MXPA01003018A - Formulaciones orales de medicamentos - Google Patents

Abstract

Una formulación adecuada para tratamiento oral con un medicamento que comprende:una porción masticable sólida y una o más porciones de reservorio comprendidas en la citada porción masticable;estando constituida la porción masticable sólida por un material completamente comestible, con propiedades mecánicas que conducen a la estimulación de la masticación, tipificadas por una medida de la rigidez (es decir del módulo de Young) en el intervalo de 0.01-5 Mpa, y un esfuerzo de compresión en el intervalo de 10 a 10,000 mJ;comprendiendo la porción o porciones de reservorio una dosis unitaria liberable del medicamento en forma de un fluido (preferiblemente un líquido), con una viscosidad inferior a 800 mPa.s a la temperatura corporal (aproximadamente 36 aproximadamente 40ºC), y preferiblemente en el intervalo de 50-200 mPa.s;de modo que con la masticación, se rompe la porción masticable y se libera la dosis unitaria de medicamento en un corto espacio de tiempo de la porción de reservorio en la cavidad bucal.

Description

FORMULACIONES ORALES DE MEDICAMENTOS Esta invención se refiere a nuevas formulaciones orales de medicamentos, especialmente en relación con el cuidado de la higiene bucal, especialmente adecuadas para el tratamiento de animales, especialmente animales de compañía tale como perros y gatos. Las formulaciones pueden ser útiles también en el tratamiento de ciertos sujetos humanos, por ejemplo aquellos que pueden tener dificultades para mantener la higiene bucal mediante procedimientos convencionales, por ejemplo mediante cepillado oral. La administración de un medicamento a la cavidad bucal de animales, particularmente mediante geles, pasta, solución, etc., especialmente con el propósito de higiene bucal, se reconoce que es difícil e inconveniente debido a la necesidad de mantener la boca del animal abierta involuntariamente durante un período prolongado, para posibilitar la dosificación. El problema puede encontrarse también en los grupos de sujetos humanos mencionados anteriormente. Los enfoques para superar este inconveniente se refieren principalmente al uso de formas de dosificación masticables mecánicamente robustas, incluyendo cuero en verde, alimento seco, y polímeros naturales y sintéticos impregnados con medicamento, que pueden ofrecerse al animal para su consumo, contradiciendo la necesidad de una manipulación invasiva dentro de la boca del animal.

Por ejemplo, los documentos EP 0272968 y WO 94/05252 describen cueros en verde y alimentos secos masticables tales como tendones o ligamentos de buey que se impregnan con medicamento, por ejemplo: fluoruro de sodio (agente anticaries), benzoato de sodio (agente anti-cálculos) y bromoclorofeno (agente antimicrobiano) para su uso como productos de higiene bucal para perros y otros animales domésticos. Los documentos US 4,892,748 y EP 0552897 B1 describen matrices masticables desagradables basadas en material fibroso celulósico, unido con un sistema de goma tal como metilcelulosa para impartir flexibilidad, pudiéndose incorporar a las matrices aditivos tales como sales de pirofosfato inorgánicas para controlar el sarro. El documento US 5,683,722 describe una forma de dosificación para la administración oral de sustancias químicas o medicinales tales como vitaminas, oligoelementos, aminoácidos, sustancias nutritivas, etc. a animales domésticos o salvajes, comprendiendo la forma de dosificación una cubierta externa hidrófoba de gusto agradable y un núcleo poroso soluble en agua impregnado con el fármaco. En los sistemas anteriormente descritos, la liberación del medicamento ocurre mediante un procedimiento de disolución de la matriz como resultado de un mordisqueo o masticación prolongada y constante de la forma de dosificación para facilitar la exposición en la cavidad bucal. La exposición del medicamento en la cavidad bucal se reconoce que es discontinua y variable, ya que el animal no mordisquea o mastica la forma de dosificación entera durante un intercalo continuo para extraer completamente el medicamento. La eficacia de la liberación de la dosis, es por lo tanto, sustancialmente imprecisa y errática, io que pude conducir a un bajo control terapéutico y al potencial de desarrollo de resistencia, particularmente con terapias antimicrobianas y antifúngicas. Los sistemas basados en goma de mascar como dosis unitaria, como se ¡lustra en los documentos US-5,498,429, US-5,736,175 y US-4,564,519 para uso humano, en los que la forma de dosificación completa puede consumirse en la cavidad bucal durante un intervalo continuo, y en los que la goma masticada se desecha a continuación, pueden superar la discontinuidad en la liberación. Dichos sistemas, sin embargo, no son adecuados para uso animal, puesto que la base de goma no puede desecharse voluntariamente de forma sencilla, dando lugar potencialmente a una obstrucción gastrointestinal por la ingestión de ésta. Además, la acción masticadora del animal no puede controlarse voluntariamente, como en la situación humana normal, para asegura una liberación rápida y completa del medicamento de la forma de dosificación. Están disponibles comercialmente formas de dosificación rellenas con líquido, y se conocen como Lockets® , Halls®, etc., en las que el medicamento, típicamente mentol, está contenido en el centro relleno con líquido encajado en una cubierta externa rígida y frágil. La naturaleza rígida y frágil de la cubierta externa hace difícil masticarla. Si se mastica, se abre rápidamente una fractura, indicada como catastrófica (es decir, que da lugar a una rápida propagación y ramificación) para liberar el medicamento, que se traga a continuación. El medicamento está pues diseñado para liberarse y actuar en o cerca de la abertura nasoesofágica, para aliviar llagas de garganta y ayuda ante la congestión nasal. El proceso de fracturación da lugar también a fragmentos menores que pueden tragarse directamente o pueden requerir una masticación muy limitada antes de tragarse. Aunque la liberación del medicamento es rápida, la naturaleza frágil de estos sistemas no les permite una masticación prolongada para posibilitar la distribución del medicamento en la cavidad bucal para facilitar una buena exposición oral local. Los valores del módulo de Young compresivo típicos de la cubierta utilizada en estos sistemas son del orden de 20 MPa, lo que es elevado y requiere típicamente una fuerza significativa para producir la fractura. El documento US-4,428,927 describe una cápsula de gelatina elástica suave masticatoria, basada también en el concepto de relleno de líquido, para la liberación de medicamentos en la boca. La sustancia masticatoria, como se describe en esta invención, es sin embargo típicamente muy blanda, y está basada en un material de goma no digerible diseñado para promover una rápida ruptura y liberación del relleno interno, dejando sólo la cubierta externa, que puede desecharse. En modalidades alternativas, como las descritas por ejemplo en los documentos WO 00/51574 y US-6,027,746, los componentes de la cubierta externa se modifican específicamente para ser comestibles y superar por lo tanto el problema de la ingestión. Las propiedades mecánicas de estos sistemas se describen, sin embargo, como "blandas" y están diseñadas para dispersarse o disolverse, al menos en parte, en la boca durante un período muy corto (<60 s) después de la administración. La rápida disolución daría como resultado así una pérdida significativa de la integridad mecánica, que disuadiría o inhibiría una masticación prolongada para promover una buena distribución local del material encapsulado dentro de la cavidad bucal. El documento WO 00/01372 describe una forma de dosificación oral digerible en la que el substrato activo encapsulado se presenta en múltiples reservorios. El perfil de liberación del substrato, según esta descripción, es gradual, y está controlado por el grado de masticación. Por lo tanto, en la administración a animales en la que la acción de masticación no es voluntaria y podría estar limitada en el tiempo, la exposición esperada sería baja, variable y en el mejor de los casos incompleta. Otras técnicas anteriores incluyen la descripción de productos masticables humanos de confitería y medicina, tales como Nicorette®, que contiene nicotina, utilizado para la dependencia de los fumadores y Airwaves®, que contiene mentol, utilizado para refrescar el aliento y aclarar las entradas nasales. Los medicamentos en estos sistemas están dispersados en la matriz de la base (Nicorette®) o recubren aglomerados, que se comprimen después a la configuración final (Airwaves®). El material subyacente en ambos sistemas es un compuesto a base de goma que no es comestible, y por lo tanto es inadecuado para uso animal no humano, ya que la forma de dosificación no puede desecharse como en el ejemplo descrito anteriormente.

Existe por lo tanto la necesidad de una forma de dosificación comestible que posibilite una liberación más eficaz, exacta y puntual de una dosis unitaria de un medicamento dentro de la cavidad bucal, especialmente, en relación con los grupos sujeto mencionados anteriormente, y especialmente con relación a los medicamentos de higiene bucal, especialmente aquellos adecuados para tratamientos animales. "Comestibles" significa que puede ingerirse sin causar una obstrucción gastrointestinal, malestar o disfunción subsiguiente sustancial, preferiblemente digerible por completo. Según la invención, se proporciona una formulación para un medicamento que comprende: una porción masticable sólida y una o más porciones de reservorio comprendidas en la citada porción masticable; estando consituida la porción masticable sólida por un material completamente comestible, con propiedades mecánicas que conducen a la estimulación de la masticación, tipificadas por una medida de la rigidez (es decir del módulo de Young) en el intervalo de 0.01-5 MPa, y un esfuerzo de compresión en el intervalo de 10 a 10.000 mJ; comprendiendo la porción o porciones de reservorio una dosis unitaria de liberación del medicamento en forma de un fluido (preferiblemente un líquido), con una viscosidad inferior a 800 mPa.s a la temperatura corporal (aproximadamente 36- aproximadamente 40°C), y preferiblemente en el intervalo de 50-200 mPa.s; de modo que, con la masticación, se rompe la porción masticable y se libera la dosis unitaria de medicamento en un corto espacio de tiempo de la porción de reservorio en la cavidad bucal. La porción masticable sólida está constituida por materiales que no son frágiles y son completamente comestibles, los cuales exhiben propiedades mecánicas ajustadas específicamente a estimular la masticación en la cavidad bucal. Las propiedades mecánicas de la porción masticable pueden describirse por dos parámetros principales, es decir, el módulo de compresión de Young y el esfuerzo de compresión. Se toma el módulo de compresión de Young (E) para reflejar la resistencia a la deformación elástica y puede expresarse como la relación de esfuerzo de compresión aplicado a tensión de compresión (Ashby y Jones, 1980). Esta propiedad se utiliza en este caso para cuantificar las características de masticabilidad. Para las formulaciones de esta invención, el valor de E está típicamente en el intervalo de 0.01-5 MPa y más preferiblemente en el intervalo de 0.1-2 MPa. La medida de este parámetro se realiza comprimiendo un émbolo metálico cilindrico, 15.84 mm (diámetro externo), contra el material de masticado a una velocidad constante de 5 mm.min"1 hasta que se alcanza una carga de 5 N. Se toma el esfuerzo de compresión para reflejar la resistencia del material a la ruptura y se define como el trabajo (energía) requerido para comprimir una muestra a aproximadamente el 100% de deformación. Más específicamente, y de forma similar a la medida del módulo de Young, el material de masticado se deja en un bloque de metal sólido. Inicialmente, el émbolo hace contacto con el material de masticado a 0.5 N, seguido de compresión a velocidad constante (5 mm.min"1) hasta alcanzar una fuerza máxima de 200 N. Extensas observaciones han mostrado que este nivel de fuerza es suficiente para comprimir todos los materiales de masticado a niveles muy altos de deformación. El esfuerzo de compresión es igual al área debajo de la curva de fuerza-desplazamiento, y se calcula automáticamente utilizando software instrumental (Lloyd LR30K, Windows Rcontrol 1.30). Otras relaciones esfuerzo-tensión, como las derivadas de los ensayos de compresión típicos (por ejemplo deformación progresiva) o ensayos mecánicos/textuales tales como el análisis del perfil de textura (Jones et al., 1996), el análisis mecánico dinámico (Jones, 1999) y/o análisis reológicos, pueden emplearse también para caracterizar el comportamiento de masticabilidad del citado sistema. Los ejemplos de materiales de la porción masticable adecuados incluyen azúcares comestibles (es decir, polisacáridos) tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, mañosa, maltosa, etc. y/o polioies (es decir, polisacáridos hidrogenados) tales como xilitol, manitol, sorbitol, maltitol, maltotritol, etc., como base, con aditivos polímeros viscoelásticos tales como almidón, gelatina, goma arábiga, goma de xantano y fibra celulósicas para impartir elasticidad y fuerza. Una base polisacárido y/o polisacárido hidrogenado es típicamente el componente dominante de la porción masticable y constituirá típicamente más de aproximadamente el 50% del contenido sólido total (ST) en peso, y preferiblemente más de aproximadamente el 60% p/p, por ejemplo aproximadamente el 74% p/p. Los aditivos polímeros víscoelásticos tales gelatina y/o goma arábiga, constituirán menos de aproximadamente el 50% del contenido ST de la porción masticable en peso, y preferiblemente menos de aproximadamente el 30%, por ejemplo aproximadamente el 14%. La porción masticable puede incluir también aditivos mucoadhesivos para promover la retención dentro de la cavidad bucal, tales como polímeros basados en acrílicos y polímeros basados en celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (metocel) y carboximetilcelulosa de sodio (Carbopol™). Cuando están presentes, estos agentes constituirán típicamente menos del 20% del contenido ST de la porción masticable en peso. También pueden incluirse aromatizantes y colorantes en la porción masticable, y cuando estén presentes constituirán menos del 30% del contenido sólido total de la porción masticable en peso, y preferiblemente menos del 20%, por ejemplo el 12%. Los ejemplos de aromatizantes incluyen humo de madera, carne, hígado en polvo, extractos de pescado, queso, chocolate y productos de fermentación tales como levadura y malta. Los aromatizantes pueden incluirse como una entidad simple o combinada. La porción masticable comprende preferiblemente gelatina, goma comestible (preferiblemente arábiga), polisacáridos (por ejemplo azúcares tales como sacarosa y/o glucosa, por ejemplo en forma de jarabe de glucosa), polisacáridos hidrogenados (por ejemplo sorbitol, xilitol, etc.) y/o azúcares invertidos. La porción masticable está constituida más preferiblemente por una mezcla de éstos tales como "Lycasin®" (que comprende derivados hidrogenados de almidón parcialmente hidrolizado, principalmente sorbitol y maltitol). La descripción completa de Lycasin® se encuentra en Rockstróm, 1980 o en los fabricantes comerciales: Roquette Fréres (Francia) y Lycasin Starch Ltd. (Suecia). Un grado de Lycasin® adecuado para la porción masticable es Lycasin 80/55®, que comprende principalmente jarabe de maltitol. La descripción completa de Lycasin 80/55® se encuentra también en Rockstróm, 1980. La porción masticable puede contener también conservantes y/o antioxidantes naturales y/o sintéticos para modificar la estabilidad química y física. Cuando se presentan conservantes y antioxidantes, constituirán menos del 5% del volumen total del contenido, y preferiblemente menos de aproximadamente el 1 %. Los ejemplos de antioxidantes incluyen alfa-tocoferol, derivados de alquilgalato, ácido nordihidroguayarético, ácido ascórbico, ácido cítrico, metabisulfato de sodio y sulfito de sodio. Otros antioxidantes de interés incluyen hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT). Durante el procesamiento, los ingredientes de la capa mesticable pueden requerir ser calentados o procesados de otra manera para asegurar las correctas propiedades gelatinosas de esta porción (véase anteriormente para las propiedades). La temperatura tiene que estar cuidadosamente controlada en la cámara de cocción, preferiblemente con el uso de un sistema de cocción continuo que opere a presión reducida (una técnica para cocer mezclas de azúcares que es bien conocida en la técnica, Peters, 1989). Las fuentes y modelos del equipamiento industrial típico para posibilitar el procesamiento se describen en la bibliografía farmacéutica y de confitería, Peters, 1989. La porción o porciones de reservorio comprenden un fluido, en forma de una solución o dispersión de una dosis unitaria del medicamento por sí mismo (si es adecuado), o en un vehículo, con una viscosidad inferior a 800 mPa.s a temperatura corporal (aproximadamente 36-40°C), de modo que al masticar, la porción masticable se rompe y el medicamento puede fluir libremente de la(s) porción(es) de reservorio a la cavidad bucal. Preferiblemente >10% de la porción de reservorio se libera después de 10 s de masticación por un perro típico, tal como un beagle. El vehículo del reservorio preferiblemente es agua o un fluido acuoso. El material para la porción o porciones de reservorio relleno de fluido puede incluir el medicamento mismo o el medicamento solubilizado o dispersado en un vehículo con las propiedades anteriormente mencionadas. La(s) porción(es) de reservorio total constituirá(n) menos del 60% de la forma de dosificación total en volumen, y preferiblemente menos del 30%, por ejemplo el 20%.

Los ejemplos de vehículos de reservorio acuosos incluyen soluciones de polisacáridos y/o polioles, por ejemplos sorbitol, glucosa, maltosa alta, glicerol, jarabes, o preferiblemente una mezcla de algunos de éstos, por ejemplo Lycasin®, preferiblemente Lycasin 80/55®. La composición de estos materiales es como se ha descrito anteriormente. Pueden utilizarse también soluciones adecuadas de polímeros para modificar las características de flujo y viscosidad, tales como una solución de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etc. Los ejemplos de vehículos de reservorio lipófilos (similares a aceites) incluyen polietilenglicol (PEG), polipropílenglicol (PG), aceites comestibles tales como aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de palma, aceite de sésamo, etc. Algunos ejemplos específicos de materiales que pueden utilizarse en los vehículos de reservorio incluyen una serie de productos disponibles en Karishamns AB SE-37482 Karishamn, Suecia, y los equivalentes técnicos de éstos, concretamente: (i) AKOMED R: Triglicéridos caprílico/cáprico (N° CAS: 65381-09-1 ; 73398-61-5; n° EINECS: 265-724-3; 277-452-2); (¡i) AKOSOFT 36: Grasa vegetal. Grasa hidrogenada. (Nombre INCI: glicéridos de coco hidrogenados, n° CAS: 91744-42-2; n° EINECS: 294-604-3); (¡ií) AKOSOL 403: Aceite de semilla de palma hidrogenado (N° CAS: 68990-82-9; n° EINECS: 273-627-2); y (iv) AKOSOL 407: Aceite de soja hidrogenado (N° CAS: 8016-70-4; n° EINECS: 232-410-2): La porción o porciones de reservorio pueden contener también conservantes y/o antioxidantes naturales y/o sintéticos para modificar la estabilidad química y física del agente activo contenido en ésta. Cuando estén presentes conservantes y antioxídantes, constituirán menos del 5% del volumen total del contenido, y preferiblemente menos del 1%. Los ejemplos de antioxidantes incluyen alfa-tocoferol, derivados de alquilgalato, ácido nordihidroguayarético, ácido ascórbico, ácido cítrico, metabisulfato de sodio y sulfito de sodio. Otros antioxidantes de interés incluyen hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT). También pueden incluirse aromatizantes y colorantes en la porción de reservorio, y cuando estén presentes constituirán menos del 30% del contenido total en volumen, y preferiblemente menos del 10%. Los ejemplos de aromatizantes incluyen humo de madera, carne, hígado en polvo, extractos de pescado, queso, chocolate y productos de fermentación tales como levadura y malta. Los medicamentos para liberación bucal en la cavidad bucal pueden incluir los pertinentes para la higiene bucal, tales como aquellos utilizados para controlar/reducir la placa, para prevenir/reducir la halitosis, gingivitis, periodontitis y otras infecciones periodontales. Los ejemplos de estos medicamentos pueden incluir agentes antibacterianos, siendo los agentes (sus análogos y sales) derivados de antibacterianos de bis-guanídino tales como clorhexidina, hexetidina, alexidina, etc.; mixovirescina; cloruro de cetilpiridinio; minociclina, doxiciclina, clortetraciclina y otros antibacterianos de tetraciclina; antibacterianos aniónicos tales como triclosán, etc.; nisina y otros lantibióticos; malabaricona C y otros inhibidores de argingipaína; ofloxacina y otros antibacterianos de quinolona; sulfadiazina: actinobolina; histatinas, bactenecina y otros antibacterianos peptídicos. Otros ejemplos de estos medicamentos pueden incluir agentes que tienen propiedades anti-adherentes de placa, siendo los agentes (sus análogos y sales) derivados de morfolinoaminoalcoholes, tales como delmopinol, octapinol, etc., y otros agentes tensioactivos tales como los derivados de tipos de tensioactivos catiónicos y aniónicos. Otros ejemplos, de medicamentos pueden incluir también agentes antibacterianos o antifúngicos utilizados para tratar las infecciones de la cavidad bucal. Otros ejemplos de medicamentos pueden incluir agentes que alcancen niveles sistémicos a través de la absorción sublingual o bucal. Otros ejemplos de medicamentos pueden incluir también aquellos utilizados para prevenir/tratar enfermedades sistémicas, tales como antiparasitarios, por ejemplo selamectina; antifúngicos tales como fluconazol y análogos; y otros en los que la vía de suministro es mediante administración oral.

"Medicamento" en la presente significa un solo agente activo o una combinación de agentes activos. La invención proporciona el alcance de la liberación de medicamentos en forma solubilizada o dispersada en la porción de reservorio de la forma de dosificación, en el tracto gastrointestinal o localmente en la cavidad bucal. Un aspecto de la invención es particularmente útil para maximizar la exposición lumenal de los medicamentos lipófilos en animales (es decir, la concentración en el lumen gastrointestinal), que se reconoce que es limitante cuando la solubilidad acuosa del medicamento es baja, típicamente inferior a 100 µg/ml. Según esta invención, la capacidad de modificar la naturaleza del vehículo del reservorio proporciona una alta flexibilidad en la elección del medicamento que podría incorporarse o solubilizarse en la forma de dosificación, según tiene lugar la liberación de medicamento en la cavidad bucal. El medicamento puede liberarse en la cavidad bucal o a lo largo del tracto gastrointestinal después de la ingestión. La carga típica del medicamento en la porción de reservorio puede variar desde 100%, en la que el medicamento está en una forma de fluido adecuada, a 0.001 % (en peso/volumen, o "p/v"), en la que el medicamento está dispersado/solubilizado. Cuando el medicamento está dispersado y/o solubilízado en el reservorio, el medicamento forma típicamente el 0.001 % al 80%, preferiblemente del 0.01% al 20% p/v. La elección del vehículo del medicamento, su concentración, etc., depende de factores tales como las características del medicamento, la amplitud del efecto que se desea alcanzar, el grupo de sujetos objetivo, etc. La porción de reservorio puede contener más medicamentos dependiendo de la necesidad terapéutica. Cuando están presentes más de un medicamento, la carga total de fármaco en la porción reservorio está en los intervalos indicados anteriormente. Para los productos de higiene bucal, la velocidad de ruptura y liberación del (de los) medicamento(s) de la porción de reservorio es particularmente pertinente. El tiempo típico de ruptura para obtener una buena cobertura del área de los dientes, las encías y la lengua está en el intervalo de 1 a 30 segundos, preferiblemente 1-10 segundos. Preferiblemente >10% de la porción de reservorio se libera después de este tiempo, más preferiblemente >50%. El tiempo total de masticación después de que se ha liberado el agente activo es también crucial para la administración o administraciones para higiene bucal, en las que se requiere una distribución eficaz dentro de la cavidad bucal. El tiempo de masticación total típica para obtener una buena cobertura del área de los dientes, las encías y la lengua es mayor de 10 segundos, y preferiblemente mayor de 30 segundos. Las formulaciones de la invención son especialmente útiles también para la liberación oral de medicamentos que son poco solubles, puesto que el medicamento puede solubilizarse en un vehículo apropiado en la porción de reservorio y liberarse a lo largo del tracto gastrointestinal en forma solubilizada. Esto contradice la necesidad de que el medicamento experimente una disolución que puede limitar la velocidad del proceso de absorción oral global. Los medicamentos que pueden beneficiarse de este procedimiento de liberación incluyen aquellos con un coeficiente de reparto (logD) > 1 y una solubilidad acuosa típicamente inferior a 100 µg/ml. Las dimensiones de la forma de dosificación descrita en esta invención pueden ajustarse específicamente para cumplir las necesidades particulares de administración. Cuando el uso se refiere a la liberación del medicamento en la cavidad bucal, las dimensiones deben ser tales que la forma de dosificación no pueda tragarse fácilmente antes de la masticación. De esta manera, aunque se reconoce que las dimensiones requeridas para inducir la masticación dependen del tamaño y variedad de las especies, la observación específica de esta invención es que la forma de dosificación debe ser típicamente mayor del 10% del volumen de la cavidad bucal de esa especie animal particular. El volumen, como se describe en el contexto anterior, se refiere a la porción interior de la cavidad bucal limitada por la línea de las mandíbulas. Este volumen puede estimarse utilizando procedimientos fotográficos o medidas físicas directas de la geometría de la línea de las mandíbulas. En administraciones en las que la exposición bucal local no es pertinente, no hay un intervalo preferido de dimensiones globales de la forma de dosificación.

La forma de dosificación, como se describe en esta invención, puede tener cualquier forma siempre que la forma de dosificación entera pueda acomodarse en la cavidad bucal en una administración sencilla. Por razones de procesamiento, las formas preferidas incluyen las sustancialmente hemisférica, cúbica y ovoide. Estas configuraciones pueden diseñarse para optimizar la relación de porción de reservorio a forma de dosificación global en volumen. Una forma de dosificación preferida adecuada para la higiene bucal para animales domésticos, por ejemplo perros y gatos, comprende lo siguiente (los porcentajes expresados son de contenido en sólidos totales de la porción correspondiente en peso): Una porción masticable que sostiene gelatina (aproximadamente el 20%), goma arábiga (aproximadamente el 3%) y aromatizantes: hígado de cerdo en polvo y buey en polvo, cada uno a aproximadamente el 6%, en una base de polisacárido hidrogenado Lycasin®; una porción de reservorio que comprende Lycasin®, aromatizante de malta (aproximadamente el 1%) en peso y el medicamento (por ejemplo un agente de higiene bucal tal como delmopinol hasta aproximadamente el 3% en peso). Una configuración de la forma de dosificación preferida es sustancialmente hemisférica.

Preferiblemente, la porción de reservorio representará un máximo del 40% en volumen de la forma de dosificación final, más preferiblemente 5-25% en volumen. Las formas de dosificación, como se describen en la presente, pueden prepararse mediante cualquier procedimiento adecuado conocido por los expertos en la técnica, incluyendo un procedimiento de coextrusionado y deposición en el que la porción masticable y la porción de reservorio se preparan por separado y se coextrusionan para formar una dosis unitaria. La porción masticable forma la cubierta externa, que encapsula la porción de reservorio interna. Las dosis unitarias de la masa coextrusionada se depositan con exactitud en un molde de almidón y se secan durante un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 72 horas, permitiendo que se fije la porción masticable externa. Como alternativa, pueden utilizarse también procedimientos de extrusión continua, en los que la porción masticable y la porción de reservorio se extrusionan como masas húmedas en una "cuerda" continua, y se hacen del tamaño apropiado cortando la cuerda para proporcionar las formas de dosificación unitarias, que se secan después en un horno de convección convencional (Peters, 1989). También puede utilizarse la extrusión de alimentación continua basada en el bien conocido procedimiento de Buhler. La actuación de la formulación, especialmente referida a la liberación bucal local, puede determinarse midiendo el nivel de exposición de la porción de reservorio, con un tinte alimentario azul incorporado previamente, para cuantificar la cobertura dentro de la cavidad bucal. Cuando la forma de dosificación se mastica o mordisquea por el animal, puede alcanzarse una cobertura extensiva de las áreas de los dientes, las encías y la lengua dentro de la cavidad bucal. Esto es particularmente útil para la administración de higiene bucal, en la que se requiere que el medicamento se distribuya ampliamente dentro de la cavidad bucal para su eficacia terapéutica. Los solicitantes han encontrado que el tamaño global de la forma de dosificación es un parámetro pertinente para la estimulación de una masticación prolongada y un tiempo de residencia extenso en la cavidad bucal. Cuando el volumen de la forma de dosificación supera un porcentaje crítico del volumen total de la cavidad bucal del animal, el sujeto se ve forzado a masticar para reducir la forma de dosificación a porciones de menor tamaño que pueda tragar sin producir obstrucciones. Típicamente, el volumen de la forma de dosificación es aproximadamente 5-50% del de la cavidad bucal del animal. Se prevé que pueda producirse una gama de tamaños/formas de formulación adaptadas al tamaño y/o raza del animal correspondiente, así como a su necesidad terapéutica. Los intervalos del volumen de formulación, basados en el peso corporal, de un animal de compañía típico tal como un perro, se muestran a continuación en el cuadro 1.

CUADRO 1 La invención se ilustra con los siguientes ejemplos. El cuadro 2 muestra el nivel de cobertura del material que sale de la porción de reservorio (utilizando un tinte azul dentro de la cavidad bucal, después de la administración de la forma de dosificación proporcionada en el ejemplo 1. Los componentes de la formulación como se muestra en la fórmula según el ejemplo 1 , se expresan en términos del porcentaje de sólidos totales (ST) que forma la porción masticable externa, del porcentaje en peso de la forma de dosificación total y de la masa por unidad de forma de dosificación. Este procedimiento de expresión de la fórmula es bien conocido en la técnica de las formas de dosificación rellenas de líquido (Peters, 1989).

EJEMPLO 1 Formas de dosificación rellena de líquido (basada en azúcar) 1ST: Contenido en sólidos totales de la porción externa de la forma de dosificación. Se disolvió la gelatina en 22.5 ml de agua en un recipiente de vidrio apropiado (por ejemplo un vaso de precipitados de 100 ml de vidrio Pyrex), se cubrió y se colocó en baño de agua a 55°C hasta que se produjo una solución viscosa homogénea amarilla clara. Se añadieron entonces los aromatizantes (hígado de cerdo y extracto de levadura) a la solución de gelatina, se mezclaron completamente y se almacenaron a 55°C hasta que se necesitó.

Se pesaron la sacarosa y el jarabe de glucosa en un recipiente de cocción adecuado (por ejemplo una cubeta de 2 litros recubierta de Teflón), se añadió el agua restante y se calentó a aproximadamente 115-130°C, preferiblemente a 123°C, con agitación suave constante y control regular de la temperatura. Después de obtener la temperatura objetivo, se retiró de la fuente de calor el recipiente de cocción y se enfrió la mezcla a aproximadamente 90°C, con agitación continua y control regular de la temperatura. Se añadió entonces la solución de la gelatina-aromatizante y se agitó completamente en la mezcla, produciendo una mezcla viscosa homogénea de vehículo. Esta mezcla de vehículo se vertió en la tolva de un codepositor (depositar de laboratorio controlado por PLC centrado en la cubierta, suministrado por Werner Makat GmbH & Co.) diseñando para la cubierta externa. La tolva diseñada para el vehículo fluido interno se rellenó con la solución de Lycasin® con el tinte azul añadido, y se mantuvo a 55°C. Se utilizó después el codepositor para depositar 16 ml de la tolva diseñada para la cubierta externa y 4 ml de la tolva diseñada para el vehículo fluido interno. La masa coextrusionada se dejó entonces solidificar en moldes de impresión de almidón hemisféricos preformados, construidos por impresión de bloques hemisféricos de madera sólida en el almidón separados 10 cm, correspondientes cada uno a un volumen de 20 ml. Después de que las masas se endurecieron en el molde (hasta 72 horas) se extrajeron del lecho de almidón, se les quitó el polvo y se envolvieron en papel lipoimpermeable y se almacenaron en envases de seguridad herméticos de plástico.

Se administró una formulación según el ejemplo 1 a un conjunto de 8 perros de pesos en el intervalo de 12-18 kg, y se masticó durante más de 20 segundos. Al final de este período, se tragó la formulación y se examinó la cavidad bucal del perro. La extensión de la cobertura del tinte azul que representa el área fue como se indica.

CUADRO 2 Esto indica que el tinte se distribuyó extensamente en todas las áreas dentro de la cavidad bucal que son objetivos importantes para la higiene bucal, demostrando la eficacia de la liberación del material del reservorio a la cavidad bucal.

EJEMPLO 2 Forma de dosificación rellena con fluido (ázucar-base libre) dosificación.

La formulación proporcionada en el ejemplo anterior puede prepararse utilizando el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1 , sustituyendo la sacarosa y jarabe de glucosa por el Lycasin 80/55®, y el tinte delmopinol por el medicamento. Se realizan más ejemplos de la misma manera que se describe anteriormente para el ejemplo 1 , y que contienen los siguientes componentes: COMPOSICIÓN DE LA PORCIÓN EXTERNA MASTICABLE La porción masticable externa contiene también aromatizante (por ejemplo aromatizante de hígado de cerdo) a 12% de ST.

Porción de reservorio (A) Relleno de vehículo 1.- Lycasin 80/55® 2.- Jarabe de glucosa 3.- PEG 300 4.- PEG 600 El reservorio contiene también aromatizante de malta hasta un .8%.

(B) Concentraciones de fármaco: delmopinol al 1 % p/v, 2% p/v y 3% p/v octapinol al 1 % p/v, 2% p/v y 3% p/v Las medidas del índice de placa se midieron mediante una modificación de los bien conocidos procedimientos de Silness y Loe (Silness, J. y Loe, H (1964) Periodontal disease in pregnancy. II. Correlation between oral hygiene and periodontal condition. Acta Odontol. Scand. 22, 121-135; Loe, H. (1967) The gingival índex, the plaque index and the retention índex systems. J. Periodontol. 38, 610-616). La modificación que realizaron los solicitantes es que evalúan la placa en sólo 3 puntos a lo largo del margen gingival, en lugar de los 4 sitios descritos en el procedimiento original. Se realizan variaciones para producir más ejemplos: utilizando los mismos componentes de la capa masticable indicados anteriormente, sustituyendo el aromatizante por otro aromatizante, de tal modo que sea aceptable para cualquiera de las especies animales a tratar; utilizando los mismos componentes de reservorio indicados anteriormente, sustituyendo el aromatizante por otro aromatizante, de tal modo que sea aceptable para cualquiera de las especies animales a tratar; utilizando los mismos componentes de reservorio indicados anteriormente, sustituyendo el medicamento por otro medicamento o medicamentos, tales que sean adecuados para el tratamiento de la afección específica a tratar, tales como aquellos indicados específicamente anteriormente, y para cualquiera de las especies, tamaños, etc. de los animales a tratar (incluyendo la variación de las dosificaciones según sea apropiado); y la variación del tamaño de la formulación final para ajustarse al tamaño de la cavidad bucal de cualquiera de las especies a tratar. Las formulaciones descritas anteriormente pueden depositarse en cualquier forma, tamaño, etc., preformadas en moldes de almidón como se ha descrito anteriormente. Ha de reconocerse, por supuesto, que muchas otras variaciones de los ejemplos indicados en la presente se incluyen dentro del espíritu de la invención. Todas las referencias indicadas en la presente se incorporan en su totalidad. Cuando se indica "tratamiento", se comprende que incluye tratamiento preventivo así como el alivio y cura de las afecciones médicas.

REFERENCIAS Ashby, M.F. y Jones, D.R.H (1980) Engineering Materials 1-An introduction to their properties and applications, Pergamon Press, Exeter, pág. 29-35. Jones, D.S., Woolfson, A.D. y Djokic, J. (1996) Texture profile analysis of bioadhesive polymeric semisolids: mechanical characterization and investigation of interactions between formulation components. J. Appl. Polym. Sci. 61. 2229-2234. Jones, D.S. (1999) Dynamic Mechanical analysis of polymeric systems of pharmaceutical and biomedícal significance. Int. J. Pharm. 179, 167-178. Peters, D. (1989) en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, D. Liberman, H., Lachman, L., y Schwartz, J., Marcel Dekker, Nueva York, pág. 497-500. Rockstróm, E. (1980). Lycasin hidrogenated hydrosylates, in carbohydrates sweeteners in food and nutrition, Academic Press, Nueva York, pág. 225-232. Silness, J. y Loe, H. (1964) Periodontal disease in pregnancy. II. Correlation between oral hygiene and periodontal condition. Acta Odontol. Scand. 22, 121-135. Loe, H. (1967) The gingival index, the plaque index and the retention index systems. J. Periodontol. 38, 610-616.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una formulación oral para un medicamento que comprende: una porción masticable sólida y una o más porciones de reservorio comprendidas en la citada porción masticable; estando constituida la porción masticable sólida por un material completamente comestible que tiene un módulo de Young de 0.01-5 Mpa, y un esfuerzo de compresión en el intervalo de 10 a 10,000 mJ, comprendiendo la porción o porciones de reservorio una dosis unitaria liberable del medicamento en forma de un fluido (preferiblemente un líquido), con una viscosidad inferior a 800 mPa.s a la temperatura corporal (aproximadamente 36- aproximadamente 40°C), de modo que con la masticación, se rompe la porción masticable y se libera la dosis unitaria de medicamento en un corto espacio de tiempo de la porción de reservorio en la cavidad bucal.

2.- La formulación según la reivindicación 1 , en la que la viscosidad de la porción de reservorio está en el intervalo de 50-200 mPa.s.

3.- La formulación según la reivindicación 1 , constituida por: una porción masticable que contiene gelatina (aproximadamente el 20%), goma arábiga (aproximadamente el 3%), hígado de cerdo en polvo y/o buey en polvo como aromatizantes, cada uno a aproximadamente el 6%, en una base de polisacárido hidrogenado Lycasin®; una porción de reservorio que comprende Lycasin®, aromatizante de malta (aproximadamente el 1 %) en peso y el medicamento.

4.- La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la porción de reservorio es hasta un 40% del volumen de la formulación.

5.- La formulación según la reivindicación 4, en la que la porción de reservorio es un 5-25% en volumen.

6.- La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de la formulación es sustancialmente hemisférica.

7.- La formulación según la reivindicación 1 , en la que la porción masticable contiene gelatina (aproximadamente el 20%), goma arábiga (aproximadamente el 3%), y aromatizantes: hígado de cerdo en polvo y buey en polvo, cada uno aproximadamente el 6%; en una base de polisacárido hidrogenado Lycasin®; y la porción de reservorio comprende Lycasin®, aromatizante de malta (aproximadamente el 1 %) en peso y el medicamento.

8.- La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento está presente hasta aproximadamente un 3% en peso.

9.- La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento es uno que reduce la placa, controla la gingivitis, previene cálculos, previene la halitosis o previene la periodontitis.

10.- La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el medicamento es delmopinol u octapinol.

11.- El uso de una formulación como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto humano o animal no humano.