MXPA01003773A

MXPA01003773A - Sistema para medir la glucosa por espectroscopia infrarroja de reflexion total atenuada (atr)

Info

Publication number: MXPA01003773A
Application number: MXPA/A/2001/003773A
Authority: MX
Inventors: Herbert L Berman; Jeffrey N Roe
Original assignee: Medoptix Inc
Priority date: 1998-10-13
Filing date: 2001-04-11
Publication date: 2002-06-05

Abstract

La presente invención se refiere a un dispositivo para medir la glucosa no invasiva y a un proceso para determinar el nivel de glucosa en la sangre en el cuerpo humano, usando el dispositivo. En operación típica, el dispositivo para medir la glucosa se auto-normaliza en que no emplea una muestra de referencia independiente en su operación. El dispositivo usa espectroscopía infrarroja de reflexión total atenuada (ATR). Preferiblemente, el dispositivo es usado en la punta del dedo y compara dos regiones específicas de un espectro infrarrojo medido para determinar el nivel de glucosa en la sangre del usuario. Claramente, este dispositivo es especialmente adecuado para monitorear los niveles de glucosa en el cuerpo humano, y es especialmente benéfico para los usuarios que tienen diabetes melitus. El dispositivo y el procedimiento se pueden usar para otros materiales de analitos, los cuales exhiben señales IR mediasúnicas del tipo descrito aquíy que se encuentran en regiones apropiadas de la piel externa.

Description

SISTEMA PARA. MEDIR LA GLUCOSA POR ESPECTROSCOPIA INFRARROJA DE REFLEXIÓN TOTAL ATENUADA (ATR) Campo de la Invención Esta invención involucra un dispositivo para medir la glucosa, no invasivo, y un proceso para determinar el nivel de glucosa en la sangre en el cuerpo humano utilizando este dispositivo. En la operación típica, el dispositivo para medir la glucosa se auto-normaliza en que no emplea una muestra de referencia independiente en su operación. Este dispositivo inventivo utiliza la espectroscopia infrarroja por reflexión total atenuada (ATR) . Preferiblemente, el dispositivo se utiliza en la punta de un dedo y compara dos regiones específicas de un espectro infrarrojo medido para determinar el nivel de glucosa en la sangre del usuario. Claramente, este dispositivo es especialmente adecuado para monitorear los niveles de glucosa en el cuerpo humano, y es especialmente benéfico para los usuarios que tienen diabetes mellitus. El dispositivo y el procedimiento se pueden utilizar para otros materiales que muestren signos medios de IR únicos del tipo descrito abajo y que se encuentre en regiones apropiadas de la piel exterior. Un equipo de limpieza para la preparación de la superficie de la piel también está incluido.

REF: 128877 Antecedentes de la Invención La Asociación Americana de Diabetes reporta que cerca del 6% de la población en los Estados Unidos, un grupo de 16 millones de personas, tiene diabetes. La Asociación además reporta que la diabetes es la sexta causa que lleva a la muerte en los Estados Unidos, contribuyendo con cerca de 200,000 muertes por año. La diabetes es un padecimiento crónico que no tiene cura. Las complicaciones de la enfermedad incluyen la ceguera, padecimientos de los riñones, padecimientos de los nervios, y padecimientos del corazón, quizás con apoplejía. Se dice que la diabetes es la causa principal de los nuevos casos de ceguera en individuos en el rango de edades de entre 20 y 74 años; de 12,000-24,000 personas por año pierden su visión debido a la diabetes. La diabetes es la causa principal del padecimiento renal de etapa final, que contabiliza cerca del 40% de los nuevos casos. Cerca del 60-70% de las personas con diabetes tienen formas de medias a severas de daño nervioso diabético el cual, en las formas severas, puede llevar a amputaciones de los miembros inferiores. Las personas con diabetes son de 2-4 veces más propensas a tener padecimientos del corazón y a sufrir apoplejía. La diabetes es un padecimiento en la cual el cuerpo no produce o no utiliza adecuadamente la insulina, una hormona necesaria para convertir los azúcares, almidones, y similares en energía. Aunque la causa de la diabetes no se ha entendido completamente, se han identificado parcialmente las causas genéticas, los factores ambientales y las causas virales. Hay dos tipos principales de diabetes: Tipo I y Tipo II: la diabetes Tipo I (anteriormente conocida como diabetes juvenil) es un padecimiento autoinmune en el cual el cuerpo no produce ninguna insulina y más a menudo ocurre en adultos jóvenes y niños. Las personas con diabetes Tipo I deben tener diariamente inyecciones de insulina para permanecer vivos . La diabetes Tipo II es un padecimiento metabólico que resulta de la incapacidad del cuerpo para hacer suficiente, o utilizar adecuadamente, la insulina. La diabetes tipo II contabiliza el 90-95% de la diabetes. En los Estados Unidos, la diabetes Tipo II tiene proporciones cercanas a la epidémica, principalmente debido a un número incrementado de norteamericanos de mayor edad y una mayor prevalencia de la obesidad y un estilo de vida sedentario. La insulina, en términos simples, es la hormona que desbloquea las células del cuerpo, permitiendo entrar a la glucosa en aquellas células y alimentarlas. Puesto que, en los diabéticos, la glucosa no puede entrar en las células, la glucosa se acumula en la sangre y las células del cuerpo literalmente mueren de hambre. Los diabéticos que tienen diabetes Tipo I típicamente requieren auto-administrarse insulina utilizando, por ejemplo, una jeringa o un alfiler con una aguja y cartucho. Las infusión de insulina subcutáneas, continua, vía bombas implementadas también están disponibles. La insulina misma se obtiene típicamente a partir del páncreas de cerdo o se fabrica químicamente idéntica a la insulina humana mediante la tecnología de ADN recombinante o mediante la modificación química de la insulina de cerdo. Aunque hay una variedad de diferentes insulinas para formas que actúan de manera rápida, a corto plazo, de manera intermedia y a largo plazo que se pueden utilizar de manera diferente, separadas o mezcladas en la misma jeringa, el uso de la insulina para el tratamiento de la diabetes no se puede ignorar. Es altamente recomendado por el profesionista médico que los pacientes que utilizan insulina practiquen un auto-monitoreo de la glucosa en la sangre (SMBG) . En base al nivel de glucosa en la sangre, los individuos pueden hacer ajustes en la dosificación de la insulina antes de la inyección. Los ajustes son necesarios puesto que los niveles de glucosa en la sangre varían día a día por una variedad de razones, por ejemplo, el ejercicio, tensión, velocidad de absorción de los alimentos, tipos de alimentos, cambios hormonas (embarazo, pubertad, etc) y similares. A pesar de la importancia de la SMBG, varios estudios han encontrado que la proporción de individuos que se auto-monitorean al menos una vez al día declina significativamente con la edad. Esta disminución es debida simplemente al hecho de que el método típico, más ampliamente utilizado, de la SMBG implica obtener la sangre de la punta de un dedo. Muchos pacientes consideran que obtener sangre es significativamente más doloroso que la auto-administración de la insulina. Hay un deseo por un método menos invasivo de medición de la glucosa. Los métodos existen o están en desarrollo para un monitoreo de glucosa mínimamente invasivo, los cuales utilizan fluidos del cuerpo diferentes de la sangre (por ejemplo, sudor o saliva), tejido subcutáneo, o medición de la sangre menos invasiva. El sudor y la saliva son relativamente fáciles de obtener, pero su concentración de glucosa parece estar retrasada en tiempo significativamente por detrás de aquélla de la glucosa de la sangre. Las medidas para incrementar el sudor se han desarrollado y parecen incrementar sin embargo, que la medición de la glucosa del sudor sea oportuna. Las mediciones de glucosa subcutánea parecen retardarse solamente unos pocos minutos por detrás de la medición directamente de la glucosa de la sangre y pueden realmente ser una mejor medición de los valores críticos de la concentración de glucosa en el cerebro, músculos, y en otros tejidos. La glucosa se puede medir mediante técnicas no invasivas o mínimamente invasivas, tales como aquéllas que hacen de la piel o de las membranas mucosas permeables a la glucosa o aquellas que colocan una molécula reportera en el tejido subcutáneo. Los detectores tipo aguja se han mejorado en exactitud, tamaño y estabilidad y pueden ser colocados en el tejido subcutáneo o venas periféricas para monitorear la glucosa de la sangre con pequeños instrumentos. Ver, "An Overview of Minimally Invasive Technologies" , Clin. Chem. 1992 Sep.; 38 (9) : 1596-1600. Los métodos no invasivos, verdaderamente simples, para la medición de la glucosa no están disponibles comercialmente. La Patente Norteamericana No. 4,169,676 de Kaiser, muestra un método para utilizar las mediciones de glucosa por ATR colocando la placa ATR directamente contra la piel y especialmente contra la lengua. El procedimiento y dispositivo mostrado ahí utiliza un láser y determina el contenido de glucosa en un tejido viviente específico comparándola con la absorción infrarroja (IR) del material medido contra la absorción del infrarrojo en una solución control mediante el uso de un prisma de referencia. Ver, la columna 5, líneas 31 et seq. Ninguna de las técnicas anteriores citadas sugiere el dispositivo y el método para utilizar este dispositivo descrito y reivindicado posteriormente. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención es un dispositivo para medir el nivel de glucosa utilizando la espectroscopia IR-ATR y un método para utilizar el dispositivo. El dispositivo inventivo por sí mismo está constituido preferiblemente de cuatro partes: a.) una fuente de IR para emitir un haz IR hacia la placa ATR, b.) la placa ATR contra la cual se presiona la superficie de la piel humana que se considera una muestra, y c.) al menos dos detectores IR para medir simultáneamente la absorbancia de dos regiones específicas del espectro IR, es decir, una "longitud de onda de referencia" y una "longitud de onda de medición". La fuente de IR debe emitir radiación IR al menos en la región de la longitud de onda de referencia y la longitud de onda de medición. Para la glucosa, la longitud de onda de referencia está entre aproximadamente 8.25 micrómetros y aproximadamente 8.75 micrómetros y la longitud de onda de medición está entre aproximadamente 9.50 micrómetros y aproximadamente 10.00 micrómetros. Las fuentes de IR pueden ser fuentes de IR de banda ancha, fuentes que no contienen láser, o dos o más láser de longitud de onda seleccionada. Otros materiales de analito (substancia que se va a analizar) que tienen tanto las longitudes de onda de referencia como de medición son como se describen con más detalle abajo y que se encuentran en las regiones exteriores de la piel se pueden medir utilizando los dispositivos y procedimientos inventivos descritos aquí. La placa ATR está configurada para permitir las reflexiones múltiples internas, quizás de 3-15 reflexiones internas, contra dicha superficie de medición antes de la medición mediante los detectores IR. Típicamente el haz IR emitido de la placa ATR se divide para los detectores IR utilizando un divisor de haz o dispositivo óptico equivalente. Una vez que los divisores de haz se miden mediante los detectores de IR, las señales resultantes se transforman entonces utilizando comparadores análogos o computadoras digitales en valores que se pueden desplegar en una pantalla o leíbles. Es usualmente importante que el dispositivo tenga algún acomodo para sostener la parte del cuerpo contra la placa ATR, preferiblemente en algún valor el cual sea constante y por arriba de la presión mínima seleccionada. El método para determinar el nivel de glucosa de la sangre, que utiliza el dispositivo de medición de glucosa, comprende las etapas de: a.) poner en contacto una superficie seleccionada de la piel con la placa ATR, b.) irradiar esa superficie de piel humana con un haz IR que tenga componentes al menos en la región de la longitud de onda de referencia y la longitud de onda de medición, y c.) detectar y cuantificar aquellos componentes de longitud de onda de referencia y de medición en los que el haz IR se refleje. El procedimiento idealmente incluye las etapas adicionales de mantener la superficie de la piel en dicha placa ATR a una presión adecuada la cual sea tanto constante como por arriba de una presión mínima seleccionada y, deseablemente limpiar la superficie de la piel antes de la medición. Una etapa para medir realmente la presión también se incluye. Una etapa de normalización practicada por la detección y cuantificación simultánea de los componentes de longitud de onda de referencia y de medición antes de poner en contacto la superficie de la piel también es deseable. Una porción final de esta invención es un equipo de limpieza utilizado para limpiar la piel objetivo antes de la prueba. El equipo usualmente está constituido de paquetes sellados, que contienen preferiblemente almohadillas absorbentes, cada uno de: a.) un solvente de glucosa, por ejemplo, agua u otro solvente altamente polar, b.) un solvente para remover el solvente de glucosa, por ejemplo, isopropanol, y c.) un suavizante de la piel o mejorador de la flexibilidad, por ejemplo, varios aceites minerales tales como "Nujol", que no tengan picos de longitud de onda IR significativa entre aproximadamente 8.25 micrómetros y aproximadamente 8.75 micrómetros o entre aproximadamente 9.50 micrómetros y aproximadamente 10.00 micrómetros. El solvente para remover el solvente de glucosa de manera similar no deberá tener una señal IR de interferencia que persista después de varios minutos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras ÍA, IB, ÍC y ID muestran una vista lateral de varias placas ATR y su operación general. La Figura 2 muestra un espectro IR de d-glucosa. La Figura 3 muestra un diagrama esquematizado de la óptica del dispositivo de la invención. La Figura 4 muestra una variación del empaque del dispositivo de medición de glucosa de la invención. La Figura 5 muestra una gráfica que correlaciona los niveles de glucosa medidos utilizando una variación específica del dispositivo con los niveles de glucosa en la sangre, determinados utilizando un dispositivo comercial. La Figura 6 muestra un par de curvas IR de glucosa (tomadas antes y después de comer) para un individuo que tiene diabetes haciendo uso del dispositivo de medición de glucosa de la invención. La Figura 7 muestra una gráfica que compara los niveles de glucosa en un individuo que no tiene diabetes (tomados antes y después de comer) haciendo uso del dispositivo de medición de glucosa de la invención y las mediciones directas de la sangre. Esta gráfica muestra que el procedimiento de la invención rastrea los niveles de glucosa con un retraso de tiempo mínimo. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El dispositivo en esta invención utiliza la espectroscopia de reflexión interna total atenuada ("ATR") infrarroja ("IR") para detectar y finalmente determinar el nivel de glucosa de la sangre en el cuerpo humano. Preferiblemente, el dispositivo de la invención utiliza un procedimiento ATR en el cual el tamaño y la configuración del cristal permite un número de reflexiones internas antes de que se le permita al haz salir del cristal con su información medida. En general, como se muestra en las Figuras ÍA y IB, cuando se hace incidir un haz infrarrojo (102) sobre la superficie superior del cristal ATR (104) — o la placa ATR — a un ángulo que excede un ángulo crítico Tc, el haz (102) estará complemente reflejado de manera total dentro del cristal (104). Cada reflexión del haz dentro de la placa ATR, y específicamente contra la superficie superior (114), proporciona un poco más de información acerca de la composición de la muestra (112) descansando contra esa superficie superior (114). Entre más numerosas sean las reflexiones, y más grande la profundidad de penetración de la reflexión, más alta será la calidad de la información. El haz incidente (102) se vuelve un haz reflejado (106) conforme sale del cristal (104) como se muestra en la Figura ÍA. Los materiales de índice refractivo más alto son típicamente elegidos para que el cristal ATR minimice el ángulo crítico. El ángulo crítico es una función de los índices refractivos tanto de la muestra como del cristal ATR y se define como: Aquí, ni es el índice refractivo del cristal ATR y n2 es el índice refractivo de la muestra. Como se muestra en la Figura IB, el haz (108) reflejado internamente incluye una onda evanescente (110) que penetra una distancia corta en la muestra (112) sobre un rango de longitud de onda amplio. En aquellas regiones del espectro IR en las cuales la muestra absorbe el IR, algunas porciones de luz no regresan al detector. Es en estas regiones de la absorbancia IR las cuales proporcionan información, en este dispositivo de la invención, para la cuantificación del nivel de glucosa. Se prefiere utilizar los cristales altamente refractivos tales como el seleniuro de zinc, sulfuro de zinc, diamante, germanio, y sílice como la placa ATR. El índice de refracción de la placa ATR (104) deberá ser significativamente mayor que el de la muestra (112) . Además, el cristal ATR (104) mostrado en la Figura ÍA se muestra como trapezoidal y tiene una superficie superior (114) para ponerse en contacto con la muestra, la cual muestra, en este caso, es la piel de un cuerpo humano viviente. Sin embargo, esta forma es no sólo con el propósito de conveniencia mecánica y facilidad de aplicación en un dispositivo comercial de trabajo. Otras formas, en particular, un paralelogramo (111) tal como se muestra en la Figura ÍC y el cristal reflectivo (113) mostrado en la Figura ID que tiene el extremo en forma de espejo (115), y son también bastante adecuados para este dispositivo de la invención y deberán ser diseñados según se requiera. El cristal reflectivo en forma de espejo (113) tiene la ventaja de, y quizá la desventaja de tener tanto una fuente IR como los detectores IR en el mismo extremo del cristal. En general es esencial que el cristal ATR o placa (104) tenga una muestra o superficie superior (114) que sea esencialmente paralela a la superficie inferior (116) . En general, la placa ATR (104) se configura preferiblemente y se utiliza de modo que el producto del número práctico de reflexiones internas del haz (108) reflejado internamente y la penetración de la piel por reflexión de este producto se maximice. Cuando se maximiza este producto, lo cual se llama la longitud de trayectoria efectiva (EPL) , el nivel de información en el haz (106) conforme deja la placa ATR (104), es significativamente más alta. Además, entre más alto sea el valor del índice refractivo, n2, de la placa ATR (104), más alto es el número de reflexiones internas. La sensibilidad de los detectores IR también no necesita ser tan alta cuando se maximiza la EPL. Se considera que el número de reflexiones totales dentro del cristal sea preferiblemente de 3-15 o más para resultados adecuados. Se ha encontrado sorprendentemente que un dispositivo que mide la glucosa hecho de acuerdo con esta invención es bastante efectivo sobre la piel humana de las manos y los dedos. Se ha encontrado que la concentración de glucosa cuando se mide por los dispositivos de la invención se correlaciona muy cercanamente con la concentración de glucosa determinada por una determinación directa a partir de una muestra de sangre. Como se discutirá a continuación, el nivel de glucosa cuando se mide por el dispositivo de la invención también se encontró sorprendentemente que es suficientemente cercano para rastrear el nivel de glucosa de la sangre en tiempo también. Es sorprendente que el haz IR pase más probablemente dentro de la piel, es decir, el stratum corneum, por sólo unas pocas mieras. Es poco probable que en la punta de un dedo cualquier sangre se cruce con aquella trayectoria de luz. El stra tum corneum es la capa exterior de la piel y es substancialmente no vascularizada. El stra tum corneum es el producto exterior final de la diferenciación epidérmica o queratinización. Está hecha de un número de capas empacadas cercanamente de corneocitos polihédricos aplanados (también conocidos como escamas) . Estas células se sobreponen y se entrecierran con células cercanas o vecinas por protuberancias y hendiduras. En la piel delgada del cuerpo humano, esta capa puede ser solamente de una profundidad de pocas células, pero la piel más gruesa, tal como la que se encuentra en los dedos y los pies, puede ser de más de 50 células de profundidad. La membrana de plasma de los corneocitos parece más gruesa comparada con aquélla de los queratinocitos en las capas inferiores de la piel, pero esta deposición aparente de una banda marginal densa formada por la estabilización de un precursor soluble, la involucrina, justo debajo del stra tum corneum . Algunas veces es necesario limpiar el exterior de la piel antes de tomar una muestra para remover la glucosa extraña de la superficie de la piel. Cuando se hace esto, es importante seleccionar los materiales de limpieza que tengan un espectro IR que no interfiera con el espectro IR de la glucosa. Se considera que es adecuado un equipo tal como el siguiente para la preparación de la piel de muestra para la prueba. Los tres componentes son: a.) un solvente de glucosa, por ejemplo, agua u otro solvente altamente polar; b.) un solvente para remover el agua, por ejemplo, isopropanol, y e.) un suavizante de la piel o mejorador de la flexibilidad que no tenga picos o máximos de IR significativos en las regiones IR notadas, por ejemplo, aceites minerales tales como aquéllos vendidos como "Nujol". Ciertas mezclas de los primeros dos componentes pueden ser aceptables, pero solamente si la situación de muestreo es tal que los solventes se evaporen sin un residuo significativamente espectrográfico. El equipo de la invención contiene paquetes sellados de cada uno de los tres componentes, preferiblemente cada uno dentro de una almohadilla absorbente en los paquetes sellados. Adicionalmente, el dispositivo de la invención se puede comparar altamente de manera simplificada con otros dispositivos conocidos en que el dispositivo se puede "auto-normalizar debido a las marcas específicas de IR de la glucosa. La Figura 2 muestra el espectro de absorbancia IR de la d-glucosa. La familia de curvas muestra ahí que en ciertas regiones del espectro IR, hay una correlación entre la absorbancia y la concentración de glucosa. Además, hay una región en la cual la absorbancia no es totalmente dependiente de la concentración de glucosa. Nuestro dispositivo, en su método preferible de uso, utiliza estas dos regiones del espectro IR. Estas regiones están en el rango llamado IR medio, entre 2.5 y 14 micrómetros. En particular, el punto de "longitud de onda de referencia" está justo por arriba por arriba de los 8 micrómetros (150), por ejemplo, 8.25 a 8.75 micrómetros, y los picos pronunciados (152) en la región entre aproximadamente 9.50 y 10.00 micrómetros se utiliza como una "longitud de onda de medición". La familia de picos (152) se puede utilizar para determinar la concentración de glucosa deseada. El uso de las dos regiones IR indicadas es también particularmente adecuado puesto que otros componentes típicamente encontrados en la piel, por ejemplo, agua, colesterol, etc., no provocan un error de medición significativo cuando se utiliza el método descrito aquí. La Figura 3 muestra un esquema óptico de una variación deseada del dispositivo de la invención. Se muestra el cristal ATR (104) con el lado de la muestra (114) y se proporciona la fuente IR (160) . La fuente IR (160) puede ser cualquiera de una variedad de diferentes clases de fuentes. Puede ser una fuente IR de banda amplia, una que tenga temperaturas radiantes de 300°C a 800°C, o un par de láseres IR seleccionados para las dos regiones de la medición discutida arriba, u otras fuentes de luz IR adecuadamente emitidas o filtradas. Un sólo láser no es usualmente una fuente de luz apropiada en que un láser es una sola fuente de longitud de onda y la operación preferida de este dispositivo requiere fuentes de luz que emitan simultáneamente dos longitudes de onda IR. Los lentes (162) para enfocar la luz desde la fuente IR (160) en una placa ATR (104), también se muestra. Puede ser deseable incluir un espejo adicional (163) para interceptar una porción del haz antes de que entre a la placa ATR (104) y entonces medir la fuerza de ese haz en el detector IR (165). La medición de la fuerza de luz incidente (durante la normalización y durante la medición de la muestra) asegura que cualquier cambio en ese valor se pueda compensar. La luz pasa entonces hacia la placa ATR (104) para entrar en contacto con la parte del cuerpo (164), mostrada en este caso como el dedo deseado. El haz reflejado (106) sale de la placa ATR (104) y entonces se divide de manera deseable utilizando el divisor de haz (166) . El divisor de haz (166) simplemente transmite alguna porción de la luz a través del divisor y refleja el resto. Los dos haces pueden entonces pasar a través, respectivamente, los lentes (168) y (170) . Los haces así enfocados se hacen pasar entonces a un par de detectores los cuales están seleccionados específicamente para detectar y medir la magnitud de los dos haces en las regiones IR seleccionadas. De manera general, los detectores estarán hechos del filtro (172) y (174) con los detectores de luz (176) y (178) detrás de ellos. En general, un filtro (172), (174) estará en la región de la longitud de onda de referencia y la otra estará en aquélla de la longitud de onda de medición. La Figura 4 muestra quizá una variación de este dispositivo (200) mostrando el dedo del usuario (202) sobre la placa ATR (204) con una pantalla (206) . Se muestra adicionalmente en esta variación deseable (200) es un componente que mantiene la presión (208) . Se ha encontrado que es muy altamente deseable mantener una presión de umbral mínima en la parte del cuerpo que va a ser utilizada como el área que se va a medir. En general, una variación de la presión no desvía la posición del espectro IR detectado, pero se puede afectar la sensibilidad del dispositivo total. Aunque es posible enseñar al usuario presionar lo suficientemente duro sobre el dispositivo para alcanzar la presión de umbral mínima, se ha determinado para cada diseño del dispositivo que es mucho más apropiado que el diseño de una variación particular del dispositivo de la invención, esté diseñado con una presión de muestra específica en mente. La presión apropiada variará con, por ejemplo, el tamaño de la placa ATR y similares. Una presión constante por arriba de ese valor de umbral mínimo es más deseado. La variación mostrada en la Figura 4 utiliza un brazo (208) de componente sencillo para mantener la presión del dedo (202) sobre la placa ATR (204). Otras variaciones dentro del alcance de esta invención pueden incluir abrazaderas y similares. Será aparente que una vez en una presión apropiada se determina para un diseño específico, el dispositivo de la invención puede incluir un detector de presión, por ejemplo, (210) como se muestra en la Figura 4, para medir la adherencia a esa presión mínima. El detector de presión (210) puede alternativamente ser colocado por debajo de la placa ATR (204) . Se prevé que normalmente un detector de presión tal como (210) podría proporcionar una señal de salida la cual proporcionaría un tipo de señal "no avance/avance" al usuario. Método de Uso En general, el dispositivo de la invención descrito arriba se utiliza de la siguiente manera: una superficie de la piel de un ser humano, por ejemplo, sobre la piel del dedo, se coloca sobre la placa ATR. La superficie de la piel se radia con un haz IR que tienen componentes al menos en dos regiones IR que se describieron arriba como la "longitud de onda de referencia" y la "longitud de onda de medición". El haz que finalmente se refleja fuera de la placa ATR entonces contiene la información indicativa del nivel de glucosa de la sangre en el usuario. Como se notó anteriormente, también es deseable mantener esa superficie de la piel en la placa ATR a una presión relativamente constante que está típicamente arriba de una presión mínima seleccionada. Esto se puede hacer ya sea manualmente o midiendo y manteniendo la presión. Típicamente, el haz que deja la placa ATR se divide utilizando un divisor de haces ópticos en al menos dos haces. Cada uno de los haces se enfoca entonces hacia su propio detector de IR. Cada uno de tales detectores IR tiene un filtro específico. Es decir que, por ejemplo, un detector IR puede tener un filtro que elimine toda la luz que no está en la región de la longitud de onda de referencia y el otro detector IR tendría un filtro que elimine todas las longitudes de onda diferentes de aquéllas en la región de la longitud de onda de medición. Como se notó arriba, para la glucosa, la longitud de onda de referencia está típicamente en el rango de 8.25 a 8.75 micrómetros. Para la glucosa, la longitud de onda de medición está típicamente entre aproximadamente 9.5 y 10.0 micrómetros. Otros materiales de analito (substancia que se va a analizar) que tienen tanto las longitudes de onda de referencia como las longitudes de onda de medición en el rango medio de IR y que se encuentran en las regiones externas de la piel se pueden medir utilizando los dispositivos y procedimientos de la invención descritos aquí . Las señales respectivas se pueden comparar utilizando los dispositivos de computadora digitales o análogos. Las señales se utilizan entonces para calcular la concentración de glucosa en la sangre utilizando varios valores de calibración almacenados, típicamente aquéllos que se discutirán más adelante. Los valores calculados resultantes se pueden entonces mostrar en una pantalla.

Como se notó arriba, también es deseable tanto limpiar la placa antes del uso como la superficie exterior de la piel que se va a utilizar como muestra. Nuevamente, se ha encontrado, por ejemplo, temprano en la mañana que la piel exterior está altamente cargada con glucosa la cual se remueve fácilmente lavándose las manos. Las mediciones de glucosa reproducibles y exactas pueden estar en un periodo tan pronto como diez minutos después de limpiar el área de la piel que se va a medir. Se nota también, que dependiendo del diseño de una variación específica de un dispositivo hecho de acuerdo a la invención, puede ser necesaria o deseable al menos una calibración inicial periódica del dispositivo, utilizando las determinaciones de glucosa de la muestra de sangre típica. La determinación del nivel de glucosa de la sangre de la información proporcionada en el espectro de IR es sencilla o incuestionable. Primero se determina una línea base midiendo el nivel de absorbancia infrarroja en las longitudes de onda de referencia y de medición, sin una muestra que esté presente sobre la placa de muestra. La piel se coloca entonces en contacto con la placa ATR y los dos valores de absorbancia especificados se miden de nuevo.

Utilizando estos cuatro valores, se hace el siguiente cálculo.

A Ag + Ab? (Absorbancia en la banda espectral de referencia).

A* = Ag2 + Ab2 (Absorbancia en la banda espectral de medición). donde : Toi = valor medido en la banda espectral de referencia con/sin muestra T02 = valor medido en la banda espectral de medición con/sin muestra Ti = valor medido en la banda espectral de referencia con muestra T2 = valor medido en la banda espectral de medición con muestra Agí = absorbancia de la glucosa en la banda espectral de referencia Ag2 = absorbancia de la glucosa en la banda espectral de medición Abi = absorbancia del fondo en la banda espectral de referencia Ab2 = absorbancia del fondo en la banda espectral de medición d = longitud de trayectoria efectiva a través de la muestra. a2 = absorción específica en la banda espectral de medición k = constante de calibración para el dispositivo Cg = concentración medida de la glucosa Puesto que los valores de base del fondo son aproximadamente iguales (es decir, Ab? = Ab2) y Agi = 0, entonces: A2 - Ai = Ag2 = a2dcg = kCg El valor de Cg es el resultado deseado de este procedimiento . EJEMPLOS Ejemplo 1 Utilizando un espectrómetro IR disponible comercialmente (Nicolet 510) que tiene una placa ATR de cristal de ZnSe (55 mm de longitud, 10 mm de ancho, y 4 mm de espesor) se probó el procedimiento de la invención. Se calibra la salida del espectrómetro comparando la señal IR con los valores medidos realmente utilizando una de las muestras de sangre del inventor. El inventor utilizó un palillo o aguja para sangrar conocido como "Whisper Soft" vendido por Amira Medical Co. y tiras de prueba de glucosa de la sangre "Glucometer Élite" vendidas por Bayer Corp. de Elkhart, Ind. En cada una de los varios días de prueba, el inventor tomó varios palillos o agujas de prueba y midió el valor de la glucosa de la sangre resultante; la prueba IR se hizo al mismo tiempo aproximado. Como se muestra en la curva de calibración de la Figura 5, los datos son poco consistentes. De manera que cuando la concentración "B" de la glucosa de la sangre está en (mg/dl) y "S" es la diferencia entre la absorbancia en la región de referencia y la región de medición cuando se miden por el espectrómetro: B = [ (1950)*S]-(17) . Ejemplo 2 De acuerdo con un protocolo clínico, se probó entonces un diabético. La curva 1 en la Figura 6 muestra el espectro de absorbancia IR del dedo de sujeto de prueba antes de comer (y después de ayunar durante toda la noche) y la 2 muestra el espectro de absorbancia IR del mismo individuo después de haber comido. De manera incidental, la insulina se administró poco después de la medición de la curva 2. En cualquier caso, la diferencia significativa en las dos alturas de picos en la longitud de onda de 9.75 micrómetros y la igualdad en los dos valores de absorbancia IR en el valor de 8.50 micrómetros muestra la efectividad del procedimiento en la medición del nivel de glucosa. Ejemplo 3 En la Figura 7 se muestra que el dispositivo de monitoreo de la glucosa de la invención determina el nivel de glucosa en la sangre de manera no invasiva y sigue rápidamente los cambios en ese nivel de glucosa de la sangre. Usando tanto el procedimiento de la invención como un dispositivo de glucosa comercial, uno de los inventores siguió su nivel de glucosa por un solo día. Los palillos o agujas para sangrar se considera que son exactos dentro del 15% de la lectura real. Los resultados se muestran en la Figura 7. De particular interés es la medición justo antes de las 4:40 en donde los dos valores son esencialmente los mismos. Se comió una barra de dulce con alto contenido de azúcar a aproximadamente las 4:45 y las mediciones del nivel de glucosa se tomaron utilizando el procedimiento de la invención a aproximadamente las 5:03, 5:18, 5:35 y 5:50. Se tomó una muestra a las 5:35 y reflejó casi el mismo valor que aquélla medida utilizando el procedimiento de la invención. Consecuentemente, el procedimiento rastrea esa medición mediante la sangre muy rápidamente. La invención ha sido descrita y los ejemplos específicos de la invención han sido representados o descritos. El uso de aquellos ejemplos específicos no intenta limitar de ninguna forma. Adicionalmente, en el grado en que hay variaciones de la invención dentro del espíritu de la descripción y aún son equivalentes a las invenciones encontradas en las reivindicaciones, pretende que esta patente cubra aquellas variaciones también. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Un dispositivo para medir el nivel de analito o substancia que se va a analizar, caracterizado porque comprende : a.) una fuente infrarroja para emitir un haz IR sobre de una placa ATR, dicho haz IR que tiene componentes al menos en la región de una longitud de onda de referencia y una longitud de onda de medición, b.) dicha placa ATR tiene una superficie de medición para poner en contacto con la superficie de la piel humana y para dirigir dicho haz IR contra la superficie de la piel humana, y c.) al menos dos detectores IR para medir simultáneamente la -absorbancia de al menos dicha longitud de onda de referencia y dicha longitud de onda de medición. 2.- El dispositivo de medición del analito de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la placa ATR está configurada para permitir las reflexiones internas múltiples contra la superficie de medición antes de medir dicha absorbancia. 3.- El dispositivo de medición del analito de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la placa ATR está configurada para 3-15 reflexiones internas contra dicha superficie de medición. 4.- El dispositivo de medición del analito de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende un miembro de mantenimiento de la presión para mantener la presión adecuada de dicha superficie de la piel humana contra dicha superficie de la placa ATR. 5.- El dispositivo de medición del analito de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el miembro de mantenimiento de la presión está configurado para mantener una presión constante y por arriba de una presión mínima seleccionada de dicha superficie de la piel humana contra dicha superficie de la placa ATR. 6.- El dispositivo de medición del analito de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende un miembro de medición de la presión colocado para medir la presión de dicha superficie de la piel humana contra dicha superficie de la placa ATR. 1 . - El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el analito o substancia que se va a analizar es la glucosa y dicha longitud de onda de referencia está entre aproximadamente 8.25 micrómetros y aproximadamente 8.75 micrómetros. 8.- El dispositivo de medición del analito de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el analito es la glucosa y dicha longitud de onda de medición está entre aproximadamente 9.50 micrómetros y aproximadamente 10.00 micrómetros. 9.- El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende un divisor de haz colocado entre dicha placa ATR y al menos dos detectores IR para formar dos haces, los dos haces para la introducción de cada uno en al menos dos detectores IR. 10.- El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a.) un primero de dichos al menos dos detectores IR mide dicha longitud de onda de medición y proporciona una señal de medición relacionada a la absorbancia de dicha longitud de onda de medición, y b.) un segundo de dichos al menos dos detectores IR mide dicha longitud de onda de referencia y proporciona una señal de referencia relacionada a la absorbancia de dicha longitud de onda de referencia. 11.- El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque a.) un primero de dichos al menos dos detectores IR mide dicha longitud de onda de medición y proporciona una señal de medición relacionada a la absorbancia de dicha longitud de onda de medición, y b.) un segundo de dichos al menos dos detectores IR mide dicha longitud de onda de referencia y proporciona una señal de referencia relacionada a la absorbancia de dicha longitud de onda de referencia. 12.- El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el analito es la glucosa y además comprende un comparador para comparar la señal de medición a dicha señal de referencia y proporciona una señal indicativa de la concentración de glucosa de la sangre. 13.- El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el analito es la glucosa y además comprende un componente de computadora para comparar la señal de medición a dicha señal de referencia y proporciona una señal digital indicativa de la concentración de glucosa de la sangre. 14.- El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende una pantalla para mostrar o desplegar la concentración de glucosa de la sangre. 15.- El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque además comprende una pantalla para mostrar o desplegar la concentración de glucosa de la sangre. 16.- El dispositivo para la medición del analíto o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente infrarroja es una fuente de banda amplia. 17.- El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente infrarroja es una fuente no lasérica o que no incluye láser. 18.- El dispositivo para la medición del analito o substancia que se va a analizar de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente infrarroja comprende dos láseres de longitud de onda seleccionada. 19.- Un método para determinar el nivel de glucosa de la sangre en un ser humano utilizando un dispositivo que mide la glucosa, caracterizado porque comprende las etapas de: a.) poner en contacto una superficie de la piel en dicho ser humano con una placa ATR en dicho dispositivo de medición de la glucosa, dicha placa ATR tiene una superficie para ponerse en contacto con dicha superficie de la piel humana, b.) irradiar la superficie de la piel humana con un haz IR que tiene componentes al menos en la región de una longitud de onda de referencia y una longitud de onda de medición a través de dicha placa ATR para producir un haz IR reflejado indicativo del nivel de glucosa de la sangre en dicho ser humano, y c.) detectar y cuantificar dichos componentes de longitud de onda de referencia y longitud de onda de medición en dicho haz IR reflejado. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque además comprende la etapa de mantener la superficie de la piel en dicha placa ATR a una presión adecuada. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque además comprende la etapa de mantener la superficie de la piel en dicha placa ATR a una presión constante y por arriba de una presión mínima seleccionada. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque además comprende la etapa de medir la presión de dicha superficie de la piel sobre dicha placa ATR y mantener la presión en una presión constante relativamente y por arriba de una presión mínima seleccionada. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque además comprende la etapa de normalizar el dispositivo de medición de la glucosa detectando y cuantificando simultáneamente dichos de longitud de onda de referencia y los componentes dicha longitud de onda de medición en dicho haz IR reflejado antes de la etapa de poner en contacto la superficie de la piel en el ser humano a dicha placa ATR. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la longitud de onda de referencia está entre aproximadamente 8.25 micrómetros y aproximadamente 8.75 micrómetros. 25.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la longitud de onda de medición está entre aproximadamente 9.50 micrómetros y aproximadamente 10.00 micrómetros. 26.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque además comprende dividir dicho haz reflejado a partir de dos haces e introducir dichos dos haces cada uno en al menos dos detectores IR. 27.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque además comprende las etapas de: a.) medir la absorbancia de la longitud de onda de medición en un primero de al menos dichos dos detectores IR y proporcionar una señal de medición relacionada con la absorbancia de dicha longitud de onda de medición, y b.) medir la absorbancia de la longitud de onda de referencia en un segundo de al menos dichos dos detectores IR y proporcionar una señal de referencia relacionada con la absorbancia de dicha longitud de onda de referencia. 28.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque además comprende las etapas de comparar dicha señal de medición con dicha señal de referencia y proporciona una señal indicativa de la concentración de glucosa de la sangre. 29.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque además comprende las etapas de comparar dicha señal de referencia con una computadora digital y proporciona una señal digital indicativa de la concentración de glucosa de la sangre. 30.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque además comprende la etapa de calcular la concentración de glucosa de la sangre utilizando las constantes de calibración almacenadas. 31.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque además comprende la etapa de calcular la concentración de glucosa de la sangre utilizando las constantes de calibración almacenadas. 32.- El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque además comprende la etapa de mostrar o desplegar la concentración de glucosa. 33.- El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque además comprende la etapa de mostrar o desplegar la concentración de glucosa. 34.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la etapa de irradiar comprende la etapa de accionar la fuente infrarroja de banda amplia. 35.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la etapa de irradiar comprende la etapa de accionar una fuente infrarroja no lasérica. 36.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la etapa de irradiar comprende la etapa de accionar dos láseres de longitud de onda seleccionada. 37.- Un método para determinar el nivel de analito o substancia que se va a analizar en un ser humano utilizando un dispositivo de medición del analito, caracterizado porque comprende las etapas de: a.) poner en contacto una superficie de la piel en dicho ser humano con una placa ATR en dicho dispositivo de medición del analito, dicha placa ATR tiene una superficie para ponerse en contacto con dicha superficie de la piel humana, b.) irradiar la superficie de la piel humana con un haz IR que tiene componentes al menos en la región de una longitud de onda de referencia y una longitud de onda de medición a través de dicha placa ATR para producir un haz IR reflejado indicativo del nivel de analito en dicho ser humano, y c.) detectar y cuantificar la longitud de onda de referencia y la longitud de onda de medición en dicho haz IR reflejado. 38.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque además comprende dividir el haz reflejado para formar dos haces e introducir dichos dos haces cada uno a uno de al menos dos detectores IR. 39.- El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque además comprende las etapas de: a.) medir la absorbancia de la longitud de onda de medición en un primero de al menos dichos dos detectores IR y proporcionar una señal de medición relacionada con la absorbancia de dicha longitud de onda de medición, y b.) medir la absorbancia de la longitud de onda de referencia en un segundo de al menos dichos dos detectores IR y proporcionar una señal de referencia relacionada con la absorbancia de dicha longitud de onda de referencia. 40.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque además comprende las etapas de comparar la señal de medición con la señal de referencia y proporciona una señal indicativa de dicho nivel de analito o substancia que se va a analizar. 41.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque además comprende las etapas de comparar la señal de medición con la señal de referencia con una computadora digital y proporciona una señal digital indicativa de dicho nivel de analito. 42.- El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque además comprende la etapa de calcular el nivel de analito o substancia que se va a analizar utilizando las constantes de calibración almacenadas . 43.- El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque además comprende la etapa de calcular el nivel de analito o substancia que se va a analizar utilizando las constantes de calibración almacenadas . 44.- El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque además comprende la etapa de mostrar o desplegar dicho nivel de analito o substancia que se va a analizar. 45.- El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque además comprende la etapa de mostrar o desplegar dicho nivel de analito o substancia que se va a analizar. 46.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa de irradiar comprende la etapa de accionar una fuente infrarroja de banda amplia o ancha. 47.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa de irradiar comprende la etapa de accionar una fuente infrarroja no lasérica. 48.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa de irradiar comprende la etapa de accionar dos láseres de longitud de onda seleccionada. 49.- Un equipo de limpieza caracterizado porque comprende paquetes sellados, cada uno de: a.) un solvente de glucosa, b.) un solvente para remover el solvente de glucosa, y c.) un suavizante de la piel o mejorador de la flexibilidad, que no tenga picos de longitud de onda IR significativa entre aproximadamente 8.25 micrómetros y aproximadamente 8.75 micrómetros o entre aproximadamente 9.50 micrómetros y aproximadamente 10.00 micrómetros. 50.- El equipo de limpieza de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque cada solvente de glucosa, solvente para remover el solvente de glucosa, y el suavizante de la piel o mejorador de la flexibilidad están presentes en una almohadilla absorbente dentro de los paquetes sellados. 51.- El equipo de limpieza de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el solvente de glucosa comprende agua u otro solvente altamente polar. 52.- El equipo de limpieza de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el solvente para remover el solvente de glucosa comprende isopropanol. 53.- El equipo de limpieza de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el suavizante de la piel o mejorador de la flexibilidad comprende un aceite mineral .