MXPA01004418A - Nuevos antibioticos macrolidos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (ver fórmula) En la que a, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 y X son cada uno como se han definido antes, y a sus sales farmacéuticamente aceptables,útiles como potentes agentes antibactrianos y antiprotozoos que se puede usar para tratar diversas infecciones bacterianas y provocadas por protozoos y trastornos relacionados con dichas infecciones. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I y a procedimientos para tratar infecciones bacterianas y provocadas por protozoos administrando los compuestos de fórmula I.

Description

NUEVOS ANTIBIÓTICOS MACROLIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados macrólidos que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoos en mamíferos, incluyendo al ser humano, así como en peces y aves. Esta invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y por protozoos y trastornos relacionados con infecciones bacterianas, como la aterosclerosis y el cáncer en mamíferos, peces y aves, administrando los nuevos compuestos a mamíferos, peces y aves que necesiten dicho tratamiento. Es conocido que los antibióticos macrólidos son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas y por protozoos en mamíferos, peces y aves. Tales antibióticos incluyen diversos derivados de la eritromicina A como la azitromicina, la cual está disponible comercialmente y se cita en las patentes de los Estados unidos 4.474.768 y 4.517.359, las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Al igual que la azitromicina y otros antibióticos macrólidos, los nuevos compuestos macrólidos de la presente invención son antibióticos macrólidos de amplio espectro que son eficaces frente a infecciones provocadas por ciertas bacterias gram-positivas y gram-negantivas, así como por protozoos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula O sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que la línea de trazos entre las posiciones 10 y 11 representa un doble enlace opcional; A es 0 ó 1 ; R1 es hidrógeno o alquilo C-1-C10, opcionalmente sustituido por fluoro, ciano, R7, R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7 alquilo C-i-Cß, alquenilo C2-d2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C10) (alquilo C-?-C6), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo C?-C6), aril C6-C?o) (alquilo CrC6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o tres halógenos, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Cß-C.o. heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(0), R8C(0)0, R8OC(0), R8C(0)NH, R8NHC(0), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo CrC6 opcionalmente sustituido por arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es amino, ciano, N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC(O)NH, R10OHNC(O)NH, R10O, R10OC(O)NH, R10S(O)n, R10fosforamido, R 0sulfonamido, SH, R10S, siendo n como se ha definido ante y R10 alquilo CrC6, alquenilo C2-C-?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C.0) (alquilo C-i-Cß), (heterocicloalquilo C2-C9) (alquilo C-?-C6), arilo C6-C10, (aril C6-C?0) alquilo CrC6) o (heteroaril C3-C9) (alquilo C C6); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C?0, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 yR9 independientemente hidrógeno o alquilo C-pCe, opcionalmente sustituido por arilo C6-C?0 o heteroarilo C2-C9; o R3 es R12R13N, siendo cada uno de R12 y R 3 independientemente hidrógeno, alquilo C?-C6, (aril C6-C?o) (alquilo CrC6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6); R4 es hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido por uno a dos nitro, ciano, R14C(O) y R14OC(O); o R4 es N3, R140, R14NH, R14S, siendo R14 alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C-?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C.0) (alquilo C CQ), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo C Cß), arilo Cß-C-io, (aril CT-C-IO) (alquilo (C?-C6) o (heteroarilo C2-C9) (alquilo C-i-Cß), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C-1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Cedo, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R9C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C?o o heteroarilo C2-C9; o R4 es R15N(alquilo C?-C6), siendo R15 hidrógeno, alquilo Ci-Cß, (arilo C6-C?0) (alquilo CrC6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo C-i-Ce); X es oxígeno o ÑOR16, donde R16 es alquilo Ci-Cß, alquenilo C2- C-?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C10), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo d-Cß), (aril C6-C?o) (alquilo d-Cß) o (heteroaril C2-Cg) (alquilo Ci-Cß); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(0) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo d-Cß, opcionalmente sustituido por arilo C6-C?0 o heteroarilo C2-C9; R5 es hidrógeno o metilo; o R3 y R4 pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando en la que la línea de trazos, entre el nitrógeno y la variable W de la fórmula II, representa un doble enlace opcional; W es C=O, C=S, SO2 o C=NR10, siendo R10 como se ha definido antes; Y es oxígeno, azufre o NR17, donde R17 es hidrógeno, R19, R19O o R19NH, siendo R19 hidrógeno, alquilo C Cß, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C 2, (cicloalquil C3-C10) (alquilo d-Ce), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo Ci-Cß), arilo C6-C?o, (aril C6-C?0) (alquilo C?-C6) o heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C10, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(OC), siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo C -Cß, opcionalmente sustituido por arilo C3-C10 o heteroarilo C2-C9; R18 es hidrógeno, alquilo C Cß, arilo Ce-Cío, (aril Ce-Cío) (alquilo CrC9) o heteroaril C2-C9) alquilo d-C6); estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Cedo, heteroarilo C2-C9, R20R21N, R20C(O), R20C(O)O, R20OC(O), R20C(O)NH, R20NHC(O), R20R21NC(O) y R20OCO2; siendo cada uno de R20 y R21 independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cß, opcionalmente sustituido por acilo Ce-Cío o arilo C3-C10 o heteroarilo C2-C9; R6 es hidrógeno, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi CrC6) (alquilo C -C6) o alquiltio C?-C6) (alquilo CrC6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6 o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo C2-C8 o heteroarilo C2-C9, opcionalmente sustituido por alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cs, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10 o arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi d-C6 o halógeno; con la condición de que al menos uno de R17 o R18 es hidrógeno; con la condición de que cuando la línea de trazos entre las posiciones 10 y 11 representa un doble enlace, R4 es hidrógeno; y con la condición de que cuando a es cero; R1 es hidrógeno. El término "alquilo", tal y como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales, cíclicos o ramificados. Se apreciará que para los restos cíclicos, son necesarios al menos tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo y para que dicho grupo alquilo incluya un doble o triple enlace carbono-carbono, son necesarios al menos dos átomos de carbono en dicho grupo alquilo. La expresión "grupo protector de hidroxi", tal y como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye grupos benzoílo, bencilo, alcanoílo d-C6, (alquil d-C3)3SÍIilo y terc-butildimetilsililo, con preferencia, un grupo acetilo. El grupo alcanoílo se puede separar después de su administración para que actúe como profármaco. El término "arilo", tal y como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo. Cuando en la presente se usa heterocicloalquilo C2-Cg se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo y grupos similares. Un experto medio en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquilo C2-C9 se realiza mediante un carbono o un heteroátomo nitrógeno con hibridación sp3. Cuando en la presente se usa heteroarilo C2-Cg se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihiro-5H-[1]pirindinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo y similares. Un experto medio en la técnica comprenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquilo C2-C9 se realiza mediante un átomo de carbono o un heteroátomo nitrógeno con hibridación sp3. El término "acilo", tal y como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical de fórmula general RCO, siendo R alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo o arilalquiloxi y siendo los términos "alquilo" y "arilo" como se han definido. Las posiciones de los derivados macrólidos de fórmula I son como se definen a continuación: Los compuestos de la presente invención incluyen los isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros), así como las mezclas racémicas, de diastereoisómeros y de otro tipo de tales isómeros. La expresión "sal (es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, incluye las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, las sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tetrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,3'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un radical amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos además de con los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y en particular, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención también pueden tener centros asimétricos y, por consiguiente, existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención y mezclas de los mismos y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. La presente invención incluye los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos están sustituidos por sus isótopos. Dichos compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación o de diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que a es 1 y R1 es alquilo C1-C10.

Otros compuestos preferidos de fórmula I ¡ncluyen aquellos en los que R3 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I ¡ncluyen aquellos en los que R3 es N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH o R10NHNHC(O)NH. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es HIDRÓGENO, R14NH, o R1 S. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R6 es etilo. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que W es C=O e Y es NR17. Compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que a es 1 ; R1 es alquilo d-C10; R2 es hidrógeno; R3 es N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH o R10NHNHC(O)NH; R4 es hidrógeno, R140NH o R14S y R6 es etilo. Compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en ios que a es 1 ; R1 es alquilo C1-C10; R2 es hidrógeno; R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando el compuesto de fórmula II; W es C=O e Y es NR17. Compuestos preferidos específicos de fórmula I incluyen los siguientes: 11 ,12-Didesoxi-3-de ((2,3-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)ox¡)-6-O-metil-12,11-(iminocarbon¡l(2-(3-(4-qu¡nolinil)propil) hidrazono))-3-oxoer¡tromicina; 11 ,12-D¡desoxi-10,11-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-r¡bohexop¡ranosil)ox¡)-6-O-met¡l-12-iminocarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 -il)butilimino))-3-oxoeritromicina; 11 ,12-Didesoxi-11 ,12-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopirano-5-il)oxi)- 6-O-metil-10-iminocarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 -il)butilimino))-3-oxoeritromic¡na; 11-Desoxi-10,11-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 6-O-metil-3-oxoeritromicin-1 ,2-enol-1 , 12-cicliéter-2'-acetato; 11-Desoxi-10,11-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)-6-O-metil-8-epi-3-oxoeritromicin-1 ,2-enol-1 ,12-cicliéter-2'-acetato; 11 ,12-D¡desoxi-10,11-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil- -L-ribohexopiranosil)oxi)- 12-ß-azido-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-10,11-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)-12-ß-azido-6-O-metil-3-oxo-8-epieritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-10,11-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 12-ß-amino-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-10,11-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-r¡bohexopiranosil)oxi)-12-ß-amino-6-O-metil-3-oxo-8-eritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-10,11-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)-12-ß-acetamino -6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-11 ,12-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexop¡ranosil)ox¡)- 10-ß-azido-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi- 11 ,12-didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3- O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 10-ß-amino-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11,12-Didesoxi- 11 ,12-d¡dehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 10-ß-acetamino-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11,12- Didesoxi-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11 -(iminocarbonilhidrazono) eritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi- 11 ,12-dehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 10ß-iminocarbonilhidrazono-6-O-metil-3-oxo-eritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi- 10,11-didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 12-ß-isotiocianato-6-0-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 -Desoxi- 10,11 -didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 12-ß-propargiloxi-6-O-metil-3-oxoeritromicin- 2'-acetato; 11 -Desoxi- 10,11-didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 6-O-metil-11 -nitrometil-3-oxoeritromicin-1 ,2-enol-1 ,12-cicloéter-2'-acetato; y 11 -Desoxi- 10,11 -didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 6-O-metil-11 -nitrometil-8-epi-3-oxoeritromicin- 1 ,2-enol-1 ,12-cicliéter-2'-acetato; La invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, o una infección provocada por protozoos o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o provocada por protozoos en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección provocada por protozoos o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o provocada por protozoos en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer, en particular, cáncer de pulmón de células no pequeñas, en un mamífero, en particular un ser humano, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un procedimiento para tratar cáncer, en particular, cáncer de pulmón de células no pequeñas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en la presente, el término "tratar", a menos que se indique de otra manera, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que dicho término se aplica, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal y como se usa en la presente, se refiere a la acción de tratar, siendo "tratar" como se acaba de definir. Tal como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, la expresión "infección(es) bacteriana(s)", "¡nfección(es) provocada(s) por protozoos" y "trastorno relacionado con una infección bacteriana o provocada por protozoos" incluye las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis o mastoiditis, relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G, Clostridium diptheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la piel y del tejido blando sin complicaciones, abscesos y osteomielitis y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa positivos (es decir, S. Epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de estreptococos C-F- (estreptococos de pequeñas colonias), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrheae; enfermedades provocadas por toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome del shock tóxico) o estreptococos de los grupos A, b. C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sintémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdoríeri; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, s. pneumoniae, S. pyogenes, H. Influenzae o Listeria spp.; complejo de Mycobacterium avium (MAC) diseminado relacionado con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp., infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetalla pertus-sis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium períringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con la infección por Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las infecciones provocadas por protozoos y los trastornos relacionados con dichas infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas en animales incluyen las siguientes: la enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; la enfermedad entérica del ganado vacuno relacionada con la infección por E. coli o protozoos ( es decir, coccidia, criptosporidia, etc.); la mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium o Enterococcus spp.; la enfermedad respiratoria porcina relacionada con la infección por A. pleuro., P. multocida o Mycoplasma spp.; la enfermedad entérica porcina relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae; la necrosis de la pezuña en vacas relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; la metritis vacuna relacionada con la infección por E. coli; las verrugas pilosas en las vacas relacionados con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; el ojo rojo de las vacas relacionado con la infección por Moraxella bovis; el aborto prematuro vacuno relacionado con infección provocada por protozoos ( es decir, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por Staph. Epidermidis, Staph. Intermedius, Staph. coagulasa negativos o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones provocadas por protozoos y trastornos relacionados con dichas infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se citan en J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26a edición (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula XXXXI o sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que la línea de trazos entre las posiciones 10 y 11 representa un doble enlace opcional; a es 0 ó 1 ; R1 es hidrógeno o alquilo C C?o, opcionalmente sustituido por fluoro, ciano, R7, R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7 alquilo C?-C6, alquenilo C2-C 2, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo CI-CT,), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo C?-C6), (aril C6-d0) (alquilo C?-C6) o (heteroaril C2-Cg) (alquilo CI-CT), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo C2-Cg, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno, alquilo d-d. opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-Cg; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, RlüNHNHC(O)NH, R »1p0O. NHC(O)NH O R 11CuVOC(O)NH, donde R >110U es alquilo C Ce, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C10) (alquilo d-Cß), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo d-Cß), arilo Ce-Cío, (aril C6-do) (alquilo C1-Cß) o (heteroaril C2-Cg) (alquilo d-Cß); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C10, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O9, R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O), siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C?0 o heteroarilo C2-Cg; o R3 es R11(alquinilo C2-C4), siendo R11 alquilo d-C6, (alquil C6-C?0) (aril Ce-Cío) alquilo C C6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6); o R3 es R12R13N, siendo cada uno de R12 y R13 independientemente hidrógeno, alquilo d-C6, (aril Cedo) (alquilo C?-C6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo Ci-Cß); X es oxígeno o ÑOR16, donde R16 es alquilo C?-C6, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C10) (alquilo d-Cß), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo C?-C6), (aril C6-C?0) (alquilo C?-C6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo d-CQ); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C?0, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(0), R8C(O)NH, R8NHC(0), R8R9NC(0) y R8OC(0)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo Ci-Cß, opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; R5 es hidrógeno o metilo; y R6 es hidrógeno, alquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi Ci-Cß) (alquilo -Cß) o (alquiltio CrC6) (alquilo C?-C6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido por alquilo Ci-Ce o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo C2-Cs o heteroarilo C2-Cg, opcionalmente sustituido por alquilo C Cß, alquenilo C2-Cß, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10 o arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi C Cß o halógeno; con la condición de que, cuando a es cero, R1 es hidrógeno. La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula XXXXII a es 0 ó 1 ; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido pro fluoro, ciano, R7, R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C?2, alquinilo C3-d2, (cicloalquil C3-C10) (alquilo C Cß), (heterocicloaiquil C -C9) (alquilo d-C6), (aril Ce-Cío) (alquilo d-C6) o (heteroaril C2-C9) (alquil d-Cß), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres halógenos, alcoxi C?-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C?0, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno, alquilo CrC6 opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-Cg; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es NH2, N3, O=C=N o S=C=N; X es oxígeno o ÑOR16, donde R16 es alquilo C Cß, alquenilo C2- C?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquilo C3-C10) (alquilo Ci-Cg), (heterocicloalquil C2- Cg) (alquilo d-C6), (aril C6-C?0) (alquilo C1-C6) o (heteroaril C2-Cg) (alquilo Cr C6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C?0, heteroarilo C2-C9, R8R9N,R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo C Cß, opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-Cg; R5 es hidrógeno o metilo; y R6 es hidrógeno alquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi CrC6) (alquilo d-C6) o (alquiltio C?-C6) (alquilo CrC6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos hidroxi o halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C3-C10, opcionalmente sustituido por alquilo C?-C6 o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo C2-C8 o heteroarilo C2-Cg, opcionalmente sustituido por alquilo CrC6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10 o arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi C Cß o halógeno. La presente invención se refiere además a un compuesto intermedio de fórmula XXXXIII a es 0 ó 1 ; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido por fluoro, ciano, R7, R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C10) (alquilo CrC6), (heterocicloalquil C2-C8) (alquilo CrC6), (aril C6-C?o) (alquilo d-Cß) o (heteroaril C2-C9) (alquil Ci-Cß), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-do, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, R3 es NH2 o N3; X es oxígeno o NOR16, donde R?6 es alquilo C C6, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo d-Cß), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo C1-C6), (aril C6-C?0) (alquilo C C6) o Heteroaril C2-C9) (alquilo C Ce); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C?0, heteroarilo C2-Cg, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo C Cß, opcionalmente sustituido por arilo C6-C?0 o heteroarilo C2-C9; R5 es hidrógeno o metilo; y R6 es hidrógeno, alquilo C Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi Ci-Cß) (alquilo d-C6) o (alquiltio d-Cß) (alquilo d-C6) estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6 o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo C2-C8 o heteroarilo C2- Cg, opcionalmente sustituido por alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10 o arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi d-C6 o halógeno. La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula a es 0 ó 1 ; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido por fluoro, ciano, R7, R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7 alquilo C?-C6, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C?0) (alquilo C C6), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo d-Cß), (aril Ce-Cío) (alquilo C?-C6) o (heteroaril C2-C9) (alquil d-Cß), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C?o, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(0) y R8OC(0)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno, alquilo C -Ce opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, R5 es hidrógeno o metilo; y R6 es hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi C Cß) (alquilo C?-C6) o (alquiltio Ci-Ce) (alquilo CrC6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido por alquilo d-C6 o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo C2-C8 o heteroarilo C2-Cg, opcionalmente sustituido por alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10 o arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi CrC6 o halógeno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes esquemas de reacción ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, a, R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 en los Esquemas de reacción y la descripción siguientes son como se han definido antes.

PREPARACIÓN A PREPARACIÓN A (continuación) V VIII PREPARACIÓN B VIII 10 XIII PREPARACIÓN C VI XXXIX ESQUEMA 1 XI XII ESQUEMA 2 XV XVI ESQUEMA 3 XIX XX ESQUEMA 4 XXII XXIII XXIV ESQUEMA 5 XI ESQUEMA 6 VI XXVIII ESQUEMA 7 ESQUEMA 8 XXXII XXXIII xxxrv ESQUEMA 9 XIII ESQUEMA 10 XIII 1 XXXVI ESQUEMA 11 XXVII 1 XXXVIII ESQUEMA 12 En la reacción 1 de la Preparación A, se convierte el compuesto de fórmula Vil, donde R22 es un buen grupo saliente, como (alquil C-1-C69 sulfoniloxi, (aril C6-C10) sulfoniloxi, aciloxi C1-C6 o imidizolilcarboniloxi, en el compuesto acetal de ceteno correspondiente de fórmula VI tratando Vil con una base como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, etil-diisopropilamina, trietilamina, hexametildisilazida de litio o hexametildisilazida de potasio, preferiblemente 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno, en presencia de un disolvente aprótico polar como acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, preferiblemente acetonitrilo. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 80°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la Preparación A, se convierte el compuesto acetal de ceteno de fórmula VI en el compuesto azida correspondiente de fórmula V haciendo reaccionar VI con un reaccionante de azidonación, como azidotrimetilsilano, azida de sodio o azida de tributilestaño, preferiblemente azidotrimetilsilano, en presencia de un ácido de Lewis como cloruro de estaño (IV), cloruro de titanio (IV), trifluoruro dietil estérate de boro o tricloruro de aluminio, preferiblemente cloruro de estaño (IV) y un disolvente aprótico. Los disolventes adecuados incluye diclorometano, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono, preferiblemente diclorometano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. En la reacción 3 de la Preparación A, se convierte el compuesto azida de fórmula V en el compuesto amino correspondiente de fórmula IV reduciendo V en presencia de hidrógeno, un catalizador como paladio sobre carbón, paladio sobre carbonato de calcio, óxido de platino (IV) o rutenio sobre carbón, preferiblemente paladio sobre carbonato de calcio, y un disolvente, como etanol, metanol o acetato de etilo, preferiblemente etanol. La • reacción se lleva a cabo a presión de aproximadamente 6.9 x 103 Pa a 3.44 x 5 105 Pa, preferiblemente 1.38 x 105 Pa, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 25°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 2.5 horas. • ío En la reacción 4 de la Preparación A, se convierte el compuesto amino de fórmula IV en el compuesto isocianato correspondiente de fórmula XXII haciendo reaccionar IV con fosgeno o trifosgeno en presencia de una base, como trietilamina o piridina, y un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano o dioxano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 5 de la Preparación A, se convierte el compuesto de fórmula V en el compuesto correspondiente de fórmula IX calentando V hasta una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 70°C, en etanol, tetrahidrofurano o dioxano, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.

En la reacción 6 de la Preparación A, se convierte el compuesto azida de fórmula IX en el compuesto amino correspondiente de fórmula VIII conforme al procedimiento descrito antes en la reacción 3 de la Preparación A. En la reacción 1 de la Preparación B, se convierte el compuesto amino de fórmula VIII en el compuesto isocianato correspondiente de fórmula XIII conforme al procedimiento descrito antes en la reacción 4 de la Preparación A. En la reacción 1 de la Preparación C, se convierte el compuesto acetal de ceteno de fórmula VI en el compuesto correspondiente de fórmula XXXIX, donde R4 es metileno sustituido por uno a dos grupos nitro, R14O2C o ciano, haciendo reaccionar VI con un compuesto de fórmula R4H, en presencia de una base como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, trietilamina, hidruro de sodio o bis(trimetilsilil)amida de litio, preferiblemente 1 ,8-diazabiciclo[5.4.9]undec-7-eno y un disolvente aprótico como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida, preferiblemente acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 80°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 1 del Esquema 1, se convierte el compuesto amino de fórmula IV en el compuesto amida correspondiente de fórmula X haciendo reaccionar IV con un compuesto de fórmula R10-CO-X, siendo X cloro, bromo o un anhídrido, en presencia de una base, como piridina o trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. La formación de la amida del compuesto de fórmula X también se puede efectuar haciendo reaccionar IV con el compuesto ácido carboxílico de fórmula R10-COOH, en presencia de un agente deshidratante, como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. En la reacción 2 del Esquema I, se convierte el compuesto amino de fórmula IV en el compuesto urea correspondiente de fórmula XI haciendo reaccionar IV con fosgeno o trifosgeno en presencia de una base, como trietilamina o piridina y un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano o dioxano. A la mezcla de reacción así formada, se añade una amina de fórmula R10NH2 en presencia de tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 65°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. La formación de la urea del compuesto de fórmula XI también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar IV con el compuesto de fórmula R10N=C=O, en presencia de un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 25°C, durante un período de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. En la reacción 3 del Esquema 1, se convierte el compuesto amino de fórmula IV en el compuesto carbamato correspondiente de fórmula XII haciendo reaccionar IV con un cloroformiato de fórmula R10COCI, en presencia de una base, como trietilamina, piridina o etil-diisopropilamina y un disolvente aprótico. Disolventes adecuados ¡ncluyen tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 25°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. El compuesto de fórmula XII también se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XXII con en alcohol de fórmula R10OH. En la reacción 4 del Esquema 1, se convierte el compuesto de fórmula IV en el compuesto correspondiente de fórmula XIII mediante la aminación reductora de IV usando un aldehido de fórmula R10CHO o cetona y un agente reductor, como cianoborohidruro asódico, triacetoxiborohidruro sódico o hidrógeno en presencia de un catalizador, como paladio sobre carbón. Los disolventes adecuados incluyen etanol o metanol. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 25°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. En la reacción 1 del Esquema 2, se convierte el compuesto acetal de ceteno de fórmula VI en el compuesto correspondiente de fórmula XIV haciendo reaccionar VI con un compuesto alcohol de fórmula R10-OH, en presencia de un ácido, como cloruro de estaño(IV), cloruro de titanio(IV), isopropóxido de titanio(IV) o trifluoruro dietil eterato de boro y un disolvente aprótico como cloruro de metileno y dicloroetano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C hasta temperatura ambiente, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. En la reacción 2 del Esquema 2, se convierte el compuesto acetal de ceteno de fórmula VI en el compuesto correspondiente de fórmula XV haciendo reaccionar VI con un compuesto tiol de fórmula R10-SH, en presencia de un ácido, como cloruro de estaño(IV), cloruro de titanio(IV), isopropóxido de titanio(IV) o trifluoruro dietil eterato de boro y un disolvente aprótico polar como cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C hasta temperatura ambiente, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. En la reacción 3 del Esquema 2, se convierte el compuesto acetal de ceteno de fórmula VI en el compuesto ciano correspondiente de fórmula XVI haciendo reaccionar VI con cianuro de trimetilsililo o cianuro de tetrabutilamonio en presencia de un ácido, como cloruro de estaño(IV), y un disolvente aprótico como diclorometano y dicloroetano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C hasta temperatura ambiente, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. En la reacción 4 del Esquema 2, se convierte el compuesto acetal de ceteno de fórmula VI en el compuesto correspondiente de fórmula XVII haciendo reaccionar VI con isocianato de trimetilsililo en presencia de un ácido, como cloruro de estaño(IV) y un disolvente aprótico como cloruro de metileno, dicloroetano, tetrahidrofurano o dioxano, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. Se añade a la mezcla de reacción así formada una amina de fórmula R10-NH2 en presencia de tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 25°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. En la reacción 1 del Esquema 3, se convierte el compuesto amino de fórmula VIII en el compuesto amida correspondiente de fórmula XVIII según el procedimiento descrito antes en la reacción 1 del Esquema i. En la reacción 2 del Esquema 3, se convierte el compuesto amino de fórmula VIII en el compuesto urea correspondiente de fórmula XIX según el procedimiento descrito antes en la reacción 2 del Esquema 1. En la reacción 3 del Esquema 3, se convierte el compuesto amino de fórmula VIII en el compuesto carbamato correspondiente de fórmula XX según el procedimiento descrito antes en la reacción 3 del Esquema i. En la reacción 4 del Esquema 3, se convierte el compuesto amino de fórmula VIII en el compuesto correspondiente de fórmula XXI según el procedimiento descrito antes en la reacción 4 del Esquema i. En la reacción 1 del Esquema 4, se convierte el compuesto isocianato de fórmula XXII en el compuesto correspondiente de fórmula XXIII haciendo reaccionar XXII con un compuesto de fórmula R190NH2, en presencia de un disolvente aprótico como tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas.

En la reacción 2 del Esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula XXIII en el compuesto urea cíclica correspondiente de fórmula XIV calentando XXIII en presencia de hidróxido potásico, hidróxido sódico, terc- butóxido potásico o ácido acético y un disolvente, como tolueno, benceno o dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un período de tiempo de 0.5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. En la reacción 1 del Esquema 5, se convierte el compuesto urea de fórmula XI en el compuesto urea cíclica correspondiente de fórmula XXV según el procedimiento descrito antes en la reacción 2 del Esquema 4. En la reacción 1 del Esquema 6, se convierte el compuesto acetal de ceteno de fórmula IV en el compuesto tioisocianato correspondiente de fórmula XXVI haciendo reaccionar IV con isocianato de trimetilsililo en presencia de un ácido de Lewis, como cloruro de estaño(IV), cloruro de titanio(IV), trifluoruro dietil eterato de boro o tricloruro de aluminio, preferiblemente cloruro de estaño(IV) y un disolvente aprótico. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono, preferiblemente diclorometano. La reacción se lleva a acabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas.

En la reacción 2 del Esquema 6, se convierte el tioisocianato de fórmula XXVI en el compuesto tiourea correspondiente de fórmula XXVII según el procedimiento descrito antes en la reacción 2 del Esquema i. En la reacción 2 del Esquema 6, se convierte la tiourea de fórmula XXVII en el compuesto aminotiazolina correspondiente de fórmula XXVIII según el procedimiento descrito antes en la reacción 2 del Esquema 4. En la reacción 1 del Esquema 7, se convierte el compuesto urea cíclica de fórmula XXIX en el compuesto correspondiente de fórmula XXX haciendo reaccionar XXIX con un compuesto de fórmula NHOR16, en presencia de etanol o piridina. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas. En la reacción 2 del Esquema 7, se convierte el compuesto de reacción XXX en el compuesto correspondiente de fórmula XXXI haciendo reaccionar XXX con un compuesto aldehido de fórmula R19CHO, en presencia de borohidruro sódico y un disolvente aprótico polar, como metanol o etanol, preferiblemente metanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 25°C, durante un período de tiempo de aproximadamente O.d.horas a aproximadamente 25 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas.

En la reacción 1 del Esquema 8, se convierte el compuesto amino de fórmula XXXII en el compuesto correspondiente de fórmula XXXIII haciendo reaccionar XXXII con sulfonil diimidazol, cloruro de sulfurilo o cloruro de tionilo en presencia de una base como trietilamina o piridina y un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, dioxano o cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. A la mezcla de reacción así formada se añade una amina de fórmula R17NH2 en presencia de una base, como trietilamina o piridina y un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, dioxano o cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. En la reacción 2 del Esquema 8, se convierte el compuesto de fórmula XXXIII en el compuesto correspondiente de fórmula XXXIV calentando XXXIII en tetrahidrofurano o dimetilformamida en presencia o ausencia de terc-butóxido potásico o ácido acético. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 85°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 1 del Esquema 9, se convierte el compuesto de fórmula XIII en el compuesto correspondiente de fórmula XXXV según el procedimiento descrito antes en la reacción 1 del Esquema 4. En la reacción 2 del Esquema 9, se convierte el compuesto de fórmula XXXVI en el compuesto correspondiente de fórmula XXXVII haciendo reaccionar XXXV con un aldehido de fórmula R10CHO y un agente reducto, como cianoborohidruro sódico. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol o dicloroetano. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 25°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. En la reacción 1 del Esquema 10, se convierte el compuesto isocianato de fórmula XIII en el compuesto correspondiente de fórmula XXXVI según el procedimiento descrito antes en la reacción 1 del Esquema 4. En la reacción 1 del Esquema 1_1, se convierte el compuesto tiourea de fórmula XXVII en el compuesto tiourea cíclica correspondiente de fórmula XXXVIII según el procedimiento descrito antes en la reacción 2 del Esquema 4.

En la reacción 1 del Esquema 12, se convierte el compuesto de fórmula XXIX en el compuesto correspondiente de fórmula XXXX según el procedimiento descrito antes en la reacción 2 del Esquema 9. El compuesto de partida de fórmula Vil se puede preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos 5.543.400. Los compuestos de partida de fórmula Vil en los que R1 son diferentes grupos se pueden preparar como se describe en el documento WO 98/09978. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y seguidamente convertir la base libre anterior en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Trae la evaporización cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal deseada también puede precipitarse en una solución de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida, pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales pueden prepararse por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reaccionantes para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención, son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y similares. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones en alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente y evaporando después la solución resultante a sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar que finaliza la reacción y que se obtienen los máximos rendimientos del producto final deseado.

La actividad de los compuestos de la presente invención frente a patógenos bacterianos y protozoarios se demuestra por la cantidad de los compuestos para inhibir el desarrollo de cepas definidas de patógenos humanos (Ensayo I) o animales (Ensayos II y lll).

ENSAYO I El ensayo I, descrito a continuación, emplea la metodología y el criterio de interpretación convencionales y está diseñado para proporcionar las pautas para las modificaciones químicas que pueden conducir a compuestos que burlan los mecanismos definidos de resistencia a macrólidos. En el ensayo I, se reúne un grupo de cepas bacterianas, que ¡ncluyen una diversidad de especies patógenas diana, incluyendo representantes de mecanismos de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. El uso de este grupo permite determinar la relación estructura química/actividad con respecto a la potencia farmacológica, respecto de actividad y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarias para burlar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos comprendidos en el grupo de rastreo se muestran en la tabla presentada a continuación. En muchos casos se dispone tanto de la cepa parental sensible a macrólidos como de la cepa resistente a macrólidos derivada de ella, para proporcionar una evaluación más exacta de la capacidad de los compuestos para burlar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la denominación ermA/ermB/ermC son resistentes a antibióticos macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B, debido a ciertas modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr 23Spor una Erm metilasa, con lo que generalmente se impide la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de eflujo de macrólidos; msrA codifica un componente de un sistema de eflujo en estafilococos que impide la entrada de macrólidos un estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína transmembrana que parece efluir sólo macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos puede producirse y puede inducirse por una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o mediante la escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden caracterizarse usando la tecnología convencional de la reacción en cadena con polimerasa (PCR) y/o mediante la secuenciación del determinante de resistencia. El uso de la tecnología PCR en esta aplicación se describe en J. Sutcliffe et al., "Detection of Erythromicin-Resistant Determinants By PCT", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11 ), 2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta de acuerdo con Performance Standards for antimicrobial Disk Susceptibility Test - Sixth Edition: Approved Standard, publicada por The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) Guidelines; para comprar las cepas se usa la concentración mínima inhibidora (MIC). Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetiisulfóxido (DMSO) como soluciones madre 40 mg/ml.

El ensayo II se utiliza para determinar la actividad contra Pasteurella multocida y el ensayo lll se utiliza para determinar la actividad contra Pasteurella Haemolytica.

ENSAYO II Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución con líquidos en formato de microvaloración. Se inocula una sola colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de infusión cerebro-corazón (BHI). Los compuestos de ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125 µl de dimetiisulfóxido (DMSO). Las diluciones del compuesto de ensayo se preparan usando caldo BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto de ensayo usadas varían de 200 µg/ml en diluciones en serie a la mitad. El BHI inoculado con P. multocida se diluye con caldo BHI no inoculado para obtener una suspensión de 104 células por 200 µl. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con las diluciones en serie respectivas del compuesto de ensayo se incuban a 37°C durante 18 horas. La concentración inhibidora mínima (MIC) es igual a la concentración del compuesto que presenta una inhibición del 100% del desarrollo de P. multocida, según se determina por comparación con un control no inoculado.

ENSAYO lll Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución en agar usando un Replicador Streers. Se inoculan de dos a cinco colonias aisladas de una placa de agar en caldo BHI y se incuban durante una noche a 37°C con agitación (200 rpm). A la mañana siguiente, se inoculan 300 µl del precultivo de P. haemolytica completamente desarrollado en 3 ml de caldo BHI nuevo y la mezcla se incuba a 37°C con agitación (200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo se disuelven en etanol y se prepara una serie de diluciones en serie a la mitad. Se mezclan dos ml de la dilución en serie respectiva con 18 ml de agar BHI fundido y se solidifica. Cuando el cultivo de P, haemolytica inoculado alcanza una densidad estándar de MCFarland de 0.5, se inoculan aproximadamente 5 µl del cultivo de P. haemolytica en placas de agar con BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto de ensayo usando un Replicador Steers y se incuba durante 18 horas a 37°C. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían de 100 a 200 µg/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto de ensayo que muestra una inhibición del 100% del desarrollo de P. haemolytica, según se determina por comparación con un control no inoculado. La actividad in vivo de los compuestos de fórmula (I) se puede determinar por estudios de protección en animales convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, normalmente llevados a cabo en ratones. Los ratones se reparten en jaulas (10 por jaula) después de su llegada y se deja que se aclimaten durante un mínimo de 48 horas antes de ser usados. Los animales se inoculan con 0.5 ml de una suspensión bacteriana de 3 X 103 unidades formadores de colonia (CFU)/ml (cepa 49A006 de P. multocida) por vía intraperitoneal. Cada experimento tiene al menos tres grupos testigo no medicados que incluyen uno infectado con una dosis de inoculación 0.1X y dos infectados con una dosis de inoculación 1X; también se usó un grupo de datos de inoculación 10X. Por lo general, se puede inocular a todos los ratones en un estudio dado en un período de 30 a 90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (como una •*— - — * *"*• - jeringa Cornwail®) para administrar el cultivo de inoculación. Treinta minutos después de comenzar la inoculación, se administra el primer tratamiento con compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona comience la dosificación del compuesto si no se han inoculado todavía todos los animales al finalizar el período de treinta minutos. Las vías de administración son dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administraron en la piel lasa del dorso del cuello, mientras que las dosis orales se administran mediante una aguja de alimentación. En ambos caso, se usa un volumen de 0.2 ml por ratón. Los compuestos se administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la inoculación. En cada ensayo se incluye un compuesto de control de eficacia conocida administrado por la misma vía. Los animales se observan a diario y se anota el número de supervivientes en cada grupo. El control del modelo de P. multocida continua durante 96 horas (cuatro días) después de la inoculación. La PD50 se una dosis calculada a ala que el compuesto de ensayo protege al 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debido a infección bacteriana, que sería mortal en ausencia del tratamiento con fármaco. Los compuestos de la fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ("en lo sucesivo "los compuestos activos"), pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal, en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas o producidas por protozoos. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable en dosis que varían de aproximadamente 0.2 mg por kg de peso corporal y por día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en una sola dosis o en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día) aunque se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin embargo, se producirán variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo al que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación menores que el límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que, en otros casos, pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día. Los compuestos activos puede administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, trocitos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos ¡ncluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcio, fosfato dicálcio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.

Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos lubricantes como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o pigmentos y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente con un pH mayor de 8) si fuera necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Las soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los técnicos en la materia. Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica y esto puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Para la administración a animales distintos de los seres humanos, tales como ganado vacuno o animales domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en el pienso de dos animales o por vía oral en forma de brebajes. Los compuestos activos también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelare pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también pueden asociarse con polímeros solubles, tales como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida - fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol opoli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos activos pueden asociarse con una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de polí(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poli(épsilon caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, poicianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulardos o antipáticos de hidrogeles. Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones de la invención, aunque el alcance de la invención no quedará limitado a los Ejemplos presentados de forma específica.

EJEMPLO 1 Fórmula XIII (a es 1 ; R1 es metilo, R2 es acetilo; metilo C-8 es a o ß; R4 es nitrometilo y R6 es etilo) Se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (76 µl, 0.5 mmol) a una solución de la fórmula Vil (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R3 es imidazolcarbonilo; R4 es hidrógeno y R6 es etilo) (71 mg, 0.1 mmol y nitrometano (76 µl, 0.5 mmol) en 2 ml de acetonitrilo. La solución resultante se llevó a reflujo durante 1.5 horas bajo nitrógeno. Se añadió acetato de etilo (10 ml) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó con solución saturada de fosfato sódico diácido. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre Na4SO4. El residuo obtenido después de evaporar el disolvente se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, MeOH al 5% - NH OH al 0.5%-CH2Cl2), proporcionando 19 mg (29%) del compuesto del epígrafe (metilo C-8 a); MS m/e 655 (M+1 ) y 11 mg (17%) del compuesto del epígrafe (metilo C-8 ß); MS m/e 655 (M+1 ).

EJEMPLO 2 Fórmula VI (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo: metilo C-8 es a o ß; y R6 es etilo) Se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0)undec-7-eno (90 µl, 0.61 mmol) a una solución de Vil (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es ; R3 es imidazolcarbonilo; R4 es hidrógeno y R6 es etilo) (4.3 g, 6.1 mmol) en 120 ml de acetonitrilo seco. La solución resultante se llevó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 1% -trietilamina al 0.5% - éter metil t-butílico), proporcionando 2.44 g (67%) del compuesto del epígrafe (metilo C-8 a) y 643 mg (18%) del compuesto del epígrafe (metilo C-8 ß); MS m/e 594 (M+1 ).

EJEMPLO 3 Fórmula V (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; y R6 es etilo) Se disolvió un compuesto de fórmula VI (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; y R6 es etilo) (555 mg, 0.94 mmol) en 40 ml de etileno y se enfrió hata -78°C. Se añadió, gota a gota, trimetilsililazida (744 µl de solución de cloruro de estaño(IV) 1 M en cloruro de metileno). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de solución saturada de bicarbonato sódico y el producto se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía proporcionando 410 mg (69%) del compuesto del epígrafe, MS e/m 637 (M+1 ).

EJEMPLO 4 Fórmula X (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R6 es etilo y R7 es metilo) y Fórmula XVIII (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; Rß es etilo y R7 es metilo) Se añadió catalizador de Lindlar (25 mg) a una solución de un compuesto de fórmula V (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es ; y R6 es etilo) (25 mg, 0.039 mmol) en 5 ml de etanol, y la solución resultante se sometió a hidrogenación en un agitador de Parr con una presión de hidrógeno de 1.38 x 105 Pa a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se filtró a través de Celite® y se evaporó el disolvente. El resultado se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano y se trató con 50 µl de piridina y 50 µl de anhídrido acético a 4°C durante toda la noche. El disolvente y los reaccionantes en exceso se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía sobre placas de gel de sílice (metanol al 5% - NH4OH al 0.5% - CH2CI2) proporcionando 6.6 mg (26%) de la fórmula X; m/e 653 (M+1 ) y 2.7 mg (11 %) de la fórmula XVIII; MS m/z 653 (M+1 ).

EJEMPLO 5 Fórmula XXIX (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R5 es a- metilo y Rß es etilo) y Fórmula XXXV (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; y R6 es etilo) Se añadió catalizador de Lindlar (137 mg) a una solución de un compuesto de fórmula V (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; y R6 es etilo) (137 mg, 0.215 mmol) en 15 ml de etanol. La solución resultante se sometió a hidrogenación en una presión de hidrógeno de 1.38 x 105 Pa durante 2 horas. La solución se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron trietilamina (85 µl, 0.611 mmol, 2.84 eq.) y fosgeno (0.25 ml de una solución 1.93M en tolueno, 0.483 mmol, 2.24 eq.). La solución se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de acetato de etilo y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió entonces en 2 ml de dimetilformamida y se añadió hidrazina anhidra (67 µl, 2.15 ml, 10 eq.). La solución resultante se calentó a 60°C durante 6 horas. Se eliminó la dimetilformamida a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre SiO2 (metanol al 5% -NH4OH al 0.75% - CH2CI2) proporcionando dos fracciones mayoritarias. La primera fracción se sometió de nuevo a cromatografía sobre placa de SiO2 (metanol al 7.5% - NH4OH al 0.75% -CH2CI2) proporcionando 9 mg (7%) de un compuesto de fórmula XXIX, MS m/e 626 (M+1 ). La segunda fracción se sometió de nuevo a cromatografía sobre placas de S¡O (MeOH al 5%-trietilamina al 5% - éter metil terc-butílico) proporcionando 12 mg (9%) de un compuesto de fórmula XXXV; MS m/e 627.

EJEMPLO 6 Fórmula L (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R5 es a- metilo y R6 es etilo) Se calentaron hasta 90°C durante 14 horas un compuesto de fórmula XXIX (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R5 es metilo y R6 es etilo) (12 mg, 0.027 mmol) y 3-(quinolin-4-il)propionaldehído (10 mg, 0.054 mmol) en 1 ml de tolueno. El tolueno se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en 1 ml de metal (MeOH). Se añadieron cianoborohidruro sódico (16.9 mg, 0.27 mol) y ácido acético (25 µl, 0.43 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 46 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, metanol al 5% - NH4OH al 0.5% -cloruro de metileno) proporcionando 13 mg de vidrio amarillento. Este material se sometió de nuevo a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, MeOH al 5% trietilamina al 5% - éter metil-t-butílico), proporcionando 10 mg (47%) del compuesto del epígrafe; MS m/e 839 (M+1).

EJEMPLO 7 5 Fórmula XI (a es 1 ; R1 es metilo: R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R6 es etilo v R7 es 4-(3-piridin¡l)-1H-imidazol-1 -butilo) y Fórmula XIX (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R6 es etilo y R7 es 4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 -butilo) • ío Se añadió catalizador de Lindlar (137 mg) a una solución de un compuesto de fórmula V (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; y R6 es etilo) (137 mg, 0.215 mmol) en 15 ml de etanol. La solución resultante se sometió a hidrogenación a una presión de hidrógeno de 1.38 x 105 Pa durante 2 horas. La solución se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de THF y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron trietilamina (85 µl, 0.611 mmol, 2.84 eq.) y • solución de fosgeno en tolueno (250 µl de una solución 1.93M, 0.483 mmol, 2.24 eq.). La solución se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHC?3 y salmuera. Después de secar sobre Na2S?4, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió entonces en 2 ml de DMF y se añadió 4-(3-pir¡dinil)-1 h-imidazol-1 -butilamina (139 mg, 0.645 mmol).

La solución se calentó a 60°C durante 6 horas. Se eliminó la dimetilformamida a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, MeOH al 5% - NH4OH-al 0.5% - CH2CI2) • proporcionando dos fracciones. La fracción menos polar se sometió de nuevo a cromatografía sobre SiO2 de preparación, TLC (MeOH al 7.5% - NH OH al 0.75% - CH2CI2), proporcionando 5 mg (3%) de un compuesto de fórmula XI, MS m/e 853 (M+1 ). La fracción más polar se sometió de nuevo a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5% - trietilamina al 5% -éter metil terc-butílico), proporcionando 12 mg (7%) de un compuesto de fórmula XIX; MS m/e 853.

EJEMPLO 7B Fórmula XXV (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R6 es etilo y R7 es 4-(3-piridil)-1 H-imidazol-1 -butilo) 15 Se calentó a 90°C durante 1 hora una solución de XI (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R6 es etilo; y R7 es 4-(3-piridinil)-1 H- ¡midazol-1 -butilo) (35 mg, 0.41 mmol) y 35 mg de hidróxido potásico en 1 ml de tolueno. La solución enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 20 agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo nuevo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, MeOH al 10% - CH2CI2) proporcionando 15 mg (43%) del compuesto del epígrafe: MS m/e 853.

EJEMPLO 8 Fórmula XI (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es hidrógeno; metilo C-8 es a; R6 es etilo y R7 es 4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1 -butilo) Se calentó en metanol durante 1 hora un compuesto de fórmula XI (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a; R6 es etilo; y R7 es 4-(3-p¡ridinil)-1 H-imidazol-1 -butilo) (6 mg, 7 mmol). El metanol se evaporó a continuación y el residuo se sometió a comatografía sobre gel de sílice (TLC, MeOH al 10% - NH4OH al 1%-CH2CI2), dando 4 mg (70%) del compuesto del epígrafe: MS m/e 812 (M+1 ).

EJEMPLO 9 Fórmula XXVI (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a o ß; R5 es metilo y R6 es etilo) Se disolvió en 5 ml de CH2CI2 y se enfrió en un baño de hielo seco-acetona el compuesto de fórmula VI (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a o ß; y R6 es etilo) (54 mg, 0.091 mmol). Se añadieron isotiocianato de trimetilsililo (128 µl, 0.91 mmol) y solución de cloruro de estaño(IV) (137 µl de solución 1 M en cloruro de metileno) y la solución resultante se calentó de forma gradual hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió entonces una solución saturada de bicarbonato sódico y los productos se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El residuo obtenido después de evaporar los disolventes se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetona = 2:1 ), proporcionando 10 mg (17%) del compuesto del epígrafe: MS m/e 653. • EJEMPL0 10 Fórmula XIV (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es ; R6 es etilo y R7 es propargilo) Se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno seco un compuesto ío de fórmula VI (a es 1 ; R1 es metilo; R2 es acetilo; metilo C-8 es a o ß; y R6 es etilo) (118 mg, 0.2 mmol) y se enfrió hasta -78°C. Se añadieron alcohol propargílico (35 µl, 0.6 mmol) y solución de cloruro de estaño(IV) 1M en cloruro de metileno (220 µl, 0.22 mmol) y la solución se calentó de forma gradual hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de solución saturada de bicarbonato sódico y la solución de cloruro de metileno se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El residuo obtenido después de evaporar el cloruro de metileno se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (TLC, metanol al 5% - trietilamina al 2.5% - éter metil terc-butílico). La banda apropiada se extrajo con metanol al 5% - cloruro de metileno y se volvió a cromatografiar (acetona al 10% - exano), proporcionando 6 mg (5%) del compuesto del epígrafe: MS m/e 649 (M+1 ).

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES •

1.- Un compuesto de fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que la línea de trazos entre las posiciones 10 y 11 representa un doble enlace opcional; 15 a es O ó l ; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido por fluoro, ciano, R7, R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7 alquilo C?-C6, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C?0) (alquilo d-Cß), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo CrC6), (aril C6-C?0) (alquilo CrC6) o 20 (heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres halógenos, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y ROC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo d-C6 opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es amino, ciano, N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R 0NHC(S)NH, R10NHNHC(O)NH, R?0ONHC(O)NH, R10O, R10OC(O)NH, R10S(O)n, RI Ofosforamido, R10 sulfonamido, SH, R10S, siendo n como se ha definido antes y R10 alquilo C Cß, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo C?-C6), (heterocicloalquil C2-Cg) (alquilo CrC6), arilo Ce-C o, (aril C6-C 0) (alquilo d-Cß) o (heteroaril C2-C9) (alquilo d-Cß); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C10, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9; o R3 es R12R13N, siendo cada uno de R12 y R13 independientemente hidrógeno, alquilo CrC6, (arilo C6-C?o) (alquilo d-Cß) o (heteroarilo C2-C9) (alquilo C Cß); R4 es hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido por uno a dos nitro, ciano, R14C(O) y R14OC(O); o R4 es N3, R14O, R14NH, R14S, siendo R14 alquilo C Cß, alquenilo C2-C12, alquinilo C3-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo C C6), (heterocicloalquil C2-C6) (alquilo C?-C6), arilo C6-d2, (aril C6-C?0) (alquilo d-Cß) o (heteroaril C2-Cg) (alquilo d-Cß); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo CQ-C10, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo ci-Cß, opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; o R4 es R15N(alquilo C?-C6), siendo R15 hidrógeno, alquilo C?-C6, (aril C6-C?0) (alquilo d-C6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo CrC6); X es oxígeno o ÑOR16, donde R16 es alquilo C Cß, alquenilo C2- C?2, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C?0) (alquilo C?-C6), (heterocicloalquil C2-Cg) (alquilo d-C6), (aril C6-C?0) (alquilo CrC6) o (heteroaril C2-C8) (alquilo C C6); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo CrC6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C?0 o heteroarilo C2-C9; R5 es hidrógeno o metilo; o R3 y R4 pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando en la que la línea de trazos, entre el nitrógeno y la variable W de la fórmula II, representa un doble enlace opcional; W es C=O, C=S, SO2 o C=NR10, siendo R10 como se ha definido antes; Y es oxígeno, azufre o NR17, donde R14 es hidrógeno, R19, R19O o R19NH, siendo R19 hidrógeno, alquilo d-C6, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C?2, (cicloalquil C3-C?0) (alquilo C?-C6), (heterocicloalquil C2-Cg) (alquilo C?-C6), arilo C6-C?o, (aril Ce-Cío) (alquilo C?-C6) o (heteroarilo C2-Cg) (alquilo C Cß); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo C Cß, opcionalmente sustituido por arilo C5-C10 o heteroarilo C2-C9; R18 es hidrógeno, alquilo CrC6, arilo C6-?o, (aril Ce-Cío) (alquilo C?-C6) o (heteroaril C -Cg) (alquilo C?-C6); estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C?-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C10, heteroarilo C2-C9, R20R21N, R20C(O), R20C(O)O, R20OC(O), R20C(O)NH, R20NHC(O), R20R21NC(O) y R20OCO2, siendo cada uno de R20 yR21 independientemente hidrógeno, alquilo C?-C6, opcionalmente sustituido por acilo C6-C?o o arilo C5-C10 o heteroarilo C2-C9; R6 es hidrógeno C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi Ci-Cß) (alquilo CrC6) o alquiltio d-Cß) (alquilo C?-C6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido por alquilo C?-C6 o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo C2-C8 o heteroarilo C2-C9, opcionalmente sustituido por alquilo CI-CT, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10 o arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi d-C6 o halógeno; con la condición de que al menos uno de R17 o R18 es hidrógeno; con la condición de que cuando la línea de trazos entre las posiciones 10 y 11 representa un doble enlace, R4 es hidrógeno; y con la condición de que cuando a es cero, R es hidrógeno.

2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que a es 1 y R1 es alquilo C1-C10.

3.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es hidrógeno.

4.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R3 es N3, R10NH, R10C(O)NH, R 0NHC(O)NH o R10NHNHC(O)NH.

5.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R4 es hidrógeno, R14NH o R14S.

6.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R6 es etilo.

7.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que W es C=O e Y es NR17.

8.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que a es 1 ; R1 es alquilo C1-C10; R2 es hidrógeno; R3 es N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH o R10NHNHC(O)NH; R4 es hidrógeno, R14NH o R14S; y R6 es etilo.

9.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que a es 1 ; R1 es alquilo C1-C10; R2 es hidrógeno; R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formando el compuesto de fórmula II; W es C=O e Y es NR17.

10.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto se selecciona del grupo formado por; 11 ,12-Didesoxi-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3- 11 ,12-Didesox¡-10, 11 -didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)-6-O-metil-12-iminocarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 -il)butilimino))-3-oxoeritromicina; 11 ,12-Didesoxi-11 , 12-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopirano-5-il)oxi)- 6-O-metil-10-iminocarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 -il)butilimino))-3-oxoeritromicina; 11 -Desoxi-10, 11 -didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 6-O-metil-3-oxoeritromicin-1 ,2-enol-1 ,12-cicliéter-2'-acetato; 11 -Desoxi-10, 11 -didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)-6-O-metil-8-epi-3-oxoeritromicin-1 ,2-enol-1 ,12-cicliéter-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-10, 11 -didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 12-ß-azido-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-10, 11 -didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)-12-ß-azido-6-O-metil-3-oxo-8-epieritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-10, 11 -didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)ox¡)- 12-ß-amino-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-10, 11 -didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)-12-ß-amino-6-0-metil-3-oxo-8-eritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-10,11 -didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)-12-ß-acetamino -6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-11 , 12-didehidro-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 10-ß-azido-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi- 11 ,12-didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3- O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 10-ß-amino-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi- 11 ,12-didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 10-ß-acetamino-6-O-metil-3-oxoeritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexo?iranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11- (iminocarbonilhidrazono) eritromicin-2'-acetato; 11 ,12-Didesoxi- 11 ,12-dehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 10ß-iminocarbonilhidrazono-6-O-metil-3-oxo-eritrom i ci n-2' -acetato ; 11 ,12-Didesoxi- 10, 11 -didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3- 0-metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 12-ß-isotiocianato-6-O-metil-3- oxoeritromicin-2'-acetato; • 11 -Desoxi- 10, 11 -didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O- 5 metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 12-ß-propargiloxi-6-O-metil-3-oxoeritromicin- 2'-acetato; 11 -Desoxi- 10, 11 -didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O- metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 6-O-metil-11 -nitrometil-3-oxoeritromicin-1 ,2- enol-1 ,12-cicloéter-2'-acetato; y • ío 11 -Desoxi- 10, 11 -didehidro-3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O- metil-a-L-ribohexopiranosil)oxi)- 6-O-metil-11 -nitrometil-8-epi-3-oxoeritromic¡n- 1 ,2-enol-1 , 12-cicliéter-2'-acetato;

11.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, un a infección provocada 15 por protozoos y un trastomo relacionado con una infección bacteriana o una infección provocada por protozoos en un mamífero, pez o _a e, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- Composición farmacéutica según la reivindicación 11 , en la 20 que dicho trastorno es neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis o mastoiditis, relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glamerulonefritis relacionada con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G, Clostidium dipheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la piel y del tejido blando sin complicaciones, abscesos y osteomielitis y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococcos coagulasa positivos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de estreptococos C-F- (estreptococos de pequeñas colonias), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimun, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis^ enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o JJeisseria gonorrheae; enfermedades provocadas por toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome deJ-s ock ?xico) o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas conJa infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles .sistémicos relacionados con Ja infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdoríeri; conjuntivitis, queratitis y _ acmcistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis,- Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumonia S pyogenea H. Influen7f)fí n I ¡steria spp.; complejo de Mycobacterium avium (MAC) diseminado relacionado con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium ¡ntranfíllularfí; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados conJaJnfe -Ción por Cryptnspnrirlium spp infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionda OQD Ja infección por Rnrrlatalla partí i.tftift; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae; la enfermedad respiratoria bovina relacionada en Ja infección por P. haemnlyfica, p multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; la enfermedad entérica del ganado vacuno relacionada con la ¡nfe_c_c_L??i-PQr E..coli o prot?7nos; la mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klehsiella spp , Corynebacterium o Enterococcus spp.; la enfermedad respiratoria porcina relacionada con la infección por A. p/ez GCL, Pmjmütocida o Mynnplasma spp ; la enfermedad entérica porcina relacionada con la infección por E.. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina iTyodysmteriae, la necrosis ña la pesuña en vaca relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; la metritis vacuna relacionada con la infección por E. coli; las verrugas pilosas en las vacas relacionados con la infección por _ Fusobacterium . necrophorum o Bacteroides nodosus; el ojo rojo de ias nacas relacionado conJaJ Moraxella bovis; el aborto prematuro vacuno relacionado con infección provocada por protozoos; infección del tracto urinario en perros .y gatos relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la piel y. de los tejidos blandos en perros y gatos relacionadas _coo la infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. coagulasa negativos o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y .gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella.

13.- Un procedimiento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, .una infección provocada -por protozoos y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o una infección provocada por protozoos en un mamífero, . pez .o ave, __que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave . una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto.según la reivindicación 1

14.- Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho trastorno es neumonía, otitis media, sinusitis, JD/onquitis, tonsilitis n mastoiditis, relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus ai ¡mu* _o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptocopos-de los grupos C y G, Clostidium dipheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la Jnfección _por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, _ Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la piel y del tejido blando sin complicaciones, abscesos y osteomielitis y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococcos coagulasa positivos (es. ecir, -S. -epidermidis, S. hemnlytipps etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, . grupos de estreptococos C-F- (estreptococos de pequeñas colonias), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimun, Clostridium spp., o. .Bartonella henselae; infecciones agudas del .tracto urinario sin -complicaciones relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o . Nßi ßria gonorrheae; enfermedades provocadas por toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome del shnck tóxico) o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con. la infección por Helicobacter pylori; síndromes fe nles .sistémicos .relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, ..queratitis y riaorooistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. jiyogeaes, H. InfluenzaejD±Jsteria spp.; complejo de Mycobacterium avium (MAC) diseminado relacionado con la infección por Mycobacterium avium .o Mycobacterium iniraceliuiare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por mCryptn pnridium spp., infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Rnrdatalla partussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium períringens o Bacteroides spp.; aterosclerosis o la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniaer la enfermedad respiratoria bovina relacionada _con_Ja . infección _por P. , haemnlytica, .H multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; la enfermedad entérica del ganado vacuno relacionada con la infección poc-E-CQ- OLprotozoos; la mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Str?tpm dysgalantiaa Klebsiella _spp_. Corynebacterium o Enterococcus spp.; la enfermedad respiratoria porcina relacionada con la infección por A plaum ; P miiltn da n Mycnplasma spp ; la enfermedad entérica porcina relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella O Sarpulina hyodysintariaa¡ la necrosis de la pezuña en vaca relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; la metritis vacuna relacionada con la infección por F cnli; las verrugas pilosas n las vacas relacionados con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; el ojo rojo. de las vacas relacionado con la infección por Moraxella bovis; el aborto prematuro vacuno relacionado con infección provocada por protozoos; infección .del racto urinario en perros _y_ga__as relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en perros y gatos con. la infección - pnr..StaptL epidermidis, Staph. intermedius, Staph. coagulasa negativos o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en,pß?iQS^-galOSJ?la onadas-Con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., • Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. 5

15.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer en un mamífero, que comprende una cantidad terapéi itinamente eficaz de un compuesto según la reivindicación. 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16.- Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la • ío que dicho cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

17.- Procedimiento para tratar cáncer en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1. _.

18.- Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho 15 cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

19.- Un compuesto de fórmula XXXXI o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la línea de trazos entre las posiciones 10 y 11 representa un doble enlace opcional; a es 0 ó 1 ; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido por fluoro, ciano, R7, R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7 alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo C?-C6), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo C?-C6), (aril Ce-Cío) (alquilo _d-Ce) ° (heteroaril C2-C9) (alquilo C?-C6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmenle sustituidos por uno a tres halógenos, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de Ra y R9 independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R1 es N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, 410NHNHC(O)NH, R 0ONHC(O)NH o R10OC(O)NH, donde R10 es alquilo C1 Cß, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo Ci-Cß), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo C?-C6), .arilo Ce-Cío, (aril C6--do al? iilo Ci-Ce) o (heteroaril C2-C9) (alquilo Ci-Cß); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo. arilo y heteroarilo npcionalmenfe sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitrot iano, arilo C6-C?0, hatemariln C2-C0, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6, opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; o R3 es R11(alquinilo C2-C4), siendo R11 alquilo C?-C6, (alquil Ce-Cío) (aril Ce-Cío) 5 (alquilo C?-C6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo C?-C6); o R3 es R1 R13N, donde cada uno de R12 y R13 independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Gß, (aril Cedo) (alquilo C?-C6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo Ci-Ce); X es oxígeno o ÑOR16, donde R16 es alquilo C1-C6, alquenilo C2- C12, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo C?-C6), (heterocicloalquil C - • 10 C ) (alquilo d-Cß) (aril Ce-Cío) (alquilo d-Cß) o (heteroaril C2--C9) (alquilo-d- Cß); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, . cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilojf?onalmenie sustituidos por uno aJres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo C5-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, 15 R8OC(O), R6C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo Ci-Ce, opcionalmente • sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; R5 es hidrógeno o metilo; y R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-G6, 20 (alcoxi C?-C6) (alquilo d-Cß) o (alquiltio C?-C6) (alquilo d-Cß), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi opcionalmente susiiiLiidQSyporjjno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido por alquilo C?-Cß o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo C2-C8 o heteroarilo C2-Cg, opcionalmente susituido por alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10 o arilo, estando el -grupo -arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi C1-C6 o halógeno; con la condición de que, cuando a es cero, R1 es hidrógeno.

20.- una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección provocada por protozoos y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o una infección provocada por protozoos en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21.- Un procedimiento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección provocada por protozoos y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o una infección provocada por protozoos en un mamífero, pez o ave, .que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 19.

22.- Un compuesto de fórmula XXXXII a es O ó 1 ; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido por fluoro, ciano, R7 R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7 alquilo • C?-C6, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo C1-C6), 5 (heterocicloalquil C2-Cg) (alquilo C?-C6), (aril Ce-Cío) (alquilo d-£e) o (heteroaril C2-Cg) (alquilo d-C6), estando los grupos alquilo, -alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo -opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arib Ce-Cío, heteroarilo -C2-C9, 10 R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno, alquilo -Cß opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R1 es NH2, N3, O=C=N o S=C=N; 15 X es oxígeno o ÑOR16, donde R16 es alquilo C1-C6, alquenilo C2- C12, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo C?-C6), (heterocicloalquil C - C9) (alquilo C?-C6), (aril Ce-Cío) (alquilo C?-C6) o (heteroaril C2--C9) (alquilo JC1- Cß); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por-uno aires 20 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo C6-C?o, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo d-Cß, opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; R5 es hidrógeno o metilo; y • R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi C?-C6) (alquilo d-Cß) o (alquiltio d-Cß) (alquilo C?-C6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos hidroxi o halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido por alquilo d-Cß o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo drCs o heteroarilo C2-Cg, opcionalmente susituido por 10 alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C8, alquinilo drCß, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10 o arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi d-Cß o halógeno;

23.- Un compuesto de fórmula XXXXIII 20 a es 0 ó 1; R1 es hidrógeno o alquilo d-do, opcionalmente sustituido por fluoro, ciano, R7, R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7 alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo Ci-Ce), (heterocicloalquil C2-Cg) (alquilo C?-C6), (aril Ce-Cío) (alquilo d-C6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo C?-C6), estando los grupos alquilo,, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo -Opcionalmente sustituidos por uno a tres de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro,, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo C2-Cg, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno, alquilo C?-Cß opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-Cg; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R1 es NH2, o N3; X es oxígeno o ÑOR16, donde R16 es alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-Ci2, (cicloalquil C3-C10) (alquilo Ci-Cß), (heterocicloalquil C2-Cg) (alquilo Ci-Cß), (aril Ce-Cío) (alquilo d-Cß) o (heteroaril C2-00) (alquilo d-Ce); estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos porcuno aires sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo C2-C9, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-C9; R5 es hidrógeno o metilo; y R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo d-Cß, (alcoxi C1-C6) (alquilo C?-C6) o (alquiltio C?-C6) (alquilo C?-C6), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi .opcional mente sustituidos por-u o a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6 o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo C2-Cß o heteroarilo C2-C9, opcionalmente sustituido por alquilo C -C6, alquenilo C2-Cß, alquinilo C2-Cß, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10-O -arilo, estando .eJ _grupo_arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi d-Cß o halógeno;

24.- Un compuesto de fórmula a es 0 ó 1 ; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido por fluoro, ciano, R7, R7O2C, R7C(O)NH y R7S(O)n, siendo n 0, 1 ó 2 y R7 alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10) (alquilo C?-C6), (heterocicloalquil C2-C9) (alquilo C?-C6), (aril Ce-Cío) (alquilo C?-C6) o (heteroaril C2-C9) (alquilo Ci-Cß), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres de halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, nitro, ciano, arilo Ce-Cío, heteroarilo R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) y R8OC(O)2, siendo cada uno de R8 y R9 independientemente hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o heteroarilo C2-Cg; R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R5 es hidrógeno o metilo; y R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo d-Cß, (alcoxi Ci-Cß) (alquilo d-Cß) o (alquiltio Ci-Ce) (alquilo Ci-Cß), estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi _y_ halógeno; o R6 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C5-C10, opcionalmenle_sustituido por alquilo C1-C6 o halógeno; o R6 es heterocicloalquilo C2-Cß o heteroarilo G2-Cg, opcionalmente sustituido por alquilo CI-CT, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cs, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10 o arilo, estando el -grupo _arilo opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi C1-C6 o halógeno.