MXPA01003902A

MXPA01003902A - Metodo para medir el analito de la sangre no invasivo con zona de interface optica mejorada

Info

Publication number: MXPA01003902A
Application number: MXPA/A/2001/003902A
Authority: MX
Inventors: Mark Ries Robinson; Robert G Messerschmidt
Original assignee: Rio Grande Medical Technologies Inc
Priority date: 1998-10-19
Filing date: 2001-04-18
Publication date: 2002-05-09

Abstract

La presente invención se refiere a un método para la medición no invasiva de la concentración de un analito, particularmente un analito en la sangre. El método utiliza técnicas espectrográficas (30), en conjunto con una zona de interfaseóptica mejorada, entre una sonda sensora (11) y una superficie de la piel (12) o una superficie del tejido del cuerpo que contiene la sangre a ser analizada. El medio deíndice de igualación (22) se describe para mejorar la zona de interfase entre la sonda sensora, y la superficie de la piel durante el análisis espectrográfico. En una modalidad preferida, la concentración del analito en la sangre se cuantifica utilizando un análisis de cuadrados mínimos parciales relativos a un modelo de análisis de incorporación de muestras sanguíneas conocidas plurales.

Description

MÉTODO PARA. MEDIR EL ANALITO DE LA SANGRE "NO INVASIVO" CON ZONA DE INTERFASE ÓPTICA MEJORADA Esta solicitud es una Continuación en Parte 'de la Solicitud de Patente Estadounidense Serie No. 08/844,501, i presentada el 18 de Abril de 1997, titulada "Método para Medir el Analito de la Sangre No Invasivo con Zona de Interfase Óptica mejorada", ahora Patente Estadounidense No. 5,823,951, publicada el 20 de Octubre de 1998, el mismo asignado como la presente solicitud.

Campo técnico La presente invención se refiere de manera general a un método no invasivo para medir un analito de la sangre, particularmente glucosa, utilizando métodos espectroscópicos . Más particularmente, el método incorpora una zona de mterfase óptica de entrada mejorada, para irradiar el tejido biológico con energía infrarroja que tiene al menos varias longitudes de onda, y una zona de interfase óptica de salida mejorada, para recibir energía infrarroja no absorbida como una medida de absorción diferencial por la muestra biológica para determinar una concentración de analito. Se describe un medio de .Índice REF: 128903 de igualación como un elemento clave de la zona de interfase óptica mejorada.

Antecedentes de la Invención Está bien documentada la necesidad y la demanda de un método no invasivo, exacto, para determinar el nivel de glucosa en la sangre en pacientes. Barnes et al.

(Patente Estadounidense No. 5,379,764) describe la necesidad para diabéticos que frecuentemente monitorean los niveles de glucosa en su sangre. Se reconoce además que, si es más frecuente el análisis, probablemente menos se oscilará ampliamente en los niveles de glucosa. Estas grandes oscilaciones están asociadas con los síntomas y las complicaciones de los padecimientos, cuyos efectos de largo término pueden incluir padecimientos cardiacos, arteriesclerosis, ceguera, apoplejía, hipertensión, deficiencia del riñon, y muerte prematura. Como se describe abajo, se han propuesto varios síntomas para la medición no invasiva de la glucosa en la sangre. Sin embargo, debido a estos esfuerzos, es necesario todavía un corte lancelado en el dedo para todas las formas actualmente disponibles comercialmente para monitorear la glucosa en casa. Esto se cree, es también comprometedor para el paciente diabético que rara vez alcanza el uso más efectivo en cualquier forma de control diabético. Los varios métodos no invasivos propuestos para determinar el nivel de glucosa en la sangre, discutidos de manera individual abajo, utilizan generalmente espectroscopia infrarroja cuantitativa como una base teórica para el análisis. La espectroscopia infrarroja mide la radiación electromagnética (0.7-25 µm) de una substancia absorbida a varias longitudes de ondas. Las moléculas no mantienen posiciones fijas con respecto a cada una de las otras, pero vibran hacia atrás y hacia adelante aproximadamente a una distancia promedio. La absorción de luz con la energía apropiada, causa que las moléculas lleguen a excitarse a un nivel de vibración superior. La excitación de las moléculas a un estado excitado ocurre solamente a ciertos niveles de energía discretos, los cuales son características para tal molécula particular. Los estados vibracionales más primarios ocurren en la región de frecuencia infrarroja media (es decir, 2.5-25 µm) . Sin embargo, la determinación del analito no invasivo en la sangre en esta región es problemática, si no imposible debido a la absorción de la luz por el agua. El problema se supera a través del uso de longitudes de onda de luz más cortas, las cuales no son atenuadas por el agua. Los reflejos de los estados vibracionales primarios existen a longitudes de onda más cortas y permiten las determinaciones cuantitativas a estas longitudes de onda. Se sabe que la glucosa se absorbe a múltiples frecuencias en ambos, el rango infrarrojo medio y cercano. Existen sin embargo, otros analitos activos infrarrojos en la sangre los cuales también se absorben a frecuencias similares. Debido a la naturaleza traslapante de estas bandas de absorción, no se pueden usar frecuencias únicas o específicas para medir la glucosa de efecto seguro mediante el método no invasivo. El análisis de los datos espectrales para medir la glucosa, así requiere la evaluación de muchas intensidades espectrales sobre un amplio rango espectral para alcanzar la sensibilidad, precisión, exactitud, y confiabilidad necesarios para la determinación cuantitativa. Además de las bandas de absorción traslapantes, la medición de la glucosa es ' además complicada por el hecho de que la glucosa es un componente menor en peso en la sangre, y que los datos espectrales resultantes pueden presentar una respuesta no lineal debido a tanto las propiedades de la substancia a ser examinada y/o las no linearidades inherentes en la instrumentación óptica. Un elemento común además de las técnicas para medir la glucosa mediante métodos no invasivos es la necesidad de una zona de interfase óptica entre la porción del cuerpo al punto de la medición y el elemento sensor de la instrumentación analítica. De manera general, el elemento sensor podrá incluir un elemento de entrada o medios para irradiar el punto de muestra con energía infrarroja. El elemento sensor podrá además, incluir un elemento de salida o medios para transmitir la medición o energía reflejadas a varias longitudes de onda resultantes de la irradiación a través del elemento de entrada. Robinson et al. (Patente Estadounidense No. 4,975,581) describe un método y aparato para medir una característica de un valor desconocido en una muestra biológica usando espectroscopia infrarroja en conjunto con un modelo multivariante que es empíricamente derivado de una serie de espectros de muestras biológicas de valores característicos conocidos. La característica mencionada anteriormente es de manera general, la concentración de un analito, tal como glucosa, pero puede también ser cualquier propiedad química o física de la muestra. El método de Robinson et al, involucra un proceso de dos etapas que incluye tanto las etapas de calibración como de predicción. En la etapa de calibración, la luz infrarroja está acoplada a las muestras de calibración de valores característicos conocidos, de manera que existe atenuación diferencial de al menos varias longitudes de onda de la radiación infrarroja como una función de los varios componentes y analitos que comprenden la muestra con un valor característico conocido. La luz infrarroja está acoplada a la muestra mediante el paso de la luz a través de la muestra o por el reflejo de la luz a partir de la muestra. La absorción de la luz infrarroja por la muestra causa variaciones de intensidad de la luz que son una función de la longitud de onda de la luz. Las variaciones de intensidad resultantes al menos a varias longitudes de onda, son medidas por la serie de muestras de calibración de valores característicos conocidos. Las variaciones de intensidad originales o transformadas, están entonces empíricamente relacionadas con la característica conocida de las muestras de calibración, usando un algoritmo multivariado para obtener un modelo de calibración multivariado. En la etapa de predicción, la luz infrarroja está acoplada a una muestra de valor característico desconocido, y el modelo de calibración se aplica a las variaciones de intensidad originales o transformadas de las longitudes de onda de luz apropiadas medidas a partir de esta muestra desconocida. El resultado de la etapa de predicción es el valor estimado de la característica de la muestra desconocida. La descripción de Robinson et al., está incorporada aquí para referencia. Varias de las modalidades descritas por Robinson et al., son métodos no invasivos e incorporan una zona de interfase óptica que tienen un elemento sensor. Como se muestra en las Figuras 5 y 6 de Robinson et al., la zona de interfase óptica incluye primero, un elemento de entrada y segundo, un elemento de salida. El elemento de entrada es una fuente de luz infrarroja o fuente de luz infrarroja cercana. La zona de interfase del elemento de entrada con la muestra o la porción del cuerpo que contiene sangre a ser probada, incluye la transmisión de la energía de luz o propagación de la energía de luz a la superficie de la piel vía el aire. El elemento de salida incluye un detector el cual recibe la energía de luz transmitida o reflejada. La zona de interfase de salida con la muestra, también incluye la propagación de la luz transmitida o reflejada a través del aire a partir de la piel. Barnes et al. (Patente Estadounidense No. ,379,764) describe un método espectográfico para analizar la concentración de glucosa, en donde la radiación infrarroja cercana se proyecta en una porción del cuerpo, la radiación incluye una pluralidad de longitudes de onda, seguida por la sensación de la radiación resultante emitida a partir de la porción del cuerpo como la afectada por la absorción del cuerpo. El método descrito incluye la introducción de los datos resultantes para minimizar las I influencias de la compensación y flujo para obtener una expresión de la magnitud de la radiación sentida como modificada. El elemento sensor descrito por Barnes et al., incluye una sonda dual conductora de fibra óptica, la cual se coloca en contacto o en contacto cercano con la piel del cuerpo. El primer conductor de la sonda dual conductora de fibra óptica, actúa como un elemento de entrada el cual transmite la radiación infrarroja cercana a la superficie de la piel mientras está en contacto con esta. La segunda fibra conductora de la sonda dual conductora actúa como un elemento de salida el cual transmite la energía reflejada o energía no absorbida nuevamente a un analizador de espectro. La zona de interfase óptica entre el elemento sensor y la piel se alcanza mediante simplemente poner en . í &j*.* contacto la superficie de la piel con la sonda, y puede incluir transmitir la energía de luz a través del aire a la piel y a través del aire nuevamente a la sonda dependiendo del grado de contacto entre la sonda y la piel. Las irregularidades en la superficie de la piel y al punto de la medición, afectarán el grado de contacto. Dahne et al. (Patente Estadounidense No. 4,655,225) describe el empleo de espectroscopia infrarroja cercana para no invasivamente transmitir la energía óptica en el espectro infrarrojo cercano a través de un dedo o lóbulo de la oreja de un sujeto. También discutido es el uso de energía infrarroja cercana difusamente reflejada de la profundidad dentro del tejido. Las respuestas se derivan a dos diferentes longitudes de onda para cuantificar la glucosa en el sujeto. Una de las longitudes de onda se usa para determinar la absorción antecedente, mientras la otra longitud de onda se usa para determinar la absorción de la glucosa. La zona de interfase óptica descrita por Dahne et al., incluye un elemento sensor que tiene un elemento de entrada el cual incorpora un medio de luz indicativo el cual se transmite a través del aire a la superficie de la piel. La energía de luz la cual es transmitida o reflejada del tejido del cuerpo como una medida de absorción, se recibe por un elemento de salida. La zona de interfa^e para el elemento de salida incluye la transmisión de la energía de luz reflejada o transmitida a través del aire a los elementos detectores. Caro (Patente Estadounidense No. 5,348,003) describe el uso de energía electromagnética temporalmente modulada a longitudes de onda múltiples como la energía de luz irradiante. La dependencia de la longitud de onda derivada de la absorción óptica por unidad de longitud de trayectoria, se compara con un modelo de calibración para derivar concentraciones de un analito en el medio. La zona de interfase óptica descrita por Caro, incluye un elemento sensor que tiene un elemento de entrada, en donde la energía de luz se transmite a través de un medio de enfoque en la superficie de la piel. El medio de enfoque puede estar cerca o en contacto con la superficie de la piel. El elemento sensor también incluye un elemento de salida el cual incluye medios de colección ópticos los cuales pueden estar en contacto con la superficie de la piel o cerca de la superficie de la piel para recibir la energía de luz la cual es transmitida a través del tejido. Nuevamente, una porción de la energía de luz se propaga a través del aire en la superficie de la piel y nuevamente al elemento de salida debido a no estar en contacto con el sensor y las irregularidades en la superficie de la piel. Se han reconocido los problemas con la zona de interfase óptica entre le tejido y el instrumento. En particular, los problemas de la zona de interfase óptica asociados con el acoplamiento de la luz dentro y nuevamente fuera del tejido, se reconocieron por Ralf Marbach como se publicó en una tesis titulada 'MeBverfahren zur IR-spektroskopishen Blurglucosa Bestimmung" (traducción al Inglés 'Técnicas de Medición para la Determinación de la Glucosa en la Sangre Espectroscópica IR" ) , publicada en 1993. Marbach declara que los requerimientos de los accesorios ópticos para la medición de la reflexión difusa de los labios son: 1) 'Rendimiento" óptico alto con el propósito de optimizar la relación S/N del espectro. 2) Supresión de la insensibilidad a la reflexión especular o Fresnel en el área de la superficie de la piel. El accesorio de medición propuesto por Marbach contempla sugerir ambos requerimientos a través del uso de un lente de inmersión hemisférico. El lente se elabora de un material el cual iguala cercanamente el índice refractivo del tejido, fluoruro de calcio. Como se declaró por Marbach, las ventajas importantes de los lentes de inmersión para las mediciones de reflexión difusas transcutáneas son la igualación cercanamente completa de los índices de refracción de CaF2 y la piel y la supresión exitosa de la reflexión de Fresnel. El fluoruro de calcio sin embargo, no es un índice ideal igualado al tejido, que tiene un índice de 1.42, relativo a tal tejido, a aproximadamente 1.38. Así, un índice desigual ocurre en los lentes para la zona de interfase del tejido asumiendo completo contacto entre los lentes y el tejido. La eficiencia óptica de los accesorios de muestreo está además comprometida por el hecho de que los lentes y el tejido no harán contacto óptico perfecto debido a la aspereza del tejido. El resultado es un índice refractivo significante desigual, en donde la luz es forzada a viajar a partir de los lentes (N= 1.42) al aire (N=1.0) al tejido (N=1.38). Así, la aspereza inherente del tejido resulta en pequeñas aberturas de aire entre los lentes y el tejido, los cuales disminuyen el rendimiento óptico del sistema, y subsecuentemente comprometen la resolución del accesorio de medición. La magnitud del problema asociado con el índice refractivo desigual es una cuestión complicada. Primero, una fracción de luz, la cual podría de otro modo estar disponible para el análisis espectroscópico de los analitos de la sangre, se obtiene reflejada en los límites desiguales y regresa a la entrada o sistema óptico de colección sin la interrogación de la muestra. El efecto está gobernado por la ecuación de Fresnel: R= (N' - N) - (N' + N) - Para luz aleatoriamente polarizada, normalmente incidente, en donde N y N' son los índices refractivos de las dos medias. La resolución para la zona de interfase de aire/CaF2 da un R= 0.03, o un 3% de reflexión. La zona de interfase podrá ser recorrida dos veces, conduciendo a un 6% de componente reflejado el cual no interroga a la muestra. Estas desigualdades de interfase son multiplicativas. La fracción de luz que exitosamente entra al tejido después podrá ser considerada. En algunas regiones del espectro, por ejemplo, bajo una banda de agua resistente, casi toda la luz transmitida obtenida se absorbe por el tejido. El resultado es que este componente de luz reflejado aparentemente menor a partir del índice refractivo desigual, puede virtualmente inundar y obscurecer la señal de la muestra. Finalmente, es útil considerar el efecto de ángulo crítico como luz contemplada por salir del tejido. El tejido es altamente diseminado y así, un rayo de luz el cual se lanza en el tejido a incidencia normal, puede salir del tejido a un ángulo de incidencia alto. Si los lentes de acoplamiento no están en contacto íntimo con el tejido, estos rayos de ángulo alto se perderán a la reflexión interna total. La ecuación la cual define el ángulo crítico, o el punto de reflexión interna total, es como sigue: O Cuando la luz se propaga a través de un material de índice superior como el tejido (N'= 1-38) y alcanza una interfase con el índice refractivo inferior como el aire (N=l-0) , ocurre un ángulo crítico de la reflexión interna total. La aproximación de luz tal como una interfase mayor que el ángulo crítico, no se propagará en el medio más raro (aire), pero será totalmente de manera interna, reflejada nuevamente en el tejido. Para la interfase de tejido/aire mencionada anteriormente, el ángulo crítico es de 46.4. La luz no más impregnada que este ángulo, podrá escaparse. El contacto óptico, íntimo es por lo tanto, esencial para capturar la luz eficiente a partir del tejido. Como se detalla anteriormente, cada uno de los aparatos de la técnica previa para medir no invasivamente la concentración de la glucosa, utilizan un elemento sensor. Cada elemento sensor incluye un elemento de entrada y un elemento de salida. La zona de interfase óptica entre el elemento de entrada, el elemento de salida y la superficie de la piel del tejido, para ser analizada en cada aparato, es similar. En cada ejemplo, la energía de luz de entrada se transmite a través del aire a la superficie o potencialmente a través del aire debido a una abertura en la superficie de contacto entre el sensor de entrada y la superficie de la piel. Del mismo modo, el sensor de salida recibe la energía de luz transmitida o reflejada vía la transmisión a través del aire al sensor de salida, o potencialmente a través de una ranura entre el elemento sensor y la superficie de la piel aún a pesar de que se hacen los intentos por colocar el sensor de < salida en contacto con la piel. Se cree que las zonas de interfases ópticas descritas en la técnica anterior afectan la exactitud y consistencia de los datos adquiridos utilizando los métodos y aparatos de la técnica anterior. Así, se compromete la exactitud de estos métodos para medir no invasivamente la glucosa. Wu et al., (Patente Estadounidense No. 5,452,723) describe un método de análisis espectográfico de una muestra de tejido, la cual incluye la medición del espectro de reflejancia difuso, así como también un segundo espectro seleccionado, tal como fluorescencia, y ajustar el espectro con el espectro reflejante. Wu et al., afirma que este procedimiento reduce la variabilidad muestra-a-muestra. Eu et al. describe el uso de fibras ópticas como un dispositivo de entrada que se curva o dobla a un ángulo ' agudo de manera que la luz incidente a partir de la fibra golpea en una superficie ópticamente suave de un medio de acoplamiento óptico. El medio de acoplamiento óptico es índexado igualado al tejido de manera que ocurre la reflexión menor o no espectacular en la zona interfacial entre el catéter y el tejido. Wu et al., además describe que el catéter se puede usar en modos de contacto o sin contacto con el tejido. En el modo de contacto, el extremo del catéter es colocado en contacto directo con el tejido para abarcar el índice de acoplamiento óptico igualado. Así, el medio de acoplamiento óptico de Wu et al. es una porción de extremo sólido de la fibra óptica. Wu et al, además describe que el catéter se puede usar en un modo sin contacto, en donde la abertura dejada entre el extremo del catéter y el tejido, se puede llenar con un fluido de índice igualado para prevenir las reflexiones especulares. El único criterio descrito a través de la especificación de Wu et al, para el fluido, es que el índice igualado para prevenir reflexiones especulares, es solamente un aspecto de una zona de interfase óptica óptima para el análisis espectográfico de un analito en la sangre. En consecuencia, existe la necesidad de un método y aparato para medir no invasivamente las concentraciones de la glucosa en la sangre, las cuales incorporan una zona de interfase óptica mejorada. La zona de interfase óptica deberá producir resultados repetitivos consistentes, de manera tal que la concentración del analito puede ser exactamente calculada a partir de un modelo tal comoi aquel descrito por Robinson et al. La zona de interfase óptica deberá maximizar tanto la energía de luz de entrada y salida a partir de la fuente en el tejido y del tejido nuevamente al sensor de salida. Los efectos deteriorantes de las aberturas debido a las irregularidades en la superficie de la piel o la presencia de otros contaminantes deberán reducirse o eliminarse. También se deberán proporcionar medios para garantizar que tal zona de interfase optimizada se alcanza cada vez que un usuario se acopla al dispositivo para el análisis. La presente invención dirige estas necesidades así como también otros problemas asociados con los métodos existentes para medir no invasivamente la concentración de la glucosa en la sangre utilizando espectroscopia infrarroja y la zona de interfase óptica asociada con esta. La presente invención también ofrece ventajas sobre la técnica anterior y resuelve los problemas asociados con esta.

Breve Drescipción de la Invención La presente invención es un método para medir no invasivamente la concentración de un analito, particularmente la glucosa en el tejido humano. El método utiliza técnicas espectrsocópicas en conjunto con una zona de interfase óptica mejorada entre una sonda sensora y una superficie de la piel o superficie del tejido del cuerpo que contiene el tejido a ser analizado. El método para medir no invasivamente la concentración de la glucosa en la sangre incluye proporcionar primero un aparato para medir la absorción infrarroja por un analito que contiene el tejido. El aparato incluye de manera general tres elementos, una fuente de energía, un elemento sensor y un analizador de espectro. El elemento sensor incluye un elemento de entrada y un elemento de salida. El elemento de entrada está operativamente conectado a la fuente de energía por un primer medio para transmitir la energía infrarroja. El elemento de salida está operativamente conectado al analizador de espectro por un segundo medio para transmitir la energía infrarroja. En modalidades preferidas, el elemento de entrada y el elemento de salida comprenden sistemas de lentes los cuales enfocan la energía de luz infrarroja a y a partir de la muestra. En una modalidad preferida, el elemento de entrada y el elemento de salida comprenden un sistema de lentes único el cual es utilizado para ambas entradas de energías de luz infrarroja a partir de la fuente de energía y salida de ambas energías de luz especulares y difusamente reflejadas a partir de la muestra que contiene el analito. Alternativamente, el elemento de entrada y el elemento de salida pueden comprender dos sistemas de lentes, colocados en lados opuestos de una muestra que contiene el analito, en donde la energía de luz a partir de la fuente de energía se transmite al elemento de entrada y la energía de luz transmitida a través de la muestra que contiene el analito, entonces pasa a través del elemento de salida al analizador de espectro. El primer medio para la transmisión de la energía infrarroja, en modalidades preferidas, simplemente incluye la colocación de la fuente de energía infrarroja próxima al elemento de entrada, de manera que la energía de luz a partir de la fuente, se transmite vía el aire al elemento de entrada. Además, en modalidades preferidas, el segundo medio para la transmisión de la energía infrarroja, preferiblemente incluye un espejo único o sistema de ««** espejos los cuales dirigen la energía de luz existente al elemento de salida a través del aire al analizador de espectro. En la práctica del método de la presente invención, un área de tejido que contiene el analito se selecciona como el punto del análisis. Esta área puede incluir la superficie de la piel en el dedo, el lóbulo de la oreja, el antebrazo o cualquier otra superficie de la piel. Preferiblemente, el tejido que contiene el analito en el área para muestreo, incluye bazos sanguíneos cerca de la superficie y una superficie de la piel no callosa, relativamente suave. Un sitio de muestra preferido es la superficie que está debajo del antebrazo. Una cantidad de un medio de índice de igualación o fluido se coloca entonces en el área de la piel a ser analizada. El fluido de índice de igualación detallado aquí, se selecciona para optimizar la introducción de la luz en el tejido, reducir la luz especular y la luz efectivamente obtenida del tejido. El medio o fluido preferiblemente contiene un aditivo el cual confirma el acoplamiento apropiado a la superficie de la piel mediante un fluido apropiado, asegurando así la integridad de los datos de prueba. Se prefiere que el medio de índice de igualación no sea tóxico y tenga una señal espectral en la región infrarroja cercana la cual es mínima, y sea así, mínimamente absorbente de la energía de luz que tiene longitudes de onda relevantes al analito a ser medido. En modalidades preferidas, el medio de índice de igualación tiene un índice refractivo de aproximadamente 1.38. Además, el índice refractivo del medio deberá ser constante a través de la composición. La composición del medio de índice de igualación se detalla abajo. El elemento sensor, el cual incluye el elemento de entrada y el elemento de salida, entonces es colocado en contacto con el medio de índice de igualación. Alternativamente, el medio de índice de igualación puede ser colocado primero en el elemento sensor, seguido por la colocación del elemento sensor en contacto con la piel con el medio de índice de igualación colocado entre estos. De esta manera, el elemento de entrada y el elemento de salida se acoplan al tejido que contiene el analito o superficie de la piel vía el medio de índice de igualación el cual elimina la necesidad para que la energía de luz se propague a través del aire o receptáculos de aire debido a las irregularidades en la superficie de la piel. En el análisis para la concentración de la glucosa en el tejido que contiene el analito, la energía de luz a partir de la fuente de energía se transmite vía el primer medio para la transmisión de la energía infrarroja en el elemento de entrada. La energía de luz se transmite a partir del elemento de entrada a través del medio de índice d igualación a la superficie de la piel. Alguna de la energía de luz que se pone en contacto con la muestra que contiene el analito, es diferencialmente absorbida por los varios componentes y analitos contenidos aquí, a varias profundidades dentro de la muestra. Alguna de la energía de luz se transmite también a través de la muestra. Sin embargo, una cantidad de energía de luz se refleja nuevamente al elemento de salida. En una modalidad preferida, la energía de luz no absorbida o no transmitida se refleja nuevamente al elemento de salida después de propagarse a través del medio de índice de igualación. La energía de luz reflejada incluye tanto energía de luz difusamente reflejada como energía de luz especularmente reflejada. La energía de luz especularmente reflejada es aquella la cual se refleja de la superficie de la muestra y contiene poca o ninguna formación del analito, mientras la energía de luz difusamente reflejada es aquella la cual se refleja a partir de la profundidad dentro de la muestra, en donde están presentes los analitos. En modalidades preferidas, la energía de luz especularmente reflejada se separa de la energía de luz difusamente reflejada. La energía de luz no absorbida difusamente reflejada se transmite entonces vía el segundo medio para la transmisión de la energía infrarroja al analizador de espectro. Como se detalla abajo, el analizador de espectro preferiblemente utiliza una computadora para generar un resultado de predicción utilizando las intensidades medidas, un modelo de calibración y un algoritmo multivariado. Un dispositivo preferido para la separación, de la luz especularmente reflejada a partir de la luz difusamente reflejada, es un dispositivo de control especular como se describe en la solicitud copendiente y comúnmente asignada Serie No. 08/513,094, presentada el 9 de Agosto de 1995, y titulada 'Aparato de Monitoreo de Reflejancia Difusa Mejorado", ahora Patente Estadounidense No. 5,63633, publicada el 10 de Junio de 1997. La descripción de la patente anterior, está con ello, incorporada aquí para referencia. En una modalidad alternativa, el elemento de entrada es colocado en contacto con una primer cantidad de medio de índice de igualación en una primer superficie de la piel, mientras el elemento de salida es colocado en contacto con una segunda cantidad de medio de índice de igualación en la superficie opuesta de la piel. De manera alternativa, el medio de índice de igualación se puede colocar en los elementos de entrada y salida para el contacto con la piel, de manera tal que el medio es colocado entre los elementos y la superficie de la piel durante la medición. Con esta modalidad alternativa, la energía de la luz propagada a través del elemento de entrada y la primer cantidad del medio de índice de igualación, son diferencialmente absorbidos por el tejido que contiene el analito o que se refleja de estos, mientras una cantidad de energía de luz a varias longitudes de onda se transmite a través del tejido que contiene el analito a la segunda superficie de la piel o contraria. A partir de la segunda superficie de la piel, la energía de luz no absorbida se propaga a través de la segunda cantidad del medio de índice de igualación al elemento de salida con la propagación subsecuente al analizador de espectro para el calculo de la concentración de analito. El medio de índice de igualación de la presente invención, es una clave para la exactitud mejorada y repetibilidad del método descrito anteriormente. El medio de índice de igualación es preferiblemente una composición que contiene clorofluorocarburos . La composición puede también contener perfluorocarburos . Un medio de índice de igualación preferido es un aceite de polímero de hidrocarburo clorado-fluorado, manufacturado por Oxidant Chemical bajo la marca comercial FLUOROLUBE. Se ha encontrado que los medios de índice de igualación de la presente invención, optimizan el análisis de un analito de sangre en el tejido humano mediante la introducción efectivamente de la luz en el tejido, reduciendo la luz especular, y efectivamente obteniendo luz nuevamente del tejido, el cual se ha difusamente reflejado a partir de las áreas que contienen el analito del tejido, nuevamente al dispositivo de salida. Esta selección requiere de un medio de índice de igualación que no solamente tiene el índice refractivo apropiado, sino también tiene mínima absorción de la energía infrarroja a longitudes de onda las cuales son relevantes para la medición del analito de interés. Por lo tanto, un medio de índice de igualación preferido de la presente invención, es mínimamente o esencialmente no absorbente de la energía de luz en el rango infrarrojo cercano del espectro.

En modalidades preferidas, el medio de índice de igualación de la presente invención también incluye un aditivo diagnóstico. El aditivo diagnóstico en el fluido de índice de igualación permite una determinación de la altura de la capa del fluido y/o proporciona una calibración de longitud de onda para el instrumento. Estos aditivos permiten la valoración de la calidad de la zona de mterfase los lentes/tejidos y la valoración de la resolución del instrumentos cada vez que un individuo es probado utilizado el aparato de la presente invención. El aditivo diagnóstico puede contarse para aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 20% en peso del fluido total. En una modalidad alternativa, el medio de índice de igualación y el aditivo de diagnóstico pueden comprender el mismo compuesto el cual sirve para ambas funciones. El medio de índice de igualación de la presente invención, puede también incluir aditivos fisiológicos los cuales aumentan o alteran la fisiología del tejido a ser analizado. En particular, los aditivos fisiológico preferidos incluyen agentes de la vasodilatación, los cuales disminuyen el tiempo de equilibrio entre la concentración de glucosa en la sangre capilar y las concentraciones de glucosa en el fluido intersticial de la piel, para proporcionar un número de glucosa en la sangre más exacto. Los aditivos fisiológicos pueden contarse por aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 20% en peso del fluido total. El compuesto puede también contener otros aditivos tales como un aditivo hidrofílico como alcohol isopropílico. El compuesto hidrofílico se cree está restringido a la humedad en la superficie de la piel para mejorar la zona de interfase entre el fluido y la piel. Además, el medio de índice de igualación puede contener agentes depuradores para unir el aceite en la piel al punto de la muestra y reducir el efecto del mismo. Finalmente, se puede incluir un tensioactivo en la composición del fluido. El tensioactivo mejora la humedad del tejido, creando una zona de interfase uniforme. También se puede agregar un material antiaséptico al medio de índice de igualación. En una modalidad alternativa de la invención actual, el índice de igualación entre los elementos sensores ópticos y el tejido, se puede formar por un sólido deformable. El sólido deformable puede alterar su forma de manera tal que las aberturas de aire, debido en parte a que se minimizan las superficies diferentes de la piel. Los sólidos deformables puede incluir al menos, gelatina, cinta adhesiva y substancias que son líquidas después ¡de la aplicación, pero llegan a ser sólidas con el tiempo. El medio de índice de igualación preferiblemente I tiene un índice refractivo de entre 1.30-1.45,' más preferiblemente entre 1.35-1.40. La utilización del índice refractivo en este rango se ha encontrado por mejorar la repetibilidad y exactitud del método anterior mediante el mejoramiento del rendimiento óptico y la disminución de las variaciones espectroscópicas no relacionadas con la concentración del analito. Además, el medio de índice de igualación deberá tener un índice refractivo consistente a través de la composición. Por ejemplo, no deberán presentarse burbujas de aire, las cuales ocasionan cambios en la dirección de la luz. En una modalidad preferida, la concentración de la glucosa en el tejido se determina mediante la medición primero de la intensidad de luz recibida por el sensor de salida. Estas intensidades medidas en combinación con un modelo de calibración se utilizan por un algoritmo multivariado para predecir la concentración de la glucosa en el tejido. El modelo de calibración empíricamente se refiere a las concentraciones de glucosa conocidas en una serie de muestras de calibración a las variaciones de intensidad medidas obtenidas de dichas muestras de calibración. En una modalidad preferida, el algoritmo multivariado usado es el método de cuadrados mínimos parciales, aunque se pueden emplear otras técnicas multivariadas. El uso de un medio de índice de igualación para acoplar el elemento de entrada del sensor y el elemento de salida a la superficie de la piel, reduce la probabilidad de se adquieran datos aberrantes o anormales. El medio de índice de igualación incrementa la repetibilidad y exactitud del procedimiento de medición. Se eliminan los efectos adversos en la energía de luz de entrada y salida mediante la transmisión a través del aire o las superficies diferentes de la piel que tienen receptáculos de aire. Estas y varias otras ventajas y características de novedad las cuales caracterizan a la presente invención, están dirigidas con particularidad en las reivindicaciones anexadas a esta y que forman parte de la misma. Sin embargo, para un mejor entendimiento de la invención, sus ventajas y los objetos obtenidos por su uso, deberán hacer referencia a los dibujos los cuales forman una parte adicional de la misma, y al tema descriptivo acompañante en los cuales están ilustradas y descritas las modalidades preferidas de la presente invención.

Descripción Detallada de los Dibujos En los dibujos, en los cuales como número de referencia se indican partes correspondientes o elementos de las modalidades preferidas de la presente invención a través de las diversas vistas: La Figura 1 es una vista en sección transversal de un elemento sensor acoplado a la superficie de la piel vía un fluido de índexación de igualación. La Figura 2 es una vista en sección transversal de una modalidad alternativa de un elemento sensor acoplado a los lados opuestos de una superficie de la piel, vía un fluido de indexación de igualación; y La Figura 3 es una representación gráfica de los datos experimentales que muestran el mejoramiento en la exactitud y repetibilidad de un sensor acoplado a la piel vía un medio de índice de igualación.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Se describen aquí, las modalidades detalladas de la presente invención. Sin embargo, se cree que las modalidades descritas son meramente ejemplares , de la presente invención, las cuales pueden estar en modalidades en varios sistemas. Por lo tanto, los detalles específicos descritos aquí no son interpretados como limitantes, pero preferentemente como una base para las reivindicaciones y como una base representativa para las enseñanzas de un experto en la técnica para diversamente practicar la invención. La presente invención se dirige a un método para la medición no invasiva de los constituyentes del tejido usando espectroscopia. Se ha encontrado que la muestra es una matriz compleja de materiales con índices refractivos y propiedades de absorción diferentes. Además, debido a que los constituyentes de la sangre de interés están presentes a muy bajas concentraciones, se ha encontrado como imperativo acoplar la luz dentro y fuera del tejido de una manera eficiente. El método de la presente invención incorpora un medio de índice de igualación, fluido o sólido deformable, para mejorar la eficiencia del acoplamiento de la luz tanto dentro como fuera de la muestra de tejido. La presente invención utiliza energía de luz en la región infrarroja cercana del espectro óptico como una fuente de energía para el análisis. El agua es con mucho, el contribuyente más grande para la absorción en el tejido en la región infrarroja cercana debido a su concentración, así como también a su fuerte coeficiente de absorción. Se ha encontrado que el espectro de absorción total del tejido, por lo tanto, estrechamente se asemeja al espectro de agua. Menos de 0.1 por ciento de la absorción de la luz es de por ejemplo, un constituyente tal como glucosa. Se ha encontrado además que el tejido mayormente disemina la luz debido a que existen muchas discontinuidades de los índices refractivos en una muestra de tejido típica. El agua se difunde a través del tejido, con un índice refractivo de 1.33. Las paredes celulares y otras características del tejido tienen índices refractivos cercanos a 1.5 hasta 1.6. Estas discontinuidades de los índices refractivos se elevan para diseminarse. Aunque estas discontinuidades del índice refractivo son frecuentes, también son típicamente pequeñas en magnitud y la distribución tiene de manera general una direccionalidad fuerte hacia la dirección delantera. Esta distribución hacia delante se ha descrito en términos de anisotropía, la cual se define como el coseno del ángulo de distribución promedio. Así, para completar la distribución hacia atrás, se sugiere que todos los eventos de distribución deberán causar que un fotón invierta su dirección de viaje por 180 grado, el factor de anisotropía es -1. Del mismo modo, para completar la distribución, hacia delante, el factor de anisotropía es +1. En el tejido infrarrojo más cercano, se ha encontrado que tiene un factor de anisotropía de alrededor de 0.9 hasta 0.95, el cual es muy esparcido hacia delante. Por ejemplo, un factor de anisotropía de .9 significa que un fotón promedio de luz, solamente se esparce a través de un ángulo de hasta 25 grados conforme pasa a través de la muestra. En el análisis para un analito en el tejido. Se pueden hacer las mediciones en al menos, dos diferentes modos. Se reconoce que uno puede medir la luz transmitida a través de una sección de tejido, o uno puede medir la luz reflejada o emitida a partir del tejido. Se ha reconocido que la transmisión es el método preferido de análisis en espectroscopia, debido a la distribución delantera de la luz conforme pasa a través del tejido. Sin embargo, es difícil encontrar una parte del cuerpo la cual sea suficientemente ópticamente delgada para pasar cerca a través de la luz infrarroja, especialmente a las longitudes de onda más largas. Así, el método preferido para medir en la presente invención es enfocado a la reflejancia de la luz a partir de la muestra.

Los protones se reflejan y refractan a discontinuidades de índices refractivos, y así golpeando la luz en el tejido inmediatamente tienen una reflejancia I menor a la superficie del tejido. Esto se refiere como reflejancia especular. Puesto que esta luz no penetra en el tejido, contiene poca información acerca de los constituyentes del tejido. Esto es especialmente verdad en vista de la fisiología de la piel, la cual posee una capa exterior la cual está esencialmente muerta y carece de valores de concentración de los analitos, considerados de manera general de interés en una muestra. Así, la energía de luz reflejada que contiene la información del analito es aquella la cual se refleja nuevamente en la superficie del tejido a través de las discontinuidades del índice refractivo más profundo dentro de la muestra del tejido. Esta energía de luz reflejada está referida como una luz difusamente reflejada. Los solicitantes han encontrado que una gran fracción de fotones incidentes se absorben en el tejido. Aquellos fotones los cuales están disponibles para el acoplamiento posterior del tejido, son igualmente desviados en su trayectoria angular. En efecto, por definición, un fotón puede cambiar la dirección para salir del tejido en una dirección hacia la entrada óptica. Los solicitantes sin embargo, han encontrado que un gran problema asociado con la detección se asocia con la discontinuidad del índice refractivo entre el promedio del índice refractivo del tejido y el índice refractivo del aire fuera del tejido. Se ha encontrado que esta acción de discontinuidad en la luz incidental conduce a una refracción y una reflejancia especular menor de al menos aproximadamente 5 por ciento. Sin embargo, en la salida, la discontinuidad se alcanza a un fenómeno de ángulo crítico. Debido a que el fotón está viajando a partir de un medio de índice refractivo alto a uno inferior, existe un ángulo crítico arriba del cual un fotón está totalmente reflejado de manera interna y no escapará de la muestra del tejido. Esta ángulo crítico para los fotones que viajan a partir del tejido al aire, se ha encontrado por ser de aproximadamente 46 grados, lo cual representa un problema. Un fotón normalmente incidente en la superficie del tejido podrá desviarse a través de un ángulo grande hacia la salida. Debido a la direccionalidad hacia delante de la distribución, esto dificulta hacer un fotón, y es muy semejante a hacer un rozamiento o incidendia de ángulo alto con el tejido y la zona de interfase del aire. Los fotones de incidencia de rozamiento no escaparán debido a que se excede del ángulo crítico. Los solicitantes han encontrado una solución para las diferencias en el índice refractivo asociado con el acoplamiento de la energía de luz en la salida del tejido a un instrumento analítico. La solución es el uso de un fluido de inmersión el cual tiene muy baja capacidad de absorción en el rango espectral de interés, y tiene una viscosidad compatible con buen flujo y alcance, mientras tiene un índice refractivo el cual cercanamente iguala al tejido. En modalidades preferidas, el fluido del índice de igualación es preferiblemente mínimo o esencialmente no absorbente de la energía de luz en las longitudes de onda relevantes al analito en la sangre bajo estudio. El fluido es así no esepctroscópicamente activo a longitudes de onda deseadas. Sin embargo, se cree que un fluido de índice de igualación mínimamente absorbente, por ejemplo uno que absorbe menos de aproximadamente 10% de la energía de luz del longitudes de onda del analito relevante, podría todavía utilizarse. Un material preferido es un aceite de polímero de hidrocarburo clorado, fluorado, manufacturado por Occidental Chemical bajo la marca comercial FLUOROLUBE. El FS5 es un FLUOROLUBE preferido. Estos aceites tienen un *> ? ; índice refractivo de aproximadamente 1.38, no son tóxicos, y los solicitantes han encontrado que tienen una señal espectral en la región infrarroja cercana, la cual es mínima. Con referencia ahora a las Figuras 1 y 2, se muestras vistas en sección transversal parciales de dos modalidades preferidas de un aparato para la medición no invasivamente de una concentración de analito en la sangre. La demostración en las Figuras 1 y 2 son esquemáticas para demostrar el concepto de utilización de un medio de índice de igualación 22 en conjunto con un elemento sensor no invasivo 11 operativamente conectado a una fuente de energía 16 y un analizador de espectro 30. No se demuestra el tamaño relativo, forma y detalle de componentes físicos. El aparato demostrado en la Figura 1 y el aparato demostrado en la Figura 2 incluyen de manera general tres elementos, una fuente de energía 16, un elemento sensor 11, y un analizador de espectro 30. La modalidad de la Figura 1 muestra el elemento sensor como incluyente de un elemento de entrada 20 y un elemento de salida 26, el cual puede incluir un sistema de lentes individuales para ambas energías de luz de entrada y salida. El elemento de entrada 20 y el elemento de salida 26 están en contacto con una superficie de piel común 12 de un tejido que contiene el analito 10. La modalidad alternativa de la Figura 2 muestra un elemento sensor alternativo 11, arreglado, en donde el elemento de entrada 20 y el elemento de salida 26 están acoplados en las superficies opuestas 12, 14 de un tejido que contiene el analito 10. Ambas modalidades de función dan una medida de la absorción de la energía infrarroja por el tejido que contiene el analito 10. Sin embargo, la modalidad de la Figura 1 es utilizada1 para medir la cantidad de energía de luz la cual es reflejada del tejido que contiene el analito 10 mediante los componentes del analito aquí. En contraste, la modalidad de la Figura 2 mide la transmisión de la energía de la luz a través del tejido que contiene el analito 10. En cualquier modalidad, la absorción a varias longitudes de onda se puede determinar mediante la comparación con la intensidad de la energía de luz a partir de la fuente de energía 16. La fuente de energía 16 es preferiblemente una banda amplia, una fuente de cuerpo posterior infrarroja. Las longitudes de onda ópticas emitidas a partir de la fuente de energía 16 son preferiblemente 1.0 y 2.5 µm. La fuente de energía 16 está operativamente acoplada a un primer medio para la transmisión de la energía infrarroja 18 a partir de la fuente de energía al elemento de entrada 20. En modalidades preferidas, este primer medio 18 es simplemente la transmisión de la energía de luz al elemento de entrada 20 a través del aire mediante la colocación de la fuente de energía 16 próxima al elemento de entrada 20. El elemento de entrada 20 del elemento sensor 11 es preferiblemente un lente óptico, el cual enfoca la energía de luz a una mancha de densidad de energía alta. Sin embargo, se entiende que otros medios que enfocan el haz se pueden utilizar en conjunto con los lentes ópticos para alterar el área de iluminación. Por ejemplo, un sistema de lentes múltiples, fibras ahusadas, u otros dispositivos formadores de haces ópticos convencionales podrán ser utilizados para alterar la energía de luz de entrada. En ambas modalidades demostradas en la Figura 1 y 2, un sensor de salida 26 es utilizado para recibir la energía de luz reflejada o transmitida a partir del tejido que contiene el analito 10. Como se describe en conjunto con un método de análisis posterior, la modalidad de la Figura 1 tiene un sensor de salida 26 el cual recibe la energía de luz reflejada, mientras la modalidad de la Figura 2 incluye un sensor de salida 26, el cual recibe la luz transmitida a través del tejido que contiene el analito 10. Como con el elemento de entrada 20, el elemento de salida 26 es preferiblemente un lente óptico. Se puede incorporar en un elemento de salida 26, otros medios de colección ópticos, tales como un sistema de lentes múltiples, fibras ahusadas, u otros medios de colección de haces para asistir en la dirección de la energía de luz al analizador de espectro 30. Un segundo medio para la transmisión de la energía infrarroja 28 está operativamente conectado al elemento de salida 26. La luz transmitida a través del segundo medio para la transmisión de la energía infrarroja 28 se transmite al analizador de espectro 30. En una modalidad preferida, la conexión operativa con el elemento de salida incluye la transmisión de la energía de luz reflejada o transmitida que sale del elemento de salida a través del aire al analizador de espectro 30. Un espejo de series de espejos se puede utilizar para dirigir esta energía de luz al analizador de espectro. En una modalidad preferida, un dispositivo de control especular está incorporado para separar la luz reflejada especular a partir de la luz difusamente reflejada. Este dispositivo se describe en la solicitud copendiente y comúnmente asignado Serie No. 08/513,094, presentada el 9 de Agosto de 1995, y titulada 'Aparato de Monitoreo de Rreflejancia Difusa Mejorada", ahora Patente Estadounidense No. 5,636,633, publicada el 10 de Junio de 1997, la descripción de la cual está incorporada aquí por referencia. En la práctica del método de la presente invención, un área de tejido que contiene el analito 10 se selecciona como el punto del análisis. Esta área1 puede incluir la superficie de la piel 12 en el dedo, el lóbulo de la oreja, el antebrazo o cualquier otra superficie de la piel. Preferiblemente, el área para muestreo, incluye bazos sanguíneos cerca de la superficie y una superficie de la piel no callosa, relativamente suave. Un sitio de muestra preferido es la superficie que está debajo del antebrazo. Una cantidad de un medio de índice de igualación 22, sea fluido o sólido deformable, se coloca entonces en el área de la piel 12 en el área a ser analizada. El elemento sensor 11, el cual incluye el elemento de entrada 20 y el elemento de salida 26, como se demuestra en la modalidad de la Figura 1, es entonces colocado en contacto con el medio de índice de igualación 22. De manera alternativa, una cantidad de medio de índice de igualación 22 se puede colocar en el elemento sensor 11, el cual es entonces colocado en contacto con la superficie de la piel 12 con el medio de índice de igualación 22 dispuesto entre estos. En cualquier procedimiento, el elemento de entrada 20 y el elemento de salida 26 están acoplados con el tejido que contiene el analito 10 o la superficie de la piel 12 vía el medio de índice de igualación 22. El acoplamiento del elemento sensor 11 con la superficie de la piel vía el medio de índice de igualación 22, elimina la necesidad para que la energía de luz se propague a través del aire o los receptáculos de aire debidos a un espacio entre la sonda y la superficie de la piel 12 o las irregularidades en la superficie de la piel 12. En el análisis de la concentración de glucosa en el tejido que contiene el analito 10, la energía de luz a partir de la fuente de energía 16, se transmite a través del primer medio para la transmisión de la energía infrarroja dentro del elemento de entrada 20. La energía de luz se transmite a partir del elemento de entrada 20 a través del medio de índice de igualación 22, a la superficie de la piel 12. La energía de luz que se pone en contacto con la superficie de la piel 12, es diferencialmente absorbida por los varios componentes y analitos contenidos debajo de la superficie de la piel 12 con el cuerpo (es decir, sangre dentro de los bazos) aquí. En una modalidad preferida, la energía de luz no absorbida se refleja nuevamente al elemento de salida 26 después de la propagación nuevamente a través del medio de índice de igualación 22. La energía de luz no absorbida se transmite vía el segundo medio para la transmisión de la energía infrarroja 28 al analizador de espectro 30. En la modalidad alternativa de la Figura 2, el elemento de entrada 20 se coloca en contacto con una primera cantidad de medio de índice de igualación 20 en la superficie de la piel 12, mientras el elemento de salida 26 se coloca en contacto con una segunda cantidad de medio de índice de igualación 24 en una superficie opuesta de la piel 14. Como con la modalidad previa, el medio de índice de igualación 22 se puede colocar primero en el elemento de entrada 20 y el elemento de salida 26 antes del contacto con la superficie de la piel 12. Con esta modalidad alternativa, la energía de luz propagada a través del elemento de entrada 20 y la primer cantidad del medio de índice de igualación 22, es diferencialmente absorbida por el tejido que contiene el analito 10, mientras una cantidad de la energía de luz a varias longitudes de onda se transmite a través del tejido que contiene el analito 10 a la superficie contraria o segunda de la piel 14. A partir de la segunda superficie de la piel 14, la energía de luz no absorbida se propaga a través de la segunda cantidad de medio de índice de igualación 24 al elemento de salida 26 con la propagación subsecuente al analizador de espectro 30 para el calculo de la concentración del analito. Como se declaró previamente, el medio de índice de igualación 22 de la presente invención es una clave para la exactitud mejorada y repetabilidad del método descrito anteriormente. El medio de índice de igualación puede preferiblemente ser una composición de fluido que contiene fluorocarburos. La composición puede también ser una mezcla de clorofluorocarburos y perfluorocarburos . Una composición preferida incluye clorotrifluoretileno. Una composición preferida contiene aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99.8% en peso de clorofluorocarburos . Como se declaró previamente, la presente invención utiliza un fluido de índice de igualación para optimizar la entrada y salida de la energía de luz a y a partir de una muestra que contiene un analito de interés para ser medido. En su sentido más amplio, el fluido de índice de igualación de la presente invención puede ser cualquier fluido el cual crea una zona de interfase óptica mejorada sobre tal zona de interfase lo cual resulta de la colocación de manera simple de la sonda de la presente invención en una superficie de la piel. Ausente el fluido de índice de igualación de la presente invención, esta zona de interfase puede incluir aberturas las cuales están llenas de aire y causan una refracción deteriorante de luz tanto entrando en el tejido como saliendo del tejido. Así, cualquier fluido de índice de igualación que tiene un índice refractivo más cercano aquel del tejido a aproximadamente 1.38 contra el índice refractivo del aire de aproximadamente 1.0 podría proporcionar una zona de interfase mejorada. Los solicitantes también han reconocido que la utilidad de los aparatos de la presente invención requieren que el acoplamiento del sensor sea repetible y que tal resultado sea una reflexión exacta del nivel de glucosa en la sangre del paciente. A este punto, los Solicitantes han encontrado que es preferible para los fluidos de índice de igualación de la presente invención, contengan aditivos de diagnósticos y/o aditivos fisiológicos. Los aditivos de diagnósticos proporcionan una valoración de la calidad de los lentes a la zona de interfase del tejido y/o una valoración de la resolución de los presentes instrumentos, mientras los aditivos fisiológicos alteran la fisiología del tejido para corregir las diferencias en la concentración del analito del tejido contra la concentración del analito de la sangre. Continua una discusión de estos aditivos. La medición no invasiva de la glucosa en el tejido por la presente invención, es mejorada por la colocación de un aditivo dentro del fluido de índice de igualación que permite la evaluación del .espesor del fluido cuando el tejido es colocado en contacto con el instrumento. En modalidades preferidas, el aditivo también proporciona una calibración del instrumento mediante la inclusión de un compuesto de absorción alta conocido a una longitud de onda especificada de luz. Tales aditivos pueden también además, asegurar que el fluido de índice de igualación correcto está siendo utilizado por el instrumento . Puesto que un fluido de índice de igualación inherentemente ocasiona un cambio de altura en el tejido anterior a la sonda de muestra, la medición de esta altura puede ayudar en la glucosa total u otra medición del analito, mientras se permite una corrección de la longitud de la trayectoria como aplicada a la medición espectral como una función de la altura del tejido anterior a la muestra. Esto puede asegurar que se alcance una altura consistente, reproducible, antes de comenzar la medición espectral del tejido y además permitir el ajuste de la altura antes de comenzar la medición espectral del tejido. De esta manera, el usuario puede acertar que no se alcanzan resultados alterados o falsos debido a la altura del ? fluido de igualación, el fluido de índice de igualación insuficiente se utiliza, o algunos otros se colocan mal en la superficie del tejido con relación al analizador. Los espectrómetros de laboratorio utilizan un sistema de Transformación Fourier, el cual incorpora una señal de referencia láser para establecer las longitudes de onda y garantizar que el instrumento está calibrado. Sin embargo, son semejantes los instrumentos que son proporcionables para que un usuario final no usará un láser, pero preferentemente serán instrumentos de tipo de dispersión tales como enrejados, colocaciones CCD y otros. Con tales instrumentos, es importante hacer cierta que la calibración sea apropiada antes de cada análisis del analito en la sangre. A este punto, los Solicitantes han encontrado que la adición de un aditivo el cual incluye una característica espectral bien definida a una longitud de onda de luz conocida, pueda ser utilizada para asegurar la calibración. El uso de un aditivo espectralmente activo al fluido de índice de igualación, también asegura que el usuario final está usando un fluido de índice de igualación correcto para el cual el instrumento se ha calibrado y programado. El uso de un fluido de índice de igualación diferente podría resultar en un error en la medición del analito no invasivo por la absorción de la energía de luz en las áreas de interés para el analito particular. Para acompañar la repetibilidad, exactitud y asegurar la garantía de calidad anterior, un agente espectroscópicamente activo se agrega preferiblemente al fluido de índice de igualación. El agente preferiblemente tiene bandas formadas de absorción fuera de la región de interés, para medir el analito en la sangre. Por ejemplo, en un método preferido para el análisis de la glucosa, el agente podrá ser activo fuera de los rangos de los números de ondas 4200-4900 y 5400-7200. El agente podrá también estar activo en este rango mientras no exista traslape significante con las longitudes de onda actualmente usadas para calcular la concentración de la glucosa. El aditivo puede ser manufacturado mediante la colocación de un grupo funcional apropiado en los hidrocarburos perfluorad s . Los hidrocarburos perfluorados son espectralmente inactivos en la región de interés, sin embargo, el grupo funcional colocado sobre los hidrocarburos perfluorados puede ser espectralmente activo. Además, estos grupos funcionales no interfieren con el análisis del analito de la sangre de interés. Los compuestos ejemplares incluyen perfluoro-2-butiltetrahidrofurano y cloruro de perfuorosuccinilo. En una modalidad alternativa, el fluido de índice de igualación y el aditivo de diagnóstico pueden comprender el mismo fluido el cual proporciona ambas funciones. Por ejemplo, se puede utilizar el perfluoro-2-butiltetrahidrofurano, como un medio de índice de igualación, el cual mejora la zona de interfase óptica, y al mismo tiempo, incluye un grupo funcional el cual hace al compuesto espectrográficamente activo en un rango deseado para los propósitos de diagnóstico. La energía de luz infrarroja cercana de la presente invención se utiliza preferiblemente para medir el analito de la sangre tal como glucosa. Sin embargo, la energía de luz interroga la piel como un todo, mientras los vasos sanguíneos elaboran menos de 10% del volumen de la piel. Por lo tanto, en realidad, el contenido de glucosa en la piel total está siendo usado como un substituto para la concentración de glucosa en la sangre. Este efecto puede conducir a los resultados de prueba inexactos si existe una gran diferencia entre la concentración de glucosa en el tejido y la concentración e glucosa en los vaso sanguíneos, tal como en tiempos de rápidos enjuagues o niveles deficientes de glucosa en la sangre. La glucosa en la sangre puede alcanzarse agudamente después de una comida o durante la producción de glucosa por el hígado, mientras exista un comensurado pero retraso elevado de la concentración de glucosa en la piel. Este retraso, debido al tiempo finito requerido para que la glucosa se difunda en el mayor compartimento de agua en la piel, puede tomar minutos hasta diez minutos, dependiendo de la magnitud de la elevación y el área de superficie de los capilares disponibles para la difusión. Los solicitantes han encontrado que mediante el incremento del flujo sanguíneo capilar de la piel superficial en el área del análisis, el área de la superficie de las capilares incrementa y la velocidad de la difusión de la glucosa a partir de los vasos en la piel también se incrementan significantemente. Esto resulta marcadamente en los tiempos de equilibrio reducidos y en una reducción significante en el error de medición atribuible al desequilibrio entre la glucosa de la sangre y la concentración de la glucosa en el agua de la piel durante periodos de intercambio de la concentración de la glucosa. Los Solicitantes han encontrado que los agentes de la vasodilatación, los cuales son tópicamente aplicados, pueden proporcionar el equilibrio mejorado. Estos agentes trabajan mediante la difusión en la piel y el bloqueo de los receptores adrenérgicos en los arterioles menores que alimentan los vasos capilares. Esto resulta en la dilatación de los esfínteres arteriales, una reducción de la resistencia al flujo, y un incremento en la presión y tamaño de los capilares. Un número de agentes de vasodilatación preferidos incluyen: metilnicotinamida, minoxidilo, nitroglicerina, histamina, metanol y capsaicina. El compuesto puede contener un aditivo hidrofílico, tal como alcohol isopropílico. El aditivo hidrofílico se cree restringe la humedad en la superficie de la piel para mejorar la zona de interfase entre el medio y la piel. Además, el medio de índice de igualación puede contener agentes depuradores para enlazarse al aceite en la piel al punto de la muestra, y reducir el efecto del mismo.

Se puede incluir también, un tensioactivo en la composición. El tensioactivo mejora la humedad del tejido, así mejorando el contacto. Finalmente, se puede agregar un compuesto antiséptico al medio de índice de igualación. En una modalidad alternativa de la invención actual, el índice de igualación entre los elementos sensores ópticos y el tejido, se pueden realizar mediante un sólido deformable. El sólido deformable puede alterar su forma de manera tal que se minimizan las aberturas de aire debidas en parte a las superficies diferentes de la piel. Los sólidos deformables pueden incluir al menos, gelatina, cinta adhesiva y substancias que son líquidas después de la aplicación pero llegan a ser sólidas con el tiempo. El medio de índice de igualación preferiblemente tiene un índice refractivo de entre 1.30-1.45, más preferiblemente entre 1.35-1.40. La utilización del índice refractivo en este rango se ha encontrado que mejora la repetibilidad y exactitud del método anterior. Se reconoce que el índice refractivo del medio de índice de igualación podrá ser consistente a través de la composición, para prevenir la refracción de la energía de luz conforme pasa a través del medio. Por ejemplo, no deberán presentarse burbujas de aire en el medio del índice de igualación, las cuales podrían ocasionar una discontinuidad en el índice refractivo. En una modalidad preferida, la concentración de la glucosa en el tejido se determina mediante la medición primero de la intensidad de luz recibida por el sensor de salida. Estas intensidades medidas en combinación con un modelo de calibración se utilizan por un algoritmo multivariado para predecir la concentración de la glucosa en el tejido. El modelo de calibración empíricamente se refiere a las concentraciones de glucosa conocidas en las muestras de calibración a las variaciones de intensidad medidas obtenidas de dichas muestras de calibración. En una modalidad preferida, el algoritmo multivariado usado es el método de cuadrados mínimos parciales, aunque se pueden emplear otras técnicas multivariadas . La energía infrarroja de entrada a partir del sensor del elemento de entrada se acopla a la muestra o sangre que contiene el analito o a través del medio de índice de igualación 22. Existe, así, absorción diferente a varias longitudes de onda de la energía infrarroja como una función de la composición de la muestra. La absorción diferente causa variaciones de intensidad de la energía infrarroja que pasa a través de las muestras que contienen el analito. Las variaciones de intensidad derivadas de la energía infrarroja se reciben mediante la reflectancia o transmisión a través de la muestra que contiene el analito por el elemento de salida del sensor, el cual está también acoplado con la muestra que contiene el analito a través del medio de índice de igualación 22. El analizador de espectro 30 de la presente invención preferiblemente incluye un dispositivo de dispersión de frecuencia y detectores de colocación de fotodiodos en conjunto con una computadora para comparar los datos recibidos a partir de tales dispositivos al modelo discutido anteriormente. Aunque preferible, se pueden utilizar otros medios para analizar la energía de salida. El dispositivo de dispersión de frecuencia y los detectores de colocación de fotodiodos son arreglados de manera tal que la colocación incluye salidas múltiples guiadas, una de las cuales está asignada a una longitud de onda particular o rango estrecho de longitudes de onda de la fuente de energía 16. La amplitud del voltaje desarrollada en cada uno de las guías es conmensurada con la intensidad de la energía infrarroja incidente en cada detector particular en la colocación para la longitud de onda de la fuente asociada con el detector. Típicamente, los fotodiodos del detector colocado son pasivos, preferentemente fotovoltáicos, aunque se pueden emplear los dispositivos fotovoltáicos. Los diodos del detector colocado podrán suministrarse con voltaje de suministro de energía DC como derivados de un suministro de poder y acoplados a los diodos del detector colocado vía un cable. La impedancia de los elementos del diodos del detector colocado, se cambia como una función de la intensidad de la energía óptica incidente en esta en la banda que pasa de la fuente de energía 16 asociada con cada elemento del fotodiodo particular. Los cambios de impedancia pueden controlar la amplitud de la señal suministrada por el detector colocado a una computadora de memoria de acceso aleatorio. La computadora incluye una memoria que tiene almacenada ahí, un modelo de calibración multivariado empíricamente en relación a la concentración de glucosa conocida en una serie de muestras de calibración a las variaciones de intensidad medidas a partir de dichas muestras de calibración a varias longitudes de onda. Tal modelo se construye usando técnicas conocidas por las estadísticas .

La computadora predice la concentración1 del analito de la muestra que contiene el analito 10 al utilizar las variaciones de intensidad medidas, el modelo de calibración y un algoritmo multivariado. Preferiblemente, la computación se elabora por las técnicas de cuadrados mínimos parciales como se describe por Robinson et al., en la Patente Estadounidense No. 4,975,581, incorporada aquí por referencia. Se ha encontrado que se obtiene el mejoramiento considerable en la precisión de la detección, mediante la utilización de manera simultánea a varias longitudes de onda a partir del rango de frecuencia espectral total de la fuente de energía 16 para derivar los datos para un análisis multivariado. El método multivariado permite tanto la detección como la compensación por interferencias, la detección sin sentido resulta, así también por el modelo de muchos tipos de no lineales. Puesto que las muestras de calibración usadas para derivar los modelos se han analizado en una base multivariada, la presencia de materiales biológicos desconocidos en el tejido que contiene el analito 10 no previenen o distorsionan el análisis. Esto es debido a que estos materiales biológicos experimentales están presentes en las muestras de calibración usadas para formar el modelo. El algoritmo de cuadrados mínimos parciales, el modelo de calibración y las variaciones de intensidad medidas, son empleadas por la computadora para determinar la concentración del analito en el tejido que contiene el analito 10. La indicación derivada por la computadora se acopla a las muestras visuales alfanuméricas convencionales .

Experimental Se condujo una prueba comparativa para documentar el efecto de la utilización de un medio de índice de igualación contra el medio sin índice de igualación en el aparato de muestra. Se deberá hacer referencia a la Figura 3, la cual es una representación gráfica de los resultados del experimento, en donde la línea 50 representa un análisis sin el medio de índice de igualación, y la línea 52 documenta la exactitud mejorada del resultado cuando el elemento sensor está acoplado con la superficie de la piel vía un medio de índice de igualación. Para conducir la prueba, el muestreo del antebrazo se condujo con y sin el medio de índice de igualación con una colección de datos resuelta en el tiempo de dos minutos.

El aparato utilizado para conducir el experimento incluye un Espectrómetro infrarrojo Transformado Fourier (FTIR) Sistema 2000 de Perkin-Elmer (Norwalk, CT) , con un detector de elemento único de antimoniuro de indio (InSb) DÍA de 4 mm. La fuente de luz fue un bulbo de luz de halógeno de tungsteno de cuarzo de 100 wattz de Gilway Technical Lamp (Woburn, MA) . El interferometro emplea un transmisor infrarrojo partidor de haces de cuarzo. La colección de datos fue vía un transputer o transcolocador ligado a una PC que corre un software TR-IR de Perkin-Elmer. La visualización de los datos se abarcó en Matlab (Math Works, Nattick, MA) . Los ópticos de muestreo se construyeron en casa y consisten en parte, del sistema óptico descrito en la solicitud co-pendiente 08/513,094, presentada el 9 de Agosto de 1995, titulada 'Aparato de Monitoreo de la Reflejancia Difusa Mejorada", ahora Patente Estadounidense No. 5,636,633, publicado el 10 de Junio de 1997. Todos los parámetros de los instrumentos fueron idénticos para la colección de ambos espectros. El procedimiento experimental fue como sigue. La superficie de muestreo consiste de un hemisferio MgF2 montado con su cara lateral de radio hacia abajo, y su superficie lisa colocada horizontalmente. La luz se lanzó en el hemisferio a partir de abajo. La superficie lisa del hemisferio, la montada para el hemisferio, y la de soporte para todo lo montado comprende, una superficie de mµestreo horizontal, de flujo repentino. El brazo del paciente se colocó hacia abajo en esta superficie, de manera tal , que la cara por debajo del antebrazo descansó contra la superficie de muestreo hemisférica. El área del antebrazo ha sido previamente rasurada y lavada con jabón y agua, después limpiada con alcohol isopropílico. El brazo entonces se cubrió con un puño de presión sanguínea, la cual se ¡hinchó a una presión de 30 mm de Hg. El puño actuó para asegurar el brazo en su lugar y para prevenir el movimiento del brazo en relación al hemisferio. La superficie de muestreo se sujetó a una temperatura contante de 28°C mediante los elementos de resistencia al calor y un dispositivo de alimentación termoacoplados . Después el brazo se colocó en el dispositivo, se dejó equilibrar por 30 segundos antes del muestreo. Con referencia a la Figura 3, el rastro o huella superior, etiquetado 50, muestra el resultado obtenido cuando se muestreo en el modo previamente descrito en la ausencia del medio de índice de igualación. En el rastro o huella inferior, etiquetada 52, se aplicaron 100 microlitros de clorotrifluoroeteno a la superficie del hemisferio antes de la colocación del brazo. Hay varias diferencias notables. La más aparente es la distribución de datos. 50 y 52 comprenden cada uno de múltiples espectros. Con FLUOROLUBE, todos los espectros exageran a cada uno de los otros casi cercanamente. Esto indica que la zona de interfase es casi estable. Sin FLUOROLUBE, la zona de interfase es extremadamente inestable. También, notable es el dato cercano a 5200 cm-1. Esta es la posición de la banda de agua más fuerte. Sin FLUOROLUBE, esta banda parece más débil, puesto que se contamina con la luz especular. En efecto, se nota que la distribución de los datos es más grande bajo esta banda. En efecto, la diferencia entre las dos huellas o rastros se puede atribuir grandemente a la energía alterada o falsa de la contaminación especular. Se han expuesto en la descripción mencionada anteriormente nuevas características y ventajas de la invención cubiertas por este documento. Se entenderá sin embargo, que esta descripción es, en muchos sentidos, solamente ilustrativa. Se pueden hacer cambios en detalles, particularmente en materia de formas, tamaños y arreglos de las partes, sin excederse del ámbito de la invención. El ámbito de la invención está, por su puesto, definido en el lenguaje en el cual se expresan las reivindicaciones adjuntas. I Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un método no invasivo para la medición de la concentraciones del analito de la sangre en el tejido humano caracterizado porque comprende las etapas de: proporcionar un aparato para medir la absorción infrarroja, dicho aparato incluye una fuente de energía que emite energía infrarroja a longitud de ondas múltiples, que incluye longitudes de ondas seleccionadas relevantes a la concentración del analito debida a la absorción de dicho analito, conectado operativamente a un elemento de entrada, dicho aparato incluye además un elemento de salida operativamente conectado a un analizador de espectro; proporcionar un medio de índice de igualación, dicho medio de índice de igualación tiene una absorción mínima de energía ' infrarroja a dichas longitudes de ondas seleccionadas y un índice refractivo de entre aproximadamente 1.30 y 1.45, y colocando una cantidad de dicho medio entre dicho tejido humano y dicho elemento de entrada y elemento de salida para acoplar dichos elementos al tejido que contiene el analito a través de dicho medio de índice de igualación; e, irradiar dicho tejido a través del elemento de entrada con longitudes de ondas múltiples de energía infrarroja de estamanera hay una absorción diferencial de al menos alguna de dichas longitudes de onda; y, colectar al menos una porción de la energía infrarroja no absorbida con dicho elemento de entrada para el análisis de absorción con el cálculo subsecuente de la concentración del analito en sangre utilizando un algoritmo y un modelo.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho elemento de entrada y elemento de salida se incorporan en un solo elemento sensor.

3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho medio de índice de igualación tiene un índice refractivo a aquel del tejido a ser irradiado .

4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho medio de índice de igualación además, comprende un aditivo de diagnóstico dispersado aquí.

5. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque dicho aditivo de diagnóstico es un agente espectrográficalmente activo, que muestra una absorbancia aguda a una longitud de onda diferente de dichas longitudes de onda seleccionadas.

6. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque dicho aditivo de diagnóstico se selecciona del grupo que consiste de: perfluoro-2-butiltetrahidrofurano, cloruro de perfluorosuccinilo y mezclas de los mismos.

7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho medio de índice de igualación además comprende un aditivo fisiológico.

8. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque dicho aditivo fisiológico es un agente de la vasodilatación.

9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque agente se selecciona del grupo que consiste de: nicotinato de metilo, minoxidilo, nitroglicerina, histamina, mentol, capsaicina y mezclas de los mismos.

10. Un método no invasivo para medir la concentración del analito en la sangre en el tejido humano, caracterizado porque comprende las etapas de: proporcionar un aparto para medir la absorción infrarroja, dicho aparato incluye una fuente de energía que emite energía infrarroja a múltiples longitudes de onda, que incluye longitudes de onda seleccionadas relevantes a la concentración del analito debida a la absorción de dicho analito, conectadas operativamente a un elemento de entrada, dicho aparato incluye además un elemento de salida operativamente conectado a un analizador de espectro; proporcionar un medio de índice de igualación, dicho medio de índice de igualación incluye un polímero de clorofluorocarburo, y dispone de una cantidad de dicho medio entre dicho tejido humano y dicho elemento de entrada y elemento de salida para acoplar dicho elemento a dicho tejido que contiene el analito a través de dicho medio de índice de igualación; e, irradiar dicho tejido a través de dicho elemento de entrada con múltiples longitudes de onda de energía infrarroja de manera tal que hay absorción diferencial de al menos alguna de dichas longitudes de onda; y, colectar al menos una porción de la energía infrarroja no absorbida con dicho elemento de entrada para el análisis de la absorción con el calculo subsecuente de la concentración del analito en la sangre utilizando un algoritmo y un modelo.

11. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque dicho elemento de entrada y elemento de salida se incorporan en un elemento sensor único.

12. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque dicho medio de índice de igualación tiene un índice refractivo estrechamente igualado de aquel del tejido a ser irradiado.

13. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque dicho medio de índice de igualación además comprende un aditivo de diagnóstico dispersado aquí.

14. El método de la reivindicación 13, caracterizado porque dicho aditivo de diagnóstico es un agente activo espectrograficamente que muestra una absorbancia aguda a una longitud de onda diferente de las longitudes de onda seleccionadas.

15. El método de la reivindicación^ 13, caracterizado porque dicho aditivo de diagnóstico se selecciona del grupo que consiste de: perfluoro-2-butiltetrahidrofurano, cloruro de perfluorosuccinilo y mezclas de los mismos.

16. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque dicho medio de índice de igualación además comprende un aditivo fisiológico.

17. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque dicho aditivo fisiológico es un agente de la vasodilatación.

18. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque dicho agente se selecciona del grupo que consiste de nicotinato de metilo, minoxidilo, nitroglicerina, histamina, metanol, capsaicina y mezclas del mismo.

19. Un método no invasivo para medir la concentración de analito en la sangre del tejido humano caracterizado porque comprende las etapas de: proporcionar un aparto para medir la absorción infrarroja, dicho aparato incluye una fuente de energía que emite energía infrarroja a múltiples longitudes de ' onda, que incluye longitudes de onda seleccionadas relevantes a la concentración del analito debida a la absorción de1 dicho analito, conectadas operativamente a un elemento de entrada, dicho aparato incluye además un elemento de salida operativamente conectado a un analizador de espectro; proporcionar un medio de índice de igualación, dicho medio de índice de igualación incluye un polímero de clorofluorocarburo, el cual está de manera substnacial, espesctroscópicamente inactivo a dichas longitudes de onda seleccionadas y dispone de una cantidad de dicho medio entre dicho tejido humano y dicho elemento de entrada y elemento de salida para acoplar dichos elementos a dicho tejido que contiene el analito a través de dicho medio de índice de igualación; e, irradiar dicho tejido a través de dicho elemento de entrada con múltiples longitudes de onda de energía infrarroja de manera tal que hay absorción diferencial de al menos alguna de dichas longitudes de onda; y, colectar al menos una porción de la energía infrarroja no absorbida con dicho elemento de entrada seguida por el calculo de la concentración del ánalito utilizando un algoritmo y un modelo.

20. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque dicho elemento de entrada y elemento de salida se incorporan en un elemento sensor único.

21. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque dicho medio de índice de igualación tiene un índice refractivo estrechamente igualado de aquel del tejido a ser irradiado.

22. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque dicho medio de índice de igualación comprende además, un aditivo de diagnóstico dispersado aquí .

23. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque dicho aditivo de diagnóstico es un agente activo espectrograficamente que muestra una absorbancia aguda a una longitud de onda diferente de dichas longitudes de onda seleccionadas.

24. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque dicho aditivo de diagnóstico se selecciona del grupo que consiste de: perfluoro-2-butiltetrahidrofurano, cloruro de perfluorosuccinilo y mezclas del mismo.

23. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque dicho medio de índice de igualación comprende además un aditivo fisiológico.

26. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque dicho aditivo fisiológico es un agente de la vasodilatación.

27. El método de la reivindicación 26, caracterizado porque dicho agente se selecciona del grupo que consiste de nicotinato de metilo, minoxidilo, nitroglicerina, histamina, entol, capsaicina y mezclas del mismo .

28. Una composición de fluido para proporcionar una zona de interfase óptica entre una superficie de la piel en un cuerpo y un elemento sensor espectrografico cuando se mide la absorción de la energía infrarroja por mediante constituyentes bajo dicha superficie de la piel dentro de dicho cuerpo a múltiples longitudes de onda seleccionadas, dicha composición de fluido se caracteriza porque comprende: un fluido no tóxico que tiene un índice refractivo mayor que 1.0; y una cantidad efectiva de aditivo de diagnóstico.

29. La composición de fluido de la reivindicación 28, caracterizado porque dicho aditivo de diagnóstico es un agente activo espectroscopicamente que muestra absorbancia aguda a una longitud de onda diferente de dichas longitudes de onda seleccionadas.

30. La composición de fluido de la reivindicación 29, caracterizada porque dicho aditivo de diagnóstico se selecciona del grupo que consiste de: perfluoro-2-butiltetrahidrofurano, cloruro de perfluorosuccinilo y mezclas del mismo.

31. Una composición de fluido para proporcionar una zona de interfase óptica entre una superficie de la piel en un cuerpo y un elemento sensor espectrografico cuando se mide la absorción de energía infrarroja por constitución bajo dicha superficie de la piel dentro de dicho cuerpo a múltiples longitudes de onda, dicha composición de fluido se caracteriza porque comprende: un fluido no tóxico que tiene un índice refractivo mayor que 1.0; y una cantidad efectiva de aditivo fisiológico.

32. La composición del fluido de la reivindicación 31, caracterizada porque dicho aditivo fisiológico es un agente vasodilatador.

33. La composición del fluido de la reivindicación 32, caracterizada porque dicho agente se selecciona del grupo que consiste de: nicotinato de metilo, nitriglicerina, histamina, mentol, capsacina y mezclas del mismo.

34. Una composición de fluido para proporcionar una zona de interfase óptica entre una superficie de la piel en un cuerpo y un elemento sensor espectrografico cuando se mide la absorción de la energía infrarroja por constitución bajo dicha superficie de la piel dentro de dicho cuerpo en longitudes de ondas múltiples seleccionadas, dicha composición de fluido se caracteriza porque comprende : aproximadamente 80% hasta aproximadamente 199.8% de un polímero de clorofluorocarburo; y aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 20% de un aditivo de diagnóstico.

35. La composición del fluido de la reivindicación 34, caracterizada porque dicho aditivo de diagnóstico es un agente activo espectrográficamente, que muestra absorbancia aguda a una longitud de onda diferente de dichas longitudes de onda seleccionadas.

36. La composición del fluido de la reivindicación 35, caracterizada porque dicho aditivo de diagnóstico se selecciona del grupo que consiste de: perfluoro-2-butiltetrahidrofurano, cloruro de perfluorosuccinilo y mezclas del mismo.

37. Una composición de fluido para proporcionar una zona de interfase óptica entre una superficie de piel en un cuerpo y un elemento sensor espectrografico cuando se mide la absorción de la energía infrarroja por constitución bajo dicha superficie de la piel dentro de dicho cuerpo a longitudes de onda múltiples, dicha composición de fluido se caracteriza porque comprende: aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99.8% de un polímero de clorofluorocarburo; y aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 20% de un aditivo fisiológico.

38. La composición del fluido de la reivindicación 37, caracterizada porque dicho aditivo fisiológico es un agente de la vasodilatación.

39. La composición del fluido de la reivindicación 39, caracterizada porque dicho agente se selecciona del grupo que consiste de: nicotinamida de metilo, nitriglicerina, histamina, mentol, capsaicina y mezclas del mismo.

40. Un compuesto de fluido multifuncional para proporcionar una zona de interfase óptica entre una superficie de piel en un cuerpo y un elemento de sensor espectrografico cuando de mide la absorción de energía infrarroja por constituyentes bajo dicha superficie de la piel dentro de dicho cuerpo a longitudes de onda múltiples seleccionadas, dicho compuesto de fluido se caracteriza porque comprende : un fluido no tóxico que tiene un índice refractivo mayor que 1.0, en donde dicho fluido no tóxico incluye un grupo funcional el cual hace dicho fluido no tóxico activo espectrograficamente en una longitud de onda diferente de dicha longitud de onda múltiple seleccionada.

41. El compuesto de fluido de la reivindicación 40, caracterizado porque dicho fluido no tóxico que incluye dicho grupo funcional muestra, una absorbancia aguda a una longitud de onda diferente de dicha longitud de onda seleccionada.

42. El compuesto de fluido de la reivindicación 40, caracterizado porque dicho fluido no tóxico que tiene un grupo funcional es perfluoro-2-butilteahidrofurano.