MXPA01005937A - Nuevos derivados de amidino y sus usos como inhibidores de la trombina - Google Patents

Nuevos derivados de amidino y sus usos como inhibidores de la trombina

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MXPA01005937A
MXPA01005937A MXPA/A/2001/005937A MXPA01005937A MXPA01005937A MX PA01005937 A MXPA01005937 A MX PA01005937A MX PA01005937 A MXPA01005937 A MX PA01005937A MX PA01005937 A MXPA01005937 A MX PA01005937A
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Linschoten Marcel
Nystrom Janerik
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula (I), en donde R1, Rx, Y, RY, n y B tienen significados dados en la descripción los cuales sonútiles como inhibidores competitivos de las proteasas similares, a la tripsina, tal como la trombina, y en particular en el tratamiento de las condiciones donde se requiere la inhibición de la trombina (por ejemplo trombosis) o como anticoagulantes.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE AMIDINO Y SUS USOS COMO INHIBIDORES DE LA TROMBINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéi. ticamente útiles, en particular compuestos que son, o son profármacos de, inhibidores competitivos de las proteasas de serina similares a la tripsina, especialmente trombin= , sus usos como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los contienen y rutas sintéticas para su producción .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La coagulación de la sangre es el proceso clave involucrado tanto en la hemostasis (es decir la prevención de la pérdida de sangre de un vaso dañado) como la trombosis (es decir la formación de un coágulo en un vaso sanguíneo, algunas veces conduciendo a la obstrucción del vaso) . La coagulación es el resultado de una serie compleja de reacciones enzimáticas. Uno de los pasos finales en esta serie de reacciones es la conversión de la protrombina de proenzima a la trombina de enzima activa. REF: 129897 La trombina es conocida por jugar un papel central en la coagulación. Activa las plaquetas, conduciendo a la agregación de la plaqueta, convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina, los cuales se polimerizan espontáneamente en polimeros de fibrina, y activa el factor XIII, el cual a su vez retícula los polimeros para formar la fibrina insoluble. Además, la trombina activa el factor V y el factor VIII conduciendo a una generación de "realimentación positiva" de la trombina a partir de la protrombina . Inhibiendo la agregación de las plaquetas y la formación y reticulación de la fibrina, se podria esperar que los inhibidores efectivos de la trombina exhiban actividad antitrombótica. Además, se podria esperar que la actividad antitrombótica se mejore mediante la inhibición efectiva del mecanismo de retroalimentación positiva. Además, es conocido que la administración de los profármecos de los inhibidores de la trombina pueda causar mejoramientos en: (a) ciertas propiedades farmacocinéticas después de la administración de; y (b) la frecuencia de ciertos efectos laterales asociados con, aquellos inhibidores.
TÉCNICA PREVIA El desarrollo próximo de los inhibidores de bajo peso molecular de la trombina se ha descrito por Claesson in Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Blomback et al (en J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969)) reporta los inhibidores de la trombina a basados en la secuencia de aminoácido colocada alrededor del sitio de escisión para la cadena Aa del fibrinógeno. De las secuencia de aminoácido discutidas, estos autores sugieren que la secuencia del tripéptido Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, referidas en lo sucesivo como la secuencia P3-P2-P1) podria ser el inhibidor más efectivo Los inhibidores de la trombina basados en los derivados de dipeptidilo con una a, ?-aminoalquil guanidina en la posición Pl son conocidos de la Patente Norteamericana No. 4,346,078 y la Solicitud de Patente Internacional WO 93/11152. De manera similar, también se han reportado derivados de dipeptidilo, relacionados estructuralmente. Por ejemplo la Solicitud de Patente Internacional WO 94/29336 describe compuestos con, por ejemplo, aminometil benzamidmas, aminoalquil amidinas cíclicas y aminoalquil guanidinas cíclicas en la posición Pl (Solicitud de Patente Internacional WO 97/23499 describe profármacos de ciertos de estos documentos) ; Solicitud de Patente Europea 0 648 780, describe compuestos con, por ejemplo, aminoalquil guanidinas cíclicas en la posición Pl . Los inhibidores de la trombina basados en los derivados de petidilo, también tienen aminoalquil guanidinas cíclicas (por ejemplo ya sea 3- ó 4-aminometil-l-amidinopiperidina) en la posición Pl son conocidos de las Solicitudes de Patentes Europeas 0 468 231, 0 559 046 y 0 641 779. Los inhibidores de la trombina basados en derivados de tripeptidilo con aldehido de arginina en la posición Pl primero fueron descritos en la Solicitud de Patente Europea 0 185 393. Más recientemente, se han reportados los derivados de peptidilo basados en el aldehido de arginina, modificados en la posición P3. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Internacional WO 93/18060 describe hidroxi ácidos, la Solicitud de Patente Europea 0 526 877 des-aminoácidos, y la Solicitud de Patente Europea 0 542 525 ácidos O-metil mandélicos en la posición P3.
También son conocidos los inhibidores de las proteasas de serina (por ejemplo trombina) basados en las cetonas electrofilicas en la posición Pl. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Europea 0 195 212 describe a-ceto esteres de peptidilo y amidas, la Solicitud de Patente Europea 0 362 002 fluoroalquilamida cetonas, la Solicitud de Patente Europea 0 364 344 a, ß, d-tricetocompuestos, y la Solicitud de Patente Europea 0 530 167 derivados de a-alcoxi cetona de arginina en la posición Pl . Otros estructuralmente diferentes inhibidores de las proteasas de serina similares a la tripsina basados en los derivados del ácido borónico C-terminal de arginina y análogos de isotiouronio de los mimos son conocidos de la Solicitud de Patente Europea 0 293 881. Más recientemente, los inhibidores de la trombina basados en derivados de peptidilo se han descrito en la Solicitud de Patente Europea 0 669 317 y las Solicitudes de Patente Internacional WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/25426, WO 96/31504, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 98/06740, WO 97/49404 y WO 98/57932. Sin embargo, permanece una necesidad por inhibidores efectivos proteasas de serina similares a la tripsina, tal como trombina. Existe una necesidad particular para los compuestos los cuales son tanto oralmente biodispcnibles como selectivos en la inhibición de la trombina sobre otras proteasas de serina. Los compuestos los cuales exhiben actividad inhibitoria competitiva hacia la trombina se podria esperar que sean especialmente útiles como anticoagulantes y por lo tanto en el tratamiento terapéutico de la trombosis y relacionados con trastornos.
Descripción de la invención De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 represente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccioiados a partir ciano, halo, OH, C(0)ORla o C(0)N(Rl )Rlc) o ORld; Rld representa H, C(0)R , SiR12R13R14 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo posterior es opcionalmente substituido o terminado por uno o más substituyentes seleccionados de OR15 o (CH2)qR16; R12, R13 y R14 independientemente representa H, fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R16 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, OH, C(0)0R17 o C(0)N(H)R18; R18 representa H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CH2C(0)OR19; R15 y R1' representa independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rla, Rlb, Rlc, R11 y R19 representa independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y q representa 0, 1 ó 2; Rx representa un fragmento estructural de la fórmula lia, Ilb o l ie , Ha llb lie en donde las lineas de punto representan independientemente enlaces opcionales ; A y E representan independientemente 0 o S, CH o CH2 (cuando sea apropiado), o N o N(R21) (cuando sea apropiado); D representa -CH2-, 0, S, N(R22), -(CH2)2-, -CH=CH-, CH2N(R22)-, -N(R22)CH2-, -CH=N-, -N=CH-, -CH20-, -0CH2-, -CH2S-o -SCH2-; Xi representa alquileno de 2 a 4 átomos de carbono; alquileno de 2 a 3 átomos de carbono interrumpido por Z; -C (0 ) -Z-A1- ; -Z-CtO-A1-; -CH2-C(0)-A1-; -Z-C (0) -Z-A2-; -CH2-Z-C (0) -A2-; -Z-CH2-C(0)-A2-; -Z-CH2-S (0)m-A2-; -C(0)-A3; -Z-A3-; o -A3-Z-; X2 representa alquileno de 2 a 3 átomos de carbono, -C(0)-A4-o -A4-C(ü)-; X3 representa CH o N; X4 representa un enlace sencillo, 0, S, C(0), N(R23), CH(R23)-, -CH(R23)-CH(R24) - o -C (R23) =C (R24 ) - ; A1 representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; A2 representa un enlace sencillo o -CH2-; A3 represente alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; A4 representa C(0) o alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; Z representa, en cada caso, 0, S(0)m o N(R25); R2 y R4 representan independientemente uno o más substituyentes opcionales seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos ele carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (los dos grupos posteriores son substituidos opcionalmente por uno o más substituyentes halo), metilendioxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, S(0)2NH2, C(0)OR26, SR26, S(0)R26a, S(0)2R26a o NR(R27)R28; R3 representa uno o más substituyentes opcionales seleccionados a partir de OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente substituido por uno o más grupos halo), o N(R29a)R29 ; R25, R29a y R29b representan independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)R30; R26 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R26a representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R27 y R2e representan independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)R30, o juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, por consiguiente formando un anillo de 4 a 7 elementos, el anillo está opcionalmente substituido, en un átomo de carbono que es a al átomo de nitrógeno con un grupo =0; R21, R22, R23, R24 y R30 representan independientemente, en cada caso, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y representa CH2, (CH2)2, CH=CH (el grupo posterior está opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (CH2)3, CH2CH=CH o CH=CHCH2 (los tres grupos posteriores son substituidos opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metileno, =0 o hidroxi) ; Ry representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; y B representa un fragmento estructural de fórmula Illa, Illb o IIIc illa lllb lite en donde X5, X6, X7 y X8 representan independientemente CH, N o N-O; X9 y X10 representan independientemente un enlace sencillo o CH2; R31 representa un substituyente opcional seleccionado a partir de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (el grupo está opcionalmente substituido por uno o más grupos halo) , N(R32)R33. OR34 o SR35; R y R representan independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos ds carbono o C(0)R36; R34, R35 y R36 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y uno de D1 y D2 representa H, y el otro representa H, 0Ra, NHRa, C (=X )X12Rb, o D1 y D2 juntos representan un fragmento estructural de fórmula IVa:- IVa Ra representa H o -A5 [X14] n [C (O) ] rRe; Rb representa -A5 [X14] n [C (O) ] rRe; A5 representa, en cada caso, un enlace sencillo o alquileno de 1 a 12 átomos de carbono (el grupo alquileno es interrumpido opcionalmente por uno o más grupos O, S(0)m y/o N(Rf), y es opcionalmente substituido por uno o más de halo, OH, N(H)C(0)Rg, C(0)N(Rg)Rh, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (el grupo cicloalquilo es opcionalmente interrumpido por uno o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf) y/o es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, =0 o =S) , Het y arilo de 6 a 10 átomos de carbono (los grupos Het y arilo son opcionalmente substituidos ellos mismos por uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes halo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, ciano, C(0)0Rg, C(0)N(Rg)Rh y N(Rf) (R9) ) ; Rc y Rd ambos representan H; o uno de Rc y Rd representa H o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el otro representa -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (el grupo alquilo es opcionalmente interrumpido por uno o más átomos 0) ; o Rc y Rd juntos representan cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo es interrumpido por uno o más grupos O, S(0)m y/o N(Rf) ; Re representa, en cada caso, H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (el grupo alquilo es opcionalmente interrumpido por uno o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf), y/o es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados a partir de halo, OH, N(H)C(0)R9 y C (0) N (Rg) Rh) , A7-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (el grupo cicloalquilo es opcionalmente interrumpido por uno o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf) y/o es substituido por uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, =0 y =S) , A7-arilo de 6 a 10 átomos de carbono o A7-Het (los grupos arilo y Het son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes halo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, ciano C(0)0Rg, C(0)N(R9)Rh y N(Rf)Rg); A7 representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono (el grupo alquileno es opcionalmente interrumpido por uno o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf), y/o son opcionalmente substituidos por uno o más de halo, OH, N(H)C0Rg y CON(R9)Rh); Het representa, en cada caso, un grupo heteroarilo de cinco a diez elementos, el cual puede ser de carácter aromático, conteniendo uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre en el sistema de anillo; n y r representan independientemente 0 ó 1; X11, X12 X14 representan independientemente 0 o S; X13 representa 0 o N(Rf); Rf representa, en cada caso, H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)Rg; Rg y Rh representan independientemente, en cada caso, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y m representa, en cada caso, 0, 1 ó 2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; siempre que: (a) A y E ambos no representen O o S; (b) E y D ambos no representen O o S; (c) cuardo R1 represente ORld y X_ represente -CÍOJ-Z-A1, -Z-CH2-S (0)n-A2- o -Z-C (O) -Z-A2, entonces A1 o A2 (cuando sea apropiado) no represente un enlace sencillo; (d) cuando X4 represente -CH(R23)-, R1 no represente OH; (e) cuardo A5 represente un enlace sencillo, entonces n y r ambos representen 0; (f) cuaido A5 represente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, entonces n represente 1; (g) cuardo A5 represente -CH2-, n es 1 y r es 0, entonces Re no represente H; y (h) el compuesto no es:- (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(0) -Pro-Pab; (R)- o (S) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Pro-Pab; (S)- o (R)-l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; (R)- o (S) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(0) -Aze-Pab; l-hidrox -5-metoxitetralin-l-il-C(0) -Aze-Pab x HOAc; l-hidroxl-5, 7-dimetiltetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; l-hidroxi-7-aminotetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 1-hidroxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 7-metoxi :etralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; (R)- o (S) -7-metoxi-l-metiltetralin -1-il-C (O) -Aze-Pab; 4-hidrox i-ß-metoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x OAc; (S)- o (R) -l-hidroxi-4-metoxiindan-l-il-C (O) -Aze-Pab; l-hidroxi-5-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (OH) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (OH) ; 4-hidroxi-6-metoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (OH) ; 4-hidroxi-6-metoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (OMe) ; (S)- c (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab- (C(0)OCH,.CCl3) ; •(S)- c (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab- (C(0)OCH:.CH3) ; 7-metoxi-l-aliltetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-clorotetralin-l-il-C (O) -Pro-Pab; l-n-propLl-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 6-cloro-4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 6, 8-dicloro-4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 6-fluoro-4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 4-hidroxi-6-metilcroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 8-cloro-4-hidroxi-6-metoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 6-cloro-4-hidroxi-8-metilcroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (0- C(O)-i-Pr) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (0-C(O)-Et); (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (0- C(O)-Ch) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (0-alil) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (0- Bzl) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab- (CO- O-metalil) ; l-hidroxi-7-aminotetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (OH) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (0- Val) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(0) -Aze- (Me) Pab; 9-hidroxifluoren-9-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc, los compuestos son referidos más adelante como "los compuestos de la invención". Los compuestos de la invención pueden exhibir tautomerismo. Todas las mezclas y formas tautoméricas de los mismos están incluidos en el alcance de la invención. Las formas tautoméricas particulares de los compuestos de la invención que pueden ser mencionadas incluyen aquellas conectacas con la posición del enlace doble en la funcionalidad amidina en el fragmento estructural B, y la posición de D1 y D2, cuando uno de estos no represente H. además, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que, en el fragmento estructural de la fórmula lía, los enlaces dobles opcionales, pueden, en conjunción con ciertas identidades del substituyente D, producir el anillo de apoyo A, E y D de carácter aromático. Los compuestos de la fórmula I también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente y pueden por lo tanto exhibir óptica y/o diaestereoisomerismo. Todos los diaestereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccional. Los varios estereoisómeros se pueden aislar por separación de una mezcla racémica u otro de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccional o HPLC. Alternativamente los isómeros ópticos deseados se pueden elaborar por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones las cuales no causarán racemización o epimerización, o por derivatización, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por separación de los derivados diaestereomérico por medios convencionales (por ejemplo, HPLC cromatografía sobre silice) . Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invenció . El término "arilo" incluye fenilo, naftilo y similares. Los grupos arilo también se pueden fusionar a grupos cicloalquilo para formar por ejemplo grupos benzo- (C3-7) -cicloéilquilo (por ejemplo, indanilo, indenilo, tetralinilo, y similares). El término "Het" incluye grupos tal como piridinilo, tiofenilo, furanilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazoliLo, tetrazolilo, oxatriazolilo, . tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, piperazinilo, cromanilo, tiocromanilo y similares.
Los grupos alquilo, los cuales R1, Rla, Rlb, Rlc, Rld, R2, R3, 4, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R26a, R27, R28, R29a, R29b, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R3d, Ry, Rf, Rg y Rh pueden representar, y con los cuales Y, A5 y Re se pueden substituir; la parte alquilo de los grupos alquilfenilo los cuales R15 y R17 pueden representar; y los grupos alcoxi los cuales R2, R3, R4, Rc y Rd pueden representar, y con los cuales A5 y Re se pueden substituir, pueden, cuando existe un número suficiente de átomos ce carbono, ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, y/o cíclicos, aciclicos o parte ciclica/aciclica. Los grupos alquilo los cuales Rc, Rd y Re pueden representar, y los grupos alquileno los cuales R27 y R28 pueden representar (juntos), X_, X2, A1, A3, A4 y A7, pueden, cuando existe un número suficiente de átomos de carbono, ser lineales o ramificados, y/o saturados o insaturados. Los grupos cicloalquilo los cuales Rc y Rd pueden juntos representar, y los cuales Rc pueden incluir, pueden ser ramificados y/o pueden ser saturados o insaturados. Los grupos alquileno los cuales A5 puede representar, pueden, cuando existe un número suficiente de átomos de carbono, ser lineales o ramificados, ser saturados o insaturados, y/o ser cíclicos, aciclicos o parte ciclica/aciclica. El grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono con el cual A5 se puede substituir, puede ser ramificado, saturado o insaturado, y/o parte ciclica/aciclica. Este grupo cicloalquilo también se puede unir a A5 via un enlace carbono-carbono o se puede unir directamente a la cadena de alquileno (es decir para dar un compuesto "espiro"). Los grupos Halo, los cuales R2, R4 y R31 pueden representar, y con los cuales R1, R2, R3, R4, R31, A5, Re y A7 se pueden substituir, incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo. En los fragmentos estructurales de las fórmulas lia, Ilb y lie, los puntos indican el átomo de carbono el cual se une al grupo -C(O)- y a R1 en un compuesto de la fórmula I (para prevenir la duda, no existe el átomo de H adicional unido al átomo de carbono como se indica) . Las lineas onduladas en el enlace en los fragmentos de las fórmulas Illa, Illb, IIIc, IVa y Ar (inferior) significan la posición de enlace del fragmento. Las abreviaciones son listadas al final de esta especificación. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales, cuando: R2 y R4 no representan independientemente alcoxi de 1 a 4 átomos ele carbono substituido por uno o más substituyentes halo, SP26, S(0)R26a, S(0)2R26a o N(R27)R28, en los cuales R27 y R28 representan independientemente C(0)R30, o juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, formando asi un anillo de 4 a 7 elementos, el anillo es opcionalmente substituido, en un átomo de carbono que es a al átomo de nitrógeno, con un grupo =0, y R26, R26a y R30 son como se definió anteriormente; R3 no representa uno o más substituyentes opcionales seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente substituido por uno o más grupos halo) o N(R29a)R2Sb, en el cual R9a y R29b son como se definió anteriormente; R25 no representa C(0)R30, en el cual R30 es como se definió anteriormente; Y no representa CH=CH substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y/o R31 no representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (substituido por uno o más grupos halo), N(R32)R33, OR34 o SR35, en el cual R32, R33, R34 y R35 son como se definió anteriormente . (es decir cuando los valores de R2, R4, R3 R25, Y y R31 son diferentes a aquellos listados inmediatamente antes) entonces (i) D1 y D2 ambos no representan H; (ii) cuando D1 o D2 representa 0Ra, entonces Ra no representa H, fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (el grupo posterior es opcionalmente interrumpido por 0 o es opcionalmente substituido por halo) ; (iii) cuando D1 o D2 representa C(Xn)X12Rb y XU y X12 ambos representan O, entonces Rb no representa 2-naftilo, fenilo, alquilfeiilo de 1 a 3 átomos de carbono (los tres grupos posteriores son opcionalmente substituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halo) ; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (el grupo posterior es opcionalmente substituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono o halo); - [C (Rq) (Rr) ] pOC (O) Rs, en el cual p es 1, 2 ó 3, Rq y Rr independientemente representan H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (siempre que el número total de átomos de carbono en [C(Rq) (Rr)]p no excede 12), alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (opcionalmente substituido por halo) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono (los cuatro grupos posteriores son opcionalmente substituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbcno o halo) ; o -CH2-Ar, en el cual Ar representa el fragmento estructural: Los compuestos de la invención los cuales se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales: R2 y R4 representan independientemente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono substituido por uno o más substituyentes halo, SR26, S(0)R26a, S(0)2R26a o N(R2 )R28, en el cual R27 y R28 representan independientemente C(0)R30, o juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, asi formando un anillo de 4 a '' elementos, el anillo es opcionalmente substituido, en un átomo de carbono que es a al átomo de nitrógeno, con un grupo =0, y R26, R26a y R30 son como se definieron anteriormente; R3 representa uno o más substituyentes opcionales seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opciona Lmente substituido por uno o más grupos halo) o N (R29a) R29b, en el cual R29a y R29b son como se definieron anteriormente; R25 representa C(0)R30, en el cual R30 es como se definió anteriormente ; Y representa CH=CH substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R31 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (substituido por uno o más grupos halo), N(R32)R33, OR34 o SR35, en donde R32, R33, R34 y R35 son como se definieron anteriormente.
Además de los compuestos de la invención los cuales se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales: (i) cuando uno de D1 o D2 representa ORa, entonces Ra no representa H, fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (el grupo posterior es opcionalmente interrumpido por O o es opcionalmente substituido por halo) ; (ii) cuando uno de D1 o D2 representa C(X )X12Rb y X11 y X12 ambos representan O, entonces Rb no representa 2-naftilo, fenilo, alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono (los tres grupos posteriores son opcionalmente substituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halo) ; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono 8el grupo posterior es opcionalmente substituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono o halo); - [C (Rq) (Rr) ] P0C (0) Rs, en el cual p es 1, 2 ó 3, Rq y Rr representa independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (siempre que el número total de átomos de carbono en [C(Rq) (Rr)]p no excede 12), y Rs representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente substituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (opcionalmente substituido por halo) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono (los cuatro grupos posteriores son opcionalmente substituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halo) ; o -CH2-Ar, en el cual Ar representa el fragmento estructural: Cuando n representa 2 y B representa un fragmento estructural de fórmula Illb, los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en donde X9 y X ambos no representan CH2.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde: R1 representa OH o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (el grupo posterior es opcionalmente substituido por ciano o HO) ; Rx representa un fragmento estructural de fórmula Ilb o, especialmente, lia; cuando Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia, la lineas de puntos representan enlaces, A y E ambos representan CH y D representa -CH=CH-; cuando R_ representa un fragmento estructural de fórmula lia, Xi representa opcionalmente alquileno de 2 o 3 átomos de carbono insaturado, o -Z-A3 (en el cual Z representa O, S(0)m o N(R25) (en el cual R25 es como se definió anteriormente o representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)R30 y m y R30 son como se definieron anteriormente) y A3 representa alquileno de 1 o 2 átomos de carbono (el grupo posterior es opcionalmente insaturado) ) ; Y representa (CH2)3, preferiblemente (CH2)2 y más preferiblemente CH2; B representa un fragmento estructural de fórmula Illa en la cual X5, X6, X7 y X8 todos representan CH. Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en donde, cuando Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia, X_ representa alquileno de 3 átomos de carbono o -Z(CH2)2-, en la cual Z representa S(0)m, N(R25) (en el cual R25 es como se definió anteriormente) o, especialmente, 0. Cuando Rx representa un fragmento estructural de formula lia, y R2 representa al menos un substituyente, un punto preferido de substitución está en el átomo de carbono el cual está en la posición E. Se prefiere que al menos uno (y preferiblemente dos) substituyentes R2 están presentes en un fragmento estructural de fórmula lia. Cuando Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia, las lineas de punto representan enlaces, A y E ambos representan CH y D representa -CH=CH- (es decir el anillo de apoyo R2 es un grupo benzo) , y R2 representa al menos un substituyente, el anillo preferiblemente es substituido ya sea en el átomo de carbono en el grupo -CH=CH- (posición D) el cual es adyacente a la unión del anillo, o en el átomo de carbono el cual está en la posición E, o preferiblemente en ambos de estos sitios. Por ejemplo, cuando el fragmento lia representa un grupo tetralin-1-ilo (es decir las lineas de punto representan enlaces, A y E ambos representan CH, D representa -CH=CH- y X_ representa alquileno de 3 átomos de carbono saturado) , las posiciones de substitución preferidas son las posiciones 5 y 7, o, preferiblemente, disubstitución en ambas de estas posiciones. Correspondientemente, cuando el fragmento lia representa un grupo croman-4-ilo, un tiocroman-4-ilo, o un quinolin-4-ilo (es decir las lineas de puntos representan enlaces, A y E ambos representan CH, D representa -CH=CH-, Xi representa -Z(CH2)2-, en la cual Z representa O, S(0)m o N(R25)), las posiciones de substitución preferidas son las posiciones 8 y 6, o preferiblemente, la disubstitución en ambas de estas posiciones. Los substituyentes opcionales preferidos R2 incluyen halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (los dos grupos posteriores son opcionalnente substituidos por uno o más grupos halo) o N(R27)R28.
Cuando R1 representa OH, Rx representa un fragmento estructural insubstituido (por R2 y R4) de fórmula lie, en la cual X4 representa un enlace sencillo, CH2 u 0, Y representa CH2 o (CH2)2, Ry representa H y n representa 1, los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales B no representa un fragmento estructural de fórmula 111b en la cual X9 y X10 ambos son CH2 y D1 y D2 ambos son H. Cuando D1 y D2 juntos representan un fragmento estructural de fórmula IVa, en la cual X13 es 0, los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuates uno de Rc y Rd representa H o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el otro representa alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, incluyendo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, saturado, insaturado, e ininterrumpido) . Cuando D1 o D2 representa 0Ra y Ra representa -A5[X1 ]n[C(0)]rRe, y: (i) A5 es un enlace sencillo (y asi n y r ambos representan 0) ; los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales Re es:- (1) A7-arilo opcionalmente substituido, en el cual A7 preferiblemente es un enlace sencillo o alquileno de 1 a 3 átomos c'e carbono (por ejemplo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono) y arilo preferiblemente es arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo) , el grupo A7-arilo opcionalmente es substituido por uno o más substituyentes halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o un haloalquilo (por ejemplo CF3) ) ; (2) H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, lineal, ramificado, opcionalmente insaturado, y/o cíclico (por ejemplo alquilo de 3 a 7 átomos de carbono) , el grupo alquilo cíclico es opcionalmente interrumpido por un átomo O y, opcionalmente, un átomo O adicional o un grupo S(0)m; (ii) A5 es alquileno de 1 a 12 átomos de carbono lineal o ramificado, X14 es O y r es 0, los compuestos preferidos de la invención incluye aquellos en los cuales Re es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o A7-arilo, en el cual A7 es un enlace sencillo y el grupo arilo es preferiblemente fenilo substituido opcionalmente. Cuando D1 o D2 representa ORa, los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales Ra es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando D1 o D2 representa -C (=X ) X12Rb, en la cual X11 representa O y X12 representa O o S, y, en el grupo Rb, A5 representa un enlace sencillo (y asi n y r ambos representan 0), los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales Re representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente insaturado (por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono) , A7-C6-?o-arilo (en el cual A7 representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono preferiblemente es fenilo, el grupo A-C6-?o-arilo opcionalmente es substituido por uno o más grupos halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , o A7-C3_7-cicloalquilo (especialmente A7-C.-5 cicloalquilo) , en la cual A7 representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono lineal o ramificado, y el grupo cicloalquilo es opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Los compuestos de fórmula I en la cual el fragmento está en la configuración S son preferidos. Las lineas onduladas en los enlaces en el fragmento anterior significan la posición del enlace del fragmento. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen los compuest.os de los Ejemplos descritos después.
Preparación De acuerdo con la invención también se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I la cual comprende: (i) el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV, en donde R1 y Rx son como se definieron anteriormente con un compuest.o de fórmula V, en donde Ry, Y, n y B son como se definieron anteriormente, por ejemplo en la presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo cloruro de oxalilo en DMF, PyBOP, EDC, DCC, HBTU, HATU o TBTU), una base apropiada (por ejemplo piridina, 2, 4, 6-trimetilpiridina, 2, 4 , 6-colidina, DMAP, TEA o DIPEA) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano, acetonitrilo o DMF) ; (ii) el acoplamiento de un compuesto de fórmula VI, en donde R1, Rx y Y son como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula VII, H(Ry)N-(CH2)n-B VII en donde Ry, n y B son como se definieron anteriormente, por ejemplo en la presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo cloruro de oxalilo en DMF, PyBOP, EDC, DCC, HBTU, HATU o TBTU), una base apropiada (por ejemplo piridina, 2,4, 6-trimetilpiridina, 2, , 6-colidina, DMAP, TEA o DIPEA) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano, acetonitrilo o DMF) ; (iii) para los compuestos de la fórmula I en la cual D1 o D" representa 0Ra o NHRa, la reacción de un compuesto de fórmula VIII, en donde B1 representa un fragmento estructural de fórmula Illd, Ule o Illf Illd Ule Illf y R1, R_, Y, Ry, n, R31, X5, X6, X7, X8, X9 y X10 son como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula IX, H2NXaRa IX en donde Xa representa 0 o NH y Ra es como se definió anteriormente, por ejemplo entre 40 y 70°C (por ejemplo 60°), en la presencia (opcionalmente) de una base adecuada (por ej smplo TEA) , y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo THF, CH3CN, DMF o DMSO), y, opcionalmente, en donde el compuesto de fórmula VII primero se trata con HCl gaseoso, en la presencia de un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo etanol) a, por ejemplo, 0°C; (iV) para los compuestos de fórmula I en la cual D1 o D2 representa ORa o NHRa, la reacción de un compuesto de fórmula I en la cual D1 o D2 (cuando sea apropiado) representa C(0)ORbl, en la cual Rlb representa un grupo protector (tal como un grupo 2-trimetilsililetilo, un alquilo adecuado (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o alquilfenilo (por ejemplo bencilo)) con un compuesto de fórmula IX como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones de reacción similares para aquellos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula I (paso (iii) ) (la persona experta apreciará que en tal reacción el derivado desprotegido (es decir C(0)ORlb y ORa/NHRa protegido) puede, en algunos casos, ser aislado si se desea, y el grupo C(0)ORbl entonces se remueve usando técnicas convencionales); (v) para los compuestos de fórmula I en la cual D1 o D^ representa 0Ra o NHRa, Ra representa -A5 [X14] n [C (0) ] rRe, en la cual A5 no representa un enlace sencillo, y n representa 1, la reacción de un compuesto de fórmula I en la cual D1 o D (cuando sea apropiado) representa OH o NH2, con un compuesto de fórmula X, LlA5a[?l4 [C (Q) ^Re X en donde L1 representa un grupo residual adecuado, tal como alcoxi inferior o halo, A5a representa A5, como se definió anteriormente excepto que no representa un enlace sencillo, y X14, r y Re son como se definieron anteriormente, por ejemplo bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (ver por ejemplo US 3,822,283); (vi) para los compuestos de fórmula I en la cual D~ o D represertan 0Ra o NHRa, Ra representa -A5 [X14] n [C (0) ] rRe, en la cual A5 representa alquileno de 2 a 12 átomos de carbono, el grupo alquileno se ramifica en el átomo de carbono que es a al átomo 0 o N de 0Ra o NHRa (cuando sea apropiado) , y el grupo se ramifica opcionalmente en el átomo de carbono que es ß a aquel átomo, n representa 1, r representa 0 y Re es como se definió anteriormente, la reacción de un compuesto de fórmula I en la cual D1 o D2 (cuando sea apropiado) represertan OH o NH2, con un compuesto de fórmula XI, o un isómero geométrico del mismo, o una mezcla de tales isómeros geométricos, en la cual Rbl y Rb3 cada uno representa H o un grupo alquilo, siempre que el número total de átomos de carbono proporcionado Rbl y R3 no exceda 10, y en donde X14 y Re son como se definieron anteriormente, por ejemplo bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica; 1 2 (vii) para los compuestos de fórmula I en la cual D o D representan ORa o NHRa, Ra representa -A5 [X14] n [C (O) ] rRe, en la cual A5 representa un enlace sencillo (y asi n y r ambos representan 0), y Re representa A7-C3-6-cicloalquilo, en la cual A representa un enlace sencillo, y el grupo cicloalquilo se interrumpe por al menos un átomo O o S, el átomo está entre el átomo de carbono en el punto de unión al grupo O o NH de ORa o NHRa, y un átomo de carbono que es a a aquel punto de unión, y el grupo cicloalquilo está opcional Tiente interrumpido por uno o más grupos O o S(0)m y/o opcionalmente substituido por uno o más grupos =0, la reacción de un compuesto de fórmula I, en la cual D1 o D2 (cuando sea apropiado) representa OH o NH2, con un compuesto de fórmuLa XII, en donde X15 representa 0 o S y X16 representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (el grupo alquileno es opcionalmente interrumpido por uno o más grupos 0 o S(0)m y/o substituido opcionalmente por uno o más grupos =0), por ejemplo bajo condicicnes que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica; (viii) para los compuestos de fórmula I en la cual D o D representa C(X )X12Rb, la reacción de un compuesto de fórmula I en la cual D1 y D2 ambos representan H con un compuesto de fórmula XIII, L2-C(Xn; X12Rb XIII en donde L2 representa un grupo residual adecuado, tal como halo o f'-nitrofenoxi, y X11, X12 y Rb son como se definieron anteriormente, por ejemplo 0°C en la presencia de una base adecuada (por ejemplo NaOH) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo THF) o agua; (ix) para los compuestos de fórmula I en la cual D1 y D2 juntos representan un fragmento estructural de fórmula IVa, la reacc ón de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual D1 o D2 representa OH o NHRf (en la cual Rf es como se definió anteriormente) , con un compuesto de fórmula XV, (Rc) (Rd)C(Rcl) (Rc2) XV en donde Rcl y Rc2 ambos representan -ORc3, en el cual Rc representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o representan juntos :=0, y Rc y Rd son como se definieron anteriormente, por ejemplo usando el compuesto de fórmula XV como solvente y HCl como un catalizador, a entre temperatura ambiente y reflujo (ver por ejemplo J. Org. Chem . USSR, 21, 177 (1985) ) ; (x) para, los compuestos de fórmula I en la cual uno o más de X5, X6, 1 y X8 representan N-O, la oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual X5, X6, X7 y/o X8 (cuando sea apropiado) representa N bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo en la presencia de un agente de oxidación adecuado (por ejemplo mCPBA) , a una temperatura apropiada (por ejemplo 0°C), y en la presencia de un solvente orgánico adecuadc (por ejemplo DM) ) ; (xi) para los compuestos de fórmula I en la cual cualquiera de Z, X_, R2, R4, A5, A7, Rc, Rd y/o Re comprende o incluye un grupo S(O) o S(0)2, la oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula I (o un compuesto correspondiente a un conpuesto de fórmula I) en donde Z, X_, R2, R4, A5, A7, Rc, Rd y/o Re (cuando sea apropiado) comprende (n) o incluye (n) un grupo S, en la presencia de una cantidad apropiada de un agente de oxidación adecuado (por ejemplo Í?CPBA) y un solvente orgánico apropiado; o (xii) pa.ra los compuestos de fórmula I en la cual D1 y D" ambos representan H, la remoción de un grupo 0Ra, NHRa o C(=Xn)X12Rb (en el cual Ra, Rb, X11 y X12 son como se definieron anteriormente) , o la remoción de un fragmento estructural de fórmula IVa como se definió anteriormente, a partir de un compuesto correspondiente de fórmula I (es decir desprotección) bajo condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula IV son comercialmente disponibles, son bien conocidos en la literatura, o son disponibles usando técnicas conocidas y/o estándares. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IV en la cual R1 representa OH se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XVI, Rx=0 XVI en donde Rx es como se definió anteriormente, con: (a) KCN, por ejemplo a 20°C en la presencia de bisulfito de sodio en agua, seguido por hidrólisis en la presencia de ácido acuoso (por ejemplo HCl) por ejemplo a 20°C en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo alcohol y/o agua) ; (b) CHCI3, en la presencia de base acuosa (por ejemplo NaOH) ; (c) TMSCN, por ejemplo a 20°C en la presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo CH2C12) , seguido por hidrólisis en la presencia de ácido (por ejemplo HCl o H2S04) , por ejemplo a 20°C (por ejemplo de acuerdo, o análogamente, al método descrito por Bigge et al in J. Med. Chem (1993) 36, 1977), seguido por hidrólisis alcalina para-dar el ácido libre.
Los compuestos de fórmula IV en la cual R1 representa OH pueden ser alternativamente preparados por via de una dihidroxilación estereoselectiva Sharpless de un compuesto de fórmula XVIA, RX=CH2 XVIA en doñee Rx es como se definió anteriormente, bajo condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica (por eje-mplo a baja temperatura (por ejemplo 0°C), usando, por ejemplo, el reactivo comercial AD-mix-ß™ en la presencia de solvente adecuado (por ejemplo t-butanol) , seguido por la oxidación del intermediario resultante (por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo 75°C) en la presencia de una corriente de aire y Pt/C (5%) en acetona/agua) . Los compuestos de fórmula IV en la cual R representa H se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula IV en la cual R1 representa OH (o un éster de alquilo inferior del ácido), por ejemplo mediante la eliminación de agua, seguido por hidrogenación del alqueno resultante usando técnicas las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, seguido por, si es necesario, hidrólisis para dar el ácido libre. Los compuestos de fórmula IV en la cual R1 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula IV en la cual R1 representa H (o un éster de alquilo inferior del ácido), por ejemplo mediante la reacción con un haluro ce alquilo apropiado usando técnicas las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, seguido por, si es necesario, hidrólisis para dar el ácido libre.
Los compuestos de fórmula IV en la cual R representa 0Rld y Rld representa C(0)Rn, SiR12R13R14 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se pueden preparar por acilación, sililación o alquilación (cuando sea apropiado) de un compuesto correspondiente de fórmula IV en la cual R representa OH (o un éster de alquilo inferior del ácido) bajo cordiciones las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, seguido por, si es necesario, hidrólisis para dar el ácido libre. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XVII en donde Y es como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula VII como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones tal como aquellas descritas anteriormente para la síntesis de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de las fórmulas V y VII en las cuales Ry representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se pueden preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula V o fórmula VII, cuando sea apropiado, en las cuales Ry representa H con un compuesto de fórmula XVIII, RyHal XVIII en donde Hal representa halo (por ejemplo Cl, Br o I) y Ry es como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula VI son fácilmente disponibles usando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula IV como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XVII como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones tal como aquellas descritas anteriormente por la síntesis de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar de acuerdo con las técnicas de acoplamiento del péptido, por ejemplo en la forma análoga a los métodos descritos anteriormente para los compuestos de fórmula I .
Los compuestos de fórmula XVI que son comercialmente disponibles, son bien conocidos en la literatura, o se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas. Por ejemplo los compuestos de fórmula XVI se pueden preparar como sigue: (a) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lía, en la cual las lineas de puntos representan enlaces, A y E ambos representan CH y D representa -CH=CH-; X_ representa alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, -Z-A3- o -C(0)-A3-, en la cual Z y A3 son como se definieron anteriormente; y R3 está ausente, se pueden preparar por ciclización de un compuesto de fórmula XIX. en donde X?_ representa alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, -Z-A3- c -C(0)-A3-, y Z, A3 y R2 son como se definieron anteriormente, usando un agente de acilación apropiado, por ejemplo a 100°C en la presencia de ácido polifosfórico o usando PC13 seguido por A1C13, o a baja temperatura (por ejemplo 5°C) en la presencia de trifluoruro de boro dimetil eterato y/o anhídrido trifluoroacético y un solvente apropiado (por ejemplo CH2C12) . Los compuestos de fórmula XIX en la cual X_a representa alquileno de 3 átomos de carbono o -C(0)-A3-, en la cual A3 representa alquileno de 2 átomos de carbono, se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas, por ejemplo por la reacción de anhídrido succinico con el fenil litio correspondiente y, para los compuestos de fórmula XIX en la cual X_a representa alquileno de 3 átomos de carbono, reducción selectiva de la cetona resultante, bajo condiciones las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula XIX en la cual X_a representa -Z-A3- y A3 representa alquileno de 2 a 3 átomos de carbono se pueden preparar como se describió anteriormente. (b) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia, en la cual las lineas de puntes representan enlaces, A y E ambos representan CH y D representa -CH=CH-; Xi representa alquileno de 2 a 4 átomos de carbono o -C(0)-A3-, en la cual A3 es como se definió anteriormente; y R3 está ausente, se pueden preparar alternativamente por ciclización de un compuesto de fórmula XX, en donde R representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y X?a y R2 son como se definieron anteriormente, por ejemplo a 20°C en la presencia de una base adecuada (por ejemplo un alcóxido de metal álcali) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo alcohol de alquilo inferior) seguido por hidrólisis y descarboxilación. Los compuestos de fórmula XX se pueden preparar de acuerdo con las técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XX en la cual X_a-representa alquileno de 3 átomos de carbono o -C(0)-A3- en la cual A3 representa alquileno de 2 átomos de carbono se pueden preparar' por la reacción de un anhídrido succinico con un compuesto de fórmula XXI, en donde R1 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R y R2 son como se definieron anteriormente y, para los compuestos de fórmula XX en la cual X_a representa alquileno de 3 átomos de carbono, la reducción selectiva de la cetona resultante, seguido por las transformaciones del grupo funcional de la amida y el ácido a grupos éster, bajo condiciones las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. (c) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lía, en la cual las lineas de punto representan enlaces, A y E ambos representan CH y D representa -CH=CH-; X_ representa -Z-A3- en la cual A3 representa alquileno de 2 átomos de carbono y Z representa O o S; y R3 está ausente, se pueden preparar por ciclización de un compuesto de fórmula XXII, en donde Za representa O o S y Hal y R2 son como se definieron anteriormente, por ejemplo a 20°C en la presencia de NaOH etanólico acuoso. Para los compuestos correspondientes de fórmula XVI en la cual X_ representa -Z- AJ y Z representa S (O) en la cual m es 2, esta ciclización mencionada anteriormente se podria seguir por la realización de una reacción de oxidación en el producto ciclizado que comprende un átomo S, por ejemplo usando ácido m-cloroperbenzoico . (d) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia, en la cual las lineas de punto representan enlaces, A y E ambos representan CH y D representa -CH=CH-; X_ representa -Z-A3- (en la cual A3 representa alquileno de 2 átomos de carbono) o -Z-C(0)-Ax (en la cual A1 representa alquileno de 1 átomo de carbono) ; y R3 está ausente, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XXIII, XXIII en donde R y Z son como se definieron anteriormente, con ya sea: -(1) para los compuestos de fórmula XVI en la cual X_ representa -Z-A3- en la cual A3 representa alquileno de 2 átomos ce carbono, un compuesto de fórmula XXIV, H2C=CH-C02R XXIV en donde R es como se definió anteriormente, por ejemplo a 20°C en la presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina o etóxido de sodio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo etanol o DMF) ; o (2) un compuesto de fórmula XXV, L^G-CHz-CO?R XXV en donde L1 representa un grupo residual adecuado (tal como Cl, br, I, mesilato o tosilato), G representa CH2 o C(O) y R es como se definió anteriormente, por ejemplo a 20°C en la presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo THF); seguido por ciclización bajo condiciones apropiadas (por ejemplo aquellas descritas anteriormente) . (e) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia, en la cual el anillo de apoye' A, E y D es un anillo carbociclico aromático, o heterociclico aromático como se definió anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula I; Xi representa -CH2-Z-C_- alcuileno-, en el cual Z es como se definió anteriormente; y R3 está ausente, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XXVI, en donde el anillo de apoyo Aa, Ea y Da es un anillo carbociclico aromático, o heterociclico aromático como se definió anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula I, y Z y R2 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula XXVII, L1-Alq-C02H XXVII en donde alq representa alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y L1 es como se definió anteriormente, por ejemplo a 20°C en la presencia de una base adecuada (por ejemplo metóxido de sodio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo THF) . (f) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de las fórmulas Ilb, lie o lia, en el caso posterior el anillo de apoyo A, E y D es un anillo carbociclico aromático, o heterociclico aromático como se definió anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula I; y, en los casos cuando Rx representa un fragmento estructural de las fórmulas lia o Ilb, R3 está ausente, se pueden preparar por ciclización de un compuesto de fórmula XXIX, en donde Rxa representa un fragmento estructural de fórmula XXIXa, XXIXb o XXIXc XXlXa XXIXb XXIXc en donde, en la XXIXa, el anillo de apoyo Aa, E y D es un anillo carbociclico aromático, o heterociclico aromático como se definió anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula I, y R2, R4, X_, X2, X3 y X4 son como se definieron anteriormente, en la presencia de ácido polifosfórico, por ejemplo a 100°C. Los puntos adyacentes a los átomos de carbono en los fragmentos de fórmula XXIXa, XXIXb y XXIXc significan puntos de unión de los fragmentos del grupo C02H del compuesto de fórmula XXIX. Los compuestos de fórmula XXIX se pueden preparar por hidrólisis de un compuesto correspondiente de fórmula XXX, Rxa-C02R XXX en donde Rxa y R son como se definieron anteriormente (y en la cual el C02H en los fragmentos de las fórmulas XXIXa, XXIXb y XXIXc en Rxa también se pueden remplazar por C02R) , por ejerrplo bajo condiciones de reacción las cuales son bien-conocidas por aquellos expertos en la técnica. (g) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia en la cual el anillo de apoyo P , E y D es un anillo carbociclico aromático, heterociclico aromático como se definió anteriormente con respecte a los compuestos de fórmula I; X_ representa -OCH2-; y R3 está ausente, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula XXXI, en donde el anillo de apoyo Aa, Ea y Da es un anillo carbociclico aromático, o heterociclico aromático como se definió anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula I, y R2, Hal y R son como se definieron anteriormente, con diazometano, por ejemplo a 20°C en la presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo éter dietilico) . (h) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lía, en la cual las lineas de punto representan enlaces, A y E ambos representan CH y D representa -CH=CH-; X_ representa -C (O) -0-CH2-; y R3 está ausente, se pueden preparar por ciclización de un compuesto de fórmula XXXII, XXXII en donde R2 y R son como se definieron anteriormente, por ejemplo a -20°C en la presencia de ácido sulfúrico y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo metanol). Los compuestos de fórmula XXXII se pueden preparar haciendo reacciorar un haluro de ácido correspondiente con diazometano, por ejemplo a 20°C en la presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo éter dietilico) . (i) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia, en la cual X_ incluye N(R25), o lie, en la cual X4 representa N(R23), (cuando sea apropiado) , y R23 y R25 (cuando sea apropiado) representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, se pueden preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XVI en la cual Xj_ incluye, o X4 representa (cuando sea apropiado) NH con ?n compuesto de fórmula XXXIII Ra-Hal XXXIII en donde Ra representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Hal es como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condicicmes las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. (j) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia, en la cual las lineas de punto representan enlaces, A y E ambos representan CH y D representa -CH=CH-; X_ representa -C (0) -N (H) -CH2-; y R3 está ausente, se pueden preparar por hidrogenación catalítica de un ácido hidroxámico de fórmula XXXIV, XXXIV en donde R es como se definió anteriormente, usando un sistema de catalizador apropiado (por ejemplo Pd/C) en la presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo metanol). Los compuestos de fórmula XXXIV se pueden preparar por ciclización de un compuesto correspondiente de fórmula XXXV, en donde R2 es como se definió anteriormente, por ejemplo a 20°C en la presencia de HCl fumante y dicloruro de estaño. k) la oxidación selectiva de un compuesto de fórmula XXXVI, H-Rx-H XXXVI en donde Rx es como se definió anteriormente, por ejemplo en la presencia de un agente de oxidación adecuado (por ejemplo Cr03 o KMn04) y un solvente apropiado (por ejemplo agua) . (1) la oxidación selectiva de un compuesto de fórmula XXXVII, H-Rx-OH XXXVII en donde Rx es como se definió anteriormente, por ejemplo en la presencia de un agente de oxidación adecuado (por ejemplo Mn02) en un solvente orgánico apropiado (por ejemplo CH2C12) . (m) Hidrólisis de una oxima de fórmula XXXVIII, Rx=N-OH XXXVIII en donde Rx es como se definió anteriormente, por ejemplo por calentamiento en la presencia de ácido (por ejemplo HCl) y un solvente orgánico apropiado. Los compuestos de fórmula XXXVIII se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XXXVI, como se definió anteriormente, con nitrito de propilo, por ejemplo en la presencia de HCl en etanol. (n) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia y X_ representa -CH2-CH=CH-, se pueden preparar por eliminación de un compuesto de fórmula XXXIX, XXXIX en donde L3 representa un grupo residual adecuado (por ejemplo Br o SePh) y las lineas de punto, A, E, D, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, bajo condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo en la presencia de NaOH etanólico acuoso o peróxido de hidrógeno, y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo THF) . (o) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula Ilb, X2 representa -C(0)-A4-y A4 es como se definió anteriormente, se pueden preparar por ciclización de un compuesto de fórmula XL, en donde R representa OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o Hal y R2, R3, A4, X3 y Hal son como se definieron anteriormente, por ejemplo en la presencia de ácido polifosfórico, como se describió anteriormente o, en el caso donde Rb representa Hal, en la presencia de A1C13 en nitrometano a, por ejemplo, 20°C. (p) los compuestos de fórmula XVI en la cual Rx representa un fragmento estructural de fórmula Ilb y X2 representa -A4-C(O)- y A4 representa alquileno de 1 a 2 átomos de carbono se pueden preparar por ciclización de un compuesto de fórmula XLl, en donde representa alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y Hal, R2, R3 y X3 son como se definieron anteriormente. Los compuestos de las fórmulas VII, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVIA, XVII, XVII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXX, XXXI, XXXIII, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL y XLl, y derivados de los mismos, son ya sea comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura, o se pueden obtener ya sea por analogía con los procesos descritos aqui, o por procedimientos convencionales, de acuerdo con técnicas estándares, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas (por ejemplo como se describe más adelante) . Los substituyentes en el (los) anillo (s) carbociclico (s) y/o heterociclico (s) , aromático (s) y/o no aromátic (s) en los compuestos de las fórmulas I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XVI, XVIA, XIX, XX, XII, XXII, XXIII, XXVI, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXiv, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL y XLl se pueden introducir y/o interconvertir usando técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el nitro se puede reducir a amino, el hidroxi se puede alquilar para dar alcoxi, el alcoxi se puede hidrolizar a hidroxi, los alquenos se pueden hidrogenar a alcanos, halo se puede hidrogenar a H, etc. Los compuestos de fórmula I se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que en el proceso descrito anteriormente los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Los grupos funcionales los cuales se desean proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxilico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahid::opiranilo. Los grupos protectores adecuados para el ácido ca boxilico incluyen esteres de bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) . Amidino y guanidino nitrogénicos también se pueden proteger por grupos hidroxi o alcoxi, y se pueden ya sea mono- o diproteger . La protección y desprotección de grupos funcionales pueden tomar lugar antes o después del acoplamiento, o antes o después de cualquier otra reacción en los esquemas antes mencionados . Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con las técnicas las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y como se describe más adelante . Las personas expertas en la técnica apreciarán que, para obtener los compuestos de fórmula I en una alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, a manera, los pasos del proceso individual mencionados anteriormente se pueden realizar en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta total (es decir los substituyentes se pueden adicionar a y/o transformaciones químicas se realizan en, intermediarios diferentes a aquellos mencionados anteriormente en conjunto con una reacción particular) . Esto puede negar, o producir si es necesario, la necesidad de los grupos protectores. Por ejemplo, esto es particularmente verdadero con respecto a la síntesis de los compuestos de fórmula I en la cual D1 o D2 (cuando sea apropiado) no representar H. En este caso, los grupos 0Ra y/o C (=Xn) X12Rb se pueden introducir en una etapa anterior en la síntesis total usando los pasos del proceso descrito anteriormente. Por consiguiente, el orden y tipo de química involucrada dictará la necesidad, y tipo, de los grupos protectores asi como también la secuencia para realizar la síntesis . El uso de grupos protectores está completamente descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, T W Greene & P G M Wutz, Wi ley-Interscience (1991). Los derivados protegidos de los compuestos de fórmula I se pueden convertir químicamente a los compuestos de fórmula I usando técnicas de desprotección estándares (por ejemplo hidrogenación) . La persona experta apreciará que ciertos compuestos de la invención se pueden contemplar como derivados protegidos de otros compuestos de la invenció .
Uso médico y farmacéutico Los compuestos de la invención pueden poseer actividad farmacológica como tales. Los compuestos de la invención que pueden poseer tal actividad incluyen, pero no se limitan a, aquellos con una funcionalidad amidina libre como par-;e del fragmento estructural B. Sin embargo, otros compuestos de fórmula I (incluyendo aquellos que no poseen tal funcionalidad amidina libre) no pueden poseer tal actividad, pero se pueden administrar parenteralmente u oralmente, después se metaboli an en el cuerpo para formar los compuestos que son farmacológicamente activos (incluyendo, pero no se limitan a, los compuestos de amidina libre correspondientes) . Tales compuestos (los cuales también incluyen los compuestos que pueden poseer aguna actividad farmacológica, pero que la actividad es apreciablemente menor que aquella de los compuestos activos a los cuales los mismos son metabolizados a) , se pueden por lo tanto describir como "profármacos" de los compuestos activos.
Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles a causa de que los mismos poseen actividad farmacológica, y/o son metabolizados en el cuerpo seguido de la administración oral o parentérica para formar compuestos los cuales poseen actividad farmacológica. Por consiguiente, los compuestos de la invención se indican como productos farmacéuticos . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionan asi los compuestos de la invención para uso como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la trombina ya sea como tal y/o (por ejemplo, en el caso de profármacos), son metabolizados seguido de la administración para formar potentes inhibidores de trombina, por ejemplo como se demuestra en las pruebas descritas posteriormente. Por "profármaco de un inhibidor de trombina", se incluyen compuestos que forman un inhibidor de trombina, en una cantidad experimentalmente detectable, y dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 1 hora), seguido de la administración oral o parentérica.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invención sean útiles en aquellas condiciones en donde sea requerida la inhibición de trombina. Por consiguiente, los compuestos de la invención se indican en el tratamiento y/o profilaxis de trombosis e hipercoagulabilidad en la sangre y tejidos de animales incluyendo el hombre. Se conoce que la hipercoagulabilidad puede conducir a enfermedades tromboembólicas . Las condiciones asociadas con hipercoagulabilidad y enfermedades tromboembólicas que se pueden mencionar incluida la resistencia a la proteina C activada, adquirida o heredada, tal como el factor de mutaciór V (factor V Leiden) , y deficiencias heredadas o adquiric.as en antitrombina III, proteina C, proteina S, cofactor II de heparina. Otras condiciones conocidas se asocian con hipercoagulabilidad y enfermedad tromboembólica incluidcis los anticuerpos antifosfolipidos de la circulación (Lupus anticoagulante) , homocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina y defectos en fibrinólisis. Asi, los compuestos de la invención son indicados tanto en el tratamiento terapéutico y/o tratamiento profiláctico de estas condiciones.
Además los compuestos de la invención son indicados en el tratamiento de condiciones en donde existe un exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad, por ejemplo en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermecad de Alzheimer. Los estados de enfermedades particulares los cuales pueden ser mencionados incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis venosa y embolismo pulmonar, trombosis arterial (por ejemplo, en el infarto miocardiaco, angina inestable, apoplejia basada en la trombosis y trombosis arterial periférica) y embolismo sistémico usualmente del atrio durante la fibrilación arterial o a partir del ventrículo izquierdo después del infarto al miocardio transmural. Además, se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en la profilaxis de reoclusión (es decir, trombosis) después de la trombólisis, angioplastia transluminar percutánea (PTA) y operaciones de las vias coronarias; la prevención de la retrombosis después de la microcirugia y cirugía vascular en general. Además, las indicaciones incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de coagulación intravascular diseminada causada por bacterias, trauma múltiple, intoxicación o cualquier otro mecanismo; tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con las superficies extrañas en el cuerpo tales como injertos vasculares, almohadillas de gasa o compresas vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostéticas mecánicas y biológicas o cualquier otro dispositivo médico; y tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con dispositivos médicos fuera del cuerpo tales como durante la cirugía cardiovascular que usa una máquina de bomba mecánica que mantiene la circulación durante la cirugía del corazón o en hemodiálisis. Además de sus efectos en el proceso de coagulación, la trombina es conocida por activar un gran número de células (tales como neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales y células del músculo blando). Por lo tanto, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del síndrome idiopático y de ansiedad respiratoria del adulto, fibrosis pulmonar seguida de tratamiento con radiación o quimioterapia, choque séptico, septicemia, respuestas' inflamat.orias, las cuales incluyen, pero no se limitan a, edema, aterosclerosis aguda o crónica tales como enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad de las arterias cerebrales, enfermedad de las arterias periféricas, daño de reperfusión, y restenosis después de la angioplastia translurrinal percutánea (por sus siglas en inglés, PTA) . Los compuestos de la invención que inhiben la tripsina y/o trombina también pueden ser útiles en el tratamiento de pancreatitis. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una condición en donde se requiere la inhibición de trombina, este método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a una-persona que padece de, o es susceptible a tal condición. Los compuestos de la invención normalmente se administran en forma oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, por cualquier otra via parentérica o vía inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos activos ya sea como una base libre, o una sal de adición de ácidos orgánicas o inorgánicas, farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del desorden y paciente a ser tratado y la via de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variadas. Los compuestos de la invención también se pueden combinar y/o coadministrar con cualquier agente antitrombótico con un mecanismo diferente de acción, tales como los agentes antiplaquetas ácido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel, receptor de tromboxano y/o inhibidores de sintetasa, antagonistas receptores de fibrinógeno, miméticos de prostaciclina e inhibidores de fosfodiesterasa y antagonistas del receptor de ADP (P2T). Los compuestos de la invención también se pueden combinar y/o coadministrar con tromboliticos tales como activador de plasminógeno del tejido (natural, recombinante o modificado) , estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa anisoilado (por sus siglas en inglés, APSAC) , activadores de plasminógenos de la glándula salivar del animal, y semejantes, en el tratamiento de enfermedades trombóticas, en particular el infarto al miocardio. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona, por consiguiente, una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, en mezcla con un diluyente, portador o adyuvante farmacéuticamente aceptables. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención, en el tratamiento terapéutico de humanos es de aproximadamente 0.001-100 mg/kg de peso corporal en la administración peroral y 0.001-50 mg/kg de peso corporal en la administración parentérica. Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que los mismos pueden estar, o pueden ser metabolizados a compuestos que pueden ser, más eficaces, menos tóxicos, de acción prolongada, que tengan un rango más amplio de actividad, sean más potentes, produzcan pocos efectos colaterales, sean más fácilmente absorbidos que, o que los mismos puedan tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles, sobre los compuestos conocidos en la técnica previa.
Pruebas Biológicas Prueba A Determinación del Tiempo de Coagulación de la Trombina (TT) Se incubó la solución inhibidora (25 µl) con plasma (25 µl) por tres minutos. Luego se adicionó la trombina humana (T 6769; Sigma Chem. Co) en la solución amortiguadora, pH 7.4 (25 µl) y el tiempo de coagulación se midió er un dispositivo automático (KC 10; Amelung) . El tiempo de coagulación en segundos fue trazado contra la concentración de inhibidor, y se determinó IC50TT por interpolación. IC50TT es la concentración de inhibidor en la prueba que duplica el tiempo de coagulación de la trombina para el plasma humano.
Prueba B Determinación de la inhibición de trombina con un ensayo robótico, cromogénico Se midió la potencia del inhibidor de trombina con un método de substrato cromogénico, en un procesador de microplacas robótico Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634 Hombreciitikon, Suiza) , usando placas de microtitulación de 96 cavidades, de volumen medio (Costar, Cambridge, MA, USA; Cat No 3690). Las soluciones de base de la substancia de prueba en DMSO (72 µl), 1 mmol/L, se diluyeron en serie 1:3 (24 + 48 µL) con DMSO para obtener diez diferentes concentraciones, las cuales se analizaron como muestras en el ensayo. Se diluyeron 2 µL de la muestra de prueba con 124 µL de solución amortiguadora de prueba, 12 µL de solución de substrato cromogénico (S-2366, Chromogenix, Mólndal, Suecia) en solución amortiguadora de ensayo y finalmente 12 µL de soluciór de a-trombina, (Human a-thrombin, Sigma Chemical Co.) se adicionaron en la solución amortiguadora de prueba, y las muestras se mezclaron. Las concentraciones de prueba final fueron: la substancia de prueba 0.00068 - 13.3 µmol/L, S-2366 0.30 mmol/L, a-trombina 0.020 NIHU/ml. El incremento de la alosorbencia lineal durante 40 minutos de incubación a 37°C, se utilizó para calcular el porcentaje de inhibición para las muestras de prueba, cuando se compara con blancos sin inhibidor. El valor de ICs.-robótico, que corresponde a la concentración de inhibidor el cual causa 50% de inhibición de la actividad de trombina, se calculó a partir de una gran concentración contra % de curva de inhibición.
Prueba C Determinación de la constante K_ de inhibición para la trombina humana Se hicieron las determinaciones de K_ usando un método de substrato cromogénico, realizado a 37 °C en un analizador centrifugo Cobas Bio (Roche, Basel, Suiza) . Se determinó en tres diferentes concentraciones de substratos, la actividad de la enzima residual después de la incubación de a-trombina humana con varias concentraciones de los compuest.os de prueba, y se midió como un cambio en la absorbencia óptica a 405 nm. Las soluciones del compuesto de prueba (100 µL; normalmente en la solución amortiguadora o solución salina que contiene BSA 10 g/L) se mezclaron con 200 µl de a-trombina humana (Sigma Chemical Co) en la solución amortiguadora de ensayo (0.05 mol/L Tris-HCl pH 7.4, resistencia iónica 0.15 ajustada con NaCl) que contiene BSA (10 g/L), y se analizaron como muestras en la Cobas Bio. Se adiciono una muestra de 60 µL, junto con 20 µL de agua a 320 µL del substrato S-2238 (Chromogenix AB, Mólndal, Suecia) en la solución amortiguadora de ensayo, y se verificó el cambio de absorbencia (?A/min) . Las concentraciones finales de S-2238 fueron 16, 24 y 50 µmol/L y de trombina 0.125 NIH U/ml. Se utilizó la relación de reacción del estado estable para construir los trazos o diagramas Dixon, es decir, diagramas de concentración del inhibidor contra 1/ (?A/m.in) . Para inhibidores competitivos, reversibles, los datos señalados para las diferentes concentraciones de substratos típicamente forman lineas rectas las cuales se interceptan en x = -K_.
Prueba D Determinación del Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) Se determinó el APTT en plasma humano tratado con citrato, normal, agrupado, con el reactivo PTT Automated 5 fabricado por Stago. Los inhibidores se adicionaron al plasma (10 µL de solución inhibidora a 90 µL de plasma) y se incubaron con el reactivo APTT por 3 minutos seguido por la adición de 100 µL de solución de cloruro de calcio (0.025M) y' APTT se determinó en la mezcla por el uso del analizador de coagulación KC10 (Amelung) de acuerdo con las instrucciones del productor del reactivo. El tiempo de coagulación en segundos se trazó contra la concentración de inhibidor en el plasma y se determinó la IC50APTT por interpolación. Se definió la IC5.APTT como la concentración de inhibidor en plasma humano que duplica el Tiempo de la Tromboplastina Parcial Activada.
Prueba E Determinación del tiempo para trombina ex vivo La inhibición de trombina después de la administración oral o parentérica de los compuestos de la fórmula I, disueltos en etanol : Solutol™: agua (5:5:90), se examinaron en ratas conscientes las cuales, uno o dos dias previo al experimento, fueron equipadas con un catéter para obtener muestras de sangre de la arteria carótida. En las muestras de sangre del dia experimental, se aislaron en periodos fijos después de la administración del compuesto en tubos ce plástico que contienen 1 parte de solución de citrato de sodio (0.13 mol por L) y 9 partes de sangre. Los tubos se centrifugaron para obtener plasma pobre en plaquetas. El plasma se usó para la determinación del tiempo de coagulación de trombina como se describe posteriormente. El plasma de la rata, tratado con citrato, 100 µL, se diluyó con una solución salina, 0.9%, 100 µL, y se inició la coagulación del plasma por la adición de trombina humana (T 6769, Sigma Chem Co, USA) en una solución amortiguadora, pH 7.4, 100 µL. El tiempo de coagulación se midió en un disposiiivo automático (KC 10, Amelumg, Alemania). En donde un compuesto de "profármaco" de la fórmula I se administró, las concentraciones del inhibidor de trombina activo, apropiado, de la fórmula I (por ejemplo, el compuesco de amidina o guanidina libre) en el plasma de la rata, se estimó por el uso de curvas estándares que se relacionan con el tiempo de coagulación de trombina en el plasma de rata tratado con citrato, agrupado a concentraciones conocidas del inhibidor de trombina "activo" correspondiente disuelto en solución salina. Basado en las concentraciones de plasma estimadas del inhibidor de trombina activo (el cual asume que la prolongación del tiempo de coagulación de trombina es causado por el compuesto antes mencionado) en la rata, el área bajo la curva después de la administración oral y/o parenté2:ica del compuesto de profármaco correspondiente de la fórmula I se calculó (AUCpd) usando la regla trapezoidal y la extrapolación de datos a afinidad. La biodisponibilidad del inhibidor de trombina activo después de la administración oral o parentérica del profármaco se calculó como posteriormente: [ (?UCpd/dosis) / (AUCactivo, parentérico/dosis] x 100 en doñee AUCactivo, parentérico representa el AUC obtenido después de la administración parentérica del inhibidor de trombina activa correspondiente a ratas conscientes como se describió anteriormente.
Prueba E' Determir ación del tiempo de trombina en la orina ex vivo La cantidad del inhibidor de trombina "activa" que fue excretada en la orina después de la administración oral o parentérica de los compuestos de "profármacos" de la invención, disueltos en etanol : Solutol™: agua (5:5:90), se estimó por determinación del tiempo de trombina en la orina ex vivo (asumiendo que la prolongación del tiempo de coagulación de trombina es causado por el compuesto • mencionaido anteriormente) . Las ratas conscientes se colocaron en jaulas de metabolismo, que permiten la colección separada de orina y heces, por 24 horas seguido de la administración oral de compuestos de la invención. El tiempo de coagulación de trombina se determinó en la orina colectada como se describi.ó posteriormente. El plasma de humano, tratado con citrato, normal, agrupado (100 µL) se incubó con la orina de rata concentrada, o diluciones salinas de los mismos, por un minuto. La coagulación del plasma se inició entonces por la administ.ración de trombina humana (T 6769, Sigma Chem Company) en solución amortiguadora (pH 7.4; 100 µL) . El tiempo de coagulación se midió en un dispositivo automático (KC 10; Amelung) . Las concentraciones del inhibidor de trombina activa en la orina de rata se estimaron por el uso de curvas estándar que relaciona el tiempo de trombina en el plasma humano tratado con citrato, normal, agrupado, con concentraciones conocidas del inhibidor de trombina activa mencionado anteriormente, disuelto en orina de rata concentrada (o diluciones salinas de las mismas). Multiplicando la producción de orina de la rata total, durante el periodo de 24 horas con la concentración promedio estimada del inhibidor activo antes mencionado en la orina, la cantidad del inhibidor activo excretado en la orina (CANTIDADpd) podria ser calculada. La biodisponibilidad del inhibidor de trombina activo después de la administración oral o parentérica del profármaco se calculó como sigue: [ (CANTIDADpd/dosis) / (CANTIDADactivo, parentérica/dosis] x 100 en donde CANTIDADactiva, parentérica representa la cantidad excretada en la orina después de la administración parentéi'ica del inhibidor de trombina activo correspondiente a ratas conscientes como se describió anteriormente.
Prueba G Activación Metabólica de Compuestos de Profármaco in vivo Los compuestos de profármacos de la fórmula I se incubaron a 37°C con microsomas del higado o 10 000 g (refiriéndose a la velocidad centrifuga) de fracciones de sobrenadante (es decir, fracción s9) preparadas de homogenado de higado de humano o rata. La concentración de proteinais total en las incubaciones fue 1 ó 3 mg/mL, disuelta en 0.05 mol/L de solución amortiguadora TRIS (pH 7.4), y con los cofactores NADH (2.5 mmol/L) y NADPH (0.8 mmol/L) presentes. El volumen total del incubado fue 1.2 mL. Las concentraciones de profármacos iniciales fueron de 5 ó 10 µmol/'L. Las muestras se colectaron a partir del incubado a intervalos regulares más de 60 minutos después del inicio de las incubaciones. Las muestras (25 µl) del incubado se mezclaron con un volumen igual de plasma de humano o rata y una cantidad apropiada de trombina, y el tiempo de coagulación (es decir, tiempo de trombina) se midió en un coagulómetro (KC 10; Amelumg) . La cantidad de inhibidor de trombin "activo" formado se estimó por el uso de curvas estándar' relacionando el tiempo de trombina en plasma de rata ' o humano, tratado con citrato, agrupado, a concentraciones conocidas del "inhibidor de trombina activo" correspondiente .
Ejemplos La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos. Los aminoácidos Pro y Aze se definen como los S-isómeros si no se especifica de otra forma. Los ejemplos se obtuvieron como diastereoisómeros si no se especifica de otra forma.
Ejemplo 1 (S) o (R) -l-Hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(0) -Aze-Pab (CO-O-CH2-ciclopropilo) (i) Acido l-Hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-carboxilico, éster metílico El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el método descrito por C.F. Bigge et al en J. Med. Chem., (1993), 36, 1977 usando 7-metoxitetralona (1.0 g; 5.67 mmol) y metanol en lugar de etanol. Rendimiento: 1.22 g (90%) .
XH-NMR (300 MHz; CDC13) : d 7.05 (d, ÍH) , 6.80 (d, ÍH) , 6.65 (s, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 2.85-2.65 (m, 2H) , 2.25-1. SO (m, 4H) ( ii ) Acido l-hidroxi-7-metoxitetralin-l -il-carboxilico 5e adicionaron LiOH.H20 (0.41 g; 9.8 mmol) y agua (4 ml) a una solución de ácido l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-carboxilico, éster metílico (1.16 g; 4.9 mmol; a partir del paso (i) anterior) en THF (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, el THF se evaporó, y la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno. La mezcla de reacc:ión se acidificó con HCl (2M) y se adicionó algo de NaCl. Después de la extracción con cloruro de metileno, la fase orgánica se secó y se concentró. Rendimiento: 765 mg (70%) . :H-NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.07 (d, ÍH) , 6.82 (dd, ÍH) , 6.77 (d, ÍH), 3.76 (s, 3H) , 2.83-2.71 (m, 2H) , 2.32-2.21 (m, ÍH) , 2.12-1.88 (m, 3H) LC-MS (m/z) 221 (M - 1)~ (iii) (S)- y (R) -l-Hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(Q) -Aze-Pab (Z) Se adicionaron TBTU (0.584 g; 1.7 mmol) y DIPEA (0.200 g; 1.55 mmol), en este orden, a una solución enfriada con hielo del ácido l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-carboxilico (0.345 g; 1.55 mmol, a partir del paso (ii) anterior-) en DMF (10 ml) . Después de la agitación a 0°C por 15 minutos, se adicionaron H -Aze-Pab(Z) x 2HC1 (0.750 g; 1.7 mmol; véase la solicitud de patente internacional WO 97/0228') y DIPEA (0.603 g; 4.65 mmol) y la mezcla se agitó a TA por 4 dias. El DMF se evaporó, y el material resultante se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, la fase de agua se extrajo 3 veces con EtOAc, y la capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El producto, un polvo blanco, se purificó adicionalmente usando HPLC (C-i3CN:0.1M de acetato de amonio; 46:54), rendimiento 122 mg (28%) de una fracción de movimiento más rápido (Compuesto ÍA) y 63 mg (14%) de una fracción de movimiento más lento (Compuesto IB) .
Compuesto ÍA: ^-NMR (400 MHz; CDC13) : (complejo debido a diastereómeros/rotámeros) d 8.22 (t, 0.5H, rotámero) ; 7.94 (t, 0.5H. rotámero); 7.83 (t, ÍH) ; 7.45-7.3 (m, 9H) ; 7.4 (t, 1H) ; 6.30 (m, ÍH) ; 4.93 (m, ÍH); 4.55 (m, 5H) ; 3.76 (s, 3H); 3.07-2.94 (m, 2H) ; 2.81 (m, 2H) ; 2.60 (m, 2H) ; 2.50 (m, ÍH) ; 2.38 (m, ÍH) ; 2.25 (m, ÍH) , 2.0-1.8 (m, 9H) LC-MS (m/z) 571 (M + 1)+ (iv) (S)- o (R)-l-Hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc Se adicionó Pd/C (5%; 50 mg) a una solución de (S) o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (Z) (58 mg; 0.01 mmol; Compuesto ÍA del paso (iii) anterior) en EtOH (5 ml) y HOAc (5.8 µL; 0.1 mmol), y la mezcla se hidrogenó por 3 horas a temperatura ambiente y presión atmosférica. La mezcla resultante se filtró a través de Celita, la solución se concentró, el agua se adicionó y la solución se liofilizó, que rinde 10 mg del compuesto del titulo. Rendimiento 15 mg (59%) . XH-NMR (400 MHz; D20) : d 7.65 (d, 2H) ; 7.47 (d, 2H) ; 7.16 (d, ÍH); 6.90 (d, ÍH) ; 6.71 (d, ÍH) ; 4.91 (dd, ÍH) ; 4.40 (m, ÍH); 4.15 (m, ÍH) ; 3.94 (m, ÍH) ; 3.60 (s, 3H) ; 2.75 (m, 3H) ; 2.53 (m, ÍH) ; 2.1 (m, 2H) ; 2.0-1.75 (m, 7H) 13C-NMR ;100 MHz; CDC13) d 182.5; 178.3; 174.0 LC-MS (rr/z) 437 (M + 1) + (v) carbonato de p-Nitrofenil-ciclopropilmetilo Se adicionó piridina (0.43 g; 5.5 mmol) a una soluciór enfriada con hielo de ciclopropilmetanol (0.36 g; 5.0 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (1.06 g; 5.3 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, después de esto la solución se lavó con KHSO. (3x) y salmuera, se secó (Na2SO_) , y se concentró, rindiendo 1.2 g (97%) del compuesto del subtitulo . XH-MNR (400 MHz; CDC13): d 8.29 (m, 2H) ; 7.41 (m, 2H) ; 4.14 (d, 2H) ; 1.35-1.2 (m, ÍH) ; 0.69 (m, 2H) ; 0.41 (m, 2H) (vi) (S) o (R) -l-Hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (CO-0-CH2-ciclopropilo) Se adicionó NaOH (ac; 1.5M; 1.2 mL; 1.8 mmol) a una solución vigorosamente agitada de ( S) - o ( R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-1-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc (40 mg; 80 µmol; del paso (iv) anterior) y carbonato de p-nitrofenil-ciclopropilmetilo (17 mg; 71 µmol; a partir del paso (v) anterior) en cloruro de metileno (5 ml) y la solución se agitó a TA por 2 horas, después de esto la capa orgánica se lavó 3 veces con NaOH (ac, 1.5M). El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice; cloruro de metileno -> EtOAc) . Las fracciones de interés se concentraron, se disolvieron en agua y se liofilizaron, rindiendo 33 mg (77%) del compuesto del titulo. XH-NMR (400 MHz; CDC13): d 7.96 (t, ÍH) ; 7.85 (d, 2H); 7.31 (d, 2H) ; 7.05 (d, ÍH) ; 6.83 (dd, ÍH) ; 6.66 (d, ÍH) ; 4.92 (dd, 1H¡ ; 4.6-4.4 (m, 3H) ; 3.99 (d, 2H) ; 3.83 (m, ÍH) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.04 (m, ÍH) ; 2.80 (m, ÍH) ; 2.5-2.7 (m, 2H) ; 2.25 (m, ÍH) 1.8-1.2 (m, 4H) ; 1.24 (m, ÍH) ; 0.59 (m, 2H) ; 0.33 (m, 2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : (carbonilo y/o carbonos de amidina): d 178.8; 171.4; 168.6; 165.0 LC-MS (m/z) 536 (M + 1)+ Ejemplo 2 (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (CO-O-ciclo entilo) Se adicionó NaOH (ac; 1.5 M; 0.44 mL; 0.66 mmol) a una solución de (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc (30 mg; 60 µmol; ver Ejemplo l(iv) y cloroformiato de ciclopentilo (9.9 mg; 66 µmol) en cloruro de metileno, y la mezcla se agitó a TA por 3 horas, después se diluyó con agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (4x) . La capa orgánica combinada se secó (Na2SÓ4) y se evaporó. El producto crudo se purificó usando cromatocirafia instantánea (gel de sílice; cloruro de metileno -> EtOAc) . Las fracciones de interés se concentraron, produciendo 16.7 mg (50%) del compuesto del titulo. XH-NMR (400 MHz, CDC13): d 7.95 (t, 1H) ; 7.83 (d, 2H) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.06 (d, ÍH) ; 6.83 (dd, ÍH) ; 6.67 (d, ÍH) ; 5.16 (m, 1H) ; 4.93 (dd, ÍH) ; 4.6-4.45 (m, 3H) ; 3.84 (m, 1H) ; 3.77 (s, 3H); 3.04 (m, 1H) ; 2.82 (m, 2H) ; 2.7-2.55 (m, 2H) ; 2.26 (m, ÍH) ; 2.0-1.7 (m, 10H) ; 1.65-1.55 (m, 2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : (carbonilo y/o amidina carbonos): d ' 178.8; 171.4; 168.5; 165.9 LC-MS (m/z) 549 (M + 1)+ Ejemplo 3 (S)- o ( R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (CO-O-ciclob jtilo) (i) carbonato de p-nitrofenil-ciclobutilo Se adicionó piridina (0.43 g; 5.5 mmol) a una solución enfriada con hielo de ciclobutanol (0.36 g; 5.0 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (1.0 g; 5.0 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) , y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de silice; heptano -> heptano: EtOAc (90:10)). Las fracciones de interés se concentraron produciendo 0.86 g (73%) del compuesto del substitulo. XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 8.29 (m, 2H) ; 7.39 (m, 2H) ; 5.07 (m, ÍH) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.25 (m, 2H) ; 1.89 (m, ÍH) ; 1.68 (m, ÍH) (ii) (S)- o (R)-l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (CO-O-ciclobutilo) Se adicionó NaOH (ac; 1.5M; 1 mL; 1.5 mmol) a una solución agitada vigorosamente de (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxite-:ralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc (30 mg; 60 µmol; ver Ejemplo l(iv) anterior) y carbonato de p-nitrofenil-ciclobutilo (36 mg; 150 µmol; del paso (i) anterior) en cloruro de metileno (5 mL) , después la solución se agitó a TA por 2.5 horas. La mezcla resultante se lavó 3 veces con NaOH (ac; 1.5M) y 2 veces con salmuera. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de silice; cloruro de metileno : EtOAc (3:10)). Las fracciones de interés se concentraron produciendo 24 mg (74%) del compuesto del titulo. XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 9.6 (br, ÍH) ; 7.96 (t, ÍH) ; 7.84 (d, 2H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.05 (d, ÍH) ; 6.82 (dd, ÍH) ; 6.67 (d, ÍH); 5.00 (p, ÍH) ; 4.92 (dd, ÍH) ; 4.54 (br, ÍH) ; 4.50 (m, ÍH) ; 3.83 (m, ÍH) ; 3.04 (m, ÍH) ; 2.81 (d, ÍH) ; 2.65-2.5 (m, 2H); 2.35-2.3 (m, 2H) ; 2.3-1.5 (m, 3H) ; 2.0-1.8 (m, 5H) ; 1.64 (m, ÍH) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : (carbonilo y/o amidina carbonos) d 178.8; 171.4; 168.7; 165.3 LC-MS (m/z) 536 (M + 1)+ Ejemplo 4 (R, S) -4-hidroxi-6-clorocroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (CO-0-CH2-ciclopropilo) (i ) ácido 6-cloro-4 -hidroxicroman-4-il-carboxílico El compuesto del subtitulo se preparó análogamente a los métodos descritos en el Ejemplo 1, pasos (i) y (ii), partiendo de 6-clorocromanona (2.45 g; 13.4 mmol), Me3SiCN (1.51 g; 15.2 mmol), y Znl2 ( 40 mq; cat . ) . Rendimiento: 490 mg (93%) , LC-MS (m/z) 228 (M - l)" (ii) Boc-Aze-Pab x HCOOH Se adicionaron formiato de amonio (3.0 g; 50 mmol) y Pd/C (5%; 1.0 g) a una solución de Boc-Aze-Pab (Z) (4.7 g; 10 mmol; ver solicitud de patente internacional WO 94/29336) en 50 mL de MeOH. Se adicionó ácido fórmico (1.0 g; 22 mmol) y la mezcla se agitó por 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo y la solución se concentró. El producto crudo se suspendió en CH2C12 (50 mL) , se filtró y se lavó con más CH2C12. El material sólido se secó y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. (iii) Boc-Aze-pab (Teoc) Se adicionó carbonato de teoc-p-nitrofenilo (3.5 g; 12.3 mmcl) a una solución de Boc-Aze-Pab x HCOOH (3.7 g; 10 mmol; del paso (ii) anterior) en THF (100 mL) después una solución de K2C03 (1.8 g; 13 mmol) en agua (20 mL) se adicionó durante 2 minutos. La solución resultante se agitó por 3 dias, se concentró, y el remanente se recuperó en EtOAc (150 mL) y NaOH (ac; 0.5 M; 50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de Si; cloruro de metileno: acetona; 4:1). Rendimiento 4.6 g (96%).
XH-NMR (500 MHz; CDCl3) : d 7.86 (d, 2H) ; 7.39 (d, 2H) ; 4.72 (bt, ÍH) ; 4.7-4.5 (br, 2H) ; 3.93 (m, ÍH) ; 3.81 (m, ÍH) ; 2.48 (br, 2H) ; 1.43 (s, 9H) ; 0.09 (s, 9H) (iv) H-Aze-Pab(Teoc) x HCl Una solución de Boc-Aze-Pab (Teoc) (4.6 g; 9.6 mmol; del paso (iii) anterior) en cloruro de metileno (150 mL) se saturó con HCl seco. La solución se mantuvo a TA en un matraz con tapón por 10 minutos, después se concentró. Rendimiento 4.2 g (97%). XH-NMR (400 MHz; CD3OD) : d 7.80 (d, 2H) ; 7.60 (d, 2H) ; 5.10 (m, ÍH) ; 4.60 (bs, 2H) ; 4.15 (m, ÍH) ; 3.97 (q, ÍH) ; 2.86 (m, ÍH) ; 2.57 (m, ÍH) ; 0.11 (s, 9H) (v) 6-cloro-4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-pab (Teoc) Una solución del ácido 6-cloro-4-hidroxicroman-4-il-carboxílico (222 mg; 1.00 mmol; del paso (i) anterior) y HATU (370 mg, 0.97 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 0°C por 1.5 h, y una mezcla de H-Aze-Pab (Teoc) x HCl (440 mg, 0.98 mmol; del paso (iv) anterior) y 2, 4 , 6-trimetilpiridina (0.48 g; 3.9 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó a 0°C. Después de la agitación de 3 h a 0°C la mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó usando RPLC preparativa (CH3CN:0.1M acetato de amonio; 55:45). Las fracciones de interés se concentraron parcialmente y se extrajeron con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró, produciendo 350 mg (67%) de una mezcla diaestereomérica . XH-NMR (400 MHz; CDC13) : (complejo debido a diaestereómeros/rotámeros) : d 7.96 (m, 0.5 H) ; 7.87 (bd, ÍH) ; 7.82 (bd, ÍH) ; 7.73 (m, 0.5 H) ; 7.31 (m, ÍH) ; 7.19 (dt, ÍH) ; 7.09 (bd, 0.5 H); 7.00 (bd, 0.5 H) ; 6.88 (dd, ÍH) ; 4.93 (m, ÍH) ; 4.9-4.4 (m, 4H) ; 4.36 (m, ÍH) ; 4.15 (bt, ÍH) ; 3.89 (m, 0.5 H) ; 3.74 (m, 0.5 H) ; 3.09 (m, ÍH) ; 2.65-2.25 (m, 4H) ; 1.96 (bt, ÍH) ; 0.06 (s, 9H) LC-MS (m/z) 588 (M + 1)+ 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : (carbonilo y/o amidina carbonos) d 176.9; 171.5; 171.3; 169.8; 155.4; 155.2 (vi) (R, S) -6-cloro-4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc Se adicionó Bu4NF (1.0M en THF; 0.35 mL) a una solución de 6-cloro-4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pa (Teoc) (190 mg; 0.32 mmol; del paso (v) anterior) en THF (20 mL) a 0°C. La solución se concentró y el material crudo se purificó usando RPLC preparativa (CH3CN:0.1M acetato de amonio; 25:75). Rendimiento 115 mg (71%).
XH-NMR (400 MHz; CD3OD) : d 7.73 (m, 2H) ; 7.55 (m, 2H) ; 7.28 (dd, ÍH) ; 7.15 (m, ÍH) ; 6.79 (m, ÍH) ; 4.7-4.0 (m, 6H) ; 2.8-2.0 (m, 4H); 1.90 (s, 3H) LC-MS (m/z) 444 (m + 1)+ 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : (carbonilo y/o amidina carbonos) d 175.9; 175.6; 174.4; 173.1; 173.0 (vii) (R, S) -4-hidroxi-6-clorocroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (CO-O-CH2-ciclopropilo) Se adicionó NaOH (ac; 2M; 1.0 mL; 2.0 mmol) a una solución agitada vigorosamente de (R, S) -6-cloro-4-hidroxic::oman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc (31 mg; 62 µmol; del paso (vi) anterior) y carbonato de p-nitrofenil-ciclopropilmetilo (39 mg, 160 µmol, ver Ejemplo 1 (v) anterior) en cloruro de metileno (5 mL) , y la solución se agitó a TA por 2 horas. La mezcla resultante se lavó 3 veces con NaOH (ac; 1.5 M) . El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice; cloruro de metileno - EtOAc) . Las fracciones de interés se concentraron produciendo 25 mg (75%) del compuesto del titulo. :H-NMR (400 MHz; CDC13) : (complejo debido a diaestereoisómeros) d 7.95 (t, 0.5 H) ; 7.85 (d, ÍH) ; 7.80 (m, 1.5 H); 7.33 (d, ÍH) ; 7.27 (d, ÍH) ; 7.17 (m, 2H) ; 7.08 (d, 0.5 H); 6.82 (m, ÍH) ; 4.90 (m, ÍH) ; 4.6-4.4 (m, 3H) ; 4.14 (m, ÍH) / 3.96 (d, 2H) ; 3.90 (m, 0.5 H) ; 3.75 (m, 0.5 .H) ; 3.11 (m, ÍH) ; 2.51 (m, ÍH) ; 2.40 (m, 0.5 H) ; 2.30 (m, 0.5 H) ; 2.22 (m, ÍH) ; 1.95 (m, ÍH) ; 0.56 (m, 2H) ; 0.31 (m, 2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : (carbonilo y/o amidina carbonos) d 175.2; 175.1; 171.1; 170.0; 169.9; 167.5 LC-MS (m/z) 541 (M + 1)+ Ejemplo 5 (R)-l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pa (Q-CH2-Ph (4-OMe) ) ( i ) (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (Teoc) El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4 (v) anterior a aprtir del ácido l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-carboxílico (0.44 g; 2.0 mmol, ver Ejemplo l(ii) anterior), HATU (0.80 g; 2.1 mmol), H-Aze-Pab (Teoc) x HCl (.17 g; 2.6 mmol; ver Ejemplo 4(iv) anterior), y 2, 4 , 6-trimetilpiridina (1.2 g; 10 mmol). El producto crudo (1.73 g) se purificó usando RPLC preparativa (CH3CN:0.1 M acetato de amonio 55:45). Las fracciones de interés se concentraron parcialmente y se extrajeron con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (Na2SO.) y se concentró produciendo 0.32 g (28%) de una mezcla diaestereomérica. La RPLC preparativa (CH3CN:0.1 M acetato de amonio; 46:54) produjo dos diaestereómeros : Compuesto 5A (diaestereómero rápido; 0.16 g; 28%) y Compuesto 5B (diaestereómero lento; 0.16 g; 28%).
Compuesto 5A: XH-NMR (400 MHz, CDC13) d 7.96 (t, ÍH) ; 7.86 (dd, 2H) ; 7.36 (dd, 2H) ; 7.07 (d, ÍH) ; 6.87 (dd, ÍH) ; 6.68 (d, ÍH) ; 4.95 (dd, ÍH) ; 4.54 (m, 3H) ; 4.26 (m, 2H) ; 3.84 (m, ÍH) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.04 (q, ÍH) ; 2.83 (d, ÍH) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.28 ( , ÍH) ; 2.02-1.85 (m, 4H) ; 1.15 (dt, 2H) ; 0.08 (s, 9H) LC-MS (m/z) 581 (M+l)+ (ii) (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze- Pab (Teoc) (Q-CH2-Ph (4-OMe) ) Se adicionó la O- ( 4-metoxibencil) -hidroxilamina x HCl (78 mg; 0.41 mmol) a una solución de (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-1-il-C (O) -Aze-Pab (Teoc) (40 mg; 69 mmol; del paso (i) anterior) en THF (3 mL) , y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La solución se concentró, y el producto crudo se purificó usando RPLC preparativa (65% CH3CN/0.1M acetato de amonio). Las fracciones de interés se concentraron, y la mezcla remanente se extrajo con cloruro de metí] eno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró, produciendo 35 mg (71%) del compuesto del substitulo. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.79 (bt, ÍH) ; 7.55 (s, ÍH) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.34 (m, 2H) ; 7.28 (s, 2H) ; 7.04 (d, ÍH) ; 6.91 (m, 2H) ; 6.82 (dd, ÍH) ; 6.65 (d, ÍH) ; 5.09 (s, 2H) ; 4.91 (dd, ÍH) ; 4.65 (br, ÍH) ; 4.49 (m, 2H) ; 4.11 (m, 2H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H) ; 2.95 (m, ÍH) ; 2.80 (bd, H) ; 2.60 (m, 2H) ; 2.25 (m, ÍH) ; 2.0-1.8 (m, 4H) ; 0.94 (m, 2H) ; 0.00 (s, 9H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : (carbonilo y/o amidina carbonos) d 177.3; 170.6; 161.3; 156.6 LC-MS (m/z) 717 (M+l)+ (iii) (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (Q-CH2-Ph (4 -OMe) ) Se adicionó Bu4NF (1M en THF; 0.1 mL; 0.1 mmol) a una solución de (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (Teoc) (0-CH2-Ph (4-OMe) ) (34 mg; 44 mmol; del paso (ii) anterior) en CH3CN (2 mL) y la solución se agitó a 60°C durante la noche. El producto crudo (21.3 mg) se purificó usando P- PLC (65% CH3CN/0.1 M acetato de amonio), produciendo 10 mg (46%) del compuesto del título. XH-NMR (400 MHz, CDC13) d 7.87 (br, ÍH) ; 7.61 (d, 2H) ; 7.39 (d, 2H) ; 7.29 (d, 2H) ; 7.07 (d, 2H) ; 6.91 (d, 2H) ; 6.83 (dd, ÍH); 6.67 (d, ÍH) ; 5.07 (s, 2H) ; 4.93 (dd, ÍH) ; 4.84 (br, ÍH) ; 4.59 (br, ÍH) ; 4.49 (m, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.C2 (m, ÍH) ; 2.82 (bd, ÍH) ; 2.68-2.55 (m, 2H) ; 2.26 (m, ÍH) ; 2.01-1.8 (m, 5H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : (carbonilo y/o amidina carbonos) d 177.9; 170.4; 158.8 LC-MS (m/z) 573 (M+l)+ Ejemplo 6 4-hidroxi -6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab ( i ) O-CF3-O' -ali1-pirocatequina Una solución de 0-CF3-pirocatequina (10 g, 56.2 mmol) y bromuro de alilo (13.6 g, 112.3 mmol) y Cs2C03 (36.6 g, 112.3 mmol) en acetona (100 mL) se sometió a reflujo durante la noche, y el solvente se removió usando un evaporador rotatorio . • El remanente se disolvió en éter, y la mezcla resultante se lavó con NaOH/H20 (2M) y agua. El producto (10.9 g, 89%) fue suficientemente puro sin purifica.ción adicional. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.26 (m, 2H) ; 6.96 (m, 2H) ; 6.06 ( , ÍH) ; 5.47 (d, ÍH) ; 5.33 (d, ÍH) ; 4.65 (s, 2H) (ii) Q-CF3-0 ' -3-hidroxi-n-propil-pirocatequina A una solución fría (baño de hielo) de O-CF3-O1-alilo-pirocatequina (8.9 g, 40.8 mmol, del paso (i) anterior) se THF seco (100 mL) bajo N2 se adicionó complejo de borano-dimetilsulfuro (2M, 59 mL, 118.3 mmol). La temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de 5°C y, siguiendo la adición, se agitó en un baño de hielo por 2 h y a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se enfrió y se adicionó agua (45 mL) . La mezcla se agitó por unos pocos minutos y luego se adicionaron NaOH/H20 (3M, 40 mL) y H202 (35%, 12.5 mL) . La mezcla se agitó a TA por 1 h, se adicionó K2C03 y la solución se agitó por otros 5 minutos. La capa orgánicas se separó, el THF se evaporó y se adicionó éter.
La solución de éter se secó (Na2S04) y se evaporó, produciendo 7.30 g (76%) del producto crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. 2H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.26 (m, 2H) ; 7.03 (d, ÍH) ; 6.96 (m, 1H); 4.20 (m, 2H) ; 3.90 (m, 2H) ; 2.10 (m, 2H) (iii) ácido 3- (2-OCF3-fenoxi) propionico A una solución de CrÜ3 (11.3 g, 112.6 mmol) y se adicionó H2S0 (conc., 9.5 mL) en agua:acetona (21:250) a una solución de 0-CF3-0 ' -3-hidroxi-n-propil-pirocatequina (7.0 g, 29.6 mmol del paso (ii) anterior) en acetona (140 mL) , y la mezcla resultante se agitó a TA por 2 h, se adicionó isopropanol para destruir el Cr03 remanente, el precipitado se removió por filtración, y la acetona se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y agua, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se extrajo con NaOH/H20 (2M) donde después la fase acuosa se lavó con • cloruro de metileno, se acidificó (HCl) y se extrajo con éter. Después de la evaporación de la fase etérea combinada, se obtuvo, un sólido amarillo (rendimiento 4.37 g (59%)). XH-NMR (600 MHz, CDC13) d 7.21 (m, 2H) ; 6.99 (d, ÍH) ; 6.94 (m, ÍH) ; 4.28 (t, 2H) ; 2.87 (t, 2H) (iv) 8-trifluorometoxicroman-4-ona A una solución de ácido 3- (2-OCF3-fenoxi) propionico (4.56 g, 18.2 mmol; del paso (iii) anterior) en cloruro de metileno se adicionó PC15 (6.45 g; 31.0 mmol) en porciones, y la mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 h. A una solución fría se adicionó A1C13 (7.29 g, 54.7 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C por 1 h, y luego a TA durante la noche. La mezcla se enfrió y se adicionó agua (50 mL) cautelosamente. Después de la adición de cloruro de metileno adicional la capa orcfánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró, produciendo 4.10 g (37%) del compuesto del subtitulo. XH NMR (600 MHz, CDC13) d 7.83 (d, ÍH) ; 7.41 (d, ÍH) ; 6.99 (t, ÍH) ; 4.61 (t, 2H) ; 2.84 (t, 2H) (v) 6-cloro-8-trifluorometoxicroman- -ona A una solución de hipoclorito de calcio (15.4 g, 72.4 mmcl) en agua:ácido acético (65:5) se adicionó una solución de 8-trifluorometoxicroman-4-ona (4.2 g, 18.1 mmol; del pase (iv) anterior) en acetonitrilo (20 mL) , donde después la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 veces) y EtOAc (una vez) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó (Na2SO_) y se evaporó, produciendo .2 g (87%) del compuesto del subtitulo. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.83 (m, ÍH) ; 7.43 (m, 1H) ; 4.64 (t, 2H) ; 2.90 (t, 2H) (vi) -c:iano-4-OTMS-6-cloro-8-trifluorometoxicromano Una solución de 6-cloro-8-trifluorometoxicroma-4-ona (2.0 g, 7.5 mmol, del paso (v) anterior), TMSCN (0.8 g, 8.3 mmol) y Znl2 (cat.) en cloruro de metileno (50 mL) se agitaron a TA por 2 días, donde después el producto crudo se utilizó directamente para el siguiente paso. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.50 (d, ÍH) ; 7.28 (sh, ÍH) ; 4.52-4.38 (m, 2H) ; 2.52-2.38 (m, 2H) ; 0.26 (s, 9H) (vii) éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometox-4-carbimídico La solución del producto del paso (vi) anterior se adicionó en forma de gotas a una solucicn saturada enfriada con hielo de HCl en MeOH, después la mezcla resultante se agitó durante la noche. El solvente se removió in vacuo, y el material resultante se utilizó directamente en el siguiente paso. (viii) éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il carboxilico El producto crudo del paso (vii) anterior se disolvió en THF (100 mL) , y se adicionó H2S04 (0.5 M, 100 mL) , después la mezcla se dejó reposar a TA por 3 días. La solución se concentró parcialmente y la solución acuosa se extrajo con éter (3x) . La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso. (iX) ácido 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il carboxílico Una solución del éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il carboxílico en iso-propanol (50 mL) se adicionó a KOH/H20 (20%, 60 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La solución resultante se concentró parcialmente, y el remanente se acidificó con H2SO_ (10%). La mezcla muy turbia se extrajo con éter (3x), y la fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó vía prep-HPLC (CH3CN:0.1M acetato de amonio (30:60)). Las fracciones de interés se concentraron parcialmente y se extrajeron con éter. La.s capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), y se concentraron, produciendo 0.24 g (10% durante los pasos (vi)-(ix)). xr\ NMR (600 MHz, CDC13) d 7.18 (s, ÍH) ; 7.11 (s, ÍH) ; 4.51 (m, ÍH) ; 4.27 (m, ÍH) ; 2.47 (m, ÍH) ; 2.15 (m, ÍH) ,? 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il-C (O) -Aze- Pab (Teoc) A una solución del ácido 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il caroxilico (0.24 g, 0.77 mmol del paso (ix) anterior), se adicionó H-Aze-Pab (Teoc) (0.38 g, 0.84 mmcl, ver Ejemplo 4(iv) anterior), PyBOP (0.44 g, 0.84 mmol) en DMF (7 mL) , y DIPEA (0.40 g, 3.07 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se vertió en agua y luego se extrajo con EtOAc (3 x) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (cloruro de metileno:THF (7:3)) para producir 0.22 g (43%) del producto del subtitulo como una mezcla diaestereomérica. 1tt NMR (600 MHz, CDC13) (complejo debido a los diaestereómeros/rotámeros) d 7.79 (d, ÍH) ; 7.76 (d, ÍH) ; 7.67 (t, ÍH); 7.31 (d, ÍH) ; 7.25 (d, ÍH) ; 7.18 (s, ÍH) ; 7.04 (d, 0.5 H) ; 7.00 (d, 0.5 H) ; 4.87 (m, ÍH) ; 4.60-4.36 (m, 3H) ; 4.22-4.13 (m, 3H) ; 3.91 (m, 0.5 H) ; 3.76 (m, 0.5 H) ; 3.14 (m, ÍH) ; 2.55-2.20 (m, 3H) ; 1.98 (m, ÍH) ; 1.07 (m, 2H) ; 0.03 (s, 9H) LC-MS (m/z) 671 (M+l)+ (xi) 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-ii-C (O) -Aze-Pab Una solución de 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (Teoc) (106 mg, 0.16 mmol; del paso (x) anterior) en TFA (2 mL) se dejó a TA por 30 minutos, después la solución se concentró in va cuo . El producto se disolvió en una cantidad mínima de agua y se secó por congelamiento durante la noche, produciendo 100 mg (99%) del compuesto del título con una pureza de 96%. XH NMR (400 MHz, CD3OD) (complejo debido a diaestereómeros/rotámeros) d 7.74 (m, 2H) ; 7.60-7.50 (m, 2H) ; 7.38 (d, 0.5 H) ; 7.30 (d, 0.5 H) ; 7.24 (m, ÍH) ; 4.87 (sh, ÍH) ; 4.65-4.40 (m, 4H) ; 4.35-4.00 (m, 2H) ; 2.75 (m, 0.5 H); 2.60 (m, ÍH) ; 2.42 (m, ÍH) ; 2.37-2.05 (m, 2.5 H) LC-MS (m/z) 527 (M+l)+ 13C NMR (carbonilo y/o amidina carbonos; 100 MHz, CD3OD) d 174.1; 173.7; 172.0; 171.9; 166.9 Ejemplo 7 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (OMe) (i) 4-h:.droxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (OMe) (Teoc) Una solución de 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (Teoc) (40 mg, 0.06 mmol; ver Ejemplo 6(x) anterior) y O-metilhidroxilamina (30 mg, 0.36 mmol) en THF (5 mL) se calentó a 65°C por 2 dias, después el solvente se removió in va cuo y el producto crudo se purificó por prep-HPLC (CH3CN:0.1M acetato de amonio 50:50-70:30). Las fracciones de interés se concentraron parcialmente y se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró hasta sequedad, dando el compuesto del subtítulo (22 mg, 53%) . XH NMP (600 MHz, CDC13) (complejo debido a diaestereómeros/rotámeros) d 7.64 (bt, 0.5H); 7.57 (d, ÍH) ; 7.52 (d, ÍH); 7.48 (d, ÍH) ; 7.43 (bt, 0.5 H) ; 7.34 (d, ÍH) ; 7.29 (d, ÍH) ; 7.23 (s, ÍH) ; 7.09 (d, 0.5 H) ; 7.06 (d, 0.5 H) ; 4.90 (m, ÍH) ; 4.75 (b, ÍH) ; 4.61-4.44 (m, 3H) ; 4.22-4.12 (m, 3H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.90 (m, 0.5 H) ; 3.76 (m, 0.5 H) ; 3.15 (q, 0.5 H); 3.05 (m, 0.5 H) ; 2.59 (m, ÍH) ; 2.44 (m, 0.5 H) ; 2.36 (m, 0.5H); 2.25 (m, ÍH) ; 2.02 (dd, ÍH) ; 1.67 (b, ÍH) ; 0.97 (m, ÍH) ; 0.02 (d, 9H) (ii) 4-hidroxi-6-cloro-8-trifluorometoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (OMe) Una solución de 4-hidroxi-6-cloro-8-trfiluorometoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (OMe) (Teoc) (22 mg, 0.03 mmol, del paso (i) anterior) en TFA (3.0 mL) se agitó por 15 minutos, después la solución se concentró. El producto crudo se disolvió en agua, y el producto se secó por congelación, produciendo 20 mg (95%) del compuesto del titulo. XH NMR (600 MHz, CD3OD) (complejo debido a diaestereómeros/rotámeros) d 7.63 (m, 2H) ; 7.53 (m, 2H) ; 7.36 (m, 0.5 H) ; 7.28 (m, 0.5 H) ; 7.22 (m, ÍH) ; 4.82 (dd, ÍH); 4.62-4.00 (m, 6H) ; 3.92 (s, 3H) ; 2.71 (m, 0.5 H) ; 2.55 (m, 0.5 4); 2.40 (m, ÍH) ; 2.27 (m, 0.5 H) ; 2.20 (m, 0.5 H) ; 2.10 (m, ÍH) LC-MS (m/z) 557 (M+l)+ 13C NMR (carbonilo y/o amidina carbonos; 100 MHz, CD3OD) d 173.9; 173.6; 171.8; 160.6 Ejemplo 8 (S) - o (R) -4-hidroxi-6-cloro-8-dif luorometoxicroman-4-il-C(O) -Aze-Pab x HOAc (i)' Q-CHF2-0 ' -alil-pirocatequina A una solución de iso-propanol (120 mL) y KOH/H20 (30%, 120 mL) se adicionó O-alil-pirocatequina (26 g, 173 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 70°C, y se hizo burbujear una corriente de clorodifluorometano a través de la solución por 45 minutos. La mezcla se agitó por 30 minutos a 70 °C y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (1000 mL) , y se extrajo con éter (3x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH/H20 (2M) y agua, luego se secaron (Na2S04) y se concentraron, produciendo 20.5 g (59%) del compuesto del subtitulo, el cual se utilizó sin purificación adicional.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) d 7.15 (m, 2H) ; 6.93 (m, 2H) ; 6.30- 6.80 (t, ÍH) ; 5.95-6.10 (m, ÍH) ; 5.25-5.45 (dd, 2H) ; 4.55-4.60 (d, 2H) ( ii ) O-CHF2-0'-3-hidroxi-n-propil-pirocatequina A una solución fria (baño de hielo) de 0-CHF2-0'-alil-pirocatequina (20.5 g, 102.4 mmol, del paso (i) anterior) en THF seco (200 mL) bajo N2 se adicionó complejo de borano-dimetilsulfuro (2M, 149 mL, 298 mmol) . La temperatura de la mezcla se mantuvo a 5°C y, seguido de la adición, se agitó a esta temperatura por 2 h, y luego a 1 9 temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se enfrió y se adicionó agua (111 mL) . La mezcla se agitó por unos pocos minutos y luego se adicionaron NaOH/H20 (3M, 102 mL) y H202 (35%, 31 mL) . La mezcla se agitó (baño de hielo) por unos pocos minutos y luego a temperatura ambiente por 1 h. se adicionó K2C03 (77 g, 557 mmol) y la mezcla se agitó por unos pocos minutos. La capa orgánica se separó, el THF se evaporó y se adicionó éter. La solución de éter se lavó con agua (3x), luego se secó (Na2S04) y se concentró, produciendo 16.2 g (72%) del compuesto del subtitulo, el cual se utilizó sin purificación adicional. XH-NMR (400 MHz, CDC13) d 7.10-7.17 (m, 2H) ; 6.86-6.98 (m, 2H); 6.32-6.71 (t, ÍH) ; 4.11 (t, 2H) ; 3.81 (t, 2H) ; 2.86 (s, ÍH) ; 2.1 (m, 2H) (iii) ácido 3- ( 2-OCHF2-fenoxi) propionico A una solución fría (baño de hielo) de Cr03 (27.8 g, 278 mmol) en agua (53 mL) se adicionó H2S04 (conc. 23.5 mL) . La mezcla se adicionó cautelosamente (baño de hielo) a acetona (500 mL) . A la mezcla resultante se adicionó, por goteo durante 2 h, una solución de 0-CHF2-0' -3-hidroxi-n-propil-cpirocatequina (16.0 g, 73 mmol, del paso (ii) anterior) en acetona (350 mL) , después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Ei precipitado se removió por filtración y la torta del filtro se lavó con acetona. El filtrado se concentró in va cuo, el residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se lavó con agua (3x) . La torta del filtro se disolvió en las soluciones de agua combinadas, y la solución resultante se extrajo con cloruro de metileno (2x) . Las fases de cloruro de metileno combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron in va cuo para producir 15.2 g (89%) del compuesto del subtítulo. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 9.64 (s, ÍH) ; 7.12-7.20 (m, 2H) ; 6.91-7.02 (m, 2H) 6.30-6.70 (t, ÍH) ; 4.29 (t, 2H) ; 2.88 (t, 2H) (iv) 8-difluorometoxicroman-4-ona A una solución fria (baño de hielo) de ácido 3- (2- OCHF2-feroxi) propionico (12.5 g, 53.8 mmol, del paso (iii) anterior] en cloruro de metileno (175 mL) bajo N2 se adicionó, por goteo, eterato de dimetil trifluoruro de boro (12.5 mL, 136 mmol) y luego anhídrido trifluoroacético (20.0 mL , 143.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 5°C por 1 h. La mezcla se enfrió y se adicionó agua (175 mL) cautelosamente. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03/ac, se secó (Na2SO_) y se evaporó. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, para producir 6.3 g (55%) del compuesto del subtítulo. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.70-7.74 (dd, ÍH) ; 7.32-7.37 (dd, ÍH) ; 6.93-7.00 (t, ÍH) ; 6.41-6.81 (t, ÍH) ; 4.58-4.64 (t, 2H) ; 2.80-2.85 (t, 2H) (v) 6-cloro-8-difluorometoxicroman-4-ona A una solución de hipoclorito de calcio (29.4 g, 137.8 mrrol) en agua:ácido acético (125:9.5) se adicionó una solución de 8-difluorometoxicroman-4-ona (7.4 g, 34.6 mmol, ver pase (iv) anterior) en acetonitrilo (20 mL) , después la mezcla ce reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x) y con EtOAc (lx). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x), se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron, produciendo 8.0 g (93%) del compuesto del subtitulo. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.70-7.73 (d, ÍH) ; 7.33-7.37 (d, ÍH); 6.40-6.80 (t, ÍH) ; 4.63 (t, 2H) ; 2.86 (t, 2H) (vi) 4-metilen-6-cloro-8-difluorometoxicromano A una solución de dimetil metilfosfonato (8.9 g, 71.1 mmol) en THF seco (55 mL) bajo N2 se adicionó, por goteo durante 1 h a -70°C, n-butillitio en hexano (1.6 M, 49.2 mL) . La mezcla se agitó por 30 minutos a -70°C, después una solución de 6-cloro-8-difluorometoxicroman-4-ona (6.8 g, 27.35 mmol, del paso (v) anterior) en THF seco (15 mL) , se adicionó por goteo durante 30 minutos a -70°C. La mezcla de reacción se agitó por 2 h a -70°C, después se adicionó NH4C1 8ac, sat., 110 mL) , y luego agua (50 mL) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se disolvió en DMF (85 mL) . A la solución se adicionó carbonato de potasio anhidro (27.4 g, 201.0 mmol) y agua (3.6 ml). La mezcla se-calentó por 2 h a 120°C (baño de aceite) . Después de que la mezcla alcanzó la temperatura ambiente se adicionó agua (80 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinacas se lavaron con ácido cítrico (ac. 10%) y con salmuera, se secaron (Na2S0_) y se evaporaron. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con heptano : cloruro de metileno (8:2), para producir- 3.2 g (47%) del compuesto del subtítulo. XH-NMR (400 MHz, CDC13): d 7.38 (d, ÍH) ; 7.03 (d, lh) ; 6.33-6.74 (t, ÍH) ; 6.52 (s, ÍH) ; 4.99 (s, ÍH) ; 4.27 (t, 2H) ; 2.66 (t, 2H) (vii) (S) - o (R) -4 -hidroxi-4 -hidroximetil- 6-cloro-8-difluoro-metoxicromano A una mezcla de terc-butanol (46 mL) y agua (46 mL) se adicionó AD-mix-ß (18.6 g) . La mezcla se enfrió a 0°C. Se adicionó 4-metilen-6-cloro-8-difluorometoxicromano (3.2 g 12.97 mmol, ver paso (vi) anterior) en terc-butanol (11 mL) y agua (11 L) . La mezcla se agitó a 0°C por 24 h. Se adicionó sulfito de sodio (19.0 g, 150.74 mmol), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 h. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno: acetato de etilo (4:6), para producir 3.2 g (88%) del compuesto del subtitulo. 2H-NMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.38 (d, ÍH) ; 7.07 (d, ÍH) ; 6.51-6.74 (t, ÍH) ; 4.86 (s, 2H) ; 4.3 (m, 2H) ; 3.70 (dd, 2H) ; 2.25-2.35 (m, ÍH) ; 1.91-2.02 (m, ÍH) (viii) ácido (S) - o (R) -4-hidroxi-6-cloro-8-difluorometoxicroman-4-il carboxilico A una solución de (S)- o (R) -4-hidroxi-4-hidroximetil-6-cloro-8-difluorometoxicromano (3.2 g, 11.4 mmol, del paso (vii) anterior) en acetona (25 mL) se adicionó agua no ionizada (110 mL) , luego carbonato ácido de sodio (2.13 g, 22.2 mmol) y Pt/C 5%, 58% agua (2.13 g) . Una corriente de aire se burbujeó a través de la solución con agitación a 75°C (baño de aceite) durante la noche. La solución se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con agua. La solución de acetona-agua se acidificó (HCl, 2M) a pH 2, se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (3x) . Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (2x) y con salmuera, luego se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se disolvió en éter. La solución de éter se lavó con agua (3x) y se concentró, produciendo 2.4 g (71%) del compuesto del subtítulo. XH-NMR (¿00 MHz, CD3OD: d 7.19 (d, ÍH) ; 7.11 (d, ÍH) ; 6.54-6.75 (t, ÍH) ; 4.90-5.30 (s, 2H) ; 4.43-4.52 (m, ÍH) ; 4.22-4.32 (dt, ÍH) ; 2.44-2.55 (dt, 1H) ; 2.06-2.16 (dd, ÍH) [a]D20 = -20°C (c= 1%, MeOH) (ix) (S)- o (R) -4-hidroxi-6-cloro-8-difluorometoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (Teoc) A acetato de etilo (20 mL) saturado con HCl se adicionó Boc-Aze-Pab (Teoc) (0.33 g, 0.66 mmol, ver Ejemplo 4 (iii) anterior). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente por 15 minutos, después se concentró. Al residuo disuelto en DMF (4.5 mL) se adicionó ácido (S)- o (R)-4-hidroxi- 5-cloro-8-difluorometoxicroman-4-il carboxilico (0.195 g, 0.66 mmol, del paso (viii) anterior), luego ByBOP (0.36 g, 0.68 mmol) y DIPEA (0.33 g, 0.68 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, se diluyó con agua (175 mL) y carbonato ácido de sodio se adicionó para dar un pH de 9. La mezcla luego se extrajo con EtOAc (3x) . Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y con salmuera, y luego se secaron (Na2S04) y se concentraron. El producto crudo se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa (CH3CN:0.1 M acetato de amonio, 60:40). Las fracciones de interés se concentraron. El residuo se disolvió en agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y con salmuera, y luego se secaron (Na2S04) y se concentraron, produciendo 0.3 g (68%) del compuesto del subtitulo. XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.80 (m, 2H) ; 7.09-7.44 (m, 3H) ; 6.52-7.00 (dt, ÍH) ; 5.48 (m, ÍH) ; 4.86 (s, 4H) ; 3.80-4.60 (m, 8H))); 1.80-2.80 (m, 4H) ; 1.22 (t, ÍH) ; 1.08 (t, 2H) ; 0.07 (s, 9H) X 'R) - -hidroxi-6-cloro-8-difluorometoxicroman-4-il-C(O) -Aze-Pab x HOAc A una solución fría de (S)- o (R) -4-hidroxi-6-cloro-8-difluorometoxicroman-4-il-C (0) -Aze-Pab (Teoc) (0.30 g, 0.459 mmol, del paso (ix) anterior) en cloruro de metileno (lmL) se adicionó TFA (10 mL) . La mezcla se agitó por 1 h, y luego se concentró cuidadosamente in va cuo . El producto crudo se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa (CH3CN:0.1 M acetato de amonio, 30:70). Las fracciones de interés se concentraron. El producto se disolvió en una cantidad mínima de CH3CN/agua y se secó por congelamiento (2x), produciendo 0.24 g (92%) del compuesto del título. XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.68-7.78 (dd, 2H) ; 7.49-7.57 (dd, 2H) ; 7.27 (d, ÍH) ; 7.09-7.15 (dd, ÍH) ; 6.56-6.94 (t, ÍH) ; 5.51-5.54 (m, ÍH) ; 4.90-5.02 (m, 8H) ; 3.98-4.62 (m, 6H) ; 2.08-2.8D (m, 5H) ; 1.91 (s, 3H) . 13C NMR (400 MHz; CD3OD) : carbonil y/o amidina carbonos 179.30; 175.93; 175.37; 174.31; 173.04; 168.11. MS (m/z) 509 (M+l)+ Ejemplo 9 (S)- o (R) -4-hidroxi-6-cloro-8-difluorometoxicroman-4-il- C(0) -Aze-Pab (OMe) A una solución del ácido (S)- o (R) -4-hidroxi-6-cloro-8-difluorometoxicroman-4-il carboxílico (0.065 g, 0.22 mmol, ver Ejemplo 8 (viii) anterior) en DMF (1.5 mL) se adicionó H-Aze-Pab (OMe) x 2HC1 (0.060 g, 0.23 mmol, ver solicitud de patente internacional WO 98/57932), luego PyBOP (0.12 g, 0.23 mmol) y DIPEA (0.11 g, 0.85 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente por 1.5 h y luego se evaporó. El residuo se disolvió en agua (50 mL) y se adicionó carbonato ácido de sodio para dar un pH de 9. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con NaHC03/ac (2x) y con agua, se secaron (Na2SO_) y se concentraron. El producto crudo se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa (CH3CN:0.1 M acetato de amonio, 50:50). Las fracciones de interés se concentraron. El producto se disolvió en una cantidad mínima de CH3CN/agua y se secó por congelación (2x) , produciendo 0.080 g (67%) del compuesto del título. XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.44 (d, ÍH) ; 7.10-7.26 (m, 2H) ; 6.91-7.0] (d, ÍH) ; 6.40-6.80 (t, ÍH) ; 5.31 (m, ÍH) ; 4.67 (s, 2H); 4.20-4.40 (m, 2H) ; 3.80-4.15 (m, 2H) ; 3.66 (s, ÍH) ; 2.97-3.01 (m, 4H) ; 2.50-2.64 (m, 1H) ; 1.87-2.41 (m, 4H) ; 1.67-1/71 (t, 3H) 13C NMR (400 MHz; CD3OD) : carbonilo y/o amidina carbonos 175.87; 175.31; 174.04; 172.73 MS (m/z) 539 (M+l)+ Ejemplo 10 Los compuestos del titulo de los Ejemplos 6 y 8 se probaron en la Prueba A anterior y se encontró que exhiben un valor IC50TT de menos de 0.1 µM.
Ejemplo 11 Los compuestos del título de los Ejemplo 1 a 5, 7 y 9 se probaron en la Prueba E anterior y se encontró que todos exhiben biodisponibilidad oral y/o parenteral en la rata como el inhibidor activo correspondiente (amidina libre) .
Ejemplo 12 Los compuestos del título de los Ejemplos 1 a 5 se probaron en la Prueba G anterior y todos exhibieron la formación del inhibidor activo correspondiente (amidina libre) .
Abreviaciones Ac = acetilo AcOH = ácido acético Aze = azetidin-2-carboxilato AzeOH = ácido azetidina-2-carboxílico Bzl = bencilo DIPEA = diisopropiletilamina DMAP = 4- (N, N-dimetilamino) piridina DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EDC = clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- eti1carbodiimida Et = etilo éter = dietil éter EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol h = horas HATU = hexafluorofosfato de O- (azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N' -tetrametiluronio HBTU = [hexafluorofosfato de N, N, N ' , N ' -tetrametil- 0- (benzotriazol-1-il) uronio] HCl(g¡ = gas de cloruro de hidrógeno HOAc = ácido acético LC = cromatografía líquida Me = metilo MeOH = metanol Pab = para-amidinobencilamino H-Pab = para-amidinobencilamina PyBOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il- oxi) tripirrolidinfosfonio RPLC = cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa TA = temperatura ambiente TBTU = [tetrafluoroboratop de N, N, N ' , N ' -tetrametil- 0- (benzotriazol-1-il) uronio] TEA = trietilamina Teoc = 2- (trimetilsilil ) etoxicarbonilo THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada Val = L-valina Z = benciloxicarbonilo Los prefijos n, s, i y t tienen su significado usual: normal, secundario, iso y terciario.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula I, caracterizado porque R1 represente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionaímente substituido por uno o más substituyentes seleccionados a partir ciano, halo, OH, C(0)ORla o C(0)N(Rlb)Rlc) o ORld; Rld representa H, C(0)Rn, SiR12R13R14 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo posterior es opcionalmente substituido o terminado por uno o más substituyentes seleccionados de OR15 o (CH2)qR16; R12, R13 y R14 independientemente representan H, fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R16 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, OH, C(0)OR17 o C(0)N(H)R18; R18 representa H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CH2C(0)OF.19; R15 y R17 representan independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rla, Rlb, Rlc, R11 y R19 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y q representa 0, 1 ó 2; Rx representa un fragmento estructural de la fórmula lia, Ilb o lie, Ha llb en donde las lineas de punto representan independientemente enlaces opcionales;
A y E representan independientemente O o S, CH o CH2 (cuando sea apropiado) , o N o N(R21) (cuando sea apropiado); D representa -CH2-, 0, S, N(R22), -(CH2)2-, -CH=CH-, - CH2N(R22)-, -N(R22)CH2-, -CH=N-, -N=CH-, -CH20-, -0CH2-, -CH2S-o -SCH2-; X? representa alquileno de 2 a 4 átomos de carbono; alquileno de 2 a 3 átomos de carbono interrumpido por Z; -C(0)-Z-Ax-; -Z-CÍO-A1-; -CHz-CÍOJ-A1-; -Z-C (0) -Z-A2-; -CH2-Z-C (0) -A2-; -Z-CH2-C<0)-A2-; -Z-CH2-S(0)m-A2-; -C(0)-A3; -Z-A3-; o -A3-Z-; X2 representa alquileno de 2 a 3 átomos de carbono, -C(0)-A4-o -A4-C(0)-; X3 representa CH o N; X4 representa un enlace sencillo, 0, S, C(0), N(R ), CH(R23)-, -CH(R23)-CH(R24)- o -C (R23) =C (R24 ) - ; A1 representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; A representa un enlace sencillo o -CH2-; A3 represente alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; A4 representa C(0) o alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; Z representa, en cada caso, 0, S(0)m o N(R25); R2 y R4 representan independientemente uno o más substitu entes opcionales seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (los dos grupos posteriores son substituidos opcionalmente por uno o más substituyentes halo) , metilendioxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, S(0)2NH2, C(0)OR26, SR26, S (0) R26a, S(0)2R26a o NR(R27)R2B; R3 representa uno o más substituyentes opcionales seleccionados a partir de OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente substituido por uno o más grupos halo), o N(R29a)R29b; R25, R29a y R29b representan independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)R30; R26 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2da representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R27 y R28 representan independientemente H_ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)R30, o juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, por consiguiente formando un anillo de 4 a 7 elementos, el anillo está opcionalmente substituido, en un átomo de carbono que es a al átomo de nitrógeno con un grupo =0; R21, R22, R23, R24 y R30 representan independientemente, en cada caso, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y representa CH2, (CH2)2, CH=CH (el grupo posterior está opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (CH2)3, CH2CH=CH o CH=CHCH2 (los tres grupos posteriores son substituidos opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metileno, =0 o hidroxi) ; Ry representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; y B representa un fragmento estructural de fórmula Illa, Illb o IIIc fila lile en donde X5, X6, X7 y X8 representan independientemente CH, N o N-O; R31 representa un substituyente opcional seleccionado a partir de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (el grupo está opcionalmente substituido por uno o más grupos halo) , N(R32)R33, OR34 o SR35; R32 y R33 representan independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)R36; R34, R35 y R36 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y uno de D1 y D2 representa H, y el otro representa H, 0Ra, NHRa, C (==X )X12Rb, o D1 y D2 juntos representan un fragmento estructural de fórmula IVa:- Ra representa H o -A5 [X14] n [C (0) ] rRe; Rb representa -A5 [X14] n [C (0) ] rRe; A5 representa, en cada caso, un enlace sencillo o alquileno de 1 a 12 átomos de carbono (el grupo alquileno es interrumpido opcionalmente por uno o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf), y es opcionalmente substituido por uno o más de halo, OH, N(H)C(0)R9, C(0)N(Rg)Rh, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (el grupo cicloalquilo es opcionalmente interrumpido por uno o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf) y/o es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, =0 o =S) , Het y arilo de 6 a 10 átomos de carbono (los grupos Het y arilo son opcionalmente substituidos ellos mismos por uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes halo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, ciano, C(0)ORg, C(0)N(Rg)Rh y N(Rf) (Rg) ) ; Rc y Rd ambos representan H; o uno de Rc y Rd representa H o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el otro representa alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (el grupo alquilo es opcionalmente interrumpido por uno o más átomos 0) ; o Rc y R juntos representan cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo es interrumpido por uno o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf) ; Re representa, en cada caso, H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (el grupo alquilo es opcionalmente interrumpido por uno o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf), y/o es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados a partir de halo, OH, N(H)C(0)Rg y C (0) N (Rg) Rh) , A7-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (el grupo cicloalquilo es opcionalmente interrumpido por uno o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf) y/'o es substituido por uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, =0 y =S) , A -arilo de 6 a 10 átomos de carbono o A7-Het (los grupos arilo y Het son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos ce carbono (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes halo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, ciano C(0)ORg, C(0)N(Rg)Rh y N(Rf)Rg); A7 representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono (el grupo alquileno es opcionalmente interrumpido por une o más grupos 0, S(0)m y/o N(Rf), y/o son opcionalmente substituidos por uno o más de halo, OH, N(H)C0Rg y C0N(Rg)Rh) ; Het representa, en cada caso, un grupo heteroarilo de cinco a diez elementos, el cual puede ser de carácter aromático, conteniendo uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el sistema de anillo; n y r reoresentan independientemente 0 ó 1; X11, X12 y X14 representan independientemente O o S; X13 representan O o N(Rf); Rf representan, en cada caso, H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)R9; Rg y Rh representan independientemente, en cada caso, H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y m representa, en cada caso, 0, 1 ó 2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; siempre que: (a) A y E ambos no representen O o S; (b) E y D ambos no representen O o S; (c) cuando R1 represente ORld y X_ represente -C ( O ) -Z -A1 , -Z-CH2-S (0)m-A2- o -Z-C (O) -Z-A2, entonces A1 o A2 (cuando sea apropiado) no represente un enlace sencillo; (d) cuando X4 represente -CH(R23)-, R1 no represente OH; (e) cuando A5 represente un enlace sencillo, entonces n y r ambos representen 0; (f) cuando A5 represente alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, entonces n represente 1; (g) cuando A5 represente -CH2-, n es 1 y r es 0, entonces Re no represente H; y (h) el compuesto no es:- (S)- o ( ) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Pro-Pab; (R)- o (3) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Pro-Pab; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc ; (R)- o (S) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab; 1-hidrox i-5-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; l-hidroxL-5.7-dimetiltetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 1-hidrox i-7-aminotetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 1-hidroxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; (R)- o (S) -7-metoxi-l-metiltetralin -1-il-C (O) -Aze-Pab; 4-hidroxi.-6-metoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x OAc; (S)- o (R) -l-hidroxi-4-metox?indan-l-il-C (O) -Aze-Pab; 1-hidroxi -5-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (OH) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (OH) ; 4-hidroxi -6-metoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (OH) ; 4-hidroxi-6-metoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab (OMe) ; (S)- o (R)-l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(0) -Aze-Pab- (C(0)0CH2CC13) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(0) -Aze-Pab- (C(0)OCH2 H3) ; 7-metoxi-l-aliltetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; (S)- o (R) -l-hidroxí-7-clorotetralin-l-il-C (O) -Pro-Pab; l-n-propil-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 6-cloro-4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 6, 8-dicloro-4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 6-fluoro-4-hidroxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 4-hidroxi-6-metilcroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 8-cloro-4-hidroxi-6-metoxicroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; 6-cloro-4-hidroxi-8-metilcroman-4-il-C (O) -Aze-Pab x HOAc; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab(0- C(O)-i-Pr) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (O) -Aze-Pab (0-C(?)-Et) : (S)- o (R)-l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(0) -Aze-Pab (0- C(0) -Ch) : (S)- o (R)-l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(0) -Aze-Pab (0-alil) ; (S)- o (R)-l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C(0) -Aze-Pab (0-Bzl) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (0) -Aze-Pab- (C0-0-metali 1) ; l-hidroxi-7-aminotetralin-l-il-C (0) -Aze-Pab (OH) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (0) -Aze-Pab (0-Val) ; (S)- o (R) -l-hidroxi-7-metoxitetralin-l-il-C (0) -Aze- (Me) Pab; o 9-hidroxifluoren-9-il-C (0) -Aze-Pab x HOAc, 2. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa OH o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (el grupo posterior es opcionalmente substituido por ciano o OH) .
3. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx representa un fragmento estructural de fórmula lia o Ilb.
4. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, cuando R< representa un fragmento estructural de fórmula lia, entonces las lineas de punto representan enlaces, A y E ambos re resentan CH y D representa -CH=CH-;
5. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cuando R: representa un fragmento estructural de fórmula lia, Xi representa alquileno de 2 ó 3 átomos de carbono opcionalmente insaturado, o -Z-A3 (en la cual Z representa O, S(0)m o N(R25) (en la cual R25 es como se definió en la reivindicación 1 o representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)R30 y m y R30 son como se definieron en la reivindicación 1) y A3 representa alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono (el grupo posterior está opcionalmente insaturado) ) .
6. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y representa CH2, (CH2)2 o (CH2)3.
7. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B representa un fragmento estructural de fórmula Illa en la cual X5, X6, X7 y X8 todos representan CH.
8. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las rei indicaciones precedentes, caracterizado porque cuando D' y D2 juntos representan un fragmento estructural de fórmula IVa, en la cual X13 es 0, entonces uno de Rc y Rd representa H o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el otro representa alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
9. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque cuando D1 o D2 representa 0Ra y Ra representa -A5 [X14] n [C (0) ] rRe, y (i) A5 es un enlace sencillo, entonces Re es:- (1) A-arilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (2) H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, lineal, ramificado, opcionalmente insaturado, y/o cíclico, el grupo alquilo cíclico es opcionalmente interrumpido por un átomo 0 y, opcionalmente, un átomo 0 adicional o grupo S (0) m; o cuando (ii) A5 es alquileno de 1 a 12 átomos de carbono lineal o ramificado, X14 es 0 y r es 0, entonces Re es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o A7-arilo, en el cual A7 es un enlace sencillo.
10. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 ó 9, caracterizado porque, cuando D1 o D2 representa ORa, entonces Ra es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
11. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque, cuando D1 o D2 representa -C (=Xn) X12Rb, en la cual X11 representa O y X12 representa O o S, y, en el grupo Rb, A5 representa un enlace sencillo, entonces Re representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente insaturado, A7-C6-?o-arilo (en el cual A7 representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y el grupo A7-C6-_o_arilo opcionalmente es substituido por uno o más grupos halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , o A7-C3_7-cicloalquilo, en la cual A7 representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono lineal o ramificacio, y el grupo cicloalquilo es opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
12. Un compuesto de fórmula I, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fragmento está en la configuración S.
13. Una formulación farmacéutica caracterizada porque incluye un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismos farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para el uso como un producto farmacéutico .
15. Un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de una condición donde se requiere la inhibición de la trombina .
16. Un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de la trcimbosis.
17. Un compuesto como se definió en cualquiera de las rei.vindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para el uso como un anticoagulante .
18. El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una cordición donde se requiere la inhibición de la trombina.
19. El uso como se reivindicó en la reivindicación 18, en donde la condición es la trombosis.
20. El uso como se reivindicó en la reivindicación 18, en donde la condición es de hipercoagulabilidad en la sangre y tejidos.
21. El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo en la elaboración de un anticoagulante.
22. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I, caracterizado porque comprende (i) el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV, en donde R1 y Rx son como se definieron en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula V, en donde Ry, Y, n y B son como se definieron en la reivindicación 1 ; ( ii ) el (acoplamiento de un compuesto de fórmula VI , en donde R , Rx y Y son como se definieron en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula VII, H(Ry)N-(CH2)n-B VII en donde Ry, n y B son como se definieron en la reivindicación 1; (iii) para los compuestos de la fórmula I en la cual D1 o D2 representa ORa o NHRa, la reacción de un compuesto de fórmula VIII, en donde' B1 representa un fragmento estructural de fórmula Illd, o Illf Illd Illf y R1, Rx, Y, Ry, n, R31, X5, X6, X7 y X8 son como se definieron en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula IX, H2NXaRa IX en donde Xa representa O o NH y Ra es como se definió en la reivindicación 1; (iV) para los compuestos de fórmula I en la cual D1 o D2 representa ORa o NHRa, la reacción de un compuesto de fórmula I en la cual D1 o D2 (cuando sea apropiado) representa C(0)ORl, en la cual Rlb representa un grupo protector con un compuesto de fórmula IX como se definió anteriormente; (v) para los compuestos de fórmula I en la cual D1 o D2 representa ORa o NHRa, Ra representa -A5 [X14] n [C (O) ] rRe, en la cual A5 no representa un enlace sencillo, y n representa 1, la reacción de un compuesto de fórmula I en la cual D1 o D2 (cuando sea apropiado) representa OH o NH , con un compuesto de fórmula X, L'A53 X ,114*] [C(0)]rRe X en donde L1 representa un grupo residual adecuado, A5a representa A5, como se definió en la reivindicación 1 excepto que no representa un enlace sencillo, y X14, r y Re son como se definieron en la reivindicación 1; (vi) para los compuestos de fórmula I en la cual D o D~ representan ORa o NHRa, Ra representa -A5 [X14] n [C (O) ] rRe, en la cual A5 representa alquileno de 2 a 12 átomos de carbono, el grupo alquileno se ramifica en el átomo de carbono que es a al átomc O o N de ORa o NHRa (cuando sea apropiado) , y el grupo se ramifica opcionalmente en el átomo de carbono que es ß a aquel átomo, n representa 1, r representa 0 y Re es como se definió en la reivindicación 1, la reacción de un compuesto de fórmula I en la cual D1 o D2 (cuando sea apropiado) representa OH o NH2, con un compuesto de fórmula XI, o un isómero geométrico del mismo, o una mezcla de tales isómeros geométricos, en la cual Rbl y Rb3 cada uno representa H o un grupo alquilo, siempre que el número total de átomos de carbono proporcionado Rbl y Rb3 no exceda 10, y en donde X14 y Re son como se definieron en la reivindicación 1; (vii) para los compuestos de fórmula I en la cual D1 o D2 representan ORa o NHRa, Ra representa -A5 [X14] n [C (O) ] rRe, en la cual A5 representa un enlace sencillo, y Re representa A -C3-6-cicloaiquilo, en la cual A7 representa un enlace sencillo, y el grupo cicloalquilo se interrumpe por al menos un átomo O o S, el átomo está entre el átomo de carbono en el punto de unión al grupo O o NH de ORa o NHRa, y un átomo de carbono que es Dt a aquel punto de unión, y el grupo cicloalquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos O o S(0)m y/o opcionalmente substituido por uno o más grupos =0, la reacción de un compuesto de fórmula I, en la cual D1 o D' (cuando sea apropiado) representa OH o NH2, con un compuesto de fórmula XII, en donde X15 representa O o S y X16 representa alquileno de 1 a 4 átonos de carbono (el grupo alquileno es opcionalmente interrumpido por uno o más grupos O o S(0)m y/o substituido opcionalmente por uno o más grupos =0) ; (viii) para los compuestos de fórmula I en la cual D1 o D2 representa C(X?:L)X12Rb, la reacción de un compuesto de fórmula I en la cual D1 y D2 ambos representan H con un compuesto de fórmula <III, L2-C(Xn; X12Rb XIII en donde L2 representa un grupo residual adecuado, y X11, X12 y Rb son como se definieron en la reivindicación 1; (ix) para los compuestos de fórmula I en la cual D1 y D2 juntos representan un fragmento estructural de fórmula IVa, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual D1 o D2 representa OH o NHRf (en la cual Rf es como se definió anteriormente) , con un compuesto de fórmula XV, (Rc) (Ra)C(Rcl) ( Rc¿ ) XV en donde Rcl y Rc2 ambos representan -ORc3, en el cual Rc3 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o representan juntos :=0, y Rc y Rd son como se definieron en la reivindicación 1; (x) para los compuestos de fórmula I en la cual uno o más de X5, X6, X7 y X8 representan N-O, la oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual X5, X6, X7 y/o X8 (cuando sea apropiado) representa N; o (xi) para los compuestos de fórmula I en la cual cualquiera de Z, X_, R2, R4, A5, A7, Rc, Rd y/o Re comprende o incluye un grupo S (O) o S(0)2, la oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula I (o un compuesto correspondiente a un corrpuesto de fórmula I) en donde Z, X_, R2, R4, A5, A7, Rc, Rd y/o Re (cuando sea apropiado) comprende (n) o incluye (n) un grupo S; (xii) para los compuestos de fórmula I en la cual D1 y D2 ambos representan H, la remoción de un grupo 0Ra, NHRa o C(=Xn)X?:Rb (en el cual Ra, Rb, X11 y X12 son como se definieron en la reivindicación 1), o la remoción de un fragmento estructural de fórmula IVa como se definió en la reivindicación 1, a partir de un compuesto correspondiente de fórmula I; o (xiii) la introducción y/o interconversión de un substituyente en un anillo aromático y/o no aromático, carbocíclico y/o heterocíclico en un compuesto correspondiente de fórmula I. USOS COMO INHIBIDORES DE LA TROMBINA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos de fórmula (I), en donde R1, Rx, Y, Ry, n y B tienen significados dados en la descripción loa cuales son útiles como ihibidores competitivos de las proteasas similares a la tripsina, tal como la trombina, y en particular en el tratamiento de las condicicnes donde se requiere la inhibición de la trombina (por ejemplo trombosis) o como anticoagulantes.
MXPA/A/2001/005937A 1998-12-14 2001-06-12 Nuevos derivados de amidino y sus usos como inhibidores de la trombina MXPA01005937A (es)

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