MXPA01006328A - Hidroxamatos de sulfonamida - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a determinados derivados de sulfonamida que son inhibidores de proteinasa C de tropocolágeno, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a su utilización, a los productos intermedios de síntesis y a los métodos para obtener dichos compuestos.

Description

Hidroxamatos de Sulfonamida DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados de sulfonamida que inhiben las proteínas C de tropocolágeno, a preparados farmacéuticos que los contienen, a la utilización de los mismos así como a métodos y productos intermedios encaminados a la obtención de tales compuestos. Los colágenos son componentes fundamentales del tejido conjuntivo. Se han identificado hasta el presente diecinueve tipos de colágenos . Los tipos de colágeno intersticial I, II, y III son los componentes principales del tejido. Estos colágenos se sintetizan como moléculas precursoras de tropocolágeno que presentan extensiones tipo péptido con grupos amino y carboxi terminales, también conocidas como tropo-regiones. Estas tropo-regiones se dividen durante la secreción de la molécula de tropocolágeno para dar una molécula de colágeno maduro que es capaz de asociarse y dar fibras de colágeno muy estructuradas (Ver p. ej . Fessler y Fessler, Annu. .Rev. Biochem. 47, 129 (1978); Kivirikko y col., Extracelllular Matrix Biochemistry (1984) y Kuhn, Structure and Function of Collagen Types (coordinadores Mayne, R. y Burgeson, R:E:), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, pp.1-42 (1987)) . Es bien FEF: 130459 conocido que la deposición excesiva de colágeno suele ir asociada con un gran número de enfermedades, por ejemplo fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pericentral, fibrosis de Symmers, fibrosis perimuscular , fibrosis renal, esclerosis endocardiaca, hepatitis, síndrome de trastorno respiratorio agudo, artritis, fibrosis quística, cirugía de tendones, cicatrices corneales, adherencias quirúrgicas, escleroderma, rechazo de aloinjerto crónico, fibrosis de derivación de hemodiálisis, fibrosis hepática t restenosis. Estas enfermedades se caracterizan por depósitos excesivos de colágeno intersticial fibrilar que son resistentes a ala degradación proteolítica y, por tanto, conducen a los síntomas de fibrosis. Por consiguiente, la inhibición de la deposición patológica de estos colágenos podría ser útil para tratar estas enfermedades. Estudios recientes sugieren que la proteinasa C es la enzima esencial para catalizar la división de los propéptidos de los tipos de colágeno I, II y III y constituye un intermedio para la formación de fibras de colágeno funcional ((ver Fertala y col., J. Biol. Chem. 269, 11584, 1994 )). Sería, pues, deseable facilitar inhibidores de proteínas C de tropocolágeno y, de este modo, facilitar un medio para combatir las enfermedades atribuibles a la deposición excesiva de estos colágenos.

Los compuestos de la invención satisfacen estas necesidades y las afines. La presente invención facilita derivados de sulfonamida seleccionados entre el grupo de compuestos representados mediante la fórmula (la) : (la) en la que : R1 significa alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo , cicloalquilalquilo, -( alquileno ) -C (O) -X (en la que la X es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, heteroalquiloxi , aralquiloxi o heteroalquiloxi), o -C (=NR' ) NHS02R" (en la que la R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo) ; R es -CH(R2)Arx o -CH ( R2 ) CH=CHAr1, en la que R2 es hidrógeno o alquilo y Ar1 es: (i) un anillo- fenilo de la fórmula (a) : en la que R3 Y R7, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, alquiltio o halógeno ; R4 y R6, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquilt io, cicloalquiltio , cicloalquilalquilt io , alcoxi, ariloxi, aralcolxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi , cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquiloxicarbonilo, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoa'lquilamino, dialquilamino, alquilsufonilo , arilsulfonilo, aralquilsulfonilo , heteroarilsul fonilo , heteroaralquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo o -Y- (alquileno) -C (O) -Z (en la que Y es un enlace, -NR-, -O- o -S(0)n- [en la que n es un número de 0 a 2 ] , Ra es hidrógeno o alquilo y Z es alcoxi, hidroxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido); o bien R5 junto con R4 forma un grupo -O- (CR8R9) n_, en el que n es el número 2 ó 3 y cada R8 y R9, con independencia entre sí, significan hidrógeno o alquilo; o bien los átomos de carbono que están unidos a R5 y R4 están fusionados a los carbonos C2-C3 del anillo benzofurano; con la condición de que por lo menos dos de R3, R4, R6 y R7 no sean hidrógeno al mismo tiempo; o bien (ii) un anillo naftilo de la fórmula (b) (b) en la que R10 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; y R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino , dialquilamino o alquilsulfonilo, con la condición de que R10 y R11 no sean hidrógeno al mismo tiempo; y sus sales farmacéuticamente aceptables, fármacos latentes o inactivos, también llamados profármacos ("prodrugs"), isómeros individuales y mezclas de isómeros .

Definiciones A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes empleados en la descripción y reivindicaciones se definen del modo explicitado a continuación : "Alquilo" significa un resto hidrocarburo monovalente saturado lineal, de uno a seis átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tert-butilo, pentilo, etc. "Alquileno" significa un resto hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, propileno, 2-met ilpropileno ,• pentileno, etc. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor y cloro. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno iguales o distintos, p.ej. - CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13, etc. "Cicloalquilo" significa un resto hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete átomos de carbono en el anillo. El cicloalquilo puede estar eventualmente substituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre alquilo, haloalquilo, halógeno, nitro, ciano, fenilo eventualmente sustituido, heteroalquilo eventualmente sustituido, -OR (en el que R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo) , -NRR' (en el que R y R' , con independencia entre sí, significan hidrógeno o alquilo) o -C(0)R (en el que R es hidrógeno, alquilo o fenilo eventualmente sustituido) . De modo más específico, el término cicloalquilo incluye por ejemplo ciclopropilo, ciciohexilo, 1 , 2-dihidroxiciclopropilo , etc . "Amino monosustituido" significa un resto -NHR, en el que R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, " heteroaralquilo, heteroaralquenilo , heterociclilo o heterociclociclilalquilo, p.ej. metilamino, etilamino, fenilamina, bencilamina, dibencilamina , etc. "Amino disustituido" significa un resto -NRR' en el que R y R' , con independencia entre sí, son alquilo, haloalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, o bien R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicliclo . Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, el dimetilamino, metiletilamino , di (1-metiletil) amino, piperazinilo, etc. "Monoalquilamino" significa un resto -NHR en el que R es el alquilo, p.ej. metilamino, etilamino, etc. "Dialquilamino" significa un resto -NHRR' , con independencia entre sí, significan alquilo. Los ejemplos significativos incluyen, pero no se limitan a ellos, el dimetilamino, metiletilamino , di ( 1-metil-etil ) amino, etc. i "Arilo" significa un resto hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico, monovalente, de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido de modo independiente por uno o varios sustituyentes, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre alquilo, aloalquilo, tioalquilo, heteroalquilo, halógeno, nitro, ciano, fenilo eventualmente sustituido, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, feniloxi eventualmente sustituido, heteroariloxi, metilendioxi, etilendioxi, -COR (en el que R es alquilo o fenilo eventualmente sustituido), -( alquilen) n_COOR en el que n es el número 0 ó 1 y R es hidrógeno, alquilo, fenilalquilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo) , -NRaRb (en el que Ra y Rb, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, fenilo eventualmente sustituido o heteroarilo) , -NRaCORb (en el que R es hidrógeno o alquilo y Rb es hidrógeno alquilo, haloalquilo o fenilo eventualmente sustituido), -S(0)nR [en el que n es ün número entero de 0 a 2 y R es hidrógeno (si n es 0), alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, fenilo eventualmente sustituido, fenilalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo], -S02NRaRb (en el que Ra y Rb, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o fenilo eventualmente sustituido, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo), -NRS02R' (en el que R es hidrógeno o alquilo y R' es al-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquXlo, heteroalquilo, fenilo eventualmente sustituido, fenilalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo), -NRS02NR' R" en el que R es hidrógeno o alquilo y R' y R", con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico), o -( alquilen) n_C0NR Rb (en el que n es el número 0 ó 1 y Ra y Rb, con independencia entre sí, son hidrógeno o alquilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo) . El término arilo incluye de modo más específico, pero sin limitarse a ellos, el fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo así como derivados de los mismos.

"Fenilo eventualmente sustituido" significa un anillo fenilo que está sustituido eventual o independientemente por uno o varios sustituyentes, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, haloalquilo, tioalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, metilendioxi, etilendioxi, -COR (en el que R es alquilo) , COOR (en el que R es alquilo) , -NRaRb (en el que Ra y Rb, con independencia entre sí, son hidrógeno o alquilo), -NRaCOR (en el que Ra es hidrógeno o alquilo), -NRaC0Rb (en el que Ra es hidrógeno o alquilo y Rb es alquilo, haloalquilo o fenilo eventualmente sustituido) , o -CONRaRb (en el que Ra y Rb, con independencia entre sí, son hidrógeno o alquilo) . De forma más específica, el término alquilo comprende , pero no se limita a ellos, el fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y los derivados de los mismos . "Heteroarilo" significa un resto aromático monocíclico o bicíclico, monovalente, de 5 a 12 átomos en el anillo que lleva uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, 0 y S, los átomos restantes son C. El anillo heteroarilo está eventual e independientemente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, halógeno, nitro, ciano, -OR (en el que R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, fenilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido), -NRR' (en el que R y R' , con independencia entre sí, significan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo o fenilo eventualmente sustituido), - (alquilen ) n_COOR (en el que n es 0 ó 1 y R es hidrógeno, alquilo, fenilalquilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido), -S(0)nR [en el que n es un número entero de 0 a 2 y R es hidrógeno (cuando n es 0), alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, fenilo eventuaimente sustituido, fenilalquilo eventualmente sustituido, fenilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido], -S02NR' R" (en el que R' y R", con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o fenilo eventualmente sustituido o bien R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo), -NRC (0) R' (en el que R es hidrógeno o alquilo y -R' es alquilo, haloalquilo o fenilo eventualmente sustituido), -NRS02R' (en el que R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, fenilo eventualmente sustituido, fenilalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido), -NRS02NR' R" (en el que R es hidrógeno o alquilo y R' y R", con independencia entre sí, significan hidrógeno o alquilo o bien R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo), - (alquilen) n-CONR' R" (en el que n es 0 ó 1 y R' y R", con independencia entre sí, son hidrógeno o alquilo o bien R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo) o bien un grupo protector de amino. De manera más específica, el término heteroarilo comprende, pero no se limita a ellos, el piridilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxa-zolilo , pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo , isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo , benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo , bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzotiofenilo , dibenzofurano y benzodiazepin-2-ona-5-ilo y los derivados de los mismos.

"Heterociclilo" significa un resto cíclico saturado de 3 a 8 átomos en el anillo en el que uno o dos átomos de anillo son heteroátomos, elegidos entre N, 0 y S (0)n (siendo n un número entero de 0 a 2), los restantes átomos del anillo son C, eventualmente uno o dos átomos de C pueden estar sustituidos por un grupo carbonilo. El anillo heterociclo puede estar eventualmente sustituido, con independencia entre sí, por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre alilo, haloalquilo, halógeno, nitro, ciano, fenilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, fenilalquilo eventualmente sustituido, heteroalquilo eventualmente sustituido, -OR (siendo R hidrógeno, alquilo o haloalquilo), -NRR' (siendo R y R' , con independencia entre sí, son hidrógeno o alquilo), -C(0)R (siendo R hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo o ariloxialquilo ) , -COOR (siendo R hidrógeno, alquilo, fenilo eventualmente sustituido, fenilalquilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido), -CONR'R" o (alquilen) -COONR' R" (eligiéndose R' y R" con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo), S(0)nR [siendo n un número entero de 0 a 2 y siendo R hidrógeno (cuando n es 0) o alquilo], alcoxicarbonilo, -NR(C(0)R' (siendo R hidrógeno o alquilo y siendo R' hidrógeno o alquilo), -NRS02R' (siendo R hidrógeno o alquilo y siendo R' alquilo), -NRS02NR' R" (siendo R, R' y R", con independencia entre sí, hidrógeno o alquilo) o R", con independencia entre sí, hidrógeno o alquilo) o un grupo protector de amino. El anillo heterociclo puede estar eventualmente fusionado con un anillo arilo, tal como se ha dicho antes. El término heterociclo comprende más específicamente, pero no se limita a ellos, el tetrahidropiranilo, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino, 1-óxido de tiomorfolino, 1,1-dióxido de tiomorfolino y los derivados de los mismos. "Heteroalquilo" significa un resto alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, tal como se han definido antes, que lleva un sustituyente elegido entre -NRaRb, -ORc y -S(0)nRd, siendo n un número entero de 0 a 2, Ra es hidrógeno, alquilo o -COR (siendo R hidrógeno, alquilo o haloalquilo); Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilhidroxialquilo , -COR (siendo R hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo monosustituido, ariloxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo o - (alquilen) -C (O) -X (siendo X alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, amino, amino monosustituido o disustituido), -COOR (siendo R hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo), -CONR'R" o ( alquilen ) -CONR' R" [eligiéndose R' y R" con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o S02R (siendo R alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, amino, amino monosustituido o disustituido) o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo] ; Rc es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR (siendo R alquilo, haloalquilo o heterociclilo), o -CONR'R" (eligiéndose R' y R" con independencia entre sí entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo); y Rd es hidrógeno (cuando n es 0), alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido o disustituido. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a ellos, el hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, benciloximetilo, tiofen-2-iltiometilo, etc. "Aralquilo" significa un resto -RaRb en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo, tal como se han definido antes, p. ej . bencilo, feniletilo, 3-(e-clorofenil ) -2-metilpent ilo , etc. "Aralquenilo" significa un resto -RaRb en el que Ra es un grupo alquenilo y Rb es un grupo arilo tal como se ha definido antes, p.ej. 3-fenil-2-propenilo , etc. "Heteroaralquilo" significa un resto -RaRb en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo tal como se ha definido antes, p.ej. piridin-3-ilmetilo, 3- (benzofuran-2-il ) -propilo, etc. "Heteroaralqueni lo" significa un resto -RaRb en el que R es un grupo alquenilo y Rb es un grupo heteroarilo, tal como se ha definido antes, p.ej. 3-piridin-3-il-propen-2-i lo , etc. "Heterociclilalquilo" significa un resto -RaRb en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heterociclilo tal como se ha definido antes, p.ej. el tetrahidropiran-2-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilet ilo , 2- o 3-piperidinilmet ilo , etc.

"Cicloalquilalquilo" .significa un resto -RaRb en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo cicloalquilo tal como se ha definido antes, p. ej . ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo , 3- . ciclohexil-2-metilpropilo, etc. "Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi" y "heteroaralquiloxi" significa un resto -OR en el que R es alquilo, arilo, aralquilo o heteroaralquilo, respectivamente, tal como se han definido antes, p.ej. metoxi, fenoxi, piridin-2-ilmetoxi , benciloxi, etc. "Hidroxialquilo" significa un resto alquilo tal como se ha definido antes, que lleva uno o varios, con preferencia uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que si existen dos grupos hidroxi no estén unidos los dos sobre el mismo átomo de carbono. Ejemplos representativos incluyen, aunque no se limitan a ellos, al 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidoxipropilo, 1-(hidroximetil ) -2-metilpropilo , 2-hidroxibutilo , 3-hidroxipropilo , 4 -hidroxibutilo , 2 , 3-dihidroxipropilo , 1- (hidroximetilo ) -2-hidroxiet ilo , 2 , 3-dihidroxibut ilo , 3 , 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil ) -3-hidroxipropilo, con preferencia el 2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxipropilo y 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo. "Eventualmente" . significa que el suceso o circunstancia descrita seguidamente no necesariamente deberá producirse y que la descripción incluye situaciones en las que el suceso o circunstancia tiene lugar y otras situaciones en las que no tiene lugar. Por ejemplo, "grupo heterociclo eventualmente mono- o disustituido por un grupo alquilo" significa que el alquilo no necesariamente tiene que estar presente y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclo no está sustituido por el grupo alquilo. "Grupo protector de amino" se refiere a grupos orgánicos destinados a proteger átomos de nitrógeno contra reacciones molestas que pudieran tener lugar durante los procedimientos de síntesis, p.ej. bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), tert-butoxicarbonil (Boc), trifluoracetilo, 2-trimet ilsililetansulfonilo (SES), etc. Los compuestos que se ajustan a la misma fórmula molecular pero difieren en la secuencia de enlaces de sus átomos o en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se llaman "isómeros". Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que son imágenes especulares uno del otro se denominan "diastereoisómeros" y aquellos que no son imágenes especulares superponibles se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto posee un centro asimétrico, por ejemplo cuando un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, es posible que se den un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse mediante la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de Cahn y Prelog relativas a la secuencia R y S o mediante la manera en que la molécula hace virar el plano de la luz polarizada y se denominan isómeros dextrógiro o levógiro (es decir, (+) o (-), respectivamente). Una composición quiral puede existir en forma de enantiómero individual o mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contenga proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica". Los compuestos de la invención pueden tener uno o varios centro asimétricos; por tanto, estos compuestos pueden obtenerse en forma de estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezcla de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto en particular en la descripción y las reivindicaciones abarcan a los dos enantiómeros individuales y a las mezclas de los mismos, tanto racémicas como no. Los métodos de determinación de la estereoquímica y separación de estereoisómeros es bien conocida en la técnica (ver debate del capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, J: March, John Wiley & Sons, Nueva York, 1922) . Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente útil para la preparación de una composición farmacéutica que posee una seguridad general, no es tóxica ni nociva desde el punto de vista biológico y general, e incluye un excipiente que es aceptable tanto para el uso veterinario como para el uso farmacéutico humano. U n "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se emplea en la descripción y reivindicaciones, incluye tanto uno como varios excipientes de este tipo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológicamente deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas por un ácido inorgánico, p.ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc; o formadas por un ácido orgánico, p.ej. ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico , ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- ( 4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico , ácido 1, 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensul fónico , ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico , ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oct-2-eno-l-carboxíl ico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico , ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, etc.; o bien (2) sales formadas cuando un protón ácido existente en el compuesto original se sustituye por un ion metálico p. ej . un ion de metal alcalino, o un ion alcalinotérreo o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica, p. ej . etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina , etc. "Profármaco" o fármaco latente indica cualquier compuesto que libera un principio activo original de la fórmula (I) "in vivo", cuando tal profármaco se administra a un mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula (I) se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula (I), de tal manera que se descompongan "in vivo" para dar lugar al compuesto original. Los profármacos incluyen los compuestos de la fórmula (I) en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo del compuesto (I) se halla unido a cualquier grupo que pueda desprenderse "in vivo" para regenerar el grupo hidrox-i, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Son ejemplos de profármacos, pero no se limitan a ellos, los esteres (p.ej. los derivados acetato, formiato y benzoato), los carbamatos (p.ej.) El N, N-dimet ilaminocarbonilo ) de grupos funcionales hidroxi de compuestos de la fórmula (I) , etc. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratarlo de una enfermedad, es suficiente para producir el tratamiento deseado de tal enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" dependerá de tal compuesto, de la enfermedad y de su gravedad, de la edad del mamífero a tratar, de su peso, etc . A continuación se ilustran las denominaciones y numeraciones de los compuestos de la invención.

(I) La nomenclatura utilizada en esta solicitud se ajusta en general a las recomendaciones de la IUPAC, p.ej. un compuesto de la fórmula (I): en la que R1 es -CH(CH3)2, R es -CH(R2)Ar1, siendo R2 hidrógeno, siendo Ar1 3, -metilendioxifenilo, siendo Ar2 4-metoxifenilo y siendo (R) la estereoquímica del carbono al que está unido R1, se denomina N-hidroxi-2 (R) - [ (3, -metilendioxibencil) -(4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida . En la que R1 es -CH20H, R es -CH(R2)Ar1, siendo R2 hidrógeno, siendo Ar1 indol-5-ilo, siendo Ar2 2,3,6-tri-met il-4-metoxifenilo y siendo (R) la estereoquímica del 2 (R) - [ ( lH-indol-5-ilmetil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimet ilben-censulfonil) amino] -3-hidroxiprbpionamida . Aunque anteriormente se haya presentado la definición más amplia de esta invención, son preferidos algunos compuestos de la fórmula (la) . (la) I. Es preferido en modo más específico un grupo de compuestos de la fórmula (la) en la que R es -CH(R2)Arx, siendo R2 hidrógeno. (a) Dentro de este grupo preferido (I), es un grupo más preferido de compuestos aquel en el que Ar1 es heteroarilo y Ar2 es un anillo fenilo de la fórmula (a ) . (i) Dentro de este grupo más preferido (I) (a), existe un grupo más preferido de compuestos en el que R3 y R7, con independencia entre sí, son alquilo, alquiltio o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo; y R6 es hidrógeno; con mayor preferencia R3 y R7, con independencia entre sí, son alquilo o halógeno; R4 es alquilo; y R5 es alquilo, alcoxi o halógeno. Dentro de estos grupos preferidos, más preferido y todavía más preferidos de compuestos, existe un grupo especialmente preferido de compuestos en el que: Ar1 es un anillo heteroarilo, con preferencia indolilo o imidazolilo eventualmente sustituidos, con mayor preferencia indol-5-ilo, l-metilindol-5-ilo, 3- acetilindol-5-ilo, 3-propionilindol-5-ilo , 3- (2-metilpropionil ) indol-5-ilo, imidazol-5-ilo , 2-metilbencimidazol-5-ilo o ben-cimidazol-5-ilo ; R3 y R7, con independencia entre sí, son alquilo o halógeno, con mayor preferencia metilo, cloro o bromo; R4 es hidrógeno o alquilo, con preferencia metilo, y R5 es alquilo, alcoxi o halógeno, con preferencia metilo, metoxi, cloro o bromo; con mayor preferencia R3, R4 y R7 son metilo y R5 es metoxi, cloro o bromo. Dentro de estos grupos preferidos, más preferido y especialmente preferido de compuestos existe un grupo más especialmente preferido de compuestos en el que R1 es alquilo, aralquilo o (alquilen) -C (O) -X en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterociclilo; con mayor preferencia es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxiet ilo, 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo, acet iloximet ilo, bencilo, metoximetilo o ( alquilen ) -C (O) -X, en el que X es "2- o 4 -piridilmet il-amino, 1 -alcoxicarbonilpiridin-4 -ilamino , bencilamino eventualmente sustituido, benciloxicarbonilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en 4, fenilpiperazin-4-ilo eventualmente sustituido en posición 4, 4-alcoxicarbonilpiperazin-1-ilo o heteroarilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en la posición 4, con preferencia especial es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo , acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo, 2- (2- o 4-piridilmetilamino-carbonil ) etilo, 2- ( l-etoxicarbonilpiridin-4 -ilaminocarbonil) -etilo, 2- (bencilaminocarbonil ) etilo, 2- ( 4-benciloxicarbonilpiperazin-l-ilcarbonil ) -etilo, 2- ( fenilpiperazin-1-ilcarbonil ) -etilo, 2- ( fenilpiperazin- 1-ilcarbonil) -etilo, 2- (4-metoxica rbonilpiperazin-1-ilcarbonil) etilo, 2- ( 4 -acetilpiperazin-1-il-carbonil ) etilo o 2- ( -piridin-2-il-piperazin-l-ilcarbonil) etilo. Dentro de estos grupos preferidos, más preferido y especialmente preferido de compuestos, existe un grupo más especialmente preferido de compuestos en el que R1 es heteroalquilo o -( alquilen ) -C (O) -X, en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterociclilo, con mayor preferencia es metilsulfonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, ( 3-nitrofenil ) CH2S02NHCH2 , met ilcarbonilaminomet ilo, 4- (metoxicarbonil ) fenilcarbonil-aminometilo, 2- (pirrol-1-il) fenilcarbonilaminomet il , 3-cianofenilaminocarbonilaminometilo, tien-2-ilcarbonil-aminometilo, fenilcarbonilaminometilo, (C6H5) CHCH3NHCO- (C2H4) CONHCH2, (4-metoxifenil) COC2H4CONHCH2, 4 -clorofenilsulfonilaminocarbonilaminometilo , 5- (acetil) tien-2-il-carbo ilaminómeti lo, piridin-3-ilcarboni laminómet il , (3, 4, 5-trimetoxifenil) C2H4CONHCH2, 3-metoxifeni laminocarboni laminometilo, (fenoxi) CH (CH2CH3) CONHCH2, 1- (etoxicarbonil ) piperidin-4 -il-aminometi learboni laminomet ilo, 3- (benciloxicarbonilamino) propilo, 2-[ (difenil ) metilamino-carbonil] etilo, 2- [ 2- (met il ) but ilaminocarbonil ] etilo o 2- [ (C6H5) CHCH3NHC0] etilo. (ii) Dentro de este grupo más preferido (I) (a) existe otro grupo todavía más preferido de compuestos en el que R4 y R6 son hidrógeno; R3 y R7 , con independencia entre sí, son alquilo o halógeno; y R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidróxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo; con más preferencia, R3 es alquilo; R5 es alquilo, alcoxi o halógeno; y R7 es alquilo o halógeno. Dentro de estos grupos preferidos, más preferido y especialmente preferido existe un grupo muy especialmente preferido de compuestos en el que: Ar1 es un anillo heteroarilo, con preferencia indolilo o imidazolilo eventualmente sustituidos, con más preferencia indol-5-ilo, 1-met ilindol.-5-ilo , 3-acetilindol-5-ilo, 3-propionilindol-5-ilo , 3- (2-metilpropionil) indol-5-ilo, imidazol-5-ilo, imidazol-5-ilo, 2-metilbencimidazol-5-ilo o bencimidazol-5-ilo ; R3 es alquilo, con preferencia metilo; R5 es alquilo, alcoxi o halógeno, con preferencia metilo, metoxi, cloro o bromo; y R7 es alquilo o halógeno, con preferencia metilo, cloro o bromo; con mayor preferencia R3 y R7 son metilo y R5 es metoxi, cloro o bromo. Dentro de estos grupos de compuestos preferidos, más preferidos o especialmente preferidos existe un grupo más especialmente preferido de compuestos en el que : R1 es alquilo, aralquílo, heteroaíquilo o - (alquilen) -C(0)-X en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, o heterociclilo, con mayor preferencia es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo, acetiloximet ilo, bencilo, metoximetilo o - ( alquilen) -C (O) -X en el que X es 2- o 4 -piridilmet il- amino, l-alcoxicarbonilpiridin-4-ilamino, bencilamino eventualmente sustituido, benciloxicarbonilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, fenilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en 4, 4-alcoxicarbonilpiperazin-1-ilo o heteroarilpiperazin- 1 -ilo eventualmente sustituido en 4, con preferencia especial es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxiet ilo , 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo, acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo, 2- (2- o 4-piridilmet ilaminocarbonil ) etilo, 2- (1-etoxi-carbonilpiridin-4-ilaminocarbonil ) etilo, 2- (bencilamino-carbonil) etilo, 2- (4-benciloxicarbonilpiperazin-l-ilcarbonil) etilo, 2- (4-fenilpiperazin-l-i 1 carbonil ) etilo, 2- ( 4 -metoxicarbonilpiperazin-1-ilcarbonil) etilo, 2- (4-acetilpiperazin-l-il-carbonil) etilo o 2- ( -piridin-2-ilpiperazin-l-ilcarbonil) etilo. Dentro de estos grupos de compuestos preferidos, más preferidos y especialmente preferidos, existe un grupo más especialmente preferido de compuestos en el que R1 es heteroalquilo o - (alquilen) -C (O) -X en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterociclilo, con mayor preferencia es met ilsulfonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, (3-nitrofenil) CH2S02NHCH2, met ilcarbonila inomet il , 4- (metoxicarbonil ) fenilcarbonil-aminometilo , 2- (pirrol-1-il ) fenilcarbonilaminometilo, 3-cianofenilaminocarbonilaminometilo, tien-2-ilcarbonilaminometilo , fenilcarbonilaminometilo, (C6H5) CHCH3NHCO- (C2H4) C0NHCH2, (4-metoxifenil) COC2H4CONHCH2 , 4-clorofenil-sulfonilaminocarbonilaminomet ilo, 5- (cetil) tien-2-il-carbonilaminomet ilo, piridin-3-ilcarbonilaminomet ilo , (3,4, 5-trimetoxi fenil) C2H4CONHCH2, 3-metoxifenilaminocarbonilaminometilo , (fenoxi) CH (CH2CH3) CONHCH2, 1- ( etoxicarbonil ) piperidin- 4-ilaminomet ilcarbonilmet ilo , 3- (bencil-oxicarbonilamino ) propilo , 2- [ (difenil ) met i laminocarbonil ] etilo, 2- [2- (metil ) butilaminocarbonil ] etilo o 2- [ (C6H5) CHCH3NHCO] etilo. (b) Dentro de este grupo preferido (I) existe otro grupo preferido (I) (b) de compuestos de la fórmula (la) en el que Ar1 es arilo y Ar2 es un anillo fenilo de la fórmula (i) Dentro de este grupo más preferido (I) (b) existe otro grupo más especialmente preferido de compuestos en el que R3 y R7 , con independencia entre sí, son alquilo, alquiltio o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o halógeno. R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio alcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno , ciano carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo; y R6 es hidrógeno. Dentro de este grupo de compuestos preferidos, más preferidos y especialmente preferidos, existe un grupo de compuestos muy especialmente preferidos en el que Ar1 es un anillo fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, metilendioxi o metoxicarbonilo, con mayor preferencia 3,4-met ilendioxifenilo, 3 , 4 -dihidroxifenilo o 4-metoxicarbonilfenilo; R3 y R7, con independencia entre sí, son alquilo o halógeno, con mayor preferencia m filo, cloro o bromo; R4 es alquilo, alcoxi o halógeno, con preferencia metilo, metoxi, cloro o bromo; con mayor preferencia R3, R4 y R7 son metilo y R5 es metoxi, cloro o bromo. Dentro de estos grupos preferidos, más preferidos y especialmente preferidos, existe un grupo más especialmente preferido de compuestos en el que; R1 es alquilo, aralquilo, heteroalquilo o - (alquilen) -C(0)-X en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterociclilo, con mayor preferencia es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxietilo , 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo, acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo o - (alquilen) -C (0) -X, en el que X es 2- o 4-piridilmetilamino, 1 -alcoxi carboni lpiridin- 4 -i lamino, bencilamino eventualmente sustituido, benciloxicarbonil-piperazin-1-ilo eventualmente sustituido en 4, fenilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, 4-alcoxicarbonilpiperazin-l-ilo o heteropiperazin- 1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, con preferencia especial es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxietilo , 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo, acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo, 2-02- o 4-piridilmetilaminocarbonil ) etilo, 2-(l-etoxi-carbonilpiridin- 4 -i laminocarbonil) etilo, 2- ( benci laminocarbonil ) etilo, 2- ( 4-benciloxicarbonilpiperazin-1 -ilcarbonil) etilo, 2- ( 4 -fenilpiperazin-1 -ilcarbonil) etilo, 2- ( 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilcarbonil ) etilo, 2-(4- acetilpiperazin-1-il-carbonil ) etilo o 2- ( 4 -piridin-2-ilpiperazin-1 -ilcarbonil) etilo. Dentro de estos grupos preferidos, más preferidos y especialmente preferidos, existe como alternativa un grupo muy especialmente preferido de compuestos en el que : R1 es heteroalquilo o -( alquilen ) -C (0) -X en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, alquilo disustituido o heterociclilo, con mayor preferencia es met ilsulfonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo , ( 3-nitrofenil ) -CH2S02NHCH2 , metilcarbonilaminometilo, 4- (metoxicarbonil ) fenilcarbonilaminometilo, 3-cianofeni laminocarboni laminometilo, tien-2-ilcarbonil-aminometilo, fenilcarbonilaminometilo, (C6H5) CHCH3NHC0 (C2H4) C0NHCH2, ( 4 -metoxifenil ) COC2H CONHCH2, 4 -clorofenil-sulfoni laminocarboni laminómetilo, 5-( acetil) tien-2 -i 1 -carboni laminometilo, piridin-3-ilearboni laminometilo, (3,4, 5-trimet.oxi fenil ) C2H4CONHCH2, 3-metoxifenilaminocarbonilaminometilo, (fenoxi) CH (CH2CH3) C0NHCH2, 1- (etoxicarbonil) piperidin- 4-ilaminometilcarbonilaminomet ilo, . 3- (benciloxicarbonilamino) propilo, 2 [ (difenil ) met ilamino-carbonil ] etilo, 2- [ 2- (met il ) but ilaminocarbonil ] et ilo o 2- [ (C6H5) CHCH3NHC0] etilo. (ii) Otro grupo especialmente preferido de compuestos dentro del grupo (I) (b) es aquel en que: R4 y R6 son hidrógeno, R3 y R7, con independencia entre sí, son alquilo o halógeno y R5 es alquilo, haloalquilo alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo. Dentro de esto grupos de compuestos preferidos, más preferidos y especialmente preferidos, existe un grupo muy especialmente preferido de compuestos en el que: Ar1 es un anillo fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, metilendioxi o metoxicarbonilo, con mayor preferencia 3,4-met ilendioxifenilo, 3 , 4-dihidroxifenilo o 4-metoxicarbonilfenilo ; R3 es alquilo, con preferencia metilo; R5 es alquilo, alcoxi o halógeno, con preferencia metilo, metoxi, cloro o bromo; y R7 es alquilo o halógeno, con preferencia metilo, cloro o bromo; con mayor preferencia R3 y R7 son metilo y R5 es metoxi, cloro o bromo. Dentro de estos grupos preferidos, más preferidos y especialmente preferidos, existe un grupo muy particularmente preferido de compuestos en el que: R1 es alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, heteroalquilo o - (alquilen) -C (0) -X en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterociclilo, con mayor preferencia es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo, acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo o -(alquilen) -C (0) -X en el que X es 2- o 4 -piridimetil-amino, l-alcoxicarbonilpiridin-4-ilamino , bencilamino eventualmente sustituido, N- (amido eventualmente sustituido) -metilamino, benciloxicarbonilpiperazin-1-il eventualmente sustituido en posición 4, fenilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, 4-alcoxicarbonilpiperazin-1-ilo o heteroarilpiperazin -1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, 4-metansulfonilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, fenoxipiperazin-1-ilo eventualmeñte sustituido en posición 4, con mayor preferencia 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo , acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo, 2- (2- o 4-piridilmetil-amino-carbonil ) etilo, . 2- ( l-etoxicarbonilpiridin-4-ilaminocarbonil ) -etilo, 2- (bencilamino carbonil ) -etilo, 2- ( 4-benciloxicarbonilpiperazin-l-ilcarbonil ) -etilo, 2- (4-fenilpiperazin-1-ilcarbonil) -etilo, 2- (4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilcarbonil) etilo, 2- (4-acetilpiperazin-1-il-carbonil ) etilo o 2- ( 4-piridin-2-ilpiperazin-1-ilcarbonil) etilo. Dentro de estos grupos preferidos, más preferidos y especialmente preferidos existe como alternativa un grupo muy especialmente preferido de compuestos en el que : R1 es heteroalquilo o -( alquilen ) -C (O) -X en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, alquilo disustituido o heterociclilo, con mayor preferencia es met ilsulfonilaminometilo, fenilsulfoni laminometilo, (3-nitrofenil) CH2S02NHCH2, metilcarbonilaminometilo, 4- (metoxicarbonil ) fenilcarbonil-aminometilo , 2- (pirrol-1-il ) fenilcarbonilaminometilo, 3-cianofenilaminocarbonilaminometilo , tien-2-ilcarbonil-aminometilo, fenilcarbonilaminometilo , (C6H5 ) CHCH3NHCO-(C2H4) CONHCH2, ( 4 -metoxifenil ) C0C2 CONHCH2, 4 -clorofenilsulfoni laminocarboni lami nometilo , 5- (acetil) tien-2-il-carbonilaminomet ilo , piridin-3-ilearbonilaminometi lo, (3, 4, 5-trimetoxifenil) C2H4CONHCH2, 3-metoxifenilaminocarbonilaminometilo , (fenoxi) CH (CH2CH3) CONHCH2, 1 -etoxicarbonil ) piperidin-4 - il-aminometilcarboni laminómeti lo, 3- (benciloxicarbonilamino) propilo, 2-[ (difenil ) metilamino-carbonil] etilo, 2- [ 2- (met il ) but ilaminocarbonil ] et ilo o 2-[ (C6H5) CHCH3NHCO] etilo. II. Otro grupo preferido de compuestos (la) es aquel en que: R es -CH(R2)Arx, siendo R2 alquilo. Dentro del grupo (II) es un grupo más preferido aquel en el que: (a) Ar1 es un anillo heteroarilo, con preferencia indolido o imidazolilo eventualmente sustituido, con mayor preferencia indol-5-ilo, l-metilindol-5-ilo, 3-ace-tilindol-5-ilo , 3-propionilindol-5-ilo, 3-(2-metilpropionil) indol-5-ilo, imidazol-5-ilo , 2-met ilbencimidazol-5-ilo , bencimidazol-5-ilo ; y Ar2 es un anillo fenilo de la fórmula (a) . Otro grupo preferido de compuestos es aquel en el que : (b) Ar1 es un arilo, con preferencia un arilo fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, metilendioxifenilo , 3 , 4 -dihidroxifenilo o 4-metoxicarbonilfenilo ; y Ar2 es un anillo fenilo de la fórmula (a) . Dentro de los grupos especialmente preferidos II (a) y (b) existe un grupo de compuestos muy especialmente preferidos en el que: R3 y R7, con independencia entre si, son hidrógeno, alquilo, alquiltio o halógeno, con preferencia metilo, metiltio, cloro o bromo, con más preferencia metilo, cloro o bromo; R4 es hidrógeno, alquilo o halógeno; con preferencia metilo, cloro o bromo; R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo, con preferencia alquilo, alcoxi o halógeno, con mayor preferencia metilo, cloro o bromo; y R6 es hidrógeno. (ii) Otro grupo de compuestos especialmente preferidos dentro de los grupos II (a) y (b) es aquel en el que: R3 y R6 son hidrógeno; R4 y R7, con independencia entre si, son alquilo o halógeno, con preferencia metilo, cloro o bromo; y R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxinitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo, con preferencia alquilo, alcoxi o halógeno, con mayor preferencia metilo, metoxi, cloro o bromo. (iii) Otro grupo especialmente preferido de compuestos dentro de los grupos II (a) y (b) es aquel en el que: R4 y R6 son hidrógeno, R3 y R7 , con independencia entre sí, son alquilo o halógeno; y R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo. Dentro de los grupos preferidos, más preferidos y especialmente preferidos (II)a y (II)b, citados antes, existe un grupo de compuestos muy especialmente preferido en el que: R1 es alquilo, aralquilo, heteroalquilo o - (alquilen) -C(0)-X, en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterociclilo, con mayor preferencia es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxietilo, " 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo, acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo o - (alquilen) -C (O) -X, en el que X es 2- o 4-piridilmetil amino, l-alcoxicarbonilpiridin-4-ilamino , bencilamino eventualmente sustituido, benciloxicarbonilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, fenilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, 4-alcoxicarbonilpiperazin-1-ilo o heteroarilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, con preferencia especial es . 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxiet ilo , 2-hidroxipropilo , 2-amidopropilo , acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo, 2-(2- o 4-piridilmeti laminocarbonil ) etilo, 2-(l-etoxi-carbonilpiridin-4-ilaminocarbonil ) etilo, 2- (bencilamino-carbinilo) etilo, 2 ( 4-benciloxicarbonilpiperazin-l-ilcar-bonil)etilo, 2- ( 4 -fenilpiperazin-1-ilcarbonil ) et ilo, 2- ( 4-metoxicarbonilpiperazin-l-ilcarbonil ) etilo, 2-(4-piridin-2-il-piperazin-l -ilcarbonil) etilo. Dentro de los grupos peferidos, más preferido y especialmente preferidos (II) mencionados antes existe como alternativa un grupo muy especialmente preferido de compuestos en el que: R1 es heteroalquilo o - (alquilen) -C (0) -X, siendo X alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterociclilo, con mayor preferencia es met ilsulfonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, (3-nitrofenilo) CH2S02NHCH2, met ilcarbonilaminomet ilo, 4- (metoxicarbonil ) fenilcarbonil-aminometilo, 2- (pirrol-1-il ) fenilcarbonilaminoetilo, 3- cianofenilaminocarbonilaminometilo, tien-2-ilcarbonilaminometilo, fenilcarbonilaminometilo, ( C6H5 ) CHCH3NHCO- (C2H4) CONHCH2, (4-metoxifenil) COC2H4CONHCH2, 4-clorofenilsulfonilaminocarbonilaminomet ilo , 5- (acetil) tien-2-il-carbonilaminometilo , piridin-3-ilcarbonilaminomet ilo , (3,4, 5-trimetoxi fenil) C2H4CONHCH2, 3-metoxi feni laminocarbonil ) piperidin-4-ilamino etilcarboni laminómeti lo, 3- (benciloxicarbonilamino) propilo, 2- [(difenil) metilaminócarbonil ] etilo, 2- [ 2- (met il ) butilaminocarbonil ] et ilo o 2- [ (C6H5) CHCH3NHCO] etilo. III. Un tercer grupo de compuestos de la fórmula (la) es aquel en el que: R es -CH(R2)Ar1, en el que R2 es hidrógeno; Ar1 es heteroarilo; y Ar2 es un anillo naftilo de la fórmula (b) . IV. Un cuarto grupo de compuestos preferidos de la fórmula (la) es aquel en el que: R es -CH(R2)Ar1, en el que R2 es hidrógeno; Ar1 es arilo; y Ar2 es un anillo naftilo de la fórmula (b) . V./VI. Un quinto y sexto grupo de compuestos preferidos de la fórmula (la) son aquellos en los que R es -CH (R2) CH=CHArx, en el que R2 es hidrógeno; Ar1 es heteroarilo y Ar2 es un anillo fenilo de la fórmula (a) ; o bien Ar1 es heteroarilo; y Ar2 es un anillo naftilo de la fórmula (b) . VII. /VIH. Un séptimo y octavo grupo de compuestos preferidos de la fórmula (la) son aquellos en los que; R es -CH (R2) CH=CHAr1, en el que R2 es hidrógeno; Ar1 es arilo y Ar2 es un anillo fenilo de la fórmula (a) ; o bien Ar1 es arilo; y Ar2 es un anillo naftilo de la fórmula (b) . Dentro de los grupos preferidos III. VIII-anterior-res existe un grupo de compuestos especialmente preferidos en el que; R1 es alquilo, aralquilo, heteroalquilo o - (alquilen) -C(0)-X, en el que X es alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterocíclico, con mayor preferencia es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxiet ilo, 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo, acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo o -(alquilen) -C (O) -X, en el que X es 2- o 4 -piridilmet ilamino, l-alcoxicarbonilpiridin-4 -ilamino , bencilamino eventualmente sustituido, benciloxicarbonilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, fenilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en la posición 4, 4 -alcoxicarbonilpiperazin-1-ilo o heteroarilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, con preferencia especial es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxiet ilo , 2-hidroxipropilo, 2-amidopropilo, acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo, 2-(2- o 4-piridilmetilaminocarbonil ) etilo, 2- (1-etoxi-carbonilpiridin-4-ilaminocarbonil ) etilo, 2- (bencilamino-carbonil) etilo, 2- ( 4-benciloxicarbonilpiperazin-l-ilcar-bonil)etilo, 2- ( -fenilpiperazin-1-ilcarbonil ) etilo, 2- ( 4 -metoxicarboni Ipipera zin- 1-il carbonil ) etilo, 2- ( 4-acetilpiperazin-1-il-carbonil) etilo o 2- ( 4-piridin-2-il-pipera zin- 1 -ilcarbonil) etilo. Dentro de los grupos preferidos (III) -(VIII) mencionados antes existe como alternativa un grupo muy especialmente preferido de compuestos en el que: R1 es heteroalquilo o -( alquilen) -C (O ) -X, siendo X alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterocíclico, con mayor preferencia es metilsulfonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, (3-nitrofenil) CH2S02NHCH2, metilcarbonilaminometilo, 4- (metoxicarbonil ) fenilcarbonil-aminometilo , 2- (pirrol-1-il ) fenolcarbonilaminomet ilo , 3-cianofenilaminocarbonilaminometilo, tien-2-ilcarbonil- aminometilo, fenilcarbonilaminomet ilo , (C6H5 ) CHCH3NHCO-(C2H ) CONHCH2, (4-metoxifenil) COC2H24CONHCH2, 4-clorofenilsulfoni laminocarbónilaminometi lo, 5- ( acetil ) tien-2-ilcarboni laminometilo, piridin-3-ilcarbonilaminómetilo, (3,4, 5-trimetoxifenil) C2H4CONHCH2, 3-meto ifenilaminocarbonilaminometilo , (fenoxi) CH (CH2CH3) CONHCH2, 1- (etoxicarbonil) piperidin-4-ilaminomet ilcarbonilaminomet ilo , 3- (benciloxicarbónilamino) propilo, 2- [ (difenil) metilaminocarbonil] etilo, 2- [2- (metil ) butilaminocarbonil ] etilo o 2- (C6H5) CHCH3NHCO] etilo. A continuación se mencionan compuestos concretos de las formas de ejecución anteriores. Son compuestos representativos de esta invención los siguientes: I. Compuestos de la fórmula (la) y (Ib) en las que R es -CH(R2)Ar1 y los demás grupos se definen del modo siguiente : cp s. 00 p O Cp cp O cp cp Cp I. Compuestos de la fórmula (la) y (Ib) en los que R es -CH(R2)Ar1, Ar2 es 2 , 3 , 6-trimetil-4-metoxifenilo o 2,6-dimetil-4-metoxifenilo, R2 es hidrógeno y los demás grupos se definen del modo siguiente: Como tercer aspecto, esta invención propone un procedimiento de obtención de " compuestos de la fórmula (la) que consta de (i) la reacción de un compuesto de la fórmula 1: en la que R1, R2, Ar1 y Ar2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 e Y es hidroxi, halógeno, alquilo o un éster succinimido de una hidroxilamina de la fórmula NHR'OR' ? , en la que R' es un hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y R2 es un grupo protector de O, seguida de la eliminación de los grupos protectores para obtener un compuesto de la fórmula (la) ; o bien (ii) reacción de un compuesto de la fórmula 2_, en la que R1 y Ar2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Ra y Rb con grupos protectores idóneos para O y N: con un agente alquilante de fórmula Ar1CHR2X o Ar1CH=CHCHR2X, en el que Ar1, R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente en condiciones de alquilación, o con un alcohol de fórmula Ar1CHR2OH, en presencia de un agente copulante y trialquilfosfina, seguida de la eliminación de los grupos protectores para obtener un compuesto de la fórmula (la) ; y (iii) si se desea, conversión del compuesto de la fórmula (la), obtenido en las etapas (i)-(ii) anteriores, en la correspondiente sal de adición de ácido por tratamiento con un ácido, ; (iv) si se desea, conversión del compuesto de la fórmula (la), obtenido en las etapas (i)-(ii) anteriores, en la correspondiente base libre por tratamiento con una base; y (v) si se desea, separación de la mezcla de estereoisómeros de un compuesto de la fórmula (la), obtenido en las etapas (i)-(iv) anteriores, para aislar un estereoisómero individual. En este procedimiento, el término "grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando está unido a un grupo reactivo de la molecular, enmascara, reduce o inhibe su reactividad. En T.W. Greene y P.G. Futs, Pro-tective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison & Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8 (John Willey & Sons, 1971-1996) se encontrarán ejemplos de grupos protectores. Son grupos protectores de amino representativos el grupo formilo, acetilo, trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (MTS), 2-trimet ilsilil-etansulfonilo (SES), triti-lo y trifilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenil-metiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) , etc. Los grupos protectores de hidroxi típicos comprenden aquellos en los que el grupo hidroxi se halla acetilado o alquilado, por ejemplo éteres bencilo y tri-tilo asi como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropi-ranilo, éteres de tralquilsililo y éteres de alilo. Los grupos "salientes" tienen el significado convencional que se da en química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo susceptible de ser desplazado por un nucleófilo y comprende halógeno (p.ej. cloro, bromo, yodo), alcansul foniloxi , arensulfoniloxi , alquilcarboniloxi (p.ej. acetoxi), arilcarboniloxi , mesiloxi, tosiloxi, trifluormetansulfoniloxi , ariloxi (p.ej. 2 , 4-dinitrofenoxi ) , metoxi, N,0-dimetilhidroxilamino, etc. Un método de introducción de R, cuando R es - CH(R2)Ar1, consta de alquilación del nitrógeno via reacción de Mitsonobu. En este método se combina un alcohol de fórmula general Ar1CHR2OH con un compuesto de fórmula general 13, por ejemplo en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de t-butilo (ver Tetrahedron Lett., 40: 4497-4500 (1999)). La alquilación se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción, con preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, a una temperatura comprendida entre -20°C y 100°C, con preferencia entre 0°C y 30°C (o temperatura ambiente) . Al igual que en otros métodos de alquilación, los alcoholes primarios y secundarios son los más idóneos para la reacción en estas condiciones. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (II) (11) en la que R1, R y Ar2 tienen los significados definidos para los compuestos de la fórmula (la) anterior.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (III) en la que R, R1 y Ar2 tienen los significados' definidos para los compuestos de la fórmula (la) anterior y R12 es alquilo . En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (IV) (IV) en la que R, R1 y Ar2 tienen los significados definidos para los compuestos de la fórmula (la) anterior y R' es H o un grupo protector y R' ? es un grupo protector. Los compuestos de esta invención, incluidos los productos intermedios mencionados antes, pueden obtenerse por los métodos descritos en los esquemas de reacción que se presentan posteriormente. Los materiales y reactivos de partida para obtener estos compuestos se pueden adquirir de proveedores comerciales, p.ej. Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemie-Novabiochem (San Diego, California), o Indofine Chemical Co. (Bellemead, NJ, EE.UU.) o pueden obtenerse por métodos que los expertos ya conocen, siguiendo los procedimientos descritos en referencia de la bibliografía técnica, p.ej. Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-15 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley & Sons, 1991); March' s Advanced Organic Chemistry (John Wiley & Sons, 4a edición); y Larock' s Comprehensive Organic Transformat ions (VCH Publishers Inc., 1989) . Estos esquemas son me~ramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la invención, pudiendo realizarse y sugerirse al experto varias modificaciones de los esquemas referidos en esta descripción. Los materiales de partida y los productos intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse, si se desea, mediante técnicas convencionales que incluyen, pero no se limitan a, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía, etc. Tales materiales pueden caracterizarse por medios convencionales, incluyendo sus constantes fisicas y datos espectroscópicos.

Obtención de compuestos de la fórmula (la) y (Ib) Los esquemas A, B y C describen métodos alternativos para obtener compuestos de la fórmula (la) mencionada antes y (Ib) mencionada después. Se obtiene un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), en la que R es -CH(R2)Arx, R1 y Ar2 tienen los significados definidos en la descripción, partiendo de un a-amino 1_ oportunamente protegido en N, tal como se indica en el esquema A.

E s quema A (la) o (Ib) El tratamiento de un a-aminoacetato de la fórmula 1_ (en la que R es alquilo, p.ej. metilo, etilo o tert-butilo o aralquilo p.ej. bencilo) con un compuesto de la fórmula 2_, en la que R2 es hidrógeno o alquilo, en condiciones de aminación reductora, es decir en presencia de un agente reductor adecuado (p.ej. cianoborhidruro sódico, triacetoxiborhidruro sódico, etc.) y de un ácido orgánico (p.ej. acético glacial, ácido trifluoracét ico, etc.) proporciona un a-amino-éster alquilado en N de la fórmula 3_. Los disolventes idóneos para la reacción son hidrocarburos halogenados (p.ej. 1 , 2-dicloroetano, cloroformo, etc.) . Los compuestos de la fórmula 1_ son productos comerciales o pueden obtenerse por métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, los esteres de aminoácidos naturales o artificiales tales como el la sal p-tosilato del éster bencílico de la D-valina, la sal clorhidrato del éster etílico de la D-valina, las clorhidrato del éster tert-butilico de la D-valina, los esteres metílicos de la L-, D- y DL-serina son productos comerciales. Los alfa-t iomet il-aminoácidos pueden prepararse con arreglo a los procedimientos descritos en Arnold, L.D., Kalantar, T.H., Vederasm J.C. en J. Am . Chem . Soc . 107, 7108 (1985) . Otros pueden obtenerse por esterificación de a-aminoácidos protegidos en N (son grupos protectores idóneos el tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, etc.), seguida de desprotección del grupo amino, tal como se describe en el ejemplo 1. La sulfonilación de _3 con un cloruro de arilsulfonilo de la fórmula 4_ conduce al 2-(arilsulfonilamino) acetato de la fórmula 5. La sulfonilación puede llevarse a cabo por métodos conocidos en la técnica, p.ej. por reacción de 3_ con un compuesto de la fórmula 4_ en presencia de cianuro de trimetilsililo en acetonitrilo. Los compuestos de la fórmula 4_ con productos comerciales o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica. Por ejemplo, son productos comerciales el cloruro de 4-metoxi-bencensulfonilo, el cloruro de 4 -metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilo, el cloruro de 4-cloro-2 , 5-di-metilbencensulfonilo, el cloruro de 2-dibenzofuranosulfonilo, el cloruro de 4-bromobencensulfonilo, el cloruro de 2-naftalensulfonilo y el cloruro de 1-naftalensulfonilo . Otros pueden prepararse por procedimientos descritos en Bosshard, E.H. y col., Hel v . Chim . Acta 42, 1653 (1959); Colter, A.K. y Turkos, R.E.C., Canadian J. of Ch em . 56, 585 (1978); Buchanan, G.W. y col., J. Org . Chem . 40, 2357- 2359 (1975) y Fujino, M. y col., Chem . Pha rm . Bul l . 10, 2825-2831 (1981) . Por ejemplo, un areno no sulfonilado se trata con ácido clorosulfónico en diclorometano a una temperatura de -5°C a 10°C y se obtiene el cloruro de arenosulfonilo deseado. La conversión de 5_ en el ácido carboxilico correspondiente depende de la naturaleza del grupo R. Por ejemplo, si R es un grupo bencilo, entonces se elimina en condiciones de hidrogenación. Si R es un grupo alquilo, p.ej. metilo o etilo, se elimina en condiciones de hidrólisis básicas, p.ej. en presencia de una base acuosa (p.ej. hidróxido sódico, hidróxido de litio, etc.) en un disolvente orgánico alcohólico, p.ej. metanol, etanol, etc. Si R es el grupo tert-butilo, entonces se elimina en condiciones acidas. El compuesto 6_ puede convertirse en un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), transformando 6_ en el derivado acilo de la fórmula 1_, en el que Y es el grupo saliente en condiciones acilantes (p.ej. cloro, succinimido, etc.) Tratando 1_ con N, O-bis-trimetilsililhidroxilamina y siguiendo con una purificación en medio ácido o añadiendo metanol se llega directamente al compuesto de la fórmula (la) o (Ib) . El derivado acilo 7_ puede obtenerse por métodos ya conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto 1_, en el que Y es cloro, puede obtenerse por reacción del compuesto _5 con - un agente clorante, p.ej. el cloruro de metileno. Como alternativa se puede obtener un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) partiendo de un compuesto de la fórmula Jo a través de dos etapas, en primer lugar se hace reaccionar 6_ con una hidroxilamina O-sustituida (p.ej. O-bencilhidroxilamina, O-tert-butilhidroxilamina, etc.) para obtener el hidroxamato protegido en 0 de la fórmula 8_. La reacción se efectúa en presencia de un agente copulador (p.ej. N, N-diciclohexilcarbodiimida, N-etil-N' -( 3-dimet ilaminopropil ) carbodiimida , etc.), una base orgánica (p.ej. demetilaminopiridina, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, etc.) y eventualmente hidroxibenzotriazol. Son disolventes idóneos para esta reacción el cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, etc. La eliminación del grupo protector de O conduce después al compuesto de la fórmula (la) o (Ib). Las condiciones de reacción adoptadas dependerán de la naturaleza del grupo R1, es decir, si R1 es tert-butilo, entonces la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, p.ej. diclorometano, en presencia de un ácido (p.ej. cloruro de hidrógeno seco, ácido trifluoroacético, etc.) . Si R' es bencilo, entonces se requieren condiciones de hidrogenólisis empleando un catalizador metálico, p.ej. paladio, en un disolvente inerte," tal como acetato de etilo o tetrahidrofurano. Un compuesto de la fórmula 5_, 7_ ó 8_ puede convertirse también en un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) mediante procedimientos descritos en la solicitud PCT, publicación n° 98/32748. Un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), en el que R es -CH(R2)Ar1 y los demás grupos son los definidos antes en la descripción , puede obtenerse también partiendo de un a-amino-acetato 1 , tal como s e indica en el esquema B .

Esquema B La sulfonilación de un compuesto de la fórmula 1_ con un cloruro de arilsulfonilo en condiciones descritas en el esquema A anterior conduce el 2-arilsulfonilacetato de la fórmula 9_ que se convierte en un compuesto de la fórmula _5_ por uno de los dos métodos siguientes : (a) reacción del compuesto 9_ con un agente alquilante de la fórmula Ar1CHR2X (en la que X es un grupo saliente, p.ej. cloro, bromo, mesilato, triflato, etc. en condiciones alquilantes), en presencia de una base (p.ej. carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.) y en disolventes adecuados, p.ej. tetrahidrofurano, dioxano, N, N-dimetilformamida, etc . o (b) reacción del compuesto 9_ con un alcohol de la fórmula Ar1CHR2OH en presencia de trialquilfosfina o triarilfosfina, con preferencia tributilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, p.ej. azodicarbonil ) dipiperidina, con preferencia (1,1'-azodicarbonil ) dipiperidina . Entre los disolventes idóneos se incluyen los hidrocarburos aromáticos, p.ej. benceno, etc. A continuación se convierte el compuesto 5_ en un compuesto (la) o (Ib) tal como se describe en el esquema A. Un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), en el que R es -CH(2)Ar1 y los demás grupos tienen los significados definidos en la descripción, puede obtenerse también partiendo de un a-aminoácidos 1_1 tal como se indica en el esquema C.

Es quema C 14 La sulfonilación de un a-aminoácido 11 con un cloruro de arilsulfonilo de la fórmula 4_ en presencia de una base, p.ej. trietilamina, conduce a un ácido 2-arilsulfonilaminoacético de la fórmula _1_2. La reacción se efectúa en un mezcla de disolvente orgánico y agua, p.ej. tetrahidrofurano y agua. El compuesto _1_2 se convierte en un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) por el. método (a) o (b) . En el método (a) , la esterificación de 12_ conduce a un compuesto de la fórmula 9_ (en el que R es alquilo, p.ej. metilo tert-butilo o aralquilo, p.ej. bencilo), que a continuación se convierte en un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) procediendo con arreglo a los esquemas A y B presentados antes. En el método (b) se hace reaccionar el compuesto _12 con una hidroxilamina protegida en N,0, p.ej. la 0-(2,4-dimetoxibencil) -N- (2, , 6-trimetoxibencil ) hidroxilamina , en las condiciones descritas por Barlaam, B. y col., Te t . Le t t . , vol. 39, 7865 (1998), para obtener el compuesto de la fórmula 3. La alquilación de _1_3 conduce a un compuesto de la fórmula _14_ que, tratado con ácido trifluoracético en cloruro de metileno y en presencia de trietilsilano, se transforma en un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) (ver Barlaam, B. y col., Tet. Lett. vol. 39, 7865 (1998) ) . También puede obtenerse un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), en el que R es -CH (R2) CH=CHAr1 y los demás grupos tienen el significado definido en la descripción, partiendo de un a-amiñoacetato _1, tal como se indica en el esquema D.

E s quema D 16 (la) /(Ib) Se obtiene un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), en las que R es -CH ( R2 ) CH=CHAr1 por alquilación de un compuesto de la fórmula 9_ (R no puede ser bencilo) con un agente alquilante de la fórmula _15_, en la que X es un grupo saliente, en condiciones de alquilación (p.ej. cloro, bromo, mesilato, triflato, etc.) y en presencia de una base (p.ej. carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.) y en disolventes idóneos, p.ej. tetrahidrofurano, dioxano, N, N-dimetilformamida , etc., para obtener un compuesto de la fórmula 1 _. La hidrólisis del grupo éster de 1_6 conduce al ácido correspondiente que, después, se convierte en el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) mediante la obtención del cloruro de ácido, seguida por un tratamiento con la N, O-bis-trimetilsililhidroxilamina, tal como se describe en el anterior esquema A. Un compuesto de la fórmula 1_5, tal como el cloruro de cinamilo, es un producto comercial. Puede prepararse un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), en el que Ar2 tiene el significado definido en la descripción, R es CH-^Ar1 (siendo Ar1 el 3,4-metilendioxifenilo) y R1 es -CH2NHCOOR" (siendo R" hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo), partiendo del ácido diaminopropiónico protegido en N 2_, tal como se indica en el esquema E y se describe con mayor detalle en el ejemplo 16.

Esquema E Puede obtenerse un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), en la que Ar2 tiene el significado definido en la descripción, R es CH2Ar1 (siendo Ar1 el 3,4-metilendioxifenilo) y R1 es -CH2NHCONHAr , partiendo de la resina de la fórmula 1_ (del esquema E) , tal como se indica en el esquema F y describe con mayor detalle en el ej emplo 17.

Esquema F En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (la) según varias fórmulas de ejecución, definidas anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la invención pueden utilizarse como principios activos terapéuticos en forma de medicamentos. En concreto, son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con una deposición excesiva de colágeno intersticial, como es el caso de una fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pericentral, fibrosis de Symmers, fibrosis perimuscular , fibrosis renal y hepática, fibrosis pulmonar idiopática, esclerosis endocardiaca, hepatitis, síndrome de deficiencia respiratoria aguda, artritis, fibrosis quistica, cirugía de tendones, adherencias quirúrgicas, cicatrices de córnea y restenosis. Los compuestos de esta invención son inhibidores de la proteinasa C de tropocolágeno. Inhiben, pues, la formación de tipos de colágeno I, II, y III con C terminal, necesarios para poder generar fibrilas de colágeno insoluble. Además, algunos compuestos seleccionados de la invención inhiben selectivamente la proteina C de tropocolágeno antes que enzimas degradantes de colágeno, como son la colagenasa 1, colagenasa 2 y 3. Por lo tanto, la resorción natural de colágeno mediante la colagenasa 1, colagenasa 2 y colagenasa 3 queda inalterada eri alto grado, resultando de ello compuestos de gran eficiencia terapéutica. .En particular, los compuestos preferidos de esta invención inhiben de modo selectivo 100 veces más la proteina C de tropocolágeno que a la colagenasa 1, colagenasa 2 y colagenasa 3. La inhibición selectiva de la proteinasa C del tropocolágeno antes que la colagenasa 1, colagenasa 2 y colagenasa 3 se pone de manifiesto en los ensayos descritos en los ejemplos. De este modo, la presente invención permite el tratamiento de enfermedades fibróticas mediante la administración al paciente de un agente que inhibe selectivamente la proteinasa C del tropocolágeno antes que la 1, colagenasa 2 y colagenasa 3. En otro aspecto más, la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula (Ib) (Ib) en la que R1 es alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo , heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, - (alquilen) -C(0)-X (en la que X es alilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino sustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, heteroalquiloxi, aralquiloxi o heteroaralquiloxi), o -C (=NR' ) NHS02R" (en la que R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o hetericiclilalquilo ) ; R es -CH(R2)Ar1 o -CH ( R2) CH=CHAr1, en las que R2 es hidrógeno o alquilo; y Ar1 es arilo o heteroarilo; Ar2 es: (i) un anillo fenilo de la fórmula (a) en la que R3 y R7, con independencia entre si, son hidrógeno, alquilo, alquiltio o halógeno; R4 y R6, con independencia entre si, son hidrógeno, alquilo, o halógeno; R5 es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, cicloalquiltio, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquiloxicarbonilo, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo o -Y- ( alquileno ) -C (O) -Z [en la que Y es un enlace, -Nra es hidrógeno o alquilo y Z es alcoxi, hidroxi, amino, amino monosustituido o disustituido] ; o bien R5 junto con R4 forman un grupo -0-(CR8R9)n, en el que n es el número 2 o 3 y cada R8 y R9, con independencia entre si, significan hidrógeno o alquilo; o bien los átomos de carbono que están unidos a R5 y R4 están fusionados a los carbonos C2-C3 del anillo benzofurano; o bien (ii) un anillo naftilo de la fórmula (b) en la que R10 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; y R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halo, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables, fármacos latentes ("prodrugs"), isómeros individuales y mezclas de isómeros; para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad tratable con un inhibidor de proteinasa C de tropocolágeno, con preferencia destinado al tratamiento de fibrosis pericentral, fibrosis de Symmers, fibrosis perimuscular , fibrosis renal y hepática, fibrosis pulmonar idiopática, esclerosis endocardiaca, hepatitis, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, artritis, fibrosis quística, cirugía de tendones, adherencias quirúrgicas, cicatrices de córnea y restenosis. Son compuestos preferidos de la fórmula (Ib) los que se describen anteriormente en varias formas de ejecución de compuestos de la fórmula (la) . La capacidad de los compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) para inhibir la actividad de la proteinasa C del tropocolágeno (PCP) puede ponerse de manifiesto mediante un gran número de ensayo "in vi tro" , conocidos por los expertos, por ejemplo el ensayo descrito en el ejemplo 21. La selectividad frente a enzimas colagenasas se determina mediante el ensayo descrito en el ejemplo 22.

Se determinan los valores de inhibición y selectividad relativos a los compuestos seleccionados de la invención mediante el ensayo A del ejemplo 21 y el ensayo del ejemplo 22.

Tabla 1 La eficacia de los compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) "in vi tro" contra enfermedades fibróticas y deposición de colágeno puede ponerse de manifiesto mediante numerosos modelos animales, incluyendo el modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratón (Phan, S.H. y col., "Fifrosis pulmonar inducida por bleomicina", Am . Rev . Respi r . Di s . 124:428-434 (1981) y Piguet, P. F. y col., "Tratamiento efectivo de la fibrosis pulmonar provocada por bleomicina o silice en ratón con anticuerpos anti-CD.ll", Am . Rev . Respi r . Dis . 147:435-441 (1993)), el modelo de injerto de esponja (Unemori, E.N. y col., "Human Relaxin Decreases Collagen Accumulation in vivo in Two Rodent Models of Fibrosis", J. Inves t . Desma tol . , 101:280-285 (1993)), el modelo de fibrosis renal inducida por tetracloruro de carbono o NDMU asi como otros modelos animales citados en el documento WO 97/05865 ("Inhibidores de proteinasa C para el tratamiento de trastornos asociados con la superproducción de colágeno"), publicado el 20 de febrero de 1997. En general, los compuestos (la) y (Ib) de esta invención, definidos en varias formas de ejecución, pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración de fármacos destinados a finalidades similares. La cantidad concreta de compuesto de la invención, es decir, el principio activo, dependerá de muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado de salud general del paciente, la potencia del compuesto administrado, la via y forma de administración y otros factores. El fármaco puede administrarse en varias dosis diarias, con preferencia una o dos dosis al dia . Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) pueden situarse entre 0.05 50 mg por kilogramo de peso corporal del paciente y dia; con preferencia entre 0.3 y 20 mg/kg/dia. Por ejemplo, a una persona de 70 kg se le puede administrar una dosis diaria comprendida con preferencia especial entre 210 mg y 1.4 g. En general, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de preparados farmacéuticos por una de las vias siguientes: oral, sistémica (p. ej . transdérmica, intranasal o con supositorios) o parenteral (p. ej . intramuscular o subcutánea) . La manera preferida de administración es la sistémica, empleando un régimen idóneo de dosificación que puede ajustarse a la gravedad de la dolencia. La administración intranasal se efectúa mediante formulaciones de polvo seco, soluciones liquidas o suspensiones idóneas para nebulizador o propelentes de aerosol idóneos para utilizarse en un inhibidor de dosis calibrada. Como alternativa, la sustancia medicamentosa puede asociarse a microesferas de materiales 'tales como gelatina, dextrano, colágeno o albúmina. Las microesferas se administran de forma conveniente en forma liofilizada mediante un dispositivo insuflador nasal o un bote de aerosol presurizado. Para mejorar la absorción sistémica del fármaco en el tejido pueden utilizarse también como aditivos los mejoradores de penetración, por ejemplo esteroides anfifilos. La administración eficaz puede realizarse también por via respiratoria o pulmonar, ya que los polipéptidos se absorben rápidamente a través del forro celular de la región alveolar de los pulmones de los mamíferos. Tal administración tiene la ventaja de que normalmente no requiere el uso de aditivos del tipo mejorado de penetración. Los dispositivos y métodos para la administración pulmonar profunda en el interior del pulmón se describen en la patente US-5 , 780 , 014 , publicada el 14 de julio de 1998 y la patente US- 5,814,607, publicada el 29 de septiembre de 1998.

Finalmente, los compuestos pueden administrarse sistemáticamente por via transdérmica, por ejemplo depositando el fármaco sobre la superficie de la piel y dejando que penetre a través de ella.. El dispositivo de administración transdérmica recurre a una estructura del tipo de parche adhesivo o similar que actúa como depósito de fármaco y la pone en contacto difusivo a través de la piel. En una forma general, la estructura en una matriz tridimensional estable, conocida como matriz monolítica. Tales matrices se describen con detalle en la patente US- 5,804,214 5,149,538 y 4,956,171 que describen matrices de polimeros y copolimeros de látices acrilicos, esteres acrilicos, esteres metacrilicos y acetatos de vinilo. La elección de formulación dependerá de varios factores, por ejemplo del modo de administración del fármaco (p. ej . para la administración oral se prefieren formulaciones en forma de tabletas, pildoras o cápsulas) y de la biodisponibilidad del principio activo. En los últimos tiempos se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especiales para fármacos que presentan una baja biodisponibilidad, basadas en el principio de que la biodisponibilidad puede incrementarse aumentando la superficie activa es decir, disminuyendo el tamaño de la partícula. Por ejemplo, la patente US- 4, 107, 288 describe una formulación farmacéutica que tiene un tamaño de partícula de 10 a 1,000 nm, en la cual el principio activo se halla dentro de un soporte que es una matriz de macromoléculas reticuladas. La patente US-5, 145, 684 describe la fabricación de una formulación farmacéutica en la que el principio activo se pulveriza hasta nanoparticulas (tamaño medio de partícula: 400 nm) en presencia de un modificador superficial y después se dispersa en medio liquido para obtener una formulación farmacéutica que posee una biodisponibilidad notablemente alta. Las composiciones constan en general de un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) combinando por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son auxiliares no tóxicos de administración y no afectan negativamente la acción terapéutica del compuesto de la fórmula (la) o (Ib) . Tal excipiente puede ser cualquier sustancia sólida, liquida, semisólida o en caso de una aerosol, gaseosa, que los expertos en la técnica conocen bien y disponen de ellas en forma general. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen el almidón, la celulosa, el talco, la glucosa, la lactosa, la sucrosa, la gelatina, la malta, el arroz, la harina, la creta, el gel de silice, el estereato magnésico, el estereato sódico, el monoestereato de glicerina, el cloruro sódico, la leche desnatada en polvo, etc. Los excipientes líquidos y semisólidos comprenden p. ej la glicerina, el propilenglicol, el agua, el etanol y diversos aceites, incluyendo derivados de petróleo, aceites de origen animal, vegetal o sintético, p.ej. aceite de cacahuete, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etc. Son excipientes líquidos preferidos, sobre todo para soluciones inyectables, el agua, el suero salino, la dextrosa acuosa y los glicoles . Los gases comprimidos pueden utilizarse para dispersar un compuesto de la invención en la forma de aerosol. Son gases inertes idóneos para tal fin el nitrógeno, el dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos idóneos y sus formulaciones se describen p.ej. en Remington ' s Pha rma ceu ti ca l Sci en ces , coordinador E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990). La cantidad de compuestos de una formulación puede variar dentro de amplios márgenes, que el experto en la técnica ya conoce. Por ejemplo, la formulación puede contener (expresado en porcentajes en peso) : del 0.01 al 9.99% en peso de un compuesto de la fórmula I, porcentaje referido a la formulación total, completándose con uno o varios excipientes farmacéuticos idóneos. El compuesto estará presente con preferencia en una cantidad comprendida entre el 1 y el 80% del peso. En el ejemplo 18 se describen formulaciones farmacéuticas típicas que contienen un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) .

EJEMPLOS Los preparados y ejemplos siguientes se facilitan con el fin de permitir a los expertos en la técnica la adquisición de una mejor comprensión y práctica de la presente invención. No deben considerarse como una limitante del alcance de la invención, sino como meros ejemplos ilustrativos de la misma.

Ejemplo 1 N-hidroxi-2 (R) - [ (3, 4 -metilendioxibencil ) - ( 4 -metoxi 2,3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (tabla 1, compuesto 12) Etapa 1 Se agitan N-tert-butoxicarbonil-D-valina (70 g, 0.32 moles) y carbonato de cesio (200.2 g, 0.615 moles) en dimetilformamida seca (550 ml). Se añade bromuro de bencilo (40.32 ml , 0.336 mol) y se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se concentra el material en un evaporador rotatorio y se disuelve el residuo en cloruro de metileno con agua de salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose el éster bencílico de la N-tert-butoxicarbonil-D-valina (97 g) en forma de aceite viscoso.

Etapa 2 Se disuelve el éster bencílico de la N-tert-butoxicarbonil-D-valina (70.7 g, 0.23 moles) en una mezcla de ácido trifluoracét ico y cloruro de metileno (150 ml en proporción 1:4) y se calienta la mezcla de reacción a 50-60°C. Pasadas 6 horas se concentra la mezcla de reacción para obtener la sal de ácido trifluoracético del éster bencílico de la D-valina (156.8 g) en forma de aceite viscoso que se convierte en amina antes de su utilización .

Etapa 3 A una solución de sal de ácido trifluoracético del éster bencílico de la D-valina (10 g, 31.1 moles) en cloruro de metileno (80 ml) se le añade una solución 1N de hidróxido sódico (80 ml) y se agita la mezcla de reacción hasta que todo el material de partida se haya convertido en la amina libre. Se recoge la fase orgánica y se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra para obtener el éster bencílico de la D-valina (5.35 g) en forma de aceite transparente.

Etapa 4 A una solución de éster bencílico de D-valina (4 g, 19.3 moles) y cianuro de trimetilsililo (7.2 mi, 57.9 moles) en acetonitrilo (40 ml ) se le añade cloruro de 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilo (4.8 g, 19.3 moles) . Pasadas 3.horas se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml ) y se traslada a un embudo de decantación. Se añade ácido clorhídrico acuoso (120 ml, 2.5%) y se separa la fase orgánica que se lava con bicarbonato sódico al 5% y salmuera, después se seca sobre sulfato magnésico. Se eliminan los disolventes orgánicos con vacío y se obtiene el bencil éster del ácido 2 (R) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonilamino) -3-metilbutírico (8 g) en forma de aceite de color pardo.

Etapa 5 A una mezcla de bencil éster del ácido 2(R)-(4-metoxi-2, 3, 6-t rimet ilbencensulfonilamino ) -3-metilbutírico (4.5 g, 10.72 moles). 3,4- (metilendioxi) fenilmetanol (2.04 g, 13.41 moles) y tributilfosfina (3.35 g, 13.4 moles) en benceno seco (60 ml), enfriada en baño de hielo, se le añade 1,1'- (azodicarbonil ) dipiperidina (3.38 g, 13.4 moles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y después se somete a cromatografía flash en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5-10% en hexano) , obteniéndose el bencil éster del ácido 2 (R) - [ ( 3, 4-metilendioxibencil ) - ( 4 -metoxi-2 ,3,6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutírico (4.8 g) en forma de sólido blanco.

Etapa 6 A una solución de bencil éster del ácido 2(R)- [ (3, 4-metilendioxibencil) - ( 4 -metoxi -2 ,3,6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-met ilbut irico (4.7 g, 8.49 moles) en una mezcla 4:1 de etanol/tetrahidrofurano (40 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (0.15 g). Se coloca la mezcla de reacción en un balón de hidrógeno. Pasadas 3 h se filtra la mezcla de reacción a través de Celite y se lava la torta de Celite con etanol. Se concentra el líquido filtrado y se obtiene el ácido [ (R) - [ (3, 4-metilendioxibencil) - ( 4 -metoxi -2 ,3,6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutírico (3.9 g) en forma de espuma blanca.

Etapa 7 A una solución de ácido 2(R)-[(3,4-metilendioxibencil ) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimet ilbencensulfonil ) amino] -3-met ilbut irico (3.82 g, 8.24 moles) en cloruro de metileno seco (20 ml ) se le añade cloruro de oxalilo (2.2 ml, 24.72 moles) y una gota de dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción durante 4 h y después se concentra. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (20 ml) y se añade N, 0-bis-trimetilsililhidroxilamina (8.8 ml 41.2 moles). Pasadas 4 h se añade metanol (1 ml) y se prosigue la agitación durante 30 min. Se añade gel de sílice (10 g) y se concentra el material a sequedad. Se somete el polvo resultante a cromatografía flash en columna de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 50% en hexano, obteniéndose la N-hidroxi-2 (R) - [ ( 3, 4-met i lendioxibencil ) - ( 4 -metoxi -2 ,3,6-trimetilbencensulfonil) amino] -3-metilbutiramida (2.46 g) • Ejemplo 2 N-hidroxi-2 (R) - [ (4 -metoxicarbonilbencil ) - ( 4 -metoxi- bencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (tabla 1, compuesto 21) Etapa 1 A una solución de D-valina (50.5 g, 0.43 mmoles) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y agua (350 ml), enfriada con hielo, se le añade cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (88.2 g, 0.43 mmoles). Se agita la mezcla de reacción y se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminan los componentes volátiles orgánicos y se extrae la fase acuosa con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa a pH 3 con ácido clorhídrico del 10% y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lava la fase acetato de etilo con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose el ácido 2(R)-(4- etoxibencensulfonilamino) -3-metilbutírico en forma de sólido blanco (90.45 g) .

Etapa 2 A una solución de ácido 2(R)-(4-metoxibencensulfonilamino) -3-metilbutírico (40 g, 139.2 mmoles) y carbonato de cesio (85.7 g, 444 mmoles) en dimetilformamida se le añade bromuro de bencilo (16.1 g, 135 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se elimina la dimetilformamida en el evaporador rotatorio y se disuelve el residuo en acetato de etilo (200 ml) y se reparte entre volúmenes iguales de agua. Se recoge la fase orgánica y se lava con un volumen igual de salmuera. Se extraen las fases acuosas con acetato de etilo (2 veces con 150 ml), se reúnen, se secan sobre sulfato magnésico y se condensan, obteniéndose el bencil éster del ácido 2(R)-(4-metoxibencensulfonilamino) -3-metilbutírico (42.6 g) en forma de sólido cristalino blanco.

Etapa 3 A una solución de bencil éster del ácido 2(R)-(4-metoxibencensulfonilamino) -3-met ilbut irico (1 g, 2.65 mmoles) y bromuro de 4-carboximetilbencilo (0.577 g, 2.52 mmoles) en dimetilformamida seca (60 ml ) se le añade carbonato potásico (0.55 g, 4 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche y después se condensa en el evaporador rotatorio. Se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice, empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose el bencil éster del ácido 2(R)-[(4- metoxicarbonilbencil ) - ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutírico (0.965 g) que, después de seguir las etapas 6 y 7 descritas en el ejemplo 1, se convierte en la N-hidroxi-2(R)-[( 4 -meto icarbonilbencil ) - (4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida.

Ejemplo 3 N-hidroxi-2 (R) - [ ( lH-indol-5-i lmetil ) - (4- metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (tabla 1, compuesto 3) Etapa 1 A una solución de ácido 5-indolcarboxilico (5.08 g, 31.5 mmoles) en una mezcla 1:1 de metanol/cloruro de metileno (40 ml) se le añade (trimetilsilil) diazometano (33 ml, solución 2M en hexano), en porciones, durante 15 minutos. Se concentra la solución de color amarillo en el evaporador rotatorio, obteniéndose 5-indolcarboxilato de metilo en forma de polvo blanco (5.5 g) Etapa 2 A una solución de 5-indolcarboxilato de metilo (4.9 g, 27.97 mmoles) en acetonitrilo seco (45 ml) se le añade dicarbonato de di-tert-butilo (6.41 g, 29.36 mmoles), seguido de 4 -dimetilamino-piridina (144 mg, 1.43 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 3h y después se carga en una columna de gel de sílice para cromatografía flash, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 5% en hexano. Se obtiene el (N-tert-butoxicarbonil) indol-5-carboxilato de metilo en forma de aceite transparente y viscoso (7.69 g) .

Etapa 3 A una solución de (N-tert-butoxicarbonil ) indol-5-carboxilato de metilo (7.6 g, 27.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (75 ml ) , enfriada a -78°C, se le añade hidruro de diisobut il-aluminio (57 ml, solución 1.5 M en tolueno) mediante una jeringuilla durante 5 min. Pasadas 1.5 h se amortigua la reacción cuidadosamente por adición de metanol (15 ml) y en 45 min. se deja calentar a temperatura ambiente. Se añaden con agitación vigorosa agua (20 ml) y una solución saturada de cloruro amónico (10 ml ) , eliminando por filtración el precipitado inorgánico que se forma. Se condensa el líquido filtrado en un evaporador rotatorio y se reparte el residuo entre una mezcla 1:1 de acetato de etilo y agua (160 ml ) . Se lava la fase acetato de etilo con salmuera y se extraen las fases acuosas con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran para dar el (N-tert-butoxicarbonil) indol-5-metanol (7.35 g) en forma de aceite amarillo semiviscoso, que se utiliza en . la etapa siguiente sin necesidad de purificación .

Etapa 4 A una mezcla de bencil éster del ácido 2(R)-(4-metoxibencensulfonilamino ) -3-met ilbutí rico (5 g, 13.25 mmoles) [obtenido del modo descrito en el ejemplo 2], N-tert-butoxicarbonil-5-indol-metanol (3.8 g, 14.6 mmoles) en benceno seco (60 ml ) , enfriada con hielo, se le añade [ 1 , 1 ' -azodicarbonil] dipiperidina (3.68 g 14.6 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche y después se cromatografía a través de columna de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 5-10% en hexano. Se obtiene el bencil éster del ácido 2(R)-[ (N-tert-butoxicarbonilindol-5-ilmetil) - ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metil-butírico (6.5 g) en forma de un semisólido espumoso de color blanco Etapa 5 Se agita durante 2h temperatura ambiente una solución de bencil éster del ácido 2 ( R) - [ (N-tert-butoxicarbonilindol-5-ilimetil ) - (4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutírico (2.7 g, 4.45 mmoles) y ácido trifluoracético (5 ml) en cloruro de metileno (15 ml) . Se eliminan con vacío los volátiles orgánicos y se disuelve el residuo en acetato de etilo (80 ml) y se lava la fase acetato de etilo con una solución de bicarbonato sódico al 5% y con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose un sólido espumoso blanco que se somete a cromatografía flash a través de columna de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo (al 5-100%) en hexano. Este procedimiento permite obtener el bencil éster del ácido 2(R)-[(1H-indol-5-il-metil ) ] - ( 4 -metoxibencensul fonil ) amino] -3-metilbutírico (1.7 g) en forma de semisólido espumoso blanco, que se convierte en el ácido 2 (R) - [ ( lH-indol-5-ilmetil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-metilbutírico aplicando el procedimiento descrito en la etapa 6 del ej emplo 1.

Etapa 6 A una solución de ácido 2 (R) - [ ( lH-indol-5-ilmetil ) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-metilbutírico (0.32 g, 0.77 mmoles), O-bencilhidroxilamina (0.35 ml, 2.3 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0.118 g 0,77 mmoles) y N-metil-morfolina (0.12 ml, 1.1 mmoles) en dimetilformamida, enfriada con hielo, se le añade sal clorhidrato de i- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.221 g, 1.2 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche y se concentra . Se disuelve el residuo en acetato de etilo (80 ml) y se lava con ácido clorhídrico del 1.5%, bicarbonato sódico del 5% y salmuera. Se cristaliza el residuo en CH2C12-hexano caliente y se purifican las aguas madres por cromatografía de capa fina preparativa empleando como eluyente una mezcla de metanol al 5% en cloruro de metileno. Se obtiene la 2 (R) -N-benciloxi- [ liH-indol-5-ilmetil ) - ( 4-metoxibenceno-sulfonil ) amino] -3-met ilbutiramida (0.31 g) en forma de polvo cristalino.

Etapa 7 A una solución de 2 (R) -N-benciloxi- [( lH-indol-5-i lmetil ) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-metilbutiramida (0.34 g, 0.58 mmoles) en una mezcla 1:1 de etanol/tetrahidrofurano (15 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (0.075 g) . Se introduce la mezcla de reacción en un balón de hidrógeno. Pasadas 2.5 h se filtra la mezcla de reacción a través de una capa de Celite (3.0 g) y se lava la torta de Celite con etanol (200 ml) . Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un semisólido de color canela. Se purifica por cromatografía de capa fina preparativa (metanol al 7% en cloruro de metileno y se obtiene la N-hidroxi-2 (R) - [ ( 1H-indol-5-ilmetil ) - ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbut iramida (200 mg) en forma de sólido de color canela .

Ejemplo 4 N-hidroxi-2(R)-[ ( 3-nitro-4-metilbencil ) - (4- metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (tabla 1, compuesto 23) .

Etapa 1 A una solución de ácido 2 (R)-(4- metoxibencensulfonilamino) -3-metilbutírico (30 g, 104.4 mmoles) [obtenido del modo descrito en la etapa 1 del ejemplo 2] en cloruro de metileno, enfriada con hielo, se le añade la N, N' -diisopropil-O-tert-butilisourea [puede prepararse según el procedimiento descrito por Lon J. Mathias, Syn th esi s , 561-576 (1979)] (75 ml, solución 3.5 M) desde embudo de decantación, durante 45 min. Se mantiene la mezcla de reacción a 0°C durante 2 h, después se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se purifica por cromatografía flash a través de columna de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 10-20% en hexano. Se obtiene el tert-butil éster del ácido 2(R)- ( 4-metoxibencensulfonilamino) -3-met ilbutírico (18 g) en forma de sólido cristalino blanco.

Etapa 2 A una solución de tert-butil éster del ácido 2(R)-(4 -metoxibencensulfonilamino) -3-met ilbutí rico ( 0.15g 0.44 mmoles) y carbonato potásico (0.32 g 2.32 mmoles) en dimetil-formamida seca (15 ml ) se le añade cloruro de 3-nitro-4-metilbencilo (81.1 mg, 0.44, mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante una noche y después se concentra en evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y salmuera (50 ml) . Se aisla la fase orgánica, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose tert-butil éster del ácido 2 (R) - [ ( 3-nitro-4-metilbencil ) - ( 4-metoxibencensulfonil) amino] -3-metilbutírico (0.196 g) en forma de aceite amarillo viscoso que, por el procedimiento descrito en la etapa 8 del posterior ejemplo 10, se convierte en el ácido 2 (R) - [ ( 3-nitro-4-metilbencil ) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-metilbut irico . Se somete el ácido 2 (R) - [ ( 3-nitro-4 -metilbencil) - ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbut írico al procedimiento de las etapas 6 y 7 del anterior ejemplo y se obtiene la N-hidroxi-2 ( R) - [ ( 3-nitro-4-metilbencil ) - ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida .

Ejemplo 5 N-hidroxi-2 (R) -[ (3, 4-met i lendioxibencil ) - ( 4 -metoxi- 2,3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3- hidroxipropionamida (tabla 1, compuesto 5) Etapa 1 A una suspensión de D-serina (6.95 g, 66.1 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) se le añade cianuro de trimetilsililo (40 ml, 298 mmoles) y se calienta la solución resultante a 80°C. Pasada 1 h se añade cloruro de 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonilo (17.3 g, 69.4 mmoles) y es continúa calentando. Pasadas 12 h se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añade metanol (15 ml) y se eliminan los disolventes orgánicos con vacío. Se diluye el residuo con éter de dietilo (300 ml ) , se enfria la mezcla de reacción a 0°C y se ajusta el pH a 8 por adición de solución acuosa 6N de hidróxido sódico. Se recoge la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter de dietilo. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 4 y se extrae de nuevo con aceite de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran, obteniéndose ácido 2(R)-(4-metoxi-2, 36-trimetilbencensulfonilamino ) -3-hidroxipropiónico (20.5 g) en forma de espuma de color pardo, que se utiliza sin purificar para la etapa siguiente .

Etapa 2 A una solución de ácido 2 ( R) - ( 4 -metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilamino) -3-hidroxipropiónico (27. 9 g, 87.9 mmoles) en dimetilformamida (280 ml) a 0°C se le añade carbonato potásico (72.9 g, 527 mmoles) y una solución de cloruro de 3 , 4 -met ilendioxibencilo (60 g, 170.8 mmoles 50% (p/p) en cloruro de metileno. Pasadas 2 h se añade yoduro de litio (5.88 g, 44 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Pasadas 6 h se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo (600 ml) y agua (250 ml) . Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se cromatografía el residuo en bruto (300 g de Si02, acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose 2 (R) - ( 4 -metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilamino ) -3-hidroxipropionato de 3, 4 -metilendioxibencilo (38.4 g) que se utiliza sin purificar para la etapa siguiente.

Etapa 3 Se disuelve el 2 ( R) - ( 4 -metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilamino ) -3-hidroxipropionato de 3, 4-metilendioxibencilo (38.4 g) en cloruro de metileno (140 ml ) y dihipropirano (23 ml ) . Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se le añade ácido p-toluensulfónico monohidratado (0.78 g) . Pasada 1 h se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml). Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se cromatografía el residuo (300 g de Si02, acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose 3,4-metilendioxibencil éster del ácido 2 (R) - ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonilamino) -3- ( tetrahidropiran-2-iloxi ) -propiónico (41.4 g) .

Etapa 4 A una solución de 2 ( R) - ( 4 -metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonilamino ) -3- ( tetrahidropiran-2-iloxi) propionato de 3, 4-metilendioxibencilo (9.0 g, 16.8 mmoles) en benceno (150 ml) se le añade a 0°C el 3,4-metilendioxifenilmetanol (3.8 g, 25.2 mmoles), la tri-n-butilfosfina (5.1 g, 25.2 mmoles), y después la 1,1'-[ azodicarbonil ] -dipiperidina (6.35 g, 25.2 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Pasadas 16 h se diluye la mezcla de reacción con volúmenes iguales de hexano, se enfría a 0°C durante 2 h y se filtra. Se cromatografía el residuo (300 g de Si02, , acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el 3 , 4-metilendioxibencil éster del ácido 2 (R) - [ ( 3 , 4 -metilendioxibencil ) - ( 4 -metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonil) amino] -3- ( tetrahidropiran-2-iloxi) propiónico (10.0 g) en forma de aceite ligeramente anaranjado.

Etapa 5 A una solución de 3 , 4-metilendioxibencil éster del ácido 2 (R) - [ (3, 4-metilendioxibencil)- (4 -metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonil) amino] -3- ( tetrahidropiran-2-iloxi) propiónico (3.26 g, 4.57 mmoles) en etanol al 80% en tetrahidrofurano desoxigenado en atmósfera de argón (100 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (2 g) y se hidrogena la mezcla resultante a presión atmosférica durante 45 min. Se desgasifica la mezcla de reacción en atmósfera de argón, se filtra la lechada a través de Celite, se lava la capa de Celite con abundancia de etanol al 80% en cloruro de metileno. Se concentra el líquido filtrado y se somete a destilación azeotrópica con tetrahidrofurano (200 ml) y se disuelve el residuo en dimetilformamida (25 ml) . Se añaden 0-bencilhidroxilamina (1.78 g, 14,5 mmoles), HOBT (0.71 g, 5.2 mmoles) y EDAC (2.75 g) y se agita la mezcla de reacción durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico acuoso 2.4 N y con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después se seca la mezcla sobre sulfato magnésico y se concentra en vacío, obteniéndose la N-benciloxi-2 (R) - [ (3, 4-metilendioxibencil ) - (4-metoxi-2 , 6-dimeti lbencensulfonil ) amino] -3- (tetrahidropiran-2- iloxi) -propionamida (2.8 g) que sin purificar se utiliza directamente en la etapa posterior.

Etapa 6 A una solución de N-benciloxi-2 (R) - [ ( 3 , 4-metilendioxibencil ) - (4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfonil) amino] -3-tetrahidropiran-2-iloxi) -propionamida (1.7 g, 4.3 mmoles) en metanol (100 ml) a 0°C se le añade ácido p-toluensulfónico monohidratado (150 mg) . Pasadas 12 h se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 5 h más. Se concentra la mezcla de reacción y se cromatografía el residuo .(Biotage 40 M; acetato de etilo del 20% al 50% en hexano), obteniéndose la N-benciloxi-2 , 6-dimetilbencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionamida (1.60 g) • Etapa 7 A una solución de N-benciloxi-2 (R) - [ ( 3 , 4-met ilendioxibencil ) - (4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionamida (3.0 g, 5.39 mmoles) en etanol al 80% en tetrahidrofurano, desoxigenado en atmósfera de argón (160 ml ) , se le añade Pd al 10% sobre C (1.3 g) y se hidrogena la mezcla resultante a presión atmosférica durante 45 min. Se desgasifica la mezcla de reacción en atmósfera de argón y se filtra la lechada a través de Celite. Se lava la torta de Celite con abundancia de etanol al 80% en cloruro de metileno y se concentra el líquido filtrado casi a sequedad, forzando la cristalización de la mezcla. Se filtra la lechada y se lava con éter de dietilo al 50% en hexano, obteniéndose la N-hidroxi-2 (R) - [ ( 3 , 4 -metilendioxibencilo) - ( 4 -metoxi -2 , 6-dimetilbencensulfonil) amino] -3 -hidroxipropionamida (2.38 g) en forma de sólido blanco.

Ejemplo 6 N-hidroxi-3-acetoxi-2 (R) - [ (3, 4 -metilendioxibencil) - (4-metoxi-2 , 3, 6-trimetilbencensul fonil ) amino] propionamida (tabla 1, compuesto 14) Etapa 1 A una solución de N-benciloxi-2 (R) - [ ( 3 , 4-met ilendioxibencil ) - (4-metoxi-2, 6- dimetilbencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionamida (450 mg, 0.82 mmoles) en piridina (2 ml) se le añade s 0°C anhidrico acético (0.09 ml 0.98 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h y después se reparte entre ácido clorhídrico acuosa 2 N y cloruro de metileno (100 ml ) . Se separa la fase cloruro de metileno, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (acetato de etilo al 30% en hexano), obteniéndose la N- benciloxi-2 (R) - [ ( 3 , 4 -met i lendioxi -bencil ) - ( 4 -metoxi -2 , 6-dimetilbencensulfonil ) amino] -3 -acetoxipropionamida .

Etapa 2 A una solución de N-benciloxi-2 ( R) - [ ( 3 , 4-metilendioxi-bencil ) - (4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfonil ) amino] -3-acetoxipropionamida en etanol al 80% en tetrahidrofurano (15 ml ) , desoxigenado en atmósfera de argón, se le añade Pd al 10% sobre C (100 mg) y se hidrogena la mezcla resultante a presión atmosférica durante 45 min. Se desgasifica la mezcla de reacción en atmósfera de argón y se filtra la lechada a través de Celite. Se lava la torta de Celite con abundancia de etanol al 80% en cloruro de metileno y se concentra el liquido filtrado. Se disuelve la mezcla en bruto con acetato de etilo (1-2 ml) y se añade lentamente a hexano agitado con rapidez (100 ml ) para generar un precipitado. Se filtra el precipitado y se seca (50°C; 1 torr), obteniéndose la N-hidroxi-2 ( R) - [ (3, 4-metilendioxibencil) - (4 -metoxi-2, 6-dimetilbencensulfonil ) amino] -3-acetoxipropionamida (171.3 mg) en forma de polvo blanco.

Ejemplo 7 N-Hidroxi-2 (R) - [ ( 4 -metoxi-2 , 5,6- trimetilbencensulfonil ) - ( lH-indol-5-ilmetil ) amino] -3- tert-butoxipropionamida (Tabla 1, Compuesto 15) Etapa 1 A una solución del ácido lH-indol-5-carboxílico (5 g, 31.0 mmol) en metanol al 70%/cloruro de metileno (105 mL) se le añade a 0°C trimetilsilildiazometano 1M en hexanos (46 mL, 46 mmol). Después de 45 min., se concentra la mezcla de reacción, obteniéndose metil éster del ácido lH-indol-5-carboxí lico (5.2 g) .

Etapa 2 A una solución de metil éster del ácido lH-indol-5-carboxílico (3.6 g, 20.6 mmol) en tetrahidrofurano (180 mL) a 0°C, se añade hidruro sódico (0.65 g, 21.9 mmol) . Después de 10 min., se añade cloruro de 2-trimetilsilaniletansulfonilo (4.4 g, 21.9 mmol) y se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de 3 h, se añade ácido acético (1.6 mL, 26.8 mmol) y se concentra la mezcla de reacción. Se somete a cromatografía el producto en bruto (columna Biotage 40M, acetato de etilo al 2.5%-hexanos ) , obteniéndose el metil éster del ácido 1- (2-trimetilsilaniletansulfonil ) -indol-5-carboxílico (5.43 g) , como un sólido blanco.

Etapa 3 A una solución de metil éster del ácido l-(2-trimetilsilaniletansulfonil) indol-5-carboxilico (7.4 g, 21.9 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se le añade a -78°C DIBALH® (44 mL, 1.5 M, 65.5 mmol) en tolueno. Se agita la mezcla de reacción durante 45. min., a -78 °C, min. a 0°C, y 15 min. a temperatura ambiente. Se vuelve a enfriar la mezcla de reacción a -78°C y se le añade acetato de etilo (100 mL) y cloruro amónico acuoso saturado (50 mL) . La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se filtra un precipitado voluminoso blanco a través de Celite. Se extrae la mezcla bifásica con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se tritura el residuo sólido con éter de dietílico al 30%-hexanos y se filtra, obteniéndose el [ 1- (2-trimetil-silaniletansulfonil ) indol-5-il] metanol (6.7 g) que se usa en la siguiente etapa 6.

Etapa 4 A una suspensión de 0-tert-butil D-serina (2.66 g, 16.5 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se añade cianuro de trimetilsililo (10 L, 74.5 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 1 h. Se añade cloruro de 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimet ilbencensulfonilo (4.3 g, 17.4 mmol) y se continua el calentamiento. Después de 12 h, se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añade metanol (15 mL) . Se concentra la mezcla de reacción in va cuo y se diluye el residuo con éter dietílico (100 mL) . Se enfría la mezcla de reacción a 0°C, y se ajusta el pH a 8 por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico 6N . Se reparten las capas y se extrae la fase acuosa con éter dietilico. Después se ajusta la fase acuosa a pH 4 y se extrae con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran, obteniéndose el ácido 2 (R) -2- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonilamino) -3-tert-butoxipropiónico (5.1 g) como una espuma café, que se usa sin necesidad de purificar.

Etapa 5 A una solución de ácido 2 (R) -2- ( 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonil amino) -3-tert-butoxipropiónico (2.79 g, 7.5 mmol) en metanol al 70%/cloruro de metileno (50 mL) se adiciona a 0°C trimetilsilildiazometano 1M en hexanos (22.5 L, 23 mmol ) . Después de 45 min., se concentra la mezcla de reacción y se somete a cromatografía usando cromatografía preparativa (acetato de etilo al 9%-hexanos), obteniéndose metil éster del ácido 2(R)-(4-metoxi-2,3, 6-trimeti 1-bencensulfonilamino ) -3-tert-butoxipropiónico (2.4 g).

Etapa 6 A una solución de metil éster del ácido 2(R)-(4-metoxi-2, 3, 6-trimet ilbencensulfonilamino ) -3-tert-butoxipropiónico (1.1 g, 2.84 mmol) en benceno (50 mL ) se le añaden a 0°C [l-(2-trimetilsililetansulfonil ) indol-5-il ] metanol (1.33 g, 4.26 mmol), tri-n-but ilfosfina (1.07 mL, 4.26 mmol) y después 1-1 '-[ azodicarbonil ] dipiperidina (1.08 g, 4.26 mmol) . Se deja que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente durante 4 h. Pasadas 16 h se diluye la mezcla de reacción con volúmenes iguales de hexanos, se enfría a 0°C durante 2 h y se filtra. El residuo se purifica por cromatografía preparativa (acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose metil éster del ácido 2 ( R) { (4 -metoxi -2 , 3 , 6-t rimet ilbencensulfonil ) - [ 1- ( 2-trimetilsililetansulfonil ) indol -5-ilmetil ] amino-3-tert-butoxipropiónico (1.79 g) en forma de aceite de color amarillo pálido.

Etapa 7 A una solución de metil éster del ácido 2(R)-{(4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil) - [1- (2-trimetilsililetansul fonil ) indol5-ilmet il ] amino-3-tert-butoxipropiónico (1.63 g, 2.55 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se le añade fluoruro de tetrabutilamonio (6.4 mL, 6.4 mmol) 1 M en tetrahidrofurano y se calienta la mezcla a 40°C. Pasada 1 h, se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1M. Se separa la fase acetato de etilo, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (acetato de etilo al 20%-hexanos), obteniéndose metil éster del ácido 2(R)-{(4-metoxi-2 , 3, 6-trimetilbencensulfonil) - [lH-indol-5-ilmetil] amino } -3-tert-butoxipropiónico (1 g) , que se utiliza directamente en la reacción posterior.

Etapa 8 A una solución de metil éster del ácido 2(R)-{(4-metoxi-2, 3 , 6-t rimet ilbencensulfonil ) - [lH-indol-5-ilmetil ] amino ] -3-tert-butoxipropiónico (1.0 g, 1.94 mmol) en metanol al 50% /tet rahidrofurano (10 mL) se le añade una solución de LiOH.H20 (160 mg, 3.88 mmol) en agua (1 mL) . Se calienta la mezcla de reacción a 40°C, se mantiene esta temperatura durante 12 h y se añade una cantidad adicional de LiOH.H20 (160 mg, 3.88 mmol) en agua (1 mL) . Pasadas 3 h, se acidifica la solución acuosa hasta pH 3 añadiendo ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrae el producto con acetato de etilo. Se reúnen las fases acetato de etilo, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran, obteniéndose el ácido 2(R)- [ (lH-indol-5-ilmetil) - (4 -metoxi -2, 3,6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-tert-butoxipropiónico (0.90 g) .

Etapa 9 A una solución del ácido 2 (R) - [ ( lH-indol-5-ilmetil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-tert-butoxipropiónico (0.90 g, 1.8 mmol) se le añaden O-bencilhidroxilamina (0.67 g, 5.4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.31 g, 1.98 mmol), N-metilmorfolina (0.36 g, 3.6 mmol) y 1- (dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (1.04 g, 5.4 mmol) . Pasadas 16 h se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 mL) , se lava con ácido clorhídrico 2.4 N en agua, con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. Se purifica por cromatografía preparativa (metanol al 3%/cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) -N-benciloxi- [ ( ÍH- indol -5- i lmetil ) - (4-metoxi-2, 3,6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-tert-butoxipropionamida (0.85 g) .

Etapa 10 A una solución de 2 (R) -N-benciloxi- [( lH-indol-5-ilmetil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino] - 3-tert-butoxipropionamida (O.80 g, 1.32 mmol) en etanol al 80% en tetrahidrofurano (100 mL), desoxigenado en atmósfera de argón, se le añade Pd al 10% sobre C (0.4 g) y se hidrogena la mezcla resultante a presión atmosférica durante 60 min. Se desgasifica la mezcla de reacción en atmósfera de argón y se filtra la lechada a través de Celite. Se lava la torta de Celite con etanol al 80% en cloruro de metileno, y se concentra el liquido filtrado. Se disuelve la mezcla en bruto en acetato de etilo (5 mL) y se añade lentamente sobre hexano agitado con rapidez (300 mL), generándose un precipitado que se filtra y se seca (50°C; 1 torr) que proporciona la N-hidroxi-2 (R) - [ ( lH-indol-5-ilmetil ) - (4 -metoxi -2, 3,6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-tert-butoxipropionamida en forma de polvo blanco (500 mg) . Si se procede del modo descrito en el ejemplo 7, pero sustituyendo el [ 1- (2-trimetilsilanil-etansulfonil ) -lH-indol-5-il ] metanol por el 3,4-(metilendioxi ) fenil metanol, se obtiene la 2(R)-[(3,4-metilendioxibencil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimet ilbencensulfonil ) amino] -3-tert-butoxipropionamida .

Ejemplo 8 N-hidroxi-2(R)-2-[ ( lH-indol-5-ilmet il ) - (4 -metoxi -2, 5-dimetilbencensulfonil) -amino] -3-metilbutiramida (Tabla 1, compuesto 145) Etapa 1 A una solución de metil éster del ácido lH-indol-5-carboxílico (16.8 g, 95.9 mmol) en acetonitrilo seco (150 mL) se le añade anhídrido de tert-butoxicarbonilo (22 g, 100.8 mmol) seguido de 4 -dimet ilaminopiridina (0.58 g, 4.75 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 3 h, después se concentra y se cromatografía (300 g de Si02, acetato de etilo al 5% en hexanos) , obteniéndose metil éster del ácido N-tert-butoxicarbonilindol-5-carboxí lico (23.6 g) , en forma de aceite incoloro.

Etapa 2 A una solución de metil éster del ácido N-tert-butoxicarbonilindol-5-carboxí lico (23.6 g, 85.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (225 mL) se le añade a -78°C DIBALH 1.5 M en tolueno (171 mL, 257 mmol). Pasadas 2 h se apaga la mezcla de reacción con la adición lenta de metanol (45 mL) , agua (60 mL) y una solución acuosa saturada de NH4C1 (30 mL) . Se retira el baño de refrigeración y se agita durante 1 h más, se filtra la mezcla de reacción a través de Celite. Se lava la torta de Celite con tetrahidrofurano y se concentra el líquido filtrado para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano volátil. Se extrae la mezcla bifásica con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran, obteniéndose el N-tert-butoxicarbonilindol-5-ilmetanol (21.2 g) .

Etapa 3 A una solución de N-tert-butoxicarbonilindol-5-il metanol (2.56 g, 10.35 mmol) en cloruro de metileno seco (60 mL) se le añade óxido de manganeso (9 g, 103.5 mmol) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, después se calienta a reflujo. Pasadas 3 h se filtra la lechada heterogénea a través de Celite y se concentra, obteniéndose el N-tert-butoxicarbonil-5-formilindol (2.5 g).

Etapa 4 A una solución de clorhidrato del éster bencílico de D-valina (2.49 g, 10.21 mmol) en cloruro de metileno seco (30 mL) se le añaden N-tert-butoxicarbonil-5-formilindol (2.5 g, 10.21 mmol) y triacetoxiborhidruro sódico (3.24 g, 15.29 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 15 h y después se amortigua con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase acuosa y se extrae con cloruro de metileno. Se reúnen las fases de cloruro metileno y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. Se cromatografía el residuo (columna Biotage 40M, acetato de etilo al 10% en hexanos), obteniéndose éster 0-bencil éster de 2 (R) - [ (N-tert-butoxicarbonilindil-5-il ) amino] -3-met ilbutiramida (3.32 g) en forma de aceite incoloro.

Etapa 5 A una solución de 0-bencil éster de 2 (R) - [ (N-tert-butoxicarbonilindil-5-il) amino] -3-metilbutiramida (2.34 g, 5.36 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se le añade cianuro de trimetilsililo (2.14 mL, 16.1 mmol). Pasada 1 h se añade cloruro de 4-metoxi-2 , 5-dimetilbencensulfonilo (3.18 g, 10.69 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 70°C, temperatura que se mantiene durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después se añade metanol (15 L) y se concentra la mezcla de reacción in va cuo . Se cromatografía el residuo (columna Biotage 40M, acetato de etilo al 10%-hexanos ) , obteniéndose O-bencil éster de 2 (R) - [ (N-tert-butoxicarbonilindol-5-il ) - ( 4-metoxi-2, 5-dimetilbencensulfonil) amino] -3-met ilbut iramida (1.56 g) en forma de aceite incoloro.

Etapa 6 A una solución de O-bencil éster de 2 (R) - [ (N-tert-butoxicarbonilindol-5-il) - (4-metoxi-2, 5-dimetil-bencensulfonil) amino] -3-metilbutiramida (0.45 g, 0.71 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se le añade a 0°C ácido trifluoroacético (2.5 mL) . Se agita la mezcla de reacción durante 40 min., después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 h más. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se cromatografía el residuo (columna Biotage 40M, acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el O-bencil éster de 2(R)-[(1H-indol-5-il) - (4-metoxi-2, 5-dimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (0.28 g) , en forma de aceite incoloro.

Etapa 7 A una solución de O-bencil éster de la 2(R)-[(1H-indol-5-il) - (4-metoxi-2, 5-dimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (1.1 g, 2.06 mmol) en etanol al 50% en tetrahidrofurano (30 mL), desoxigenado en atmósfera de argón, se añade Pd al 10% sobre C (0.6 g) y se hidrogena la mezcla resultante a presión atmosférica. Pasadas 1.5 h se desgasifica la mezcla de reacción en atmósfera de argón y se filtra la lechada a través de Celite. Se lava la torta de Celite con abundancia de etanol al 80% en cloruro de metileno. Se concentra el liquido filtrado y se somete a destilación azeotrópica con tetrahidrofurano, obteniéndose el ácido 2 (R) - [ ( lH-indol-5-il) - (4-metoxi-2, 5-dimet ilbencensulfonil ) -amino] -3-metilbutí rico (1.014 g) que se utiliza sin purificar para la etapa siguiente.

Etapa 8 A una solución de ácido 2 (R) - [ ( lH-indol-5-il ) - ( 4-metoxi-2, 5-dimetil-bencensulfonil ) -amino] -3-metilbutírico en dimetilformamida (20 mL), enfriada con hielo, se le añaden 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (384 mg, 2.51 mmol), O-bencilhidroxilamina (844 mg, 6.85 mmol), N-metilmorfolina (462 mg, 4.57 mmol) y 1- (dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (1.31 g, 6.85 mmol) . Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Pasadas 16 h, se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo (300 mL) y ácido clorhídrico acuoso del 1.5% (50 mL) . Se lava la fase acetato de etilo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. Se cromatografía el residuo (columna Biotage 40M, EtOAc al 5 % en hexanos), obteniéndose el hidroxamato de N-benciloxi-2- [ ( lH-indol-5-ilmetiÍ) - ( 4 -metoxi -2 , 5-dimetilbencensulfonil) -amino] - 3-metil-butiramida (0.61 g) • Etapa 9 A una solución de hidroxamato de N-benciloxi-2- [ (1H- indol -5 -ilmetil) - (4 -metoxi-2, 5-dimetilbencensulfonil) amino] -3-metilbutiramida (0.61 g, 1.1 mmol) en una mezcla de etanol al 50% en tetrahidrofurano (20 mL), desoxigenada en atmósfera de argón, se le añade Pd al 10% sobre C (600 mg) . Se hidrogena la mezcla resultante a presión atmosférica durante 2 h. Se desgasifica la mezcla de reacción en atmósfera de argón y la lechada se filtra a través de Celite. Se lava la torta de Celite con abundancia de una mezcla de etanol al 80% en cloruro de metileno y se concentra el líquido filtrado. Se disuelve la mezcla en bruto en acetato de etilo (1 mL) . Se añade lentamente esta solución sobre hexano agitado con rapidez (100 mL) para generar un precipitado. Se filtra el precipitado y se seca (50°C: 1 torr), obteniéndose 2 (R) -N-hidroxi-2-[ (lH-indol-5-ilmetil) - (4-metoxi-2, 5-dimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (477 mg ) en forma de polvo blanco.

Ejemplo 9 N-hidroxi-2 (R) -2- [ (3, 4-metilendioxibencil) - ( 4 -metoxi- 2, 6-dimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (Tabla 1, Compuesto 40) Etapa 1 A una solución de la base libre de bencil éster de D-valina (12.92 g, 62 mmol) en cloruro de metileno seco (120 mL) se le añaden 3 , 4 - (met ilendioxi ) fenil metanol (9.45 g, 62 mmol) y triacetoxiborhidruro sódico (18.50 g, 86.8 mmol) . Pasadas 15 h, se amortigua la mezcla de reacción .con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (120 mL) y se separa la fase acuosa que se extrae con cloruro de metileno. Se reúnen las fases cloruro de metileno, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se cromatografía el residuo (300 g de Si02, acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el bencil éster del ácido 2(R)-(3,4-metilendioxibencilamino) -3-metilbutírico (18 g) en forma de aceite incoloro.

Etapa 2 A una solución de bencil éster del ácido 2(R)-(3,4-metilendioxibencilamino) -3-metilbutí rico (3.0 g, 8.79 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se le añade cianuro de trimetilsililo (3.5 mL, 26.3 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 80°C. Después de 1 h se añade cloruro de 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonilo (3.14 g, 10.55 mmol) y se prosigue el calentamiento. Pasadas 36 h, se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añade metanol (15 mL) , y se concentra la solución in va cuo . Se cromatografía el residuo (columna Biotage 40M, acetato de etilo al 10% en hexano) , obteniéndose el bencil éster del ácido 2 ( R) -2- [ ( 3 , 4 -metilendioxibencil ) - (4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfonil) amino] -3-metilbutírico (4.33 g) en forma de aceite incoloro.

Etapa 3 A una solución de bencil éster del ácido 2(R)-2-[(3,4 -metilendioxibencil ) ( 4 -metoxi-2 , 6-dimet ilbencensul fonil ) amino ] -3-met ilbut irico (2.6 g, 4.81 mmol) en una mezcla de etanol al 50% en tetrahidrofurano (20 mL), desoxigenada en atmósfera de argón, se le añade Pd al 10% sobre C (2 g) . Se hidrogena la mezcla .resultante a presión atmosférica durante 3 h. Se desgasifica la mezcla de reacción en atmósfera de argón y se filtra la lechada a través de Celite y se lava con abundancia de una mezcla de etanol al 80% en cloruro de metileno. Se concentra el filtrado y se somete er destilación azeotrópica con tetrahidrofurano (22 mL) y se disuelve el residuo con cloruro de metileno (20 mL) . Se enfría la solución a 0°C y se añade cloruro de oxalilo (0.8 mL, 9.17 mmol) y 4 gotas de dimetilformamida. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se agita 4 h y después se concentra. A continuación se disuelve el cloruro de ácido en bruto en cloruro de metileno (20 mL) , se enfría a 0°C y se añade N, O-bis-trimetilsililhidroxilamina (4 mL, 18.7 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y, pasadas 3 h, se añade metanol (20 mL) . Después de 30 min. se concentra la mezcla de reacción y se cromatografía usando placas de cromatografía de capa fina preparativa (eluyente: metanol al 5% en cloruro de metileno), obteniéndose la N-hidroxi-2 ( R) -2- [ ( 3 , 4-me'tilendioxi-bencil ) - (4-metoxi-2, 6-dimet ilbencensulfonil) amino] -3-metilbutiramida (1.0 g) .

Ejemplo 10 N-Hidroxi-2 (R) -[ (4-metoxibencensulfonil) - (1H-bencimidazol-5-ilmetil ) amino] -3-metilbutiramida (Tabla 1, Compuesto 35) Etapa 1 A una solución del ácido 2(R)-(4-metoxibencensulfonilamino) -3-metilbutírico (7.0 g, 21.25 mmol) en cloruro de metileno seco, enfriada con hielo, se le añade durante 45 min. N, N ' -diisopropil-O-tert-butilisourea (12.1 mL, 3.5 M) desde un embudo de decantación. Se mantiene la mezcla de reacción a 0°C durante 2 h y después se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se carga la mezcla de reacción en una columna de gel de sílice para cromatografía instantánea, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose el ter-butil éster del ácido 2(R)-(4-metoxibencensulfonilamino ) -3-met ilbut irico (7.02 g) en forma de sólido cristalino blanco.

Etapa 2 A una mezcla de ácido 4-amino-3-nitrobenzoico (10 g, 54.9 mmol) y cianuro de trimetilsililo (20.6 mL, 3 equiv.) en acetonitrilo seco (120 mL) se añade dicloruro de o-ftaloilo (7.9 'mL, 54.9 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo. Pasadas 8 h, se añade una cantidad complementaria de dicloruro de o-ftaloilo (1 mL, 6.94 mmol) . Pasadas 16 h se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añade acetato de etilo (100 mL) . Se separa la fase orgánica y se lava sucesivamente con volúmenes iguales de ácido clorhídrico al 5% y después con salmuera. Se extraen las fases acuosas con acetato de etilo (150 L) . Se cristaliza el residuo en acetato de etilo/hexano caliente, obteniéndose el ácido 3-nitro-4- (aminoftaloil ) benzoico (5.85 g) en forma de sólido cristalino de color pardo.

Etapa 3 A una mezcla de ácido 3-nitro-4- (aminoftaloil ) benzoico (5.85 g, 18.74 mmol) y diisopropiletilamina (3.9 mL, 22.49 mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se le añade hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris- (dimetilamino) fosfonio (9.95 g, 22.49 mmol). Se agita la mezcla durante 5 min.

Se añade borhidruro sódico (744 mg, 19.7 mmol) en tres porciones durante 5 min. y se agita la mezcla de reacción durante 0.5 h. Se añade acetato de etilo (100 mL) y se lava la fase orgánica sucesivamente con volúmenes iguales de ácido clorhídrico del 5%, bicarbonato sódico del 5% y salmuera y se extrae con acetato de etilo (150 mL) . Se concentra la fase orgánica en el evaporador rotatorio y se purifica el residuo en columna de gel de sílice por cromatografía instantánea, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 50% en hexano. Se obtiene el alcohol 3-nitro-4- (aminoftaloil ) bencí lico en forma de sólido amarillo -(4.61 g) .

Etapa 4 A una mezcla de ter-butil éster del ácido 2(R)-(4-metoxibencensulfonilamino ) -3-metilbutírico (1.91 g, 5.6 mmol), alcohol 3-nitro-4- ( aminoftaloil ) bencílico (1.75 g, 5.87 mmol) y tributilfosfina (1.5 mL, 5.87 mmol) en benceno seco (40 mL) se le añade (1,1'-azodicarbonil) dipiperidina (1.48 g, 5.87 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante una noche y después se carga en una columna de gel de sílice para cromatografía instantánea. Se emplea como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 5-5% en hexano, obteniéndose el ter-butil éster del ácido 2 (R) - { [ ('3-nitro-4- ( aminoftaloil) bencil] - ( 4 -metoxibencensulfonil ) -amino } -3-metilbutírico (437 mg).

Etapa 5 A una solución de ter-butil éster del ácido 2(R)- { [ (3-nitro- ( 4 -aminoftaloil) bencil] - ( 4 -metoxibencensulfonil ) -amino } -3-metilbutírico (420 mg, 0.673 mmol) en etanol/tetrahidrofurano (15 mL de mezcla 1:1) se le añade Pd al 10% sobre C (40 mg). Se introduce la mezcla de reacción en un balón de hidrógeno y se agita durante 4 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de delgada capa de Celite (2 g, sobre un embudo de vidrio sinterizado) y se lava bien con etanol (100 mL) . Se concentra el líquido filtrado para obtener el ter-butil éster del ácido 2 (R) -{[( 3-amino- ( 4-aminoftaloil ) bencil] - ( 4-metoxibencensulfonil ) amino } -3-metilbutírico (375 mg) .

Etapa 6 A una solución de ter-butil éster del ácido 2(R)-{ [ (3 -amino- (4-aminoftaloil) bencil] - ( 4 -metoxibencensulfonil) amino } -3-met ilbutírico (370 mg, 0.623 mmol) en metanol/cloruro de metileno (12 mL, mezcla 1:1) se le añade hidrazina (0.39 mL, 20 equiv.) . Se agita la mezcla de reacción durante 16 h. Se filtra la mezcla de reacción y el líquido filtrado se concentra en el evaporador rotatorio. Se filtra un residuo y el líquido filtrado se vuelve a concentrar en el evaporador rotatorio, obteniéndose el ter-butil éster del ácido 2 (R) - { [ (3, 4 -diamino) bencil] - ( 4 -metoxibencensulfonil ) amino } -3-met ilbut í rico (288 mg) .

Etapa 7 A una mezcla de ter-butil éster del ácido 2(R)- { [ ( 3 , 4 -diamino) bencil] - ( 4-metoxi-bencensulfonil ) amino } -3-metilbutírico (.90 mg, 0.194 mmol) y ortoformato de trimetilo (0.022 mL, 1.05 equiv.) en tolueno seco (10 mL) se añade arcilla montmorillonita KSF (25 mg ) . Se calienta la mezcla a reflujo y se mantiene 6.5 h, después se enfría a temperatura ambiente. Una vez alcanzada la temperatura ambiente se concentra la mezcla in va cuo y se carga el residuo en una placa de cromatografía de capa fina preparativa. Se emplea como eluyente una mezcla de metanol al 10% en cloruro de metileno, obteniéndose el ter-butil éster del ácido 2 (R) - [ (bencimizadol-5-ilmetil ) - ( 4 -metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutírico (79 mg) .

Etapa 8 Se agita durante 2 h una solución de ter-butil éster de.1 ácido 2 ( R) - [ (bencimizadol-5-ilmetil ) - ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutírico (74 mg, 0.156 mmol) en una mezcla 1:4 de ácido trifluoroacético y cloruro de metileno (5 mL) . Se concentra la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio y después en una bomba de alto vacio, obteniéndose el ácido 2(R)- [ (bencimidazol-5-ilmetil) - ( 4-metoxibencensulfonil ) -amino] -3-metilbutírico (aprox. 0.135 mmol).

Etapa 9 A una solución de ácido 2 ( R) - [ (bencimidazol-5-ilmetil) - ( 4-metoxibencensulfonil ) -amino] -3-metilbutírico (0.13 mmol), O-bencilhidroxilamina (0.1 mL, 0.52 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (24 mg, 0.16 mmol) y N-metilmorfolina (0.05 mL, 0.39 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 mL) se le añade sal de clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilamino) -propilcarbodiimida (45 mg, 0.24 mmol) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche y se concentra en el evaporador rotatorio. Se recoge el residuo en acetato de etilo (40 mL) y se lava sucesivamente con volúmenes iguales de cloruro amónico al 2% en agua, bicarbonato sódico al 5% y salmuera, después se concentra in va cuo . Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 10% en cloruro de metileno. Se obtiene la 2 (R) -N-benciloxi- [ (bencimidazol-5-ilmetil) - (4-metoxibencen-sulfonil) amino] -3-metilbut iramida (48 mg, 71%) .

Etapa 10 A una solución de 2 (R) -N-benciloxi- [ (bencimidazol 5-ilmetil) - ( 4-metoxibencen-sulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (92 mg, 0.08 mmol) en una mezcla 3:1 de etanol y tetrahidrofurano (10 mL) se le añade Pd al 10% sobre C (40 mg) . Se introduce la mezcla de reacción en un balón de hidrógeno. Pasadas 2 h se filtra la mezcla de reacción a través de una fina capa de Celite (1 g sobre embudo de vidrio sinterizado) y se lava la capa de Celite con etanol (100 mL) . Se concentra el líquido filtrado en un evaporador rotatorio y se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 10% en cloruro de metileno. Se obtiene la N-hidroxi-2 (R) -[ (bencimidazol-5-ilmetil) - (4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metilbutiramida (23 mg) .

Ejemplo 11 N-hidroxi-2 (R) - [ ( lH-3-acetil-indol-5-ilmet.il ) -(4- metoxi -2 , 3 , 6-trimet ilbencensulfonil ) amino] -3- metilbutiramida (Tabla 1, Compuesto 126) Etapa 1 A un matraz, secado en estufa, que contiene metil éster del ácido 2 (R) - [ ( lH-indol-5-ilmetil ) - ( 4-metoxi- 2, 3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutí rico (1.41 g, 2.98 mmol), [obtenido por el método de la etapa 1 del ejemplo 2 y en lugar de la etapa 2 del ejemplo 2 (alquilación del ácido carboxílico con bromuro de bencilo) se forma el éster metílico empleando trimetilsilildiazometano (ver etapa 1 del ejemplo 3)], en atmósfera de nitrógeno, se le añade N,N-dimet ilacetamida (1.75 mL, 14.9 mmol), después se efectúa la adición por goteo de oxicloruro de fósforo (1.4 L, 11.92 mmol) con agitación vigorosa. Una vez terminada la adición se calienta la mezcla (80-90°C, baño de aceite) durante 3.5 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añade hidróxido sódico ÍN con vigorosa agitación mecánica. Después de cinco minutos se añaden cloruro de metileno y agua (mezcla 1:1, 120 mL) , se reparte el material y se recoge la fase orgánica. Se lava la fase cloruro de metileno sucesivamente con volúmenes iguales de agua y salmuera y se extraen de nuevo las fases acuosas con cloruro de metileno (2 veces con 60 mL) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se condensan. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 3% en cloruro de metileno. Se obtiene el metil éster del ácido 2 (R) - [ (ÍH- 3 -acetil -indol -5 -ilmetil) - (4 -metoxi -2, 3,6-trimetilbencensulfonil ) amíno] -3-metilbutírico (815 mg) en forma de aceite viscoso dorado.

Etapa 2 A una solución de metil éster del ácido 2(R)-[(1H-3-acetil-indol-5-ilmetil ) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil) amino] -3-metilbutírico (805 mg, 1.56 mmol), en metanol (30 mL) se le añade una solución acuosa l.ON de hidróxido de litio (3.1 mL) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 12 horas. Se añaden más hidróxido de litio 1.0 N (3.1 mL) y se calienta la mezcla durante otras ocho horas. Se enfría el material a temperatura ambiente y se concentra in va cuo, ' se recoge el residuo en una mezcla de agua-éter (1:1, 50 mL) . Se reparten las capas y se recoge la capa acuosa y se acidifica (HCl acuoso del 5% hasta pH = 3) en presencia de un volumen igual de acetato de etilo. Se recoge la fase acetato de etilo y se lava con un volumen igual de salmuera. Se vuelven a extraer las fases acuosas con acetato de etilo (2 veces con 80 mL), se reúnen, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentra, obteniéndose el ácido 2 (R) - [ ( lH-indol-3-acetil-5-ilmetil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutírico (586 mg) en forma de polvo sólido de color canela.

Etapa 3 A una mezcla de ácido 2 ( R) - [ ( lH-indol-3-acetil-5 ilmetil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3-metilbutí rico (580 mg, 1.16 mmol), 2,4-dimetoxibencilhidroxilamina (255 mg, 5.15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (178 mg, 1.16 mmol) y N-metil morfolina (0.2 mL, 1.74 mmol) en dimetilformamida seca se le añade la sal clorhidrato de la l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (333 mg, 1.74 mmol) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche y después se concentra en el evaporador rotatorio conectado al vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo (80 mL) y en una solución acuosa de cloruro amónico al 2% (80 mL) y se reparte. Se recoge la fase orgánica y se lava sucesivamente con volúmenes iguales de bicarbonato sódico del 5% y salmuera. Se vuelven a extraer las fases acuosas con acetato de etilo (2 veces con 80 mL) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran in va cuo, obteniéndose la N- (2, 4 -dimetoxi) benciloxi-2 (R)-[(lH-3-N-(2,4-dimetoxibenciloxiiminoacetil) -indol-5-ilmet il ) - (4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonil ) -amino] -3-metilbutiramida que se utiliza en la etapa posterior sin necesidad de purificar.

Etapa 4 A una solución de N- ( 2 , 4 -dimetoxi ) benciloxi-2 ( R) -[ (1H-3-N- (2, 4-dimetoxibenciloxiiminoacetil ) -indol-5-ilmetil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil) -amino] -3-metilbutiramida (aprox. 1.1 mmol) en ácido trifluoroacético al 5% en tetrahidrofurano (15 mL) y agua (2 mL) se le añade trietilsilano (0.7 mL, 3.9 mmol) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y después se añade más ácido trifluoroacético (0.5 mL) . Se calienta la mezcla (60-70°C) en atmósfera de nitrógeno. Pasadas 0.5 horas se añade más ácido trifluoroacético (0.5 mL) y se prosigue el calentamiento durante un total de cuatro horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua (60 mL) y acetato de etilo (60 mL) . Se reparte el material, se recoge la fase orgánica y se lava con un volumen igual de salmuera. Se vuelven a extraer las fases orgánicas con acetato de etilo (2 veces con 60 L) , se reúnen y se secan con sulfato magnésico. Se concentra el material, se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 10% en cloruro de metileno. Se obtiene la N-hidroxi-2 (R) - [ ( lH-3-acetil-indol-5-ilmetil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil) amino] -3-metilbutiramida (320 mg) en forma de polvo sólido de color canela.

Ejemplo 12 N-hidroxi-2 (R) - [ (3, 4 -metilendioxibencil ) - (2, 6-dimetil- 4 -metoxibencensulfonil) amino] -3- (metansulfonil ) amino- propionamida (Tabla 1, compuesto 128) Etapa 1 A una solución de N-BOC-D-serina (10 g, 48.7 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) , enfriada con hielo, se le añade N, N ' -diisopropil-O-tert-butilisourea (35 mL, 3.5 M) mediante embudo de decantación durante 30 min. Se mantiene la mezcla de reacción a 0°C durante 2 h y después se calienta a temperatura ambiente durante una noche. Se vuelve a enfriar el material a 0°C y se le añade una segunda porción de N, N ' -diisopropil-O-tert-butilisourea (28 mL, 3.5 M) . Se agita el material a 0°C durante 2 h y después se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se purifica por cromatografía instantánea a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 20% en hexano. Se obtiene la O-tert-butil-N-BOC-D-serina (7.97 g) en forma de aceite viscoso que solidifica en reposo.

Etapa 2 A una solución de O-tert-butil-N-BOC-D-serina (4 g, .31 mmol), ftalimida (3.38 g, 22.9 mmol) y trifenilfosfina (6.03 g, 22.9 mmol) en tetrahidrofurano (120 mL, anhidro) se le añade azodicarboxilato de diisopropilo (4.5 mL, 22.9 mmol). Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se elimina el tetrahidrofurano en el evaporador rotatorio y se recoge el residuo en cloruro de metileno (60 mL) y se carga en una columna de gel de sílice para cromatografía instantánea. Se emplea como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 19% en hexano, obteniéndose el 2(R)- [ ( tert-butoxicarbonil ) amino] -3-ftalimido-propionato de tert-butilo (3.74 g) en forma de polvo blanco.

Etapa 3 Se recoge el 2 (R) -[( tert-butoxicarbonil ) amino] -3-ftalimido-propionato de tert-butilo (8.58 g, 21.8 mmol) en una solución anhidra de ácido clorhídrico en dioxano (100 mL, al 4% p/p) . Se conecta el matraz de la reacción con el vacío de un evaporador rotatorio, provisto de un tapón de teflón y se calienta la mezcla a 80°C (usar pantalla protectora de plexiglás para mayor seguridad) . Pasadas 1.5 horas se enfría el material a temperatura ambiente y se eliminan los volátiles en el evaporador rotatorio. Se recoge el residuo sólido en cloruro de metileno (100 mL) y se trasladan a un embudo de decantación. Se reparte la solución entre un volumen igual de una solución acuosa 1.0 N de hidróxido sódico y se recoge la fase orgánica. A continuación se agita esta con una solución de salmuera (2 veces con 100 mL, sucesivamente) y se extraen de nuevo las fases acuosas con cloruro de metileno (3 veces con 100 mL) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04), se filtran y se concentran, obteniéndose el 2 (R) -amino-3-ftalimido-propionato de tert-butilo (5.7 g) en forma de polvo blanco .

Etapa 4 A una solución agitada de 2 (R) -amino-3-ftalimido-propionato de tert-butilo (5.7 g, 19.63 mmol) en acetonitrilo seco (60 mL) se le añade cianuro de trimetilsililo (8.6 mL, 68.7 mmol). Después de 5 minutos, se añade en una sola porción cloruro de 2,6-dimetil-9-metoxibencensulfonilo (4.84 g, 20.6 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y después se le añade acetato de etilo (80 mL) y se traslada la mezcla a un embudo de decantación. Se reparte la fase orgánica en ácido clorhídrico acuoso (1.5%, 100 mL) , se recoge y se lava con un volumen igual de salmuera. Se vuelven a extraer las fases acuosas con acetato de etilo (2 veces con 80 mL), se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato magnésico), se filtran y se concentran. Se cromatografía el residuo (columna instantánea con gel de sílice, acetato de etilo al 30% en hexano), obteniéndose el 2 (R) - ( 2 , 6-dimetil-4- metoxibencensulfonilamino) -3-ftalimido-propionato de tert-butilo en forma de semisólido blanco (6.9 g) .

Etapa 5 A una solución de 2 ( R) - ( 2 , 6-dimet il-4 -metoxibencensulfonilamino) -3-ftalimido-propionato de tert-butilo (6.9 g, 14.12 mmol) en benceno seco (150 mL) con alcohol piperonílico (3.22 g, 21.2 mmol) y tributilfosfina (5.3 mL, 21.2 mmol), enfriada en baño de hielo, se le añade 1 , 1 '-( azodicarbonil ) -dipiperidina (5.35 g, 21.2 mmol) . Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se carga el material en una columna de gel de sílice para cromatografía instantánea, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 30% en hexano. Se obtiene el 2 (R) - [ (3, -metilendioxibencil) - (2, 6-dimet il-4 -metoxibencensulfonil ) amino] -3-ftalimido-propionato de tert-butilo (8.59 g) .

Etapa 6 A una solución agitada de 2(R)-[(3,4-metilendioxibencil ) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-ftalimido-propionato de tert-butilo (3.9 g, 6.2 mmol) en una mezcla de cloruro de metileno al 78% en metanol (47 mL) se le añade hidrato de hidrazina (3.9 mL, 125 mmol) y se agita la mezcla durante cinco horas, observándose la formación de un precipitado de ftalhidrazida . Se filtra el material, se lava con cloruro de metileno para eliminar el precipitado. A continuación se concentra por evaporación el liquido filtrado en un evaporador rotatorio, se recoge el residuo en cloruro de metileno (80 mL) y se traslada a un embudo de decantación. Se reparte en un volumen igual de agua, se recoge la fase orgánica y se lava con igual volumen de salmuera. Se vuelven a extraer las fases acuosas con cloruro de metileno (2 veces con 80 mL) . Se reúnen las fases cloruro de metileno, se secan (MgS04), se filtran y se concentran, obteniéndose el 2 (R) - [ (3, 4 -metilendioxibencil) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-amino-propionato de tert-butilo (3.0 g) en forma de semisólido blanco.

Etapa 7 A una mezcla de 2 (R) - [ ( 3 , 4-metilendioxibencil ) - ( 2 , 6-dimetil- 4 -metoxibencensul fonil) amino] -3-amino-propionato de tert-butilo (1.02 g, 2.0 mmol) con cianuro de trimetilsililo (0.7 mL, 5.2 mmol) en acetonitrilo seco (15 mL) se le añade cloruro de metansulfonilo (0.18 mL, 2.3 mmol) y se agita la mezcla durante una noche. Se añade acetato de etilo (80 mL) y se reparte el material en ácido clorhídrico acuoso (1.5%, 80 mL) . Se recogen las fases orgánicas y se lavan con un volumen igual de salmuera. Se vuelven a extraer las fases acuosas con acetato de etilo (2 veces con 80 mL) , se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose el 2(R)-[(3,4-metilendioxibencil ) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metansulfonilamino-propionato de tert-butilo (1.4 g) , en forma de un aceite semiviscoso de color amarillo pálido.

Etapa 8 Se agita durante 1 hora una solución de 2 (R)-[ (3,4-met i lendioxibencil ) - (2, 6-dimetil -4-metoxibencensul fonil) amino] - 3 -metansulfoni lamino-propionato de tert-butilo (1.37 g, 2 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético al 20% en cloruro de metileno (15 mL) . Se añade más ácido trifluoroacético (0.5 L) y se prosigue la agitación durante dos horas. Se concentra la mezcla en un evaporador rotatorio, se recoge el residuo en tolueno (40 mL) y se concentra de nuevo. Se repite dos veces este procedimiento (2 veces 40 mL de tolueno, para eliminar las trazas de ácido trifluoroacético), obteniéndose el ácido 2(R)-[(3,4-metilendioxibencil) - (2, 6-dimetil-4- metoxibencensulfonil ) amino] -3-metansulfonilamino-propiónico (1.02 g), en forma de sólido espumoso de color verde canela.

Etapa 9 A una mezcla de ácido 2(R)-[(3,4-metilendioxibencil ) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metansulfonilamino-propiónico (1 g, 1.9 mmol), O-bencilhidroxilamina (0.95 mL, 6 mmol), 1-hidroxibenzot riazol hidratado (370 mg, 1.9 mmol) y N-metilmorfolina (0.7 mL, 5.7 mmol) en dimetilformamida anhidra (20 mL) se le añade la sal de clorhidrato de l-etil-3 ( 3-dimetilamino) -propilcarbodiimida . Se agita la mezcla durante una noche y después se concentra en evaporador rotatorio. Se recoge el residuo en acetato de etilo (60 mL) y se reparte en un volumen igual de ácido clorhídrico al 5% en agua. Se recoge la fase acetato de etilo y se lava sucesivamente con volúmenes iguales de bicarbonato sódico del 5% y salmuera. Se vuelven a extraer las fases acuosas con acetato de etilo (2 veces con 60 mL) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 65% en hexano. Se obtiene la N-benciloxi-2 (R) - [ ( 3 , 4-metilendioxibencil) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metansulfonilamino--propionamida en forma de aceite viscoso de color amarillo (591 mg) .

Etapa 10 A una solución de N-benciloxi-2 (R) - [ ( 3, -metilendioxibencil ) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] 3-metansulfonilamino-propionamida (580 mg, 0.94 mmol) en una mezcla 3:1 de etano y tetrahidrofurano (30 mL) se le añade paladio al 10% sobre carbón (60 mg) . Se introduce la mezcla de reacción en un balón de hidrógeno y se agita durante 6 horas. Se filtra el material a través de una fina capa de sílice, se enjuaga con etanol (200 mL) . Se concentra el liquido filtrado en el evaporador rotatorio y se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 8.5% en cloruro de metileno. Se obtiene la N-hidroxi-2 (R) - [ (3, 4-metilendioxibencil) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metansulfonilamino-propiona ida (223 mg) , en forma de polvo color canela. Sustituyendo el cloruro de metansulfonilo de la etapa 7 por: cloruro de bencensulfonilo, cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo, cloruro de 4-metoxicarbonil-benzoilo y cloroformato de metilo se obtiene N-hidroxi-2 (R) - [ (3, 4 -metilendioxibencil ) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-bencensulfonilamino-propionamida (Tabla 1, compuesto 129), N-hidroxi-2 (R) - [ (3, 4-metilendioxibencil) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil) amino] -3-acetilamino-propionamida (Tabla 1, compuesto 130), N-hidroxi-2 (R) -[ (3, 4 -metilendioxibencil) - (2, 6-dimetil-4 -metoxibencensulfonil ) amino] -3-benzoilamino-propionamida (Tabla 1, compuesto 138), N-hidroxi-2(R)-[(3, 4 -metilendioxibencil ) - (2, 6-dimeti1-4 -metoxibencensulfonil ) amino] -3- ( 4-metoxicarbonilbenzoil ) amino-propionamida (Tabla 1, compuesto 133) y N-hidroxi-2 (R) - [ (3, 4 -metilendioxibencil ) - (2, 6-dimeti1-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3-metoxicarbonilamino-propionamida (Tabla 1, compuesto 131) .

Ejemplo 13 N-hidroxi-2 (R) - [ (3, 4 -metilendioxibencil ) - (2 , 6-dimeti 1- 4 -metoxibencensulfonil) amino] -3- [ (2-pirrol-l-il) - fenilcarbonilamino] -propionamida (Tabla 1, compuesto 143) Etapa 1 A una mezcla de 2 (R) - [ ( 3 , 4-metilendioxibencil ) - (2, 6-dimetil-4 -metoxibencensulfonil ) amino] -3-amino-propionato de tert-butilo (1.02 g, 2.0 mmol), l-(2-carboxifenil ) pirrol (581 mg, 3.1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (279 mg, 2.0 mmol), N-metilmorfolina (0.8 mL, 7.3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (30 mg, 0.25 mmol) en dimetilformamida seca (25 mL) se le añade la sal clorhidrato de la l-etil-3 , 3-dimetilamino-propilcarbodiimida (600 mg, 3.1 mmol) y se agita la mezcla durante una noche. Se elimina la dimetilformamida en el evaporador rotatorio y se recoge el residuo en acetato de etilo (80 mL) y se reparte en un volumen igual de ácido clorhídrico acuoso (1.5%, 80 mL) . Se recoge la fase orgánica y se lava con volúmenes iguales de bicarbonato sódico acuoso del 5% y después salmuera. Se vuelven a extraer las fases acuosas con acetato de etilo (2 veces con 80 mL), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran, obteniéndose un residuo. Este residuo se somete a cromatografía de capa fina preparativa en placas de gel de sílice (acetato de etilo al 45% en hexano), obteniéndose el 2 (R) - [ ( 3, 4-metilendioxibencil ) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3- [ (2-pirrol- 1-il ) fenilcarbonilamino] -propionato de tert-butilo (927 mg ) , en forma de sólido espumoso de color amarillo pálido .

Etapa 2 Se agita durante 1 hora una solución de 2(R)-[(3,4-metilendioxibencil ) - ( 2 , 6-dimetil-4 -metoxibencensulfonil) amino] -3- [ (2-pirrol-l-il ) fenilcarbonilamino] -propionato de tert-butilo (915 mL, 1.3 mmol) en ácido trifluoroacético al 20% en cloruro de metileno (15 mL) . Se añade más ácido trifluoroacético (0.5 mL) y se prosigue la agitación durante 1.5 horas. Se concentra la mezcla en evaporador rotatorio y se recoge el residuo en tolueno (40 mL) y se vuelve a concentrar. Se repite este procedimiento (2 veces con 40 mL de tolueno, para eliminar las trazas de ácido trifluoroacético), obteniéndose el ácido 2(R)- [(3,4 -metilendioxibenc?l ) - ( 2 , 6-dimet il-4 -metoxibencensulfonil) amino] -3- [ ( 2 -pirrol- 1-il) fenilcarbonilamíno] -propiónico (896 mg) , en forma de sólido de color canela dorado.

Etapa 3 A una mezcla de ácido 2(R)-[(3,4-meti lendioxibencil ) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil) amino] -3- [ (2-pirrol-l-il ) fenilcarbonilamino] -propiónico (aproximadamente 1.3 mmol), O-bencilhidroxilamina (0.6 mL, 3.9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (199 mg, 1.3 mmol) y N-metilmorfolina (0.44 mL, 3.9 mmol) en dimetilformamida anhidra (20 mL) se le añade la sal clorhidrato de la 1-etil-3- ( 3-dimetilamino) -propilcarbodiimida (375 mg, 1.95 mmol) . Se agita la mezcla durante una noche y después se concentra en el evaporador rotatorio. Se recoge el residuo en acetato de etilo (60 mL) y se reparte en un volumen igual de ácido clorhídrico acuoso del 1.5%. Se recoge la fase acetato de etilo y se lava sucesivamente con volúmenes iguales de bicarbonato sódico del 5% y después salmuera. Se vuelven a extraer las fases acuosas con acetato de etilo (2 veces con 60 mL) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (metanol al 2% en cloruro de metileno), obteniéndose la N-benciloxi-2 ( R) - [ (3, 4 -metilendioxibencil) - (2, 6-dimetil - -metoxibencensulfonil ) amino] -3- [ (2-pirrol-l-il) fenilcarbonilamino] -propionamida (490 mg) , en forma de sólido espumoso de color amarillo claro.

Etapa 4 A una solución de benciloxi-2 ( R) - [ ( 3 , 4 -metilendioxibencil) - (2, 6-dimet il-4-metoxibencensul fonil) amino] -3- (2' -pirrólo) benzamido-propionamida (480 mg, 0.675 mmol) en una mezcla 3:1 de etanol y tetrahidrofurano (30 mL) se le añade paladio al 10% sobre carbón (60 mg) . Se introduce la mezcla de reacción en un balón de hidrógeno y se agita durante 8 horas, durante este tiempo se ~ agrega catalizador adicional (2 veces 60 mg) . Se filtra la mezcla a través de una final capa de sílice, enjuagando con etanol (200 mL) . Se concentra el líquido filtrado en el evaporador rotatorio y se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (metanol al 7% en cloruro de metileno), obteniéndose la N-hidroxi-2 ( R) - [ ( 3 , 4- metilendioxibencil) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil ) amino] -3- [ (2-pirrol-l-il) fenilcarbonilamino] -propionamida y la N-hidroxi-2 (R) -[ (3, 4-metilendioxibencil) - (2, 6-dimetil-4-metoxibencensulfonil) amino] -3- [ (2-pirrolidin-l-il ) fenilcarbonilamino] -propionamida (82:18) en forma de polvo de color canela (216 mg) .

Ejemplo 14 N-hidroxi-2(R)-[ (3,4-metilendioxibencil)-( 4 -metoxi - 2, 3, 6-trimetilbencensulfonil) amino] -3 (S) - hidroxibut iramida (Tabla 1, Compuesto 94) Etapa 1 A una suspensión de D-treonina (7.87 g, 66.1 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se le añade cianuro de trimetilsililo (40 mL, 298 mmol) y se calienta la solución resultante a 80°C. Pasada 1 h se añade cloruro de 4 -metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilo (17.3 g, 69.4 mmol) y se prosigue el calentamiento. Pasadas 12 h, se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añade metanol (15 mL) y se eliminan los compuestos orgánicos volátiles in va cuo . Se diluye el residuo con éter dietílico (300 mL) , se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se ajusta el pH a 8 por adición de una solución acuosa 6N de hidróxido sódico. Se recoge la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter dietílico. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 4 y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico y se concentran, obteniéndose el ácido 2 (R) - ( 4 -metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilamino) -3 (S) -hidroxibutí rico (22 g) , en forma de espuma de color pardo, que se utiliza en la etapa siguiente sin necesidad de purificación.

Etapa 2 A una solución de ácido 2 ( R) - ( 4 -metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilamino) -3(R)-h?droxibutírico (29.13 g, 87.9 mmol) en dimetilformamida (280 mL) se le añaden a 0°C carbonato potásico (72.9 g, 527 mmol) y una solución de cloruro de 3 , -met ilendioxibencilo (60 g, 170.8 mmol, al 50% (p/p)) en cloruro de metileno. Después de 2 h se añade yoduro de litio (5.88 g, 44 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Pasadas 6 h, se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo (600 mL) y agua (250 mL) . Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra in va cuo . El residuo en bruto se cromatografía (300 g de Si02, acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose 3 , 4-met ilendioxibencil éster del ácido 2 ( R) - ( 4 -metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilamino) -3 (S) -hidroxi-butírico (40.4 g), una porción de esta cantidad se toma para la etapa siguiente sin necesidad de purificación.

Etapa 3 Se disuelven el 3 , 4-metilendioxibencil éster del ácido 2 (R) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonilamino) -3 ( S ) -hidroxi-butírico (10.9 g, 23.41 mmol) e imidazol (2.07 g, 30.43 mmol) en tetrahidrofurano (28 mL) . Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se le añade cloruro de trietilsililo 1M en tetrahidrofurano (28 mL, 28 mmol) . Pasada 1 h se concentra la mezcla de reacción y se cromatografía través de una columna Biotage 40M (empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 10% en hexano) . Se obtiene el 3 , 4-met ilendioxibencil éster del ácido 2 (R) - ( 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonil-amino) -3 (S) -( trietilsililoxi ) butírico (13.5 g).

Etapa 4 A una solución de 3 , 4-metilendioxibencil éster del ácido 2 (R) - (4-metoxi-2, 3, 6-t rimetilbencensulfonilamino ) -3 ( S )-( trietilsililoxi ) but írico (3.3- g, 5.7 mmol) en benceno (100 mL) se le añaden a 0°C 3,4-metilendioxifenilmetanol (1.3 g, 8.5 mmol), tri-n-butilfosfina (2.1 mL, 8.5 mmol) y después 1,1'- [azodicarbonil] dipiperidina (2.2 g, 8.5 mmol) . Se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 4 h. Pasadas 72 h, se diluye la mezcla de reacción con un volumen igual de hexano, se enfría a 0°C durante 2 h y se filtra. Se concentra el residuo y se cromatografía (300 g de Si02, acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el 3 , -metilendioxibencil éster del ácido 2 (R) - ( 3 , 4-metilendioxibencil ) - ( 4-metoxi-2 , 3, 6-trimetilbencensulfonil) amino] -3 (S) - ( trietilsililoxi ) but irico (3.3 g), en forma de aceite amarillo .

Etapa 5 A una solución de 3 , -met ilendioxibencil éster del ácido 2 (R) - (3, 4-metilendioxibencil) - ( 4 -metoxi -2 ,3,6-trimetilbencen-sulfonil ) amino] -3 (S) - ( trietilsililoxi ) butírico (3.3 g, 4.62 mmol) en una mezcla de etanol al 80% en tetrahidrofurano (100 mL), desoxigenada en atmósfera de argón, se le añade Pd al 10% sobre C (2 g) y se hidrogena la mezcla de reacción resultante a presión atmosférica durante 45 min. Se desgasifica la mezcla de reacción en atmósfera de argón, se filtra la lechada a través de Celite, se lava la capa de Celite con abundancia de etanol al 80% en cloruro de metileno. Se concentra el líquido filtrado, se somete a destilación azeotrópica con tetrahidrofurano (200 mL) y se disuelve el residuo en dimetilformamida (25 mL ) . Se añaden O-bencilhidroxilamina (2.0 g 16.2 mmol), HOBT (0.71 g, 5.2 mmol) y EDAC (3.1 g, 16.2 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico acuoso 2.4 N y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se seca la mezcla sobre sulfato magnésico y se concentra in va cuo , obteniéndose la N-benciloxi-2 (R) -[ (3, 4-metilendioxi-bencil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencen-sulfonil) amino] -3 (S) -hidroxibutiramida (1.25 g) , que se utiliza directamente para la etapa posterior sin necesidad de purificación.

Etapa 6 A una solución de N-benciloxi-2 ( R) - [ ( 3 , 4 -metilendioxibencil ) -(4-metoxi-2, 3, 6-trimet ilbencensulfoni 1) amino] -3 (R) -hidroxibutiramida (1.25 g, 2.19 mmol) en una mezcla de etanol al 80% en tetrahidrofurano (100 mL), desoxigenada en atmósfera de argón, se le añade Pd al 10% sobre C (0.7 g) y se hidrogena la mezcla resultante a presión atmosférica durante 60 min. Se desgasifica la mezcla de reacción en atmósfera de argón y se filtra la lechada a través de Celite. Se lava la torta de Celite con abundancia de etanol al 80% en cloruro de metileno y se concentra el líquido filtrado hasta casi sequedad. Se disuelve el residuo en 4 mL de acetato de etilo y se añade lentamente por goteo sobre 100 mL de hexano agitado vigorosamente. Se filtra la lechada para obtener la N-hidroxi-2 (R) - [ (3, 4-met ilendioxibencil ) - ( 4 -metoxi -2, 3,6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3 (S) -hidroxibutiramida (0.67 g), en forma de sólido blanco.

Ejemplo 15 N-hidroxi-2 (R) - [ ( lH-bencimidazo1-5-ilmetil ) - (4 -metoxi- 2,3, 6-trimet ilbencensulfonil) amino] -3 (R) - hidroxibutiramida (Tabla 1, Compuesto 136) Et apa 1 Para la esterificación de la N-carbobenciloxi-D-treonina con N, N' -diisopropil-O-tert-butilisourea para obtener la O-tert-but il-N-carbobenciloxi-D-t reonina se aplican las mismas condiciones que se han descrito en la etapa 1 del ejemplo 12.

Etapa 2 A una mezcla de O-tert-butil-N-carbobenciloxi-D-treonina (2.74 g, 8.86 mmol), trietilamina (1.9 mL, 13.29 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg) en dimetilformamida seca (20 mL) se le añade cloruro de tert-butildimetilsililo (1.47 g, 9.8 mmol). Se agita la mezcla durante una noche en atmósfera de argón. Se añade trietilamina adicional (1 mL) y cloruro de tert-butildimetilsililo (500 mg) , calentado la mezcla a 80°C y manteniendo esta temperatura durante seis horas. Se enfría el material a temperatura ambiente y se concentra en el evaporador rotatorio. Se recoge el residuo en cloruro de metileno (80 mL) y se reparte en un volumen igual de salmuera. Se recoge la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa con cloruro de metileno (2 veces con 80 mL) . Se reúnen las fases cloruro de metileno, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose la O-tert-butil-N-carbobenciloxi-ß-O-tert-butildimetilsilil-D-treonina (3.27 g), en forma de aceite viscoso transparente.

Etapa 3 A una solución de O-tert-butil-N-carbobenciloxi-ß-O-tert-butildimetilsilil-D-treonina (3.26 g, 7.7 mmol) en una mezcla 3:1 de etanol y tetrahidrofurano (30 mL) se le añade paladio al 10% sobre carbón (80 mg) . Se introduce la mezcla en un balón de hidrógeno y se agita durante 1.5 horas. Se filtra la mezcla a través de una capa de Celite y se enjuaga con etanol (200 mL) . Se concentra el liquido filtrado en un evaporador rotatorio, obteniéndose la -O-tert-butil-ß-O-tertbut ildimet ilsilil-D-treonina (2.2 g), en forma de aceite viscoso transparente.

Etapa 4 A una solución agitada de (a-O-tert-butil- (ß-0-tertbutildimetilsilil-D-treonina (2.15 g, 7.65 mmol) en acetonitrilo seco (30 mL) se le añade cianuro de trimetilsililo (2.9 mL, 22.9 mmol). Después de cinco minutos se añade cloruro de 2 , 3 , 6-trimetil-4-metoxibencensulfonilo (2.02 g, 8.1 mmol) y se agita la mezcla durante dos horas. Se añade acetato de etilo (80 mL) y se reparte la mezcla en un volumen igual de ácido clorhídrico al 1.5% en agua. Se recoge la fase orgánica y se agita con un volumen igual de salmuera. Se aisla la fase acetato de etilo y se vuelve a extraer la fase acuosa con acetato de etilo (2 veces con 80 mL) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran, obteniéndose el 2(R)-[(4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino] -3- [ (R) -tert-butildimetilsililoxi ] -butirato de tert-butilo (3.85 g) , en forma de semi-sólido espumoso.

Etapa 5 A una solución de 2 ( R) - [ ( 4 -metoxi-2 , 3 , 6-trimet ilbencensulfonil ) amino] -3- [ (R) -tert-but ildimetilsililoxi ] -but irato de tert-butilo (3.83 g, 7.63 mmol) y bromuro de 3-nitro-4 - (N-ftaloil ) bencilo (3.03 g, 8.4 mmol) en dimetilformamida seca (30 mL) se le añade carbonato potásico (1.7 g, 12.3 mmol) (Nota: la síntesis del bromuro de 3-nitro-4- (N-ftaloil ) bencilo se describe a continuación en la etapa 5A) . Se agita la mezcla durante 12 horas y se añade una cantidad adicional de bromuro de 3-nitro-4- (N-ftaloil ) encilo (1.0 g) . Pasadas otras 6 horas, se concentra la mezcla en el evaporador rotatorio. Se purifica por cromatografía (gel de silice, acetato de etilo del 10 al 15% en hexano), obteniéndose el 2 (R) - [ ( 3-nitro-4- (N-ftalamido) bencil) - ( 4 -metoxi -2 ,3,6-trimet ilbencensulfonil ) amino) ] -3- [ (R) -tert-but ildimetilsililoxi ] -butirato de tert-butilo (4.36 g), en forma de polvo blanco.

Etapa 5A Obtención del bromuro de 3-nitro-4- (aminoftaloil) bencilo : A una solución de alcohol 3-nitro-4 - (aminoftaloil ) bencilo (5.94 g, 19.92 mmol) [la síntesis de este alcohol se describe en las etapas 2 & 3 del ejemplo 10] y trifenilfosfina (7.83 g, 29.9 mmol, en cloruro de metileno seco (90 mL) , enfriada con baño de hielo, se le añade tetrabromuro de carbono (9.92 g, 29.9 mmol) . Se agita la mezcla durante 1 hora a 0°C y después se calienta a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se carga la totalidad de la mezcla en una columna de gel de sílice para cromatografía instantánea, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 30% en hexano. Se obtiene el bromuro de 3-nitro-4- (aminoftaloil) bencilo (5.03 g) en forma de polvo de color amarillo-blanco.

Etapa 6 Las condiciones de reducción del 2 ( R) - [ ( 3-nitro-4- (N-ftalimido) bencil) - (4 -metoxi -2, 3,6-trimetilbencensulfonil ) amino) ] -3- [ (R) -tert-but ildimet ilsililoxi ] -but irato de tert-butilo para obtener el 2 (R) - [ ( 3-amino-4- (N-ftalamido) bencil ) - ( 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino) ] -3- [ (R) -tert-butildimetilsililoxi ] -butirato de tert-butilo son las mismas que se describen en la etapa 5 del ejemplo 10.

Etapa 7 Las condiciones de desftaloilación del 2(R)-[(3-amino-4- (N-ftal amido) bencil) - ( 4 -metoxi -2 ,3,6-trimet ilbencensulfonil ) amino) ] -3- [ (R) -tert-butildimetilsililoxi] -butirato de tert-butilo para obtener el 2 ( R) - [ ( 3 , 4 -diamino-bencil ) - ( 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimet ilbencensulfonil ) amino) ] -3- [ (R) -tert- butildimet ilsililoxi ] -butirato de tert-butilo son similares a las descritas en la etapa 6 del ejemplo 10.

Etapa 8 Las condiciones de la conversión, catalizada con arcilla, del 2 (R) - [ (3, 4-diamino-bencil) - (4-metoxi-2 , 3, 6-trimetilbencensul fonil) amino) ] -3- [ (R) -tert-but ildimetilsililoxi ] -but irato de tert-butilo para obtener el 2 ( R) - [ (bencimidazol-5-ilmet il ) - ( 4 -metoxi-2,3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino) ] -3- [ (R) -tert-butildimet ilsililoxi ] -but irato de tert-butilo son similares a las descritas en la etapa 7 del ejemplo 10.

Etapa 9 A un matraz enfriado en baño de hielo, que contiene 2 (R) - [ (bencimidazol-5-ilmetil) - ( 4 -metoxi -2 ,3,6-trimetilbencensulfonil ) amino) ] -3- [ (R) -tert-butildimet ilsililoxi ] -but irato de tert-butilo (2.53 g, 4.0 mmol) se le añade con jeringuilla en atmósfera de argón una solución 1.0 M de fluoruro de tetra-N-but il-amonio (16 mL) . Se agita la mezcla a 0°C durante 15 minutos y después se calienta a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se añade una cantidad adicional de fluoruro de tetra-N-butil-amonio (5 mL) y se prosigue la agitación durante 2 horas. Se añade a la mezcla una solución acuosa saturada de cloruro amónico (80 mL) seguida de acetato de etilo (60 mL) . Se reparte el material, se recoge la fase orgánica y se lava sucesivamente con tres volúmenes iguales de una solución de salmuera. Se vuelven a extraer las fases acuosas con acetato de etilo (2 veces con 80 mL) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (gel de silice, acetato de etilo 100% como eluyente), obteniéndose el 2 (R) - [ (bencimidazol-5-il-metil ) - ( 4 -metoxi -2 , 3, 6-trimetilbencensulfonil) amino) ] -3 (R) -hidroxi-butirato de tert-butilo en forma de aceite viscoso transparente.

Etapa 10 Se convierte el 2 ( R) - [ (bencimidazol-5-il-metil ) - ( 4-metoxi-2 , 3, 6-trimetilbencensulfonil) amino) ] -3 (R) -hidroxi-butirato de tert-butilo al ácido 2(R)-[ (bencimidazol-5-il-metil) - (4-met xi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonil ) amino) ] -3 (R) -hidroxi-butírico con arreglo al procedimiento descrito en la etapa 8 del ej emplo 10.

Etapa 11 Se convierte el ácido 2 (R) - [bencimidazol-5-il-metil) - (4-metoxi-2, 3, 6-trimet ilbencensulfonil ) amino) ] -3 (R) -hidroxi-butírico en la N-hidroxi-2 ( R) - [bencimida zol -5 -il-metil ) - ( 4 -metoxi -2 ,3,6-trimetilbencensulfonil ) amino) ] -3 (R) -hidroxibutiramida con arreglo al procedimiento descrito en las etapas 6 y 7 del ejemplo 3.

Ejemplo 16 Síntesis de compuestos de la fórmula siguiente, tal como se describe en el esquema E Ifl Etapa 1 En un vial vacío de extracción en fase sólida, provisto de un grifo de cierre, al ArgoGel-OH (fórmula 1) se le añaden 3 eq. de un compuesto de la fórmula 2 ( Fmoc-D-Dpr (BOC) ) , 3 eq. de diisopropilcarbodiimida (DIC y 0.05 eq. de una solución 0.116 M de dimetilaminopiridina (DMAP) en THF. Se añade CH2C12 suficiente para hinchar la resina (~12.5 mL/g de resina) . Se coloca la mezcla de reacción en un dispositivo centrifugador y se mantiene en giro durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción con succión y se lava 3 veces con CH2C12, 3 veces con MeOH, una vez con una mezcla 1:1 de HOAc y CH2C12, 3 veces con MeOH y finalmente 3 veces con CH2C12 y se seca para dar una resina AG-D-Dpr (BOC ) -Fmoc . Se trata la resina resultante (AG-D-Dpr (BOC) -Fmoc) con una solución de piperidina al 20% en DMF (pip/DMF) durante 20 min. Se filtra la mezcla de reacción con succión y se lava 3 veces con CH2C12, 3 veces con MeOH, una vez con una mezcla de HOAc/ CH2C12, 3 veces con MeOH y finalmente 3 veces con CH2C12. Se obtiene una resina de la fórmula 3 (AG-D-Dpr ( BOC ) -NH2 ) .

Etapa 2 A una resina de la fórmula 3 (AG-D-Dpr (BOC) -NH2) se le añade CH2CI2 suficiente para hinchar la resina (-12.5 mL/g de resina) . A continuación se añaden 3 eq. de cloruro de sulfonilo de la fórmula 4 (Ar2S02Cl) y 3 eq. de trietilamina (TEA) . Se coloca la mezcla de reacción en un dispositivo giratorio y se mantiene en centrifugación durante una noche. Después se filtra la mezcla de reacción con succión y se lava 3 veces con CH2C12, 3 veces con MeOH, una vez con una mezcla 1:1 de HOAc/ CH2C12, 3 veces con MeOH y finalmente 3 veces con CH2C12, para obtener una resina de la fórmula 5 (AG-D-Dpr (BOC) NHS02Ar2) .

Etapa 3 A una resina de la fórmula 5 (AG-D-Dpr ( BOC ) - NHS0 Ar2) se le añade una cantidad suficiente de una mezcla 1:1 de tolueno y CH2C12 para hinchar la resina (-12.5 mL/g de resina) . A continuación se añaden 10 eq. de 1 , 1 '-( azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP), 10 eq. de Bu3P, seguidos de 10 eq. de alcohol piperonílico (ROH) . A continuación se coloca en un dispositivo giratorio y se centrifuga durante una noche. Después se filtra la mezcla de reacción con succión y se lava 3 veces con CH2C12, 3 veces con MeOH, una vez" con una mezcla 1:1 HOAc/ CH2C12, 3 veces con MeOH y después finalmente 3 veces con CH2CI2 para obtener una resina de la fórmula 6 (AG-D-Dpr (BOC) -NRS02Ar2) .

Etapa 4 Se trata la resina de la fórmula 6 (AG-D-Dpr (BOC ) NRS02Ar2 ) con una solución 1M de clorotrimetilsilano en fenol 3M en CH2C12 durante 30 minutos. Se filtra la mezcla de reacción con succión y se lava 3 veces con CH2C12, 3 veces con MeOH, una vez con una mezcla 1:1 de HOAc y CH2C12, 3 veces con MeOH y finalmente 3 veces con CH2C12, para obtener la resina 7 (AG-D-Dpr-NRS02Ar2) .

Etapa 5 A una resina de la fórmula 7 (AG-D-Dpr-NRS02Ar2) se le añaden 3 eq. de un carbonato de succinimidilo de la fórmula 8 (R"OC02Su), 3 eq. de ?t3N (TEA) y 0.05 eq. de una solución 0.116 M de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en THF. Se añade una cantidad suficiente de CH2C12 para hinchar la resina (-12.5 mL/g de resina) . Se coloca la mezcla de reacción en un dispositivo giratorio y se centrifuga durante una noche. Se "filtra la mezcla de reacción con succión y se lava 3 veces con CH2C12, 3 veces con MeOH, una vez con una mezcla 1:1 de HOAc y CH2C12, 3 veces con MeOH y finalmente 3 veces con CH2C12, para obtener la resina 9 (AG-D-Dpr (COOR" ) -NRS02Ar2) .

Etapa 6 En primer lugar, se lava una resina de la fórmula 9 (AG-D-Dpr (COOR") -NRS02Ar2) con THF. Se añade una cantidad suficiente de THF para hinchar la resina (-12.5 mL/g de resina) . A continuación se añaden 25 eq. de NH2OH al 50% en agua y se mantiene la mezcla de reacción en rotación durante dos dias. A continuación se filtra la mezcla de reacción con succión y se lava con CH2C12, MeOH y después CH2C12. Se concentra el liquido filtrado en un aparato Speed Vac para obtener un compuesto de la fórmula 10 (HONH-Dpr (COOR" ) NRS02Ar2) que se purifica por cromatografía HPLC-RP. Empleando el cloruro de sulfonilo idóneo de la fórmula 4 y el carbonato de succinimidilo idóneo de la fórmula 8 se obtienen los siguientes compuestos de la Tabla 1: Compuesto 139, Compuesto 140, Compuesto 141, Compuesto 146, Compuesto 148 y Compuesto 149.

Ejemplo 17 Síntesis de Compuestos de la fórmula siguiente, con arreglo al esquema F Etapa 1 En primer lugar se lava una resina de la fórmula 7 (AG-D-Dpr-NRS02Ar2) con THF, después se le añaden 15 eq. del isocianato de la fórmula 8 (ArNCO) . Se añade una cantidad suficiente de THF para hinchar la resina (-12.5 mL/g de resina) . A continuación se coloca la mezcla de reacción en un dispositivo giratorio y se centrifuga durante una noche. Después se filtra la mezcla de reacción con succión y se lava 3 veces con CH2C12, 3 veces con MeOH, una vez con una mezcla 1:1 de HOAc y CH2C12, 3 veces con MeOH y finalmente 3 veces con CH2C12, para obtener la resina 9 (AG-D-Dpr (CONHAr) -NRS02Ar2 ) .

Etapa 2 En primer lugar se lava una resina de la fórmula 9 (AG-D-Dpr (CONHAr) -NRS02Ar2) con THF. Se añade THF en cantidad suficiente para hinchar la resina (-12.5 mL/g de resina) y después se añaden 25 eq. de NH2OH al 50% en agua y se mantiene la mezcla de reacción en rotación durante dos días. A continuación se filtra la mezcla de reacción con succión y se lava con CH2C12, MeOH y después CH2C12. Se concentra el líquido filtrado en un aparato Speed Vac para obtener un compuesto de la fórmula 10 (HONH-Dpr (CONHAr ) NRS02Ar2 ) que se purifica por cromatografía HPLC-RP. Empleando el isocianato adecuado de la fórmula 8 se obtiene el siguiente compuesto de la Tabla 1: Compuesto 147.

Ejemplo 18 Ejemplos de formulación Las siguientes son formulaciones farmacéuticas típicas que contienen un compuesto de la fórmula (I) .

Formulación de tabletas Se mezclan los ingredientes "siguientes de forma íntima y se prensan para fabricar tabletas monorranuradas .

Ingrediente Cantidad por tableta, mg compuesto de la invención 400 almidón de maíz 50 Cruzcarmelosa sódica 25 Lactosa 120 estearato magnésico Formulación de cápsulas Se mezclan íntimamente los ingredientes siguientes y se cargan en una cápsula de gelatina dura.

Ingrediente Cantidad por cápsula, mg compuesto de la invención 200 Lactosa, secada por atomizado 148 estearato magnésico Formulación de suspensión Se mezclan los ingredientes siguientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.

Ingrediente Cantidad compuesto de la invención 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metilparaben 0.15 g Propilparaben 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co 1.0 g Sabori zante 0.035 ml Colorantes 0.5 mg Agua destilada cantidad suf. hasta 100 mL Formulación inyectable Se mezclan los ingredientes siguientes para preparar una formulación inyectable.

Ingrediente Cantidad compuesto de la invención 0.2 g Solución amortiguadora de 2.0 ml acetato de sodio, 0.04M Ingrediente Cantidad HCl (ÍN) o NaOH (ÍN) Cantidad suf . hasta pH apropiado Agua (esterilizada, destilada! Cantidad suf. Hasta 20 ml Formulación liposómica Se mezclan los ingredientes siguientes para preparar una formulación liposómica.

Ingrediente Cantidad compuesto de la invención 10 mg L-a-'fosfatidilcolina 150 mg Tert-butanol 4 ml Se congela la muestra y se liofiliza durante una noche. Se reconstituye la muestra con 1 mL de solución salina del 0.9%. El tamaño de liposoma puede reducirse por sonicación Ejemplo 19 Aislamiento y Obtención de Proteinasa-C de Tropocolágeno (PCP); Clonación de PCP Humana y Construcción del Vector HT-1080 A partir de la biblioteca de cDNA de fibroblasto humano (Stratagene, San Diego, CA) se clona la proteinasa C de tropocolágeno humano (PCP, también conocida como proteína-1 morfogenética ósea o BMP-1) . La clonación se efectúa por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) basada en la secuencia de nucleótidos publicada (Wozney, J.M., Rosen, V., Celeste, A.J., Mitsock, L.M., Whitters, M.J., Kriz, R.W., Hewick, R.M. y Wang, E.A. (1989), direct GenBank submission accession M22488, locus HUMBMP1) empleando Taq polimerasa, el cebador ("primer") 5' GCGCGCGGTACCCGCCCCGCCAGCATGCCCGGCGTGGCCCGCCTGCC GCTGCTGCTCGGGCTGCTGCTGCTCCCGCGTCCCGGCCGGCCGCTGGA CTTGGCCGACTACACCTATGACCTGGC (SEC ID N0:1) (Oligo Therapeutics Inc., Wilsonville, OR) , y el cebador 3' de hebra inversa CCGCTCGAGCCTCACTGGGGGGTCCGGTTTCTTTTCTGCACTCGGAAT TTGAGCTGGTG (SEQ ID NOX) (Gibco) para rendir el nucleótido de longitud total completa que codifica la secuencia de señal, propéptido, región catalítica y todas las regiones C-terminales para el sitio de terminación de la traducción natural. Se purifica el producto PCR por electroforesis a través de gel empleando el kit (estuche) Wizard DNA Purification .(Promega, Madison, Wl) y se liga directamente en el vector de expresión de mamíferos pCR3.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) por el método de clonación TA. Se utiliza el producto ligado para transformar la cepa TOP10F' de E. coli (Invitrogen; Carlsbad, CA) por el método estándar del choque térmico y se seleccionan los transformantes por análisis de restricción de plásmidos purificados utilizando las enzimas HindIII y BamHI . Los transformantes que resultan positivos para el inserto de PCP se someten a secuenciación mediante el sistema Perkin-Elmer/ABI . Se seleccionan dos clones que, cuando se combinan, codifican la totalidad de la secuencia del aminoácido, haciéndola idéntica a una ya prevista por Wozney et a l . Los dos clones se recombinan por restricción empleando las enzimas Bbrl, que segmentan en el sitio interno natural, y EcoRV, que segmentan en el punto de unión del inserto y el vector. Los fragmentos escindidos se religan al pCR3.1 tratado con EcoRV. El producto resultante contiene la secuencia de codificación completa, idéntica a la publicada por Wozney et al . exceptuando dos mutaciones silenciosas de la secuencia final, G->A en las dos posiciones 39 y 45, contando desde el sitio de iniciación de la traducción (ATG) . Se amplifica el producto plásmido completo en DH5a de E. coli y se purifica mediante cromatografía de intercambio aniónico (columnas MaxiPrep de Qiagen (Valencia, CA) , n° de catálogo: 12162) .

Transfección de HT-1080 y Selección del clon de Expresión PCP La linea HT-1080 de fibrosarcoma humano (ATCC) se cultiva en DEEM de glucosa alta (DMEM-HG) complementada con 10% de suero fetal de bovino inactivado por calor (HI-FBS) en platos de cultivo de 100 mm (Falcon, Becton Dickenson, Franklin, NJ) y transfectada con 2 µg de plásmido purificado empleando el método estándar de lipofectamina (Gibco, Bethesda, MD) en medio exento de suero. Se seleccionan transfectantes estables tratando el cultivo de placa con 400 µg/mL de G418 (Gibco) . Después de una selección de 10 días, se retiran las distintas colonias adherentes de la placa, se colocan en nuevas placas de 12 pozos y se cultivan hasta confluencia. Se investigan las colonias estables individuales para la expresión de PCP mediante análisis TaqMan (Perkin-Elmer, Foster City, CA) empleando cantidades equivalentes de RNA total, el cebador 5' GACGAAGAGGACCTGAGGGCCTT (SEQ ID NO: 3) (Perkin-Elmer, Foster City, CA) , el cebador de hebra inversa 3' TTCCTGGAACTGCAGCTTTGA (SEQ ID NO: 4) (Perkin-Elmer, Foster City, CA) y sonda de hebra inversa TGCCGTCTGAGATCCACAGCCTGCT (SEQ ID N0:5) (Perkin-Elmer). Se elige una línea estable, HT-1080 /hPCP-23 , basada en el mayor nivel de expresión mRNA de PCP en la exploración TaqMan. Se pasan poblaciones de línea estable HT1080/hPCP-23 al medio DMEM-HG suplementado con un 5% de HI-FBS y un 10% de DMSO (no se añade G418) y se congelan lentamente a -70°C durante una noche, después se trasladan a un baño de nitrógeno líquido para el almacenaje de larga duración. Se mantienen las HT-1080/hPCP-23 revitali zadas en medio DMEM-HG suplementado con un 10% de HI-FBS y 250 µg/mL de G418 para 7 pasadas como máximo. La expresión de PCP para recolección se efectúa por cambio de placa y cultivo de HT-108 O/hPCP-23 en placas recubiertas con colágeno tipo I de cola de rata (Falcon) en medio OptiMEM (Gibco) exento de suero y sin G418, durante 24 horas.

Producción de PCP en células HT1080 Las células HT1080 transformadas para producir PCP se adaptan para cultivarse en suspensión en medio optiMEM (GIBCO) suplementado con un 5% de suero fetal de bovino y 4 mL/1 de G418 (GIBCO) . Se mantiene el cultivo a 37°C y el oxígeno disuelto en el 30%. Se producen normalmente partidas de 10 litros de volumen. Cuando la densidad celular alcanza 4-6 x 105 células/mL se recoge el líquido del cultivo y se filtra a través de membranas de 0.2 µm. Como alternativa, el cultivo celular recibe la aportación (perfusión) de medio fresco, a razón de 0.8-1.0 volúmenes de cultivo/día. La densidad de los cultivos de perfusión alcanza un valor de 1-2.5 x 106 células/mL y se prosigue durante dos semanas con recolecciones continuas.

Purificación de PCP de células HT1080 Se equilibra una columna con relleno Dyematrex Gel Green A (Millipore, Bedford, MA) con HEPES 50 mM, pH 7.2, que contiene CaCl2 6 mM y NaCl 0.3 M. Después de cargar el liquido de cultivo celular de HT1080 se lava la columna con 10 veces el volumen de la columna del tampón de equilibrio que contiene NaCl 1.0 M. Se cromatografía el PCP empleando como eluyente HEPES 50 mM, pH 7.2, que contiene NaCl 3M, urea 2M y CaCl2 6 mM . Se reúnen las fracciones eluidas, se concentran hasta 150-200 mL y se dializan con 4.0 litros de HEPES 50 mM, CaCl2 6 mM, pH 7.2 durante una noche. Se centrifuga el material a 5,000 rpm durante 15 minutos con el fin de eliminar el precipitado. Se guarda la muestra que contiene el PCP a -20°C hasta que esté lista para el proceso posterior.

La muestra que contiene PCP se descongela y se diluye con HEPES 50 mM, pH 7.2, que contiene CaCl2 6 mM, si fuera necesario para conseguir que la concentración de NaCl se sitúe en 0.1-0.15 M. Se ajusta el pH a 6.7 por adición de HCl 2N. Se filtra la solución de proteínas a través de un filtro de 0.45 µm con el fin de eliminar cualquier precipitado. A continuación se carga esta preparación en una columna, cuyo relleno es de Q-Sepharose High Performance (Pharmacia, Piscataway, NJ) y se ha equilibrado con HEPES 50 mM, pH 6.7, que contiene CaCl2 6 mM y NaCl 0.15 M. El PCP no queda retenido en la columna y se recogen las fracciones del mismo. Se concentra el PCP hasta 1 mg/mL y se utiliza para el cribado .

Producción de PCP en células de Drosophila Se cultivan células de Drosophila transformadas para producir PCP en biorreactores de 10 litros de volumen en medio SF900 II SF (GIBCO) . Se mantiene la temperatura de 30°C y el oxigeno disuelto a 30%. Periódicamente se alimentan las células con una mezcla de glutamina, lipidos y autolizados de levadura. Cuando las densidades celulares alcanzan el valor de 30-50 x 106 células/mL se recolectan los sobrenadantes por centrifugación y se concentran por ultrafiltración, empleando una membrana de 30 Kd .

Purificación de PCP del liquido de cultivo de células de Drosophila Se concentra el liquido de cultivo de células de Drosophila 8 veces y el pH, si fuera necesario, se ajusta entre 7.1 y 7.2. Se centrifuga el líquido de cultivo a 3000 rpm durante 10 minutos y se filtra a través de un filtro de 0.45 µm . A continuación se carga el liquido de cultivo en una columna, cuyo relleno es el tipo carboxi-sulfona (J.T. Baker/Mallinckrodt , Phillipsburg, NJ) , equilibrada con NaCl 0.1 M, HEPES 50 M, CaCl2 6 M, pH 7.2. Después de la carga se lava la columna con tampón de equilibrio en un volumen 10 veces mayor que la columna. Se eluyen las proteínas retenidas con NaCl en un gradiente de 0.1 a 1.0 M en un volumen 9 veces superior al de la columna. Se recogen las fracciones con actividad PCP para purificación posterior. Se carga el PCP eluido a través de la columna con relleno carboxi-sulfona en una columna cuyo relleno es de Dyematrex Gel Green A (Millipore, Bedford, MA) y se ha equilibrado con HEPES 50 mM, pH 7.4, que contiene NaCl 0.3M y CaCl2 6 mM . A continuación se lava la columna con el tampón de equilibrado que contiene NaCl 1M. Se eluyen las proteínas retenidas con HEPES 50 mM, pH 7.4, NaCl 3M, urea 2M, CaCl2 6 mM . Se concentra el pico de elución y se dializa con HEPES 50 mM, pH 7.4, que contiene NaCl 0.3 M, CaCl2 6 mM . Se centrifuga la preparación a 3000 rpm durante 10 minutos. Se añade Brij 35 (Sigma, Madison, Wl) al sobrenadante hasta una concentración final de 0.02%. Esta preparación se utiliza para investigación.

Ejemplo 20 Aislamiento de enzimas colagenasas Se expresa la región catalítica de la colagenasa 1 humana como proteina de fusión con ubiquitina en E. coli, según describen Gehring, E.R. et a l . , J. Bi ol . Chem . 270, 22507 (1995) . Se purifica la proteína de fusión, se libera la región catalítica de la colagenasa 1 por tratamiento a 37°C durante 1 hora con acetato de aminofenil-mercurio 1 mM (APMA) y después se purifica por cromatografía de quelato de cinc. Se aislan la colagenasa 2 humana y la gelatinasa B en forma activa partiendo de pieles aterciopeladas, tal como describen Mookhtiar, K.A. et a l . , Bi ochemi s try, 29, 10620 (1990) . Los tropopéptídos y la porción de región catalítica de la colagenasa 3 humana se expresan en E . col i en forma de proteína de fusión N-terminal con ubiquitina. Después de la purificación se libera la región catalítica por tratamiento a 37°C durante 1 hora con APMA 1 mM y después se purifica por cromatografía con quelato de zinc. La colagenasa 3 de rata se purifica en su forma activa partiendo de medios de cultivo de células de músculo liso del útero, tal como describe Roswit, W.T. et a l . , Arch . Bi ochem . Bi ophys . 225, 285-295 (1983).

Ejemplo 21 Inhibición de la actividad de proteinasa C de tropocolágeno La capacidad de los compuestos para inhibir PCP se ha demostrado en los siguientes ensayos in vi tro que usan un péptido sintético como el sustrato.

Ensayo A Se lleva a cabo un ensayo continuo empleando un sustrato 20 µM ( Dabcyl-Pro-Tyr-Tyr-Gly-Asp-Glu-Pro-n-Leu-Edans) (SEC ID NOX). Las condiciones finales del ensayo son sustrato 20 µM, HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCl 50 mM, 3% de DMSO, 30°C y enzima PCP. Se hace el seguimiento de la formación de producto por espectroscopia de fluorescencia, Ex. = 335 nm, Em. = 490 nm. El IC50 se calcula a partir de la respuesta por dosis de compuesto.

Ensayo B Se mezclan ochenta µl del tampón A (HEPES 20 mM) que contienen las concentraciones deseadas del compuesto a ensayar. en DMSO o vehículo soporte con 10 µl de enzima PCP aprox. 1 mg/1 mL y 10 µL de sustrato 0.1 mM, ambos en HEPES 20 m . Se mezclan los contenidos, se incuban a temperatura ambiente durante 1-2 horas y registran las lecturas de fluorescencia en un lector de placa Víctor (Ex. 405 nm, Em. 460 nM con una energía de lámpara de 2000-40,000, 0.1-1 seg/pozo) . El sustrato es DACM-Cys-Pro-Tyr-Gly-Asp-Glu-Pro-nLeu-Lys-FITC-OH. (SEC ID NOX) (DACM = dimet ilaminocumarilmaleimida, FITC = isotiocianato de fluoresceína) . El valor IC50 se calcula a partir de los valores de la gráfica de velocidad inicial frente a concentración de compuesto. También puede recurrirse a ensayos adicionales in vi tro empleando como sustrato el tropocolágeno nativo, estos ensayos se describen con mayor detalle en la WO 97/05865 ("Inhibidores de proteinasa C para el tratamiento de trastornos relativos a la superproducción de colágeno"), publicado el 20 de febrero de 1997. Los compuestos de la Tabla 1 presentan unos valores de IC50 comprendidos en el intervalo de 0.01 y 2 µM .

Ejemplo 22 Medición de la actividad de colagenasa Se determina in vi tro la actividad inhibidora de la colagenasa 1, colagenasa 2 y colagenasa 3 de los compuestos de la invención, basándose en la hidrólisis de MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (SEC ID NO: 8) (Bachem, Inc.) a 37°C, tal como se describe en Knight, C.G. et a l . , en FEBS Le t t . 296(3), 263-266 (1992). Se diluye la enzima colagenasa en el tampón de ensayo (tricina 50 mM, pH 7.5, NaCl 200 mM, CaCl2 10 mM y un 0.005% de Brij-35) que contiene 10 µmoles del sustrato anterior disuelto en DMSO. Se disuelven los compuestos de la invención en DMSO o bien se añade DMSO solo (muestras de control sin sustancia), de manera que la concentración final de DMSO sea del 2.5% en todos los ensayos. Se hace el seguimiento de las variaciones de fluorescencia con un aparato Perkin-Elmer LS-50B, empleando como longitud de onda de excitación 328 nm y como longitud de onda de emisión 393 nm .

Algunos compuestos seleccionados en la Tabla 1 resultan de 100 a 1000 veces más selectivos en cuanto a inhibición de PCP que en cuanto a enzimas colagenasa 1 y colagenasa 3 y de 50 a 500 veces más selectivos en cuanto a la inhibición de PCP que en cuanto a las enzimas colagenasa 1 y colagenasa 2. La presente invención se ha descrito con detalle mediante la ilustración y el ejemplo, con el fin de exponerla con claridad y facilitar su comprensión. Es obvio para el experto en la técnica que pueden efectuarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (41)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula (la (la) en la que: R1 significa alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, - (alquileno) -C(0)-X (en la que X es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, heteroalquiloxi, aralquiloxi o heteroaralquiloxi), o -C (=NR* ) NHS02R" (en la que R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo);

R es -CH(R2)Ar1 o -CH ( R2 ) CH=CHAr1, en la que R2 es hidrógeno o alquilo y Ar1 es arilo o heteroarilo; Ar' es : (i) un anillo fenilo de la fórmula (a; en la que: R3 y R7, con independencia entre si, son hidrógeno, alquilo, alquiltio o halógeno; R4 y R6, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquilt io, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio , alcoxi, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquiloxicarbonilo, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo o -Y- (alquileno) -C (O) -Z [en donde Y es un enlace, -NRa-, -0- o -S(0)n- (en la que n es un número de 0 a 2 ) , Ra es hidrógeno o alquilo y Z es alcoxi, hidroxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido] ; o bien R5 junto con R4 forma un grupo -0- (CR8R9) n- , en el que n es el número 2 o 3 y cada R8 y R9, con independencia entre sí, significan hidrógeno o alquilo; o bien los átomos de carbono que están unidos a R5 y R4 están fusionados a los carbonos C2-C3 del un anillo de benzofurano; con la condición de que por lo menos dos de R3, R4, R6 y R7 no sean hidrógeno al mismo tiempo; o bien (ii) un anillo de naftilo de la fórmula (b) : (b) en la que R10 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; y R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo, con la condición de que R10 y R11 no sean hidrógeno al mismo tiempo; y sus sales farmacéuticamente aceptables, fármacos latentes ("prodrugs"), isómeros individuales y mezclas de isómeros . 2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R es -CH(R2)Ar1, siendo R2 igual a hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que Ar1 es heteroarilo y Ar2 es un anillo fenilo de la fórmula (a) .

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que: R3 y R7, con independencia entre sí, son alquilo, alquiltio o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo; y R6 es hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que: R3 y R7, con independencia entre sí, son alquilo o halógeno ; R4 es alquilo; y R es alquilo, alcoxi o halógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que: Ar1 es indol-5-ilo, l-metilindol-5-ilo, 3-acetilindol-5-ilo, 3-propionilindol-5-ilo, 3- (2-metilpropionil ) indol-5-ilo, imidazol-5-ilo, 2-met ilbencimidazol-5-ilo o bencimidazol-5-ilo; R3, R4 y R7 son metilo; y R5 es metoxi, cloro o bromo.

7. El compuesto de la reivindicación 3, en el que: R4 y R6 son hidrógeno; R3 y R7 , con independencia entre si, son alquilo o halógeno; y R- es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o allquilsul fonilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que: R3 es alquilo; R5 es alquilo, alcoxi o halógeno; y R7 es alquilo o halógeno.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que: Ar1 es indol-5-ilo, l-metilindol-5-ilo, 3-acetilindol-5-ilo, 3-propionilindiol-5-ilo, 3- (2-metilpropionil) indol-5-ilo, imidazol-5-ilo, 2-met ilbencimidazol-5-ilo o bencimidazol-5-ilo; R3 y R7 son metilo; y R5 es metoxi, cloro o bromo.

10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar1 es arilo y Ar2 es un anillo de fenilo de la fórmula (a) .

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que : R3 y R7, con independencia entre si, son alquilo, alquiltio o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo; y R6 es hidrógeno.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que : Ar1 es un anillo de fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, metilendioxi o metoxicarbonilo; R3 y R7, con independencia entre sí, son alquilo o halógeno; R4 es alquilo; y R5 es alquilo, alcoxi o halógeno.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que: Ar1 es 3, 4-metilendioxifenilo, 3, 4-dihidroxifenilo, o 4-metoxi-carbonilfenilo; R3, R4 y R7 son metilo; y R5 es metoxi, cloro o bromo.

14. El compuesto de la reivindicación 10, en el que : R4 y R6 son hidrógeno; R3 y R7, con independencia entre sí, son alquilo o halógeno; y R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que: Ar1 es un anillo de fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, metilendioxi o metoxicarbonilo; y R3 es alquilo; R5 es alquilo, alcoxi o halógeno; y R7 es alquilo o halógeno.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que: Ar1 es 3 , 4 -met ilendioxifenilo, 3 , 9-dihidroxifenilo o 4-metoxicarbonilfenilo ; R3 y R7 son metilo; y R5 es metoxi, cloro o bromo.

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -CH(R2)Arx, siendo R2 igual a alquilo.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que Ar1 es heteroarilo y Ar2 es un anillo de fenilo de la fórmula (a) .

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que: R3 y R7, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, alquiltio o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es alquilo, alcoxi o halógeno; y R6 es hidrógeno.

20. El compuesto de la reivindicación 17, en el que Ar1 es arilo y Ar2 es un anillo de fenilo de la fórmula (a) .

21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que: Ar1 es un anillo fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, metilendioxi o metoxicarbonilo; y R3 y R7, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, alquiltio o halógeno; R9 es hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo; y R6. es hidrógeno.

22. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar1 es heteroarilo y Ar2 es un anillo de naftilo de la fórmula (b) .

23. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar1 es arilo y Ar2 es un anillo de naftilo de la fórmula (b) .

24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -CH (R2) CH=CHAr1, siendo R2 igual a hidrógeno.

25. El compuesto de la reivindicación 24, en el que Ar1 es heteroarilo y Ar2 es un anillo de fenilo de la fórmula ( a ) .

26. El compuesto de la reivindicación 24, en el que Ar1 es arilo y Ar2 es un anillo de fenilo de la fórmula (a) .

27. El compuesto de la reivindicación 24, en el que Ar1 es heteroarilo y Ar2 es un anillo de naftilo de la fórmula (b) .

28. El compuesto de la reivindicación 24, en el que Ar1 es arílo y Ar2 es un anillo de naftilo de la fórmula (b) .

29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que R1 es alquilo, aralquilo, heteroalquilo o -( alquileno) -C (O) -X, siendo X igual a alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterociclilo.

30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que R1 es 2-propilo, hidroximetilo, tert-butoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-amido?ropilo , acetiloximetilo, bencilo, metoximetilo o - (alquileno) -C(0)-X, en el que X es 2- o 4 -piridilmetilamino , 1-alcoxi carboni lpiridin-4 -i lamino, bencilamino eventualmente sustituido, benciloxicarbonilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, fenilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4, 4-alcoxicarbonilpiperazin-l-ilo o heteroarilpiperazin-1-ilo eventualmente sustituido en posición 4.

31. El compuesto de la reivindicación 29 en el que Ra es heteroalquilo o -( alquileno ) -C (O) -X, siendo X igual a alquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido o heterociclilo.

32. El compuesto de la reivindicación 31, en el que Rl es metilsulfonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, (3-nitrofenil) CH2S02NHCH2, metilcarbonilaminometilo, 4- (metoxicarbonil ) fenilcarbonil-aminometilo, 2- (pirrol-1-il) fenilcarbonilaminometilo, 3- cianofenilaminocarbonilaminometilo , tien-2-ilcarbónilaminometi lo , fenilcarbonilaminometilo , (C6H5) CHCH3NHC0 (C2H4) C0NHCH2-, (4-metoxifenil) COC2H4CONHCH2-, 4-clorofenilsulfoni laminocarbónilaminometi lo, 5- ( acetil) tien-2-ilcarboni laminómeti lo, piridin-3-ilcarbonilaminometil , (3,4, 5-trimetoxifenil ) C2H4CONHCH2, 3-metoxifenilaminocarbonilaminometilo, (fenoxi) CH (CH2CH3) C0NHCH2-, 1- (etoxicarbonil) piperidin-4-il -aminomet i learboni laminómeti lo, 3- (benciloxicarbonilamino) propilo, 2-[ (difenil) metilaminocarbonil] etilo, 2-[2- (metil) butilaminocarbonil] etilo 2-[ (C6H5) CHCH3NHCO] etilo.

33. Compuestos de la fórmula (II (il) en la que R1, R y Ar2 tienen los significados definidos para la reivindicación 1.

34. Compuestos de la fórmula (III) en la que R1, R y Ar2 tienen los significados definidos para la reivindicación 1 y R12 es alquilo.

35. Compuestos de la fórmula (IV) en la que R, R1 y Ar2 tienen los significados definidos para la reivindicación 1 y R' es H o un grupo protector y R" es un grupo protector.

36. Un procedimiento de obten-ción de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende: (i) la reacción de un compuesto de la fórmula 1 en la que R1, R2, Ar1 y Ar2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 e Y es hidroxi, halógeno, alquilo o éster succinimido con una hidroxilamina de la fórmula NHR'OR", en la que R' es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y R" es un grupo protector de 0-, seguida por la eliminación de los grupos protectores, obteniéndose un compuesto de la fórmula (la); o bien (ii) la reacción de un compuesto de la fórmula 2 en la que R1 y Ar2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Ra y Rb son grupos protectores idóneos de O y de N: con un agente alquilante de la fórmula Ar1CHR2X o Ar1CH=CHCHR2X, en la que Ar1 y R2 tienen los significados definidos para la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, en condiciones de alquilación, o un alcohol de la fórmula Ar1CHR2OH, en presencia de un agente de acoplamiento y trialquilfosfina, seguida de la eliminación de los grupos protectores, obteniéndose un compuesto de la fórmula (la); y (iii) si se desea, la conversión del compuesto de la fórmula (la), obtenido en las etapas (i)-(ii), en la correspondiente sal de adición de ácido por tratamiento con un ácido; (iv) si se desea, la conversión del compuesto de la fórmula (la), obtenido en las etapas (i)-(ii), en la correspondiente base libre por tratamiento con una base; y (v) si se desea, la separación de la mezcla de estereoisómeros de un compuesto de la fórmula (la) obtenido en las etapas (i)-(iv) anteriores, obteniéndose un estereoisómero individual.

37. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-32 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

38. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-32 destinados a principios terapéuticamente activos .

39. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-32 para la fabricación de un medicamento que consta de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-32 para el tratamiento de fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pericentral, fibrosis de Symmers, fibrosis perimuscular , fibrosis renal y hepática, fibrosis pulmonar idiopática, esclerosis endocardiaca , hepatitis, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, artritis, fibrosis quística, cirugía de tendones, adherencias quirúrgicas, cicatrices corneales y restenosis.

40. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-32 cuando se obtienen con arreglo al proceso de la reivindicación 36.

41. Utilización de un compuesto de la fórmula (Ib) (Ib) en el que: R1 significa alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo , heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, - (alquileno) -C(0)-X (en la que X es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, heteroalquiloxi, aralquiloxi o heteroaralquiloxi), o -C (=NR' ) NHS02R" (en la que R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo); R es -CH(R2)Ar1 o -CH ( R2 ) CH=CHArx, en la que R2 es hidrógeno o alquilo y Ar1 es arilo o heteroarilo; Ar2 es : (i) un anillo de fenilo de la fórmula (a) : en la que R3 y R7, con independencia entre si, son hidrógeno, alquilo, alquiltio o halógeno; R4 y R6, con independencia entre si, son hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquiloxicarbonilo, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, arilsul fonilo, aralquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo o -Y- ( alquileno ) -C ( 0 ) -Z [en la que Y es un enlace, -NRa-, -0-, o -S(0)n~ (en la que n es un número de 0 a 2), Ra es hidrógeno o alquilo y Z es alcoxi, hidroxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido]; o bien R5 junto con R4 forma un grupo -0- ( CR8R9) n- , en el que n es el número 2 ó 3 y cada R8 y R9, con independencia entre sí, significan hidrógeno o alquilo; o bien los átomos de carbono que están unidos a Rs y R4 están fusionados a los carbonos C2-C3 del anillo de benzofurano; o bien (ii) un anillo de naftilo de la fórmula (bi (b) en la que R10 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; y R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, alcoxi, alquiloxicarbonilo, ariloxi, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino o alquilsulfonilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables, fármacos latentes ("prodrugs"), isómeros individuales y mezclas de isómeros para la fabricación de un medicamento que consta de un compuesto de la fórmula (la) , tal como se ha definido antes, para el tratamiento de una enfermedad que pueda tratarse con un inhibidor de proteinasa C de tropocolágeno, con preferencia para el tratamiento de colágenos intersticial, ejemplificados en la fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pericentral, fibrosis de Symmers, fibrosis perimuscular , fibrosis renal y hepática, fibrosis pulmonar idiopática, esclerosis endocardiaca, hepatitis, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, artritis, fibrosis quística, cirugía de tendones, adherencias quirúrgicas, cicatrices corneales y restenosis.