MXPA01004190A - Sistema conservador para composiciones farmaceuticas que se administran de manera topica - Google Patents

Abstract

Se utilizan agentes tensioactivos aniónicos en conjunto con unácido antifúngico y un agente quelatador para conservar composiciones farmacéuticas que se administran tópicamente sin necesidad de un conservador convencional tal como cloruro de benzalconio.

Description

SISTEMA CONSERVADOR PARA COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE SE ADMINISTRAN DE MANERA TÓPICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente de la invención se refiere en general a la conservación de composiciones farmacéuticas. En particular, la presente invención se refiere al uso de ciertos agentes tensioactivos aniónicos en combinación con un ácido anti fúngico y un agente quelatador como un sistema conservador para composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica. Los productos farmacéuticos de dosis múltiples, particularmente aquellos diseñados para administración tópica a los ojos, nari?: u orejas, contienen con frecuencia o requieren contener un conservador. Dichos productos se esterilizan cuando se fabrican, pero contienen conservadores para evitar o inhibir el crecimiento de microbios en el caso de que se contaminen durante el uso. Los conservadores más comunes para productos oftálmicos tópicos, de dosis múltiples, son conservadores de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio y policuaternio-1. Otros conservadores conocidos para productos oftálmicos tópicos, de dosis múltiples son clorobutanol; clorhexidina; parabenos; y timerosal (aunque el timerosal no es tan común como solía ser, debido a preocupaciones legislativas y de medio ambiente relacionadas con el hecho de que contiene mercurio). En algunos casos, los conservadores solos son insuficientes para satisfacer los estándares de regulación para eficiencia de conservación. En tales casos, se utilizan auxiliares o adjuntos de conservación. Ejemplos de aditivos que mejoran la conservación incluyen el agente quelatador EDTA (edetato de disodio) y el agente antifungico ácido bórico. Ejemplos adicionales de aditivos que mejoran la conservación incluyen ciertos agentes tensioactivos de sarcosinato y lactilato. La patente de E.U.A. No. 5,520,920 (Castillo, et al) descpbe el uso de ciertos sarcosinatos y lactilatos modificados para mejorar la efectividad antimicrobiana de composiciones oftálmicas, particularmente en el caso en donde conservadores catiónicos se unen de alguna otra manera a polielectrolitos aniónicos. Los sarcosinatos modificados representativos incluyen aquellos vendidos bajo el nombre comercial Hamposyl®, tales como lauroil sarcosina, (Hamposyl® L), oleoil sarcosina (Hamposyl® O), miristoil sarcosina (Hamposyl® M), cocoil sarcosina (Hamposyl® C), estearoil sarcosina (Hamposyl® S), y pelargodoil sarcosina (Hamposyl® P). Los lactilatos representativos incluyen capril lactilato de sodio (Pationic® 122A). Los agentes tensioactivos aniónicos basados en aminoácido diferentes a los agentes tensioactivos Hamposyl® son conocidos e incluyen, por ejemplo, aquellos agentes tensioactivos que se venden bajo los nombres comerciales Amilite™ y Amisoft™ (Ajinomoto Co., Inc., Tokyo, Japón). De acuerdo con el folleto del producto, uno de dichos agentes tensioactivos, Amilite™ GCK-12, se utiliza como un detergente, un agente de espumación, un emulsificador, un solubilizador y un agente de dispersión. Ejemplos de aplicaciones de Amilite™ GCK-12 incluyen cosméticos y artículos para baño (champú para el cabello y lavado corporal), lavado para la cara (espuma para lavado facial, crema para lavado facial, líquido para lavado facial y removedor de maquillaje), jabón facial, pasta dental, jabón de baño, limpiadores de lentes de contacto y limpiadores domésticos. Los agentes tensioactivos Amisotf™ se describen como limpiadores suaves para la piel y cabello. Las principales aplicaciones de agentes tensioactivos Amisoft™ incluyen limpiadores faciales y corporales, champúes para cabello, barras de detergente sintético, productos para el cuidado del cuerpo y dermatológicos. Se desean sistemas conservadores alternos para composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica, especialmente en aquellas instancias cuando los conservadores convencionales, tales como cloruro de benzalconio, son incompatibles con otros ingredientes en la composición.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un sistema conservador para composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica. El sistema conservador consiste esencialmente de i) al menos un agente tensioactivo aniónico de fórmula I o fórmula ll siguiente, ¡i) uno o más ácidos antifungicos aceptables farmacéuticamente, y iii) uno o más agentes quelatadores aceptables farmacéuticamente.

En la cual R= hidrocarburo saturado o insaturado de C8-C24; X = H o CH3; Y = H, (CH2)4NH2 o (CH2)3NHC(NH2) =N+H2; y M+ = H o una sal aceptable farmacéuticamente.

En la cual R1= hidrocarburo saturado o insaturado de C8-C2-.; y M+ es como se define anteriormente. De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica se conservan sin necesidad de un ingrediente conservador convencional. De esta manera, las composiciones de la presente invención no contienen ningún conservador seleccionado del grupo consistente de conservadores de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, bromuro de benzalconio, y policuatemio-1; clorhexidina; clorobutanol; cloruro de cetilpiridinio; parabenos; y timerosal.

La presente invención también se refiere a un método para conservar una composición farmacéutica que se administra de manera tópica, en la cual el método comprende añadir el sistema conservador que se describe anteriormente a dicha composición. Entre otros factores, la presente invención se basa en el descubrimiento de que las composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica se pueden conservar utilizando un sistema conservador que consiste de uno o más agentes tensioactivos aniónicos de fórmula I ó II, uno o más ácidos antifungicos aceptables farmacéuticamente y uno o más agentes quelatadores aceptables farmacéuticamente, sin necesidad de un ingrediente conservador convencional.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique de otra manera, todas las cantidades de ingredientes de composición expresados en términos de porcentaje se expresan como peso/peso. Los agentes tensioactivos aniónicos de la presente invención se pueden elaborar mediante métodos conocidos y, en algunos casos, están disponibles comercialmente. Por ejemplo, Amilite™ GCK-12 está disponible comercialmente de Ajinomoto Co., Inc. (Tokyo, Japón). Amilite™ GCK-12 se describe mediante la fórmula I anterior cuando R se selecciona para ser cocoilo (derivado de aceite de coco); X es H; Y es H; y M+ es K+ (es decir, cocoilglicinato de potasio). Lauroilsarcosina está disponible de W.R. Grace (Lexington, MA) como Hamposyl® L. Lauroilsarcosina se describe mediante la fórmula I anterior cuando R se selecciona para ser lauroilo; X es CH3; Y es H; y M+ es H+. Pationic® 122A está disponible de RITA Corp. (Woodstock, IL). Pationic® 122A se describe mediante la fórmula II anterior cuando R1 se selecciona para ser un hidrocarburo saturado de Cg y M+ es Na+. Los agentes tensioactivos aniónicos preferidos de ácido graso/aminoácido de fórmula I incluyen aquellos en donde R es un hidrocarburo de C12-C-18 saturado o ¡nsaturado y M+ se selecciona del grupo consistente de H+; Na+; K+ y trietanolamina. Los agentes tensioactivos aniónicos preferidos de formula II incluyen aquellos en donde R1 es un hidrocarburo de C12-C18 saturado o insaturado y M+ se selecciona del grupo consistente de H+; Na+; K+ y trietanolamlna. En general, la cantidad de agente tensioactivo aniónico de aminoácido/ácido graso de fórmula I en las composiciones de la presente invención es de 0.001 a 1 %, preferiblemente de 0.01 a 0.2%. La cantidad de agente tensioactivo aniónico de fórmula II en las composiciones de la presente invención es de 0.05 a 1.5%, preferiblemente de 0.1 a 1 %, y más preferiblemente de 0.1 a 0.5%. Para preparaciones oftálmicas tópicas, la concentración de agente tensioactivo aniónico (fórmula I o II) no debe ser ían alta que provoque malestar severo. Los sistemas conservadores de la presente invención también contienen uno o más ácidos antifúngicos aceptables farmacéuticamente seleccionados del grupo consistente de ácido bórico; ácido benzoico; ácido salicílico; ácido sórbico; ácido láctico; ácido acético; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. El ácido bórico es el ácido antifúngico más preferido. En general, la cantidad de ácido antifúngico presente en las composiciones de la presente invención es de 0.01 a 1%, preferiblemente de 0.1 a 0.6%, y más preferiblemente de 0.3 a 0.4%. El componente de ácido antifúngico se puede añadir a composiciones farmacéuticas en forma de una sal aceptable farmacéuticamente. Además del agente tensioactivo(s) aniónico y ácido(s) antifúngico, el sistema conservador contiene uno o más agentes quelatadores aceptables farmacéuticamente. Tales agentes quelatadores se seleccionan del grupo consistente de ácido etilendiaminetetraácetico (EDTA); ácido etilenoglicol -bis-(b-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacetico (EGTA); ácido 1 ,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N,,N'-tetraácet¡co, (BAPTA); ácido etileno-N,N'-diglicina (EDDA); ácido 2,2'-(etilendiimino)-dibutírico (EDBA); y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. El agente quelatador más preferido es EDTA. Los agentes quelatadores se pueden añadir a composiciones farmacéuticas en forma de una sal aceptable farmacéuticamente. Por ejemplo, EDTA se puede añadir en forma de edetato de disodio. En general, la cantidad de agente quelatador presente en las composiciones de la presente invención es de 0.001 a 1%, preferiblemente de 0.01 a 0.2%, y más preferiblemente de 0.01 a 0.1 %.

El sistema conservador de la presente invención se puede utilizar en todos los tipos de composiciones farmacéuticas administrables de manera tópica (por ejemplo, soluciones, suspenciones, emulsiones, geles), pero se utiliza preferiblemente para composiciones oftálmicas, óticas, nasales o dérmicas que se administran de manera tópica. Se prefieren más las composiciones oftálmicas u óticas administrables tópicamente. Las composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica de la presente invención comprenden opcionalmente, además del sistema conservador que se describe anteriormente, ingredientes convencionales, con la condición de que las composiciones no contengan un -conservador convencional. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden contener uno o más ingredientes activos (aunque, en algunas instancias, como es el caso de productos secos para ojos, no estará presente ningún fármaco). Otros ingredientes opcionales incluyen, pero no están limitados a, reguladores de pH aceptables farmacéuticamente, agentes de tonicidad, portadores de fármaco, agentes de liberación sostenida, agentes de modificación de viscosidad, agentes mejoradores de bienestar, auxiliares de solubilización, agentes para ajuste de pH, antioxidantes y otros agentes de estabilización. El ingrediente o ingredientes activos que se pueden incluir en las composiciones de la presente invención incluyen todos los agentes oftálmicos, dermatológicos, óticos o nasales que se pueden aplicar de manera tópica. Por ejemplo, dichos agentes oftálmicos incluyen (pero no están limitados a): agentes anti-glaucoma, tales como beta bloqueadores (por ejemplo betaxolol y timolol), muscarínicos (por ejemplo pilocarpino), prostaglandinas, inhibidores de anhidraza carbónica (por ejemplo acetazolamida, metazolamida y etoxolamida), agonistas y antagonistas dopaminérgicos y agonistas de receptor alfa adrenérgico, tales como para-amino clonidina (también conocida como apraclonidina) y brimonidina; anti-infecciosos, tales como ciprofloxacina; anti-inflamatorios no esteroidales y esteroidales, tales como suprofen, cetorolac, dexametasona, rimexolona y tetrahidrocortisol; proteínas, factores de crecimiento, tales como EGF; y agentes anti-alergicos, tales como cromolin de sodio, emedastina y olopatadina. Las composiciones de la presente invenciór' también pueden incluir combinaciones de ingredientes activos. • . Los agentes de liberación sostenida incluyen polielectrolítos aniónicos, tales como polímeros aniónicos mucomiméticos de alto peso molecular (por ejemplo 50,000-6,000,000), (por ejemplo polímeros de carboxivinilo tales como Carbopoi®, y goma de xantán), polímeros de ácido poiiestirensulfónico, resinas de intercambio catiónico (por ejemplo Amberlite® o Dowex® y similares. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente varios aspectos de la presente invención, pero no están diseñados para limitar el alcance de la invención en ningún aspecto.

EJEMPLO 1 Ingrediente Concentración (%) Betaxolol HCl 0.28 Amberlite IRP-69 0.25 Carbopol 974 P 0.45 Cocoil Glicinato de Potasio* 0.03 Acido Bórico 0.4 Mann ¡tol 4.15 Edetato de Disodio 0.01 Trometamina c.s. para pH 6.5 Agua Purificada c.s: para 100 *Amilite GCK-12 Preparación: 0.28 g de clorhidrato de betaxolol y 0.250 gramos de amberlite IRP 69 se agitan en -25 mL de agua durante -15 minutos. A esta suspención se añaden 22.5 g de suspención de abastecimiento al 2% de Carbomer 974P, 0.40 g de ácido bórico, 4.15 g de mannitol y 0.01 g de EDTA de disodio. El pH de la mezcla se ajusta a -6.0 mediante la adicción de 11 mL de solución de trometamina al 10% seguido por 30 minutos de agitación. Después se añadieron 0.15 g de Amilite GCK-12 (cocoilglicinato de potasio al 30%). Finalmente, el pH se ajustó a 6.5 con trometamina al 10% y la formulación se trajo a 100 g mediante la adicción de agua purificada.

EJEMPLO 2 Ingrediente Concentración (%) Levobetaxolol HCI* 0.56 Acido polistirensulfónico (130 kD) 1.5 N-Lauroilsarcosinato** 0.03 Acido bórico 0.35 Mannitol 3.07 Edetato de Disodio 0.01 Trometamina c.s para pH 6.5 Agua purificada c.s. para 100 ' (s)-Betaxolol * Hampos¡l- EJEMPLO 3 Ingrediente Concentración (%) Levobetaxolol HCI* 0.56 Acido polistirensulfónico 1.5 Acido bórico 0.35 Mannitol 3.07 Cocoilglicinato de Potasio* 0.03 Edetato de Disodio 0.01 Trometamina c.s para pH 6.5 Agua purificada c.s. para 100 "Amillete GCK-12 EJEMPLO 4 Ingrediente Concentración (%) Betaxolol HCl 0.28 Lauroil sarcosinato de sodio* 0.03 Carbopol 974P 0.45 Amberlite IRP-69 0.25 Acido bórico 0.4 Mannitol 4.15 Edetato de Disodio 0.01 Tromethamina c.s p/ pH 6.5 Agua purificada c.s. p/ 100 ?amposyl-L EJEMPLO 5 Ingrediente Concentración (%) Cocoilglicinato de potasio* 0.03 Acido bórico 0.4 Mannitol 4.9 Tromethamina 0.726 Edetato de disodio 0.01 Agua purificada c.s. p/ 100 *Amilite GCK-12 EJEMPLO 6 Ingrediente Concentración (%) Lauroil Sarcosinato de sodio* 0.03 Acido bórico 0.4 Mannitol 4.9 Tromethamina 0.726 Edetato de disodio 0.01 Agua purificada c.s. p/ 100 ?amposyl-L EJEMPLO 7 Ingrediente Concentración (%) Cocoilglicinato de Potasio* 0.03 Mannitol 5 Agua purificada c.s. p/ 100 *Amilite GCK-12 EJEMPLO 8 Ingrediente Concentración (%) Lauroil Sarcosinato de sodio* 0.03 Mannitol 5 Agua purificada c.s. p/ 100 ?amposyl-L EJEMPLO ? 9 Ingrediente Concentración (%) Levobetaxolol HCl 0.56 Brinzolamida 1 Acido Poliestirensulfónico (500 kD) 1 Carbopol 974P 0.35 Mannitol 3.1 Acido bórico 0.3 Edetato de Disodio 0.1 Lauroil Sarcosinato de Sodio* 0.04 Tyloxapol 0.025 Tromethamina Ajustar pH=6.5 Acido clorhídrico Ajustar pH=6.5 Agua purificada c.s. p/ 100 *Hamposyl-L EJEMPLO 10 Ingrediente Concentración (%) Levobetaxolol HCl 0.56 Brinzolamida 1 Amberlite IRP-69 0.75 Carbopol 974P 0.3 Mannitol 4.0 Acido Bórico 0.4 Edetato de Disodio 0.01 Lauroilsarcosinato de Sodio* 0.03 Tyloxapol 0.025 Tromethamina Ajustar pH=6.5 Acido clorhídrico Ajustar pH=6.5 Agua purificada c.s. p/ 100 *Hamposyl-L EJEMPLO 11 Ingrediente Concentración (%) Betaxolol HCl 0.28 Carbopol 974 P 0.45 Cocoilglicinato de Potasio* 0.03 Amberlite IRP-69 0.25 Mannitol 4.15 Edetato de Disodio 0.01 Trometamina c.s p/ pH 6.5 Agua purificada c.s. p/ 100 *Amiiite GCK-12 EJEMPLO 12 Ingrediente Concentración (%) Levobetaxolol* HCl 0.28 Carbopol 974P 0.2 Amberlite IRP-69 0.65 Glicerina 2 Edetato de disodio 0.01 Acido bórico 0.3 Trometamína/N-Lauroilsarcosina** 0.04 Tromethamina c.s p/ pH 6.5 Acido clorhidrico c.s. p/ pH 6.5 Agua purificada c.s p/ 100 *(S)-Betaxolol **Hamposyl-L pacido libre) EJEMPLO COMPARATIVO 1 Ingrediente Concentración (%) Betaxolol HCl 0.28 Amberlite IRP-69 0.25 Carbopol 974P 0.45 Acido bórico 0.4 Mannitol 4.5 Edetato de disodio 0.01 Cloruro de benzalconio 0.01 NaOH y/o HCl c.s. p/ 6.5 Agua purificada c.s. p/ 100 EJEMPLO COMPARATIVO 2 Ingrediente Concentración (%) Cloruro de benzalconio 0.01 Mannitol 5 Agua purificada c.s.p/100 EJEMPLO COMPARATIVO 3 Ingrediente Concentración (%) Cloruro de Benzalconio 0.01 Acido bórico 0.4 Mannitol 4.9 Trornatamina 0.726 Edetato de Disodio 0.01 Agua purificada c.s.p/100 EJEMPLO 13 Se determinó la efectividad del conservador antimicrobiano utilizando una prueba de desafío de organismo de acuerdo con los métodos que se describen en la farmacopeia de Estados Unidos (USP) y la farmacopeia Europea (Ph.Eur.). Las muestras se inocularon con niveles conocidos de una o más de las siguientes baterías: bacteria gram positiva (Stafilococcus aureus ATCC 6538) y gram negativa (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y Escherichia coli ATCC 8739), bacteria vegetal, levadura (Candida albicans ATCC 10231) y moho (Aspergillus niger ATCC 16404). Las muestras fueron después recogidas a intervalos específicos para determinar si el sistema conservador antimicrobiano fue capaz de eliminar o inhibir la propagación de organismos introducidos de manera deliberada en la formulación. La velocidad o nivel de actividad antimicrobiana determina el cumplimiento con los estándares de eficiencia de conservación de USP y/o Ph.Eur. para preparaciones oftálmicas. Los estándares de conservación resumidos para preparaciones oftálmicas se presentan enseguida: Para bacteria: Para hongos: NR = Sin organismos recuperados NI = Sin incremento en este o en cualquier tiempo de recogimiento siguiente. - = Sin requerimiento en este tiempo de recogimiento. Los resultados de la prueba de desafío de microorganismo se muestran en los cuadros 1 y 2 enseguida.

CUADRO 1 S. Aureus, P. Aeruginosa y A., niger.

CUADRO 2 La invención en sus aspectos más amplios no está limitada a los detalles específicos que se muestran y se describen anteriormente. Se puede apartarse de dichos detalles dentro del alcance de las reivindicaciones que se anexan sin apartarse de los principios de la invención y sin sacrificar sus ventajas.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica conservada que se administra de manera tópica que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un sistema conservador caracterizada porque el sistema conservador consiste esencialmente de (i) al menos un agente tensioactivo aniónico seleccionado del grupo consistente de: en la cual: R = hidrocarburo saturado o insaturado de C8-C24; X = H o CH3; Y = H, (CH2)4NH2 o (CH2)3NHC(NH2)=N+H2; y M+ = H o una sal aceptable farmacéuticamente; y en la cual: R1 = hidrocarburo saturado o insaturado de C8-C24; y M+ es como se define anteriormente; (ii) uno o más ácidos antifúngicos aceptables farmacéuticamente seleccionados del grupo consistente de ácido bórico; ácido salicílico; ácido sórbico; ácido láctico; ácido acético; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; y (iii) uno o más agentes quelatadores aceptables farmacéuticamente seleccionados del grupo consistente de ácido etilendiamintetracetico; ácido etilenglicoI-bis-(b-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacético; ácido 1 ,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N'N'-tetraacético; etilen-N,N'-diglicina; ácido 2,2'-(etilendiimino)-dibutírico; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, y en la cual la composición no contiene ningún conservador de amonio cuaternario.

2.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente tensioactivo aniónico( i) es: en la cual: R = hidrocarburo saturado o insaturado de C8-C24; X = H o CH3; Y = H, (CH2)4NH2 o (CH2)3NHC(NH2) = N+H2; y M+ = H o una sal aceptable farmacéuticamente.

3.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque R es un hidrocarburo saturado o insaturado de C12-C18 y M+ se selecciona del grupo consistente de H+; Na+; K+; y trietanolamina.

4.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente tensioactivo (i) es: en la cual: R1 = hidrocarburo saturado o insaturado de C8-C24; y M+ es como se define anteriormente.

5.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque R1 es un hidrocarburo saturado o ¡nsaturado de C12-C18 y M+ se selecciona del grupo consistente de H+; Na+; K+; y trietanolamina.

6.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad de agente tensioactivo aniónico es de 0.001 a 1 %.

7.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la cantidad de agente tensioactivo aniónico es de 0.01 a aproximadamente 0.2%.

8.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la cantidad de agente tensioactivo aniónico es de 0.05 a aproximadamente 1.5%.

9.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la cantidad de agente tensioactivo aniónico es de 0.01 a aproximadamente 1%.

10.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la cantidad de agente tensioactivo aniónico es de 0.1 a aproximadamente 0.5%.

11.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ácido antifúngico es ácido bórico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de ácido antífúngico es de 0.01 a aproximadamente 1%.

13.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la cantidad de ácido antifúngico es de 0.1 a aproximadamente 0.6%.

14.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la cantidad de ácido antifúngico es de 0.3 a aproximadamente 0.4%.

15.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente quelatador es EDTA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la cantidad de agente quelatador es de 0.001 a aproximadamente 1%.

17.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la cantidad de agente quelatador es de 0.01 a aproximadamente 0.2%.

18.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la cantidad de agente quelatador es de 0.01 a aproximadamente 0.1%.

19.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición se selecciona del grupo consistente de composiciones oftálmicas y óticas.