MXPA01004914A - Metodo para fabricar membrana porosa con estructura porosa unica para el suministro aerosolizado de medicamentos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un metodo para producir una boquilla util para generar un aerosol fino para el suministro de agentes de diagnostico o terapeuticos. El metodo comprende enfocar una fuente laser sobre un material preferentemente flexible, delgado para formar poros sustancialmente a traves del material. Los poros se forman para tener un diametro de abertura de salida no flexionado en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 25 micrones, dependiendo del tamano de las particulas de aerosol deseadas para la aplicacion particular. La boquilla puede tener una variedad de formar y puede distribuirse en una variedad de patrones. Un area elevada puede formarse alrededor de la abertura de salida con objeto de prevenir la intrusion del liquido en la boquilla.

Description

MÉTODO PARA FABRICAR ME MBRANA POROSA CON ESTRUCTURA POROSA ÚNICA PARA EL SU MINISTRO AEROSOLIZADO DE MEDICAMENTOS 5 ANTECEDENTES DE LA INVENCION La aerosolización es un medio deseable para el suministro de agentes de diagnóstico y terapéuticos. El suministro de aerosol evita los problemas asociados con otros métodos de suministro tales como inyección o administración oral. Las inyecciones son dolorosas, presentan fcO un riesgo de infección al proveedor del cuidado de la salud de un pinchazo de aguja, y crean desperdicios peligrosos de la aguja y jeringa. Además, las inyecciones repetidas pueden dar como resultado cicatrización. La administración oral debe superar varios obstáculos para el suministro de medicamentos, incluyendo el ambiente acídico dei estómago, la habilidad 15 del agente para pasar a través de la pared intestinal y el metabolismo de primer paso del agente por el hígado. El suministro de aerosol, por el otro lado, permite el suministro directo de agentes a áreas tales como el tracto nasal, el tracto respiratorio o el ojo, así como también, el suministro sistémico en la circulación por la administración al tracto respiratorio y 20 toma en la circulación. Los métodos anteriores para generar y suministrar aerosoles al tracto respiratorio y nasal incluyen inhaladores de dosis medida, inhaladores de polvo en seco y nebulizadores. Los métodos anteriores de que suministran agentes al ojo incluyen pomadas y gotas para los ojos. La 25 administración de agentes al ojo puede conducir a la dosificación i inapropiada debido al parpadeo o drenaje, y el remilgo acerca de insertar cosas en el ojo puede conducir a problemas con la conformidad del paciente. Las dificultades con los métodos anteriores para suministra aerosoles incluyen el uso ineficiente de materiales que se aerosolizan, la falta de uniformidad en el tamaño de las partículas generadas, y la incapacidad para dirigir el agente administrado a una ubicación particular dentro del tracto respiratorio, adicionalmente, los inhaladores de dosis medida pueden utilizar propelentes que afectan adversamente la capa de ozono. • Un método para generar los aerosoles de tamaño de partícula definido es por lo tanto deseable con objeto de proporcionar un medio más controlable y más eficiente para suministrar agentes de diagnóstico o terapéuticos a un tejido objetivo. Un medio reproducible, portátil para 15 proporcionar tales aerosoles también incrementaría la movilidad del paciente y reduciría los gastos de cuidado de la salud al reducir la necesidad de equipo inmóvil costoso y costos de monitoreo asociados con la regulación de las dosis recibidas de dispositivos ineficientes Se conocen en la materia dispositivos y métodos para 20 controlar el tamaño de partícula del aerosol. Por ejemplo, la E.U. 4,926,852 describe el control del tamaño de partícula al medir una dosis de medicación en una cámara a través de flujo que tiene orificios para limitar la velocidad de flujo. La E.U. 4,677,975 describe un dispositivo nebulizador que tiene desviadores para remover las partículas arriba de un 25 tamaño seleccionado de un aerosol. La E.U. 3,658,059 emplea un desviador que cambia el tamaño de una abertura en el paso de la suspensión que se inhala para seleccionar la cantidad y tamaño de las partículas suspendidas suministradas. La E.U. 5,497,944 describe un método y dispositivo para generar un aerosol al pasar la formulación a través de una pequeña abertura de boquilla a presión elevada. Sin embargo, los dispositivos que procesan el tamaño de partícula del aerosol después de la generación (por ejemplo, al filtrar el aerosol después de que se forma de la formulación) típicamente son ineficaces, inútiles, y/o requieren una cantidad sustancialmente mayor de fuerza para generar el aerosol. La Patente de E.U. 5,544,646 co-propietaria y los números de serie de las solicitudes de Patente de E. U 08/454,421 , 08/630,391 , 08/693,593 y 08/804,041 describen dispositivos y métodos útiles en la generación de aerosoles adecuados para el suministro de medicamento, . Una formulación del medicamento se aplica forzadamente a un lado de la membrana que contiene el poro a fin de producir un aerosol en el lado de salida de la membrana. Los aerosoles que contienen partículas con una distribución de tamaño más uniforme pueden generarse utilizando tales dispositivos y métodos, y pueden suministrarse a locaciones particulares dentro del tracto respiratorio. Las membranas porosas mejoradas para utilizarse en tales dispositivos permitiría uso más eficiente de formulaciones, requiriendo así el empaque de menos formulación, y reducir los costos e incrementar la portabilidad y conformidad del paciente. Estas membranas porosas pueden ser de tamaño, forma o instalación mejorada. De esta manera, existe una necesidad de método.s para producir boquillas para utilizarse en la aerosolización de agentes terapéuticos o de diagnóstico. Existe una necesidad adicional de dispositivos de aerosolización que son de peso ligero, portátiles y proporcionan el tamaño de partícula de aerosol preciso que puede ser dirigirse a un tejido específico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Nosotros hemos inventado ahora un método para formar boquillas de tamaño uniforme, pequeño que permiten la generación de aerosoles uniformes de agentes terapéuticos y de diagnóstico que pueden •> administrarse entonces a tejidos objetivo particulares tales como el ojo o áreas específicas del tracto respiratorio. El método comprende dirigir una fuente láser sobre un material flexible preferentemente delgado para formar poros substancialmente a través del material. Los poros pueden 15 formarse individual o simultáneamente. La fuente de láser puede controlarse utilizando una máscara y/o técnicas de enfoque o división por haz. En una modalidad, los poros se forman completamente a través de la • membrana. En otra modalidad, los poros se forman de manera que una película delgada permanece cubriendo el lado de salida del poro; esta 20 capa puede explotarse hacia fuera en la administración de una formulación en una presión substancialmente por debajo de aquella que rompería el resto de la membrana. En otro aspecto de ia invención, los poros se forman para tener una abertura de entrada que es más grande que la abertura de salida. 25 En un aspecto de la invención, un láser granate de aluminio de itrio-neodimio (Nd :YAG) se utiliza como la fuente de láser. En otro aspecto de la invención, un láser excimer se utiliza como la fuente de láser. En todavía otro aspecto de la invención, los poros se forman para tener una abertura de salida de desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 25 µm en diámetro. En un aspecto adicional de la invención, un método para producir una boquilla para aerosolizar una formulación se proporciona, en donde desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 1 ,000 agujeros se forman en una membrana al proyectar un láser excimer o enfocar un láser YAG sobre la membrana en una manera y por un tiempo suficiente para desgastar por erosión los poros substancialmente a través de la membrana. En una modalidad particular, los agujeros que tienen una diámetro de abertura de salida relajado no flexionado de desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 .5 µm y separado desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 70 µm entre sí pueden formarse en la membrana para la formación de partículas de suministro de aerosol al tracto respiratorio.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un dibujo esquemático de un aparato láser excimer utilizado para desgastar por erosión los poros en un material utilizando el método de la invención. La Figura 2 es una micrografía electrónica de reflejo del haz de la abertura de salida de un poro formado por la metodología de la presente invención para tener un área elevada que rodee la abertura de salida para prevenir la intrusión de la formulación de nuevo al poro. La Figura 3 es una gráfica de la calidad del aerosol contra el tamaño de poro para las membranas porosas generadas por el método de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Antes de se describan los presentes métodos de fabricación de membranas porosas para el suministro aerosolizado de medicamentos, se entiende que esta invención no se limita a la metodología, dispositivos, ÉFp contenedores y formulaciones descritas en particular, ya que tales métodos, dispositivos, contenedores y formulaciones, pueden, por supuesto, variar. También se entiende que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir solamente modalidades en particular, y no se pretende que limite el alcance de la presente invención 15 que se limitará solamente por las reivindicaciones anexas. Debe notarse que según se utiliza en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares de "un", "una", y "el (la)" J incluyen referentes plurales al menos que el contexto claramente dicte otra forma. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "una formulación" 20 incluye las mezclas de diferentes formulaciones, la referencia a "un ataque de asma" incluye uno o más de tales eventos, y la referencia "al método de tratamiento" y "al método de diagnóstico" incluye la referencia a etapas equivalentes y métodos conocidos por aquellos expertos en la materia, y así sucesivamente. 25 Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor interpuesto, entre los límites, superior e inferior de ese rango también se describe específicamente. Cada rango más pequeño entre cualquier valor establecido o valor interpuesto en un rango establecido y cualquier otro valor interpuesto o establecido en aquel rango establecido se comprende dentro de la invención. Los limites superiores e inferiores de estos rangos muy pequeños pueden incluirse o excluirse independientemente en el rango, y cada rango donde ya sea uno, ninguno o ambos límites se incluyen en el rango muy pequeño también se comprende dentro de la invención, sometidos a cualquier limite específicamente excluido en el rango establecido. Cuando el rango establecido incluye uno o ambos de los límites, los rangos que excluyen ya sea uno o ambos de esos límites incluidos también se incluyen en la invención. Al menos que se defina de otra forma, todos los términos científicos y técnicos utilizados en la presente tienen el mismo significado según se entiende comúnmente por alguien de experiencia ordinaria a la materia a la cual pertenece esta invención. A pesar de que cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en ia presente pueden utilizarse en la práctica o prueba de la invención, los materiales y métodos preferidos se describen ahora. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en la presente para referencia con objeto de describir y publicar información especifica para la cual se citó la referencia. Las publicaciones discutidas anteriormente se proporcionan solamente para su publicación previa a la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de la presente es para interpretarse como una admisión de que la invención no se acredita para adelantar tal publicación por virtud de la invención anterior. 5 DEFINICIONES Los términos "paquete" y "paquete desechable" se utilizan intercambiablemente en la presente y deberán interpretarse para significar un contenedor o dos o más contenedores unidos juntos por un medio de interconexión en donde cada contenedor incluye preferentemente uno o Ik más canales, los cuales proporcionan conexión fluida del contenedor a una boquilla comprendida de una membrana porosa, tal boquilla preferentemente no se coloca directamente sobre el contenedor, y en donde cada contenedor incluye al menos una superficie que es plegable en una manera para permitir el desplazamiento forzado del contenido del 15 contenedor a través de un filtro de baja resistencia y fuera de la boquilla (sin romper el contenedor) en una manera tal que los contenidos se aerosolizan. Existen al menos dos variaciones del paquete, que dependen en si el medicamento puede almacenarse establemente en una forma líquida o debe almacenarse en seco y combinarse con el líquido 20 inmediatamente antes de su aerosolización. El contenido de cada contenedor comprende preferentemente una formulación, preferentemente una formulación fluida, más particularmente un líquido, formulación fluida, la cual incluye un medicamento farmacéuticamente activo o un agente de diagnóstico. Si el 25 medicamento agente de diagnóstico no es líquido y de una viscosidad suficientemente baja para permitir que el medicamento se aerosolize, el medicamento o agente de diagnóstico se disuelve o se dispersa en un vehículo excipiente, preferentemente sin ningún material adicional tal como conservadores que podrían afectar al paciente. Cuando el contenido debe 5 almacenarse en un estado en seco, el paquete además incluye otro contenedor que mantiene el líquido y puede combinarse con el medicamento seco inmediatamente antes de la administración. El término "contenedor" se^ utiliza en la presente para significar un receptáculo para mantener y/o almacenar una formulación del ?flfc} medicamento. El contenedor puede ser de dosis única o multidosis, y/o desechable o rellenable. El término "cásete" deberá interpretarse que significa un contenedor que mantiene, en una cubierta protectora, un paquete o una pluralidad de paquetes tales paquetes se conectan entre sí y se mantienen 15 en el cásete en una manera organizada, por ejemplo, interplegándose o enrollándose. El cásete se conecta a un dispositivo de distribución, tal dispositivo de distribución puede incluir una fuente de energía, por ejemplo, una o más baterías que proporcionan energía al dispositivo de distribución. 20 El término "porosidad" se utiliza en la presente para significar un porcentaje de un área de un área de superficie que se compone de espacio abierto, por ejemplo, un poro, agujero, canal u otra abertura, en una membrana, boquilla, filtro u otro material. El por ciento de porosidad se define así como el área total de la porosidad abierta dividida por el área 25 del material, expresada como un porcentaje (multiplicado por 100). La porosidad elevada (por ejemplo, una porosidad mayor al 50%) se asocia con las velocidades de flujo elevadas por unidad de superficie y la resistencia de flujo baja. En general, la porosidad de la boquilla es menor al 1 0%, y puede variar de 10"3% a 1 0%, mientras que la porosidad del filtro es al menos de 1 %, y preferentemente es al menos 50% porosa. El término "membrana porosa" deberá interpretarse para significar una membrana del material que tiene cualquier forma de parámetro exterior dado, pero preferentemente que tiene una forma convexa, en donde la membrana tiene una pluralidad de poros en el mismo, tales aberturas pueden colocarse en una matriz regular o irregular, y tales poros tienen un diámetro no flexionado de su abertura de salida en el rango de 0.25 micrones a 6 micrones y una densidad de poro en el rango de 1 a 1 ,000 poros por milímetro cuadrado para el suministro respiratorio. Para el suministro ocular, los poros tienen un diámetro no "1 flexionado de su abertura de salida en el rango de 5 micrones a 50 micrones, preferentemente de 7.5 a 25 micrones, y una densidad de poro similar. La membrana porosa tienen una porosidad de aproximadamente de 0.0005% a 0.2%, preferentemente de 0.01 % a 0.1 %. En una modalidad, la membrana porosa comprende una fila única de poros en, por ejemplo, una pieza grande del material de la membrana. Los poros pueden ser planos en relación a la superficie del material de la membrana porosa, o pueden tener una configuración cónica. El material de la membrana es preferentemente hidrofóbico e incluye materiales tales como policarbonatos, poliimidas, poliéteres, imidas de poliéter, polietileno y poliestéres que pueden tener los poros formados en los mismos por cualquier método adecuado incluyendo la perforación con láser o ataque químico anisótropo a través de una película delgada de metal o de otro material adecuado. La membrana tiene preferentemente suficiente integridad estructural de tal forma que se mantiene intacta (no se romperá) cuando se somete a la fuerza en la cantidad de hasta aproximadamente 40 barias, preferentemente de hasta 50 barias mientras la formulación se forza a través de los poros. El término "filtro de baja resistencia" deberá interpretarse que significa un filtro del material que tiene cualquier otra forma de parámetro exterior dado, y que tiene una pluralidad de aberturas en el mismo, tales *> aberturas pueden colocarse en una matriz regula o irregular. Las aberturas en el filtro pueden ser de cualquier forma, y preferentemente se distribuyen sustancialmente en forma pareja a lo largo del área de superficie del filtro. Preferentemente, la porosidad del filtro de baja 15 resistencia es mayor al 50%, preferentemente al menos 60%, más preferentemente al menos 70%. Preferentemente, el filtro de baja resistencia previene el paso de las partículas mayores a aproximadamente 0.5 micrones en tamaño (por ejemplo, que tienen un diámetro mayor a 0.5 micrones). Cuando las aberturas del filtro son poros, los poros pueden 20 tener un diámetro en el rango de desde aproximadamente 0.25 micrones a 6 micrones para el suministro de tracto respiratorio, o desde aproximadamente 5 micrones a 50 micrones para el suministro ocular. El filtro tiene una densidad de abertura en el rango de desde aproximadamente 10 a 20,000,000 aberturas por mm2. Preferentemente el 25 filtro tiene agujeros de desde 0.5 µm colocados aproximadamente 0.5 /m aparte de una densidad de 1 06 agujeros por mm2. Preferentemente, la proporción de la densidad del poro de la membrana porosa al filtro de baja resistencia se encuentra en el rango de aproximadamente 1 : 1 .5 a aproximadamente 1 : 100,000; la proporción del diámetro dei poro de los 5 poros de la membrana porosa al diámetro de las aberturas del filtro de baja resistencia se encuentra en el rango de desde aproximadamente 1 :0.95 a 1 :0.1 . Preferentemente, la baja resistencia de flujo del filtro es la misma que o inferior a la resistencia de flujo de la membrana porosa utilizada en conjunto con el filtro. El filtro se comprende preferentemente de un ifFkd material que tiene una densidad en el rango de 0.25 a 3.0 mg/cm2, más preferentemente 1 .7 mg/cm2, y un espesor de aproximadamente 10 micrones a aproximadamente 500 micrones, más preferentemente aproximadamente de 20 a 150 micrones. El filtro puede elaborarse de cualquier material adecuado para utilizarse en la invención, por ejemplo, 15 éster de celulosa, éster de celulosa mezclado, fluoruro de polivinilideno modificado, politetrafluoroetileno, policarbonato de bisfeno, vidrio con 5% de óxido de boro, plata, polipropoileno, poliéster, poliimida, poliéter, o cualquier material polimérico adecuado. El material del filtro incluye materiales tales como policarbonatos y poliésteres que pueden tener los 20 poros formados en el mismo por medio de cualquier método adecuado, incluyendo ataque químico anisótropo o ataque químico a través de una película delgada de metal o de otro material adecuado, maquinización de descarga de electrón, o micromaquinización por láser. El filtro preferentemente tiene suficiente integridad estructural de tal forma que se 25 mantiene intacto (es decir, no se romperá) cuando se someta a una fuerza de hasta, aproximadamente 35 barias, preferentemente hasta aproximadamente 50 barias durante la extrusión de la formulación a través de los poros (del filtro o de la membrana). La porosidad del filtro de baja resistencia es de 5-85%, preferentemente de 70%, mientras que la 5 porosidad de la boquilla es de 10"4%-1 %, preferentemente de 0.001 %- 0.1 %. El término "resistencia de flujo" deberá interpretarse que significa la resistencia asociada con el paso de un líquido o aerosol a través de un material poroso, por ejemplo, a través de la membrana porosa áFp o del filtro de baja resistencia descrito en la presente. La resistencia de flujo se afecta por el tamaño y densidad de los poros en el material poroso, la viscosidad de un líquido que pasa a través del material, y otros factores bien conocidos en la materia. En general "baja resistencia" o el "filtro de baja resistencia" significa que la resistencia de flujo del filtro de 15 baja resistencia es sustancialmente la misma que o menos que la resistencia de flujo de la membrana porosa utilizada en conjunto con el filtro de baja resistencia. A Los términos "medicamento", "agente activo", "medicamento farmacéuticamente activo" y similares se utilizan intercambiablemente en 20 la presente para comprender compuestos los cuales se administran a un paciente a fin de obtener un efecto farmacológico deseado. El efecto puede ser un efecto tópico o local en el ojo o el tracto respiratorio tal como en el caso de la mayoría de los medicamentos oftálmicos o respiratorios o puede ser sistémico como con analgésicos, narcóticos, hormonas, 25 medicamentos hematopoyéticos, diversos tipos de péptidos incluyendo la insulina y las hormonas tales como EPO. Se establecen otros medicamentos ejemplares en la Patente de E.U No. 5,419,31 5, presentada el 30 de Mayo de 1995, Solicitud Publicada PCT WO 96/13291 , publicada el 9 de Mayo de 1 996, y el Solicitud Publicada PCT WO 96/13290, publicada el 9 de Mayo de 1996, incorporadas en la presente para referencia. Ef término "medicamento respiratorio" deberá interpretarse que significa cualquier compuesto farmacéuticamente eficaz utilizado en el tratamiento de cualquier enfermedad respiratoria y en particular el tratamiento de enfermedades tales como asma, bronquitis, enfisema y •' fibrosis cística. Los "medicamentos respiratorios" útiles incluyen aquellos que se nombran dentro de Physician's Desk Reference (la edición más reciente). Tales medicamentos incluyen antagonistas adrenérgicos beta los cuales incluyen broncodilatadores incluyendo albuterol, sulfato de 15 isoproterenol, sulfato de metaproterenol, sulfato de terbutalina, acetato de pirbuterol, xinotoato de salmeterol, formoteorol; esteroides incluyendo corticoesteroides utilizados como un aditamento a los broncodilatadores antagonistas beta tales como dipropionato de beclometasona, flunisólido, fluticasona, acetonida de triamcinolona y budesonida; antibióticos 20 incluyendo agentes antibacterianos y antifúngicos tales como cloramfenicol, clortetraciclina, ciprofloxacina, framicetina, ácido fusídico, gentamicina, neomicina, norfloxacina, orfloxacina, polimixina, propamidina, tetraciclina, tobramicina, quinolinas, y similares; y también incluye neurotransmisores no colinérgicos no adrenérgicos de péptido y 25 anticolinérgicos. Los medicamentos antiinflamatorios utilizados en relación con el tratamiento de enfermedades respiratorias incluyen esteroides tales como dipropionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, flunisolida y fluticasona. Otros medicamentos inflamatorios • y antiasmáticos que incluyen cromoglicatos tales como sodio de cromolina. Otros medicamentos respiratorios que podrían calificar como broncodilatadores incluyen anticolinérgicos que incluyen bromuro de ípratropio. Otros medicamentos respiratorios incluyen inhibidores de leucotrieno (LT), péptido intestinal vasoactivo (VIP), antagonistas de taquicinina, antagonistas de bradicinina, antagonistas de endotelina, F> furosemida de heparina, moléculas de antiadhesión, moduladores de citoquina, endonucleasas biológicamente activas, DNasa humana recombinante (rh), antitripsina a, y antibióticos tales como gentamicina, tobramicina, cefalosporinas o penicilinas, ácidos nucleicos y vectores de genes. La presente invención se pretende que comprenda los ácidos 15 libres, bases libres, sales, aminas y diversas formas hidratadas incluyendo formas semihidratadas de tales medicamentos respiratorios y se dirige particularmente hacia formulaciones farmacéuticamente aceptables de tales medicamentos que se formulan en combinación con los materiales del excipiente farmacéuticamente aceptable generalmente conocidos por 20 aquellos expertos en la materia — preferentemente sin otros aditivos tales como conservadores. Las formulaciones de medicamentos preferidas no incluyen componentes adicionales tales como conservadores que tienen un efecto significante en la formulación total. De esta manera las formulaciones preferidas consisten esencialmente del medicamento 25 farmacéuticamente activo y de un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, agua y/o etanol). Sin embargo, si un medicamento es líquido sin un excipiente la formulación puede consistir esencialmente del medicamento estipulando que tiene una viscosidad suficientemente baja que puede aerosolizarse utilizando un distribuidor de la presente invención. El término "medicamento oftálmico" o "fluido de tratamiento oftálmico" se refiere a cualquier compuesto farmacéuticamente activo utilizado en el tratamiento de cualquier enfermedad ocular. Terapéuticamente los compuestos útiles incluyen, pero no se limitan a, (1 ) compuestos de antiglaucoma y/o compuestos que reducen la presión • intraocular tales como antagonistas de ß-adrenoceptor (por ejemplo, cetamolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, timolol, etc.), mitóticos (por ejemplo, pilocarpina, carbacol, fisostigmina, etc.), simpaticomiméticas (por ejemplo, adrenalina, dipivefrina, etc.), inhibidores de anhidrasa carbónica 15 (por ejemplo, acetazolamida, dorzolamida, etc.), prostaglandinas (por ejemplo, PGF-2 alfa), (2) compuestos antimicrobianos que incluyen compuestos antibacterianos y antifúngicos (por ejemplo, cloramfenicol, • clortetraciclina, ciprofloxacina, framicetina, ácido fusídico, gentamicina, neomic?na, norfloxacina, ofloxacina, polimixina, propamidina, tetraciclina, 20 tobramicina, quinolinas, etc.), (3) compuestos antivirales (por ejemplo, aciclovir, cidofovir, idoxuridina, interferonas, etc.), (4) inhibidores de reductasa aldosa (por ejemplo, tolrestat, etc.), (5) compuestos antialérgicos y/o antiinflamatorios (por ejemplo, compuestos de esteroides tales como betametasona, clobetasona, dexametasona, fluorometolona, 25 hidrocortisona, prednisolona, etc. y compuestos de no esteroides tales como antazolina, bro fenac, diclofenac, indometacina, lodxamida, saprofen, cromoglicato de sodio, etc. , (6) terapias de ojo seco/lágrima artificial, gotas de alivio, fluidos de irrigación, etc. (por ejemplo, salina fisiológica, agua, o aceites; contiendo todos opcionalmente compuestos poliméricos tales como acetilcisteína, hidroxietilcelulosa, hidroximelosa, ácido hialurónico, alcohol de polivinilo, derivados de ácido poliacrílico, etc.), (7) compuestos de anestesia local (por ejemplo, ametocaína, lignocaína, oxbuprocaína, proximetacaína, etc.), (8) compuestos que asisten en la curación de los defectos de superficie de la córnea (por ejemplo, ciclosporina, diclofenac, urogastrona y factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico), (9) midriáticos y cicloplégicos (por ejemplo, atropina, ciclopentolato, homatropina, hioscina, tropicamida, etc.), (10) compuestos para el tratamiento de pterigium (por ejemplo, mitomicina C , inhibidores de colagenaza tal como batimastato, etc.), (1 1 ) compuestos para el tratamiento de la degeneración macular y/o retinopatía diabética y/o prevención de cataratas, (12) compuestos para los efectos sistémicos que siguen a la absorción en la corriente sanguínea después de la administración ocular (por ejemplo, insulina, narcóticos, analgésicos, anestésicos). Los términos "diagnóstico" y "agente de diagnóstico" y lo similar se utilizan intercambiablemente en la presente para describir cualquier compuesto que se suministra a un paciente a fin de llevar a cabo un ensayo o prueba de diagnóstico en el paciente. Tales agentes se identifican generalmente con un componente fluorescente o radioactivo u otro componente que puede fácilmente detectarse cuando se administra al paciente. Los agentes de diagnóstico ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metacolina, histamina, sal, alérgenos específicos (tales como polen o extractos de polen), sulfitos, y agentes de formación de imágenes para la formación de imágenes de resonancia magnética y/o escintigrafía. Los agentes de diagnóstico pueden utilizarse para, por ejemplo, valuar la constricción bronquial en pacientes que tienen o se sospecha que tienen fibrosis cística o asma. Los aerosoles radiomarcados pueden utilizarse para diagnosticar el embolismo pulmonar, o para valuar la eliminación mucociliar en diversas enfermedades obstructivas crónicas del pulmón. Los agentes de diagnóstico también pueden utilizarse para valuar las condiciones oftálmicas. Los agentes de diagnóstico oculares ejemplificativos incluyen, pero no se limitan a, tales compuestos como fluoresceína o rosa de bengala. El término "formulación" se pretende que comprenda cualquier formulación del medicamento o agente de diagnóstico que se suministra a un paciente utilizando la presente invención. Tales formulaciones generalmente incluyen el medicamento o el agente de diagnóstico presente dentro de un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable. La formulación se encuentra generalmente en una forma de líquido fluido que puede fácilmente aerosolizarse, teniendo las partículas un tamaño de partícula en el rango de 0.5 a 12 micrones en diámetro para la administración respiratoria. Las formulaciones pueden administrarse al paciente utilizando el dispositivo de la invención que puede administrarse por medio del suministro ocular, intrapulmonar y nasal. Los términos "aerosol", "formulación aerosolizada", y lo similar, se utilizan intercambiablemente en la presente para describir un volumen de aire que se ha suspendido dentro de sus partículas de una formulación que comprende un medicamento o agente de diagnóstico en donde las partículas tienen un diámetro en el rango de 0.5 a 12 micrones, para la terapia respiratoria, o en el rango de 15 a 50 micrones para la terapia ocular. El término "aire libre de aerosol" se utiliza para describir un volumen de aire que se encuentra sustancialmente libre de otro material y, en particular, sustancialmente libre de partículas del medicamento respiratorio. El término "evento de dosificación" deberá interpretarse que significa la administración del medicamento o agente de diagnóstico a un paciente por medio de la vía de administración ocular o respiratoria (por ejemplo, nasal o intrapulmonar) (es decir, la aplicación de una formulación al ojo del paciente o al tracto respiratorio del paciente por la inhalación de partículas aerosolizadas) en cuyo caso pueden comprender una o más liberaciones de la formulación del agente de diagnóstico o del medicamento de un dispositivo de distribución durante un período de tiempo de 15 minutos o menos, preferentemente de 10 minutos o menos, y más preferentemente de 5 minutos o menos, durante el cual las administraciones múltiples periódicas (por ejemplo, aplicaciones al ojo o inhalaciones) pueden hacerse por el paciente y las dosis múltiples del medicamento o agente de diagnóstico pueden liberarse y administrarse. Un evento de dosificación deberá incluir la administración de la formulación de diagnóstico o medicamento al paciente en una cantidad de aproximadamente 10 µl a aproximadamente 1 ,000 µl en un evento de dosificación única. Dependiendo de la concentración del medicamento en la formulación, puede que un paquete único no contenga suficiente medicamento para la terapia o diagnóstico. De acuerdo con lo anterior, un evento de dosificación puede incluir la liberación del medicamento o agente de diagnóstico contenido de diversos contenedores de un paquete mantenido en un cásete o el medicamento o agente de diagnóstico contenido dentro de una pluralidad de tales contenedores cuando los contenedores se administran durante un período de tiempo, por ejemplo, dentro de 5 a 10 minutos entre sí, preferentemente dentro de 1 -2 minutos entre sí. El término "velocidad del medicamento" o "velocidad de las partículas" deberá significar la velocidad promedio de las partículas de la formulación del agente de diagnóstico o medicamento moviéndose desde un punto de liberación tal como la membrana porosa de la boquilla o una válvula hasta un ojo o boca del paciente. En una modalidad preferida perteneciente a la terapia respiratoria, la velocidad relativa de las partículas es de cero o sustancialmente cero con referencia al flujo creado por la inhalación del paciente. El término "velocidad de flujo global" deberá significar la velocidad promedio a la cual se mueve el aire a través de un canal. El término "capa límite de flujo" deberá significar una serie de puntos que definen una capa arriba de la superficie interna de un canal a través del cual fluye el aire en donde la velocidad de flujo de aire abajo de la capa límite se encuentra sustancialmente abajo de la velocidad de flujo global, por ejemplo, 50% o menos de la velocidad de flujo global. El término "veh ículo" deberá significar un material de excipiente farmacéuticamente aceptable, fluido, preferentemente un líquido, material fluido, en el cual se suspende un medicamento o agente de diagnóstico o más preferentemente se disuelve. Los vehículos útiles no interactúan adversamente con el medicamento o agente de diagnóstico y tienen propiedades que permiten la formación de partículas aerosolizadas, tales partículas tienen preferentemente un diámetro en el rango de 0.5 a 12.0 micrones que se generan al forzar una formulación comprendiendo el vehículo y medicamento o agente de diagnóstico a través de los poros que tienen una diámetro no flexionado de 0.25 a 6.0 micrones para el suministro al tracto respiratorio. De igual forma, un vehículo útil para el suministro al ojo no interactúa adversamente con el medicamento o agente de diagnóstico y tiene propiedades que permiten la formación de las partículas aerosolizadas, tales partículas preferentemente tienen un diámetro de 15 a 50 micrones y se generan al forzar la formulación que comprende el vehículo y medicamento o agente de diagnóstico a través de los poros de 7.5 a 25 micrones en el diámetro relajado. Los vehículos preferidos incluyen agua, etanol, soluciones salinas y mezclas de los mismos, prefiriéndose agua pura. Pueden utilizarse otros vehículos con la condición de que puedan formularse para crear un aerosol adecuado y no afectar adversamente el tejido humano o el medicamento o agente de diagnóstico a suministrarse. El término "medir" describe un evento mediante el cual (1 ) la capacidad total del pulmón, (2) la velocidad de flujo inspiratorio o (3) el volumen inspiratorio del paciente se mide y/o se calcula y la información se utiliza a fin de determinar un punto óptimo en el ciclo inspiratorio en el cual se libera un volumen de aire libre de aerosol y/o aerosolizado. Puede elaborarse una medición actual tanto de la velocidad como del volumen o la velocidad puede fácilmente medirse y el volumen calcularse en base a la velocidad medida. La capacidad total del pulmón puede medirse o calcularse en base al peso, sexo y edad del paciente. También es preferible continuar midiendo el flujo inspiratorio durante y después de cualquier suministro del medicamento y registrar la velocidad de flujo inspiratorio y el volumen, antes, durante y después de la liberación del medicamento. Tal lectura hace posible que se determine si el medicamento o agente de diagnóstico se suministra apropiadamente al paciente. El término "monitorear" deberá significar el medir las funciones del pulmón tales como flujo inspiratorio, velocidad de flujo inspiratorio, y/o volumen inspiratorio de tal forma que la función del pulmón del paciente según se define en la presente, pueda evaluarse antes y/o después del suministro del medicamento de esto modo haciendo posible evaluar el efecto de suministro del medicamento en, por ejemplo, la función del pulmón del paciente. El término "configuración de flujo inspiratorio" deberá interpretarse que significa los datos calculados en uno o más eventos que miden el flujo inspiratorio y el volumen acumulativo, cuya configuración puede utilizarse para determinar un punto dentro del ciclo inspiratorio del paciente el cual es óptimo para la liberación del medicamento a sum?nistrarse en un paciente. Un punto óptimo dentro del ciclo inspiratorio para la liberación de un volumen de aerosol se basa, en parte, en (1 ) un punto más probablemente para suministrar el volumen de aerosol a un área particular del tracto respiratorio de un paciente, en parte en (2) un punto dentro del ciclo inspiratorio probablemente que de cómo resultado el suministro máximo del medicamento y, en parte, en (3) un punto en el ciclo más probablemente que de cómo resultado el suministro de una cantidad reproducible del medicamento al paciente en cada liberación del medicamento. Los criterios 1 -3 se listan en un orden preferido de importancia. Sin embargo, el orden de importancia puede variar en base a las circunstancias. El área del tracto respiratorio que se trata se determina al ajustar el volumen de aire libre de aerosol o que contiene aerosol y/o al ajustar el tamaño de partícula del aerosol. La repetibilidad se determina al liberar en el mismo punto en el ciclo respiratorio cada tiempo que se libera el medicamento. Para proporcionar mayor eficacia en el suministro, el punto de suministro del medicamento se selecciona dentro de los parámetros dados. Los términos "formulación" y "formulación fluida" y lo similar se utilizan intercambiablemente en la presente para describir cualquier medicamento farmacéuticamente activo (por ejemplo, un medicamento respiratorio, o medicamento que actúa local o sistemáticamente, y que es adecuado para el suministro respiratorio) o el agente de diagnóstico combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable en la forma fluida teniendo propiedades de tal forma que puede aerosolizarse en las partículas que tienen un diámetro de 0.5 a 12.0 micrones para la terapia respiratoria, o de 15 a 75 micrones para la terapia ocular. Tales formulaciones son preferentemente soluciones salinas, suspensiones coloidales y suspensiones microcristalinas. Las formulaciones preferidas son del (de los) medicamento (s) y/o agente (s) de diagnóstico disuelto (s) en un líquido , preferentemente en agua. El término "sustancialmente en seco" deberá significar que las partículas de la formulación incluyen una cantidad del vehículo (por ejemplo, agua o etanol) el cual es igual a (en peso) o menos que la cantidad del medicamento o agente de diagnóstico en la partícula, más preferentemente significa que no se presenta agua libre. Los términos "partículas aerosolizadas" y "partículas aerosolizadas de formulación" deberán significar las partículas de la formulación comprendidas del vehículo y medicamento y/o agente de diagnóstico que se forman en el forzamiento de la formulación a través de una boquilla, cuyo boquilla comprende una membrana porosa flexible. Cuando se desea la terapia respiratoria, las partículas son de un tamaño suficientemente pequeño de tal forma que cuando se forman las partículas, quedan suspendidas en el aire por una cantidad suficiente de tiempo para la inhalación por el paciente a través de su nariz o boca. Cuando se desea la terapia ocular, las partículas formadas son de un tamaño óptimo para la aplicación al ojo. Preferentemente, las partículas para el suministro respiratorio tienen un diámetro de desde aproximadamente 0.5 micrones a aproximadamente 12 micrones, y se generan al forzar la formulación a través de los poros de una membrana porosa flexible, donde los poros tienen un diámetro de abertura de salida no flexionado en el rango de aproximadamente 0.25 micrones a 6.0 micrones. Más preferentemente, las partículas para el suministro respiratorio tienen un diámetro de aproximadamente 1 .0 a 8.0 micrones con las partículas creadas moviéndose a través de los poros que tienen un diámetro de abertura de salida no flexionado de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 micrones. Para el suministro ocular, las partículas tienen un diámetro desde aproximadamente 15 micrones a aproximadamente 75 micrones, y se generan al forzar la formulación a través de los poros de una membrana porosa flexible, donde los poros tienen un diámetro de abertura de salida no flexionado en el rango de 5 micrones a aproximadamente 50 micrones. Más preferentemente, las partículas para el suministro ocular tienen un diámetro de aproximadamente 15 a 50 micrones, y pueden generarse al forzar la formulación a través de los poros de la membrana flexible que tienen diámetro de abertura de salida no flexionado de aproximadamente 7.5 a aproximadamente 25 micrones. Ya sea en el suministro ocular o respiratorio, los poros de la membrana flexible se presentan en aproximadamente de 10 a 10,000 poros sobre un área en tamaño de desde aproximadamente 1 milímetro cuadrado a aproximadamente 1 centímetro cuadrado, preferentemente desde aproximadamente 1 x 101 a aproximadamente 1 x 104 poros por milímetro cuadrado, más preferentemente desde aproximadamente 1 x 102 a aproximadamente 3 x 104 poros por milímetro cuadrado, y el filtro de baja resistencia tiene una densidad de abertura en el rango de 20 a 1 ,000,000 poros sobre un área de aproximadamente un milímetro cuadrado.

El término "sustancialmente a través de" en relación a los poros formándose en la membrana o el material deberá significar los poros que ya sea cruzan completamente la anchura de la membrana o se forman para tener una capa descortezable delgada sobre su abertura de salida. Los poros formados con una capa descortezable sobre sus aberturas de salida se forman para descortezarse hacia fuera de una presión sustancialmente más baja que la que podría requerirse para romper la membrana en las áreas no porosas.

RESUMEN GENERAL DE LA METODOLOGÍA DE LA INVENCION Ahora hemos inventado un método para formar boquillas de tamaño uniforme, pequeño que permiten la generación de aerosoles uniformes de agentes terapéuticos y de diagnóstico que pueden administrarse entonces a tejidos objetivo particulares tales como el ojo o áreas específicas del tracto respiratorio. El método comprende dirigir una fuente de láser sobre un material delgado para formar poros sustancialmente a través del material. Los poros pueden formarse ya sea individual o simultáneamente. La fuente láser puede controlarse utilizando una máscara y/o división de haz o técnicas de enfoque. El material utilizado puede ser cualquier material del cual pueden formarse poros adecuados y que no interactúan adversamente con otros componentes del dispositivo de suministro, particularmente con la formulación que se administra. En una modalidad preferida, el material es un material orgánico flexible, por ejemplo, un poliéter, policarbonato, poliimida, imida de poliéter, polietileno o poliéster. La flexibilidad del material se prefiere de manera que la boquilla puede adoptar una forma convexa y salir hacia la corriente de aire en la aplicación de presión, formando así el aerosol lejos de la capa límite estática de aire. La membrana es aproximadamente 1 0 a aproximadamente 100 µm en espesor, más preferentemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 45 µm en espesor. Un material preferido es una película gruesa de 25 µm de poliimida. Las consideraciones para el material de la membrana incluyen la facilidad de elaboración en combinación con el contenedor de la formulación, flexibilidad de la membrana, y la presión requerida para generar un aerosol de los poros que cubren una membrana de aquel espesor y flexibilidad. La fuente láser particular utilizada en el método de la invención se determinará en algún grado por el material en el cual los poros se van a formar. Generalmente, la fuente láser debe suministrar una cantidad suficiente de energía con una longitud de onda que puede formar una boquilla de aerosolización eficaz en el material a desgastarse por erosión. Típicamente la longitud de onda puede ser desde aproximadamente 250 hasta aproximadamente 360 nm. El rendimiento de la fuente de láser particular puede manipularse en una variedad de formas antes de aplicarse al material. Por ejemplo, la frecuencia puede duplicarse o triplicarse utilizando, por ejemplo, un cristal de triborato de litio o series de cristales utilizando un proceso tipo I, un proceso tipo II o una combinación de los mismos. Este haz de rayos láser puede además separarse en múltiples haces para crear simultáneamente múltiples poros. El haz también puede dirigirse a través de un marco o filtrarse espacialmente, y también puede expandirse antes de enfocarse. Un láser eficaz para tales boquillas es un láser granate de * aluminio de itrio-neodimio. Este láser es un fuente de luz de longitud de 5 onda ultravioleta pulsada que proporciona una potencia máxima suficientemente elevada en impulsos cortos para permitir el desgaste preciso en un material delgado. La configuración del haz de este láser es simétrica radial que tiende a producir poros simétricos radiales. Otro láser eficaz para crear poros en materiales tales como .0 poliéteres y poliimida es un láser excimer. Este láser produce luz de longitud de onda ultravioleta, similar al láser Nd:YAG. Sin embargo, el haz no es radialmente simétrico pero puede proyectarse a través de un marco para perforar simultáneamente uno o más agujeros cilindricos o cónicos. Preferentemente, la fuente de láser es un láser excimer que proporciona 5 una longitud de onda de 308 nm. La densidad de energía utilizada para tal láser varía típicamente desde aproximadamente 525 a aproximadamente 725 mJ/cm2, y preferentemente es de aproximadamente 630 mJ/cm2. Utilizando tal láser en una membrana de poliimida gruesa de 25 µm, el número de impulsos típicamente es de aproximadamente 100 a 0 aproximadamente 200. Para el suministro respiratorio, los poros se forman a fin de tener un diámetro de abertura de salida no flexionado desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6 µm, preferentemente aproximadamente de 1 -2 µm. Para el suministro opular, los poros se 5 forman para tener un diámetro de abertura de salida no flexionado en el rango de 5 micrones a 50 micrones, preferentemente de 7.5 a 25 micrones. Los poros pueden separarse desde aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 µm aparte o más, pero se separan preferentemente desde aproximadamente 30 a aproximadamente 70 µm aparte, más preferentemente aproximadamente 50 µm aparte. La separación del poro se determina en parte por la necesidad de prevenir que el aerosol de los poros adyacentes interfieran adversamente entre sí, y en parte a minimizar la cantidad de la membrana utilizada y las dificultades de elaboración asociadas y los costos. La separación del poro es preferentemente uniforme completamente, con una variabilidad en la distancia del ¡nterporo de preferentemente menos de aproximadamente 20%, más preferentemente menos de aproximadamente 10%, y más preferentemente aproximadamente 2% o menos (<1 µm de variabilidad para los poros separados 50 µm aparte). Los poros pueden ser en forma aproximadamente cilindrica o cónica, en donde "cilindrica" significa que los poros pasan perpendicularmente a través de la membrana y tienen aproximadamente el mismo diámetro en cada superficie de y a lo largo de la membrana, y "cónica" significa que los poros son más grandes en un lado de la membrana que en el otro lado, e incluye los casos en donde la sección transversal de los poros es cónica, curva o donde el diámetro del poro se reduce gradualmente. Preferentemente, los poros son cónicos. Cuando los poros son cónicos, el diámetro más amplio del cono se encuentra en el lado de entrada del poro en el cual se aplica la formulación bajo presión, mientras que el diámetro más pequeño del cono se encuentra en el lado de salida del poro en el cual ocurre la aerosolización. Por ejemplo, para el suministro respiratorio, cuando la abertura de salida de los agujeros es de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 1 .5 µm en diámetro, la abertura de entrada preferentemente tiene un diámetro de desde aproximadamente 4 a aproximadamente 12 µm, más preferentemente de desde 6 a aproximadamente 12 µm. El tamaño de abertura es preferentemente uniforme; siguiendo los métodos enseñados en la presente, la variabilidad en diámetro de cada agujero que tiene una abertura de 1 .25 µm no es más del 0.05 µm, y para una abertura de 6 µm no es más de 0.1 µm. La boquilla puede proporcionarse como una parte íntegra del paquete de la formulación, o puede proporcionarse en forma separada, por ejemplo integralmente con el dispositivo de inhalación, o enrollarse en un cilindro para uso desechable. En una modalidad alternativa, los poros se forman incompletamente de tal forma que una capa descortezable delgada se queda cubriendo las aberturas de salida de los poros. Esta capa descortezable explota hacia fuera en la aplicación forzable de la formulación del medicamento a la boquilla durante el suministro del medicamento, permitiendo la aerosolización de la formulación. La capa descortezable de los poros se formo a fin de tener una presión de ruptura significativamente abajo de la membrana global, y la presión a la cual la capa explota se encuentra significativamente abajo de la aplicada en el curso normal de la administración del medicamento, de tal forma que los poros explotan sustancialmente uniforme y completamente. Los poros formados incompletamente puede formarse por medio de la aplicación de una capa delgada del material al lado exterior de la membrana después de la formación de los poros completos, o al desgastar por erosión incompletamente los agujeros a través de la membrana. Cualquier número de poros puede formarse en el material que comprende el aparato de boquilla. El número de boquillas se determina en parte por la cantidad de la formulación que debe suministrarse para una aplicación dada, y por lo tanto la potencia y concentración del agente que se administra debe tomarse en cuenta. Adicionalmente, el período de tiempo durante el cual esta por administrarse la formulación también debe considerarse. En una modalidad de la invención, los poros se forman en una serie de 7 x 48 de poros separados 50 µm aparte. Para un diámetro de salida de poro dado y la presión de la formulación, el número total puede ajustarse para controlar el tiempo de suministro. Por ejemplo, si la expresión N=356*d"667 se utiliza, la presión requerida para un tiempo de suministro de 1 .2 segundo en cada tamaño de agujero deberá dar la generación de aerosol vigorosa. En otra modalidad, se proporcionan los poros con áreas elevadas que rodean la abertura de salida, a fin de prevenir que el líquido introduzca de nuevo desde la superficie exterior de ía membrana en el poro y de esta modo interrumpir la aerosolización. Las áreas elevadas pueden ser cualquier forma, tal como circular o rectangular, o pueden formarse irregularmente. Las áreas elevadas pueden construirse por cualquier medio adecuado, por ejemplo por medio del ataque químico lejos de las partes de la capa exterior de la membrana, por medio de los procedimientos de perforación por láser que conducen a la desintegración del material alrededor de los poros, por medio del moldeo o fundición , por la deposición del material por medio de una máscara en lugares en donde son para formarse los poros, y lo similar. La Figura 2 muestra un ejemplo W de un poro formado para tener un área elevada por medio del desgaste de 5 láser excimer del lado opuesto de la membrana. La formación del área elevada por medio del desgaste de láser excimer puede controlarse al alterar el número de impulso: un número mínimo de impulsos utilizados para penetrar la membrana formarán un área elevada alrededor de la abertura en el lado opuesto de la membrana; aumentando el número de JO impulsos removerá así esta área elevada. Por ejemplo, para una membrana de poliimida gruesa de 25 micrones, 120 impulsos de un láser excimer de 308 nm a una densidad de energía de 360 mJ/cm2 formarán un poro que tiene un área elevada, mientras que al aumentar el número de impulsos arriba de 150 removerá el área elevada y ampliará ligeramente la 15 abertura del poro. Las áreas elevadas pueden ser de cualquiera de las dimensiones adecuadas, pero preferentemente extendidas significativamente menos que la distancia de interporo para proporcionar áreas inferiores en donde el fluido se retira. Las áreas elevadas pueden elaborarse de cualquier material adecuado, por ejemplo el material que 20 comprende el volumen de la membrana, o puede elaborarse de materiales con propiedades deseables tales como hidrofobicidad o solvente o repelencia de medicamento a fin de repeler que la formulación del medicamento entre por la abertura de salida de los poros. La invención proporciona un método para fabricar una 25 membrana porosa útil para suministrar cualquier tipo de agente de diagnóstico o medicamento a un paciente por administración ocular o inhalación en la forma de un aerosol que tiene un tamaño de partícula de aerosol deseado y que tienen substancialmente partículas no deseadas dentro del aerosol que podrían afectar sustancialmente la exactitud de la dosis de medicamento o agente de diagnóstico suministrado en el aerosol. Además, ciertas modalidades de los dispositivos y metodología utilizada no requieren la no requieren la liberación de propelentes de punto de ebullición bajo a fin de aerosolizar el medicamento, tales propelentes se utilizan convencionalmente en relación con los inhaladores de dosis medida portátiles. Sin embargo, así como los inhaladores de dosis medida portátiles, los dispositivos utilizados en relación con la presente invención pueden ser dispositivos portátiles, autónomos, altamente transportables los cuales proporcionan un medio conveniente de suministro de medicamentos o agentes de diagnóstico a un paciente a través de la vía respiratoria. En general, un aerosol para el suministro ocular o respiratorio se genera de una formulación del agente de diagnóstico o medicamento, preferentemente una formulación fluida, más preferentemente un líquido, formulación fluida. La formulación del agente de diagnóstico o medicamento puede contenerse dentro de un contenedor de multidosis o dentro de una parte del contenedor de un paquete desechable, donde el contenedor del paquete desechable tiene al menos una superficie que es desarmable. El aerosol se genera al aplicar la presión de 50 barias o menos, preferentemente de 40 barias o menos, a la superficie del contenedor desarmable, forzando de este modo el contenido del contenedor a través del filtro de baja resistencia y después a través de una boquilla comprendida de una membrana porosa. Alternativamente, la formulación se forza primero a través de un filtro de baja resistencia y después a través de la membrana porosa. La membrana porosa puede ser rígida o flexible. Preferentemente la membrana porosa es flexible de tal forma que en la aplicación de la presión requerida para aerosolizar la formulación (es decir, preferentemente de 50 barias o menos, más preferentemente de 40 barias o menos), la membrana porosa de la boquilla llega a ser convexa en forma, suministrando de esta manera el agente de diagnóstico o medicamento aerosolizado en la trayectoria del flujo del dispositivo de suministro en una región más allá de la capa límite de flujo. El filtro de baja resistencia tiene una porosidad igual a o mayor a la porosidad de la membrana porosa que para proporcionar una resistencia de flujo global que es mucho más baja que la resistencia de flujo de la boquilla. De esta manera el filtro de baja resistencia previene que las partículas de un tamaño indeseable alcancen la boquilla, disminuyendo de este modo ia obstaculización de la boquilla desde el interior, y filtra hacia fuera las partículas indeseables antes de que se genere el aerosol para el suministro, evitando de este modo el suministro de las partículas indeseables al paciente. Las formulaciones para aerosilización pueden incluir conservadores o compuesto de tipo bacterioestático. Sin embargo, la formulación comprende preferentemente un medicamento farmacéuticamente activo (o un agente de diagnóstico) y un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como el agua. La formulación puede componerse principal o esencialmente del medicamento o agente de diagnóstico (es decir, sin vehículo) si el medicamento o el agente de diagnóstico es libremente fluido y puede aerosolizarse. Las formulaciones útiles pueden comprender formulaciones recientemente aprobadas para utilizarse con nebulizadores o para inyecciones. En general, el filtro de baja resistencia y la boquilla comprendida de una membrana porosa formada de acuerdo a la invención puede utilizarse en conjunto con cualquier contenedor adecuado para contener una formulación del agente de diagnóstico o medicamento de interés. El contenedor puede ser, por ejemplo, un contenedor de dosis única o un contenedor de multidosis. Los contenedores pueden ser rellenables, de uso repetido, y/o desechables. Preferentemente, el contenedor es desechable. El contenedor puede diseñarse para el almacenamiento o suministro de un medicamento o agente de diagnóstico que se encuentra seco, sustancialmente seco, líquido, o en la forma de una suspensión. El contenedor puede ser de cualquier tamaño deseado. En la mayoría de los casos el tamaño del contenedor no se refiere directamente a la cantidad del medicamento o agente de diagnóstico a suministrarse en que la mayoría de las formulaciones incluyen cantidades relativamente grandes del material de excipiente, por ejemplo, agua o una solución salina. De acuerdo con lo anterior, un contenedor de tamaño daño podría incluir un amplio rango de diferentes dosis al variar la concentración del medicamento (o agente de diagnóstico). El contenedor también puede ser uno de los que se proporciona para almacenamiento de un medicamento o agente de diagnóstico en una forma seca o sustancialmente seca hasta el tiempo de administración, a tal punto, que si se desea, el medicamento o agente de diagnóstico puede mezclarse con agua u otro líquido. Un contenedor de compartimiento dual ejemplificativo para llevar a cabo tal mezcla de medicamento seco con el líquido justo antes de su administración se describe en la Solicitud co-pendiente de E. U Serie No. 08/549,295, presentada el 27 de Octubre de 1995, incorporada en la presente para referencia en relación a tales contenedores. En una modalidad preferida, los contenedores útiles con la invención comprenden un uso único, dosis única, contenedor desechable que mantiene una formulación para suministro a un paciente y tiene una pared desarmable. Además, el contenedor puede configurase en el mismo paquete con una membrana porosa y un filtro de baja resistencia, donde el filtro de baja resistencia se coloca entre la membrana porosa y una formulación contenida en el contenedor. El contenedor es preferentemente desechable después de un uso único en el suministro de la formulación contenida en el mismo. El filtro de baja resistencia y la boquilla pueden incluirse como componentes de un paquete desechable que se compone de un contenedor que sirve como un receptáculo de almacenamiento para la formulación del medicamento, una membrana porosa, y un filtro de baja resistencia colocado entre la formulación del medicamento y la boquilla. Tales paquetes y contenedores son como se describen anteriormente. El filtro de baja resistencia y la boquilla también pueden proporcionarse separados del contenedor del medicamento y/o del paquete desechable. Por ejemplo, el filtro de baja resistencia puede proporcionarse como un filtro desechable único que puede insertarse en la posición adecuada entre la formulación en el contenedor y una boquilla, la cual, también puede proporcionarse como una unidad desechable única. El filtro desechable y la boquilla desechable pueden insertarse antes de utilizarse y pueden desecharse después de cada uso o después de un número recomendado de usos. Alternativamente, el filtro de baja resistencia y la boquilla pueden proporcionarse como cintas o cintas separada.

DISPOSITIVOS DE SUMINISTRO DE AEROSOL En general, los dispositivos de suministro de aerosol útiles con boquillas formadas por el método de la invención comprenden (a) un dispositivo para mantener un contenedor que contiene la formulación, preferentemente un contenedor desechable, con al menos uno pero preferentemente un número de contenedores, y (b) un mecanismo mecánico para forzar el contenido de un contenedor (o en el paquete) a través de un filtro de baja resistencia y una boquilla comprendida de una membrana porosa. Cuando se utiliza el dispositivo para el suministro respiratorio, el dispositivo puede además comprender (c) un medio para controlar la configuración del flujo inspiratorio, (d) un medio para controlar el volumen al cual se inhala el medicamento o agente de diagnóstico, (e) un interruptor para liberar o activar automáticamente el medio mecánico para liberar un volumen determinado de aerosol y aire libre de aerosol cuando la velocidad de flujo ¡nspiratorio y/o volumen alcanza un punto predeterminado, (f) un medio para mantener y mover un paquete después de otro en una posición de liberación de medicamento de tal forma que se coloca un nuevo paquete en su lugar para cada liberación del medicamento, y (g) una fuente de energía, por ejemplo, surtidor, o baterías convencionales u otra fuente de energía eléctrica. Los dispositivos de suministro de aerosol de la invención también pueden comprender componentes adicionales tal como, pero no limitado a, un monitor para analizar el flujo inspiratorio de un paciente, un mecanismo de calentamiento para agregar energía al flujo de aire en el cual se liberan las partículas de aerosol, medios para medir ia humedad y temperatura . ambiente, pantallas para prevenir que las partículas indeseables en el ambiente entren a la trayectoria de flujo, y/u otros componentes que podrían mejorar el suministro de aerosol y/o conformidad del paciente con un régimen de suministro de aerosol. El dispositivo también puede comprender componentes que proporcionan o almacenan información acerca de la conformidad y régimen de suministro de aerosol de un paciente con tal, los tipos y cantidades del medicamento suministrado a un paciente, y/u otra información útil al paciente o al médico que atiende. Los dispositivos adecuados para el suministro de aerosol de acuerdo a la invención (es decir, que pueden adaptarse para utilizarse con un filtro de baja resistencia y la boquilla según se describen en la presente) se describen en la Patente de E.U. No. 5,544,646, expedida el 13 de Agosto de 1996; la Patente de E.U. No. 5,497,763, expedida el 12 de Marzo de 1996; solicitud publicada PCT WO 96/13292, publicada el 9 de Mayo de 1996; y solicitud publicada PCT WO 9609846, publicada el 4 de Abril de 1 996, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia con respecto a tales dispositivos de suministro de aerosol. Estos dispositivos pueden obtener energ ía de una fuente conectada; sin embargo, el dispositivo es preferentemente un dispositivo portátil, autónomo que se energiza por batería. Por ejemplo, la metodología de la invención puede llevarse a cabo utilizando un dispositivo energizado por batería, portátil, transportable que utiliza un microprocesador (por ejemplo, como el medio para registrar una caracterización de la "configuración inspiratoria) como por las Patentes de E. U. No. 5,404,871 , expedida el 1 1 de Abril de 1 995, y No.. 5,450,336, expedida el 12 de Septiembre de 1995, incorporada en la presente para referencia. El microprocesador se programa utilizando los criterios descritos en la presente utilizando el dispositivo, unidades de dosis, y el sistema descrito en la Solicitud PCT US94/05825 con modificaciones según se describen en la presente. Alternativamente, la metodología de la invención puede llevarse a cabo utilizando un dispositivo mecánico (no electrónico). Aquellos expertos en la materia reconocerían que varios componentes pueden establecerse mecánicamente para activarse a una velocidad de flujo inspiratorio dado y un volumen dado (por ejemplo, un circuito compensador embutible el aual gira una cantidad dada por un volumen dado). Es para entenderse que mientras la invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas de la misma, que la descripción precedente así como también los ejemplos que siguen se pretende que ilustren y no limiten el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención serán aparentes a aquellos expertos en la materia a la cual pertenece la invención. Todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones mencionadas en la presente se incorporan por la presente para referencia en su totalidad.

EJEMPLOS 10 EJEMPLO 1 : PREPARACIÓN DE BOQUILLAS ft Los boquillas se prepararon de poliimida de película delgada (25 µm, Kapton™ Tipo 100H, DuPont) utilizando un láser (Unifase, modelo S355B-100Q). La película se mantuvo por un cilindro al vacío a una etapa de tres ejes. 15 Para determinar el efecto de nivel de energía y el número de impulsos en el tamaño de poro, la energía y el número de impulso varío en una forma sistemática así como se perforaron los poros en una pieza única I de Kapton. Se realizó un segundo ajuste de orden polinomial del tamaño de poro contra el nivel de energía, y se utilizó para estimar la energía 20 requerida para perforar los poros de diámetro 1 , 1 .5, y 2 µm. Las boquillas de muestra se fabricaron en varios niveles de energía, y los poros en cada muestra se midieron, y se computo el tamaño promedio. Este proceso se reitero hasta que se determinó un nivel de energía que dio un tamaño de poro promedio dentro del 5% del valor deseado. 25 Tabla I: Nivel de Energía contra Tamaño de Poro Las boquillas para los experimentos de abajo se fabricaron a estas disposiciones. La energía se revisó y se ajustó después de cada 10 boquillas. Para determinar el tamaño de poro, las boquillas se formaron en imágenes utilizando un microscopio electrónico de exploración (Philips, modelo 505). Las muestras se revistieron por medio de la deposición de oro (Dentón Desk II, 45 µA, 120 segundos) antes de la formación de imágenes. Las imágenes se digitalizaron en resolución de video utilizando un acaparador redactor (Translación de datos DT3152). Las estructuras de video (64) se promediaron para crear una imagen final que se almacenó en un disco. Después de que se adquirieron 10 imágenes en esta manera, se leyeron en un paquete de software procesador de imagen (Optimus, versión 6.0). Se desarrolló una macro que determinó el perímetro de los poros al comenzar, y basarse en este perímetro, se calculó un diámetro equivalente de área. El diámetro equivalente de área determinado para los 10 poros se promedio para determinar el diámetro final. EJEMPLO 2 Propósito: Determinar el efecto del tamaño de agujero de salida variable en la dosis emitida y la calidad de aerosol obtenida con Boquillas Excimer.

Las partes de boquillas utilizadas en el experimento se diseñaron para tener tamaños de agujero de salida de aproximadamente 0.8 - 1 .5 µM. Los resultados de ED, MMAD, GSD y FPD se midieron. ED- fracción de la dosis cargada que se emite desde el dispositivo MMAD- diámetro aerodinámico mediano de masa GSD- desviación estándar geométrica FPD- dosis de partícula fina (fracción de la dosis cargada en la cubierta que sale de la boquilla en partículas <3.5 µM de diámetro aerodinámico). Preparación del Paquete: las boquillas se perforaron utilizando un láser excimer UV. Después de la exploración de microscopio electrónico para (SEM) examinar una parte de las boquillas, el campo de boquilla restante se sello en cubiertas salientes. El líquido de prueba fue de 45 µl de solución acuosa de sodio de cromolina (30 mg/ml).

La Figura 3 muestra que el MMAD aumenta con el tamaño de agujero como se espera.

EJEMPLO 3 Se fabrica una membrana porosa para el suministro de aerosol de un agente terapéutico o de diagnóstico. Un conjunto de 7x48 de poros separados 50 µm aparte se desgasta por erosión en una película de poliimida de 25 µm de espesor utilizando un láser excimer de 308 nm a 600 mJ/cm2 con un sistema de proyección 5X y 105 impulsos. La fuente de láser se dirige a través de una máscara adecuada para generar el conjunto en la poliimida. El haz se dirige utilizando un lente de manera que el diámetro de entrada de los poros así formados es de 6 micrones y el diámetro de saljda de los poros es de 1 .1 micrones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para hacer una boquilla para aerosolización de un agente de diagnóstico o terapéutico, que comprende: proporcionar una fuente láser; 5 proporcionar un material sustancialmente delgado plano adecuado para utilizarse en aerosolizar dicho agente; y dirigir dicha fuente láser sobre dicho material en una manera y por un tiempo adecuado para desgastar por erosión una pluralidad de poros sustancialmente circunferenciales sustancialmente a través de dicho 10 material plano, en donde cada no de dichos poros tiene el mismo primer W diámetro de abertura con una desviación estándar en diámetro de poro de menos de aproximadamente 10%. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque es un material orgánico polimérico que tiene un grosor de 15 aproximadamente 10 a aproximadamente 100 µm; en donde la primer abertura de cada uno de dichos poros tiene un diámetro de desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 25 , µm; y en donde desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 10 mW de energía promedio por poro se proporciona por dicha fuente láser para desgastar por erosión el material. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la fuente láser es un láser excimer UV que tiene una longitud de onda de 308 nm. 25 4. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque la densidad de energía excimer es desde aproximadamente 525 hasta aproximadamente 725 mJ/cm2. 5. El método según la reivindicación 1 , caracterizado fl porque la fuente láser es un láser granate de aluminio de itrio-neodimio 5 que proporciona un haz que tiene una longitud de onda de 355 nm. 6. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque el material se selecciona de policarbonatos, poliimidas, poliéteres, imidas de poliéter, polietileno y poliésteres; y en donde el material polimérico tiene un grosor en el rango de 10 aproximadamente 15 a 40 micrones. ^ 7. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque los poros se desgastar por erosión individualmente y en donde una segunda abertura de salida de cada uno de dichos poros tiene un diámetro mayor a la primer abertura. 15 8. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque los poros se desgastan por erosión simultáneamente y los poros se separan regularmente en filas. 9. El método según la reivindicación 1 , caracterizado > porque la fuente láser se dirige a través de una máscara antes de golpear 20 el material. 10. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dichos poros se desgastan completamente a través de dicho material. 1 1 . El método según la reivindicación 10, caracterizado 25 porque dicha segunda abertura de salida de cada poro se rodea por un área elevada que sale arriba de la membrana substancialmente plana. 12. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque las áreas elevadas se forman al depositar las áreas elevadas en la membrana y hacer poros en la membrana a través de las áreas elevadas. 13. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque las áreas elevadas se forman por el ataque químico lejos de las áreas circundantes para dejar las áreas elevadas en la membrana y hacer poros a través de las áreas elevadas. 14. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el grosor se encuentra en el rango de aproximadamente 20 a 30 micrones; y en donde dichos poros se separan desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 70 µm entre sí. 15. El método según ia reivindicación 6, caracterizado porque el grosor es aproximadamente 25 micrones; y en donde dichos poros se separan aproximadamente 50 µm entre sí. 16. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque los poros se forman de manera que una capa de material cubre una abertura de salida de cada poro, en donde los poros explotan hacia fuera en la aplicación de una presión que no rompe de otro modo la membrana. 17. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque los poros se extienden desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 95% del camino a través de la membrana. 18. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el material tiene 100 o más poros. 19. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el material tiene 200 o más poros y en donde la fuente láser se controla al interponer una máscara opaca en la forma de un filtro espacial en un plano de imagen del material plano entre la fuente láser y el material plano. 20. El método según la reivindicación 15, caracterizado porque la variabilidad en el espaciamiento de poro es menor a aproximadamente 10%.