MXPA01006501A - Terapia de combinacion de radiacion y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 para el tratamiento de neoplasia - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:El uso de un compuesto inhibidor de COX-2 seleccionado de celecoxib y [4-5-(a-clorofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida para la preparación de un medicamento para tratar la neoplasia en un sujeto en necesidad de este tratamiento donde:el medicamento se adapta para la administración en combinación con radiación;el compuesto inhibidor de COX-2 se usa en una cantidad potenciadora de radicación;y la cantidad de radiación y la cantidad del compuesto inhibidor de COX-2 juntos comprenden una cantidad efectiva del compuesto inhibidor de COX-2 y la radiación para el tratamiento de neoplasia.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN DE RADIACIÓN Y UN INHIBIDOR DE CICLOOXIGENASA-2 PARA EL TRATAMIENTO DE NEOPLASIA CASO RELACIONADO Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/113, '786 presentada el 23 de diciembre de 1998 y la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de Serie 09/385,214 presentada el 27 de agosto de 1999.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación de terapia de radiación y un inhibidor de cicloox;.genasa-2 (COX-2) para el tratamiento de trastornos de neopLasia. De manera más especifica, esta invención se refiere al uso de inhibidores de COX-2 en combinación con la terapia de radiación para tratar el cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un neoplasma, o un tumor, es una proliferación anormal, irregular y desorganizada de crecimiento celular. Un neopLasma es maligno, o canceroso, si tiene propiedades de crecimiento destructivo, invasión y metástasis. La invasión se refiere a la extensión local de un neoplasma por iníiltración o destrucción del tejido circundante, Ref: 130979 rompiendo típicamente a través de las láminas básales que definen los limites de los tejidos, entrando de este modo frecuentemente al sistema circulatorio del cuerpo. La metástasis se refiere típicamente a la diseminación de células de tumor por vasos linfáticos o sanguíneos. La metástasis también se refiere a la migración de células de tumor por extensión ' irecta a través de cavidades serosas, o espacios subaracnoides u otros. A través del proceso de metástasis, la migración de células de tumor a otras áreas del cuerpo establece neoplasmas en áreas lejos del sitio de la aparición inicial. El cáncer ahora es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos de América y más de 8,000,00 de personas en los Estados Unidos de América se han diagnosticado con cáncer. En 1995, el cáncer habla dado cuenta de 23.3% de todas las muertes en los Estados Unidos de América. El cáncer no se entiende completamente a nivel molecular. Se sabe que la exposición de una célula a un carcinógeno tal como ciartos virus, ciertos productos químicos, o radiación, conduce a una alteración del ADN que inactiva un gen "supresor" o activa un "oncogen". Los genes supresores son genes que crecen regularmente, que en la mutación, no pueden controlar por más tiempo el crecimiento celular. Los oncog-enes son genes inicialmente normales (llamados prooncogenes) que por mutación o contexto alterado de la expresión llegan a ser genes de transformación. Los productos de los genes de transformación provocan crecimiento celular inapropiado. Más de veinte genes celulares, normales, diferentes pueden llegar a ser oncogenes por alteración genética. Las células transformadas difieren de las células normales de muchas maneras, incluyendo la morfología celular, interacción de célula a célula, contenido de membrana, estructura citoesquelética, secreción proteica, expresión génica y mortalidad. El cáncer ahora se trata principalmente con una terapia o una combinación de tres tipos de terapias: cirugía, radiación, y quimioterapia. La cirugía comprende la remcción del volumen del tejido enfermo. En tanto que la cirugía es algunas veces efectiva en la remoción de tumores localizados en ciertos tejidos, por ejemplo, en la mama, colon y piel, no se puede usar en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, inaccesibles a los cirujanos, ni en el tratamiento de condiciones neoplásticas diseminadas tal como leucemia. La quimioterapia comprende la disrupción de la replicación celular o metabolismo celular. Se usa más frecuentemente en el tratamiento de cáncer de mama, pulmón y cáncer testicular.

Los efectos adversos de la quimioterapia sistémica usada en el tratamiento de la enfermedad neoplástica es lo más temido por los pacientes que se sometei a tratamiento para el cáncer. De estos efectos adversos, la náusea y el vómito son los efectos laterales más ccmunes y severos. Otros efectos laterales adversos incluyen citopenia,'" infección, , caquexia, mucositis en pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia con rescate de la médula ósea o terapia de radiación; alopecia, pérdida de cabello) ; complicaciones cutáneas tal como pruritus, urticaria y angioedema; complicaciones neurológicas; complicaciones pulmonares y cardiacas en pacien:es que reciben radiación o quimioterapia; y complicaciones reproductivas y endocrinas (M. Abeloff, et al., Alopecia and Cutaneous Complications, in Clinical Oncology 755-56 (Abeloff, ed. 1992) . Los efectos laterales inducidos por la quimioterapia impactan de manera significativa la calidad de v:.da del paciente y pueden tener influencia dramáticamente en la adaptabilidad del paciente al tratamiento . Adicionalmente, los efectos laterales adversos asociados con agentes quimioterapéuticos en general son la toxicidad principal que limita la dosis (DLT) en la administración de .estos fármacos. Por ejemplo, la mucositis es una de la toxicidad principal de limitación de dosis para varios agentes anti-cáncer incluyendo los agentes citotóxicos 5-FU anti-metabolito, metotrexato y antibióticos anti-tumor, tal como doxorubicina . Muchos de estos efectos laterales inducidos por la quimioterapia, si son severos, pueden conducir a la hospitalización, o requieren del tratamiento con analgésicos para el tratamiento del dolor. En general, la terapia de radiación se emplea como terapia potencialmente curativa para pacientes quienes presenten enfermedad clínicamente localizada y se espera que vi an al menos 10 años. Por ejemplo, aproximadamente 70% de los pacientes con cá cer de próstata, recién diagnosticados, caen en esta categoría. Aproximadamente 10% de estos pacientes (7% de los pacientes totales) se someten a terapia de radiación. Aproximadamente 80% de los pacientes quienes se han sometido a radiación como su terapia principal tienen persistencia de enfermedad o desarrollan recurrencia o metástasis en el espacio de 5 años después del tratamiento. Actualmente, la mayoría de estos pacientes con radioterapia no reciben en general ninguna terapia de seguimiento inmediata. Más bien, se monitorean frecuentemente, tal como por el antigeno especifico de próstata ("PSA") elevado, que es el indicador primario de recurrencia o metáste.sis en el cáncer de próstata. Los efectos laterales adversos inducidos por los agentes quimioterapéuticos y terapia de radiación han llegado a ser de importancia principal al manejo clínico de los pacientes con cáncer.

Cáncer Colorrectal La supervivencia del cáncer colorrectal depende de la etapa y grado del tumor, por ejemplo, adenomas precursoras a adenocarcinoma metastático. En general, el colorrectal se puede tratar por remoción quirúrgica del tumor, pero las proporciones completas de supervivencia permanecen entre 45 y 60%. Las proporciones de morbididad de la 6'scisión colónica son bastante bajas y en general se asocia con la anastomosis y no al grado de remoción de tumor y tejido local. En pacientes con alto riesgo de reocurrencia, sin embargo, se ha incorporado de la quimioterapia en el régimen de tratamiento a fin de mejorar las proporciones de supervivencia. La metástasis de tumor antes de la cirugía se cree en general que es la causa de la falla de la intervención quirúrgica y hasta un año de quimioterapia se requiere para aniquilar las células de tumor que no se escindí sron. Puesto que la toxicidad severa se asocia con los agentes quimioterapéuticos, sólo los pacientes en alto grado de recurrencia se colocan en quimioterapia después de cirugía.

Cáncer de Próstata El cáncer de próstata es la forma principal de cáncer entre hombres y la segunda causa más frecuente de muerte de cáncer en los hombres. Se estima que más de 165,000 nuevos casos de cáncer de próstata se diagnosticaron en 1993 y más de 35,000 hombres murieron de cáncer de próstata en ese año. Adicionalmente, la incidencia de cáncer de próstata se ha incrementado por 50% desde 1981, y ha continuado creciendo la mortalidad de esta enfermedad . Previamente, la mayoría de los hombres morían de otras enfermedades o dolencias antes de estar agónicos de su cáncer de próstata. Ahora nos enfrentamos a una morbididad creciente del cáncer de próstata puesto que el hombre vive más tiempo y la enfermedad tiene la oportunidad de progresar. Las terapias corrientes para el cáncer de próstata se enfocan en la reducción de los niveles de dihidrctestosterona para disminuir o prevenir el crecimiento de cáncer de próstata. La radiación sola o en combinación con cirugía y/o agentes quimioterapéuticos también se usa frecuentemente. Además del uso del examen rectal, digital y ultrasonografía transrectal, se usa frecuentemente la concentración del antígeno especifico a la próstata (PSA) en la diagnosis del cáncer de próstata. La Patente de los Estados Unidos No. 4,472,382 describe el tratamiento de hiperplasia prostética benigna (BPH) con un anti-andrógeno y ciertos péptidos que actúan como el agonista de iHRH . La Patente de los Estados Unidos No. 4,596,797 describe inhibidores de aromatasa como un método de profilaxis y/o tratamiento de hiperplasia prostética. La Patente de los Estados Unidos No. 4,760,053 describe un tratamiento de ciertos cánceres que combina un agonista de LHRH con un anti-andrógeno y/o un anti-estrógeno y/o al menos un inhibidor de la biosíntesis de los esferoides sexuales. La Patente de los Estados Unidos No. 4,775,660 describe un método para tratar el -'cáncer de mama con una terapia de combinación que puede incluir prevención quirúrgica o química de secreciones ováricas y adminis ración de un anti-andrógeno y un anti-estrógeno . La Patente de los Estados Unidos No. 4,659,695 describe un método de tratamiento de cáncer de próstata en animales machos susceptibles, incluyendo humanos cuyas secreciones hormonales testiculares se bloquean por medio quirúrgico o químico, por ejemplo, por el uso de un agonista de LHRH que comprende la administración de un anti-andrógeno, por ejemplo, flutamida, en asociación con al menos un inhibidor de la biosintesis de los esferoides sexuales, por ejemplo, aminogl utetimida y/o quetoconazol . .

Antígeno Específico de Próstata Un marcador de cáncer de próstata bien conocido es el antígeno específico de próstata (PSA) . El PSA es una proteira conocida por las células de la próstata y está presente frecuentemente a niveles elevados en la sangre de hombres quienes tienen cáncer de próstata. El PSA se ha mostraco que correlaciona con carga de tumor, sirve como un indicacor de la implicación metastática, y proporciona un parámetro para 'seguir ' la respuesta a la cirugía, irradiación y terapia de reemplazo de andrógeno en pacientes con cáncer de próstata. Se debe señalar que el antigero especifico de próstata (PSA) es una proteína completamente diferente del antígeno de membrana específico de próstata (PSMA). Las dos proteínas tienen diferentes estructuras y funciones y no se deben confundir debido a su nomenclatura similar.

Antigeno de Membrana Específico de Próstata (PSMA) En 1993, se reportó la clonación molecular de un antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) como un marcadcr potencial de carcinoma de próstata y se tuvo como hipótesis que sirve como un objetivo para la formación de imágenes y modalidades de tratamiento citotóxico para cáncer de próstata. Los anticuerpos contra PSMA se han descrito y examinado clínicamente para la diagnosis y tratamiento de cáncer de próstata. En particular, los anticuerpos de PSMA marcados con Indio-111 se han descrito y examinado para la diagnosis del cáncer de próstata y anticuerpos de PSMA ._marcados con itrio se han descrito y examinado para el tratamiento de cáncer de próstata.

Cáncer de Páncreas Aproximadamente 2% de las nuevas diagnosis de casos de cáncer en los Estados Unidos de América es de cáncer pancreático. El cáncer pancreático se clasifica en general en dos tipos clínicos: 1) adenocarcinoma (metastático y no metastático) , y 2) neoplasmas1 císticos (cistadenomas serosas, neoplasmas císticos mucinosos, neoplasmas císticos papilares, sistadenocarcinoma celular acinar, coriocarcinoma cístico, teratomas císticos, y neoplasmas angiomatosos) .

Cáncer de Ovario El carcinoma epitelial celómico da cuenta de aproximadamente 90% de los casos de cáncer de ovario. Los agentes individuales preferidos que se pueden> usar en combinación incluyen: agentes de 'alquilación, ifosfamida, cisplatina, carboplatina, taxol, doxorubicina, 5-fluorouracilo, metotrexato, mitomicina, hexaraetilmelamina, progestinas, ' antiéstrógenós, prednimustina, dihidroxibusulfan, galactitol, interferón alfa e interferón gamma . El cáncer del tuvo de Falopj o es el tipo más común de cáncer de ovario, que da cuenta de aproximadamente 400 nuevos casos de cáncer por año en los Estados Unidos de América. El adenocarcinoma seroso papilar da cuenta de aproximadamente 90% de todas las malignidades del tubo ovárico . Las prostaglandinas son" metabolitos araq'uidonados producidos en virtualmente todos los tejidos del mamífero y poseen diversas capacidades biológicas, incluyendo vasoconstricción, vasodilatación, estimulación e inhibición de la agregación de plaquetas e inmunomodulación, principalmente inmunosupresión (Moskowitz y Coughlins, Stroke 1981; 12: 882-86; Leung and Mihich. Nature 1980; 597-600; Brunda et al., J. Immunol . 1980; 124: 2682-7). Están implicados en la promoción del desarrollo y crecimiento de ' tumores malignos (Honn et al., Prostaglandins 1981; 21:833-64; Furuta et al., Cáncer Res. 1989, 48, 3002-7; Takeo; J. Nati. Cáncer Inst. 1998, 90, 1609-20). También están implicados en la respuesta de tumor y tejidos normales a agentes citotóxicos tal como radiación ionizarte (Milas y Hanson, Eur . J. Cáncer 1995, 31A, 1580-5) . La producción de prostaglandinas se media por dos enzimas de ciclooxigenasa : COX-1 y COX-2. La cicloo igenasa-1 (COX-1) se expresan constitutivamente y es ubicua. La ciclooxigenasa-2 (COX-2) se induce por diversos estímulos inflamatorios (Isakson et al., Adv. Pros. Throm. Leuk Res. 1995, 23, 49-54). Los efectos mediados por las prostaglandinas tanto a nivel microambiental como celular se han implicado en la modulación de esta respuesta. La prostaglandina E2, y la prostaglandina I2 protegen las células de la cripta de yeyuno, y la prostaglandina I2 protege las células de melanoira B16 del daño de radiación. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas también induce una acumulación de células en las fases G2+M del ciclo celular, que se consideran en general que son las más sensibles a la radiación ionizante. Con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, la actividad inmunosupresora inducida por prostaglandina se disminuyó y las respuestas inmunológicas anti-tumor fueron capaces de potenciar la respuesta de tumor a la radiación. Finalmente, las prostaglandinas son agentes vasoactivos y de esta manera van a regular probablemente el flujo sanguíneo de tumor y la perfusión. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) inhiben de forma no selectiva tanto las enzimas de ciclooxigenasa y en consecuencia pueden prevenir, inhibir o abolir los efectos de las prostaglandinas. Evidencia creciente muestra que -los NSAID pueden inhibir el desarro Lio de cáncer tanto en animales experimentales como en humanos, pueden reducir el tamaño de los tumores establecidos y pueden incrementar la eficacia de los agentes quimioterapéuticos de cáncer, citotóxicos. Nuestras propias investigaciones han demostrado que la indometacina prolonga el retraso del crecimiento de tumor e incrementa la proporción de curación de tumor en ratones después de la radioterapia (Milas et al., Cáncer Res. 1990, 50, 4473-7). La influencia de oxrfenilbutazona y la terapia de raciación en cáncer cervical se ha estudiado. ( eppelnann y Monkemeier; Gyn. One, 1984, 47, 196-9). Sin embargo, el tratamiento con los NSAID se limita por la toxicidad a tejido normal, particularmente por ulceraciones y sangrado en el tracto gastrointestinal, atribuido a la inhibición de COX-1. Los inhibidores de COX-2, selectivos, recientemente desarrollado ejercen potente acción anti-inflamatoria pero provocan menos efectos laterales.- Se ha usado la terapia de anti-angiogénesis como un adjunto a la quimioterapia, terapia de radiación o cirugía. (Kumar y Armstrong, Emerging Drugs 1997, 2, 175-190). Fecientemente, se reportó que la combinación de radiación con los compuestos anti-angiogénicos produce un efecto aditivo en el crecimiento de los xenoinjertos de tumor rumano (Gorski et al., Cáncer Res. 1998; 158, 5686-9) . Se han descrito inhibidores de COX-2 para el tratamiento del cáncer ( 098/16227 y O98/22101) y para el tratamiento de tumores (EP 927, 555) . El celecoxib, un inhibidor específico de COX-2, ejerció una • potente inhibición de la angiogénesis corneal inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos, en ratas (Masferrer et al., Proc. Am. Assoc. Cáncer Research 1999, 40, 396). Los inhibidores específicos de COX-2 previenen la angiogénesis en animales experimentales, pero no se ha establecido su eficacia en la mejora de la respuesta al tumor i n vi vo a la radiación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto de un inhibidor de COX-2, la (4- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil-lH-pirazol-1-il] bencensulfonamida) en el crecimiento de tumor. La Figura 2 muestra el efecto de un inhibidor de COX-2, la (4- [5- ( 4-clorofenil ) -3-trifluorometil-lH-pirazol- 1-il] bencensulfonamida) en combinación con la irradiación local de tumor en el crecimiento de tumor. La Figura 3 muestra el efecto de un inhibidor de COX-2 en un retraso dependiente de la dosis e inducido por radiación en el crecimiento de tumor. La Figura 4 muestra el efecto de un inhibidor de COX-2 en la curación de tumor por" radiación .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El tratamiento de un trastorno de neoplasia en un mamífero en necesidad de este tratamiento se proporciona por métodos y combinaciones usando radiación y un inhibidor de COX-2. El método comprende tratar un mamífero con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de COX-2 y un agente radioterapéutico. Los inhibidores específicos de COX-2 potencian la respuesta del tumor a la radiación. De esta manera, los inhibidores de COX-2 mejoran la eficacia de la radioterapia . Los métodos y combinaciones de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de trastornos de neoplasia seleccionados del grupo que consiste de melanoma lentiginoso acral, queratosas actínicas, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, ' carcinoma ádenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula de Bartholin, carcinoma de células básales, carcinomas de la glándula bronquial, capilaridad, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernoso, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma/carcinoma de plexus coroide, carcinoma de células clamas, cistadenoma, tumor de seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal, endometrial, adenocarcinoma endometrioide, ependimal, epiteloide, sarcoma de Ewing, fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, gastrinoma, tumores de células germen, glioblastoma, ,._ glucagonoma, hemangiblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepático, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intaepitelial, neoplasia de células escamosas, interepitelial, carcinoma de células escamosas, invasor, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanomas de lentigo maligna, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma meningeal, mesotelial, metastático, 'carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, ' melanoma nodular de adenocarcinoma neuroepitelial, carcinoma de células de avena, oligodendroglial, osteosarcoma, polipéptido pancreático, adenocarcinoma seroso capilar, célula pineal, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de células renales, , retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinomas de tejido blando, tumor que segrega somatostatina, carcinoma .'escamoso, carcinoma de células escamosas, submesotelial, melanoma de extensión superficial, carcinoma indiferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrucouso, vipoma, carcinoma bien diferenciado, y tumor de 'ilm. Los métodos y composiciones de la presente invenc LÓn proporcionan uno o más beneficios. Una combinación de un inhibidor de COX-2 con terapia de radiación de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos de neoplasia. De manera preferente, el agente o agentes inhibidores de COX-2 y las terapias de radiación de la presente invención se administran en combinación a una dosis baja, es decir, a una dosis menor dé la que' se ha usado convencionalmente en situaciones clínicas para cada uno de los componentes individuales administrados solos. Un beneficio de la presente invención es la disminución de la dosis de las terapias de radiación administradas a un mamífero para disminuir la incidencia de efectos adversos asociados con dosis más altas. Al disminuir la incidencia de los efectos adversos, se logra una mejora en la calidad de vida del paciente que se somete a 'tratamiento para el cáncer. Los beneficios adicionales de la disminución de la incidencia de efectos adversos incluye una mejora en la adaptabilidad del paciente, y una reducción en el número de hospitalizaciones necesarias para el tratamiento de los efectos adversos. De manera alternativa, los métodos y combinación de la presente invención también pueden aumentar al máximo el efecto terapéutico a mayores dosis. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente para querer decir que el nombre modificado es apropiado para el uso en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos y iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación sal de metales alcalinos apropiados, sales de metales alcalinotérreos y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Los iones de ejemplo incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias usuales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes- de amonio' cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y proceina. Los ácidos farmacéuticamente aceptables de ejemplo incluyen sin limitación ácido clorhídrico, ácido bromhíd ico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido, cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico., ácido, benzoico y similares. También incluidos en la combinación de la invención están los profármacos, isómeros y tautómeros de los compuestos descritos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales ilustrativas farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glacónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucuróiico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico? antranilico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, bencens alfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohe <ilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptabLes, adecuadas de los compuestos de lá' presente invención incluyen «ales de iones metálicos y sales de iones orgánicos. Las sales de iones metálicos más preferidos incluyen de manera enunciativa y sin limitación sales de metales alcalinos apropiados (grupo la) y sales de metales alcalinotérreos (grupo lia) y otros iones metálicos fisiológicos, aceptables. Estas sales se pueden elaborar a partir de los iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas se pueden elaborar a partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, incluyendo, en parte, trietilamina, dietilamina, N, ' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaíná. Todas las sales anteriores se pueden preparar por aquellos expertos en la técnica por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la presente invención. Un inhibidor de COX-2 de la presente invención se puede formular como una composición farmacéutica. Esta composición entonces se puede administrar de manera oral, parenteral, por rociado de inhalación, de forma rectal, de manera tópica en formulaciones de dosis unitarias que contienen porteadores, ' adyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, conforme se deseen. La administración tópica también puede comprender el uso de la administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis . El término parenteral como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intransternal, o técnicas de infusión. La formulación de los fármacos se analiza en por ejemplo, Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publisring Co . , Easton, Pennylvania; 1975 y Liberman, H.A y Lachmar , L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. 1980. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas, inyectables, estériles se pueden formular de acuerdo a la técnica conocida usando agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de dispersión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable, estéril o suspensión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos aceptables y solventes que se pueden emplear están .agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o un medio de dispersión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo, blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables. Se pueoen usar dimetil-acetamida, agentes tensioactivos que incluyen detergentes iónicos y no iónicos, polietilenglicoles . Las mezclas de solventes y agentes de humectación tal como aquellas analizadas anteriormente también son útiles. Se pueden preparar supositorios para la administración rectal del fármaco al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado tal como manteca de cacao, mono-, di-, o tri-glicéridos sintéticos, ácidos grasos y polietilenglicoles que son sólidos a temperatura ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán al fármaco. Las fprmßs sólidas, de dosis para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas sólidas de dosis, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados a la ruta indicada de administración. Si se administra per os, se puede mezclar un compuesto inhibidor de hidroximato de sulfona, aromático, contemplado con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres alquílicos "de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohoL polivinílico, y luego se forma en tableta o se encaps la para la administración conveniente. Estas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada como se pueda proporcionar en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes de amortiguación, tal como citrato de sodio, carbonato de magnesio o calcio o bicarbonato. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos entéricos. Para propósitos terapéuticos, las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones de inyección, estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos y granulos estériles que tienen uno o más de los portadores o ingredientes mencionados para el uso en las formulaciones para la administración oral. Un compuesto inhibidor de COX-2 contemplado se puede disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las formas de dosis liquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tal como agentes de humectación, agentes de emulsionamiento y dispersión, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis individual varía dependiendo del hospedador mamífero tratado y el modo particular de administración. El término "tratamiento" se refiere a cualquier proceso, acción, aplicación, terapia, en similar, en donde un mamífero, incluyendo un ser humano, se somete a ayuda médica con el objeto de mejorar la condición del mamífero, ya sea (directamente o indirectamente. El término "inhibición" en el contexto de la neoplasLa, crecimiento de tumor o crecimiento de células de tumor, se puede valorar por la aparición retrasada de tumores primarios o secundarios, desarrollo lentificado de tumores primarios o secundarios, ocurrencia disminuida de tumores primarios o secundarios, severidad disminuida o alentada de efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento de tumor detenido y regresión de tumores, entre otros. En el extremo, la inyección completa, se refiere en la presente como prevención. El término "prevención" incluye cualquiera que prevenga el comienzo de la neoplasia clínicamente evidente conjuntamente o que prevalezca o que impida el comienzo de una etapa pre-clínicamente evidente de neoplasia en individuos en riesgo. También se propone que se abarque por est.a definición-- la prevención del inicio de células malignas o la detención o inversión del progreso de células pre-malignas a células malignas. Esto incluye tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar la neoplasia . La angiogénesis es un objetivo terapéutico atractivo debido a que es un proceso de varios pasos que se presenta en una secuencia específica, proporcionando de esta manera varios posibles objetivos para la acción del fármaco. Los ejemplos de agentes que difieren con varios de estes pasos incluyen inhibidores específicos de COX-2, que impiden el crecimiento de células que forman los nuevos bazos sanguíneos. La frase "terapéuticamente efectiva" se propone para calificar la cantidad de cada agente que logrará el objetivo de mejorar la severidad de enfermedad neoplástica y la frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por sí mismo, en tanto que evita los efectos laterales adversos ._ asociados típicamente contra peso alterna :ivo. Un "efecto terapéutico" alivia en algún grado uno o más de los síntomas de un trastorno de neoplasia. En referencia al tratamiento de un cáncer, un efecto terapéutico se refiere a uno o más de los siguientes: 1) reducción en el número de células de cáncer; 2) reducción en el tamaño de tumor, 3) inhibición (es decir, alentamiento en algún grado, de manera preferente detención) de la infiltración de células de cáncer en órganos periféricos; 4) inhibición (es decir, alentamiento en algín grado, de manera preferente detención) de la metástasis de tumor; 5) inhibición, en algún grado, del crecimiento de tumor, 6) alivio o reducción en algún grado de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno; y/o 7) alivio o reducción de los efectos laterales asociados con administración de agentes anti-cáncer. La "cantidad terapéutica efectiva" se propone para cualificar la cantidad requerida para lograr un efecto terapéutico. Las frases "dosis bajas" o "cantidad de dosis baja", en la caracterización de una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de COX-2 y la radiación o terapia en la terapia de combinación, • definen una cantidad de esta terapia, o un intervalo de cantidad de esta terapia, que es capaz ce disminuir la enfermedad neoplástica en tanto que reduce o evita uno o más de los efectos laterales inducidos por radiación, tal como mielosupresión, toxicidad cardiaca, eritema de piel y descamación, alopecia, inflamación o fibrosis.

La frase "terapia adjunta" incluye agentes tal como aquellos, por ejemplo, que reducen el efecto tóxico de los fármacos anti-cáncer, por ejemplo, inhibidores de la resorción de hueso, agentes cardio-protectores, previenen o reducer la incidencia de náuseas - y vómito asociados con quimioterapia, radioterapia u operación; o reduce la incidercia de infección asociada con la administración de fármacos anti-cáncer mielosupresores . La frase un "agente radioterapéutico" se refiere al uso de la radiación electromagnética o en partículas en el tratamiento de la neoplasia. Los ejemplos de agentes radioterapéuticos se proporcionan en, de manera enunciativa y sin limitación, terapia de radiación y se conoce en la técnica (Hellman, Principies of Radiation The'rapy, Cáncer, in Principies and Practice of Oncology, 248-75 (Devita et al. , ed. , 4a ED. , VI, 1993) . La frase "inhibidor de COX-2" incluye agentes que inhiben específicamente una clase de enzimas, la enzima COX-2. De manera preferente, incluye compuestos que tienen una IC50 de COX-2 de menos de aproximadamente 1.0 µM, y de manera más preferente de menos de aproximadamente 0.1 µM, y también tienen una relación de selectividad de inhibición de COX-2 con respecto a la inhibición de COX-1 de al menos 50, y de manera más preferente de al menos 100. Los ejemplos de inhibidores de COX-2 se proporcionan en, de manera enunciativa y-„sin limitación, Tablas 1 y 2. La frase "terapia de combinación" (o "co-terapia") abarca la administración de cada agente o terapia de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación, y la co-administración de estos agentes o terapias de una manera substancialmente simultánea, tal como en una cápsula individual que tiene una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas múltipLes, separadas para cada agente. La terapia de combinación también incluye combinaciones donde los elememos individuales se pueden administrar en diferentes tiempos y/o por diferentes rutas, pero que actúan en combinación para proporcionar un efecto benéfico por la coacción del efecto farmacocinético y farmacodinámico de cada planteamiento de tratamiento de tumor o agente de la terapia de combinación. En general, la terapia de radiación se ha combinado de manera temporal con la quimioterapia para mejora.: el resultado del tratamiento. Existen varios términos para describir la relación temporal de la administración de la terapia de radiación y la quimioterapia, y los siguientes ejemplos son los regímenes de tratamiento preferidos y se conocen en general por aquellos expertos en la técnica y se proporcionan para ilustración únicamente y no se proponen para limitar el uso de estas combinaciones. La terapia de radiación "secuencial" y quimioterapia se refiere a la administración de quimioterapia y terapia de radiación de manera separada en el tiempo a fin de permitir la administración separada de ya sea la quimioterapia o la terapia de radiación. La terapia de radiac,iórr "concomitante" y la quimioterapia se refieren a la administración de quimioterapia y terapia de radiación en el mismo día. Finalmente, la terapia de radiación "alternante" y quimioterapia se refieren a la administración de terapia de radiación en los días en los cuales la quimioterapia no se había administrado si se dio sola . La terapia de radiación se basa en el principio que la radiación de altas dosis distribuida á un área objetivo dará por- resultado la muerte de células reproductoras tanto en tejidos de tumor como normales. El régimen de dosis de radiación se define en general en términos de dosis absorbida de radiación (rad) , tiempo y fraccionamiento, y se debe de incluir cuidadosamente por el oncólogo. La cantidad de radiación que un paciente recibe dependerá entre varias consideraciones pero las dos consideraciones más importantes son la ubicación del tumor con relación a otras estructuras criticas u órganos del cuerpo, y el grado al cual se ha extendido el tumor. Las tablas de referencia proporcionadas en la presente, proporcionan ejemplos no • exhaustivos de cada subtipo que se pueden usar en combinaciones y métodos de la presente invención.

Combinaciones Preferidas en General Una terapia de combinación preferida consiste esencialmente de un inhibidor de COX-2 en combinación con un agente radioterapéutico . Los ejemplos de inhibidores de COX-2 que se pueden usar en la terapia de combinación proporcionan de manera enunciativa y sin limitación en la Tabla No. 1. Los inhibidores preferidos de COX-2 que se pueden usar en la terapia de combinación se muestran en la Tabla No. 2. Los inhibidores de COX-2 más preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: 1) 2) ) 8) ) 10) ) 16) 7) 18) 9) 20; ) 26] ) 28] : 30) 1) 32: 3: 3 : : 36: ) 38) ; 40) : 42) Inhibidores de COX-2 Los inhibidores de COX-2 específicos son útiles para el tratamiento del cáncer ( 098/16227) y en varios modeles de animal reducen la angiogénesis activada por varios factores de crecimiento (WO98/22101 ) . La anti-angiocénesis se logró con un inhibidor de COX-2 en ratas implartadas con bFGF, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o carragahen, proteínas con propiedades angic énicas bien c'onocidas. (Masferrer, et al.,.89 Annual Meeting of the American Association for Cáncer Research, Marzo de 1998) .

Dosis de Inhibidores de COX-2 Los niveles de dosificación de los inhibidores de COX-2 en el orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg del compuesto de ingrediente activo, angiogénico son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, con niveles preferidos de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1,000 mg . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con otros agentes anti-cáncer para producir una forma de dosis individual variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Sin embargo, se entiende que un nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la " enfermedad particular que se trate y la forma de administración. Las dosis de tratamiento en general se pueden titular para optimizar la seguridad y eficiencia. Típicamente, las relaciones dosis-efecto de in vi tro inicial ente pueden proporcionar vía útil de las dosis apropiadas para la administración a pacientes. Los estudios en modelos de animal también se pueden usar en general para la guía con respecto a las dosis efectivas para el tratarriento de - cafnceres de -acuerdo con la' presente invención. En términos de los protocolos de tratamiento, se debe apreciar que las dosis que se van administrar depencerán de varios factores, incluyendo el agente particular que se administra, la ruta administrada, la condición del paciente particular, etc. Hablando en general, se deseará administrar una cantidad del compuesto que sea efectivo para lograr un nivel de suero en proporción con las concentraciones encontradas que son efectivas in vitro."- De esta manera, donde un compuesto se encuentra que demuestra una capacidad in vi tro en por ejemplo 10 µM, se desearán administrar una cantidad del fármaco que sea efectiva para proporcionar aproximadamente una concentración de 10 µM in vivo . La determinación de estos parámetros está bien dentro de la habilidad de la técnica . Estas consideraciones, así como formulaciones efectivas y procedimientos de administración son bien conocidos en la técnica y se describen en los libros de texto normal-es.

Régimen de Administración Se puede utilizar cualquier régimen de tratamiento efectivo y se determina fácilmente y se repite conforme sea necesario para efectuar el tratamiento. En la practica clínica, las composiciones que contienen un inhibidor de COX-2 solo o en combinación con otros agentes terapéuticos se administran en ciclos específicos hasta que se obtiene una respuesta. Para pacientes quienes inicialmente se presenten sin cáncer avanzado, o metastático, in inhibidor de COX-2 en combinación con terapia de radiación, se usa como una terapia de pos-tratamiento continuo en pacientes en riesgo de recurrencia o metástasis (por ejemplo, en adenocarcinoma de la próstata, el riesgo para metástasis se basa en un alte PSA, alta puntuación de Gleason, enfermedad localmente extensiva y/o evidencia patológica de invasión de tumor en el espécimen quirúrgico. El objetivo en estos pacientes es inhibir el crecimiento de células potencialmente metastáticas del tumor primario durante cirugía e inhibir el crecimiento de células de tumor de tumor primario, residual, indetectable . Para pacientes quienes se presenten inicialmente con cáncer avanzado o metastático, un inhibidor de COX-2 en combinación con terapia de radiación de la presente invención se usa como un suplemento continuo a, o el reemplazo posible para la ablación hormonal. El objetivo en estos pacientes es alentar o prevenir el crecimiento de células de tumor de tanto el tumor primario no tratado como de las lesiones metastáticas existentes. El siguiente análisis resalta algunos1' agentes a este respecto, que son ilustrativos, no limitativos. También se pueden usar una amplia variedad de otros agentes efectivos .

Cáncer Colorrectal La terapia de combinación preferida para el tratairiento del cáncer colorrectal es cirugía, seguida por un ré?imen de uno o más agentes quimioterapéuticos, que se hacen cíclicos durante un periodo de tiempo de µn año. En el tratamiento del cáncer colorrectal, la radiación sola o en combinación con cirugía y/o agentes quimioterapéuticos se usa de manera frecuente. Los agentes quimiot rapéuticos preferidos incluyen- fluorouracilo, y Levamisol. .De manera preferente, el fluorouracilo y Levamisol se usan en combinación.

Cáncer de Próstata Las terapias corrientes para el cáncer de próstata se enfocan en la reducción de niveles de dihidrotestosterona para disminuir o prevenir el cáncer de próstata. La radiación sola o en combinación con cirugía y/o agentes quimioterapéuticos se usan de manera frecuente.

Cáncer de Páncreas Las combinaciones preferidas de terapia para el tratarriento de adenocarcinoma no metastático incluyen el uso de descompresión pre-operativa del tracto biliar (pacientes que se presentan con ictericia obstructiva) ; resección quirúrgica, incluyendo resección normal, resección extendida o radial y pancreatomia distal (tumores de cuerpo y rabo);,, radiación adyuvante; y quimioterapia. Para el tratamiento de adenocarcinoma metastático, la terapia preferida consiste de 5-fluorouracilo, seguido débilmente por terapia con cisplatina.

Cáncer de Pulmón | En muchos países incluyendo Japón, Europa y América, el número de pacientes con cáncer de pulmón es bastante grande y continúa incrementándose de año en año y es la causa más frecuente de muerte de cáncer tanto en mujeres como en hombres. Aunque hay muchas causas potenciales para, el" cáncer de pulmón, el uso de -tabaco, y particularmente el fumar cigarrillos, es lo más importante. Adicionalmente, los factores etiológicos tal como exposición a asbestos, especialmente en fumadores, o radón son factores de contribución. Todos los peligros de la ocupación tal como exposición a uranio se han identificado come un factor importante. Finalmente, también se han identificado factores genéticos como otro factor que incremsnta el riesgo de cáncer. Los cánceres de pulmón se pueden clasificar histológicamente en cánceres de pulmón de células no pequeñas (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (epidermoides) , adenocarcinoma, carcinoma de células grandes (anaplástica de células grandes), etc.) y cáncer de pulmón en células pequeñas (células de avena) . El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) tiene diferentes propiedades biológicas y respuestas a los quimioterapéuticos de aquellas del cáncer de *' pulmón de células pequeñas .(.SCLC) . De esta manera, las formulas quimioterapéuticas de la terapia de radiación son diferentes entre estos dos tipos de cáncer de pulmón.

Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Donde la ubicación del tumor de cáncer de pulmón de células no pequeñas se pueda escindir fácilmente (enfermedad de etapa I y II) la cirugía es la primera línea de te::apia y ofrece una oportunidad relativamente buena para una curación. Sin embargo, en una enfermedad más avanzada (etapa III y mayor) , donde el tumor se haya extendido al tejido más allá de los nodulos linfáticos broncopulmonares/ ?á cirugía no -puede llevar a la escisión completa del tumor. En estos casos, la oportunidad del paciente para una curación por cirugía se disminuye grandemente. Donde la cirugía no proporcionará remoción completa de tumor de NSCLC, se deben utilizar otros tipos de terapia. Hoy, la terapia de radiación es el tratamiento normal para controlar el NSCLC inalcanzable o inoperable. Se han visto resultados mejorados cuando se han combinado terapia de radiación con, quimioterapia, pero las • ganancias han sido modestas y continúa la búsqueda por métodos mejorados de las modalidades de combinación. Un transcurso preferido de tratamiento para un paciente que se somete a terapia de radiación para NSCLC será un programa de tratamiento durante un periodo de 5 a 6 semanas, con una dosis total de 50 a 60 Gy administrados al paciente en una fracción diaria individual de 1.8 a 2.0 Gy, 5 días a la semana. Un Gy es una abreviación para Gris y se refiere a 100 red de dosis. Sin embargo, puesto que NSCLC es una ^ enfermedad sistémica, y la terapia de radiación es una modalidad local, la terapia de radiación como una línea individual de terapia es improbable que proporcione una cura para el NSCLC, al menos para aquellos tumores que han sufrido metástasis distintamente fuera de la zona de tratamiento. De esta manera, el uso de terapia de radiación con otros regímenes de modalidad tiene efectos benéficos importantes para el tratamiento de NSCLC. Se reporta que los cánceres de pulmón de células no pequeñas, avanzados no responden favorablemente a la quimioterapia de agente individual y las terapias útiles para cánceres inoperables, avanzados se han limitado. (J. Clin. Oncol 1992, 10, 829-838). La Patente Japonesa Kokai 5-163293 se refiere a antibióticos de macrólidos de una anillo de 16 miembros como un portador de distribuidor de fármaco capaz de transportar fármacos anti-cáncer tipo antoraciclina hacia los pulmones para el tratamiento de cánceres de pulmón. Sin embargo, los antibióticos de macrólidos especificados en la misma se describen que solo son un portador de fármaco, y no hay referencia al uso terapéutico de macrólidos contra „_ cánceres de' pulmón de células no pequeñas . La WO 93/18652 se refiere a la efectividad de los macrólidos específicos de un anillo de 16 miembros tal como bafilomicina, etc. en el tratamiento de cánceres de pulmón de células no pequeñas, pero aún no ha sido clínicamente practicable . Pharmacology, vol. 41, pp . 177-183 (1990) describe que un uso a largo plazo de epitromicina incrementa producciones de interleucinas 1, 2 y 4, todas las cuales contribuyen a las respuestas inmunitarias del hospedador, pero no hay referencia al efecto de este fármaco en cánceres de pulmón de células no pequeñas. Tetragenesis, Carcinogenesis, y Mutagenesis, vol. 1C, p . 477-501 (1990) describe que algunos de los fármacos antimicrobianos se pueden usar como un agente anti-cáncer, pero no hace referencia a su aplicación a cánceres de pulmór de células no pequeñas. Además, se conoce que las interleucinas tienen un efecto anti-tumor, pero no se ha reportado que sea efectivo contra cánceres de pulmón de células no pequeñas. Ningún macrólido con un anillo de 14 ó 15 miembros se ha reportado que sea efectivo contra cánceres de pulnón de células no pequeñas. Sin embargo, varios agentes quimioterapéuticos se han mostrado que son eficaces contra NSCLC. Los agentes quimioterapéuticos preferidos contra NSCLC incluyen etopósido, carboplatina, metotrexato, 5-fluorouracilo, epirubicina, doxorubicina, y ciclofosfamida . Los agentes quimioterapéuticos más preferidos activos contra NSCLC incluyen cisplatina,, ifosfamida, mitomicina C, epirubicina, vinblastina y vindesina. Otros agentes que están bajo investigación para el uso contra NSCLC incluyen: camptotecinas, un inhibidor de topioisomerasa 1; nevelbina (vinorelbina) , un inhibidor de montaje de microtúbulos ; taxol, inhibidor de activada mitótica normal; gemcitabina, un análogo de desoxicitidina; fotemustina, un compuesto de nitrosourea; y edatrexato, un antifol. Las proporciones de - respuesta, completas y totales para NSCLC se ha mostrado que se incrementan con el uso de la quimioterapia de combinación en comparación a tratarriento con agente individual. Haskel, Chest. 1991, 99: 1325; Bakowsk, Cáncer Trea t . Rev. 1983, 10:159; Joss, C ncer Trea t . Rev. 1984, 11: 205.

Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas Aproximadamente 15 a 20 por ciento de todos los casos de cáncer de pulmón reportados a nivel mundial son de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). (Ihde, Cáncer 1984, 54, 2722) . Actualmente, el tratamiento de SCLC incorpora terapia multimodal, incluyendo quimioterapia, terapia de radiación y cirugía. Las proporciones de respuesta de SCLC localizado o diseminado permanecen altas a quimioterapia sistémica, sin embargo, la persistencia del tumor primario y la persistencia del tumor en nodulos linfáticos asociados ha conducido a la integración de varias modalidades terapéuticas en el tratamiento de SCLC. Los agentes quimioterapéuticos más preferidos contra SCLC incluyen vincristina, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, epirubicina (alta dosis), etopósido (VP-16) I.V., etopósido ' (VP-16) -oral, -isofamida, tenipósido (VM-26), y doxorubicina . Los agentes quimioterapéuticos preferidos de agente individual incluyen BCNU (carmustina) , vindesina, hexametilmelamina (altretamina) , metotrexato, mostaza de nitrógeno, CCNU (lomustina). Otros agentes quimioterapéuticos bajo investigación que tienen algo de actividad contra SCLC incluyen iroplatina, gemcitabina, lonidamina, y taxol. Los agentes quimioterapéuticos de agente individual que no han mostrado actividad contra SCLC incluyen mitog,uaz-ona, , mitomicina C, aclarubicina, diazicuona, bisantreno, citarabina, idarubicina, motmxantrona, vinblastina, PCNU y esorubicina.

Los pocos 'resultados reportados de la quimioterapia de agente individual han conducido al uso de la quimioterapia de combinación. Adicionalmente, la terapia de radiación en unión con las combinaciones preferidas de inhibidores de angiogénesis y quimioterapia sistémica se contempla que son efectivas en el incremento de la proporción de respuesta para pacientes con SCLC. El régimen típico de dosis para la terapia de radiación varía de 40 a 55 Gy, en 15 a 30 fracciones, 3 a '7 veces -por semana. El volumen ' de tejido que se va a radiar se determina por varios factores y en general por los nodulos hilum y subcarnial, y nodulos bialteral mdiastinal hasta la entrada torácica se tratan, así como el tumor primario hasta 1.5 a 2.0 cm de los márgenes.

Cáncer de Mama Hoy, entre las mujeres de los Estados Unidos de América, el cáncer'- de mama permanece como el .cáncer de diagncstico más frecuente. Una de cada 8 mujeres de los Estados Unidos de América está en riesgo de desarrollar cáncer de mama en su vida. La edad, historia familiar, dieta y factores genéticos se han identificado como factores de riesgo para el cáncer de mama. El cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte entre las mujeres . Los diferentes agentes quimioterapéuticos se conocen en la técnica para el tratamiento de cáncer de mama. Los agentes citotóxicos usados para tratar cáncer de marra incluyen doxorubicina, ciclofosfamida, metotrexato, 5-flucrouracilo, mitomicina C, mitoxantrona, taxol y epirubicina. (CÁNCER SURVEYS, Breast Cáncer Volumen 18, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1993) . En el tratamiento de cáncer de mama no inflamatorio localmente avanzado, un inhibidor de COX-2 y terapia de radiación se pueden usar para tratar la enfermedad en combinación con otros agentes anti-angiocénicos, o en combinación con cirugía, o con agentes quimioterapéuticos. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéuticós, y cirugía ' que se pueden usar en combiración con la terapia de radiación y los inhibidores de COX-2 incluyen, de manera enunciativa y sin limitación: 1) doxorubicina, vincristina; 2) ciclofosfamida, doxorubicina, 5-fluorouracilo, vincristina, prednisona; 3) cicloí osfamida, doxorubicina, 5-fluorouracilo, premarin, tamoxifen; 4) ciclofosfamida, doxorubicina, 5-fluorouracilo, premarin, tamoxifen, mastectomía; 5) mastectomía, lavemisol; 6) mastectomía; y 7) mastectomía, ciclosfofamida, 'doxorubicina, 5-fluorouracilo, tamoxifen, halotestina .

En el tratamiento de cáncer de mama inflamatorio localmente avanzado, se pueden usar inhibidores de COX-2 y terapia de radiación y tratar la enfermedad en combinación con otros agentes anti-angiogénicos, o en combinación con cirugía, o con agentes quimioterapéuticos. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéuticos, terapia de radiación y cirugía que se pueden usar en combinación con los inhibidores de COX-2 y radiación incluyen de manera enunciativa y sin limitación: 1) doxorubicina, cito-fluorouracilo; 2) ciclofosfamida, doxorubicina, '5-fluoroüracilo, mastectomía; 3) 5-fluorouracilo, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, mastectomía; 4) 5-fluorouracilo, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, mastectomía; 5) ciclofosfamida, doxorubicina, 5-fluorouracilo, vincristina; 6) ciclofosfamida, doxorubicina, 5-fluorouracilo, vincri.stina, mastectomía; 7) doxorubicina, vincristina, metotrexato, seguido por vincristina, ciclosfofamida, 5-fluoro jracilo; 8) doxorubicina, vincristina, ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, seguido por vincristina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo; 9) cirugía, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifen, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifen, doxcruDicina, vincristina, tamoxifen; 10) cirugía, seguida por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifen, doxorubicina, vincristina, tamoxi.-en; 1) cirugía, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifen, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, doxorubicina, viñcristina, tamoxifen; 12) cirugía, seguida por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predin-sona, tamoxifen, doxorubicina, vincristina; 13) cirugía, seguida por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifen, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifen, doxorubicina, vincristina, tamoxifen; 14) cirugía, seguida por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluoro iracilo, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluoro iracilo, predinsona, tamoxifen, doxorubicina, vincristina; 15) cirugía, seguida por ciclofosfamida, metctrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifen, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, doxoruoicina, vincristina; 16) 5-fluorouracilo, doxorubicina, 5-ciclofosfamida seguido por mastectomía, seguida por 5-fluorouracilo, doxorubicina, ciclofosfamida. En el tratamiento de cáncer de mama metastático, la terapia de radiá'-ción y los inhibidores de COX-2 se usan para tratar la enfermedad en combinación con cirugía o con agentes quimioterapéuticos. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéut'icos, y cirugía que se pueden usar en combinación con la terapia de radiación e inhibidores de COX-2 incluyen de manera enunciativa y sin limitación: 1) ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo; 2) ciclofosfamida, adriamicina, 5-fluorouracilo; 3) ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, vincristina, prednisona; 4) adriamicina, vincristina; 5) tiotepa, adriarricina, vinblastina; 6) mitomicina, vinblastina; 7) cisplatina, etopósido.

Cáncer de Vejiga La clasificación de cáncer de vejiga se divide en tres clases individuales: 1) enfermedad superficial, 2) enferrredad invasora del músculo y 3) enfermedad metastática . Actualmente, la recepción transuretral (TUR) , o la resección segméntalo, dan cuenta de la terapia de primera línea del cáncer de vejiga superficial, es decir, la enfermedad confinada -a la mucosa o la lámina propria. Sin embargo, son necesarias terapias intravesicales, por ejemplo, para el tratamiento de tumores de alto grado, carciroma in si tu, resecciones incompletas, recurrencias y papilaridad multifocal. Las proporciones de recurrencia varían desde hasta 30 a 80 por ciento, dependiendo de la etapa de cáncer. Las terapias que se usan corrientemente como terapias intravesicales incluyen quimioterapia, inmunoterapia, bacilo Calmett-Guerin (BCG) y terapia fotodinámica . El objetivo principal de la terapia intravesical es dos veces: prevenir la recurrencia en pacientes de alto riesgo y tratar la enfermedad que no se puede resecar. El uso de terapias intravesicales se debe equilibrar con sus efectos laterales potencialmente tóxicos. Adicionalmente, el BCG requiere un sistema inmunitario no dañado para inducir un efecto anti-tumor. Los agentes quimioterapéuticos que se conoce que son inactivos contra el cáncer de vejiga superficial incluyen Cisplatina, actinomicina D, 5-fluorouracilo, bleomicina y ciclofosfamida, metotrexato. En el tratamiento del cáncer de vejiga superficial, se usan inhibidores de COX-2 y terapia de radiación para tratar la enfermedad en combinación con cirugía (TUR), y terapias intravesicales. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste de tiotepa (30 a 60 mg/día,), mitomicina C (20 a 60 mg/día), y doxorubicina (20 a 80 mg/día) . El agente inmunoterapéutico intravesicular preferido que se puede usar en la presente invención es BCG. La dosis diaria preferida varía de 60 -a 120 mg, dependiendo de la._ cepa del organismo de tuberculosis atenuado, vivo, usado. El agente terapéutico fotodinámico preferido que se puede usar con la presente invención es Fotofrin I, un agente fotosensibilizador, administrado de manera intravenosa. Se toma por los receptores de lipoproteína de baja densidad de las células de tumor y se activa por exposición a luz visible. Adicionalmente, la activación con láser YAG de neomidio genera grandes cantidades de radicales libres citotóxicos y oxigeno individual. En el tratamiento de cáncer de vejiga invasor de músculo, se pueden usar terapia de radiación e inhibidores de COX-2 para tratar la enfermedad en combinación con otros agentes anti-angiogénicos, o en combinación con cirugía (TUR) , quimioterapia intravesical y cistectomia radical con disección de nodulos linfáticos pélvicos. La dosis preferida de radiación está entre 5,000 a 7,000 cGY en fracciones de 180 a 200 cGY al tumor. Adicionalmente, se administran de 3,500 a 4,700 cGY de dosis total a la vejiga normal y contenidos pélvicos en una técnica de cuatro campos. La terapia de radiación se debe considerar solo si el paciente no es un candidato quirúrgico, pero se puede considerar como terapia pre- operativa . La combinación preferida de agentes quimicterapéuticos que se pueden usar en combinación con terapia de radiación y los inhibidores de COX-2 es cisplatina, metotrexato, vinblastina. Actualmente, no existe terapia curativa para el cáncer de vejiga metastático. La presente invención contempla un tratamiento efectivo de cáncer de vejiga que conduce a inhibición mej-orada de tumor o a regresión, en comparación a las terapias actuales. En el tratamiento de cáncer de vejiga metastático, una combinación de terapia de radiación e inhibidores de COX-2 se puede usar para tratar la enfermedad en combinación con cirugía, o con agentes quimioterapéuticos. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéuticos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación: 1) oisp~latina y metotrexato; 2) doxorubicina, vinblastina, ciclofosfamida y 5-fluorouracilo; 3) vinblastina, doxorubicina, cisplatina, metotrexato; 4) vinblastina, cisplatina, metotrexato; 5) ciclofosfamida, doxorubicina, cisplatina; 6) 5-fluorouracilo, cisplatina.

Cánceres de Cabeza y Cuello El cáncer de cabeza y cuello da cuenta de aproximadamente 2% de los nuevos casos de cáncer en los Estados Unidos de América. Los neoplasmas intracraneales comunes incluyen glioma, meningioma, neurinoma y adenoma. Las combinaciones preferidas que se pueden usar junto con una combinación de terapia de radiación y un inhibicior de COX-2 para el tratamiento de glioma maligno incluyen: 1) BCNU (carmustina) ; 2) CCNU de metilo (lomustina) ; 3) medrol; 4) procarbazina; 5) BCNU, medro; 6) misonidazol, BCNU; 7) estreptozotocina; 8) BCNU, procarbazina; 9) BCNU, hidroxiurea, procarbazina, VM-26; 10) BNCU, 5-fluorouracilo; 11) CCNU de metilo, dacarbazina; 12) misonidazol, BCNU; y 13) PCNU. La dosis preferida de la terapia de radiación es de aproximadamente 5,500 a aproximadamente ' 6,000 • cGY . "Los radiosensibílizadores preferidos incluyen misonidazol, Budr intra-arterial y yododesoxiuridina intravenosa (IUdR).

Evaluación Biológica Tumor NFSA El sarcoma NFSA es un tumor no inmunogénico que produce prostaglandina que se desarrolló espontáneamente en ratones C3Hf/Kam. Exhibe una radio-respuesta incrementada si se cia indometaci'ha antes de la irradiación de tumor. El tumor NFSA es relativamente radiorresistente y se infiltra fuertemente por células mononucleares inflamatorias, principalmente én macrófagos que segregan factores que estimuLan la proliferación de células de tumor. Adicionalmente, ese tumor produce un número de prostaglandinas, incluyendo prostaglandina E2 y prostaglandina I2-. Se generaron tumores solitarios en las patas traseras derechas de ratones por la inyección de 3 x 105 células viables de tumor NFSA. El tratamiento con un inhibidor de COX-2 (6 mg/kg de peso corporal) o vehículo (Tween 20 al 0.05% "y polietilenglicol al 0.95%) dado en el agua de beber se inició cuando los tumores eran de aproximadamente 6 mm de diámetro y el tratamiento se continió durante 10 días consecutivos. Se cambiaron las botellas de agua cada 3 días. En algunos experimentos, se realizó la irradiación de tumor 3-8 días después del inicio del tratamiento con un inhibidor de COX-2. Los puntos finales del tratamiento fueron retraso de crecimiento de tumor (días) y TCD50 (dosis de control de tumor 50, definida como la "dosis de radiación que produce una curación de tumor local en 50% de ratones irradiados, 120 días después de la irradiación) . Para obtener las curvas de crecimiento de tumor, tres diámetros mutuamente ortogonales de tumores se midieron diariamente con un medidor vernier, y los valores medios se calcularon. En la Figura 1, se gráfica el crecimiento de tumor tratado con vehículo (o) o inhibidor de COX-2 (•) , los grupos consistieron de ocho ratones cada uno, respectivamente. El tratamiento de los ratones con un inhibidor de COX-2 solo inhibió de manera significativa el crecimiento de tumor. La irradiación del tumor local con dosis individuales de 'rayos ? 'de 30, 40 ó 50 Gy se dio cuando estos tumores alcanzaron 8 mm de diámetro. La irradiación al turior se distribuyó de un irradiador 137Cs de fuente dural a una proporción de dosis de 6.31 Gy/minuto. Durante la irradiación, se inmovilizaron ratones no anestesiados en una guia mecánica y el tumor se centró en un campo de radiación circular de 3 cm de diámetro. La regresión y el re-crecimiento de tumor se siguió en intervalos de 1-3 días hasta que el diámetro del tumor alcanzó aproximadamente 14 mm. La Figura <2 gráfisa las curvas de crecimiento para ilustrar el efecto de un inhibidor de COX-2 en el crecimiento de tumor cuando se combina con una dosis de radiación de 30 Gy. El día 0 designa el tiempo de irradiación de tumor; se debe señalar, sin embargo, que los tumores en los grupos que reciben un inhibidor de COX-2 alcanzaron el tamaño de 8 mm (día 0) en un tiempo posterior que los tumores tratados con el vehículo) . Los grupos consistieron de cinco a ocho ratones cada uno. Dos de ocho ratones en el grµpó'-solo con inhibidor de COX-2 murieron de causas desconocidas. (O =vehículo, ? = inhibidor de COX-2, • = 3C Gy, y A = Inhibidor de ciclooxigenasa más 30 Gy) . Las barras verticales representan intervalos de confianza de 95%. El tiempo para la duplicación del diámetro de tumor, en base al crecimiento de tumor de 6 a 12 mm de diámetro, se incrementó de 7.3 días (intervalo de confianza de 95% [Cl] = 6.48.1 dias) a 14.8 días (Cl de 95%-ll .5-18.1 días) (P <.0001). El efecto de un inhibidor de COX-2 fue evidente ya en el espacio de 1 día desde el inicio del tratamiento. La magnitud del retraso de tumor como una función de la dosis de radiación con o sin tratamiento con un inhibidor de COX-2 se gráfico (Figura 3) para determinar la mejora de la respuesta a tumor a la radiación. Esto requiere que el retraso de crecimiento de tumor después de la raciación se exprese solo como el retraso absoluto de crecimiento de tumor, es decir, el tiempo en días para tumores tratados con radiación para crecer de 8 a 12 mm de diámetro menos el tiempo en días para tumores ?o tratados para alcanzar el mismo tamaño. También requiere que el efecto de un tratamiento combinado de inhibidor de COX-2 más radiación se exprese como el retraso normalizado de crecimiento de tumor. El retraso normalizado de crecimiento de tumor se define como el tiempo para que los tumores tratados tanto con un inhibidor de COX-2 como con radiación crezcan de 8 a 12 mm de diámetro menos el tiempo en dias para que los tumores tratados por un inhibidor de COX-2 solos alcancen el mismo tamaño. El retraso absoluto de crecimiento de tumor y el retraso normalizado de crecimiento de tumor junto con sus intervalos de confianza de 95% se graficaron para las tres dosis de, radiación usadas en este experimento (30, 40 y 50 Gy) . El factor de mejoramiento fue de 3.64 (intervalo de confianza de 95% = 3.42-3.86) obtenido por el uso de análisis de probabilidad, para ajusfar la relación de las pendientes de las dos líneas. En tanto que no se curaron tumores por ninguna de las tres dosis de radiación dadas solas, los tumores en uno de los seis, en dos de los seis, y en uno de los ocho animales se curaron cuando se combinó un tratamiento con inhibidor de COX-2 con tratamiento de radiación a 30, 40 y 50 Gy, respectivamente. Dos de los ocho ratones en el grupo que recibió el inhibidor de COX-2 más 40 Gy murieron de causas desconocidas. Los ratones cuyos tumores se curaron y los ratones que murieron no se incluyeron en el análisis de retraso de crecimiento de tumor. El procedimiento completo para el tratamiento con un inhibidor de COX-2 e irradiación local de tumor fue el mismo como aquel descrito en las Figuras 2-3. Aquí, las dosis individuales de la radiación ? varió de 25 a 80 Gy. Los ratones se verificaron para la presencia -de tumor en el sitio radiado en intervalos de 2 a 7 días hasta durante 120 días, tiempo en el cual los valores de TCD50 se calcularon (los valores de TCD50 (dosis de control de tumor 50 designa una dosis de radiación que produce 50 % de control [regresión] de tumor local) se completaron por el uso de un modelo logístico (Finney, Quartel response and the tolerance distribution . Statistical methods in biological Assay, 2 Ed. , '1952) y' se muestran en la Figura 4 irradiación únicamente y A-inhibidor de COX-2 más radiación. Las barras horizontales representan los intervalos de confianza de 95%, al nivel de dosis de TCD50. Cinco de 60 ratones que recibieron un inhibidor de COX-2 más radiación murieron de causas desconocidas. Los ratones muertos se excluyeron del análisis de TCD50. El análisis de TCD50 contuvieron 57 ratones que recibieron radiación solamente y 55 ratones que recibieron una combinación del inhibidor de COX-2 y radiación. " Un co-tratamiento con inhibidor de COX-2 incrementó el efecto de la irradiación de tumor, como se muestra tanto por el retraso de crecimiento de tumor (Figura 2 y 3) como por la proporción de curación de tumor (Figura 4). El retraso de crecimiento después del tratamiento combinado fue más que la suma de los retrasos de crecimiento provocados por ya sea irradiación sola o un inhibidor de COX-2 solo (Figura 2). Los tumores en ratones de control requirieron 4.6 días (Cl de 955 = 3.9-5.4 días) para crecer de 8 a 12 mm de diámetro. Los ratones tratados con un inhibidor - de"C0X-2 requirieron 7.1 dias (Cl de 95% = 5.0-9.2 dias) (P = 003), los ratones tratados con 30 Gy requirieron 13.6 dias (Cl de 95% = 10.5-16.7 dias), y los ratones tratados con ambos agentes requirieron 43.5 días (Cl de 95% = 30.8-56.2 día) (P = 0.001 en comparación con grupc solo de radiación) . La eficacia de irradiación se mejoró por un factor de 3.64 (Cl de 95% = 3.42-3.86), determinado de las curvas en la Figura 3 que gráfica la magnitid del retraso de crecimiento como una función de la dosis de radiación '-con o, sin tratamiento con un inhibidor de COX-2. Este compuesto también mejora grandemente la proporción de curación de tumor después de la irradiación (Figura 4). El valor de TCD50 se redujo de 69.2 Gy (Cl de 95% = 65.7-72.7 GY) en el grupo de solo irradiación a39.2 Gy (Cl de 95% = 31.1-44.6 Gy) en el grupo de tratamiento de combinación. El factor de mejora fue de 1.77 (Cl de 95% = 1.5 1-1,99), obtenido al dividir el valor de TCD50 del grupo solo de radiación por el grupo de tratamiento de combinación. Los Cl de 95% se obtuvieron por el uso del teorema de Fieller (Heron, J. Statist. Comput . Simul., 1975, 3, 365-74) . Un inhibidor de COX-2 mejoró dramáticamente la respuesta de tumor a la radiación, como se pone en evidencia por el incremento del retraso de crecimiento de tumor y el aumento en la capacidad de curación de tumor. En los factores de mejora fueron de 3.64 y 1.77, respectivamente, mayores que los factores de mejoramiento de 1.4 y 1.26 para radiación-indometacina y radiación sola, respectivamente . Todos los documentos referidos en la presente se incorporan como referencia. Aunque esta invención se ha descrito con respec:o a modalidades específicas, los detalles de esta modalidades no se van a considerar como limitaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invenc ón como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar neoplasia en un sujeto en necesidad de este tratamiento, el método está caracterizado porque comprende tratar al sujeto con terapia de radiación y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 ó una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la neoplasia se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello y cáncer cervical.
3. 3. Un método para tratar neoplasia en un sujeto en necesidades de este tratamiento, el método está caracterizado porque comprende tratar al sujeto con terapia de radiación y una cantidad efectiva de un inhibidor de ciclocxigenasa-2 o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el inhibidor de ciclooxigenasa-2 se selecciona de compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste de: ) 2) 6) ) 8) 9) ?o: 11) 12) 13) 1 : 15) 16) i : 18) 19) 20) 23) 24) )' 26) ) 28) ) 30) ) 32) ) 34) ) 36) ) 38) ) 40) ) 42)
4. 4. Un método para tratar neoplasia en un sujeto en necesidades de este tratamiento, el método está caracterizado porque comprende tratar al sujeto con terapia de radiación y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de sic?ooxigenasa-2 o una sal o ' derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el inhibidor de ciclooxigenasa-2 se selecciona de los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste de: 5- (4-fluorofenil) -1- [4- (metilsulfonil ) fenil] -3-(trifluorornetil) pirazol; 4-(4-fluorofenil)-5-[4- (metilsulfonil) fenil] -l-fenil-3-(trifluorometil) pirazol; 4- (5- (4 -clorofenil) -3- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-1-il ) bencensulfonamida 4- (3, 5-bis (4-metilfenil) -lH-pirazol-1-il) bencensulfonamida; 4- (5- (4-clorofenil) -3-fenil-lH-pirazol-1-il ) bencensulfonamida; 4 - (3 , ?5-bis (4 -metoxif enil ) - lH-pirazol - 1 -il ) bencensulfonamida ; 4 - (5 - (4 -clorofenil ) -3 - (4 -metilf enil ) - lH-pirazol - 1 -i1 ) bencensulfonamida; 4- (5- (4-clorofenil) -3- (4-nitrofenil) -lH-pirazol-1-il) bencensulfonamida; 4- (5- (4-clorofenil) -3- (5-cloro-2-tienil) -lH-pirazol-1-il ) bencensulfonamida 4- (4 -cloro-3, 5-difenil-lH-pirazol-l-il) bencensulfonamida; 4- [5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-i1] bencensulfonamida ; 4- [5- cenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] bencensulfonamida; 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] bencensulfonamida 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-i1 ] bencensulfonamida ; 4- [5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1-i1] beicensulfonamida; 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] bencensulfonamida; 4- [4-cloro-5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol- 1 - i] bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (4-metilfenil) -lH-pirazol-1-il] bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5-fenil-lH-pirazol-1-il 1 bencensulfonamida; 4- [3-cifluorometil )-*5- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-1-il) ber censulfonamida; 4- [3-ciano-5- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-1-il] ber censulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -lH-pirazol- 1-il] encensulfonamida; 4- [5- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il] bencensulfonamida; 4- [4-c:loro-5-fenil-lH-pirazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [5- ( 4-clorofenil) .3- (hidroximetil) -lH-pirazol-1-il] bencensulfonamida; 4- [5- 14- (N,N-dimetilamino) fenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il] bencensulfonamida; 5- (4-fluorofenil) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] spiro [2.4] hept- 5 -er.o ; 4- [6- 4-fluorofenil) spiro [2.4 ] hept-5-en-5-il] bencensulfonamida; 6- (4-fluorofenil) -7- [4- (metilsulfonil ) fenil] spiro [3.4 ] oct- 6-eno , 5- (3-cloro-4-metoxifenil) -6- [4-(metilsulfonil) fenil] spiro [2.4] hept-5-eno; 4- [6- (3-cloro-4-metoxifenil) spiro [2.4] hept-5-en- 5-il ] bencensulfonamida; 5- (3', 5-dicloro-4-metoxifenil) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] spiro (2.4] hept-5-eno; 5- (3-cloro-4-fluorofenil) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] spiro [2.4] hept-5-eno; 4- [6- (3, 4-diclorofenil) spiro [2.4] hept-5-en-5-il] bencensulfonamida; 2- (3-cloro-4-fluorofenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (4-metilsulfonilfenil ) tíazol; 2- (2-clorofenil) -4-(4-fluorofenil) -5- (4-metilsulfonilfenil) tiazol; 5- (4-fluorofenil) -4- (4-metilsulfonilfenil) -2-metiltiazol; 4- (4-fluorofenil) -5- ( 4-metilsulfonilfenil) -2-trifluorometiltíazol; 4- (4-fluorofenil) -5- (4-metilsulfonilfenil) -2- (2-tienil)-tlazol; 4- (4-f luorofenil) -5- ( 4-metilsulfonilfenil ) -2-bencilaminotiazol; "- 4- (4-fluorofenil) -5- (4-metilsulfonilfenil) -2- (1-propilamino) tiazol; 2-[ (3,5-diclorofenoxi)metil) -4- (4-fluorofenil ) -5-[4- (metilsulfonil) fenil] tiazol; 5- (4-f luorofenil) -4- ( 4-mecilsulfonilfenil) -2-trifliorometiltiazol; 1-meti lsulfonil-4- [1, l-dimetil-4- (4-fluorofenil) ciclopenta-2 , 4-dien-3-il) benceno; 4- [4- (4-fluorofenil) -1, l-dimetilciclopenta-2 , 4-dien-3-il] bencensulfonamida; 5- (4-fluorofenil) -6- [ 4- (metilsulfonil) fénil] spir'o [2.4] hepta-4, 6-dieno; 4- [6- (4-fluorofenil) spiro [2.4]hepta-4, 6-dien-5-il] -bencensulfonamida; 6- (4-fluorofenil.) -2-metoxi-5- [4- (metilsulfonil) fenil] -p?ridino-3-carbonitrilo; 2-bro?to-6- (4-fluorofenil ) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -piridino-3-carbonitrilo; 6- (4-f luorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -2-fenil-piridino-3-carbonitrilo; 4- [2- (4-metilpiridiñ-2-il) -4- (trifluorometil) -lH-imidazol- 1-il] bencensulfonamida; 4- [2- (5-metilpiridin-3-il) -4- (trifluorometil) -lH-imidazol- 1-il] [bencensulfonamida; 4- [2- ( 2-metilpiridin-3-il) -4- (trifluorometil) -lH-imidazol- 1-il] bencensulfonamida; 3- [1- [4- (metilsulfonil) fenil] -4- (trifluorometil ) -1H-imidazol-2-il] piridina; 2- [1- | 4- (metilsulfonil) fenil-4- (trifluorometil) -1H-imida2:ol-2-il] pirid?na; 2-metil-4- [1- [4- (metilsulfonil) fenil-4- (trifluorometil) -1H-imida ol-2-il] piridina; 2-metil-6- [1- [4- (metilsulfonil) fenil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il] piridina; 4- [2- (6-metilpiridin-3-il) -4- (trifluorometil] -lH-imidazol- 1-il] bencensulfonamida; 2- (3, -difluorofenil )-l-[ - (metilsulfonil) fenil] -4- (trifluorometil) -lH-imidazol; 4- [2- (4-metilfenil) -4- (trifluorometil) -lH-imidazol-1-il] bencensulfonamida; 2- (4-clorofenil) -1- [ 4-metilsulfonil) fenil] -4 -metil-1H-imidazol; 2- ( -clorofenil)-l-[ 4- (metilsulfonil) fenil] -4-fenil-lH-imidazol; 2- (4-clorofenil) -4- ( 4-fluorofenil) -l-[4- (metilsulfonil) fenil] -lH-imidazol ; 2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -1- [4- (metilsulfonil) fenil-4-(trifluorometil) -lH-imidazol; 1- [4- (metilsulfonil) fenil] -2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol ; 2- (4-rretilfenil) -1- [4- (métilsulfonil) fenil] -4-trifluorometil-1H-imidazol ; 4- [2- (3-cloro-4-metilfeni 1) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol- 1-ii ] tencensulfonamida; 2- (3-f luoro-5-metilfenil)-l-[4- (metilsulfonil) fenil] -4- ( trifluorometil) -lH-imidazol ; 4- [2- (3-fluoro-5-metilfenil) -4- (trifluorometil) -1H-im?dazol-1-il] bencensulfonamida; 2- (3-metilfenil) -1- [4- (metilsulfonil) fenil] -4-trifluorometil-lH-imidazol ; 4- [2- (3-metilfenil) -4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il] bencensulfonamida; 1- [4- (metilsulfonil) fenil] -2- (3-clorofenil) -4-triflaorometil- 1H-imidazol ; 4- [2- (3-clorofenil) -4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il) bencensulfonamida; 4- [2 -fenil -4 -trifluorometil-lH-imidazol-1-il] bencensulfonamida; 4- [2- (4-metoxi-3-clorofenil) -4-trifluorometil-lH-imidazol- 1-il] bencensulfonamida; l-alil-4- (4-fluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -5- (trifluorometil) -lH-pirazol; 4- [l-etil-4- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -IH-pirazol- 3-il] bencensulfonamida; N-fenil- [4- (4-fluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -5- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] acetamida; [4- (4-fluorofenil] 3- [4-metilsulfonil) fenil] -5-(trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] acetato de etilo 4- (4-fluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -1- (2-feniletil) -lH-pirazol ; 4- (4-fluorofenil) -3- [4-metilsulfonil) fenil] -1- (2-feniletil) -5- (trifluorometil) pirazol ; l-etil-4- (4-fluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -5- (trifluorometil) -lH-pirazol; 5- (4-fluorofenil) -4- ( 4-metilsulfonilfenil) -2-trif1u. orómetil-lH-imidazol; 4- [4- (metilsulfonil) fenil] -5- (2-tiofenil) -2- (tpfluorometil) -lH-imidazol; 5- (4-f luorofenil) -2-metoxi-4- [4- (metilsulfonil) fenil] -6- ( trifluorometil) piridino; 2-etoxi-5- (4-fluorofenil) -4- [4- (metilsulfonil) fehil] -6-(trifluorometil) iridino; 5- (4-f luorofenil) -4- [4- (metilsulfonil) fenil] -2- (2-propir.iloxi) -6- (trifluorometil) piridina; 2-bromo-5- (4-fluorofenil) -4- [4- (metilsul'fonil) fenil] -6- (trif1 uorometil) piridina; 4- [2- ( 3-cloro-4-metoxifenil) -4 , 5-difluorofenil] -bencensulfonamida; 1- (4-fluorofenil) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] benceno; 5-difluorometil-4- ( 4-metilsulfonilfenil) 3-3-fenilisoxazol; 4- [3-etil-5-fenilis?xazol-4-il] be?censulfonamida; 4- [5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida; 4- [5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida; 4- [5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il] bencensulfonamida; 1- [2- (4-flúorofenil ) ciclopenten-1-il ] -4- (metilsulfonil ) benceno ; 1- [2- :4-fluoro-2-metilfenil) ciclopenten-1-il] -4-(metilsulfonil) benceno; 1- [2- (4-clorofenil) ciclopenten-1-il] -4- (metilsulfonil ) -benceno; 1- [2- (2, 4-diclorofenil) ciclopenten-1-il] -4- (metilsulfonil ; benceno; 1- [2- (4-trifluoromefeilfenil) ciclopenten-1-il] -4- ' (metilsulfonil) benceno; 1- [2- (4-metiltiofenil) ciclopenten-1-il] -4- (metilsulfonil) benceno; 1- [2- (4-fluorofenil) -4 , 4-dimetilciclopenten-l-il] -r-(metilsulfonil) benceno; r- [2- (4-fluorofenil) -4, -dimetilciclopenten-l-il] ber censulfonamida; 1- [2- (4-clorofenil) -4, 4-aimetilciclopenten-l-il] -4- (metilsulfonil) benc'teno; 4- [2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclopenten-l-il ] ber censulfonamida; 4- [2- (4-fluorofenil) ciclopenten-1-il] bencensulfonamida; 4- [2- (4-clorofenil) ciclopenten-1-il] bencensulfonamida; 1- [2- ( 4-metoxifenil ) ciclopenten-1-il] -4-(metil sulfonil ) benceno; 1- [2- (2, 3-difluorofenil) ciclopenten-1-il] -4- (metil sulfonil ) benceno ; 4- [2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) ciclopenten-1-il] ber censulfonamida ; 1- [2- (3-cloro-4-metoxifenil) ciclopenten-1-il] -4- (metil sulfonil) benceno; 4- [2- (3-cloro-4-fluorofenil) ciclopenten-1-il] -bencer.sulfonamida; 4- [2- (2-metilpiridin-5-il) ciclopenten-1-il] bencensulfonamida; 2- [4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] oxazol-2-il] -2-bencil-acetato de etilo; ácido-2- [4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metil sulfonil] fenil] oxazol-2-il] acético 2- (ter-butil) -4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metil sulfonil) fenil] oxazol ; 4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -2-feniloxazol ; 4- (4-fluorofenil) -2-metil-5- [4- (metilsulfonil) fenil] oxazol ; y 4- [5- i 3-fluoro-4-metoxifenil) -2 -trifluorometil -4-oxazol il] bencensulfonamida.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 4- [5- i 4 -metilfenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol -1-il] bencensulfonamida.
6. 6. Una combinación caracterizada porque comprende terapia de radiación y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 ó una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.