MXPA01007081A - Metodos para determinar riesgo incrementado de una mujer tenga un feto afectado pro sindrome de down, al medir un analito en una muestra biologica. - Google Patents
Metodos para determinar riesgo incrementado de una mujer tenga un feto afectado pro sindrome de down, al medir un analito en una muestra biologica.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a métodos para analizar muestras biológicas de uno o más de leptina, pro-renina para proporcionar información predictiva respecto a la probabilidad de que una mujer tenga un feto con Síndomre de Do
Description
MÉTODOS PARA DETERMINAR UN RIESGO INCREMENTADO DE QUE UNA MUJER TENGA UN FETO AFECTADO CON SÍNDROME DE DOWN Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos de ensayo que permiten la detección y cuantificación de analitos; tales como leptina y/o prorrenina y/o renina, en muestras biológicas, tales como sangre u orina de una mujer embarazada, asociados con riesgo incrementado de que el feto de la mujer embarazada tenga Síndrome de Down. Antecedentes de la Invención Trisomía 21 , comúnmente conocido como Síndrome de Down, se caracteriza por una copia extra del cromosoma 21. Las personas afectadas con el Síndrome de Down tienen severo retardo mental, reducidas expectativas de vida y respuestas inmune anormales, que los predisponen a serias infecciones así como auto-inmunidad tiroidea. Además, 40% de los pacientes de Síndrome de Down tienen enfermedad cardíaca congénita y un riesgo incrementado de 10 a 20 veces de desarrollar leucemia, respecto a la población en general. Todos los pacientes de Síndrome de Down mayores de 40 desarrollan cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer. Pruebas prenatales para detectar aneuploidia, tales como trisomía 21 por amniocentesis o muestrado de vellos coriónicos (CVS= CHORIONIC VILLUS SAMPLING) han estado disponibles desde finales de la década de 1960. La amniocentesis es el procedimiento de diagnóstico prenatal invasivo más común. En la amniocentesis, el fluido amniótico se muestrea al insertar una aguja hueca a través de las paredes uterina y abdominal anterior de la madre en la cavidad amniótica al perforar el corión y amnión. Usuaimente se realiza en el segundo trimestre del embarazo. CVS se realiza p mordialmente durante el primer trimestre, e involucra recolectar células del corión que se desarrollan en la placenta. Otra técnica de diagnóstico prenatal invasivo es cordocentesis o muestreado de sangre del cordón umbilical percutáneo, comúnmente conocida como muestreado de sangre feltal. El muestreado de sangre fetal involucra células de sangre fetal de vasos del cordón umbilical y se realiza aproximadamente en la vigésima semana de gestación. La aminiocentesis se emplea selectivamente debido a que presenta un riesgo de aproximadamente 1 % de inducir aborto espontáneo. El muestreado de sangre fetal CVS acarrea un riesgo semejante o superior de inducir el aborto, y también hay preocupación de que estos procedimientos puedan llevar a malformaciones de extremidades fetales en algunos casos. De esta manera, la amniocentesis CVS y el muestreado de sangre fetal son procedimientos que solo se emplean si se considera un embarazo de alto riesgo para una anomalía congénita seria. De esta manera, se requiere algún medio para seleccionar aquellos embarazos que están en riesgo significante de Síndrome de Down para justificar los riesgos asociados con procedimientos de diagnóstico prenatal invasivos, tales como amniocentesis, CVS y muestreado de sangre fetal. Antes de 1983, el método principal para seleccionar embarazos que tenían un riesgo incrementado para Síndrome de Down se basaba en edad maternal, es decir entre mayor sea la edad de la madre, mayor será el riesgo de que el feto esté afectado con Síndrome de Down. En 974, empezó una clasificación bioquímica para defectos de tubo neural al medir alfa-fetoproteína (AFP=alpha-fetoprotein) en el suero.
En 1984, el uso de clasificación AFP fue adoptado adicionalmente para la detección de Síndrome de Down. Desde principios de la década de 1990, se ha empleado una prueba de sangre de marcadores múltiples para clasificar este desorden. Una versión común de esta prueba es la prueba triple de tres marcadores. La prueba triple mide AFP, gonadotropina coriónica humana (hCG= human Chorionic Gonadotropin) y estriol no conjugado (uE3=unconjugated Estriol) en el suero de las mujeres embarazadas. La prueba triple proporciona un medio para clasificar la población de mujeres embarazadas, para determinar que embarazos tienen riesgo de Síndrome de Down y otros defectos genéticos serios. El riesgo se calcula con base en los resultados de la clasificación junto con otros co-factores tales como edad maternal para determinar si ei riesgo es suficientemente elevado para garantizar un procedimiento de diagnóstico invasivo tal como amniocentesis, CVS o muestreado de sangre fetal. Estas clasificaciones prenatales como la prueba triple, pueden emplearse ya sea para reducir la necesidad por amniocentesis o incrementar la detección de Síndrome de Down para el mismo número de amniocentesis. El efecto de la prueba triple se proyecta como un caso de síndrome de Down fetal detectado por cada 50 amniocentesis realizadas, Canick y Knight, "Multiple-marker Screening for Fetal Downs Syndrome" (Clasificación de Múltiples Marcadores para Síndrome de Down Fetal) Contemporary OB/GYN, pag. 3-12 (abril 1992). Aunque las mujeres embarazadas que tienen 35 años o más son el grupo de alto riesgo standard para Síndrome de Down fetal, la clasificación también requiere ser aplicada a jóvenes mujeres debido a que aunque tienen bajo riesgo, la mayoría de los embarazos afectados se da en mujeres jóvenes. Aproximadamente 80% de los bebés nacidos con Síndrome de Down son de mujeres de menos de 35 ["Downs Syndrome Screening Suggested for Pregnant Women under 35" (Clasificación de Síndrome de Down Sugerida para Mujeres Embarazadas con menos de 35 años), ACOG Newsletter, 38(8): 141 (agosto 1994). La prueba triple combina el análisis de tres marcadores de suero para reducir resultados falsos positivos (que resultan en el desempeño de procedimientos invasivos innecesarios) y falsos negativos (en donde serios defectos genéticos tales como trisomía 21 pasan sin detectar). En mujeres con menos de 35, la clasificación doble (AFP y hCG) puede detectar aproximadamente la mitad de los casos de Síndrome de Down y una gran proporción de otros defectos de cromosomas durante el segundo trimestre. La prueba triple (AFP, hCG y eE3) incrementa la proporción de detección de Síndrome de Down en 5 a 10% y un incremento adicional en la detección de todos los otros defectos de cromosomas serios, de esta manera disminuyendo el número de falsos negativos. Estas proporciones significan que las clasificaciones o pruebas dobles y triples todavía fallan en detectar un número significante (30%-35%) de embarazos afectados por Síndrome de Down. Otros marcadores de clasificación se han encontrado que pueden ofrecer algún valor predictivo con respecto al Síndrome de Down. El presente solicitante ha contribuido a este repertorio de marcadores predictivos al encontrar que leptina, prorenina y/o renina son predictivos de embarazo afectado por Síndrome de Down. Hasta la fecha la leptina se ha asociado con la obesidad. La obesidad es el resultado de un desorden en el equilibrio de energía en el cuerpo que ocurre cuando la absorción de energía excede crónicamente el gasto de energía. Este exceso en absorción de energía se almacena en el adipocito. La hormona leptina recientemente descubierta, contribuye a la regulación del equilibrio de energía al informar al cerebro la cantidad de tejido adiposo en el cuerpo. El cerebro luego puede realizar los ajustes adecuados ya sea en absorción o gasto de energía. La leptina es el producto de proteína del gen ob y en humanos se expresa exclusivamente en tejido adiposo. Estudios sugieren que la leptina es un regulador negativo de adiposidad. Sin embargo, la leptina solo recientemente se ha descubierto y quedan por determinar adicionales investigaciones en sus acciones en humanos y su papel en la obesidad. La leptina hasta la fecha se ha asociado generalmente con la función reproductora.
La renina es una enzima que pertenece a la familia de aspartilproteasas, una clasificación que se basa en las propiedades de tener dos residuos ácido aspártico en el sitio activo y su susceptibilidad para inhibición por pepstatina. La síntesis de renina primero se descubrió en las células yuxtaglumerulares del riñon. En la actualidad hay evidencia que la síntesis de renina también puede ocurrir en otros órganos tales como el cerebro, el corazón y músculo liso arterial. La renina circula en dos formas diferentes, prorrenina y la forma activa renina. La prorrenina es el precursor biosintético enzimáticamente inactivo de la renina. En los gránulos secretorios de la célula yuxtaglumerular, la prorrenina se procesa en renina activa por una tiolproteasa que semeja la catepsina B. Un pro-segmento aminoterminal de 42 amino ácidos se escinde de la prorrenina, lo que permite la exposición del sitio activo de renina. La renina activa convierte angiotensinógeno (substrato de renina) al decapéptido biológicamente inactivo angiotensina I. Angiotensina I a su vez se convierte al octapéptido angiotensina II mediante la enzima que convierte angiotensina (ACE). Angiotensina II provoca constricción de las pequeñas arterias y también promueve reabsorción de sodio y agua en túbulos tanto directa como indirectamente por aldosterona. La aldosterona es una hormona esteroide producida por la glándula adrenal y su secreción se estimula por angiotensina II. Hasta la fecha, la utilidad clínica de renina de plasma prímordialmente se centra alrededor del diagnóstico y administración a pacientes con hipertensión debido a estenosis de arteria renal o hipertensión renovascular. Aproximadamente 10% de la población adulta sufre de hipertensión. La estenosis vascular renal es la causa de esta hipertensión en un sub-grupo de pacientes. Este sub-grupo constituye 1% de la población hipertensa total. Un aumento en la prorrenina de plasma a menudo precede el inicio de lesión vascular en pacientes con diabetes mellitus. La medición de prorrenina en el plasma puede ser útil para pronosticar que pacientes desarrollarán lesión vascular y para verificar el avance de la enfermedad. El estímulo de gonadotropina cloriónica humana (hCG= Human Chorionic Gonadotropin) de los ovarios lleva a niveles de prorrenina en suero elevados. Los niveles de prorrenina como hCG son elevados durante el primer trimestre de embarazo y disminuyen en el segundo y tercer trimestre. Ya que los niveles hCG se incrementan en embarazos con Síndrome de Down respecto a los embarazos normales y el estímulo de hCG lleva a incrementados niveles de prorrenina, esto llevó al solicitante a postular que la prorrenina (o reniña) también puede incrementarse en embarazos con Síndrome de Down. De acuerdo con esto, sería conveniente el proporcionar métodos y composiciones de ensayo para leptina y/o prorenina y/o renina que tuvieran valor predíctivo con respecto a la probabilidad de que una mujer embarazada tenga un feto con Síndrome de Down.
Compendio de la Invención Los niveles de leptina en muestras biológicas maternales son tres veces superiores durante el embarazo y se correlacionan positivamente con niveles de gonadotropina coriónica humana (hCG) y progesterona. Los niveles hCG se incrementan en embarazos con Síndrome de Down respecto a los embarazos normales; estos hechos proporcionaron el ímpetu al solicitante para determinar si la correlación de niveles de leptina con niveles de hCG puede extenderse a un incremento relativo en leptina en embarazos afectados por síndrome de Down. En un aspecto, la materia actualmente reivindicada se dirige a un método para determinar un riesgo incrementado de una mujer que transporta un feto afectado con Síndrome de Down. El método comprende las etapas de ensayo cuantitativo de una muestra proveniente de una mujer embarazada por una cantidad de leptina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de leptina en la muestra; y comparar la cantidad de leptina en la muestra de la mujer embarazada con una cantidad de leptina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down y comparar la cantidad de leptina en la muestra de la mujer embarazada con una cantidad de leptina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos afectados con Síndrome de Down, de esta manera determinando aquellas con un riesgo incrementado de tener un feto afectado con Síndrome de Down. En un aspecto adicional de la materia actualmente reivindicada, la cantidad de leptina en la muestra como se determina en una muestra de una mujer embarazada está por debajo de la cantidad media de leptina encontrada en una mujer embarazada con feto no afectado con Síndrome de Down. En una modalidad de la presente invención, la muestra de la mujer embarazada se elige del grupo que consiste de suero, plasma u orina. En otra modalidad de la materia actualmente reivindicada, la muestra se toma de una mujer embarazada ya sea en el primer trimestre o el segundo trimestre o el tercer trimestre del embarazo. En una modalidad particular de la materia actualmente reivindicada, el ensayo cuantitativo de la muestra se realiza por inmuno ensayo, más particularmente, un inmunoensayo competitivo o un inmuno ensayo directo. En una modalidad particular, puede utilizarse un radio inmuno ensayo. En otra modalidad de la materia actualmente reivindicada, se realiza una etapa adicional de analizar al menos un analito adicional seleccionado del grupo que consiste de hCG, estriol no conjugado, alfa-fetoproteína, inhibina, PAPP-A, progesterona, DHEA-S o fosfatasa ácida de leucocito. Todavía en otra modalidad, se realiza una etapa adicional de analizar cuando menos un factor adicional predictivo de un riesgo incrementado de un feto que está afectado por Síndrome de Down. En una modalidad preferida, un resultado de ultrasonido es el factor predictivo adicional. El estímulo de gonadotropina coriónica humana (hCG) de los ovarios lleva a elevados niveles de prorenina en suero. Niveles de prorenina, como hCG, son elevados durante el primer trimestre del embarazo y disminuyen en el segundo y tercer trimestre. Ya que los niveles de hCG se incrementan en embarazos de Síndrome de Down respecto a los embarazos normales y el estímulo de hCG lleva a incrementados niveles de prorrenina, esto llevó al solicitante a postular que la prorrenina (o renina) también pueden estar incrementadas en embarazos de Síndrome de Down. En otro aspecto, la materia actualmente reivindicada se dirige a un método para determinar un riesgo incrementado de que una mujer tenga feto afectado con Síndrome de Down. El método comprende las etapas de: analizar cuantitativamente una muestra de una mujer embarazada por una cantidad de prorrenina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de prorrenina en la muestra; y comparando la cantidad de prorrenina en la muestra de la mujer embarazada con una cantidad de prorrenina que se encuentra en mujeres embarazadas que tienen feto no afectado con Síndrome de Down y comparar la cantidad de prorrenina en la muestra de la mujer embarazada con una cantidad de prorrenina encontrada en mujeres embarazadas que tienen un feto afectado con Síndrome de Down, de esta manera determinando aquellas con un riesgo incrementado de tener un feto afectado con Síndrome de Down. En un aspecto adicional de la materia actualmente reivindicada, la cantidad de prorrenina de la muestra como se determina en una muestra de una mujer embarazada, está por debajo de la cantidad media de prorrenina que se encuentra en mujeres embarazadas con feto no afectado con Síndrome de Down. En una modalidad de la presente invención, la muestra de las mujeres embarazadas se elige del grupo que consiste de suero, plasma u orina. En otra modalidad de la materia actualmente reivindicada, la muéstra se toma de mujeres embarazadas ya sea del primer trimestre o del segundo trimestre o el tercer trimestre del embarazo.
En una modalidad particular de la materia actualmente reivindicada, el ensayo cuantitativo de la muestra se realiza por inmuno ensayo, más particularmente un inmuno ensayo competitivo o inmuno ensayo directo. En una modalidad particular, puede emplearse un radio inmuno ensayo. En otra modalidad de la materia actualmente reivindicada, se realiza una etapa adicional de analizar cuando menos un analito adicional seleccionado del grupo que consiste de hCG, estriol no conjugado, alfa-fetoproteína, inhibina, PAPP-A, progesterona, DHEA-S o fosfatasa ácida de leucocito. Todavía en otra modalidad, se realiza una etapa adicional de analizar cuando menos un factor adicional predictivo de un riesgo incrementado de un feto afectado por Síndrome de Down. En una modalidad preferida, un resultado de ultrasonido es el factor predictivo adicional. En otro aspecto, la materia actualmente reivindicada se dirige a un método para determinar un riesgo incrementado de una mujer que tiene un feto afectado con Síndrome de Down. El método comprende las etapas de: analizar en forma cuantitativa una muestra de una mujer embarazada por una cantidad de renina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de renina en la muestra; y comparar la cantidad de renina en la muestra de la mujer embarazada con una cantidad de renina que se encuentra en mujeres embarazadas que tienen un feto no afectado con Síndrome de Down y comparar la cantidad de renina en la muestra de la mujer embarazada con una cantidad de renina encontrada en mujeres embarazadas que tienen un feto afectado con Síndrome de Down, de esta manera determinando aquellas con riesgo incrementado de tener un feto afectado con Síndrome de Down.
En aspectos aún adicionales, combinaciones de leptina y/o prorrenina y/o renina se analizan y se utilizan métodos estadísticos para análisis de la contribución de más de dos factores a la probabilidad de un resultado, como se conoce en la técnica, para pronosticar aquellas con un riesgo incrementado de tener un feto afectado con Síndrome de Down. Otras características y ventajas de la invención serán aparentes de la siguiente descripción detallada. Descripción Detallada de la Invención Un total de 397 muestras de suero del segundo trimestre (15 a 20 semanas de gestación) se obtuvieron de individuos con un riesgo de Síndrome de Down normal (<1:270 con base en la edad maternal del individuo, y niveles de alfa fetoproteína [AFP], hCG, y estriol no conjugado [uE3]). Un total de 10 muestras de suero del segundo trimestre de embarazos conocidos con Síndrome de Down también se recolectaron. Todas las muestras se probaron en forma ciega por leptina utilizando radioinmunoensayo. Habrá de entenderse que otros métodos de ensayo que permiten la cuantificación de leptina en una muestra biológica y que son o pueden estar disponibles, están dentro del alcance de la presente invención. Valores de leptina en embarazos no afectados fueron tanto en edad de gestación como independientes de la edad maternal. Una correlación positiva se observó, sin embargo con un peso maternal (R2 = 0.5345). Los resultados de los embarazos no afectados estuvieron en el rango de 1.2 a 93.6 ng/ml (media de 19.5 ng/ml, 1.0 (Múltiple de la Media ("MoM")). Los resultados de 10 embarazos con Síndrome de Down estuvieron en el rango de 2.7-44.7 ng/ml (media de 11.7 ng/ml, 0.60 MoM, p=0.012). Ninguno de los niveles de embarazo con Síndrome de Down excedió el 95 percentil; sin embargo, 2 estuvieron por debajo del 5 percentil. Solo uno excedió 1.70 múltiplos de la media (MoM), pero niveles de 6 a 10 embarazos con Síndrome de Down estuvieron por debajo de 0.7 MoM. Los datos ilustran que niveles de leptina se disminuyen significativamente en embarazos de Síndrome de Down respecto a embarazos no afectados. La 0.60 media MoM es menor que la típica reportada en la literatura revisada por colegas para AFP (0.73 MoM) y uE3 (0.72 MoM), pero no es tan grande como una diferencia de embarazos no afectados como hCG (1.70 MoM). De esta manera, parece ser que la leptina es un marcador más sensible para un riesgo de Síndrome de Down que AFP y uE3, pero no tan sensible como hCG. Tabla 1 - Mediana de concentración de lectina en casos no afectados Edad de Gestación(semanas) n Media(ng/ml) 15 68 17.4 16 60 19.4 17 71 19.2 18 60 24.1 19 69 17.6 20 68 23.6 Todas las semanas 397 19.5 Tabla 2 - Leptina MoM en casos afectados y no afectados con Síndrome de Down Casos Afectados MoM Casos Afectados (ng/mL) 1 0.14 2.7 2 0.35 6.9 3 0.45 8.7 4 0.51 9.9 5 0.56 11.0 6 0.64 12.4 Tabla 2 - Leptina MoM en casos afectados y no afectados con Síndrome de Down (Cont.) Casos Afectados MoM Casos Afectados (ng/mL) 7 0.74 14.4 8 0.77 15.1 9 1.11 21.6 10 2.29 44.7 Promedio 0.76 Mediana 0.60 No afectado - 1.00 EJEMPLO 1 - ANÁLISIS DE LEPTINA En una modalidad particular del método reivindicado, la leptina puede cuantificarse con el equipo Lineo RIA, disponible de Lineo Research, Inc. 14 Research Park Drive, St. Louis Missouri, 63304. El equipo Lineo RIA permite un formato de ensayo de competencia para analizar leptina. Sin embargo, inmunoensayos directos y otros métodos de ensayo cuantitativos como se conocen en la técnica, o como se desarrollarán, están dentro del alcance de las presentes reivindicaciones. Las normas, recolectados de control de calidad ("QC") y muestras, se incuban con Leptina Conejo anti-humano altamente específica en amortiguador de análisis y leptina 125"1"1 radioetiquetada en radioinmunoensayo de equilibrio. El amortiguador de ensayo por ejemplo es 0.05 M fosfosalino a pH 7.4, con 0.025 EDTA, 0.1 % azida de sodio, BSA grado RIA al 1% y 0.05% Tritón X-100. La separación libre/ligada se logra con el reactivo de precipitación, por ejemplo un suero IgG Cabra anti Conejo en 3% PEG y 0.05% Tritón X-100 en Fosfosalino 0.05 M, 0.025 M EDTA, 0.1% azida de sodio y centrifugación. La leptina 1251" radioetiquetada ligada a anticuerpo resultante, se mide en un contador gamma y los datos en (crudo) son datos reducidos, de preferencia por un programa de computadora, como se conocerá por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad, que construye una curva standard utilizando una relación de dosis-respuesta de la cual se leen los recolectados de QC y muestras. La presente descripción ilustra el procedimiento básico de reducción de datos que puede realizarse manualmente en datos en bruto. Los datos contados también pueden reducirse en parte o totalmente con auxilio de un equipo de conteo programable o procesamiento de computadora. Parámetros de Análisis: Unión no específica (NSB) % NSB = CPM (NSB) x 100 CPM (TC) TC = Cuentas Totales NSB = Unión no específica Unión Máxima (Bmax) % Bmax = unión máxima Bo = unión en norma cero (tubos 5 y 6) Variables de dosis-respuesta: Por ciento ligado para las normas, controles y especímenes también conocido como respuesta.
% B/Bmax = CPM(B) - CPM (NSB) x 100 CPM(Bo) - CPM (NSB) B = unión para normas, controles y especímenes. Una curva de dosis-respuesta (DRC= Dose-Response Curve) puede construirse utilizando una transformación log-logit de dosis standard (concentración) contra % B/Bmax. Valores típicos para adultos (18-61 años) que son sujetos delgados con un rango BMI de 18-25 son como sigue: Adultos Masculinos 1.2-9.5 ng/ml (n=59). Adultos Femeninos 4.1-25.0 ng/ml (n=60). BMI= índice de masa corporal = Peso corporal en kilogramos = (kg/M2); Altura en Metros2 Los resultados de control y muestra pueden reportarse a la más cercana décima de un decimal en ng/ml de leptina. La siguiente referencia se incorpora aquí: Zhongmin, Ma., Gingerich, R.L., y colaboradores. "Radioimmunoassay of Leptin in Human Plasma" (Radioinmunoensayo de Leptina en Plasma Humano). Clinical Chemistry (Clínica Química). 42;6:942-946, 1996. El tipo de muestra biológica maternal más preferido es suero, sin embargo es aceptable el plasma. Otras muestras biológicas que pueden emplearse incluyen orina, saliva, fluido de ascitos, fluido peritoneal y otros fluidos biológicos. Un total de 418 muestras de suero del segundo trimestre (15-20 semanas de gestación) se recolectaron individuos con un riesgo de Síndrome de Down normal (<1 :270 con base en la edad maternal del individuo, y el nivel de alfa fetoproteína (AFP9, hCG, y estriol no conjugado [uE3]). Un total de 10 muestras de suero del segundo trimestre de embarazos conocidos con Síndrome de Down también se recolectó. Todas las muestras se probaron ciegas por prorenina, renina y total de renina en un ensayo inmunoradiométrico. Los niveles de prorenina y renina en embarazos no afectados fueron independientes de la edad de gestación (GA); sin embargo, los niveles totales de renina fueron ligeramente dependientes de GA (niveles disminuyeron al incrementar GA). Todos los tres analitos fueron independientes de la edad materna. Las siguientes medias establecidas en la Tabla 3 se obtuvieron en embarazos con Síndrome de Down y no afectados: Embarazos No Afectados Embarazos Afectados mU/L MoM - mU/L MoM Medias de prorrenina 641 440 0.69 Medias de renina 182 1.0 310 1.71 Total de medias de 824 1.0 929 1.15 reniña Tabla 4 - Concentración Mediana de prorrenina en casos no afectados Edad de Gestación (semanas) n Mediana (mU/L) 15 68 746 16 73 720 17 63 632 18 75 578 19 75 647 20 64 582 Todas las semanas 418 641 Tabla 5 - Prorenina MoM en casos afectados y no afectados con Síndrome de Down Casos Afectados MoM Afectados (MU/L) 1 0.05 33 2 0.42 271 3 0.51 328 4 0.54 347 5 0.61 392 6 0.76 488 Tabla 5 - Prorenina MoM en casos afectados y no afectados con Síndrome de Down (Cont.) Casos Afectados MoM Afectados (MU/L) 7 0.82 528 8 0.96 615 9 1.17 753 10 1.30 834 Promedio 0.71 Mediana 0.69 No afectados 1.00 Tabla 6 - Mediana de concentración de Renina en casos no afectados con Síndrome de
Down Edad de Gestación (semanas) n Mediana (mU/L) 15 67 204 16 74 187 17 63 188 18 74 148 19 79 172 20 63 183 Todas las semanas 420 180 Tabla 7 - Renina MoM en casos afectados y no afectados con Síndrome de Down Casos Afectados MoM Afectados (mU/L) 1 0.60 113 2 4.35 748 3 1.44 248
Tabla 7 - Renina MoM en casos afectados y no afectados con Síndrome de Down
Casos Afectados MoM Afectados (mU/L) 4 1.31 225 5 0.68 125 6 1.94 396 7 1.41 265 8 4.01 819 9 4.21 858 10 1.74 355 Promedio 2.41 Mediana No Afectada 1.00 Los niveles de prorrenina disminuyen significativamente en embarazos con Síndrome de Down (p=0.23), mientras que las concentraciones de renina se incrementan. Las 0.69 y 1.71 medianas MoMs para prorrenina y renina son similares a las MoMs de marcadores de clasificación prenatal actuales (0.73 MoM para AFP, 1.70 MoM para hCG, y 0.72 para uE3). Con base en este hallazgo, la prorrenina y renina parecen ser marcadores útiles para clasificación de Síndrome de Down prenatal. Los datos presentados anteriormente para leptina y prorrenina/renina se dan en valores de ng/mL y mU/L, respectivamente. Sin embargo, por los términos, "cantidad de leptina" o "cantidad de prorenina" o "cantidad de renina" se entiende cualquier información respecto por ejemplo ya sea a la cantidad de analito presente, por ejemplo en unidades tales como moles, o el peso de un analito presente tal como en mg, cualquiera de las cuales pueden ser adicionalmente caracterizadas en relación a su presencia por volumen unitario o peso de un líquido. Sin embargo, cualesquiera unidades y cualesquiera características físicas que permiten la comparación relevante médica o bioquímicamente de diferentes muestras con respecto a leptina y/o prorrenina y/o renina, están dentro del alcance de la presente invención y los términos "cantidad de leptina" o "cantidad de prorrenina" o "cantidad de renina directa". Adicionalmente, los términos "cantidad de leptina" o "cantidad de prorrenina" o "cantidad de renina directa" incluyen valores que se proporcionan por mediciones indirectas de leptina y/o prorrenina y/o renina, tales como señales quimoluminiscentes, fluorescentes, eléctricas, químicas o de otra forma detectables por máquina o humanos, cualquiera de las cuales proporciona información relevante médica o bioquímicamente o que pueden manipularse matemáticamente para proporcionar la "cantidad de leptina" o "cantidad de prorrenina" o "cantidad de renina" como aquellos términos se definen en el párrafo precedente. De manera semejante, el uso de medidas estadísticas tales como la mediana pueden reemplazarse con otras medidas estadísticas como se conoce en la especialidad. También por el término "análisis cuantitativo" se pretende obtener un valor actual por uno de leptina o renina o prorrenina o uso de medios que tienen una sensibilidad predeterminada para una cantidad determinada de leptina o renina o prorrenina. Por ejemplo, el uso de un varilla de nivel que da una señal legible por humano solo cuando un analito está sobre o por debajo de un umbral determinado. Los métodos de la presente invención pueden emplearse en todos los tipos de ensayos, por ejemplo directo, competitivo, simultáneo, secuencial o emparedado como se conoce en la especialidad, están dentro del alcance de las presentes reivindicaciones.
EJEMPLO 2 - ANÁLISIS DE PRORENINA Y RENIÑA Renina, prorenina y Total de renina se miden por ejemplo por el Nichols Institute Diagnostics, 33051 Calle Aviador, San Juan Capistrano, CA 92675, Ensayo de Renina Activa BV, que es un ensayo radioinmunométrico de dos sitios (IRMA) utilizando dos anti-cuerpos monoclonales diferentes a renina humana. Un anticuerpo monoclonal se acopla a biotina, mientras que el otro anticuerpo monoclonal está radio etiquetado por ejemplo con 25l, para detección. La renina se "empareda" entre estos dos anti-cuerpos y este complejo se liga a una perla revestida con avidina de fase sólida por la interacción de alta afinidad entre la biotina y avidina. Normas liofilizadas que contienen renina activa humana en suero de ovejas con azida de sodio al 0.1 % como conservador, pueden ser utilizadas. Estas normas se calibran por el fabricante contra el segundo IRP (68/356) de la Organización Mundial de la Salud (World Health Organizations). Un (1) m U/L obtenido utilizando el Análisis de Reniña Activa es equivalente a 0.6 pg/mL de WHO 2o. IRP (68/356) para renina activa. Después de incubación, la perla se lava para retirar componentes no ligados y la radioactividad ligada a la fase sólida se mide en un contador gamma. La radioactividad del complejo emparedado ligado es directamente proporcional con la cantidad de renina inmunoreactiva en la muestra. Renina total se cuantifica al agregar un "inhibidor" de renina a la muestra que provoca que la prorenina no inmunoreactiva se vuelva inmunoreactiva y de esta manera se logre una medición de renina total (renina + prorenina). Por lo tanto se calcula la prorenina al substraer en la medición de renina de la medición total de renina de la muestra. La diferencia resultante es la cuantificación de prorenina. Total de renina - renina = prorenina.
Una curva de dosis representativa (RDRC) puede prepararse al calcular el promedio y + 2 SD de cpm por cada punto de la curva standard cuando menos en 10 ensayos aceptables. La presente descripción ilustra el procedimiento básico de reducción de datos que puede realizarse manualmente o en datos en bruto. Datos contados también pueden reducirse en parte o totalmente con asistencia de un equipo de conteo programable o procesamiento de computadora. El CPM de cada réplica de dosis standard se traza contra la concentración de dosis standard (lineal contra lineal). Un programa de computadora dibuja una curva punto a punto lisa, utilizando una reducción de ajuste de curva de estría. Dosis de muestra se leen de la curva de respuesta de dosis de estría (DRC) por cada réplica de CPM. La computadora luego promedia las dosis leídas (duplicadas) y calcula la dosis promedio y por ciento de CV. Valores de control muestra se promedian a el número entero más cercano. Se calculan mediciones de prorenina al substraerlas medidas de renina del total de renina. Valores normales para adultos son como sigue: Renina: 12-79 mU/L Adulto Supino 13-1 14 mU/L Adulto Boca Arriba Prorenina: 57.285 mU/L 21-35 Años 48-224 mU/L > 36 Años Total de Renina: 64-325 mU/L Adultos Las siguientes referencias se incorporan aquí: Hsueh WA and Baxter JD. Human proreinina (Prorenina humana). Hypertension (Hipertensión) 1991 ; 17:469; Derkx FHM, Stuenkel C, Schalekamp MPA, Visser W, Huisveld IH and Schalekamp ADH, Immunoreactive renin, protenin and enzymatically active renin in plasma during pregnancy and in women taking oral contraceptives (Renina inmunoreactiva, prorenina y renina enzimáticamente activas en plasma durante embarazo y en mujeres que toman anticonceptivos orales J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986; 63:1008; Sealey JE. 5 Plasma Renina Activity and Plasma Prorenin Assays (Actividad de Renina en Plasma y Análisis de Prorrenina en Plasma) Clin. Chem. 1991 :37/10(B), 1811-1819; Heusser CH, Bews JPA, Alkan SS, Dietrich FM, Wood JM, de Gasparo M, and Hofbauer KG. Monoclonal antibodies to human renin: properties and applications, (Anticuerpos monoclonales a @renina humana: propiedades y aplicaciones) Clin. Exper. Theory í o Practice 1987; A9(8&9): 1259-1275; Zuo WM, Pratt RE, Heusser CH, Bews JPA, de Gasparo , y Dzu VJ. Characterization of a monoclonal antibody specific for human active renin. (Caracterización de anticuerpo monoclonal específico para renina activa humana) Hypertension (Hipertensión) 1992; 19:249-254; Simón D, Hartmann DJ, Badoualille G, Caillot G, Guyenne TT, Corvol P, Pau B, Marchand J. Two-Site direct
15 Immunoassay Specific for Active Renin (Inmunoensayo específico Directo de Dos Sitios para Renina Activa). Clin. Chem. 1992; 38/10, 1959-1962; Rodbard, D., y Hutt, D.: Statistical Analysis of Radioimmunoassays and Immunoradiometric (labeled antibody) Assay. (Análisis Estadístico de Radioinmunoensayos y Ensayo inmunoradiométrico (anticuerpo etiquetado)). Radioimmunoassays and Related 0 Procedures in Medicine. (Radioinmunoensayos y Procedimientos Relacionados en Medicina) Vol. 1 , Vienna: International Atomic Energy Agency (Agencia de Energía Atómica Internacional) Vienna, 1974.
El tipo de muestra biológica más preferido es el suero, sin embargo, también es aceptable el plasma. Otras muestras biológicas que pueden emplearse incluyen orina, salival, fluido de ascitos, fluido peritoneal y otros fluidos biológicos. Las modalidades actualmente descritas habrán de considerarse en todos los aspectos como ilustrativas y no ilustrativas, el alcance de la invención de indica por las reivindicaciones anexas en vez de la descripción anterior y todos los cambios que entren dentro del significado y rango de equivalencias de las reivindicaciones, por lo tanto se pretenden abarcados ahí.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para determinar un riesgo incrementado de que una mujer tenga un feto afectado con Síndrome de Down, el método se caracteriza porque comprende las etapas de: a) analizar en forma cuantitativa una muestra de una mujer 5 embarazada por una cantidad de leptina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de leptina en la muestra; y b) comparar la cantidad de leptina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de leptina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down y comparar la cantidad de leptina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de leptina encontrada en mujeres í o embarazadas que tienen fetos afectados con Síndrome de Down, de esta manera determinando aquellas con un riesgo incrementado de tener un feto afectado con Síndrome de Down. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la cantidad de leptina en la muestra como se determina en la etapa a), está por 15 debajo de la cantidad media de leptina que se encuentra en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la muestra para las mujeres embarazadas se elige del grupo que consiste de suero, plasma u orina. 0 4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la muestra se toma de mujeres embarazadas en cualquiera del primero, segundo o tercer trimestres de embarazo. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el análisis cuantitativo de la muestra se realiza con inmunoensayo. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque además comprende la etapa de analizar cuando menos un analito adicional seleccionado del grupo que consiste de hCG, estriol no conjugado, alfa-fetoproteína, inhibina, PAPP-A, progesterona, DHEA-S o fosfatasa ácida de Leucocito. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque además comprende la etapa de analizar cuando menos un analito adicional predictivo de un riesgo incrementado de un feto afectado por Síndrome de Down. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque además comprende la etapa de analizar cuando menos un factor adicional predictivo de un riesgo incrementado de un feto afectado por Síndrome de Down. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el factor adicional es un resultado de ultrasonido. 0. Un método para determinar un riesgo incrementado de una mujer que tenga un feto afectado con Síndrome de Down, el método se caracteriza porque comprende las etapas de: a) analizar en forma cuantitativa una muestra de una mujer embarazada por una cantidad de prorenina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de prorenina en la muestra; y b) comparar la cantidad de prorenina en la muestra en la etapa a con una cantidad de prorenina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos no-afectados con Síndrome de Down y comparar la cantidad de prorenina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de prorenina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos afectados con Síndrome de Down, de esta manera determinando aquellas con un riesgo incrementado de tener un feto afectado con Síndrome de Down. 1 1. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la cantidad de prorenina en la muestra como se determina en la etapa a está por debajo de la cantidad media de prorenina que se encuentra en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down. 12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la muestra para las mujeres embarazadas se elige del grupo que consiste de suero, plasma u orina. 13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la muestra se toma de mujeres embarazadas en cualquiera del primero, segundo o tercer trimestres de embarazo. 14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el análisis cuantitativo de la muestra se realiza por inmunoensayo. 15. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque además comprende la etapa de analizar cuando menos un analito adicional predictivo de un riesgo incrementado de un feto afectado por Síndrome de Down. 16. Un método para determinar un riesgo incrementado de que una mujer tenga un feto afectado con Síndrome de Down, el método se caracteriza porque comprende las etapas de: a) analizar en forma cuantitativa una muestra de una mujer embarazada, por una cantidad de renina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de renina en la muestra; y b) comparar la cantidad de renina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de renina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down y comparar la cantidad de renina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de renina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos afectados con Síndrome de Down, de esta manera determinando aquellas con un riesgo incrementado de tener un feto afectado con Síndrome de Down. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad de renina en la muestra como se determina en la etapa a) está por debajo de la cantidad media de renina que se encuentra en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la muestra para las mujeres embarazadas se elige del grupo que consiste de suero, plasma u orina. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la muestra se toma de mujeres embarazadas en cualquiera del primero, segundo o tercer trimestres de embarazo. 20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el análisis cuantitativo de la muestra se realiza por ¡nmunoensayo. 21. Un método para determinar un riesgo incrementado de una mujer que tenga un feto afectado con Síndrome de Down, el método se caracteriza porque comprende las etapas de: a) analizar en forma cuantitativa una muestra de una mujer embarazada, por una cantidad de leptina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de leptina en la muestra; b) comparar la cantidad de leptina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de leptina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down y comparar la cantidad de leptina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de leptina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos afectados con Síndrome de Down, c) analizar en forma cuantitativa una muestra de una mujer embarazada, por una cantidad de prorenina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de prorenina en la muestra; y d) comparar la cantidad de prorenina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de prorenina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down y comparar la cantidad de prorenina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de prorenina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos afectados con Síndrome de Down, de esta manera determinando aquellas con un riesgo incrementado de tener un feto afectado con Síndrome de Down. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque la muestra de las mujeres embarazadas se elige del grupo que consiste de suero, plasma u orina. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la muestra se toma de mujeres embarazadas en cualquiera del primero, segundo o tercer trimestres de embarazo. 24. El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque el análisis cuantitativo de la muestra se realiza por inmunoensayo. 25. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque además comprende la etapa de analizar cuando menos un analito adicional predictivo de un riesgo incrementado de un feto afectado por Síndrome de Down. 26. Un método para determinar un riesgo incrementado de una mujer que tenga un feto afectado con Síndrome de Down, el método se caracteriza porque comprende las etapas de: a) analizar en forma cuantitativa una muestra de una mujer embarazada, por una cantidad de renina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de renina en la muestra; b) comparar la cantidad de renina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de renina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down y comparar la cantidad de renina en la muestra en la etapa a con una cantidad de renina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos afectados con Síndrome de Down, c) analizar en forma cuantitativa una muestra de una mujer embarazada, por una cantidad de prorenina en la muestra, de esta manera determinando la cantidad de prorenina en la muestra; y d) comparar la cantidad de prorenina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de prorenina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos no afectados con Síndrome de Down y comparar la cantidad de prorenina en la muestra en la etapa a) con una cantidad de prorenina encontrada en mujeres embarazadas que tienen fetos afectados con Síndrome de Down, de esta manera determinando aquellas con un riesgo incrementado de tener un feto afectado con Síndrome de Down. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la muestra para las mujeres embarazadas se elige del grupo que consiste de suero, plasma u orina. 28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la muestra se toma de mujeres embarazadas en cualquiera del primero, segundo o tercer trimestres de embarazo. 29. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el análisis cuantitativo de la muestra se realiza por inmunoensayo. 30. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque además comprende la etapa de analizar cuando menos un analito adicional predictivo de un riesgo incrementado de un feto afectado por Síndrome de Down.
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