MXPA01005491A - Metodo para producir aglomerados que comprenden estructura de nucelo-cubierta - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con un método para producir aglomerados que comprenden una estructura de núcleo cubierta en el cual i) se preparan aglomerados primarios que contienen un primer sólido particulado;ii) un segundo sólido particulado se aglomera en la presencia de los aglomerados primarios mientras se agrega un liquido aglutinante para obtener aglomerados de segunda etapa y, opcionalmente, iii) un n-avo (n ? 3) sólido se aglomera en presencia de los aglomerados de la etapa (n-1)ava mientras se agrega un liquido aglutinante para obtener aglomerados de la etapa n-ava.

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR AGLOMERADOS QUE COMPRENDEN ESTRUCTURA DE NÚCLEO-CUBIERTA DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para producir aglomerados con una estructura de núcleo/cubierta y a los aglomerados obtenibles con eso. La aglomeración debe entenderse aquí por ser un proceso en el cual sustancias de pila fina forman racimo juntas humedeciéndolas con un líquido con agitación mecánica simultánea para dar conglomerados, es decir pellas o granulos. Los aglomerados resultantes son ensambles de partículas en los cuales las partículas originales no se fusionan completamente juntas, siendo posible, por ejemplo, por examen microscópico, reconocer aún los contornos de algunas de las partículas individuales. Un material aglomerado tiene numerosas ventajas sobre el material inicial de partículas finas. Así, algunas propiedades tales como resistencia, tamaño, forma y porosidad pueden ajustarse en una forma definida, que es notablemente ventajosa en el almacenamiento, transporte y medición. Cualesquier homogeneidades se previenen, las propiedades de bulto se mejoran y la forma de polvo durante el empaque y transferencia se reduce. Este incremento en calidad hace justificable la etapa de procesamiento de aglomeración adicional en la fabricación de numerosos productos tales como fármacos . En lo que se llama una aglomeración por agitación existe unión automática de las partículas juntas al humedecerse con líquido sobre la reacción de fuerzas interfaciales mientras que el material se agita mecánicamente . Un tipo especial de aglomeración por agitación es la aglomeración por rehumidificación. La base para esto es una mezcla de tres fases que consiste de un material fino que va a ser aglomerado y de un líquido de suspensión y un líquido aglutinante que no deben ser miscibles el uno con el otro. El líquido aglutinante debe tener la propiedad de humedecer el material suspendido mejor que lo hace el líquido de suspensión. El material fino que va a ser aglomerado está presente en forma suspendida en el líquido de suspensión. El líquido aglutinante se introduce después e interactúa con las partículas finas y conduce al agrandamiento del tamaño de partículas . Los granulos que se forman se retiran del líquido de suspensión reusable, por ejemplo usando un aparato de filtración . Muchos fármacos pueden administrarse en forma sólida como aglomerados. Estos se disuelven en el cuerpo durante un cierto periodo. La velocidad de disolución se determina por el área del fármaco disponible para ataque por el fluido corporal, es decir el área superficial del fármaco. Si el área superficial se reduce por el proceso de disolución, una cantidad más pequeña de ingrediente activo se libera por unidad de tiempo. Sin embargo, - se desea para la mayoría de las aplicaciones una velocidad constante de liberación del ingrediente activo. Un aspecto de la presente invención se basa por lo tanto en el objeto de indicar un proceso para producir aglomerados que muestran esencialmente liberación uniforme del ingrediente activo a través del periodo de disolución. Es frecuentemente deseable producir formas de fármaco sólido con más de un ingrediente activo, con los ingredientes activos siendo liberados en momentos diferentes. Otro aspecto de la invención se basa por lo tanto en el objeto de indicar un proceso para producir aglomerados que contienen diferentes ingredientes activos que se liberan sucesivamente . La DE-A 44 00 295 describe un granulo esférico que se prepara al introducir partículas de lactosa dentro de un aparato de granulación y recubrimiento equipado con un disco giratorio horizontal que tiene una superficie de contacto plana hacia los granulos y rociando una solución de lactosa durante el giro del disco giratorio. El granulo es útil como portador para fármacos y materiales alimenticios . Se ha encontrado que los objetos anteriores se logran por un proceso para producir aglomerados con una estructura de núcleo/cubierta, en el cual i) se preparan aglomerados iniciales que contienen un primer sólido particulado; ii) un segundo sólido particulado se aglomera en la presencia de los aglomerados iniciales con la adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados de segunda etapa y, en donde sea apropiado, iii) un n-avo (en donde n es un número entero positivo > 3) sólido se aglomera en la presencia de los aglomerados de la etapa (n-l)ava con la adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados de la etapa n-ava. La etapa iii) es opcional. Puede, si se requiere, repetirse una o más veces. El valor de n inicia en 3 y se incrementa en 1 después de cada repetición. La Figura 1 muestra una micrografía de barrido electrónico de un aglomerado fracturado producido conforme a la invención. En el proceso conforme a la invención un sólido particulado se aglomera en la presencia de aglomerados iniciales. Los aglomerados iniciales actúan como núcleos de aglomeración. Se ha encontrado, sorprendentemente, que es posible bajo estas condiciones para el sólido particulado unirse en la forma de una cubierta a los núcleos de aglomeración preformados, no para sí mismos con la formación espontánea de nuevos núcleos. Los aglomerados obtenidos en esta forma son capaces a su vez de actuar como núcleos de aglomeración para la aglomeración de sólidos adicionalmente idénticos o diferentes. Los aglomerados obtenidos conforme a la invención comprenden un núcleo y al menos una cubierta dispuesta sobre el núcleo. Si se desea más de una cubierta, la etapa opcional iii) se lleva a cabo, en donde sea apropiado repetidamente. Es posible en esta forma obtener aglomerados de núcleo/cubierta con dos o más, por ejemplo tres, cuatro o cinco, etc., cubiertas alrededor de un núcleo. La relación en peso de núcleo a la primera cubierta, o la relación en peso de la cubierta interna a la cubierta externa de un par de cubiertas consecutivas, está preferiblemente en el rango de 1:9 a 9:1, en particular 1:9 a 8:2. El proceso conforme a la invención puede llevarse a cabo como aglomeración por agitación convencional, con núcleos de aglomeración y sólido particulado siendo expuestos, preferiblemente con la adición de las sustancias auxiliares discutidas en lo siguiente, a la agitación mecánica mientras que se humedecen por el líquido aglutinante. Adecuados para este tipo de propósito son todos los tipos convencionales de mezclador tales como mezcladores cónicos, mezcladores horizontales o verticales o mezclados de tambor, en donde sea apropiado con un picador. Alternativamente, el proceso conforme a la invención puede llevarse a cabo en la forma de una aglomeración por rehumidificación. En este caso, la formación de racimos juntos del sólido particulado toman lugar en la fase líquida. Los núcleos de aglomeración, el sólido particulado y, en donde sea apropiado, la sustancias auxiliares se dispersan en un líquido de suspensión. El líquido de suspensión debe seleccionarse de manera que los núcleos de aglomeración y por otro lado el sólido particulado sean esencialmente insolubles en los mismos. El líquido aglutinante se introduce dentro de esta suspensión. El líquido aglutinante y el líquido de suspensión deben seleccionarse para ser esencialmente inmiscible el uno con el otro. La introducción del líquido aglutinante puede tomar lugar directamente a través de una boquilla o en la forma de una emulsión de líquidos aglutinante y de suspensión. El líquido aglutinante debe seleccionarse de manera que humedezca el sólido particulado mejor que lo hace el líquido de suspensión. En la exposición al líquido aglutinante, las partículas solas interactúan y se aglomeran en la forma de una cubierta alrededor de los núcleos de aglomeración. Adecuado para llevar a cabo la aglomeración por rehumidificación es, por ejemplo, un recipiente agitado o un agitador cilindrico continuamente operado como se describió, por ejemplo en la EP-A 0 690 026. El retiro de los aglomerados que se forma a partir del líquido de suspensión que puede tomar lugar a través de cualquier aparato adecuado para este propósito, por ejemplo un aparato de filtración. Los aglomerados pueden secarse después. La naturaleza de los sólidos particulados en cada caso no es crítica para la presente invención y no está sujeta esencialmente a restricciones. En donde se hace referencia en la presente a un "sólido particulado" algo de esto también puede comprender una mezcla de sólidos. "Particulado" significa que el sólido está en la forma de partículas separadas que no están sujetas esencialmente a interacciones antes de la aglomeración. Estas frecuentemente comprenden sustancias duras, quebradizas, no pegajosas que no pueden moldearse directamente. Ejemplos que pueden mencionarse son sales tales como cloruro de potasio, sulfato de amonio, fosfato de calcio, fosfato diamónico, fosfato de potasio carbonato de calcio; compuestos orgánicos moleculares tales como urea, teofilina verapamil; compuestos reticulados tridimensionalmente tales como zeolitas; compuestos poliméricos tales como polietilenglicoles con un peso molecular de, por ejemplo, 6000 a~ 9000, polímeros o copolímeros de ácidos mono- y dicarboxílicos etilénicamente no saturados tales como ácido (met) acrílico o ácido maleico, y modificados, por ejemplo variantes completamente o parcialmente neutralizadas de los mismos; etc. El tamaño de partícula puede variar dentro de límites amplios. Un rango general que puede mencionarse es de 1 a 1000 µm, preferiblemente 1 a 500 µ . Los tamaños de partícula adecuados pueden obtenerse por cristalización, desmenuzamiento mecánico de formas compactas, por ejemplo por molido, picado, triturado y sublimación. En modalidades preferidas, se usa un ingrediente farmacéutico activo, mezclado en donde sea apropiado con sustancias auxiliares, como sólido particulado en el núcleo y/o al menos una cubierta. El ingrediente farmacéutico activo significa para el propósito de la invención cualquier sustancia con un efecto deseado en el cuerpo humano o animal o vegetales. Es también posible emplear combinaciones de ingredientes activos. Los ejemplos preferidos de ingredientes activos que pueden emplearse para el propósito de la invención son, inter alia, verapamil, teofilina, ibuprofen, cetoprofen, flurbiprofen, ácido acetilsalicílica, paracetamol, nifedipina o captopril. Los sólidos particulados, en particular ingredientes activos, pueden también mezclarse con sustancias auxiliares para construir el núcleo y/o una cubierta. Las sustancias auxiliares adecuadas son los aglutinantes mencionados en lo siguiente. Las sustancias auxiliares adicionales que pueden usarse son expansores y rellenos tales como silicatos o tierra diatomaceas, óxido de magnesio, dióxido de titanio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, talco, sacarosa, lactosa, almidón de cereales o maíz, harina de papa, alcohol polivinílico, aerssil, etc. También es posible agregar tintes, agentes humidificantes, conservadores y desintegrantes. Los sólidos particulados presentes en el núcleo y en la primera cubierta o en cubiertas subsecuentes difieren preferiblemente en al menos una propiedad química y/o física. Estos sólidos pueden comprender diferentes especies químicas. Pueden también comprender mezclas de composición diversas de una sustancia pura y una mezcla. Un ejemplo típico del mismo es, por ejemplo, la aplicación de una mezcla de un tinte con uno o más ingredientes activos y/o sustancias auxiliares a un núcleo que no contiene tinte. En otras modalidades, los sólidos en el núcleo y en la primera cubierta o en dos cubiertas consecutivas difieren en al menos una propiedad física, en particular en el tamaño de partícula. En estas modalidades el primero y segundo sólido particulado y/o para al menos un valor de n el (n-l)avo y el sólido n-avo tienen tamaños de partícula diferentes. Así, por ejemplo, los sólidos que comprenden sustancias idénticas pero difieren en al menos una propiedad física, por ejemplo difieren en tamaño de partícula, pueden emplearse. Esto es de interés, por ejemplo, en los casos en donde se desea tener características de liberación uniforme de ingredientes activos al disolver los aglomerados producidos conforme a la invención. Así, por ejemplo, es posible combinar un núcleo poroso de sólidos con un tamaño de partícula más grande y una cubierta más compactada de sólidos con un tamaño de partícula más pequeño. El núcleo poroso compensaría para el área superficial disminuida al disolver los aglomerados y asegurar que la velocidad de liberación no disminuye significativamente. Se prefiere generalmente que el sólido en la primera cubierta tenga un tamaño de partícula más pequeño que el sólido en el núcleo, o que el sólido en la cubierta externa tenga una tamaño de partícula más pequeño que el sólido en la cubierta subyacente. El segundo sólido particulado tiene por lo tanto preferiblemente un tamaño de partícula más pequeño que el primer sólido particulado y/o al menos un valor de n, en particular para todos los valores que n puede asumir, el sólido n-avo particulado tiene un tamaño de partícula más pequeño que el sólido particulado (n-l)avo. El primer sólido particulado preferiblemente tiene un tamaño de partícula de 50-800 µm, en particular 100-500 µm, en la dirección de la dimensión más larga. El segundo sólido particulado preferiblemente tiene un tamaño de partícula de menos de 500 µm, en particular menos de 50 µm. El segundo sólido particulado generalmente tiene un tamaño de partícula de al menos 1 µm.

Es posible en un caso específico para el primero y segundo sólidos particulados o los sólidos particulados en cubiertas consecutivas ser idénticos. Así, puede ser ventajoso aplicar no una cubierta en una cubierta muy gruesa sino diversas cubiertas en cubiertas menos gruesas. Ocasionalmente puede obtenerse ventajas adicionales cuando los núcleos de aglomeración se gradúan conforme al tamaño antes de la aglomeración adicional, en cuyo caso solamente los núcleos de un tamaño particular o de un rango de tamaño particular se usan adicionalmente. Es posible en esta forma obtener aglomerados con una distribución de tamaño más estrecha que en una aglomeración de una etapa . La aglomeración toma lugar con la adición de un líquido aglutinante. Si se construye más de una cubierta alrededor de un núcleo de aglomeración en el proceso conforme a la invención, los líquidos aglutinantes empleados en las etapas individuales pueden ser idénticos o diferentes . El líquido aglutinante puede seleccionarse de un amplio rango de líquidos dependiendo del sólido que va a ser aglomerado. Es esencial que el líquido aglutinante sea capaz de humedecer adecuadamente el sólido que va a ser aglomerado. Una medida que puede definirse para la capacidad para humedecer de un líquido aglutinante es un ángulo d de contacto, también referido como ángulo de humidificación, el cual forma el líquido con el área superficial del sólido. El ángulo d de contacto está preferiblemente debajo de 90°, en particular debajo de 60°C. El líquido aglutinante puede seleccionarse de manera que el sólido al ser aglomerado sea soluble en él. Es autoevidente que en este caso la cantidad del líquido aglutinante que puede usarse debe ser insuficiente para disolver completamente el sólido que va a ser aglomerado. En general, se emplea menos del 20% en peso, preferiblemente 1 a 15% en peso, en base al peso del sólido que va a ser aglomerado del líquido aglutinante disuelto. Durante la aglomeración, el líquido aglutinante agregado disuelve parcialmente el sólido que va a ser aglomerado y, después del secado de los aglomerados, permanecen puentes de cristal entre las partículas y mantienen las partículas juntas. En el caso particular en donde el sólido que va a ser aglomerado es sólo ligeramente soluble o insoluble en el líquido aglutinante es posible agregar al líquido aglutinante y/o al sólido que va a ser aglomerado una sustancia que sea soluble en el líquido aglutinante y que conduzca, después del secado de los aglomerados, a puentes de material entre las partículas. Ejemplos adecuados para este propósito son sales orgánicas e inorgánicas tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, nitrato de potasio, nitrato de sodio o acetato de sodio, ácidos orgánicos que son sólidos a temperatura ambiente, tales como ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido adípico; azúcares, por ejemplo monosacáridos tales como glucosa, fructosa; di- u oligosacáridos tales como sacarosa o lactosa; o urea. En modalidades preferidas, un aglutinante polimérico se agrega al líquido aglutinante y/o al sólido que va a ser aglomerado. Ejemplos de aglutinantes poliméricos adecuados son polietilenglicoles, polipropilenglicoles y polímeros mezclados de los mismos, polivinil-lacta a, en particular polivinil pirrolidona (PVP) , copolímeros de vinillactamas tales como N-vinilpirrolidona, N-vinilpiperidona y N-vinil-e-caprolactama, N-vinilpirrolidona con ácido (met) acrílico, esteres de ácido (met) acrílica, esteres de vinilo, en particular acetato de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado, alcohol polivinílico, poli (hidroxialquilacrilato) , poli (hidroxialquil (met) acrilato) , poliacrilatos y poli (met ) acrilatos , copolímeros de metil (met ) acrilato y ácido acrílico, esteres de celulosa, éteres de celulosa, en particular metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en particular hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, en particular hidroxipropiletilcelulosa, ftalatos de celulosa, en particular ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y mañanas, especialmente galactomananas . También es posible usar polímeros biodegradables tales como polihidroalcanoatos, por ejemplo ácido polihidrobutírico, ácido poliláctico, ácidos poliamino, por ejemplo polilisina, poliasparagina, polidioxano y polipéptido. Los aglutinantes poliméricos empleados pueden ser hidrofílicos o hidrofóbicos dependiendo de la naturaleza del sólido que va a ser aglomerado. Los aglutinantes pueden ser solubles o dispersados o dispersables en el líquido aglutinante particular. Los aglomerados iniciales usados en el proceso conforme a la invención comprenden un primer sólido particulado que puede producirse por cualquier proceso de aglomeración. Se prefiere producir los aglomerados iniciales al aglomerar el primer sólido particulado por medio de aglomeración por agitación o aglomeración de rehumidificación usando un líquido aglutinante. Puede hacerse referencia a las declaraciones anteriores a este respecto, pero la aglomeración del primer sólido particulado toma lugar en la ausencia de núcleos de aglomeración con formación espontánea de núcleos. Es particularmente ventajoso llevar a cabo la aglomeración del primer sólido particulado para dar aglomerados iniciales en el mismo aparato en el cual la unión del segundo y, en donde sea apropiado, sólidos particulados adicionales subsecuentemente tomen lugar. Así, el primer sólido particulado puede aglomerarse con la adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados iniciales. El segundo sólido particulado se agrega con líquido aglutinante adicional u otro líquido aglutinante y se aglomera para formar una cubierta alrededor de los aglomerados iniciales que actúa como núcleos de aglomeración. Si se desean cubiertas adicionales, el procedimiento anterior se repite una o más veces. Los aglomerados iniciales normalmente tienen un tamaño de 50 a 1500, preferiblemente de 100 a 1000 µm. En un caso particular en donde se desea una distribución de tamaño de aglomerado estrecha, los aglomerados iniciales pueden graduarse conforme al tamaño. Solamente se usan adicionalmente aglomerados iniciales de un tamaño particular o de un rango de tamaño particular. En la unión de cubiertas adicionales, los aglomerados de la etapa preferente pueden de la misma forma fraccionarse conforme al tamaño. El proceso conforme a la invención tiene una diversidad de posibles aplicaciones. Para uso en el sector farmacéutico, por ejemplo, es posible producir aglomerados con un gradiente de densidad que puede cambiarse radialmente hacia afuera a partir del centro y con el cual la cantidad de ingrediente activo liberado puede influenciarse no solamente por el diámetro sino también por una porosidad dependiente del diámetro. También es posible por el proceso conforme a la invención producir formas de fármaco sólido en las cuales dos diferentes ingredientes activos se combinan y se liberan sucesivamente. Por ejemplo, el ingrediente activo en una cubierta exterior puede disolverse en el estómago, y el ingrediente activo en una cubierta más interna o en el núcleo puede disolverse en el intestino. También es posible por el proceso conforme a la invención para ingredientes activos incompatibles convertirse en una forma de dosificación sencilla. En el sector de detergentes, por ejemplo, un inhibidor de incrustación y un blanqueador pueden aplicarse como cubiertas sobre un núcleo tensioactivo. La invención se ilustra en detalle por los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la producción de un aglomerado de núcleo/cubierta con tiofilina cristalina (tamaño de partícula promedio 100 µm) en el núcleo y tiofilina en polvo (tamaño de partícula promedio 10 µm) en la cubierta. La aglomeración toma la forma de una aglomeración por rehumidificación con ciclohexano como líquido de suspensión y agua como líquido aglutinante. La aglomeración se lleva a cabo en un recipiente de vidrio de doble pared con una capacidad de 2 1 bajo condiciones ambientales. La agitación se efectúo por un agitador con cuatro hojas que se ajustaron a un ángulo de 45° y unidas fuera del límite por 90°. 3 láminas con un ancho de 15 mm se introdujeron dentro del recipiente como tabiques.

Se introdujeron 700 mi de cíclohexano y 140 g de tiofilina cristalina dentro del recipiente. La tiofilina cristalina se dispersó uniformemente en el ciclohexano por agitación a 700 rpm. Se introdujeron 73 mi de agua desionizada bajo una presión de 2 bares a través de una boquilla que tenia un diámetro de 1.4 mm y estaba fijada 6 cm debajo de la superficie de la suspensión durante el curso de 30 minutos. Los núcleos producidos en esta forma se dejaron en la suspensión. Mientras se agitaba continuamente a 700 rpm, la suspensión se diluyó con 700 mi de ciclohexano. Después se introdujeron 280 g de tiofilina en polvo a través de un embudo dentro del recipiente. Subsecuentemente, se agregaron 109.2 mi de agua desionizada durante el curso de 45 minutos bajo las mismas condiciones como previamente. El recipiente de agitación se desensambló después y sus contenidos se filtraron a través de un embudo de succión. Los aglomerados se secaron en aire. Se obtuvieron los aglomerados de núcleo/cubierta con un núcleo poroso de tiofilina cristalina y una cubierta compactada de tiofilina en polvo. La Figura 1 muestra una micrografía de barrido electrónico de un aglomerado fracturado. Ejemplo 2 Se produjeron los aglomerados de núcleo/cubierta con un núcleo de carbonato de calcio (tamaño de partícula de aproximadamente 4 µm) y una cubierta de una mezcla de carbonato de calcio (tamaño de partícula de aproximadamente 4 µm) y riboflavina C. Tanto núcleo como la cubierta contenían polivinilpirrolidona (valor K 30) como aglutinante. Se introdujeron 1000 g de carbonato de calcio y 50 g de polivinilpirrolidona dentro del recipiente de mezclado de un mezclador Eirich y se mezclaron inicialmente durante 2 minutos con máxima entrada de energía. Se agregaron 160 g de agua usando una botella de aspersión durante el curso de 40 s con máxima entrada de energía. La mezcla se continuó después durante 10 s sin más adición del líquido. Se mezclaron inicialmente 4000 g de carbonato de calcio, 300 g de riboflavina C y 215 g de polivinilpirrolidona por 5 minutos. Se agregaron 1050 g de esta mezcla a los núcleos aglomerados producidos como anteriormente. La mezcla se llevo a cabo por 48 s con un agitador tipo estrella a una velocidad del agitador de 1500 rpm y una velocidad de placa de 84 rpm con el recipiente y el agitador moviéndose en direcciones opuestas. Durante el curso de 25 s, se agregaron 100 g de agua usando una botella de aspersión, y la mezcla se continuo después durante 74 s. Se obtuvieron aglomerados de núcleos/cubierta con un núcleo de carbonato de calcio no coloreado y una cubierta de carbonato de calcio coloreado de amarillo.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para producir aglomerados con una estructura de núcleo/cubierta, en el cual i) se proporcionan aglomerados iniciales que contienen un primer sólido particulado; ii) un segundo sólido particulado se aglomera en la presencia de los aglomerados iniciales con la adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados de segunda etapa y, opcionalmente, iii) un n-avo (n > 3) sólido se aglomera en la presencia de los aglomerados de etapa (n-l)ava con la adición de un líquido aglutinante para dar los aglomerados de la etapa n-ava, en donde lo aglomeración en la etapa ii) y/o iii) toma lugar en un líquido de suspensión en el cual el primer sólido particulado y el segundo sólido particulado o el (n-l)avo sólido particulado y el n-avo sólido particulado, respectivamente, son esencialmente insolubles y que son esencialmente inmiscibles con el líquido aglutinante.

2. El proceso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el primero y segundo sólidos particulados y/o para al menos un valor de n el sólido particulado (n-l)avo y el n-avo tienen diferentes tamaños de partícula.

3. El proceso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el segundo sólido particular tiene un tamaño de partícula más pequeño que el primer sólido particulado y/o para al menos un valor de n el n-avo sólido particulado tiene un tamaño de partícula más pequeño que el (n-l)avo sólido particulado .

4. El proceso como se reclama en la reivindicación 2 ó 3, en donde el primero y segundo y/o para al menos un valor de n los sólidos particulados (n-l)avo y n-avo son de composición química idéntica.

5. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer sólido particulado tiene un tamaño de partícula de 50-800 µm.

6. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el segundo sólido particulado tiene un tamaño de partícula de menos de 500 µm.

7. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la aglomeración en la etapa ii) y/o iii) toma lugar en la presencia de una sustancia que forma puente y/o de un aglutinante.

8. El aglomerado con una estructura de núcleo/cubierta obtenible por el proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.