluoruro de morfolinoazufre en un diluyente inerte tal como el diclorometano, a una temperatura en un rango de aproximadamente 0 a aproximadamente 37° C, durante aproximadamente de 12 a aproximadamente 24 horas, produce el compuesto fluoro - - correspondiente . Además, un compuesto de la fórmula I-VII o un intermediario del mismo que tiene un sustituyente que contiene un grupo yodoarilo, por ejemplo, cuando R~ es un grupo (4-yodofenil) -metilo, puede ser fácilmente transformado, ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento, en un compuesto biarilo. Típicamente, esta reacción se lleva a cabo mediante un tratamiento del compuesto yodoarilo con aproximadamente 1.1 a aproximadamente 2 equivalentes de yoduro de arilzinc, tal como yoduro de 2- (metoxicarbonil) -fenilzinc, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetra (trifenilfosfina) -paladio, en un diluyente inerte tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en un rango de aproximadamente 24 a aproximadamente 30° C hasta que la reacción concluya. Esta reacción se describe más a detalle, por ejemplo, en Rieke, J. Org,. Chem. 1991, 56, 1445. Métodos adicionales para la preparación de derivados de biarilo se describen en la Publicación Internacional Número WO 98/53817, publicada el 3 de diciembre de 1998, cuya descripción se incorpora en la presente, en su totalidad, como referencia. En algunos casos, los compuestos de la fórmula I-VII o intermediarios de los mismos pueden contener sustituyentes que tengan uno o más átomos de azufre. Cuando - están presentes, tales átomos de azufre se pueden oxidar, ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento anteriores, para obtener un compuesto sulfóxido o sulfona, usando reactivos y condiciones de reacción convencionales. Los reactivos apropiados para oxidar un compuesto sulfuro en un compuesto sulfóxido incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , peryodato de sodio y similares. La reacción de oxidación típicamente se lleva a cabo poniendo en contacto el compuesto sulfuro con aproximadamente de 0.95 a aproximadamente 1.1 equivalentes de un reactivo oxidante en un diluyente inerte, tal como el diclorometano, a una temperatura en el rango de aproximadamente -50 a aproximadamente 75° C durante aproximadamente de 1 a aproximadamente 24 horas. Después, el sulfóxido resultante puede ser oxidado adicionalmente hasta la sulfona correspondiente, poniendo en contacto el sulfóxido con cuando menos un equivalente adicional de un reactivo oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, MCPBA, permanganato de potasio y similares. Alternativamente, la sulfona se puede preparar directamente poniendo en contacto el sulfuro con cuando menos dos equivalentes, y de preferencia un exceso, de un reactivo oxidante. Tales reacciones se describen más detalladamente en March, "Advanced Organic Chemistry", 4ta. Ed., pp. 1201-1202, - -
Wiley Publisher, 1992. Otros procedimientos y condiciones de reacción para preparar los compuestos de la presente invención, se describen en los ejemplos que se presentan más adelante. Formulaciones Farmacéuticas Cuando se emplean como fármacos, los compuestos de la presente invención usualmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden administrar por una gran variedad de vías, que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos son efectivos tanto como composiciones inyectables como en forma de composiciones orales. Tales composiciones se preparan de manera conocida en la técnica farmacéutica y comprenden cuando menos un compuesto activo. La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la fórmula I-VII anterior asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables. Para preparar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se incluye dentro de un vehículo, que puede estar en forma de cápsula, saquillo, papel u otro - - contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, agente o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden ser en forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, saquillos, obleas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, (como sólidos o en un medio líquido) ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Para preparar una formulación, puede ser necesario triturar el compuesto activo para obtener el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, ordinariamente se tritura hasta un tamaño de partícula menor de malla 200. Si el compuesto activo es substancialmente hidrosoluble, el tamaño de la partícula normalmente se ajusta por trituración para obtener una distribución substancialmente uniforme en la formulación, e.g. aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa - - microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden adicianalmente incluir; agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; y agentes emulsificantes y suspensores; agentes conservadores tales como benzoato de metilo y de propilhidroxilo; agentes edulcorantes y agentes saborizantes. Las composiciones de la presente invención se pueden formular para obtener una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de haberlo administrado al paciente, empleando procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones de preferencia se formulan en una forma farmacéutica de dosis unitaria, cada dosis contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más usualmente de aproximadamente 10 a 30 mg del ingrediente activo. El término "forma farmacéutica de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado. El compuesto activo es efectivo en un amplio rango de dosis y generalmente se administra en una cantidad - farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada será determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo el trastorno a tratar, la vía de administración escogida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y la respuesta individual del paciente, la gravedad de los síntomas del mismo y similares. Para la preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se denominan estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa de manera uniforme por toda la composición, por lo que ésta puede ser fácilmente subdividida en formas farmacéuticas de dosis unitarias igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida entonces se subdivide en formas farmacéuticas de dosis unitaria del tipo anteriormente descrito, que contienen desde, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o de otra forma mezcladas para - obtener una forma farmacéutica que tenga la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede contener un componente de dosis interno y un componente de dosis externo, en donde éste último está en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitirle al componente interno pasar intacto por el duodeno o para retardar su liberación. Se pueden utilizar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden ser incorporadas para la administración oral o por inyección, incluyen soluciones acuosas adecuadas en jarabes saborizados, suspensiones en agua o aceite, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como el aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los - mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados, tal como se describió supra . Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral o respiratoria nasal, para producir un efecto local o sistémico. Las composiciones, de preferencia, en disolventes farmacéuticamente aceptables, se pueden nebulizar utilizando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden aspirarse directamente del aparato nebulizador o se puede unir el aparato nebulizador a máscaras faciales, o a un respirador intermitente de presión positiva. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, de preferencia por vía oral o nasal, desde aparatos que liberan la formulación de manera apropiada. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Ejemplo de Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 30.0
Almidón 305.0 Estearato de 5.0 Magnesio
Los ingredientes mencionados se mezclan y se llenan cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg. Ejemplo de Formulación 2 Una tableta de la fórmula se prepara con los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente Activo 25.0 Celulosa 200.0 microcristalina Dióxido de silicio 10.0 coloidal Ácido Esteárico 5.0
Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas, cada una con un peso de 240 mg. Ejemplo de Formulación 3 Se prepara una formulación para inhalador de polvo seco, con los siguientes componentes: Ingrediente % en Peso Ingrediente Activo 5 Lactosa 95 -
- La mezcla activa se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade al dispositivo inhalador de polvo seco. Ejemplo de Formulación 4 Se preparan tabletas que contienen 30 mg del ingrediente activo cada una, de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente Activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa 35.0 mg microcristalina Polivinilpirrolidona 4.0 mg (en solución al 10% en agua) Carboximetilalmidón 4.5 mg de sodio Estearato de 0.5 mg Magnesio Talco 1.0 mg Total 120 mg
El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan por un tamiz U.S. de malla No. 20 y se mezclan bien. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales entonces se pasan por un tamiz U.S. de malla No. 16. Los granulos producidos se - secan a una temperatura de 50 a 60sC y se pasan por un tamiz .U.S. de malla No . 16. El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados por un tamiz U.S. de malla No . 30, sé añadieron a los granulos que, después de mezclar, se comprimen en una tableteadora para producir tabletas que pesan cada una 150 mg. Ejemplo de Formulación 5 Se preparan cápsulas, cada una conteniendo 40 mg del medicamento, como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de 1.0 mg Magnesio Total 150.0 mg
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan por un tamiz U.S. de malla No . 20, y se llenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 150 mg. Ejemplo de Formulación 6 Se preparan supositorios, cada uno conteniendo 25 mg del ingrediente activo, como sigue:
Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 25 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2000 mg
El ingrediente activo se pasa por un tamiz U.S. de malla No . 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos en donde se usa el calor mínimo necesario. La mezcla entonces se vierte en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 g y se deja enfriar. Ejemplo de Formulación 7 Se preparan suspensiones, cada una conteniendo 50 mg del medicamento por 5.0 ml de dosis, como sigue:
Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 50.0 mg Goma de Xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa sódica (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50-° m9 Sacarosa 1.75 mg Benzoato de sodio 10.0 mg Saborizante y colorante q.v.
Agua purificada hasta 5.0 ml
El medicamento, la sacarosa y la goma de xantano se mezclan, se pasan por un tamiz U.S. de malla No . 10, y después se mezclan con una solución hecha previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato de sodio, el saborizante y el colorante se diluyen con parte del agua y se añaden en agitación. Para producir el volumen requerido se añade agua suficiente. Ejemplo de Formulación 8 Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de 3.0 mg Magnesio Total 425.0 mg
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan por un tamiz U.S. de malla No . 20, y se llenan cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg. Ejemplo de Formulación 9 Se puede preparar una formulación intravenosa - como sigue:
Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 250.0 mg Solución salina 1000 mL isotónica
Ejemplo de Formulación 10 Una formulación tópica se puede preparar como sigue; Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 1-10 g Cera Emulsificante 30 g Parafina Líquida 20 g Parafina Suave hasta 100 g Blanca
La parafina suave blanca se calienta hasta que se funde. La parafina líquida y la cera emulsificante se incorporan y se agita hasta que se disuelven. El ingrediente activo se añade y se continúa agitando hasta que se dispersa. La mezcla se deja enfriar hasta que se solidifique. Otra formulación preferida que se empleó en los métodos de la presente invención, utiliza los dispositivos de liberación transdérmica ("parches") . Tales parches - transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua, en cantidades controladas, de los compuestos de la presente invención. La fabricación y el uso de los parches transdérmicos para la liberación de los agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase e.g., Patente Norteamericana No. 5,023,252, publicada el 11 de junio de 1991, la cual se incorpora en la presente como referencia. Tales parches se fabrican para la liberación continua, por pulsos o por demanda, de los agentes farmacéuticos. Las técnicas de colocación directa o indirecta se pueden utilizar cuando se desea o es necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro. Las técnicas directas usualmente involucran la colocación de un catéter liberador del fármaco en el sistema ventricular del huésped para sobrepasar la barrera hematoencefálica. Uno de tales sistemas de liberación implantables que se utilizan para la transportación de factores biológicos a regiones anatómicas del cuerpo específicas, se describe en la Patente Norteamericana No . 5,011,472 la cual se incorpora en la presente como referencia. Las técnicas indirectas, que son generalmente preferidas, normalmente involucran la formulación de composiciones para hacer latentes a los fármacos, mediante la transformación de fármacos hidrofílicos en fármacos liposolubles. La latencia se logra generalmente mediante el bloqueo de los grupos hidroxilo, carbonilo, sulfato y las aminas primarias presentes en el fármaco, para hacerlo más liposoluble y volverlo susceptible al transporte a través de la barrera hematoencefálica. Alternativamente, la liberación de fármacos hidrofílicos se puede intensificar mediante una infusión intraarterial de soluciones hipertónicas las cuales pueden temporalmente abrir la barrera hematoencefálica. Utilidad Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para unirse a VLA-4 (integrina-a4ß?) en muestras biológicas y, por consiguiente, tienen utilidad, por ejemplo, para análisis de tales muestras en busca de VLA-4. En tales análisis, los compuestos se pueden fijar a un soporte sólido y la muestra de VLA-4 añadirse a eso. La cantidad de VLA-4 en la muestra se puede determinar mediante métodos convencionales, tales como el uso de un análisis de ELISA en emparedado. Alternativamente, se puede usar VLA-4 marcado en un análisis competitivo para medir la presencia de VLA-4 en la muestra. Otros análisis apropiados son conocidos en la técnica. Además, ciertos compuestos de la presente invención inhiben la adhesión mediada por VLA-4, de leucocitos a células endoteliales in vivo y, de conformidad - con esto, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades mediadas por VLA-4. Estas enfermedades incluyen enfermedades inflamatorias en pacientes mamíferos tales como asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia por SIDA, diabetes (incluyendo diabetes juvenil aguda), enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis tumoral, meningitis, encefalitis, accidente cerebrovascular y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocárdica y lesión aguda de pulmón mediada por leucocitos, tal como la que ocurre en el síndrome de dificultad respiratoria en adultos. La actividad biológica de los compuestos anteriormente identificados se puede analizar en una variedad de sistemas. Por ejemplo, un compuesto se puede inmovilizar en una superficie sólida y se puede medir la adhesión de las células que expresan el VLA-4. Utilizando tales formatos, se pueden seleccionar un gran numero de compuestos. Las células apropiadas para este análisis incluyen cualquier leucocito que se sabe que expresa VLA-4 tal como las células T, células B, monocitos, eosinófilos y basófilos. También se pueden usar un número de líneas celulares de leucocitos, algunos ejemplos incluyen células - -
Jurkat y U937. Los compuestos de prueba también se pueden probar con respecto a su capacidad de inhibir competitivamente la unión entre VLA-4 y VCAM-1, o entre VLA-4 y un compuesto marcado que se sabe que se une a VLA-4, tal como un compuesto de la presente invención o anticuerpos contra VLA-4. En estos análisis, la VCAM-1 puede inmovilizarse en una superficie sólida. VCAM-1 también puede expresarse como una proteína de fusión recombinante que tiene una cola de Ig (e.g., IgG) de manera que la unión a VLA-4 se puede detectar en un inmunoensayo. Alternativamente, se pueden usar células que expresan VCAM-1, tales como células endoteliales activadas o fibroblastos transfectados con VCAM-1. Para análisis que miden la capacidad de bloquear la adhesión a células endoteliales del cerebro, se prefieren particularmente los análisis que se describen en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No . WO 91/05038. Esta solicitud se incorpora en la presente, en su totalidad, como referencia. Muchos formatos de análisis emplean componentes de ensayo marcados. Los sistemas de marcación pueden ser de diversas maneras. La marca se puede acoplar directa o indirectamente al compuesto deseado del análisis, de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Se pueden usar una gran variedad de marcas. El componente se puede - marcar mediante cualquiera de diversos métodos . El método más común de detección es el uso de la autorradiografía con compuestos marcados con 3H, 125I, 35S, 14C, ó 32P o similares. Las marcas no radioactivas incluyen ligandos que se unen a anticuerpos marcados, fluoróforos, agentes quimioluminiscentes, enzimas y anticuerpos que pueden servir como pares de unión específicos para un ligando marcado. La opción de marcar depende de la sensibilidad requerida, de la facilidad de conjugación con el compuesto, de requerimientos de estabilidad y de los instrumentos disponibles. Los modelos apropiados in vivo para demostrar la eficacia en el tratamiento de respuestas inflamatorias incluyen EAE (encefalomielitis autoinmunitaria experimental) en ratones, ratas, cobayos o primates, así como otros modelos inflamatorios dependientes de integrina a.4. Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada se pueden modificar como sea necesario para obtener las propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas (e.g. estabilidad in vivo, biodisponibilidad) , o la capacidad para ser detectados en aplicaciones de diagnóstico. Por ejemplo, la inclusión de uno o más D-aminoácidos en las sulfonamidas de la presente invención típicamente incrementa la estabilidad in vi vo. La - estabilidad se puede analizar de varias maneras tales como la medición de la vida media de las proteínas durante la incubación con peptidasas o plasma o suero humano. Se han descrito un gran número de tales análisis de estabilidad de proteínas (véase e.g. Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15 (2) : 83-93) . Para propósitos de diagnóstico, una gran variedad de marcas se pueden ligar a los compuestos, los cuales pueden proporcionar, directa o indirectamente, una señal detectable. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden modificar en una variedad de formas para una variedad de propósitos finales mientras aún retienen su actividad biológica. En adición, se pueden introducir varios sitios reactivos al final para unirlas a partículas, sustratos sólidos, macromoléculas o similares. Los compuestos marcados se pueden utilizar en una variedad de aplicaciones in vivo o in vi tro. Una gran variedad de marcas se pueden emplear, tales como radionúclidos (e.g., radioisótopos que emiten rayos gamma tales como el tecnesio 99 ó el indio 111) , fluorescentes (e.g., fluoresceína), enzimas, sustratos de enzimas, cofactores de enzima, inhibidores de enzimas, compuestos quimioluminiscentes, compuestos bioluminiscentes y similares. Los técnicos en la materia conocerán otras marcas adecuadas para la unión a los complejos, o serán - - capaces de determinarlas, utilizando experimentos de rutina. La unión de estas marcas se logra utilizando técnicas estándar comunes para los técnicos en la materia. Los usos in vi tro incluyen aplicaciones de diagnóstico tales como el monitoreo de respuestas inflamatorias mediante la detección de la presencia de leucocitos que expresan VLA-4. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para aislar o marcar tales células. En adición, como se mencionó antes, los compuestos de la invención se pueden utilizar para analizar inhibidores potenciales de interacciones VLA-4/VCAM-l. Para imágenes de diagnóstico in vivo para identificar, por ejemplo, sitios de inflamación, típicamente se usan radioisótopos de acuerdo con técnicas conocidas. Los radioisótopos se pueden unir al péptido ya sea directa o indirectamente por medio del uso de grupos funcionales intermediarios. Por ejemplo, se han utilizado agentes quelantes tales como el ácido dietilentriaminopentaacético (ADET) y el ácido etilendiaminotetraacético (AEDT) y moléculas similares para unir proteínas a radioisótopos iónicos metálicos. Los complejos también se pueden marcar con un isótopo paramagnético para propósitos de diagnóstico in vivo, como en la imagen de resonancia magnética (IRM) o la resonancia de giro de electrón (RGE) , ambas bien conocidas. En general, cualquier método convencional se puede utilizar para visualizar la imagen de diagnóstico. Usualmente los radioisótopos que emiten rayos gamma y positrones son usados para imágenes de cámara y los isótopos paramagnéticos se usan para IRM. Por lo tanto, los compuestos se pueden utilizar para supervisar el curso del mejoramiento de una respuesta inflamatoria en un individuo. A partir de la medición del incremento o disminución de linfocitos que expresan VLA-4, es posible determinar si un régimen terapéutico particular que está enfocado a mejorar la enfermedad es efectivo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden utilizar para bloquear o inhibir la adhesión celular asociada con un número de enfermedades y trastornos. Por ejemplo, un número de trastornos inflamatorios están asociados con integrinas o leucocitos. Los trastornos tratables incluyen, e.g., rechazo de transplantes (e.g., rechazo de aloinjertos), enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia por SIDA, diabetes
(incluyendo diabetes juvenil aguda) , retinitis, metástasis de cáncer, artritis reumatoide, lesión pulmonar aguda mediada por leucocitos (e.g., síndrome de dificultad respiratoria en adultos) , asma, nefritis, e inflamación crónica y aguda, incluyendo dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocárdica, enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) . En modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas se utilizan para tratar trastornos inflamatorios del cerebro, tales como esclerosis múltiple (EM) , meningitis viral y encefalitis. La enfermedad intestinal inflamatoria es un término colectivo para dos enfermedades similares que se refieren a la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn es una _ enfermedad idiopática, inflamatoria, ulceroconstrictora crónica caracterizada por la participación muy delimitada y típicamente transmural de todas las capas de la pared intestinal, por una reacción inflamatoria granulomatosa. Cualquier segmento del tracto gastrointestinal, desde la boca hasta el ano, puede estar involucrado, aunque la enfermedad muy comúnmente afecta al íleon terminal y/o el colon. La colitis ulcerativa es una respuesta inflamatoria limitada en gran medida a la mucosa y submucosa del colon. Los linfocitos y macrófagos son numerosos en las lesiones de la enfermedad intestinal inflamatoria y pueden contribuir a las lesiones inflamatorias . El asma es una enfermedad que se caracteriza por el incremento de sensibilidad del árbol traqueobronquial a varios estímulos que potencian la constricción paroxismal - - de las vías bronquiales. Los estímulos causan la liberación de varios mediadores de inflamación desde los astocitos revestidos de IgE, incluyendo histamina, factores quimotácticos eosinofílicos y neutrofílicos, leucotrienos, prostaglandinas y factor activador plaquetario. La liberación de estos factores recluta basófilos, eosinófilos y neutrófilos, que causan daño inflamatorio . La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias (por ejemplo, coronaria, carótida, aorta e ilíaca) . La lesión básica, el ateroma, consiste de una placa focal que surge en la túnica íntima, que tiene un núcleo lipídico y una cubierta fibrosa. Los ateromas comprometen el flujo de la sangre arterial y debilitan a las arterias afectadas. Los infartos miocárdicos y cerebrales son una de las principales consecuencias de esta enfermedad. Los macrófagos y leucocitos se reúnen en los ateromas y contribuyen al daño inflamatorio. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente que causa principalmente daño y destrucción de articulaciones. La artritis reumatoide usualmente afecta primero a las pequeñas articulaciones de las manos y pies pero después pueden verse envueltas las muñecas, los codos, los tobillos y rodillas. La artritis es el resultado de la interacción de células sinoviales con leucocitos que se infiltran desde la circulación hasta el revestimiento sinovial de las articulaciones. Véase e.g., Paul, Immunology (3rd ed., Raven Press, 1993) . Otra indicación para los compuestos de la presente invención es en el tratamiento de rechazo de órganos o injertos mediado por VLA-4. En años recientes ha habido una considerable mejoría en la eficiencia de técnicas quirúrgicas para el transplante de tejidos y órganos tales como piel, riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas y médula ósea. Probablemente el principal problema es la falta de agentes satisfactorios para inducir la inmunotolerancia en el receptor del transplante de órgano o aloinjerto. Cuando las células alogénicas u órganos se transplantan en un huésped (i.e., el donador y el receptor son individuos diferentes de la misma especie) , el sistema inmune del huésped es probable que presente una respuesta inmunitaria contra antígenos extraños en el transplante (enfermedad de injerto versus huésped), lo cual causa la destrucción del tejido transplantado. Las células CD8+, CD4 y los monocitos están todos involucradas en el rechazo de tejidos trasplantados. Los compuestos de la presente invención que se unen a la integrina alfa-4 son útiles, inter alia, para bloquear las respuestas inmunes inducidas por el aloantígeno en el receptor, evitando de esta manera - que tales células participen en la destrucción del órgano o tejido transplantado. Véase, e.g., Paul et al. Transplant International 9, 420-425 (1996). Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996). Georczynski et al., Transplant. I munol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al., APMIS 102, 23-27 (1994) . Un uso relacionado para los compuestos de la presente invención que se unen a VLA-4, es en la modulación de la respuesta inmunitaria involucrada en la enfermedad de "injerto versus huésped" (EIVH) . Véase e.g. Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856- 3865 (1995). La EIVH es una enfermedad potencialmente mortal que se presenta cuando células inmunológicamente competentes son transferidas a un receptor alogénico. En esta situación, las células inmunocompetentes del donador pueden atacar tej idos en el receptor. Los tejidos de la piel, epitelio intestinal y hepáticos son blancos frecuentes y pueden ser destruidos en el transcurso de la EIVH. La enfermedad presenta un problema especialmente grave cuando se trasplanta tejido inmunitario, por ejemplo en los trasplantes de médula ósea; pero también se ha reportado una EIVH menos grave en otros casos, incluyendo trasplantes de corazón e hígado. Los agentes terapéuticos de la presente invención se utilizan, inter alia, para bloquear la activación de las células T del donador, interfiriendo de esta manera con su capacidad de lisar a las células blanco en el huésped. Otro uso de los compuestos de la presente invención es para inhibir la metástasis tumoral. Se ha reportado que varias células tumorales expresan VLA-4 y los compuestos que se unen a VLA-4 bloquean la adhesión de tales células a las células endoteliales. Steinback et al., Urol. Resp. 23, 175-83 (1995); Orosz et al. Int. J. Cáncer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Cáncer Res. 54, 3233-6 (1994). Un uso adicional de los compuestos de la presente invención es en el tratamiento de la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmunitaria neurológica progresiva que afecta un estimado de 250, 000 a 350,000 personas en los Estados Unidos. Se piensa que la esclerosis múltiple es el resultado de una reacción autoinmunitaria específica, en la cual ciertos leucocitos atacan e inician la destrucción de la mielina, que es la vaina aislante que cubre a las fibras nerviosas. En un modelo animal de esclerosis múltiple, se ha mostrado que anticuerpos monoclonales murinos dirigidos contra VLA-4 bloquean la adhesión de los leucocitos al endotelio, y de esta manera previenen la inflamación del sistema nervioso central y la subsecuente parálisis en los animales16. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para utilizarse en una variedad de sistemas de distribución de fármacos. Las formulaciones apropiadas para su uso en la presente invención se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th. Ed. (1985) . Con el fin de incrementar la vida media sérica, los compuestos se pueden encapsular, introducir en el lumen de liposomas, preparar en forma de coloides o se pueden emplear otras técnicas convencionales que le proporcionan a los compuestos una vida media sérica extendida. Se dispone de una variedad de métodos para preparar liposomas, tal como se describe en, e.g., Szoka et al., Patentes Norteamericanas Nos . 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. La cantidad administrada al paciente variará dependiendo de lo que se está administrando, del propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, del estado del paciente, del modo de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o cuando menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad, así como sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una "dosis terapéuticamente - - efectiva". Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la enfermedad que se está tratando, así como del juicio del médico que atiende al paciente, dependiendo de factores tales como la gravedad de la inflamación, la edad, peso y condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas a un paciente están en forma de composiciones farmacéuticas, tal como se describió anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante las técnicas de esterilización convencionales, o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas resultantes se pueden empacar para su uso como tales, o se pueden liofilizar, en donde la preparación liofilizada se combina con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de los compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y mucho más preferiblemente entre 7 y 8. Deberá entenderse que el uso de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores, dará como resultado la formación de sales farmacéuticas. La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención variará de acuerdo, por ejemplo, al uso particular para el cual se realiza el tratamiento, al modo de administración del compuesto, a la salud y condiciones del paciente, y al juicio del médico que lo prescribe. Por ejemplo, para administración intravenosa, la dosis típicamente estará en el rango de aproximadamente 20 µg a aproximadamente 500 µg por kilogramo de peso corporal, de preferencia de 100 µg a aproximadamente 300 µg por kilogramo de peso corporal. Los rangos de dosis adecuados para la administración intranasal, generalmente son de aproximadamente 0.1 pg a 1 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos in vi tro o animales. Los compuestos de la presente invención también son capaces de unirse o de antagonizar las acciones de las integrinas a6ß?, otgßi, aß7, otdß¿, acß7, (aunque en la presente invención se prefieren las a4ß?, y a5ß?) . De conformidad con ello, los compuestos de la presente invención también son útiles para prevenir o revertir los síntomas, trastornos o enfermedades inducidos por la unión de estas integrinas a sus respectivos ligandos. Por ejemplo la Publicación Internacional No . WO 98/53817, publicada el 3 de diciembre de 1998 (cuya descripción se incorpora en la presente en su totalidad, como referencia) y las referencias citadas en ese documento, describen trastornos mediados por aß7. Esta referencia también describe un ensayo para determinar el antagonismo de la unión dependiente de a4ß7 a la proteína de fusión VCAM-Ig. Adicionalmente, los compuestos que se unen a las integrinas-?aß¿ y aeß7 son particularmente útiles en el tratamiento del asma y enfermedades pulmonares relacionadas. Véase e.g., M. H. Grayson et al., J. Exp. Med. 1998; 188 (11) 2187-2191. Los compuestos que se unen a la integrina-acß7 también son útiles para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (véase e.g., M. Pang et al., Artritis Rheum. 1998, 41 (8), 1456-1463); la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa y la enfermedad intestinal inflamatoria (EH) (véase e.g., D. Elewaut et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 33 (7) 743-748); síndrome de Sjógren (véase e.g., U. Kroneld et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 27 (3), 215-218); y artritis reumatoide (véase e.g., Scand J. Gastroenterol 1996, 44(3), 293-298). Y los compuestos que se unen a la ocgßi pueden ser útiles para prevenir la fertilización (véase e.g., H. Chen et al., Chem. Biol. 1999, 6, 1-10). Los siguientes ejemplos de síntesis y biológicos se presentan para ilustrar la presente invención y no se deben considerar de ninguna manera como limitantes de los alcances de la presente invención. A menos que se establezca de otra manera, todas las temperaturas están dadas en grados Celsius.
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EJEMPLOS En los ejemplos que se presentan a continuación, las abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no se define, tiene su significado generalmente aceptado. aq o aq. acuoso AcOH ácido acético bd doblete amplio bm multiplete amplio bs singlete amplio Bn bencilo Boc N-tert-butoxicarbonilo Boc20 dicarbonato de di-tert-butilo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxi-tris (dimetilamino) fosfonio Cbz carbobenciloxi CHC13 cloroformo CH¿C1¿ diclorometano (COCl)? cloruro de oxalilo d doblete dd doblete de dobletes dt doblete de tripletes DBU 1.8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC 1, 3-diciclohexilcarbodiimida DMAP 4-N, ?-dimetilaminopiridina -
DME dimetiléter de etilenglicol DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDC clorhidrato de 1- (3- dimetilaminopropiol ) -3-etilcarbodiimida
Et3N trietilamina Et20 éter dietílico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol eq ó eq. equivalente Fmoc N- (9-fluorenilmetoxicarbonilo) FmocONSu N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) - succinimida g gramos H horas H20 agua HBr ácido bromhídrico HCl ácido clorhídrico HOBT 1-hidroxibenzotriazol hidratado hr horas K2C03 carbonato de potasio L litro m multiplete MeOH metanol mg miligramo ?v?gou sulfato de magnesio L mililitro mm milímetro mM milimolar mmol milimol pf . punto de fusión N normal NaCl cloruro de sodio Na2C03 carbonato de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio NaOEt etóxido de sodio NaOH hidróxido de sodio ?H4C1 cloruro de amonio NMM N-metilmorfolina Phe L-fenilalanina Pro L-prolina psi libras por pulgada cuadrada
Pt02 óxido de platino q cuarteto quint . quinteto ta temperatura ambiente s singlete sat saturado t triplete t-BuOH tert-butanol ATF = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano CCF ó cef = cromatografía en capa fina Ts = tosilo TsCl = cloruro de tosilo TsOH = tosilato µL = microlitro Los siguientes métodos se pueden utilizar para preparar los compuestos de la presente invención. Método A Procedimiento de Preparación de Metilésteres Los metilésteres de aminoácidos se pueden preparar empleando el método de Brenner y Huber Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109. Método B Procedimiento de Acoplamiento de BOP El éster dipeptídico deseado se preparó mediante la reacción de un ácido carboxílico (1 equivalente) con el éster de aminoácido apropiado o clorhidrato de éster de aminoácido - (1 equivalente) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio [BOP] (2.0 equivalentes), trietilamina (1.1 equivalentes) y DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida para obtener el éster dipeptídico.
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Método C Procedimiento de Hidrogenación I La hidrogenación se realizó utilizando 10% de paladio en carbón (10% en peso) en metanol, a 30 psi (2.109 kg/cm2) durante una noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró para obtener el compuesto deseado. Método D Procedimiento de Hidrólisis I A una solución fría (0°C) de THF/H20 (2:1, 5 - 10 mL) del éster apropiado, se le agregó LiOH (o NaOH) (0.95 equivalentes) . La temperatura se mantuvo a 0°C y la reacción concluyó en 1 a 3 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo y la fase acuosa se liofilizó, obteniéndose la sal carboxilato deseada. Método E Procedimiento de Hidrólisis del Éster II A una solución fría (0°C) de THF/H20 (2:1, 5-10 L) del éster apropiado, se le agregó LiOH (1.1 equivalentes) . La temperatura se mantuvo a 0°C y la reacción concluyó en 1-3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió con agua y el pH se ajustó a 2-3 con HCl acuoso. El producto se sometió a extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con salmuera, se secó - - sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener el ácido deseado. Método F Procedimiento de Hidrólisis del Éster III El éster apropiado se disolvió en dioxano/H¿0
(1:1) y se añadieron 0.9 equivalentes de NaOH 0 . 5N. La mezcla de reacción se agitó durante 3 a 16 horas y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en H¿0 y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase acuosa se liofilizó para obtener la sal carboxilato de sodio deseada. Método G Procedimiento de Remoción de BOC Se burbujeó cloruro de hidrógeno anhidro (HCl) gaseoso a través de una solución metanólica del Boc-éster de aminoácido apropiado, a una temperatura de 0°C durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante tres horas. La solución se concentró para obtener un jarabe y se disolvió en Et20 y se volvió a concentrar. Este procedimiento se repitió y el sólido resultante se colocó al alto vacío durante una noche . Método H Procedimiento de Hidrólisis del fcert-butiléster I Se disolvió el tert-butiléster en CH2C12 y se trató con TFA. La reacción concluyó en 1 a 3 horas, - - momento en el cual la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en H20 y se liofilizó, para obtener el ácido deseado . Método I Procedimiento de Acoplamiento de EDC I A una solución en CH2C1¿ (5-20 mL) de un ácido carboxílico (1 equivalente) , se le agregaron el clorhidrato de éster de aminoácido apropiado (1 equivalente), N-metilmorfolina (1.2-2.2 equivalentes) y 1-hidroxibenzotriazol (2 equivalentes) , la mezcla se colocó en un baño de hielo y se le añadió l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil carbodiimida (1.1 equivalentes). La reacción se dejó elevar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vació en H20 y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, con salmuera, se secó (MgS04 ó Na2S04 ) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna. Método J Procedimiento de Acoplamiento de EDC II A una solución en DMF (5-20 mL) de un ácido carboxílico (1 equivalente) , se le agregaron el clorhidrato de éster de aminoácido apropiado (1 equivalente), Et3N (1.1 equivalentes) y 1-hidroxibenzotriazol (2 equivalentes) , la mezcla se colocó en un baño de hielo y se agregó l-(3- - - dimetilaminopropil) -3-etil carbodiimida (1.1 equivalentes). La temperatura de reacción se dejó elevar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en EtOAc y H20 y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0 .2N, con H0, con una solución saturada de NaHC03, con salmuera, se secó (MgS04 ó Na2S04 ) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna o por TLC preparativa. Método K Procedimiento de Hidrólisis del tert-butiléster II El tert-butiléster se disolvió en CH2C12 (5 mL) y se trató con TFA (5 mL) . La reacción concluyó en 1 a 3 horas, tiempo en el cual la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en H¿0 y se concentró. El residuo se volvió a disolver en H¿0 y se liofilizó, para obtener el producto deseado . Método L Procedimiento de Formación del Carbamato I En un matraz de reacción se combinaron 15.2 mmol,
1.0 eq. del compuesto hidroxi inicial (típicamente un derivado de tirosina) y 1.86 g (15.2 mmol, 1.0 eq) de DMAP. Después se añadieron cloruro de metileno (50 mL) , trietilamina (2.12 mL, 1.54 g, 15.2 mmol, 1.0 eq) y cloruro de dimetilcarbamilo (1.68 mL, 1.96 g, 18.2 mmol, 1.2 eq) .
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El matraz se tapó bien y la mezcla de reacción se agitó para obtener una solución homogénea. Después, la mezcla de reacción se calentó a 40°C. Después de 48 horas, una TLC de la solución incolora resultante indicó que la transformación había sido completa. El procesamiento de la solución de reacción fue el siguiente: se agregaron a la mezcla de reacción 50 mL de EtOAc y 50 mL de hexanos y la mezcla resultante se lavó con ácido cítrico 0.5M (3 x 50 mL) , agua (2 x 50 mL) , K¿C03 al 10% (2 x 50 mL) y una solución saturada de NaCl (1 x 50 L) ; se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto deseado. Método M Procedimiento de Formación del Carbamato II En un matraz de reacción se combinaron 84.34 mmol (1.0 eq) del compuesto hidroxi inicial (típicamente un derivado de tirosina) y 17.0 g (84.34 mmol, 1.0 eq) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se agregó cloruro de metileno (700 mL) y el matraz se tapó con un septo. Se le unió una línea de nitrógeno y el matraz se sumergió en una lechada de agua/etanol anhidro 4:1 con agitación, para enfriar hasta -15°C. Se añadió trietilamina (29.38 ml, 21.33 g, 210.81 mmol, 2.5 eq) en un periodo de 5 minutos con agitación y la agitación se continuó a una temperatura de -10 a -15°C durante 1 hora. Se agregó N-metilpiperazina (9.35 mL, 8.45 g, 84.34 mmol, 1.0 eq) en un periodo de tres - - minutos con agitación y la agitación se continuó durante una noche mientras la mezcla se calentaba hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 700 mL de hexanos y la mezcla resultante se lavó repetidas veces con K2C0 al 10%, hasta que ya no se observara color amarillo (del 4-nitrofenol) en la fase acuosa. Después, la mezcla se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en 500 L de etanol y se evaporó para remover la trietilamina. El residuo se disolvió nuevamente en 500 L de etanol y se evaporó para remover la trietilamina. Después, el residuo se disolvió en 400 mL de etanol y se agregaron 600 mL de agua con agitación, para precipitar un sólido o un aceite. Si se formaba un aceite, éste era agitado vigorosamente para inducir que solidificara. Después, el sólido se aisló por filtración. Se repitieron una vez más la disolución, precipitación y filtración y el sólido resultante se enjuagó con agua para remover las trazas de color amarillo. Después, el sólido se sometió al alto vacío hasta que la masa permaneciera constante, obteniéndose de esta manera el compuesto carbamiloxi deseado. Método ? Método de Purificación A menos que se indique de otra manera, los - - compuestos de este método se purificaron por CL/EM, empleando un gradiente de 10 a 90% de acetonitrilo/agua, con 0.1% de ácido trifluoroacético (el tiempo de la corrida fue de 12 minutos) . Método O Método Analítico A menos que se establezca de otra manera, los compuestos del presente método se analizaron por CL/EM, empleando un gradiente de 10 a 90% de acetonitrilo/agua, con 0.1% de ácido trifluoroacético (el tiempo de la corrida fue de 5.5 minutos) . Ejemplo 1 Síntesis de N-{N-[N- (bencil) -N- (1-feniletil) amino]-4-cloro- 1 ,3,5-triazi-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) - fenilalanina;
Etapa A Se disolvieron cloruro cianúrico (0.045 mmol), 0- (?, ?-dimetil) carbamato de t-butiltirosina (0.0545 mmol) y diisopropiletilamina (0.18 mmol) en tetrahidrofurano (4.0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
- -
Después de 2 horas, el disolvente se removió a presión reducida, obteniéndose el tert-butiléster de N- (4, 6-dicloro-l, 3, 5-triazin-2il) -L-4- (N N-dimetil-carbamiloxi) -fenilalanina; sin purificar (m/e 456). Etapa B Se disolvieron tert-butiléster de ?- (4, 6-dicloro-1,3, 5-triazin-2-il) -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina (0.045 mmol), ?-bencil-?-feniletilamina (0.045 mmol) y diisopropiletilamina (0.18 mmol) en THF y la mezcla se calentó a 60°C durante una noche. El disolvente se removió a presión reducida, obteniéndose el tert-butiléster de ?- { 6-[?- (bencil) -?- (1-feniletil) amino]-4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina, la cual se utilizó sin mayor purificación (m/e 631) . Etapa 3 El tert-butiléster de ?-{ 6-[?- (bencil) -N- (1-feniletil) amino]-4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina; (0.022 mmol) se disolvió en una solución 1:1 de TFA/CHC1¿ (1.0 mL) y se agitó durante 1 hora. El disolvente se removió y el producto crudo se disolvió en una solución 1:1 de DMSO/CH3CN y se purificó mediante la CL/EM preparativa anteriormente descrita, obteniéndose N- { 6-[N- (bencil) -N- (1-feniletil) -amino]-4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetil- - - carbamiloxi) -fenilalanina (m/e 575). Ejemplo 2 Síntesis de N-{4-[N- (bencil) -N- (1-feniletil) amino]-l , 3 , 5- triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilsarbamiloxi) fenilalanina
El tert-butiléster de N- {7-[N- (bencil) -N- (1-feniletil) amino]-4-cloro-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina (0.022 mmol) se disolvió en metanol. Se agregó bicarbonato de sodio (0.18 mmol), 10% de Pd/C (0.0022 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó dos veces y se purgó dos veces con H¿. La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H¿ durante 4 horas, se filtró a través de celita y se removió el disolvente. El aceite resultante se disolvió en EtOAc y se sometió a extracción con agua (2 x 0.5 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se removió el disolvente. El aceite resultante se disolvió en una solución 1:1 de TFA/CHiCl¿ y se agitó durante 2 horas, después el disolvente se removió. El material crudo se disolvió en una solución 1:1 de DMSO/CH3CN y se purificó mediante CL/EM preparativa, obteniéndose N- { 4-[N- (bencil) - - -
N- (1-feniletil) -amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina (m/e 541). Ejemplo 3 Síntesis de N-{4-cloro-6-[N- (metil) -N- (p- toluensulfonil) aminoj-l , 3 , 5-triazin-2-il } -L-4- (27, N- dimetilcarbamiloxi) enilalanina
Etapa 1 Se agregó N-metil-p-toluensulfonamida (0.98 mmol) a una solución de tert-butiléster de N- (4, 6-dicloro-l, 3, 5-triazin-2-il) -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -'fenilalanina (0.89 mmol) en THF (50 mL) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió carbonato de cesio (2.7 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante una noche. El sólido se filtró y el disolvente se removió a presión reducida. El producto crudo tert-butiléster de N- { 4-cloro-6-[N- (metil) -N- (p-toluensulfonil) -amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina se utilizó sin mayor purificación (me/ 605) . . Etapa 2 - -
Se disolvió tert-butiléster de N- { 4-cloro-6-[N-( etil) -N- (p-toluensulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4-(N N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina (0.017 mmol) en una solución 1:1 de TFA/CH¿C12 y se agitó durante 2 horas, después el disolvente se removió. El material crudo se disolvió en una solución 1:1 de DMS0/CH3CN y se purificó mediante CL/EM preparativa, obteniéndose N- { 4-cloro-6-[N-(metil) -N- (p-toluensulfonil) -amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina (m/e 549). Ejemplo 4 Síntesis de etiléster de ?-{4-cloro-6-[?,?-dihexilamino)- 1,3, 5-triazin-2-il }fenilalanina
Etapa 1 Se agregó dihexilamina (6.3 L, 27 mmol) a una mezcla de cloruro cianúrico (5.0 g, 27 mmol) y carbonato de sodio (2.9 g, 27 mmol) en acetonitrilo (50 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía rápida en columna con gel de sílice (eluyendo con 3:1 de hexanos/cloroformo) para obtener 2, 4-dicloro-6-dihexilamino-1, 3, 5-triazina. Etapa 2 Se agregó clorhidrato de etiléster de L-fenilalanina (1.0 g, 4.4 mmol) a una mezcla de 2,4-dicloro- 6-dihexilamino-l, 3, 5-triazina (1.5 g, 4.5 mmol) y carbonato de sodio (0.92 g, 8.7 mmol) en acetonitrilo (40 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía rápida en columna con gel de sílice (eluyendo con cloroformo), para obtener etiléster de N- {4-cloro-6- (?,?-dihexilamino) -1,3, 5-triazin-2-il } fenilalanina. Análisis calculado para C26H4oCl?5o2 ; C, 63 . 72 ; H, 8 . 23 ; N
14.29. Encontrado: C, 63.67; H, 8.06; N 14.24. Ejemplo 5 Síntesis de ?- (4- (?,?-di-n-hexilamino) -1 , 1-dioxo-l ,2,5- tiadiazol-3-il) -L-tirosina - -
Etapa 1 Se prepararon 3, 4-dietiloxi-l-oxo-l, 2, 5-tiadiazol y 3, -dietiloxi-l, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol de conformidad con los procedimientos descritos en R. Y. Wen et al . , J Org Chem. , (1975) 40, 2743; y R. Y. Wen et al . , Org Prep Proceed. , (1969) 1, 255. Etapa 2 Se agregó dihexilamina (90 mg, 0.48 mmol) a una solución de 3, 4-dietiloxi-l, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol (100 mg, 0.48 mmol) en etanol (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se removió a presión reducida y el residuo se absorbió en gel de sílice, y se purificó por cromatografía rápida en columna (sílice, hexano/EtOAc, 3:1), para obtener 4- (N, N-di-n-hexilamino) -3-etoxi-l, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazol (120 mg, 72%) . MS (El, m/e 345) . Etapa 3 Una solución de 4- (?,?-di-n-hexilamino) -3-etoxi-1, l-dioxo-1,2, 5-tiadiazol - (400 mg, 1.02 mmol) y t-butiléster de L-tirosina (261 mg, 1.1 mmol) en EtOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. El - disolvente se removió a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (sílice, hexano/EtOAc, 3:1 y después 1:1) para obtener tert-butiléster de N- (4- (N, N-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina en forma de un sólido blanco ceroso (400 mg, 73%) . Análisis calculado para C¿7H44N ?5S . 0.55 EtOAc: C, 59.93; H, 8.34; N, 9.57. Encontrado: C, 59.84; H, 8.44; N, 9.62. Etapa 4 Se disolvió tert-butiléster de ?- (4- (?, N-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina (100 mg, 0.19 mmol) en ácido fórmico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. El exceso de ácido fórmico fue removido a presión reducida para obtener N- ( 4- (N, N-di-n-hexilamino ) -1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina en forma de un sólido blanco (90 mg, 98%) . Análisis calculado para C¿3H36N4?5S : C, 57.48; H, 7.55; N, 1166. Encontrado: C, 57.04; H, 7.23; N, 11.38 Ejemplo 6 Síntesis de ?- (4- (?,?-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l ,2,5- tiadiazol-3-il) -L-4- (27,27-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina
- -
Etapa 1 Se disolvió tert-butiléster de N- (4- (N, N-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina (180 mg, 0.34 mmol) en piridina (5 mL) . Se agregó por goteo cloruro de dimetilcarbamoilo (108 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se removió la piridina al alto vacío (baño de agua a temperatura baja) , el residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía rápida en columna (sílice, hexano/EtOAc, 2:1) para obtener tert-butiléster de N- ( 4- (N, N-di-n-hexilamino ) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina (140 mg, 68%). Etapa 2 Se disolvió tert-butiléster de ?- (4- (?,?-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina (140 mg, 0.23 mmol) en ácido fórmico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se removió el exceso de ácido fórmico a presión reducida para obtener ?- (4- (?,?-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (N,N-dimetil-carbamiloxi) -fenilalanina en forma de un sólido blanco (110 mg, 87%) . Análisis calculado para C26H4?N5?6S : C, 56. 6; H, 7 . 49; ?,
12 . 69 . Encontrado : C, 56. 67 ; H, 7 . 4 ; ?, 12 . 46.
- -
Ejemplo 7 Síntesis de N- (4- (N, -di-n-hexilamino) -1,1-dioxo-l, 2,5- tiadiazol-3-il) -L-4- (4-m tilpiperazin-l-ilcarboniloxi) - feni1alanina
Etapa 1 Una solución de tert-butiléster de N- (4- (N, N-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina (500 mg, 0.93 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (179 mg, 0.89 mmol) en diclorometano (20 L) se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de argón. Se añadió trietilamina (235 mg, 2.32 mmol) por goteo y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 40 minutos más. La mezcla se enfrió nuevamente a 0°C y se añadió N-metilpiperazina (90 mg, 0.89 mmol) . La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante tres horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico (150 mL) y la fase orgánica se lavó con una solución de carbonato de potasio al 10% hasta que ya no se produjera un color amarillo en la fase acuosa. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ) y el disolvente - se removió a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (sílice, EtOAc/MeOH/Et3N, 94:5:1), para obtener tert-butiléster de N- (4- (N, N-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (4-metilpiperazin-1-il-carboniloxi) fenilalanina en forma de una espuma de color amarillo pálido (310 mg, 50%). Análisis calculado para C33H54N6?6S : C, 59.79; H, 8.21; N, 12.68. Encontrado: C, 59.47; H, 8.25; N, 1249 Etapa 2 Se disolvió tert-butiléster de ?- (4- (N, N-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (4-metilpiperazin-1-il-carboniloxi) fenilalanina (200 mg, 0.3 mmol) en ácido fórmico (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El exceso de ácido fórmico fue removido a presión reducida y el residuo se recristalizó en EtOAc/MeOH, para obtener ?- (4- (N, N-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (4-metil-piperazin-1-il-carboniloxi) fenilalanina en forma de un sólido blancuzco (120 mg, 67%) . Análisis calculado para C29H46?d?6S. 0.75H¿O: C, 56.15; H, 7.72; N, 13.55. Encontrado: C, 56.1; H, 7.44; N, 13.46. Ejemplo 8 Síntesis de ?-[4- (2- (3-metilfenilaminocarbonilamino) et-1- il-amino) -1, l-dioxo-l,2,5-tiadiazol-3-il]-L-4- (N,N- dimetilcarbamiloxi) fenilalanina
Etapa 1 Una solución de 3, 4-dietiloxi-l, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol (400 mg, 1.94 mmol) t-butiléster de L-tirosina (1.25 g, 5.2 mmol) en etanol (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se removió a presión reducida y el producto tert-butiléster de N- ( 4-etoxi-1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina se utilizó en otras transformaciones sin mayor purificación (790 mg) . Etapa 2 Se disolvieron N-Boc-etilendiamina (800 mg, 5 mmol) e isocianato de m-tolilo (665 mg, 5 mmol) en acetonitrilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente fue removido a presión reducida y el residuo se absorbió en gel de sílice antes de la purificación por cromatografía rápida en columna
(sílice, hexano/EtOAc, 1:1) para obtener el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (300 mg, 21%) (MS
(+ESI, m/e) 294 (M+H)+). El compuesto protegido con ?-Boc
(300 mg, 1.02 mmol) se disolvió en ácido fórmico (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de ácido se removió para obtener la sal formiato de (2- (3-metilfenilaminocarbonilamino) -et-l-il-amina en forma de una espuma blanca (210 mg) . Etapa 3 A una solución de tert-butiléster de N- ( 4-etoxi-1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina de la etapa A (150 mg, 0.38 mmol) y la sal formiato de 2- (3-metilfenilaminocarbonilamino) et-1-il-amina de la etapa B (210 mg, 0.89 mmol) en etanol (10 mL) se le agregó trietilamina (133 mg, 1.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente fue removido a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (sílice, MeOH al 5% en EtOAc) , para obtener el tert-butiléster de N-[4- (2- (3-metilfenilamino-carbonilamino) et-1-il-amino) -1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-L-tirosina (130 mg, 91%). MS (+ESI, m/e) 545 (M+H)+. Etapa 4 Se disolvió tert-butiléster de ?-[4-(2-(3-metilfenilamino-carbonilamino) et-1-il-amino) -1, 1-dioxo- 1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-L-tirosina (130 mg, 0.24 mmol) en piridina (5 mL) . Se le agregó por goteo cloruro de dimetilcarbamoilo (77.mg, 0.72 mmol) y la mezcla se calentó - - a 50°C bajo una atmósfera de argón durante una noche. La piridina fue removida a presión reducida, el residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía rápida en columna (sílice, hexano/EtOAc, 1:2, después MeOH al 5% en EtOAc) para obtener el tert-butiléster de N-[4-(2- (3-metilfenilamino-carbonilamino) et-1-il-amino) -1, 1-dioxo-1,2, 5-tiadiazol-3-il]-L4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina (140 mg, 93%). MS (+ESI, m/e) 616 (M+H)+. Etapa 5 Se disolvió tert-butiléster de N-[4-(2-(3-metilfenilamino-carbonilamino) et-1-il-amino) -1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazol-3-il]-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina (120 mg, 0.19 mmol) en ácido fórmico (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. El exceso de ácido fue removido para obtener N-[4-(2-(3-metilfenilamino-carbonilamino) et-1-il-amino) -1, 1-dioxo-1,2, 5-tiadiazol-3-il]-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina en forma de una espuma de color amarillo pálido (100 mg, 93%). MS (+ESI, m/e) 560 (M+H)+.
- -
Ejemplo 9 Síntesis de tert-butiléster de N- (4- (N,N-dimetilamino) -1- oxo-l,2,5-tiadiazol-3-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) - fenilalanina
Etapa 1 Una solución de 3, 4-dietoxi-l-oxo-l, 2, 5-tiadiazol
(1 g, 0.52 mmol) y t-butiléster de L-tirosina (1.25 g, 0.52 mmol) en etanol (25 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. El disolvente se removió a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (sílice, hexano/EtOAc, 1:1) para obtener tert-butiléster de N- (4-etoxi-l-oxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina (1.75 g, 88%). MS (+ESI, m/e) 382 (M+H)+. Etapa 2 Se disolvió tert-butiléster de N- (4-etoxi-l-oxo- 1, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina (400 mg, 1.05 mmol) en piridina (10 mL) y se añadió cloruro de dimetilcarbamoilo
(338 mg, 3.15 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte durante una noche. Una TLC indicó una gran cantidad de materia prima sin reaccionar, de manera que la mezcla de reacción se calentó - - a 50°C durante otras 48 horas. El exceso de piridina fue removido a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (sílice, hexano/EtOAc, 1:1), para obtener tert-butiléster de N- (4-etoxi-l-oxo-1,2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina (280 mg, 59%). MS (+ESI, m/e) 453 (m+H) . Etapa 3 Una solución 2M de dimetilamina en THF (5 L, 10 mmol) fue agregada a una solución del compuesto de la Etapa B (180 mg, 0.35 mmol) en etanol (10 L) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se removió a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (sílice, EtOAc/MeOH/Et3?, 90:10:1), para obtener tert-butiléster de ?- (4- (?, N-dimetilamino ) -1-oxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina en forma de una espuma blanca (140 mg, 88%) . Análisis calculado para C¿¿H¿9N505S : C, 53.2; H, 6.47; N, 15.51. Encontrado: C, 52.94; H, 6.18; N, 15.34. Ejemplo 10 ?-[l-toluen- -sulfonil)piperidin-4-il]-L-fenilalanina Etapa 1 A una solución de l-[ (4-metilfenil) sulfonil]-4-piperidona (1.0 g, 3.95 mmol) y metiléster de L-fenilalanina (0.64 g, 3.58 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se le agregó ácido acético (0.62 mL, 10.78 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (1.9 g, 8.96 mmol) . Después de 24 horas, el disolvente fue removido y el residuo se recogió con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera saturada, se secó sobre carbonato de potasio y se evaporó en un aceite color ámbar, el cual se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con cloruro de metileno/metanol, 98:1), para obtener el metiléster de N-[l-toluen-4-sulfonil) piperidin-4-il]-L-fenilalanina. Etapa 2 A una solución del metiléster de N-[l-toluen-4-sulfonil)piperidin-4-il]-L-fenilalanina (0.2 g, 0.48 mmol) en THF (1 mL) se le agregó una solución de LiOH 1N (0.46 mL, 0.46 mmol). Después de 24 horas, la mezcla de reacción fue diluida con agua (50 mL, se sometió a extracción con - - éter dietílico y se liofilizó, para obtener N-[l-toluen-4-sulfonil) piperidin-4-il]-L-fenilalanina en forma de una sal de litio. Análisis calculado para C2_LN26N204SLÍ . 5H¿0: C, 57.79; H, 6.70; N, 6.42 Encontrado: C, 57.7; H, 6.30; N, 6.23. Ejemplo 11 Síntesis de Biblioteca General Una solución del tert-butiléster de ?-(4,6-dicloro-1, 3, 5-triazin-2-il) -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina (0.018 mmol) en THF (1.0 mL) se agregó a una solución de metilfenetilamina (0.018 mmol), DIEA (0.036 mmol) en THF (1.0 mL) y se agitó a 60°C durante una noche. El disolvente fue removido, y el aceite resultante se disolvió en DMF (0.5 mL) . A esta solución se le agregó una solución de isobutilamina (0.0213 mmol) y DIEA (0.071 mmol) en DMF (0.5 mL) . La mezcla resultante se agitó a 110°C durante 16 horas. El disolvente fue removido a presión reducida. El aceite se disolvió en una solución 1:1 de TFA/CH¿C1¿ y se agitó durante 2 horas, después, el disolvente fue removido. El material crudo se disolvió en una solución 1:1 de DMS0/CH3C? y se purificó mediante CL/EM preparativa (método preparativo 2) y se analizó por CL/EM
(método analítico 2) , a menos que se indicara de otra manera.
- -
Utilizando las materias primas y reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos adicionales : N- (3-nitrotiofen-2-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[l-feniltetrazol-5-il]-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[l , 3-dimetil-4-nitropirazol-5-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina; N-[l-etilpirazol-5-il]-L-4- ( N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (4-fenilsulfoniltiofen-3-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (1, 4-difenil-1, 2, 3-triazol-5-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (l-fenilimidazol-2-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (6-bromopiridin-2-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[6- (naft-l-il)piridin-2-il]-L-4- ( N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{ 3-[N-metil-N- (4- etilfenilsulfonil) amino]piridin-2-il } -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina;
N- { 3-[N-metil-N- (4-metilfenilsulfonil) amino]piridin-4-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (5-trifluoropiridin-2-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 5-[[5-fenilcarbonilmetiltio-4- (3-trifluorometilfenil) ]-l, 2, 4-triazol-3-il]piridin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- (4-metil-3-nitropiridin-2-il) -L-4- [N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (3, 5-dinitropiridin-2-il) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 3-[?-metil-?- (4-metilfenilsulfonil) amino]piridin-4-il } -L-fenilalanina; N-[4- (3-metilisoxazol-5-ilamino) -6- (2-metilpropilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[4- (fenilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-ilamino) -1,3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) - fenilalanina; N-[4- (bencilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-il-amino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi ) - fenilalanina;
- -
N- { 4-[2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino]-6-[2- (4-metilfenil) etilamino) ]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[2- (4-metoxifenil) etilamino) ]-6-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[ ( 4-clorobencil ) amino) ]-6-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[2- (l-metilpirrolidin-2-il)etilamino]-4-[l- (fenil) etilamino) ]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[4- (ciclohexilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-il-amino) -1,3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino) -6-[N-metil-N- (2-piridin-2-il-etil) -amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino) -6- [N, N-bis (2-metoxietil) -amino] -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, ?-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino) -6-[N-metil-?- (2-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N- - - dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6-[?-metil-?- (2- (3,4-dimetoxifenil) -etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (ciclohexilamino) -6-[2- (4-metoxifenil) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[4- (2-metoxietilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-il-amino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N-[6- (furan-2-il-metilamino) -4- (2-metoxietilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[4- (metoxietilamino) -6- (1-feniletilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N-[6- (clorobencilamino) -4- (2-metoxietilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N-[4- (ciclohexilmetilamino) -6- (3-metilisoxazol-5-il-amino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino) -6-[2- (4- - - metoxifenil) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-[6- (furan-2-il-metilamino) -4- (2-metilpropilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino) -6- (l-feniletilamino) 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; • N- { 6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4- (2-metilpropilamino) -1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6- (furan-2-il-metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4- (bencilamino) -1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (4-clorobencilamino) -6-[2- (pirrolidin-1-il) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[2- (4-metoxifenil) etilamino) ]-6-[2- (4-metilfenil) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (4-clorobencilamino) -6-[2- (4- - - metilfenil) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4-[2- (4-metilfenil) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4- (bencilamino) -6-[2- (4-metoxibencil) amino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6- (1-feniletilamino) -1,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (ciclohexilamino) -6- ( l-feniletilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4- (1-ciclohexiletilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[2- (4-metoxifenil) etilamino]-6- (3, 4-metilendioxi-bencilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6- (furan-2-il-metilamino) -4- (3,4-metilendioxibencilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6- (4-clorobencilamino) -4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N- - - dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6- (4-aminosulfonilbencilamino) -4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (ciclohexilmetilamino) -6- (furan-2-il-metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?-bencil-N- (2-propil) amino]-1, 3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro- 6-[N- (metil) -N- (2-feniletil) amino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (metil) -?- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[N- (etil) -?- (piridin-4-il-metil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- ( N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[?- (bencil) -N- (1-feniletil) amino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) - fenilalanina; N- {4-cloro-6-[?- (alil) -N- (ciclopentil) a ino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) - fenilalanina;
- -
N- { 4-cloro-6-[N- (etil) -N- (2- (4-metoxifenil) -1- etiletil) -amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[N- (n-propil) -N- (4-nitrobencil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (metil) -?- (2-piridin-2-iletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?, ?-bis- (bencil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro- 6-[N- (2-cianoetil) -N- (bencil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro- 6-[N- (bencil) -?- (2-dimetilaminoetil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (etil) -N- (3, 4-diclorobencil) amino]-4- (2-metilpropilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6-[N- (etil) -N- (piridin-4-il- etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina;
- -
N- { 4- (bencilamino) -6-[?- (metil) -?- (piridin-3-il-metil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metoxietilamino) -6-[?- (metil) -?- (piridin-2-il-metil) -amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metoxietilamino) -6-[?,?-jis- (piridin-3-il- etil) -amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metoxietilamino) -6-[?,?-bis- (bencil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (ciclohexilamino) -6-[?- (fenil) -?- (piridin-2-il) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[N, N-bis- (2-metoxietil)amino]-4-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (bencil) -N- (2-propil) amino]-6-[N- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[N- (metil) -N- (2-feniletil) amino]-6-[?- ( etil) -N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}- -
L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (metil ) -?- ( 2- (3,4-dimetoxifenil) etil) amino]-6-[?- (metil) -N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; W-{4-[?- (etil) -?- (piridin-4-il-metil) amino]-6-[?- (metil) -N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[N- (metil) -N- (piridin-3-il-metil) amino] -6- [?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[N- (etil) -N- (2- (4-metoxifenil) -1-metiletil) amino]- 6-[N- (metil) -N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4- (4-aminosulfonilbencilamino) -6-[?- (metil) -?- (4-metil-fenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?- (metil) -?- (3-dimetilaminopropil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?, N-bis (bencil ) amino]-6-[?- (metil ) -N- ( 4-metilfenil-sulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (metil) -?- (2-piridin-2-iletil) amino]-6-[?-(metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[N- (metil) -N- (bencil (amino]-6-[N- (metil) -N- (4-metil-fenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- [N,N~ dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (2-metilpropilamino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenil-sulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (bencilamino) -6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[2- (1-metilpirrolidin-l-il) etilamino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (furan-2-il-metilamino) -6-[?- (metil) -?- (4- etilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[?, ?-bis- (n-propil) amino]-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (metil) -N- (2-piridin-2-iletil) amino]-6-[N- - -
(metil) -N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- [N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (bencil) -N- (2-dimetilaminoetil) amino]-6-[?- (metil) -N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (5-metilisoxazol-3-il-amino) -6-[?- (etil) -?-(2- (4-metoxifenil) -1-metiletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[?- (metil) -?- (piridin-3-il-metil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[N,?-J is-ciclohexilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N-(2-metilpropil)-?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (metil) -?- ( 4-metilfenilsulfonil) a ino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (2-fenil-l-carboxamidoetil) amino]-1, 3, 5- - triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarba iloxi) -fenilalanina; N-{4- (?-[2-fenil-l, 1-dimetiletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (2-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (2- (2-metoxifenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (2- (4-fluorofenil) -1, 1-dimetiletil) amino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (l-fenil-2- (4-metilfenil) etil) a ino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (metil) -N- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (metil) -?- (2-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (etil) -N- (2- (4-metoxifenil) -1-metiletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina;
- -
N- { 4-cloro-6-[N- (bencil) -N- (l-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (bencil) -?- (l-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (?-piridin-4-il-metilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (?-piridin-3-il-metilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro- 6-[?-2- (piridin-2-il) etilamino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (2-etilhexil) -?- (piridin-2-il-metil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (4-cloro-6- (N-piridin-2-il-metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (3, 3-difenilpropil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (N-piridin-2-il-metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (N-piridin-3-i1-metilamino) -1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-[?-2- (piridin-2-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina;
-
N- { 4-[N-2- (4-etoxi-3-metoxifenil) etilamino]-!, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[N-2-fenilpropilamino]-l , 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?-l (5) -feniletilamino]-!, 3, 5-triazin-2-il}- L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?- (2-etilhexil) -N- (piridin-2-il- etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (4- (3, 5-dioxopiperazin-l-ilsulfonil) fenil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[?,?-dimetilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[N- (2-pirrolidin-l-iletil) amino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { -hidroxi-6-[?- (2-fenilpropil) amino]-1, 3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N- (2- fenil-l-carboxamidoetil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (2-fenil-l, 1-dimetiletil) amino]-1, 3, 5-tríazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (2-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidr'oxi-6-[?- (2- (2-metoxifenil) etil) amino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (2- (4-fluorofenil) -1,1-dimetiletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N- (l-fenil-2- (4-metilfenil) etil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- (4-hidroxi - 6-[N- (4- (3, 5-dioxopiperazin-l-ilsulfonil) fenil) -amino]-1 , 3 , 5-triazin-2-il-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6- (?, -dimetilamino) -1,3, 5-triazin- 2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N-3- (imidazol-2-il) propilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) - - - fenilalanina; N- { 4-hidroxi- 6-[N-2- (morfolin-4-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?-2- (piperidin-1-il) etilamino]- 1, 3-, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-hidroxi-6-[?-2- (pirrolidin-1-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- ( l-etoxicarbonilpiperidin-4-il) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi- 6-[N-2- (fenoxi) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N-3- (pirrolidin-1-il) propilamino]-1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?-3- (pirrolidin-1-il) propilamino]-1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (bencil) -?- (1- ( S) -feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina;
- -
N-{4-hidroxi-6-[N- (5-cloro-l, 3-dimetilpirazol-4-il) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[N- (bencilsulfonil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?-(l-(JR)-fenil-2-carboxietil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{ -hidroxi- 6-[N- (1-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?-(l-fenil-l-etoxicarbonilmetil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[?- (bencil) -?- (l-carboxi-2-feniletil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (4- (3, 5-dioxopiperazin-l-ilsulfonil) fenil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (piridin-4-il-metil) amino]-1, 3, 5-triazin- 2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (2- (4-bencilpiperazin-l-il) etil) a ino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-(N,N-dimetilamino)-l,3,5-triazin-2-il}-L-4-(N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (?- (2-morfolin-4-iletil) amino) -1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (N- (2-fenoxietil) amino) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (2-carboxi-l- {R) -feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (1-etoxicarbonil-l-fenilmetil) amino]- 1,3, 5-triazin-2-il } -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-[N- (1-carboxi-3-fenilpropil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (1-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L- 4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (2-carboxi-l-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4- (?-2-metilpropilamino) -6- (4-fenilpiperazin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (N-2-metilpropilamino) -6- (4-acetilpiperazin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- ( N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina;
-
N- { 4- (N-6-nitrobenzotiazol-2-il-amino) -6-(piperidin-1-il) -1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (N-furan-2-il-metilamino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4- (N-l-feniletilamino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (N-4-clorobencilamino ) -6- (piperidin-1-il) - 1, 3, 5-triazln-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (piperidin-1-il) -6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (?,N~dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (N-4-aminosulfonilbencilamino ) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (N-bencilamino ) -6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (N-ciclopentilamino ) -6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (4-bencilpiperidin-l-il) -1, 3, 5- - - triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (5-etil-2-metilpiperidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (4-fenilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (3,4-metilendioxibencil) piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4-{N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (4-difenilmetilpiperazin-1-il) - 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- (4-cloro-6- (3-metiIpiperidin-1-il) -1,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (3, 5-dimetilmorfolin-4-il) -1,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (N-ciclohexilamino-6- (3, 5-dimetilmorfolin-4-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[?-metil-N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-6- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina;
- -
N- { 4-[N-metil-N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-6- (3-metilpiperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (2- (4-aminosulfonilfenil) etil) amino]-6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[2- (4-bencilpiperazin-l-il) etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (isopropilaminocarbonil etil) piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (1-feniletil) piperazin-1-il]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (2-feniletil) piperazin-1-il]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (furan-2-ilcarbonil) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) - fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- ( l-fenilpropen-1-il) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) - - - fenilalanina; N-{4-[4- ( isopropilaminocarbonilmetil ) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[4-(2-feniletil)piperazin-l-il]-l,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[4- (furan-2-ilcarbonil) piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[4- (2-morfolin-4-iletil)piperazin-l-il]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6- (1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-hidroxi-6- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (etoxicarbonilmetil) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[4- (etoxicarbonilmetil) piperazin- 1-ilJ-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (piperazin-1-il) -1,3, 5-triazin-2- - - il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (2-metoxietil) piperazin-1-il]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (2-etoxicarbonilpiperidin-l-il]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[2- (etoxicarbonilmetil]-3-oxopiperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi- 6-[2- (etoxicarbonilmetil) -3-oxopiperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro- 6- (3-etoxicarbonilpiperidin-l-il]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6- (3- ( ) metoxicarbonil-1, 2,3,4-tetrahi droisoquinolin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (3-metoxicarbonil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6- (3-metoxicarbonil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N- - - dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[4- (etoxicarbonilmetil) piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4- (2-etoxicarbonilpiperidin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[2- (etoxicarbonilmetil) -3-oxopiperazin-l-il]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (3-carboxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{6-[?- (2-metilpropil)-N-(4-metilfenilsulfonil) amino]-pirimidin-4-il }-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[N- (metil) -N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-pirimidin-4-il}-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{6-[N- (2-feniletil) amino]pirimidin-4-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{6-[?- (metil) -N- (2-piridin-2-iletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) - - - fenilalanina; N- { 6-[N- (metil) -N- (bencil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6- (4-acetilpiperazin-l-il) pirimidin-4-il }-L-4-(N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[N- (metil) -?-(piridin-3-il-metil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; •N- { 6-[?- (metil) -?- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- {N,N-di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (metil) -?- (2-feniletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[?- (2-metil-2-feniletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[4- (2-propilaminocarbonilmetil) piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[4- (2-morfolin-4-iletil) piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[N- (2-feniletil) aminojpirimidin-4-il} -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina;
Ejemplo A Ensayo in vivo para Determinar la Unión de Compuestos Candidato a VLA-4 Se utilizó un ensayo in vi tro para evaluar la unión de compuestos candidato a la a4ß?-integrina. Los compuestos que se unen en este ensayo se pueden usar para evaluar los niveles de VCAM-1 en muestras biológicas, mediante ensayos convencionales (e.g., ensayos competitivos) . Este ensayo es sensible a valores de CI5o tan bajos como aproximadamente 1 nM. La actividad de la a4ß?-integrina se midió mediante la interacción de VCAM-1 soluble con células Jurkat (e.g., Colección Norteamericana de Cultivos Tipo Nos . TIB 152, TIB 153 y CRL 8163), que es una línea# de células T humanas que expresan altos niveles de a4ß?-integrina. El VCAM-1 interactúa con la superficie celular de manera dependiente de la a4ß?-integrina (Yednock, et al . , J. Biol. Chem., 1995, 270:28740). Se expresó VCAM-1 soluble recombinante en forma de una proteína de fusión quimérica que contenía los siete dominios extracelulares de VCAM-1 en el extremo ?-terminal y la región constante de la cadena pesada de IgGl humana en el extremo C-terminal. La proteína de fusión VCAM-1 se preparó y purificó de la manera descrita por Yednock, supra . Se hicieron crecer células Jurkat en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero fetal bovino, penicilina, estreptomicina y glutamina, de la manera descrita por Yednock, supra . Se incubaron células Jurkat con MnCl2 1.5 mM y 5 µg/mL del anticuerpo 15/7 durante 30 minutos, en hielo. El
Mn 2+ activa el receptor para incrementar la unión del ligando y el anticuerpo 15/7 es un anticuerpo monoclonal que reconoce una conformación activada/ligando de la a4ß?~ integrina y asegura a la molécula en esta conformación, estabilizando la interacción entre VCAM-l/a4ß?-integrina. Yednock, et al . , supra . Otros investigadores han preparado anticuerpos similares al anticuerpo 15/7 (Luque et al . , 1996, J. Biol . Chem. , 271:11067) y se pueden utilizar en este ensayo. Después, las células se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con los compuestos candidato, en varias concentraciones en el rango de 66 a 0.01 µM, empleando la distribución en serie estándar de 5 puntos . Después se agregaron 5 µL de proteína de fusión VCAM-1 recombinante soluble a las células Jurkat y se incubaron durante 30 minutos en hielo (Yednock, et al . , supra) . Posteriormente, las células se lavaron dos veces - - y se resuspendieron en un suero F(ab')¿ de cabra conjugado con PE contra la fracción Fc de IgG murina (Immunotech, Westbrook, ME) en una relación de 1:200 y se incubó en hielo, en la oscuridad, durante 30 minutos. Las células se lavaron dos veces y se analizaron mediante un análisis de ordenamiento celular activado por fluorescencia estándar ("FACS"), tal como se describe en Yednock, et al . , supra . Los compuestos que tienen una CI50 menor de aproximadamente 15 µM, posee afinidad de unión por a4ß? . Cuando se probaron en este ensayo, cada uno de los compuestos preparados en los ejemplos anteriores tiene o se espera que tenga una CI50 de 15 µM o menor (o se espera que se activo in vivo) . Ejemplo B Ensayo de Saturación in vitro para Determinar la Unión de Compuestos Candidato a a4ß? A continuación se describe un ensayo in vitro para determinar la concentración plasmática necesaria para que un compuesto sea activo en el modelo de Encefalomielitis Autoinmunitaria Experimental ("EAE") , que se describe en el siguiente ejemplo o en otros modelos in vivo. Se lavaron células Jurkat en fase logarítmica de crecimiento, y se resuspendieron en plasma animal normal que contenía 20 µg/mL del anticuerpo 15/7 (descrito en el - 3 3
ejemplo anterior) . Las células Jurkat se diluyeron dos veces en muestras de plasma normal conteniendo cantidades conocidas del compuesto candidato en varias concentraciones que variaban en el rango de 66 a 0.01 µM, empleando una dilución en serie de 12 puntos estándar para una curva estándar, o en muestras de plasma obtenidas de sangre periférica de animales tratados con el compuesto candidato. Después, las células se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavaron dos veces con solución salina reguladora de fosfatos ("PBS") conteniendo 2% de suero fetal bovino y cloruro de calcio y cloruro de magnesio 1 mM cada uno de ellos (medio de ensayo) , para remover el 15/7 no unido. Posteriormente, las células se expusieron a un suero de cabra F(ab')¿ anti-Fc de IgG murina, conjugado con ficoeritrina (Immunotech, Westbrook, ME) , el cual había sido adsorbido para cualquier reacción cruzada no específica mediante una coincubación con suero al 5% de 1 a especie animal que se estaba estudiando, a una dilución 1:200, y se incubó en la oscuridad a 4°C durante 30 minutos . Las células se lavaron dos veces con el medio de ensayo y se resuspendieron en el mismo. Después se analizaron con un análisis ordenador de células activadas - - por fluorescencia estándar ("FACS"), como el descrito por Yednock et al . J. Biol. Chem., 1995, 270:28740. Después, los datos se graficaron como fluorescencia versus dosis, e.g., de manera de dosis-respuesta normal. Los niveles de dosis que dieron como resultado la meseta superior de la curva, representan los niveles o concentraciones necesarias para obtener la eficacia en un modelo in vivo . Este ensayo también se puede utilizar para determinar las concentraciones plasmáticas necesarias para saturar los sitios de unión de otras integrinas, tales como la integrina a9ß?, la cual es la integrina más estrechamente relacionada con la a4ß? (Palmer et al . , 1993, J. Cell. Bio., 123:1289). Tal unión es predictiva de utilidad in vivo para trastornos inflamatorios mediados por la integrina agßi, incluyendo por ejemplo hipersensibilidad de las vías respiratorias y oclusión que ocurre en el asma crónica, proliferación de células de músculo liso en la aterosclerosis, oclusión vascular posterior a una angioplastía, fibrosis y cicatrización glomerular como resultado de una enfermedad renal, estenosis aórtica, hipertrofia de membranas sinoviales en la artritis reumatoide, e inflamación y cicatrización que ocurre cuando progresan la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.
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De conformidad con esto, el ensayo anteriormente descrito se puede realizar con una línea de células de carcinoma de colon humano SW 480 (ATCC #CCL228) transfectadas con ADNc que codifica para la integrina a9 (Yokosaki et ai., 1994, J. Biol . Chem. , 269:26691), en lugar de células Jurkat, para medir la unión de la integrina agß?. Como control, se pueden utilizar células SW 480 que expresan otras subunidades a y ßl . De conformidad con esto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad en un paciente mamífero, en donde la enfermedad está mediada por la agßi y en donde el método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Tales compuestos de preferencia se administran en una composición farmacéutica como las anteriormente descritas. La dosis diaria efectiva dependerá de la edad, el peso, la condición del paciente, factores que pueden ser determinados con facilidad por el médico que lo atiende. Sin embargo, en una modalidad preferida, los compuestos se administran en una cantidad de 20 a 500 µg/kg al día. Ejemplo C Evaluación in vivo Modelo de esclerosis múltiple estándar. Se - - utilizó la Encefalomielitis Autoinmunitaria Experimental (o Alérgica) ("EAE") , para determinar el efecto de los compuestos candidato para reducir la discapacidad motora en ratas o cobayos. La reducción en la discapacidad motora se basa en bloquear la adhesión entre los leucocitos y el endotelio, y se correlaciona con la actividad antiinflamatoria del compuesto candidato. Este modelo ha sido previamente descrito por Keszthelyi et al . , Neurology, 1996, 47:1053-1059 y mide el retraso del surgimiento de la enfermedad. Se homogeneizaron cerebros y médulas espinales de cobayos Hartley adultos, en un volumen igual de solución salina reguladora de fosfatos. Se agregó un volumen igual de adyuvante completo de Freund (100 mg de Mycobacterium tuberculosis más 100 mL de adyuvante incompleto de Freund) al homogeneizado. La mezcla se emulsifico haciéndola circular repetidas veces a través de una jeringa de 20 mL con una bomba peristáltica, durante aproximadamente 20 minutos . Se anestesiaron ratas hembra de raza Lewis (de 2 a 3 meses de edad, de 170 a 220 g) o cobayos Hartley (20 de días de edad, de 180 a 200 g) con isoflurano y se les aplicaron tres inyecciones de la emulsión, de 0.1 mL cada una, en cada flanco. El surgimiento de la discapacidad motora se observa en un periodo de aproximadamente 9 días.
El tratamiento con el compuesto candidato empezó en el día 8, justo antes del surgimiento de los síntomas. Los compuestos se administraron por vía subcutánea ("SC") , por vía oral ("PO") o por vía intraperitoneal ("IP") . Se administraron dosis en un rango de 10 mg(kg a 200 mg/kg dos vetes al día, durante 5 días, en donde las dosis típicas fueron de 10 a 100 mg/kg por vía SC, de 10 a 50 mg/kg por vía PO y de 10 a 100 mg/kg por vía IP. El anticuerpo GG5/3 contra integrina a4ß? (Keszthelyi et al . , Neurology, 1996, 47:1053-1059), el cual retrasa el surgimiento de los síntomas, se utilizó como control positivo y se inyectó por vía subcutánea a una dosis de 3 mg/kg en los días 8 y 11. Se midieron el peso corporal y discapacidad motora diariamente. La discapacidad motora se calificó con la siguiente escala clínica: 0 sin cambios 1 debilidad o parálisis de la cola 2 debilidad de los miembros traseros 3 parálisis de los miembros traseros 4 moribundo o muerte Un compuesto candidato se considera activo si retrasa el surgimiento de los síntomas, e.g., si produce calificaciones clínicas no mayores de 2 ó hace más lenta la pérdida de peso corporal, en comparación con el control.
Ejemplo D Modelo de Asma Los trastornos inflamatorios mediados por la integrina a4ß? incluyen, por ejemplo, hipersensibilidad de las vías respiratorias y oclusión que ocurren en el asma crónica. A continuación se describe un modelo de asma que se puede utilizar para estudiar los efectos in vivo de los compuestos de la presente invención, para usarse en el tratamiento del asma. Se siguieron los procedimientos descritos por
Abraham et al . , J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994) y
Abraham et al . , Am. J. Respir Crit Care Med, 156:696-703
(1997), las cuales se incorporan en la presente, en su totalidad, como referencia. Los compuestos de la presente invención se formularon en un aerosol y se administraron a ovejas que eran hipersensibles al antígeno Ascaris suum. Los compuestos que disminuyeron la respuesta bronquial temprana inducida por el antígeno y/o que bloquearon la respuesta de fase tardía en las vías respiratorias, e.g., que tienen un efecto protector contra las respuestas tardías inducidas por el antígeno y ' contra la hiperrespuesta de las vías respiratorias ("AHR") se consideran como activos en este modelo. Las ovejas alérgicas que desarrollaron respuestas bronquiales tempranas y tardías contra el antígeno Ascaris suum inhalado, se utilizaron para estudiar los efectos de los compuestos candidato sobre las vías respiratorias. Después de una anestesia tópica de los conductos nasales con lidocaína al 2%, se hizo avanzar un catéter con balón a través de una fosa nasal hacia el esófago inferior. Después los animales fueron intubados con un tubo endotraqueal con manguito a través de la otra fosa nasal, con un broncoscopio de fibra óptica flexible como guía. La presión pleural se estimó de conformidad con Abraham (1994) . Se generaron aerosoles (véase la formulación que se presenta más adelante) utilizando un nebulizador médico desechable que proporciona un aerosol con una masa mediana aerodinámica, de 3.2 µm de diámetro, determinada con el impactador en cascada de Andersen. El nebulizador se conectó a un sistema de medición de dosis que consiste de una válvula de solenoide y una fuete de aire comprimido (20 psi, 1.406 kg/cm2). La salida del nebulizador se dirige hacia una pieza plástica en forma de T, un extremo de la cual se conecta al puerto de inspiración de un respirador de pistón. La válvula de solenoide se activa durante 1 segundo al comenzar el ciclo de inspiración del respirador. Los aerosoles se distribuyen a una Vt de 500 mL y una tasa de 20 respiraciones/minuto. Se utilizó solamente una solución de bicarbonato de sodio al 0.5% como control.
- -
Para evaluar la respuesta bronquial, se generaron curvas de concentración acumulativa-respuesta del carbacol, de conformidad con Abraham (1994) . Se pueden tomar biopsias bronquiales antes y después del inicio del tratamiento y 24 horas después del desafío con el antígeno. Se pueden realizar biopsias bronquiales de conformidad con Abraham (1994) . También se puede realizar un estudio de adhesión in vi tro de macrófagos alveolares, de conformidad con Abraham (1994) , y se calcula el porcentaje de células adherentes. Formulación en aerosol Una solución del compuesto candidato en bicarbonato de sodio al 0.5%/solución salina (p/v), a una concentración de 30.0 mg/mL, se preparó empleando el siguiente procedimiento: A. Preparación de Solución Concentrada de Bicarbonato de Sodio al 0.5% / Solución Salina: 100.0 mL
Procedimiento: - -
1. Se agregan 0.5 g de bicarbonato de sodio a un matraz volumétrico de 100 mL. 2. Se añaden aproximadamente 90.0 mL de solución salina y se sónica hasta que se disuelva. 3. Se agrega solución salina c.b.p. 100.0 mL y se mezcla bien.
B. Preparación del Compuesto Candidato 30.0 mg/ml : 10.0 mL
Procedimiento : 1. Se agregan 0.300 g del compuesto candidato a un matraz volumétrico de 10.0 mL. 2. Se agregan aproximadamente 9.7 mL de una solución de bicarbonato de sodio al 0.5% / solución salina concentrada. 3. Se sónica hasta que el compuesto candidato se disuelva por completo. 4. Se agrega bicarbonato de sodio al 0.5% / - - solución salina concentrada c.b.p. 10.0 mL y se mezcla bien. • Empleando una formulación oral convencional, los compuestos de la presente invención serían activos en este modelo . Ejemplo E Modelo de Aloinjerto El rechazo de aloinjertos, asociado con la infiltración de células inflamatorias, es el principal obstáculo para la supervivencia de largo plazo de aloinjertos. Las moléculas de adhesión de superficie celular facilitan el reconocimiento del aloantígeno in vitro y pueden ser determinantes para el tráfico de los linfocitos in vivo. A continuación se describe un modelo que se puede usar para estudiar los efectos in vivo de los compuestos de la presente invención, en el control de rechazo de aloinjertos. Los siguientes procedimientos se describen en Coito et al . , Transplantation (1998) 65 (6) : 699-706 y en Korom et al . , Transplantation (1998) 65 (6) : 854-859, las cuales se incorporan en su totalidad como referencia. Siguiendo los procedimientos descritos por Coito y Korom, se utilizan ratas macho adultas con un peso de aproximadamente 200 a 250 g en este modelo. Se usan ratas de raza Lewis como receptores de aloinjertos cardiacos - - provenientes de ratas Lewis X Brown Norway. Se trasplantan los corazones en los vasos grandes abdominales, empleando las técnicas microvasculares estándar. Se administra un compuesto candidato al receptor del trasplante, en un vehículo farmacéuticamente adecuado, pot un periodo de 7 días de tratamiento, empezando el día del injerto. Las dosis varían de 0.3 a 30 mg/kg/día. Los receptores control reciben únicamente el vehículo farmacéutico . Las ratas se sacrifican y los aloinjertos cardiacos se analizan de la manera descrita por Coito y Korom. Empleando formulaciones convencionales, los compuestos de la presente invención serían activos en este modelo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (7)
1-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (?-piridin-4-il-metilaminoJ-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (N-piridin-3-il-metilaminoJ-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[N-2- (piridin-2-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[N- (2-etilhexil) -N- (piridin-2-il-metil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (N-piridin-2-il-metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (3, 3-difenilpropi1) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (N-piridin-2-i1-metilamino) -1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (N-piridin-3-il-metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-[N-2- (piridin-2-il) etilamino]-!, 3, 5-triazin- - -
2-il} -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?-2- (4-etoxi-
3-metoxifenil) etilaminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-
4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N-2-fenilpropilamino]-l, 3,
5-triazin-2-il}-L-4- (N,. N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N-l (S)-feniletilamino]-l,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?-(2-etilhexil)-?-(piridin-2-il-metil) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-
6-[N- (4- (3, 5-dioxopiperazin-l-ilsulfonil) fenil) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[N,N-dimetilaminoJ-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[N- (2-pirrolidin-l-iletil) aminoj-1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (2-fenilpropil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-hidroxi-6-[?- (2-fenil-l-carboxamidoetil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N- (2-fenil-l, 1-dimetiletil) amino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -• fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (2-feniletil) amino]-l, 3, 5- triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N- (2- (2-metoxifenil) etil) amino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) - fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (2- (3, 4- dimetoxifenil) etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N- dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N- (2- (4-fluorofenil) -1, 1- dimetiletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N- dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N- (l-fenil-2- (4- metilfenil) etil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N- di etilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-hidroxi-6-[?- (4- (3, 5-dioxopiperazin-l- ilsulfonil) fenil) -amino]-l, 3, 5-triazin-2-il-L-4- {N,N- dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6- (?,?-dimetilamino) -1,3, 5-triazin- 2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N-3- (imidazol-2-il) propilamino]- - - 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi- 6-[N-2- (morfolin-4-il) etilaminoj-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-hidroxi-6-[?-2- (piperidin-1-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?-2- (pirrolidin-1-il) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (l-etoxicarbonilpiperidin-4-il) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?-2- (fenoxi) etilamino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?-3- (pirrolidin-1-il) propilamino]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?-3- (pirrolidin-l-il)propilamino]- 1,3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (bencil) -N- (1- (S) -feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[N- (5-cloro-l, 3-dimetilpirazol-4-il) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-hidroxi- 6-[N- (bencilsulfonil) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-hidroxi-6-[?- (1- (R) -fenil-2-carboxietil) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-hidroxi-6-[?- (1-feniletil) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[?- (1-fenil-l-etoxicarbonilmetil) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[?- (bencil) -N- (l-carboxi-2-feniletil) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (4- (3, 5-dioxopiperazin-l-ilsulfonil) fenil) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[N- (piridin-4-il-metil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-[?- (2- (4-bencilpiperazin-l-il) etil) amino]- - - 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (?,?-dimetilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4-(N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-(?-(2-morfolin-4-iletil)amino)-l,3,5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (N- (2-fenoxietil) amino) -1,3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (2-carboxi-l- (R) -feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (1-etoxicarbonil-l-fenilmetil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (l-carboxi-3-fenilpropil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[N- (1-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?- (2-carboxi-l-feniletil) amino]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4- (N-2-metilpropilamino) -6- (4-fenilpiperazin- 1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4- (N-2-metilpropilamino) -6- (4-acetilpiperazin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (?-6-nitrobenzotiazol-2-il-amino) -6-(piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (?-furan-2-i1-metilamino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-1-feniletilamino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (N-4-clorobencilamino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (piperidin-1-il) -6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-4-aminosulfonilbencilamino) -6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (?-bencilamino) -6- (4-acetilpiperazin-l-il) - 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (?-ciclopentilamino) -6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; - - N-{4-cloro-6- (4-bencilpiperidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (5-etil-2-metilpiperidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (4-fenilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6-[4-(3,4-metilendioxibencil) piperazin-1-ilJ-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (4-difenilmetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (3-metilpiperidin-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N. N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-cloro-6- (3, 5-dimetilmorfolin-4-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (?-ciclohexilamino-6- (3, 5-dimetilmorfolin-4-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{4-[?-metil-N- (4-metilfenilsulfonil) aminoJ-6- (4-ciclohexilpiperazin-l il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N- - - dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { -[N-metil-N- (4-metilfenilsulfonil) amino]-6- (3-metilpiperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-[N- (2- (4-aminosuifonilfenil) etil) amino]-6- (piperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[2- (4-bencilpiperazin-l-il) etil) aminoj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4-(isopropilaminocarbonilmetil)piperazin-l-ilj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- ( 1-feniletil) piperazin-l-i1]-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (2-feniletil) piperazin-l-i1]-1,3, 5-triazin-2-il } -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; * N- {4-cloro-6-[4- (furan-2-ilcarbonil) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (1-fenilpropen-l-il) piperazin-1-ilj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[4- (isopropilaminocarbonilmetil) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[4- (2-feniletil ) piperazin-l-ilJ-l , 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-[4- (furan-2-ilcarbonil)piperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[4- (2-morfolin-4-iletil)piperazin-l-il]- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- {4-cloro-6- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- {4-cloro-6-[4- (etoxicarbonilmetil) piperazin-1-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[4- (etoxicarbonilmetil) piperazin-1-ilJ-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (piperazin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- [N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[4- (2-metoxietil) piperazin-1-ilJ-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (2-etoxicarbonilpiperidin-l-ilJ-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6-[2- (etoxicarbonilmetil]-3-oxopiperazin-l-il]-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6-[2- (etoxicarbonilmetil) -3-oxopiperazin-l-ilj-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (3-etoxicarbonilpiperidin-l-ilJ- 1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6- (3- (R) metoxicarbonil-1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- {N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-cloro-6- (3-metoxicarbonil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- [N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-hidroxi-6- (3-metoxicarbonil-l, 2, 3, 4- - - tetrahidroisoquinolin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- {N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4-[4- (etoxicarbonilmetil)piperazin-l-ilj-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4- (piperazin-l-ilj-l, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; -N- { 4- (2-etoxicarbonilpiperidin-l-ilJ-l, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 4-[2- (etoxicarbonilmetil) -3-oxopiperazin-l-ilJ-1, 3, 5-triazin-2-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 4- (3-carboxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[?- (2-metilpropil) -?- (4-metilfenilsulfonil) amino]-pirimidin-4-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (metil) -?- (4-metilfenilsulfonil) aminoj-pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[?- (2-feniletil) aminoJpirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) -fenilalanina; N- { 6-[?- (metil) -N- (2-piridin-2- - - iletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{6-[?- (metil) -?- (bencil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{ 6- (4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{6-[?- (metil) -N- (piridin-3-il-metil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{6-[N-(metil)-?-(2-(3,4-dimetoxifenil) etil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{ 6-[N- (metil) -N- (2-feniletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{6-[N- (2-metil-2-feniletil) amino]pirimidin-4-il}-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{ 6-[4- (2-propilaminocarbonilmetil)piperazin-l-il]pirimidin-4-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N-{6-[4- (2-morfolin-4-iletil) piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N- { 6-[?- (2-feniletil) amino]pirimidin-4-il }-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina; N(- (4- (N, N-di-n-hexilamino) -1, l-dioxo-1,2, 5-tiadiazol-3-il) -L-tirosina, • ]sj_ ( _ (?, N-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina, tert-butiléster de ?- (4- (?-?-dimetilamino) -1-oxo-1, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (?,?-dimetilcarbamiloxi) -fenilalanina N-[4- (2- (3-metilfenilaminocarbonilamino) et-l-il-amino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il]-L-4- (?, ?-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina, N- (4- (N, N-di-n-hexilamino) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazol-3-il) -L-4- (4-metilpiperazin-l-il-carboniloxi) -fenilalanina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 45. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula la y/o Ib: la Ib en donde, en la fórmula la, R y R junto con el - - átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados, respectivamente, juntos forman un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene cuando menos * cinco átomos en el radical arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcional o adicionalmente contiene, en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico; en la fórmula Ib, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W' al que están enlazados respectivamente, juntos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y opcional o adicionalmente contienen, en el caso del grupo heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico; y además, en donde dichos grupos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de la fórmula la ó Ib opcionalmente están sustituidos, en cualquier átomo del anillo capaz de ser sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi - - sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminatiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (O) ¿-alquilo, -OS (0) ¿-alquilo sustituido, -OS (0) ¿-arilo, -OS (0) ¿-arilo sustituido, -OS (0) ¿-heteroarilo, -OS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -OS (0) ¿-heteterocíclico, -0S(0)¿-heterocíclico sustituido, -0S0¿-NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS (0) ¿-alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo sustituido, -NRS (O) ¿-arilo, -NRS (0) ¿-arilo sustituido, -NRS (0) ¿-heteroarilo, -NRS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -?RS (O) ¿-heterocíclico, -NRS (O) ¿-heterocíclico sustituido, -NRS (0) -NR-alquilo, -?RS (0) 2-?R-alquilo - - sustituido, -NRS (O) ¿-NR-arilo, -NRS (O) ¿-NR-arilo sustituido, -NRS (O) 2-?R-heteroarilo, -NRS (O) 2-?R-heteroarilo sustituido, -?RS (O) 2-NR-heterocíclico, -NRS (O) ¿-NR-heterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, -?[S (O) ¿-R' J¿ y -N[S (O) ¿-NR' J¿ en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R3 es - (CH).._-Ar-R9, en donde Ar es un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R9 se selecciona del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, tioamidino, tiocarbonilamino, aminosulfonilamino, aminosulfoniloxi, aminosulfonilo, oxisulfonilamino y oxisulfonilo; x es un número entero de 0 a 4; RJ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, isopropilo, -CH2Z en donde Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, acilamino, alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, ariloxiarilo, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilo-alquilo sustituido, carboxilo-cicloalquilo, carboxilo-cicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilo-arilo sustituido, - carboxilheteroarilo, carboxilo-heteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilo-heterocíclico sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, arilo sustituido, ariloxi sustituido, ariloxiarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; Q se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2 y -NR4- ; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, u opcionalmente, R4 y R1 ó R4 y R2 junto con los átomos a los que están enlazados, juntos forman un grupo heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; W se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno y carbono; y W' se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, carbono, oxígeno, azufre, S (0) y S(0)2; X se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenoxi, alquenoxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, - - cicloalquenoxi, cicloalquenoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido y -NR"R" , en donde cada R" se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a condición de que: (i) el compuesto de la fórmula la ó Ib tenga una afinidad de unión por VLA-4, expresada por una CI50, de aproximadamente 15 µM o menos; y (ii) en la fórmula la y Ib, R1 y X junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, no formen un anillo de piridazina sustituido o no sustituido. 46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque R3 es un grupo de la fórmula: xr ==/* - - en donde R9 y x son como los definidos en la reivindicación 45; y R3' es hidrógeno. 47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque R" está en la posición para del anillo fenilo; y x es un número entero de ' 1 a 4. 48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque R9 se selecciona del grupo que consiste de -0-Z-NR11R11' y -0-Z-R12, en donde R11 y R11' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde R11 y R11' juntos forman un heterociclo o un heterociclo sustituido, R12 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterociclo sustituido y Z se selecciona del grupo que consiste de -C (O) - y -S02-. 49. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque Z es un grupo -C(O)-. 50. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque R9 es un grupo -OC (0) NR?:?R?:L ' . 51. La composición farmacéutica de conformidad - - con la reivindicación 49, caracterizada porque Q es un grupo -NR4-. 52. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque el compuesto tiene la fórmula Ha, IIb ó He: Ua l?b en donde : el anillo A se selecciona del grupo que consiste de pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol y tiofeno, en donde cada uno de dichos grupos pirrol, pirazol, imidazol y tiofeno está sustituido con 1 a 3 sustituyentes y cada uno de dichos anillos pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol y tetrazol está sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y -SO¿R5 (en donde X es alquilo, arilo o arilo sustituido) ; el anillo B forma un anillo 1-oxo-l, 2, 5-tiadiazol o un anillo 1, l-dioxo-1,2, 5-tiadiazol; el anillo C es un anillo piridina ó 1,3,5-triazina, en donde cada uno de dichos anillos está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -S02R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; u opcionalmente, uno de entre R4 y el anillo B, R4 y R5, R4 y R6, o R5 y R6, junto con los átomos respectivos a los que están unidos, pueden juntarse para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y R3, R3', Q y X son como los definidos en la reivindicación 45 anterior. 53. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el compuesto tiene la fórmula Ha' , Hb' ó He' : - - lia' flb' en donde: R4 es hidrógeno o alquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R9 se selecciona del grupo que consiste de -O-Z-NR11R11' y -O-Z-R12, en donde R11 y R11' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, - - heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde R11 y R11' juntos forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido, R12 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterociclo sustituido y Z se selecciona del grupo que consiste de -C (0) - y -S0¿-; y A, B, R5, R6 y X son como los anteriormente definidos . 54. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el compuesto se selecciona de la fórmula Ha", IIb", He" ó Hd": lia' TIb" - - lie' en donde: A es un grupo 3-nitrotiofen-2-ilo, 1-feniltetrazol-5-ilo, 1, 5-dimetil-4-nitropirazol-3-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 4-fenilsulfoniltiofen-3-ilo, 1,4-difenilpirazol-5-ilo, l-fenilimidazol-2-ilo ó 5-benzoilmetilsulfinil-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,4-triazol-3-ilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, cloro y -NR0R31, en donde R30 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o alquenilo; y R31 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o -SO¿R32 (en donde R32 es un arilo, o arilo sustituido) ; o R30 y R31 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, - - forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R3 es un grupo -NR33R34, en donde R33 es hidrógeno, alguilo, alquilo sustituido o arilo; y R34 es alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido o -SO¿R35 (en donde R35 es un grupo alquilo sustituido, arilo, arilo, sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido) ; o R33 y R34 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R40 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido; o R39 y R40 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y R9 es un grupo -0C0N (CH3) ¿ y está localizado en la posición 4 del fenilo; y R5 y R6 son como los anteriormente definidos . 55. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IVa: - - IVa en donde R1 y R2, junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, juntos forman un anillo heteroarilo monocíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno o azufre; o un anillo heterocíclico monocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno o S(0)n (en donde n es de 0 a 2); y además, en donde dicho anillo heteroarilo o heterocíclico opcionalmente está sustituido en cualquier átomo del anillo capaz de ser sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, - - guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (0) ¿-alquilo, -OS (0) ¿-alquilo sustituido, -OS (0) ¿-arilo, -OS (O) ¿-arilo sustituido, -OS (O) ¿-heteroarilo, -OS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -OS (0) ¿-heteterocíclico, -OS (0) ¿-heterocíclico sustituido, -0S0¿-NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS (O) ¿-alquilo, -NRS(O) ¿-alquilo sustituido, -NRS (0) ¿-arilo, -NRS (O) ¿-arilo sustituido, -NRS (O) ¿-heteroarilo, -NRS (O) ¿-heteroarilo sustituido, -NRS (0) ¿-heterocíclico, -NRS (0) ¿-heterocíclico sustituido, -NRS (0) ¿-?R-alquilo, -NRS (O) ¿-NR-alquilo sustituido, -NRS (O) ¿-NR-arilo, -NRS (O) ¿-NR-arilo sustituido, -?RS (0) ¿-NR-heteroarilo, -NRS (0) ¿-?R-heteroarilo sustituido, -?RS (0) ¿-?R-heterocíclico, -?RS (O) 2-?R-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, -?[S (0) ¿-R' J¿ y -?[S (O) ¿-NR' J¿ en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, - - heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el radical alquilo opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de R2; y Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Cy, Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono y Cy-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fenilo y X, y Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ry; o R13, R14 y los átomos a los cuales están unidos, juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S; R-15 se selecciona del grupo que consiste de - - alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de Rx, y los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ry; o R14, R15 y los átomos de carbono a los que están enlazados, juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S; Ra se selecciona del grupo que consiste de Cy y un grupo que se selecciona de Rx, en donde Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc; Rb se selecciona del grupo que consiste de Ra, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo que se selecciona - - independientemente de Rc; Rc se selecciona del grupo que consiste de halógeno, N0¿, C(0)ORr, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi, heteroarilo, NR^9, RfC'(0)Rg, NRfC ( 0) NRfRg y CN; Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy opcionalmente están sustituidos con uno á cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc; o Rd y Re junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde Cy opcionalmente está sustituido con un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un anillo de 5 a - - 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno; Rh se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, ciano, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y -S02Ri; en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra; y los radicales arilo y heteroarilo cada uno opcionalmente está sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rfc; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono y arilo; en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc; Rx se selecciona del grupo que consiste de -ORd, -N02, halógeno, -S(0) Rd, -SRd, -S(0)2ORd, -S (0) mNRdRe, -NRdRe, -0 (CRfRg) nNRdR6, ~C(0)Rd, -C02Rd, -C02 (CRfRg) nCO?RRe, - - -OC(0)Rd, -CN, -C (0) NRdRe, -NRdC (0) Re, -OC(0)?RdRe, -NRdC (0) ORe, -?RdC(0)?RdRe, -CRd (N-0Re) , CF3, oxo, ?RdC(0)?RdSO¿Ri, ?RdS (O) mRe, -OS(0)¿ORd y -OP(O) (ORa)_; • Ry se selecciona del grupo que consiste de Rx, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, heterociclilo; en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rx; Cy es un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; m es un número entero de 1 a 2; n es un número entero de 1 a 10; W se selecciona del grupo que consiste de carbono y nitrógeno; W' se selecciona del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, S(O) y S(0)¿; X' se selecciona del grupo que consiste de -C(0)ORd -P(O) (ORd) (ORe) -P(O) (R°) (ORe -S(0)mOR -C (0) NR >daORhn y -5-tetrazolilo; y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a condición de - - que: (i) el compuesto de la fórmula Va tenga una afinidad de unión por -VLA-4, expresada por una CI50, de aproximadamente 15 µM o menos; y (ii) cuando R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, se unen para formar un grupo 2-arilpirimidin-4-ilo y R14 es hidrógeno, entonces R15 no es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxilo; y (iii) cuando R1 y R2 junto con el átomo de carbono. y el grupo W al que están enlazados respectivamente se juntan para formar un grupo 5-arilpirazin-2-ilo y R14 es hidrógeno, entonces R15 no es un grupo 4-hidroxibencilo. 56. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, se unen para formar un grupo, sustituido o no sustituido, pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1,2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, tiofeno, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triaziol, tetrazol, 1-oxo-1, 2, 5-tiadiazol, 1, 1, -dioxo-1, 2, 5-tiadiazol, piridina ó 1, 3, 5-triazina. 57. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque X es -C(0)ORd. - - 58. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque el compuesto tiene la fórmula Va, Vb ó Vc: R- Va Vb Vt en donde : el anillo A se selecciona del grupo que consiste de pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol y tiofeno, en donde cada uno de dichos anillos pirrol, pirazol, imidazol y tiofeno está sustituido con 1 a 3 sustituyentes y cada uno de dichos anillos pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol y tetrazol está sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y -SO¿Ra (en donde Ra es un grupo alquilo, arilo o arilo sustituido) ; R° se selecciona del grupo que ' consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -SO¿R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; b es 1 ó 2; y - - R13, R14, R15 y X' son como los anteriormente definidos . 59. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque el compuesto se selecciona de la fórmula Vb ó Vc. 60. Una composición farmacéutica de la fórmula Vía ó VIb: Vía vi caracterizada porque , en la fórmula Vía, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados, respectivamente, se juntan para formar un grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos en el grupo arilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico y opcional o adicionalmente contiene, en el caso de los grupos heteroarilo y heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico es monocíclico; en la fórmula VIb, R1 y R2 junto con el átomo de - - carbono y el grupo W' al que están enlazados respectivamente, juntos se unen para formar un grupo cicloalguilo, cicloalquenilo o heterocíclico que tiene cuando menos cinco átomos en el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico y opcional o adicionalmente contiene, en el caso del grupo heterocíclico, de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el grupo heterocíclico es monocíclico; y además, en donde dichos grupos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocíclico de la fórmula Vía ó VIb, opcionalmente están sustituidos, en cualquier átomo del anillo capaz de ser sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo - sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (0) ¿-alquilo, -OS (O) ¿-alquilo sustituido, -OS (O) ¿-arilo, -OS (O) ¿-arilo sustituido, -OS (0) ¿-heteroarilo, -OS (0) ¿-heteroarilo sustituido, -OS (0) ¿-heteterocíclico, -OS (O) ¿-heterocíclico sustituido, -0S0¿-NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, -NRS (0) ¿-alquilo, -NRS (0) ¿-alquilo sustituido, -NRS (0) ¿-arilo, -NRS (0) ¿-arilo sustituido, -NRS (O) ¿-heteroarilo, -NRS (O) ¿-heteroarilo sustituido, -NRS (O) ¿-heterocíclico, -NRS (O) ¿-heterocíclico sustituido, -?RS (0) ¿-?R-alquilo, -?RS (0) ¿-?R-alquilo sustituido, -?RS (O) ¿-NR-arilo, -NRS (O) ¿-NR-arilo sustituido, -NRS (0)¿-?R-heteroarilo, -?RS (O) ¿-?R-heteroarilo sustituido, -?RS (0) ¿-?R-heterocíclico, -?RS (0) ¿-?R-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, -?[S (O) ¿-R' J¿ y -?[S (O) ¿-?R' ¿ en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R >23 se selecciona del grupo que consiste de - - hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra' y Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb' ; R24 se selecciona del grupo que consiste de Ar1-Ar2-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Ar1-Ar~-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, Ar1-Ar2-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rfc'; los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra' ; R25 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo y heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo Ra', y los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se - - seleccionan independientemente de R ; Ra' se selecciona del grupo que consiste de Cy, -ORd', -N02, halógeno, -S(0)mRd', -SRd', -S(0)¿ORd', -S (0) mNRd'Re' , -?Rd'Re', -0(CRf'Rg')n?Rd'Re', -C(0)Rd', -CO¿Rd' , -C02(CRf'Rg')r?C0?Rd'Re', -OC(0)Rd', -C?, -C (O) ?Rd'Re' , -NRd' C (0) Re' , -OC (0) NRd'Re' , -NRd' C (0) ORe' , -?Rd'C (O) ?Rd'Re' , -CRd' (?-ORe' ) , CF3 y -OCF3; en donde Cy opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc' ; Rb' se selecciona del grupo que consiste de Ra', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo que se selecciona independientemente de Rc' ; Rc' se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, CF3 y ariloxi; Rd' y Re' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc' ; ó Rd' y Re' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rf' y Rg' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, Cy y Cy-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Rf' y Rg' junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; Rh' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, ciano, arilo, arilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ó -S02Rx'; en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente están sustituidos con uno a cuatro - - sustituyentes que se seleccionan independientemente de Ra ; y los radicales arilo y heteroarilo cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rb' ; R' se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono y arilo; en donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, cada uno opcionalmente está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rc'; Cy es un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; x" se selecciona del grupo que consiste de -C(0)ORd', -P(O) (ORd') (ORe') , -P(O) (Rd') (0Re') , -S(0)m0Rd', -C(0)NRd'Rh' y -5-tetrazolilo; m es un número entero de 1 a 2; n es un número entero de 1 a 10; y enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a condición de que: (i) el compuesto de la fórmula Vía ó VIb tenga una afinidad de unión por VLA-4, expresada por una CI50, de aproximadamente 15 µM o menos; y - (ii) en las fórmulas Vía y VIb, R1 y R2 junto con el átomo de carbono y el grupo W al que están enlazados respectivamente, no formen un anillo de piridazma sustituido o no sustituido. 61. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque X" es un grupo -C(0)ORd. 62. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque R24 es un grupo -CH2_Ar2-Ar1 y R25 es hidrógeno. 63. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque el compuesto tiene la fórmula Vlla, Vllb ó Vllc: vtia Vllb RaAN N ?? R8 Vilo - - en donde: el anillo. A se selecciona del grupo que consiste de pirrol, pirazol, imidazol, pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol y tiofeno, en donde cada uno de dichos anillos pirrol, pirazol, imidazol y tiofeno está sustituido con 1 a 3 sustituyentes y los anillos de pirimidina, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol y tetrazol están sustituidos con 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y -S02Ra (en donde Ra es un grupo alquilo, rilo o arilo sustituido) ; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -S0R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de - alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; b es 1 ó 2; y R23, R24, R25 y X" son como los anteriormente definidos . 64. "La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el compuesto se selecciona de la fórmula Vllb ó Vllc. 65. Un método para unir VLA-4 en una muestra biológica, caracterizado porque comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 21, 30, 34 ó 39, en condiciones en las cuales el compuesto se una a VLA-4. POR ALFA4 BE AI INTEGRINA Y CD49d/CD29 (VLA-4) RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe compuestos (la ó Ib) que se une a VLA-4. Ciertos de estos compuestos también inhiben la adhesión de leucocitos y, en particular, la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en pacientes mamíferos, e.g. seres humanos, en donde las enfermedades son tales como asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia por SIDA, diabetes, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis tumoral e isquemia miocárdica. Los compuestos también se pueden administrar para el tratamiento de enfermedades cerebrales inflamatorias tales como la esclerosis múltiple.
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| US60/116,923 | 1999-01-22 | ||
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