MXPA01004189A - Sistema conservador para composiciones farmaceuticas que se administran de manera topica que contiene un jabon de acido graso/aminoacidos - Google Patents
Sistema conservador para composiciones farmaceuticas que se administran de manera topica que contiene un jabon de acido graso/aminoacidosInfo
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Abstract
Seutilizan jabones deácido graso/aminoácidos en conjunto con unácido antifúngico y un agente quelatador como un nuevo sistema conservador para composiciones farmacéuticas que se administran tópicamente.
Description
SISTEMA CONSERVADOR PARA COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE SE ADMINISTRAN DE MANERA TÓPICA QUE CONTIENE UN JABÓN
DE ACIDO GRASO/AMINOACIDOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente de la invención se refiere en general a la conservación de composiciones farmacéuticas. En particular, la presente invención se refiere al uso de ciertos jabones de ácido graso/aminoácidos en combinación con un ácido anti fúngico y un agente quelatador como un sistema conservador para composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica. Los productos farmacéuticos de dosis múltiples, particularmente aquellos diseñados para administración tópica a los ojos, nariz u orejas, contienen con frecuencia o requieren contener un conservador. Dichos productos se esterilizan cuando se fabrican, pero contienen conservadores para evitar o inhibir el crecimiento de microbios en caso de que se contaminen durante el uso. Los conservadores más comunes para productos oftálmicos tópicos, de dosis múltiples, son conservadores de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio y policuatemio-1. Otros conservadores conocidos para productos oftálmicos tópicos, de dosis múltiples, son clorobutanol; clorhexidina; parabenos; y timerosal (aunque el timerosal no es tan común como solía ser, debido a preocupaciones legislativas y de medio ambiente relacionadas con el hecho de que contiene mercurio). En algunos casos, los conservadores solos son insuficientes para satisfacer los estándares de regulación para eficiencia de conservación. En tales casos, se utilizan auxiliares o adjuntos de conservación. Ejemplos de aditivos que mejoran la conservación incluyen EDTA (edetato de disodio) y ácido bórico. Ejemplos adicionales de aditivos que mejoran la conservación incluyen ciertos agentes tensioactivos de sarcosinato y lactilato. La patente de E.U.A. No. 5,520,920 (Castillo, et al) describe el uso de ciertos sarcosinatos y lactilatos modificados para mejorar la efectividad antimicrobiana de composiciones oftálmicas, particularmente en el caso en donde conservadores catiónicos se unen de alguna otra manera a polielectrolitos aniónicos. Los sarcosinatos modificados representativos incluyen aquellos vendidos bajo el nombre comercial Hamposyl®, tales como lauroilsarcosina, (Hamposyl® L), oleoilsarcosina (Hamposyl® O), iristoilsarcosina (Hamposyl® M), cocoilsarcosina (Hamposyl® C), estearoilsarcosina (Hamposyl® S), y pelargodoilsarcosina (Hamposyl® P). Los lactilatos representativos incluyen caprillactilato de sodio (Pationic® 122A). Los jabones de ácido graso/aminoácidos son conocidos e incluyen, por ejemplo, aquellos agentes tensioactivos que se venden bajo el nombre comercial Aminosoap™ (Ajinomoto Co., Inc., Tokyo, Japón). De acuerdo con folletos del producto, los agentes tensioactivos, Aminosoap™ se utilizan en el cuidado del cuerpo y del cabello (champú para cabello, lavado corporal y espuma para baño), lavado facial (limpiador facial, espuma para lavado facial, crema para lavado facial, y removedor de maquillaje), y limpiadores domésticos y para el cuidado de la salud Se desean sistemas conservadores alternos para composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica, especialmente en aquellas instancias cuando los conservadores convencionales, tales como cloruro de benzalconio, son incompatibles con otros ingredientes en la composición.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee un sistema conservador p&ra composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica. El sistema conservador consiste esencialmente de uno o más jabones de ácido graso/aminoácidos, uno o más ácidos antifungicos aceptables farmacéuticamente, y uno o más agentes quelatadores aceptables farmacéuticamente. De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica se conservan sin necesidad de un ingrediente conservador convencional. De esta manera, las composiciones de la presente invención no contienen ningún conservador seleccionado del grupo consistente de conservadores de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, bromuro de benzalconio, y policuatemio-1 ; ciorhexidina; clorobutanol; cloruro de cetilpiridinio; parabenos; y timerosal.
La presente invención también se refiere a un método para conservar una composición farmacéutica que se administra de manera tópica, en la cual el método comprende añadir el sistema conservador que se describe anteriormente a dicha composición. Entre otros factores, la presente invención se basa en el descubrimiento de que las composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica se pueden conservar utilizando un sistema conservador que consiste de uno o más jabones de ácido graso/aminoácidos, uno o más ácidos antifungicos aceptables farmacéuticamente y uno o más agentes quelatadores aceptables farmacéuticamente, sin necesidad de un ingrediente conservador convencional.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A menos que se indique de otra manera, todas las cantidades de ingredientes de composición expresados en términos de porcentaje se expresan como peso/peso. Los jabones de ácido graso/aminoácidos útiles en los sistemas conservadores de la presente invención son aquellos en los cuales el componente de ácido graso se deriva de un ácido graso de C8-C24 y el componente de aminoácido se selecciona del grupo consistente de lisina y arginina. Preferiblemente, el componente de ácido graso se selecciona del grupo consistente de residuos de cocoilo, linoleoilo, lauroilo, míristoilo, estearoilo, oleoilo, y de ácido graso de pelargodoilo. Dichos jabones de ácido graso/aminoácidos están disponibles comercialmente o se pueden elaborar mediante métodos conocidos. Por ejemplo, el jabón en donde el componente de ácido graso es cocoilo y el componente de aminoácido se deriva de arginina está disponible comercialmente como AMINOSOAP AR-12 de Ajinomoto Co., Inc. (Tokyo, Japón). El jabón en donde el componente de ácido graso es cocoilo y el componente de aminoácido se deriva de lisina está disponible como AMINOSOAP LYC-12. En general, la cantidad de jabón de ácido graso/aminoácidos presente en las composiciones de la presente invención es de 0.001 a 1%,
,. preferiblemente de 0.01 a 0.2% y más preferiblemente de aproximadamente
0.03 a aproximadamente 0.12%. Para preparaciones oftálmicas tópicas, la concentración del jabón de ácido graso/aminoácidos no debe ser tan alta que provoque malestar severo. Los sistemas conservadores de la presente invención también contienen uno o más ácidos antifúngicos aceptables farmacéuticamente seleccionados del grupo consistente de ácido bórico; ácido benzoico; ácido saficílico; ácido sórbico; ácido láctico; ácido acético; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. El ácido bórico es el ácido antifúngico más preferido. En general, la cantidad de ácido antifúngico presente en las composiciones de la presente invención es de 0.01 a aproximadamente 1%, preferiblemente de 0.1 a aproximadamente 0.6%, y más preferiblemente de 0.3 a aproximadamente 0.4%. El componente de ácido antifúngico se puede añadir a composiciones farmacéuticas en forma de una sal aceptable farmacéuticamente. Además de los jabones de ácido graso/aminoácidos y ácido(s) antifúngicos, el sistema conservador contiene uno o más agentes quelatadores aceptables farmacéuticamente. Tales agentes quelatadores se seleccionan del grupo consistente de EDTA; ácido etilenoglicol-bis-(b-aminoetilete -N.N.N'.N'-tetraacetico (EGTA); ácido 1 ,2-bis(2-aminofenox etano- N.N'.N'-tetraácetico, (BAPTA); etileno-N,N'-diglicina (EDDA); ácido 2,2,-(etilendiimino)-dibutírico (EDBA); y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. El agente quelatador más preferido es EDTA. Los agentes quelatadores se pueden añadir a composiciones farmacéuticas en forma de una sal aceptable farmacéuticamente. Por ejemplo, EDTA se puede añadir en forma de edetato de disodio. En general, la cantidad de agente quelatador presente en las composiciones de la presente invención es de 0.001 a aproximadamente 1%, preferiblemente de 0.01 a aproximadamente 0.2%, y más preferiblemente de 0.01 a aproximadamente 0.1%. El sistema conservador de la presente invención se puede utilizar en todos los tipos de composiciones farmacéuticas administrables de manera tópica (por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles), pero se utiliza preferiblemente para composiciones oftálmicas, óticas, nasales o dérmicas que se administran de manera tópica. Se prefieren más ias composiciones oftálmicas u óticas administrables tópicamente.
Las composiciones farmacéuticas que se administran de manera tópica de la presente invención comprenden opcionalmente, además del sistema conservador que se describe anteriormente, ingredientes convencionales, con la condición de que las composiciones no contengan un conservador convencional. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden contener uno o más ingredientes activos (aunque, en algunas instancias, como en el caso de productos secos para ojos, no estará presente ningún fármaco). Otros ingredientes opcionales incluyen, pero no están limitados a, reguladores de pH aceptables farmacéuticamente, agentes de tonicidad, portadores de fármaco, agentes de liberación sostenida, agentes de modificación de viscosidad, agentes mejoradores de bienestar, auxiliares de solubilización, agentes para ajuste de pH, antioxidantes y otros agentes de estabilización. El ingrediente o ingredientes activos que se pueden incluir en las composiciones de la presente invención incluyen todos los agentes oftálmicos, dermatológicos, óticos o nasales que se pueden aplicar de manera tópica. Por ejemplo, dichos agentes oftálmicos incluyen (pero no están limitados a): agentes anti-glaucoma, tales como beta bloqueadores (por ejemplo betaxolol y timolol), muscarínicos (por ejemplo pilocarpina), prostaglandinas, inhibidores de anhidraza carbónica (por ejemplo acetazolamida, metazolamida y etoxolamida), agonistas y antagonistas dopaminérgicos, y agonistas de receptor alfa adrenérgico, tales como para-amino clonidina (también conocida como apraclonidina) y brimonidina; anti-infecciosos, tales como ciprofloxacina;
anti-inflamatorios no esteroidales y esteroidales, tales como suprofen, cetorolac, dexametasona, rimexolona y tetrahidrocortisol; proteínas, factores de crecimiento, tales como EGF; y agentes anti alérgicos, tales como cromolin de sodio, emedastina y olopatadina. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir combinaciones de ingredientes activos. Los agentes de liberación sostenida incluyen polielectrolítos aniónicos, tales como polímeros aníónicos mucomiméticos de alto peso molecular (por ejemplo 50,000-6,000,000), (por ejemplo polímeros de carboxivinilo tales como Carbopol®, y goma de xantán), polímeros de ácido poliestirensulfónico, resinas de intercambio catiónico (por ejemplo Amberlite® o Dowex®) y similares. Los siguientes ejemplos se presentan para ¡lustrar adicionalmente varios aspectos de la presente invención, pero no están diseñados para limitar el alcance de la invención en ningún aspecto.
EJEMPLO 1
Ingrediente Concentración (%) Betaxolol HCl 0.28 Amberlite IRP-69 0.25 Carbopol 974P 0.45 Cocoil N-lisina* 0.03 Acido Bórico 0.4 Mannitol 4.15 Edetato de Disodio 0.01 Trometamina c.s. para pH 6.5 Agua Purificada c.s: para 100 *Aminosoap LYC-12
Preparación: 0.28 g de clorhidrato de betaxolol y 0.250 gramos de amberlite IRP 69 se agitan en -25 mL de agua durante -15 minutos. A esta suspención se añaden 22.5 g de suspención de abastecimiento al 2% de Carbomer 974P, 0.40 g de ácido bórico, 4.15 g de mannitol y 0.01 g de EDTA de disodio. El pH de la mezcla se ajusta a -6.0 mediante la adicción de 11 mL de solución de trometamina al 10% seguido por 30 minutos de agitación. Después se añadieron 0.15 g de Aminosoap LYC-12 (cocoil N-licina al 30%). Finalmente, el pH se ajustó nuevamente a 6.5 con trometamina al 10% y la formulación se trajo a 100 g mediante la adicción de agua purificada.
EJEMPLO 2
Ingrediente Concentración (%) Levobetaxolol HCl 0.56 Acido polistirensulfónico (130 kD) 1.5 Cocoil N-lisina* 0.03 Acido bórico 0.35 Mannitol 3.07 Edetato de Disodio 0.01 NaOH y/o HCi c.s para pH 6.5 Agua purificada c.s. para 100
*Aminosoap LYC-12 EJEMPLO 3
Ingrediente Concentración (%)
Cocoil N-lisina 0.03
Acido bórico 0.4 Mannitol 4.9 Trometamina 0.726
Edetato de Disodio 0.01
Agua purificada c.s . para 100
*Aminosoap LYC-12
EJEMPLO 4
Ingrediente Concentración (%)
Cocoil N-arginina* 0.03 Acido bórico 0.4 Mannitol 4.9 Tromethamina 0.726
Edetato de Disodio 0.01 Agua purificada c.s. p/ 100
*Aminosoap AR-12
EJEMPLO 5
Ingrediente Concentración (%)
Cocoil N-lisina* 0.03 Mannitol 5 Agua purificada c.s. p/ 100 *Aminosoap LYC-12 EJEMPLO 6
Ingrediente Concentración (%)
Cocoil N-arginina* 0.03 Mannitol 5 Agua purificada c.s. p/ 100
*Aminosoap AR-12
EJEMPLO COMPARATIVO 1
Ir.grediente Concentración (%)
Betaxolül HCl 0.28 Amberlite IRP-69 0.25 Carbopol 974P 0.45 Acido bórico 0.4 Mannitol 4.5 Edetato de disodio 0.01 Cloruro de benzalconio 0.01 NaOH y/o HCl c.s. p/ pH 6.5 Agua purificada c.s. p/ 100
EJEMPLO COMPARATIVO 2
Ingrediente Concentración (%) Cloruro de benzalconio 0.01 Mannitol 5 Agua purificada c.s.p/100
EJEMPLO COMPARATIVO 3
Ingrediente Concentración (%) Cloruro de Benzalconio 0.01 Acido bórico 0.4 Mannitol 4.9 Trometamina 0.726 Edetato de Disodio 0.01 Agua purificada c.s.p/100
EJEMPLO 7
Se determinó la efectividad del conservador antimicrobiano utilizando una prueba de desafío de organismo de acuerdo con los métodos que se describen en la farmacopea de Estados Unidos (USP) y la farmacopea Europea (Ph.Eur.). Las muestras se inocularon con niveles conocidos de una o más de las siguientes baterías: bacteria gram positiva (Stafilococcus aureus ATCC 6538) y gram negativa (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y Escherichia coli ATCC 8739), bacteria vegetal, levadura (Candida albicans ATCC 10231) y moho (Aspergillus niger ATCC 16404). Las muestras fueron después recogidas a intervalos específicos para determinar si el sistema conservador antimicrobiano fue capaz de eliminar o inhibir la propagación de organismos introducidos de manera deliberada en la formulación. La velocidad o nivel de actividad antimicrobiana determina el cumplimiento con los estándares de eficiencia de conservación de USP y/o Ph.Eur. para preparaciones oftálmicas. Los estándares de conservación resumidos para preparaciones oftálmicas se presentan enseguida: Para bacteria:
Para Hongos:
NR = No se recuperaron organismos NI = Sin incremento en este o en cualquier tiempo de recogimiento siguiente. - = Sin requerimiento en este tiempo de recogimiento. Los resultados de la prueba de desafío de microorganismo se muestran en los cuadros 1 y 2 enseguida.
CUADRO 1
CUADRO 2
La invención en sus aspectos más amplios no está limitada a los detalles específicos que se muestran y se describen anteriormente. Se puede apartarse de dichos detalles dentro del alcance de las reivindicaciones que se anexan sin apartarse de los principios de la invención y sin sacrificar sus ventajas.
Claims (17)
1.- Una composición farmacéutica conservada que se administra de manera tópica que comprende un sistema conservador caracterizada porque el sistema conservador consiste esencialmente de i) al menos un jabón de ácido graso/aminoácidos que tiene un componente de ácido graso derivado de ácido graso de C8-C24 y un componente de aminoácidos seleccionado del grupo consistente de lisina y arginina; (ii) uno o más ácidos antifúngicos aceptables farmacéuticamente seleccionados del grupo consistente de ácido bórico; ácido benzoico; ácido salicílico; ácido sórbico; ácido láctico; ácido acético; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; y (iii) uno o más agentes quelatadores aceptables farmacéuticamente seleccionados del grupo consistente de ácido etilendiaminatetraacético; ácido etilenglicol-bis-(b-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacético; ácido 1 ,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N'N'-tetraacético; etilen-N,N'-diglicina; ácido 2,2'-(etilendiimino)-dibutírico; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
2.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el componente de ácido graso del jabón de ácido graso/aminoácidos se selecciona del grupo consistente de residuos de cocoilo, linoleoilo, lauroilo, miristoilo, stearoilo, oleoilo, y ácido graso pelargodoilo.
3.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de jabón de ácido graso/aminoácidos es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 %.
4.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la cantidad de jabón de ácido graso/aminoácidos es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2%.
5.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la cantidad de jabón de ácido graso/aminoácidos es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.12%.
6.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el ácido antifúngico es ácido bórico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
7.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la cantidad de ácido antifúngico es de 0.01 a aproximadamente 1 %.
8.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la cantidad de ácido antifúngico es de 0.1 a aproximadamente 0.6%.
9.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la cantidad de ácido antifúngico es de 0.3 a aproximadamente 0.4%.
10.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente quelatador es EDTA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de agente queíatador es de 0.001 a aproximadamente 1%.
12.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la cantidad de agente quelatador es de 0.01 a aproximadamente 0.2%.
13.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la cantidad de agente quelatador es de 0.01 a aproximadamente 0.1%.
14.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición se selecciona del grupo consistente de composiciones oftálmicas y óticas.
15.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente uno o más ingredientes activos que se seleccionan del grupo consistente de agentes oftálmicos; dermatológicos; óticos; y nasales.
16.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque ia composición comprende un agente oftálmico que se selecciona del grupo consistente de agentes anti glaucoma; anti infecciosos; anti inflamatorios no esteroidales y esteroidales; proteínas; factores de crecimiento; y agentes anti alérgicos.
17.- La composición farmacéutica conservada que se administra tópicamente de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente uno o más ingredientes que se selecciona del grupo consistente de reguladores de pH aceptables farmacéuticamente, agentes de tonicidad; portadores de fármaco; agentes de liberación sostenida; agentes de modificación de viscosidad; agentes de mejora de comodidad; auxiliares de solubilidad; agentes de ajuste de pH; antioxidantes; y agentes estabilizadores.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US60/105,819 | 1998-10-27 |
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