MXPA01002001A

MXPA01002001A - Composiciones mucoadhesivas liquidas orales

Info

Publication number: MXPA01002001A
Application number: MXPA/A/2001/002001A
Authority: MX
Inventors: Douglas Joseph Dobrozsi
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1998-08-24
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2001-12-04

Abstract

La presente invención se refiere a una composición líquida acuosa, mucorretentiva farmacéutica peroral, oral o intranasal que comprende de cerca de 2%a cerca de 50%en peso de la composición, de partículas coloidales de sílice, dióxido de titanio, arcilla y mezclas de las mismas y una cantidad segura y efectiva de un activo farmacéutico seleccionado de grupo que consiste en analgésicos, descongestionante, expectorantes, antitusivos, antihistamínicos, agentes de sensibilidad, agentes gastrointestinales, y mezclas de los mismos;en donde la composición tiene una relación de volumen de sedimentación de más de cerca de 0.90, y en donde la relación de viscosidad activada de la composición es de por lo menos cerca de 1.2:la presente invención, además se refiere a un método para recubrir el tracto digestivo o la mucosa nasal, en particular a un método para evitar o tratar síntomas de infecciones en el tracto respiratorio superior o irritación o lesión en el tejido del tracto respiratorio superior, mediante la administración de una cantidad segura y efectiva de la composición mencionada.

Description

COMPOSICIONES MUCOADHESIVAS LIQUIDAS ORALES CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a composiciones mucoadhesivas farmacéuticas liquidas orales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mucoadhesión ha sido una tecnología de gran interés para formuladores farmacéuticos y científicos de suministro de fármacos durante muchos años. "Adhesión" se refiere a la relación entre dos cuerpos, un adhesivo y un substrato (ambos existiendo como fases condensadas), cuando se mantienen juntos durante un periodo de tiempo prolongado por fuerzas interfaciales. Patrick R.L.: Introduction. En Treatise on Adhesión and Adhesives, Volumen 1 : Theory. R.L. Patrick, Editor Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1966, pp. 1-7. Un "adhesivo" es una sustancia capaz de retener materiales juntos por unión de superficie. El establecimiento de un enlace adhesivo entre dos materiales conduce a una reducción en la energía de superficie total en el sistema debido a que dos superficies libres son remplazadas por una nueva superficie. "Bioadhesión" significa que por lo menos una de las superficies es de origen biológico. Cuando la superficie es la capa mucosa adherente que cubre uno de los epitelio mucosos, tal como la parte interna del tracto gastrointestinal, tracto nasal o cavidad vaginal, se utiliza el término "mucoadhesión". Los materiales mucoadhesivos son útiles en una variedad de aplicaciones, particularmente en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas mucoadhesivas pueden proveer recubrimiento y protección prolongados y mejorados de la boca, esófago, orofaringe, y/o estómago para inhibir la irritación y/o acelerar la curación de tejido inflamado o dañado. Además, el recubrimiento sostenido o prolongado provee una matriz para suministrar agentes terapéuticos a tejidos mucosos a concentraciones más elevadas para mayor eficacia, menos efectos secundarios, y/o liberación sostenida del agente activo. Virtualmente todos los sistemas mucoadhesivos de la técnica anterior requieren polímeros para proveer el beneficio mucoadhesivo. Por ejemplo, la patente de EUA No. 5,458,879, Singh et al., expedida el 17 de octubre de 1995, muestra composiciones de vehículo mucoadhesívas farmacéuticas orales sólidas que se pueden disolver que comprenden de alrededor de 0.05 a aproximadamente 20% de un polímero mucoadhesivo soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en óxido de poli(etileno), poli(etilenglicol), alcohol poli(vinílico), poli(vinílpirrolid¡na), ácido poli(acrílico), poli(hidroxíetil metacrilato), hidroxietiletil celulosa, hidroxietil celulosa y quítosán, y mezclas de los mismos, y también comprende preferiblemente uno o más activos farmacéuticos preferiblemente un activo para la tos/resfriado, a un nivel de alrededor de 0.01% a aproximadamente 50%.

Otras referencias que presentan sistemas de polímero mucoadhesivo incluyen: EP 526,862, Esposito et al., publicada el 2/14/96, Vectorpharma; WO 91/06289, Sanvordeker, et al., publicada el 5/16/91 , Watson Labs.; patente de E.U.A. No. 3,352,752, Puetzer, et al., expedida el 11/14/67; WO 92/21325, Fouche, publicada el 12/10/92, Union Metropolltaine; patente de E.U.A No. 5,225,196, Robinson, expedida el 7/6/93, Columbia Laboratories; WO 92/09286, Davis et al., publicada el 6/11/92, Beecham Group PLC; Patente de E.U.A. 4,427,681 , Munshi et ai., expedida el 1/24/84, RVI; WO 96/20696, Ruddy et al., publicada el 7/11/96 Eastman Kodak; Patente de E.U.A. 5,858,108, Ruddy et al., expedida el 12/17/96, Nanosystems; EP 062,578, Bodin et al., publicada el 6/20/84, Laboratories Human-Pharm; WO 92/12600, Meignant, publicada el 4/10/97. Los inventores han descubierto sorprendentemente que ciertos materiales farmacéuticos (dióxido de titanio, dióxido de silicio y/o arcillas) proveen efectos mucoadhesivos. Cuando se formulan en ciertas proporciones en dispersiones coloidales acuosas con activos de fármacos, y en la forma de un líquido que puede fluir, estos materiales son capaces de ¡nteractuar con glucoproteína, especialmente mucina, transformándose en un gel viscoso, para convertirse en sistemas mucoadhesivos efectivos. Esta adhesión ocurre aunque la formulación no contenga ningún material previamente considerado como mucoadhesivo, por ejemplo, polímeros. Estas formulaciones de la presente invención proveen recubrimiento y protección prolongadas y mejoradas de la boca, esófago, orofaringe, y/o estómago para aliviar la irritación, dolor y malestar asociados con padecimientos del tracto gastrointestinal tales como laringofaríngitis ("garganta irritada") y otras infecciones/condiciones/irritaciones del tracto respiratorio superior. Además, estas formulaciones pueden proveer una matriz para suministrar un ingrediente activo en un contacto más íntimo, concentrado y sostenido con el área irritada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición líquida acuosa, farmacéutica mucorretentiva que comprende: a) de alrededor de 2% a aproximadamente 50%, en peso de la composición, de partículas coloidales seleccionadas del grupo que consiste en sílice, dióxido de titanio, arcilla, y mezclas de los mismos; b) una cantidad segura y efectiva de un activo farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en analgésicos, descongestionantes, expectorantes, antitusivos, antihistamínícos, broncodilatadores, anestésicos tópicos, agentes de sensibilidad, agentes para el cuidado oral, diversos agentes para la respiración, agentes gastrointestinales, y mezclas de los mismos; en donde la composición tiene una relación de volumen de sedimentación de más de alrededor de 0.90 y en donde la relación de viscosidad activada de la composición es de por lo menos 1.2. La presente invención también se refiere a un método para recubrir el tracto digestivo (cavidad nasal, cavidad oral, esófago, estómago e intestino delgado), en particular a un método para prevenir o tratar síntomas de infecciones del tracto respiratorio superior o irritación o daño en el tejido del tracto respiratorio inferior, administrando una cantidad segura y efectiva de la cornposición anterior. Todos los porcentajes y relaciones utilizados en la presente son en peso y todas las mediciones son a temperatura ambiente, a menos que se indique io contrario. Como se utiliza en la presente, "mi" significa mililitro, "mm" significa milímetro y "nm" significa nanómetro.

B EVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La figura 1 es un reograma idealizado que es útil para mostrar gráficamente un número de términos y conceptos utilizados en la presente invención. La figura 1 es una gráfica del logaritmo de la tensión de esfuerzo cortante aplicada al logaritmo de ia viscosidad. A representa la viscosidad de esfuerzo cortante cero. B representa la tensión de rendimiento, y C representa la viscosidad de alto esfuerzo cortante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La figura 1 muestra gráficamente el logaritmo de la tensión de esfuerzo cortante aplicada al logaritmo de la viscosidad. La figura 1 es un reograma representativo que resulta de la evaluación de un material líquido de adelgazamiento por esfuerzo cortante viscoso en un reómetro de tensión controlada. En la prueba de elevación de tensión, que puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o temperatura corporal, dependiendo del objetivo del experimento, inicialmente se aplica una tensión de esfuerzo cortante muy baja a ia muestra, y gradualmente pero de manera continua la tensión de esfuerzo cortante es incrementada, y todo esto al mismo tiempo que se determina la velocidad de esfuerzo cortante que resulta en la muestra. La figura 1 es útil para definir términos relacionados con las propiedades de viscosidad y fluido de materiales líquidos, particularmente los líquidos de adelgazamiento por esfuerzo cortante reclamados en la presente. El término "adelgazamiento por esfuerzo cortante" como se utiliza en la presente se refiere a un líquido que tiene una viscosidad más elevada cuando el esfuerzo cortante aplicado es muy bajo. A fuerzas de esfuerzo cortante más elevadas un líquido de adelgazamiento por esfuerzo cortante tiene una viscosidad más baja. Esta baja viscosidad característica de una composición de adelgazamiento por esfuerzp cortante bajo tensión de alto esfuerzo cortante es denominada la "viscosidad de alto esfuerzo cortante" C. Debido a que la estructura en el líquido po es cambiada por la tensión de bajo esfuerzo cortante inicial aplicada en la prueba, la viscosidad de la composición no cambia a un grado mayor. Sin embargo, conforme se incrementa la tensión de esfuerzo cortante, habrá un incremento desproporcionado en la velocidad de esfuerzo cortante (flujo) conforr?e la estructura interna en el fluido se descompone, y correspondientemente, disminuye la viscosidad. La tensión aplicada al fluido en la cual comienza el fluido rápido es denominada la "tensión de rendimiento" (o "valor de rendimiento") B. La viscosidad de esfuerzo cortante cero A es una medida de la estructura interna en la formulación líquida y es la viscosidad cuando la tensión debajo de la tensión de rendimiento es aplicada. La viscosidad de esfuerzo cortante cero puede determinarse de manera precisa por el método de cumplimiento de deformación progresiva utilizando un reómetro de tensión sensible, controlado. Este método se describe en el libro "A Practical Approach to Rheology and Rheometry" por Gebhard Schramm, 1994 p.107, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Una muestra con un volumen de 0.9 ml aproximadamente del líquido se coloca en la placa del reómetro (Haake RS150), y un sensor de medición de cono con un ángulo de 4 grados de 35mm se baja a la posición de medición. Un esfuerzo cortante de equilibro de alrededor de 20 por segundo se aplica durante aproximadamente 10 y 20 segundos; después no se aplica tensión durante 2 minutos. Al final de los 2 minutos, se aplica una tensión instantánea y se mantiene constante durante 5 minutos. Esta tensión de deformación progresiva deberá ser menor a la tensión de rendimiento. Se genera una gráfica de la deformación inducida en la muestra sobre el eje y contra el tiempo en que la tensión de deformación progresiva es aplicada sobre el eje x. Esta gráfica presentará un gran incremento instantáneo en deformación al inicio de la prueba, y después de cierto periodo de curvatura la gráfica mostrará que la deformación incrementó proporcionalmente en una línea recta con el tiempo. La pendiente calculada de esta línea de deformación-tiempo se divide entre la tensión de deformación progresiva aplicada para dar una viscosidad. Siempre y cuando la tensión de deformación progresiva sea menor a la tensión de rendimiento del líquido, entonces la viscosidad determinada de esta manera es la viscosidad de esfuerzo cortante cero A. Las suspensiones coloidales de la presente invención deberán tener una viscosidad de alto esfuerzo cortante cero. La viscosidad de alto esfuerzo cortante cero de las composiciones de la presente deberá ser de más de alrededor de 2,000 pascal segundos, preferiblemente de más de 7,500 pascal segundos, muy preferiblemente de más de alrededor de 25,000 pascal segundos. Otros términos útiles en la presente se definen posteriormente. De manera adicional, los términos utilizados en la técnica, así como conceptos generales, se describen también en "The Language of Colloid and Interface Science" por Laurier L. Schramm, American Chemical Society, 1993, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. El término "esfuerzo cortante" como se utiliza en la presente es la velocidad de deformación de un fluido cuando se somete a un esfuerzo cortante mecánico. En un simple esfuerzo cortante de fluido, las capas sucesivas de fluido se mueven con relación a cada una para que el desplazamiento de cualquier capa sea proporcional a su distancia desde una capa de referencia. El desplazamiento relativo de cualesquiera dos capas dividido entre la distancia de separación entre sí es denominado el "esfuerzo cortante" o la "deformación por esfuerzo cortante". La velocidad de cambio con el tiempo del esfuerzo cortante se denomina la "velocidad de esfuerzo cortante". Se necesita una cierta fuerza aplicada para producir deformación en un fluido. Para un área plana alrededor de algún punto en el fluido y en el límite del área decreciente el componente de las fuerzas de deformación por área de unidad que actúa paralela al plano es la "tensión de esfuerzo cortante". La "viscosidad" de un material viscoso, también denominada el índice de viscosidad, es definida como la relación de la tensión de esfuerzo cortante aplicada en dicho material, dividida entre la velocidad de esfuerzo cortante que da como resultado. Los materiales con una viscosidad más elevada tienen una mayor resistencia al fluido, o a las fuerzas que pueden inducir fluido, en comparación con un material de más baja viscosidad. Todas las viscosidades listadas en la presente están a una velocidad de esfuerzo cortante de alrededor de 50 por segundo a menos que se indique lo contrario. Todas las características reológicas dadas en la presente pueden medirse en un viscómetro giratorio de tensión controlada capaz de funcionar en un modo de velocidad controlada, por ejemplo Haake RS 150 por Haake GmbH, Karlsruhe, Alemania; Carrimed CSL 500 Controlled Stress Rheometer por TA Instruments, New Castle, Delaware; y Rheometric SR5, por Rheometric Scientific, Piscataway, NJ. La presente invención se refiere a formulaciones mucoadhesivas que comprenden suspensiones coloidales que forman una matriz de recubrimiento sobre el epitelio del tracto digestivo y/o el tracto gastrointestinal. El término "coloidal" como se utiliza en la presente se refiere a material sólido finamente dividido en donde las partículas de TiO2, SiO2, y/o arcilla (dispersas en otra fase líquida) tienen un tamaño de partícula generalmente de menos de 10 mieras, o las partículas tienen por lo menos una dimensión entre 1 y aproximadamente 1000 nm. El tamaño de partícula de las partículas sólidas de la presente invención es de dimensión coloidal (de alrededor de 1 nm a aproximadamente 10 mieras), preferiblemente alrededor de 1 ,000 nm o menos. El tamaño de partícula pequeño incrementa el área de superficie para adsorción o formación de puente mejorados de la partícula a mucína. El término "suspensión coloidal" como se utiliza en la presente se refiere a un sistema en donde partículas coloidales esencialmente sólidas se dispersan en una fase continua de composición o estado diferente, por ejemplo agua. Las suspensiones coloidales de la presente invención forman una matriz de recubrimiento sobre el epitelio mucoso del tracto digestivo y/o tracto gastrointestinal. El término "mucoadhesíva" o "bioadhesíva" como se utiliza en la presente se refiere al fenómeno en donde la sustancia natural o sintética aplicada al epitelio mucoso, se adhiere, normalmente creando una nueva interfaz, a la capa mucosa. (CRC Critical Reviews in Ther Druq Carrier, Vol. 5 publicación 1 (1988) pp. 21). En general, la mucoadhesión puede lograrse a través de procedimientos físicos o químicos o ambos. Este mecanismo se describe en J. Controlled Reléase. Vol. 2 (1982) pp. 257 y J. Controlled Reléase, Vol. 18 (1992) pp. 249. Las referencias anteriores se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. El término "mucorretentivo" (o "retentivo") como se utiliza en la presente se refiere a un grado de resistencia al mecanismo propulsor fisiológico normal que involucra la contracción de fibra muscular tanto longitudinal como circular, la cual transporta sustancias a través del tracto gastrointestinal, es decir resistencia a peristalsis. Además "mucorretentivo" se refiere a un grado de resistencia de la composición a las fuerzas de lavado y disolución de fluidos en el tracto gastrointestinal. El inventor ha contemplado y empleado una prueba que mide la tendencia de una formulación líquida a recubrir tejidos del tracto digestivo y/o tejido gastrointestinal y a resistir las fuerzas de esfuerzo cortante y de enjuague del fluido gastrointestinal. Esta prueba se basó en un método utilizado para evaluar la capacidad de las formulaciones terapéuticas gastrointestinales a unirse y ser retenidas en la mucosa del esófago, L. R. Fitzpatrick et al, "A comparison of sucralfate and bismuth subsalicylate formulations in rabbit esophageal models", Gastroenteroloqy Vol. 108, página A94. Esta referencia se incorpora en la presente en su totalidad. En este método un esófago recientemente colectado de un conejo o una rata es cortado en secciones de aproximadamente 2 cm en longitud. Este tejido se vuelve de adentro hacia afuera sobre una varilla de vidrio de manera que la superficie de la mucosa está enfrentada hacia afuera. Esta superficie mucosa puede entonces sumergirse en la formulación. Las formulaciones con propiedades reológicas preferidas tenderán a esparcirse en la mucosa y luego formar una capa de recubrimiento coherente. La resistencia a la fuerza mecánica y lavado puede determinarse sumergiendo verticalmente el tejido revestido en fluido gastrointestinal una y otra vez por reciprocación. La cantidad de formulación que permanece recubierta en el tejido al final de 30 enjuagues en fluido gastrointestinal ha sido determinada como un número útil para determinar si la formulación tiene propiedades mucorretentivas. (El fluido gastrointestinal incluye saliva, jugos gástricos, fluido intestinal, mezclas de los mismos, y Fluido Gástrico Simulado TS USP descrito en la Farmacopea de EUA 23,1995, Convención de Farmacopea de EUA, Rockville, MD p. 2053). Esto puede cuantificarse por una técnica analítica química especifica para un componente de la formulación, o mediante la incorporación de un material marcador coloidal no difusor, fácilmente medido en la formulación antes de la prueba. Las composiciones mucorretentivas de la presente invención tienen, después de 30 enjuagues en saliva simulada, por lo menos 80% de la cantidad inicial todavía adherida al tejido, preferiblemente por lo menos alrededor de 85%, muy preferible por lo menos alrededor de 90%. La saliva simulada utilizada para esta prueba fue adaptada de Fusayama, T., Katayori, S., Nomoto, S., 1963. "Corrosión of gold and amalgam placed ¡n contact with each other". J. Dent. Res. 42, 1183-1197 y contiene con base en mg/ml: KCI 0.4; NaCI 0.4; Na2SO4 0.013; MgCI2 0.018; K2HPO4 4.2; KH2PO4 3.2, KOH 0.19, y mucina submaxilar de bovino 4.0. Las composiciones mucorretentivas de la presente invención, para usarse en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, tienen, después de 30 enjuagues en fluido gástrico simulado, por lo menos alrededor de 80% de la cantidad inicial todavía adherida al tejido, preferiblemente por lo menos 85%, muy preferiblemente por lo menos 90%. El término "tracto digestivo" como se utiliza en la presente se refiere a esa parte del tracto gastrointestinal formada por la cavidad nasal, cavidad oral, esófago, estómago y el intestino delgado. El término "glucoproteína" como se utiliza en la presente se refiere a una clase de proteínas conjugadas que comprenden un compuesto de proteína con un grupo carbohidrato. Las glucoproteínas producen, en descomposición, un producto frecuentemente capaz de reducir soluciones alcalinas de óxido cúprico. Las glucoproteínas incluyen mucinas, mucoides y las condroproteínas. El término "mucina" como se utiliza en la presente incluye lo que está contenido en la saliva, fluido gastrointestinal y/o asociada con la superficie del tejido del tracto digestivo tracto gastrointestinal. La mucina es producida dentro del cuerpo y provee lubricación y protección a las superficies mucosas. Consiste en una estructura de base de proteína, a la cual se unen muchas cadenas polisacáridas. En estado seco, el material de mucina es de 70 a 80% en peso, carbohidrato. La mucina, con su alto peso molecular, forma cadenas tan largas como 4-6 mieras, y pueden ser efectivas para formar puentes de una suspensión coloidal de partículas que la adsorbe. (Neutra M.R. y Forstner F.J. "Gastrointestinal mucus: Synthesis, secretíon, and function." Phvsioloqy of the Gastrointestinal Tract, 1987, pp. 975-1009).

Para poder proveer suspensiones con estética aceptable, es deseable que las suspensiones se adelgacen cuando son agitadas y/o vertidas en una cuchara, taza, u otro aparato de dosificación. Dicha agitación y vertido somete las suspensiones a una velocidad de esfuerzo cortante de alrededor de 10 a aproximadamente 1000 por segundo. Además, cuando se ingieren, un líquido se somete a una velocidad de esfuerzo cortante de alrededor de 10 a aproximadamente 100 por segundo. También es crítico que las suspensiones se adelgacen significativamente cuando son ingeridas para poder lograr esparcimiento y recubrimiento adecuados del tracto digestivo y tracto gastrointestinal. Específicamente, cuando se someten a velocidad de esfuerzo cortante de alrededor de 100 por segundo, las composiciones líquidas de la presente tienen una viscosidad de menos de 1.5 pascal segundos, preferiblemente menos de .75 pascal segundos, muy preferiblemente menos de 0.5 pascal segundos. Las partículas sólidas de la presente invención deberán seleccionarse y formularse para que el contacto y mezclado de la formulación de la presente invención (de aquí en adelante "la formulación") a una superficie mucosa del tracto digestivo active la conversión de la formulación a una mezcla de tipo gel más viscosa. En otras palabras, después que la formulación se mezcla con el fluido gastrointestinal, la viscosidad de la formulación es mayor que la viscosidad de la formulación antes de la mezcla, o de la mezcla de fluido de revestimento gastrointestinal sola.

El valor de una relación de viscosidad activada de la formulación ("T") es útil para determinar el grado en el que la composición exhibe la característica de gelificación antes descrita. La fórmula y procedimiento para determinar la relación de viscosidad activada se establece posteriormente. Es conveniente que las composiciones de la presente invención presenten una relación de viscosidad activada de por lo menos aproximadamente 1.2, muy preferible por lo menos alrededor de 1.4, y muy preferiblemente de por lo menos alrededor de 1.5 en donde la viscosidad activada es definida por la siguiente fórmula: en donde ?g= viscosidad del gel y en donde ?f= viscosidad de la formulación de la presente invención. Como se utiliza en la presente, el término "gel" describe la sustancia que resulta de la combinación de mezcla de mucina/saliva y la formulación de la presente invención. Para determinar la relación de viscosidad activada en la presente, la mezcla de saliva-mucina contiene con base en mg/ml: KCI 3.32; NaCI 3.32; Na2SO4 0.108; MgCI2 0.150; K2HPO4 34.86; KH2PO4 26.56; KOH 1.57, y mucina submaxilar de bovino 83. La mucina está disponible comercialmente de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, como mucína submaxilar de bovino tipo I, catálogo # M4503.

La relación de viscosidad activada de una formulación se puede determinar mediante el siguiente método. Primero, la viscosidad de la formulación (?f) se determina en un reómetro utilizando una velocidad de esfuerzo cortante de 50 por segundo. Para la determinación de ?f, 0.9 ml de la formulación se colocan en la placa de un reómetro Haake RS150. La temperatura se controla en la escala de temperatura ambiente típica, aproximadamente 23°C. Se utiliza una cubierta sobre el sistema de medición para evitar la evaporación de agua de la muestra durante la prueba. Un sistema de medición de cono con un ángulo de 4 grados, de 35 mm de diámetro, se baja sobre la muestra, y un esfuerzo cortante de equilibrio de aproximadamente 20 por segundo se aplica durante 20 segundos. Después de un periodo de reposo en el cual no se aplica tensión durante 2 minutos, se aplica una velocidad constante de esfuerzo cortante de 50 por segundo durante 65 segundos. La viscosidad ?f se lee desde el instrumento en el punto de tiempo de 60 segundos. Para la determinación de ?g, 0.5 ml de la mezcla de saliva/mucina definida anteriormente se combinan con 4.5 ml de la formulación y los dos se mezclan juntos suavemente durante 5 minutos. La mezcla se carga después sobre la placa del mismo reómetro utilizado para la medición de ?f excepto que la temperatura es controlada a la temperatura corporal normal de un humano, 37°C. Un programa de medición de reómetro idéntico se utiliza para la determinación de ?f. El factor de viscosidad activada se calcula a partir de ?f y ?g como se describe por la fórmula anterior.

La dispersión mucoadhesiva de la presente invención tiene diversos beneficios: protegen la mucosa de ácidos, pepsina, bilis, alimentos o bebidas que se sabe inducen irritaciones tales como pirosis o dispepsia; irritantes exógenos o endógenos que inducen tos o garganta irritada o que provocan congestión nasal; promueven la curación de mucosa dañada debido a úlceras, reflujo de contenido gástrico, etc.; retención sostenida de activos sobre la mucosa; liberación sostenida de activos sobre la mucosa o a través del tracto digestivo y/o tracto gastrointestinal, etc. Las composiciones de la presente invención proveen recubrimiento sobre el tejido inflamado y/o dañado así como tejido de mucosa normal. Preferiblemente, las composiciones de la presente invención sólo comprenden niveles bajos de polímeros bioadhesivos, especialmente polímeros de alto peso molecular, preferiblemente menos de alrededor de 1 %, muy preferiblemente menos de alrededor de 0.5%, todavía muy preferiblemente son esencialmente libres de polímeros bioadhesivos, especialmente polímeros de alto peso molecular; por ejemplo, los que tienen un peso molecular de por lo menos 2,000 tales como los que se describen en la patente de E.U.A. No. 5,458,879, Singh et al., expedida el 17 de octubre de 1995, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. De manera preferida, si las composiciones de la presente invención comprenden un polímero, la relación de partículas coloidales (arcilla, sílice y/o dióxido de titanio) a polímero es de por lo menos 10:1 , preferiblemente por lo menos 20:1 , muy preferiblemente por lo menos de 35:1 a 45:1.

Relación de volumen de sedimentación Otra característica esencial de las composiciones de la presente invención es que las composiciones tienen una relación de volumen de sedimentación mayor de 0.90, preferiblemente de más de 0.95, más preferiblemente mayor de 0.98 y aún más preferiblemente de aproximadamente 1 (después de aproximadamente 48 horas). La relación de volumen de sedimentación se determina llenando cuidadosamente una muestra de la formulación en un cilindro graduado de vidrio transparente, tapando el cilindro para evitar cualquier evaporación, y permitiendo que la formulación permanezca sin perturbar y libre de vibración significante. Después de al menos 48 horas, se determina el volumen total ocupado en el cilindro (V0) y el volumen final (Vu) de cualquier sedimento que puede haberse formado mediante asentamiento de los componentes de la suspensión por abajo del volumen total. Este procedimiento se explica en "Coarse Dispersions", capítulo 18 en Phvsical Pharmacv, A. Martin, Lea y Febiger, Malvern, PA, 1993, página 480, que se incorpora en la presente como referencia. La relación de volumen de sedimentación es entonces la relación del volumen final al volumen ocupado (Vu/V0). Muy preferiblemente las partículas coloidales de la composición de la presente invención tienen una concentración mayor que la que se requiere para tener una relación de volumen de sedimentación de 1.0.

Componente en partículas Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad segura y efectiva de un componente en partículas que provee el beneficio mucoadhesivo. El componente en partículas comprende partículas coloidales seleccionadas del grupo que consiste en sílice, dióxido de titanio, arcilla y mezclas de los mismos.

Dióxido de silicio (sílice) El dióxido de silicio está presente a un nivel de alrededor de 2% a aproximadamente 50% en peso de la composición, preferiblemente de 3% a aproximadamente 20%, más preferiblemente de 4% a aproximadamente 9% en peso. Cualquiera de las formas disponibles son aceptables para utilizarse en la presente invención tales como dióxido de silicio fumante, dióxido de silicio precipitado, dióxido de silicio coloidal, coacervado o geles. El dióxido de silicio fumante es especialmente efectivo desde 5% a aproximadamente 20% en peso. Estas partículas de sílice pueden ser de superficie modificada químicamente, por ejemplo con siloxano de metilo, para mejorar las propiedades de barrera de tejido del recubrimiento a sustancias hidrofílicas. El dióxido de silicio con partículas de tamaño pequeño es preferido, es decir, el dióxido de silicio que tiene un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 1 miera.

Dióxido de titanio El dióxido de titanio está presente a un nivel de alrededor de 2% a aproximadamente 50% en peso de la composición, preferiblemente de alrededor de 3% a aproximadamente 20%, más preferiblemente de alrededor de 4% a aproximadamente 9% en peso. Cualquiera de las formas de grado farmacéutico disponibles de dióxido de titanio son aceptables para utilizarse en la presente invención con la condición que dichas formas logren la interacción de mucina (valores T) descrita con anterioridad y logren de manera eficiente una relación de volumen de sedimentación aceptable para los propósitos de la presente invención. Dichas formas incluyen rutila, forma de anatasa cristalina, forma amorfa, y cualquier otra forma que es aceptable para los propósitos de la presente invención. Estas partículas de dióxido de titanio pueden ser preferiblemente de superficie modificada químicamente, por ejemplo con alúmina, sílice, u otro agente estabilizador, para mejorar las propiedades de barrera de tejido del recubrimiento a sustancias hidrofílícas. Los dos procedimientos principales utilizados en la fabricación de dióxido de titanio son sulfato y cloruro. Los procedimientos son seguidos normalmente por modificación de superficies de partícula con tratamientos y recubrimientos. Se utilizan ciertos aditivos para modificar el dióxido de titanio que afectan las propiedades de superficie, por ejemplo sales de zinc que forman títanato de zinc en las superficies de cristal, recubrimientos de alúmina, sílice, y titania en dispersiones acuosas. Además, el dióxido de titanio se puede modificar adicionalmente mediante tratamientos orgánicos de superficie. Los tratamientos orgánicos de superficie incluyen agentes tensioactivos de superficie, ácido graso saturado y no saturado, ácido oleico, ácido de aceite de ricino deshidratado, y derivados de esos compuestos, y mezclas de los mismos. Detalles adicionales de propiedades de superficie de dióxido de titanio se encuentran en H.S. Ritter, "Surface Properties of Titanium Dioxide Pigments", Pigment Handbook, Chemical División, PPG Industries (1973), Volumen 3, 169-184. Se prefiere el dióxido de titanio de tamaño de partícula pequeño, es decir dióxido de titanio que tiene un tamaño de partícula promedio de menos de 1 miera. Preferiblemente, las composiciones comprenden dióxido de titanio no recubíerto que tiene un tamaño de partícula promedio de 20 nm a aproximadamente 400 nm, aún más preferiblemente de aproximadamente 50 nm. Los productos de dióxido de titanio y sílice incluyen aquellos disponibles de Warner Jenkinson, S. Plainfield, NJ; Degussa, Ridgefield Park, NJ; Cabot Corp., Tuscola, IL.

Arcillas La arcilla está presente a un nivel de 2% a aproximadamente 50% en peso de la composición, preferiblemente de 3.5% a aproximadamente 20%, más preferiblemente de 4% a aproximadamente 10% en peso. Las arcillas están compuestas de partículas finas de minerales de arcilla que son silicatos hidratados tipo capa (que contienen grupos estructurales hídroxilo) de aluminio, magnesio, potasio, hierro y otros elementos menos abundantes, particularmente álcalis y metales alcalinotérreos. Se prefieren los silicatos de aluminio, magnesio y hierro. Son más preferidos los silicatos de aluminio. Se prefiere el silicato de aluminio magnesio (o silicato de magnesio aluminio), que ocurre naturalmente en dichos minerales de esmectita como coleraínita, saponita y safirina. Los silicatos de aluminio magnesio refinados útiles en la presente están ya disponibles como Veegum, fabricado por R.T. Vanderbilt Company, Inc. La arcilla puede contener también cantidades variables de minerales no de arcilla tal como cuarzo, calcita, feldespato y pirita. Las arcillas preferidas útiles en la presente son arcillas que se hinchan con agua. El término "arcilla" como se utiliza en la presente, incluye pero no está limitado a minerales de caolín tales como caolinita, arcilla de china, dickita, nacrita, halloysita; minerales serpentina tales como lizardita, halloysita, crísotila, antigorita, carlosturanita, amestita, cronstedita, chamosita, bertierina, garierita; talco; pirofilita; ferripirofilita; esmectitas tales como montmorilonitas, beídelita, nontronita, hectorita, saponita, sauconita, medmontita, pimelita, bentonita; minerales de ¡lita tales como lediqueta, bravaisíta, mica degradada, hidromica, hidromuscovíta, ilita hidratada, mica hidratada, K-mica, arcilla micácea y serícita; mica tal como pegmatita, muscovita y flogopita; mica quebradiza tal como margarita y clintonita; glauconita; celadonita; clorita y vermículita tal como penina, clinoclora, chamosita, nimita, baileyclora, donbasita, coquita, sudoita, franklínfurnaceita; paligorskita y minerales de sepiolita tales como attapulgita; alófano e imogolita; minerales de arcilla de capa mixta tales como talco-clorita; y mezclas de las mismas. Las arcillas preferidas se seleccionan del grupo consistente de minerales de caolín, esmectitas, mica y mezclas de las mismas. Se prefieren más las arcillas seleccionadas del grupo que consiste en laponita, bentonita, hectorita, saponita, montmorilonitas, y mezclas de las mismas. Cualquiera de las formas disponibles son aceptables para utilizarse en la presente invención tales como arcillas coloidales, por ejemplo aluminosilicato de magnesio, bentonita de magnesio, atapulgita, magma bentonita de sodio, etc. Las arcillas que son útiles en la presente invención incluyen arcillas extraídas de mina, arcillas que ocurren naturalmente así como arcillas sintéticas. Las arcillas deben ser aceptables farmacéuticamente. Una descripción más detallada de las arcillas y minerales de arcilla útiles en la presente se puede encontrar en las siguientes tres referencias, cada una de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad: Kírk-Othmer, Encvclopedia of Chemical Technology. Cuarta Edición, Vol. 6, páginas 381-423; Dell, D.J. "Smectite Clays in Personal Care Products", Cosmetics & Toiletries. Vol. 108, Mayo de 1993, páginas 79-85; y Theng B.K.G., "Formation and Properties of Clay-Polymer Complexes", Developments in Soil Science, Vol. 9. Las arcillas incluyen productos disponibles de Southern Clay Products, González, TX; Generichem, Totowa, NJ; R.T. Vanderbilt, Norwalk, CT; Smeotite, Inc., Casper, NY.

El agente activo Las composiciones de la presente invención también comprenden una cantidad segura y efectiva de por lo menos una agente farmacológicamente activo seleccionado del grupo que consiste en: (a) analgésicos, (b) descongestionantes, (c) expectorantes, (d) antítusivos, (e) antihistamínícos, (f) broncodilatadores, (g) anestésicos tópicos, (h) agentes de sensibilidad, (i) agentes para el cuidado oral, (j) diversos agentes para la respiración, (k) agentes gastrointestinales, y mezclas de los mismos. El nivel de agente farmacológicamente activo es de alrededor de 0.01% a aproximadamente 50%, preferiblemente de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 35%, en peso de la composición, a menos que se indique lo contrario. El agente activo puede ser soluble en agua, ligeramente soluble en agua, o insoluble en agua y tiene tamaños de partícula generalmente de por lo menos 1 miera.

Analgésicos Los analgésicos útiles para la invención incluyen cualquier analgésico narcótico y no narcótico, tal como mentol, acetaminofen, NSAIDs, salicilatos incluyendo aspirina (ácido acetilsalicílico), salsalato, salicilato de sodio, diflunísal, etc., y mezclas de los mismos, ¡ndometacina e isómeros o racematos ópticamente activos o metabolitos activos de NSAIDs (NSAIDs incluyen derivados de ácido propiónico, derivados de ácido acético, derivados de ácido fenámico, derivados de ácido difenilcarboxílico y oxicamas) incluyendo fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, cetoprofen, naproxen, oxaprozin, etodolac, ¡ndometacin, ketorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, meclofenamato, ácido mefenámico, piroxicam, bromfenac, carprofen, ácido tiaprofénico, cicloprofen, diclofenac, bencidomina, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Todos estos, así como sus escalas de dosis aceptables, se describen en los siguientes documentos: patente de E.U.A. 4,749,720 de Sunshine et al, expedida el 7 de junio de 1988; patente de E.U.A. 4,749,721 de Sunshine et al, expedida el 7 de junio de 1988; patente de E.U.A. 4,749,722 de Sunshine et al, expedida el 7 de junio de 1988; patente de E.U.A. 4,749,723 de Sunshine et al, expedida el 7 de junio de 1988; patente de E.U.A. 4,749,711 de Sunshine et al, expedida el 7 de junio de 1988; patente de E.U.A. 4,749,697 de Sunshine et al, expedida el 7 de junio de 1988; patente de E.U.A. 4,783,465 de Sunshine et al, expedida el 8 de noviembre de 1988, patente de E.U.A. 4,619,934 de Sunshine et al, expedida el 28 de octubre de 1986; patente de E.U.A. 4,840,962 de Sunshine et al, expedida el 20 de junio de 1989; patente de E.U.A. 4,906,625 de Sunshine et al, expedida el 6 de marzo de 1990; patente de E.U.A. 5,025,019 de Sunshíne et al, expedida 18 junio de 1991 ; patente de E.U.A. 4,552,899 de Sunshine et al, expedida el 12 de noviembre de 1985, Facts and Comparisons, 1998, p. 242-260, todas las anteriores se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Descongestionantes, expectorantes, antitusivos Los descongestionantes preparados para usarse en las composiciones de la presente invención incluyen pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrína, epinefrina, efedrina, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Los expectorantes (también conocidos como agentes mucolíticos) preferidos para usarse en la presente invención incluyen guaifenesina, glicerol yodado, guaiacolato de glicerilo, hidrato de terpina, cloruro de amonio, N-acetilcisteína y bromhexina, ambroxol, yoduro, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Los antitusivos preferidos para usarse en la presente invención incluyen aquellos tales como mentol (también puede usarse como un analgésico), dextrometorfan, clofedianol, carbetapentano, caramifen, noscapina, difenilhidramina, codeína, hídrocodona, hidromorfona, fominoben, benzonatato, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Todos esos componentes, así como sus escalas de dosis aceptables se describen en los siguientes documentos: patentes de E.U.A. de Sunshíne et al, listadas con anterioridad bajo analgésicos; patente de E.U.A. 4,619,934 de Sunshine et al, expedida el 28 de octubre de 1986, Facts and Camparísons, 1998, p. 173-228, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Antihistamínicos Ejemplos de agentes antihistamínicos preferidos para usarse en la presente invención incluyen antihistaminas sedantes y no sedantes, tales como difenhidramina, clemastina, clorfeniramina, dexclorfeniramína, bromfeniramina, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, tripolidina, doxilamina, tripelenamina, ciproheptadina, carbinoaxima, doxilamina, bromdifenhidramina, hidroxizina, pirilamina, prometazina, acrivastina, AHR-11325, fenindamina, astemizol, azatadina, azelastína, cetirizina, ebastina, fexofenadina, cetotifen, lodoxina, loratidina, descarboetoxiloratadina, levocabastina, mequítazina, oxatomida, setastina, tazífilina, temelastina, terfenadina, tripelenamina, carboxilato de terfenadina , feniltoloxamina, feniramina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos, isómeros o racematos ópticamente activos, y mezclas de los mismos. Todas estas antihistaminas, así como sus escalas de dosis aceptables se describen en: patentes de E.U.A. de Sunshine et al., listadas con anterioridad bajo analgésicos; Facts and Comparisons, 1998, p. 188-195, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Broncodilatadores También útiles son los broncodilatadores tales como sulfato de terbutalina, isoetarina, aminofilina, oxitrifilina, difilina, etilnorepinefrina, isoproterenol, epinefrina, isoprenalina, metaproterenol, bitoterol, teofilina, albuterol, isoproterenol y bitartrato de fenilefrina, bitolterol, sulfato de efedrina, acetato de pirbuterol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Todos estos broncodilatadores, así como sus escalas de dosis aceptables, se describen en Facts and Comparisons, 1998, p. 173b-179e, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Anestésicos tópicos Los anestésicos tópicos incluyen lidocaína, díbucaína, diclonina, benzocaína, butamben, tetracaína, praxomina, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Todos estos agentes así como sus escalas de dosis aceptables, se describen en Facts and Comparísons, 1998, p. 601-607, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Agentes de sensibilidad También útiles en la presente son los agentes de sensibilidad seleccionados del grupo que consiste en enfriadores, en agentes de salivación y agentes de calentamiento. Preferiblemente estos agentes se presentan en las composiciones a un nivel de alrededor de 0.001% a aproximadamente 10%, preferiblemente de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 1 %, en peso de la composición. Los agentes de enfriamiento adecuados incluyen carboxamidas, mentóles, tímol, alcanfor, guindilla, fenol, aceite de eucalipto, alcohol bencílico, alcohol salicílíco, etanol, aceite de clavo y hexilresorcinol, cetales, dioles y mezclas de los mismos. Los enfriadores preferidos son los agentes de paramentan carboxiamida tales como N-etil-p-metan-3-carboxamida (WS-3 suministrada por Sterling Organics), presentada por la patente de E.U.A. 4,136,163, expedida el 23 de enero de 1979, a Watson et al., que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Otro agente de paramentan carboxiamida preferido es N-2,3-trimetil-2-ísoprop¡lbutanam¡da, conocido como "WS-23", y mezclas de WS-3 y WS-23. Enfriadores preferidos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en mentol, 3-1-mentoxipropano-1 ,2-diol, conocido como TK-10 suministrado por Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokio, Japón, mentona glicerol acetal conocido como MGA, fabricado por Haarmann y Reimer, mentil lactato conocido como Frescolat® fabricado por Haarmann y Reímer, y mezclas de los mismos. Agentes de enfriamiento adicionales incluyen sulfonas cíclicas y sulfóxidos y otros, todos estos se describen en la patente de E.U.A. 4,032,661 , expedida el 28 de junio de 1977, a Rowsell et al., que se incorpora en la presente como referencia. Los términos "mentol" y "mentil" como se utilizan en la presente incluyen isómeros dextro y levógiro de estos compuestos y mezclas racémicas de los mismos. TK-10 se describe en detalle en la patente de E.U.A. 4,459,425, expedida el 10 de julio de 1984 a Amano et al, y se incorpora en la presente como referencia.

Los agentes de salivación de la presente invención incluyen Jambu® fabricado por Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokio, Japón. Los agentes de calentamiento incluyen guindilla y esteres de nicotinato, tales como nicotinato de bencilo.

Diversos agentes para la respiración También útiles en la presente son los diversos agentes para la respiración seleccionados del grupo que consiste en antagonistas de receptor de leucotrieno tales como zafirlukast, zileuton; productos de inhalación nasal tales como corticosteriodes, otros esteroides, beclometason, flunisolida, triamcinolona; mucolíticos como acetilcisteína; antícolinérgicos como bromuro de ipatropio; cromolin-sodio, nedocromil-sodio; agentes tensioactivos de pulmones; y mezclas de los mismos. Preferiblemente estos agentes están presentes en las composiciones en un nivel de cerca de 0.001 % a cerca de 10%, preferiblemente de cerca de 0.1% a cerca de 5% en peso de la composición.

Agentes para el cuidado oral El agente activo de la presente invención también puede comprender aquellos agentes útiles en el tratamiento de trastornos de la cavidad oral como es la placa, gingivitis, enfermedad periodontal, mal olor y caries. Estos agentes incluyen agentes antiinflamatorios, fluoruro y agentes antimicrobianos, bisfosfonatos, agentes anticálculos como pirofosfatos, antagonistas de receptor de H-2, y mezclas de los mismos.

Agentes antimicrobianos Los agentes antimicrobianos también pueden estar presentes en las composiciones de la presente invención. Tales agentes pueden incluir pero no se limitan a triclosán, 5-cioro-2(-2,4-diclorofenoxi)fenol, como se describe en The Merck Index, 11a edición (1989), página 1529 (entrada 9573), en la patente de E.U.A. no. 3,506,720 y en la solicitud de patente europea no. 0,251 ,591 de Beecham Group, PLC, publicada el 7 de enero de 1988; chorhexidina (Merck Index, no. 2090), alexidína (Merck Index, no 222); hexetidina (Merck Index, no. 4624); sanguinarina (Merck Index, no. 8320); cloruro de benzálconio (Merck Index, no. 1066); salicilanilida (Merck Index, no. 8299); bromuro de domifeno (Merck Index, no. 3411); cloruro de cetilpirídinio (CPC) (Merck Index, no. 2024); cloruro de tetradecilpiridinio (TPC); cloruro de N-tetradecil-4-etilpiridinio (TDEPC); octanídina; delmopinol, octapinol y otros derivados de piperidino; preparaciones de agentes de iones de zinc/estaño; antibióticos como augmentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina y metrodinazol; nistatina, ácido tánico (forma una película protectora sobre herpes labiales, ámpulas por fiebre y úlceras pequeñas) clotrimazol, peróxido de carbamida, anlexanox (indicado para el tratamiento de aftas); y análogos y sales de los agentes antiplaca antimicrobianos mencionados. En general, los agentes antimicrobianos comprenden de cerca de 0.1% a cerca de 5% en peso de las composiciones de la presente invención.

Agentes antiinflamatorios Los agentes antiínflamatorios también pueden estar presentes como el agente activo en las composiciones de la presente invención. Estos agentes están descritos en párrafos anteriores en la sección de analgésicos. Los agentes antiinflamatorios en general comprenden de cerca de 0.001% a cerca de 5% en peso de las composiciones de la presente invención.

Iones de fluoruro La presente invención también puede incorporar iones de fluoruro libres. Los iones de fluoruro libres que se prefieren pueden proveerse por fluoruro de sodio, fluoruro de estaño, fluoruro de indio y monofluorofosfato de sodio. El fluoruro de sodio es el ion de fluoruro libre que se prefiere principalmente. Norris et al., Patente de E.U.A. no. 2,946,725, expedida el 26 de julio de 1960 y Widder et al., Patente de E.U.A. no.3,678,154 expedida el 8 de julio de 1972, describen dichas sales y otras. Estas patentes se incorporan a la presente para referencia por completo. La presente composición puede contener cerca de 50 ppm a cerca de 3500 ppm, y preferiblemente de cerca de 500 ppm a cerca de 3000 ppm de ¡ones de fluoruro libre.

Agentes anticálculos La presente invención también puede incluir un agente anticálculos, preferiblemente una fuente de ion de pirofosfato que sea de una sal de pirofosfato. Las sales de pirofosfato útiles en las presentes composiciones incluyen las sales de pirofosfato de metal dialcalino, sales de pirofosfato de metal tetraalcalino y mezclas de las mismas. Las especies que se prefieren son el pírofosfato diácido de disodio (Na2H2P2?7), pirofosfato de tetrasodio (Na4P2O7), y pirofosfato de tetrapotasio (K4P2O7) en sus formas no hidratadas, así como hidratadas. En las composiciones de la presente invención, la sal de pirofosfato puede estar presente en una de tres maneras: disuelta predominantemente, no disuelta predominantemente, o una mezcla de pirofosfato disuelto y no disuelto. Las composiciones que comprenden predominantemente pírofosfato disuelto se refieren a composiciones en donde por lo menos una fuente de ion de pirofosfato está en una cantidad suficiente para proveer por lo menos cerca de 1.0% de iones de pirofosfato libres. La cantidad de iones de pirofosfato libres puede ser de 1 % a cerca de 15%, preferiblemente de cerca de 1.5% a cerca de 10%, y mucho muy preferiblemente de cerca de 2% a cerca de 6%. Los iones de pirofosfato libres pueden estar presentes en una variedad de estados protonados dependiendo del pH de la composición. Las composiciones que comprenden predominantemente pirofosfato no disuelto se refieren a composiciones que contienen no más de cerca de 20% de la sal de pirofosfato total disuelta en la composición, preferiblemente menos de cerca de 10% del pifosfato total disuelto en la composición. La sal de pirofosfato de tetrasodío es la sal de pirofosfato preferida en estas composiciones. El pirofosfato de tetrasodio puede ser la forma de sal anhidra o la forma decahidratada, o cualquier otra especie estable en forma sólida en las presentes composiciones. La sal es en su forma de partícula sólida, que puede ser su estado cristalino y/o amorfo, preferiblemente siendo el tamaño de partícula de la sal lo suficientemente pequeño para que sea aceptable estéticamente y fácilmente soluble durante el uso. La cantidad de sal de pirofosfato útil en la elaboración de estas composiciones es cualquier cantidad efectiva parta el control de sarro, y generalmente es de cerca 1.5% a cerca de 15%, preferiblemente de cerca de 2% a cerca de 10%, y mucho muy preferiblemente de cerca de 3% a cerca de 8% en peso de la composición. Las composiciones también pueden comprender una mezcla de sales de pirofosfato disuelto y no disuelto. Cualquiera de las sales mencionadas anteriormente puede usarse. Las sales de pirofosfato se describen con mayor detalle en Kirk & Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3a Edición Volumen 17, Wiley-lnterscience Publishers (1982), incorporado a la presente para referencia por completo, incluyendo todas las referencias incorporadas en Kirk & Othmer. Los agentes opcionales que se usarán en lugar de o en combinación con la sal de pirofosfato incluyen ácido poliaminopropansulfónico (AMPS), citrato de zinc trihidratado, polifosfatos, difofonatos (por ejemplo, EHDP, AHP), polipéptidos (como los ácidos políaspártico y poliglutámico) y mezclas de éstos.

Antagonista del receptor de H-2 El agente activo de la presente invención también puede un antagonista de H-2 selectivo incluyendo los compuestos que se describen en la patente de E.U.A. no. 5,294,433, Singer et al., expedida el 15 de marzo 1994, la cual se incorpora para referencia por completo.

Agentes gastrointestinales Los ejemplos de agentes gastrointestinales que se prefieren para usarse en la presente invención incluyen anticolínérgicos, incluyendo: atropina, clidínio y diciclomina; antiácidos, incluyendo hidróxido de aluminio, sales de bismuto básicas, así como subsalicilato de bismuto, citrato de ranítidína de bismuto, subcitrato de bismuto, subnitrato de bismuto, sales de aluminio o bismuto de sacáridos polisulfatados como octasulfato de aluminio-sacarosa u octasulfato de bismuto-sacarosa, simeticona, magaldrato y carbonato de calcio (otros ejemplos de antiácidos pueden encontrarse en 21CFR 331.11 que se incorpora a la presente para referencia); antagonistas de receptor de H2, incluyendo cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina; laxantes, incluyendo: bisacodilo, picosulfato y casantrol (otros ejemplos de laxantes pueden encontrarse en el Federal Registry, volumen 50, No.10, 15 de enero de 1985, páginas 2152-58, que se incorpora a la presente para referencia); agentes gastroprotectores, incluyendo sucralfato y gel húmedo de sucralfato; agentes gastrocinéticos y procínéticos incluyendo cisaprida, metoclopramida y eisaproda; inhibidores de bombeo de protones incluyendo omeprazol, lanzoprazol y antidiarréicos incluyendo difenoxilato y loperamida; agentes que son bacteriostáticos o bactericidas para el organismo inductor de ulcera Heliobacter pylorí como amoxicilina, metronidazol, eritromicina o nitrofurantoina y otros agentes para tratar H.pylorí descritos en la patente de EUA No. 5,256,684, de Marshall, expedida el 26 de octubre de 1993, a The Procter & Gamble Company que se incorpora a la presente para referencia por completo; los materiales polianiónicos útiles para el tratamiento de úlceras y otros trastornos gastrointestinales incluyendo amilopectína, carrageno, dextrina sulfatadas, hexafosfato de inositol u otros agentes similares. El término "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a las sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de las bases no orgánicas incluyen sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio, ferrosas, de zinc, manganosas, de aluminio, férricas, mangánica y similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como trietilamina, tripropilamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N-etilpiperidina, colina, betaína, etílenedíamína, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, resinas de poliamina y similares. También, pueden ser suministrados extractos de plantas u otras sustancias naturales que se sabe son efectivas contra cualquier trastorno gastrointestinal en las composiciones mucoadhesivas de la presente invención.

Excipientes farmacéuticamente aceptables La fase líquida de las suspensiones coloidales de la presente invención generalmente es agua. Estas composiciones comprenden agua de cerca de 5% a cerca de 98%, preferiblemente de cerca de 70%, a cerca de 95% en peso de la composición. Opcionalmente, estas composiciones acuosas también pueden contener cantidades adecuadas de conservadores, reguladores de pH, agentes emulsificantes, agentes suspensores, díluyentes, edulcorantes naturales o artificiales, agentes de enmascaramiento de sabor, agentes colorantes y agentes endulzantes, para proveer un producto final con una apariencia agradable y/o sabroso. Las composiciones también pueden comprender antíoxidantes, por ejemplo anizol hidroxibutilado o tolueno hidroxibutilado, y conservadores, por ejemplo, metil- o propil-paraben o benzoato de sodio, para prolongar y mejorar la vida en anaquel.

Para proveer dispersiones consistentes de las partículas sólidas mejorando así la estabilidad, especialmente para las formulaciones que comprenden sílice, las composiciones de la presente invención opcionalmente contendrán de cerca de 0.005% a cerca de 3%, preferiblemente de cerca de 0.01% a cerca de 1.5% de un ácido carboxílico de alquilo o arilo de Ci a C6, de cadena corta sustituido o no sustituido incluyendo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido butírico, ácido acético, ácido mélico, ácido maléico, ácido succínico, mezclas de los mismos y sales de los mismos. Se prefiere especialmente el citrato de sodio. Ejemplos específicos de vehículos y excipientes aceptables farmacéuticamente que pueden usarse para formular formas de dosificación oral, se describen en las patentes de EUA de Sunshine et al. listadas en párrafos anteriores bajo la sección de analgésicos.

Excipientes nasales acuosos aceptables farmacéuticamente Para composiciones intranasales, las composiciones de la presente invención comprenden un vehículo intranasal aceptable farmacéuticamente. Se prefiere para usarse en la presente los vehículos de solución salina acuosa. Estas soluciones, que generalmente contienen cloruro de sodio como la sal, se describen completamente en Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 19 (1995) página 1502, que se incorpora a la presente para referencia. La sal está presente en la solución en un nivel de cerca de 0.01 % a cerca de 2%, preferiblemente de cerca de 0.5% a cerca de 1.0% en peso de solución. Los vehículos nasales aceptables farmacéuticamente no tóxicos adecuados son conocidos por los expertos en la técnica. Obviamente, la opción de un vehículo adecuado dependerá de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal particular requerida, por ejemplo, si el agente activo se formulará en una solución nasal (para usarse como gotas o como un aerosol), una suspensión nasal, un ungüento nasal, un gel nasal, u otra forma nasal. Las formas de dosificación nasal son soluciones, geles y suspensiones, que normalmente contienen cloruro de sodio en una cantidad mayor de agua (preferiblemente agua purificada). Cantidades menores de otros ingredientes como ajustadores de pH ( por ejemplo un ácido como HCl), agentes emulsificantes o agentes dispersantes, agentes reguladores de pH, conservadores, agentes humectantes y agentes gelificantes también pueden estar presentes. Preferiblemente, la composición nasal es isotónica, es decir, tiene la misma presión osmótica que la sangre y el fluido lagrimal.

Auxiliares de consistencia opcionales Opcionalmente, los auxiliares de consistencia están presentes en un nivel de cerca de 0.1% a cerca de 50% en peso de la composición, preferiblemente de 1% a 30%, muy preferiblemente de cerca de 5% a cerca de 20% en peso. Estos auxiliares de consistencia son mono- y polioles de bajo peso molecular y se seleccionan del grupo que consiste en monosacáridos como glucosa (dextrosa), fructosa (levulosa); disacáridos como sacarosa, lactosa, maltosa, celobiosa y otros azucares, ribosa, glicerina, sorbitol, xilitol, inosítol, propilenglicol, galactosa, mañosa, xilosa, ramnosa, glutaraldehído, azucares invertidos, etanol, miel, manitol, polietilenglicol, glicerol y mezclas de los mismos; preferiblemente los polioles se seleccionan del grupo que consiste en miel, sorbitol, glicerina, glicerol y mezclas de los mismos. Estos compuestos proveen una estabilidad física mejorada a las presentes composiciones. Además, estos auxiliares de consistencia se prefieren para proveer la consistencia adecuada de la composición antes de la administración de manera que un grado óptimo de diseminación sobre la mucosa se logre después de la administración. Específicamente, estos auxiliares de consistencia reducirán o retardarán la velocidad en que las partículas en las dispersiones forman puentes o se absorben por la mucina de mucosa. Esto permite que la composición se disemine mejor y recubra el tejido antes de que la activación ocasione que la viscosidad de la composición incremente.

Método de uso y elaboración de la composición Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por aplicación oral (la dosis se traga), aplicación tópica a la cavidad oral (asperjarse en la cavidad oral, administración por compresas o tópica en general), y/o ¡ntranasalmente, en una cantidad segura y efectiva.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa que los componentes que se encuentran en las composiciones de la presente invención son compatibles, seguros y adecuados para la administración peroral, oral y/o intranasal para un humano o animal inferior. El término "compatible", como se usa en la presente, significa que los componentes de las composiciones farmacéuticas son capaces de mezclarse entre sí, de manera que no se presente una interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica y/o la seguridad de las composiciones farmacéuticas bajo situaciones de uso ordinario. Por "cantidad segura y efectiva" como se usa en la presente se quiere decir una cantidad de sílice, dióxido de titanio, arcilla o agente activo, etc., suficientemente alta para modificar de manera importante (positiva) la condición a tratar o para producir el resultado deseado, pero lo suficientemente baja para evitar efectos colaterales graves (en una relación razonable beneficio/riesgo), dentro del alcance del juicio del médico/dentista. La cantidad segura y efectiva variará de conformidad con la condición particular o enfermedad tratada, la edad y condición física del paciente en tratamiento, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, la forma específica de las partículas o agente activo empleado, y el vehículo particular en el que se aplica el agente activo o las partículas. La cantidad de la composición mucoadhesiva farmacéutica administrada depende del porcentaje de ingredientes activos y/o componente en partículas dentro de su fórmula, como un analgésico, descongestionante, supresor de tos, expectorante, antihistamínico, agente auxiliar del tracto respiratorio, agente auxiliar gastrointestinal, etc. requerido por las características de dosis, estabilidad y liberación y otros parámetros farmacéuticos. Usualmente, de cerca de 0.2 mg/kg a cerca de 500 mg/kg por día, preferiblemente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 300 mg/kg por día y mucho muy preferiblemente de cerca de 5 mg/kg por día acerca de 200 mg/kg por día de la composición farmacéutica se administra como se describe en la presente. Esta cantidad puede administrarse en una dosis única, o preferiblemente, en varias dosis diarias (de 2 a 6), o administrarse como una dosificación de liberación sostenida en el curso de tratamiento. Generalmente, cada dosificación individual de las composiciones farmacéuticas de la presente invención varía de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, preferiblemente de cerca de 2 mg/kg a cerca de 15 mg/kg y mucho muy preferiblemente de cerca de 3 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Aunque las dosificaciones mayores que las mencionadas pueden ser efectivas, debe tenerse cuidado como con cualquier otro fármaco en algunos individuos para evitar efectos colaterales adversos. Las composiciones líquidas de la presente invención pueden administrarse enjuagando la cavidad oral con la composición seguida por tragar o expectorar la composición. Además, la composición puede administrarse de manera intranasal, o peroral como líquido, o asperjarse en la cavidad oral o asperjarse en la parte posterior de la garganta. Además, cápsulas de gelatina suave (u otras cápsulas suaves) pueden llenarse con la composición líquida de la presente invención. Esta cápsula líquida puede ser mascada por el individuo para liberar el líquido en la cavidad oral, garganta y/o tracto digestivo. Preferiblemente, la composición intranasal se aplica a la mucosa nasal mediante aplicación tópica (asperjado y/o gotas) en una cantidad segura y efectiva de la composición para tratar síntomas nasales. La frecuencia de aplicación tópica a la mucosa nasal variará, dependiendo de las necesidades personales o médicas, pero en general varía de cerca de una vez por día a cerca de 4 veces diarias, preferiblemente 2 veces diarias. Una dosis típica consta de 1 a 4 aspersiones por fosa nasal. La isotonicidad deseada de las composiciones intranasales de la presente invención pude lograrse usando, por ejemplo, el cloruro de sodio ya presente, u otros agentes farmacéuticamente aceptables como dextrosa, ácido bórico, ácido cítrico, tartrato de sodio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, propilenglicol u otros solutos orgánicos o inorgánicos, o mezclas de los mismos. Particularmente se prefiere el cloruro de sodio para reguladores de pH que contienen iones de sodio. Ejemplos adicionales equivalentes de cloruro de sodio se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences páginas 1491-1497, (Alfonso Gennaro edición 18, 1990). Al administrar una dosis de la composición de la presente invención, es importante no diluir adicíonalmente la composición con agua u otro líquido. Una dilución adicional disminuirá o eliminará la propiedad mucoadhesiva de las composiciones de la presente. Las composiciones líquidas de la presente invención están elaboradas mediante prácticas farmacéuticas convencionales. En la preparación de formas de dosificación oral líquida, el componente activo y el componente en partículas se incorporan en un vehículo farmacéutico aceptable oralmente con base acuosa con base consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Como se señaló anteriormente, esta composición líquida puede administrarse como es o puede incorporarse en una cápsula de gelatina (u otra cápsula suave) que puede mascarse o romperse para administrar la composición. Los métodos para la preparación y elaboración de dispersiones coloidales, suspensiones y/o la incorporación de éstas en cápsulas de gelatina, etc., se analizan en Remington's Pharmaceutical Sciences edición 19, 1995 vol. II (editor, Alfonso R. Gennaro), páginas 1509-1518 y 1615-1649, incorporada a la presente para referencia. Los siguientes ejemplos ilustran modalidades de la presente invención, en donde se combinan los ingredientes esenciales y opcionales. La presente invención no está limitada por estos ejemplos.

EJEMPLO 1 Dispersión que contiene subsalicilato de bismuto para trastornos del estómago y tracto intestinal 1 Uniforme, esférico y con superficie sin recubrir y con tamaño de partícula principal con un diámetro de aproximadamente 50 nm. Esto puede hacerse mediante un método que se describe en N. Kallay y E. Matijevic. Langmuir 1 , página 195, 1985.

Preparación Se añade el TiO2 con agitación al agua hasta obtener una dispersión informe. Se añade polvo de subsalicilato de bismuto y se agita durante 5 minutos. Se dispersa toda la mezcla adicíonalmente por tratamiento ultrasónico para asegurar una dispersión completa y homogénea. Puede añadirse sabor, por ejemplo menta y edulcorante como sacarina de sodio.

Uso Una persona que tiene gastritis ingiere la formulación en cucharadas. La administración de dos cucharas cada dos horas proporciona el agente activo a la superficie mucosa del estomago y alivia el malestar.

EJEMPLO 2 Antiácido de hidróxido de aluminio dirigido especialmente al esófago distal y esfínter esofágico (Cab-O-Sil M5) disponible de Cabot Corporation.

Preparación Se prepara una dispersión al 6% de sílice en agua agitando la sílice en agua purificada. Después de obtener una dispersión uniforme, se añade el polvo de hidróxido de aluminio con agitación. Se trata esta mezcla con energía ultrasónica (por este procedimiento, las partículas de sílice que estuvieron en forma de agregados pequeños, se separan y migran para recubrir las partículas de gel de hidróxido de aluminio). Después de obtener una dispersión uniforme mediante tratamiento de sonido, se añade el 2.3% final de sílice con agitación suave. Puede añadirse sabor y edulcorante como se desee. La relación del volumen de sedimentación es 1.

Uso Una persona que experimenta pirosis debido a reflujos ingiere una cucharada de la formulación cada 2 horas. El malestar de ardor se detendrá casi inmediatamente cuando la formulación de antiácido haga contacto con la mucosa del esófago. Se mantiene alguna cantidad de antiácido de óxido de aluminio dentro de la región esofágica distal lista para neutralizar cualquier ácido gástrico adicional que pueda volver a someterse a reflujo.

EJEMPLO 3 Dispersión de sucralfato con recubrimiento y retención en mucosa mejorados 3 (Cab-O-Sil M5) disponible de Cabot Corporation. 4 Disponible de Katsura, Japón Preparación Se combina Cab-O-Sil y agua y se agita manualmente hasta obtener una dispersión uniforme. Se añade el sorbitol y se mezcla. Se añade sucralfato y se mezcla manualmente usando una espátula. La formulación será una pasta gruesa. Se añade el citrato de sodio dihidratado y se mezcla nuevamente. La formulación se licuará a la adición del citrato de sodio. Se trata con energía ultrasónica hasta formar una dispersión uniforme microscópicamente. Puede añadirse sabor y edulcorante como se deseé.

Uso Una persona que experimenta de esofagitis ingiere una cucharada dos veces diarias hasta que la esofagitis es aliviada. La relación de volumen de sedimentación de esta formulación es 1.

EJEMPLO 4 Antiácido gue contiene carbonato de calcio con retención en el esófago mejorada Tipo HA. 6 Mentol, 3-1-mentoxipropan-1 ,2-diol elaborado por Takasago. 7 N-etil-p-mentan-3-carboxamida Preparación Se mezcla toda el agua con excepción del 2% con el silicato de magnesio-aluminio y se agita bajo esfuerzo cortante alto durante por io menos 1 hora. Se añade glicerina y sorbitol y se mezcla por completo. Se añade bicarbonato de potasio y carbonato de calcio con agitación vigorosa hasta lograr una consistencia uniforme. Se añade sacarosa y se agita para obtener una consistencia uniforme. Se disuelve el TK-10, fosfato de potasio monobásico, el sabor de crema de vainilla y el color verde en el 2% de agua remanente. Se añade a los otros ingrediente y se mezcla hasta obtener una consistencia uniforme. Se combina el alcohol bencílico al 0.16% con los parabenos y se añade a los otros ingredientes y se mezcla hasta obtener una consistencia uniforme. Se combina el sabor a menta, el alcohol bencílico al 0.04%, y WS-3, y se añade a los otros ingredientes y se mezcla hasta obtener una consistencia uniforme. Se añade el peróxido de hidrógeno y se mezcla aproximadamente durante 10 minutos. La relación de volumen de sedimentación de esta composición es 1. La viscosidad de esfuerzo cortante cero es 256,800 pascal segundos. La relación de viscosidad activada 2.37, y la viscosidad de alto esfuerzo cortante, a 100 por segundos, es 0.848 pascal segundos. El porcentaje retenido después de 30 enjuagues en saliva por el método analizado anteriormente es 90.3%.

Uso Una persona que experimenta pirosis ingiere una o dos cucharadas. Generalmente, sólo será necesario una administración para aliviar el dolor de la pirosis, y el alivio será muy rápido.

EJEMPLO 5 Subsalicilato de bismuto gue contiene líguido con retención en esófago mejorada para la pirosis Tipo NA.

Preparación Se mezcla toda el agua con excepción del 2% con el silicato de magnesio- aluminio y se agita bajo alto esfuerzo cortante durante por lo menos 1 hora para hidratar completamente. Se añade subsalicilato de bismuto y se agita durante 10 minutos. Se dispersa con energía ultrasónica durante 20 minutos. Por separado, se disuelven todos los demás componentes en el 2% de agua remanente. Se añaden a la dispersión de silicato de magnesio-aluminío/bismuto y se agita durante 15 minutos. Se ajusta el pH a aproximadamente 4. La relación de volumen de sedimentación es 1. La viscosidad de esfuerzo cortante cero es 1 ,090,000 pascal segundos. La relación de viscosidad activada es 1.26, y la viscosidad de alto esfuerzo cortante, a 100 por segundos, es 0.705 pascal segundos. El porcentaje retenido después de 30 enjuagues en saliva por el método analizado anteriormente es 94.8%.

Uso Una persona que presenta pirosis toma una cucharada tan pronto como sea posible después de iniciado el malestar. El alivio de la pirosis es casi inmediato y una capa de recubrimiento paliativo se retiene en el esófago para evitar otros eventos de reflujo en las siguientes horas para que no ocasione más dolor.

EJEMPLO 6 Vehículo demulcente para tratamiento de dolor de garganta y tos 9 Mentol, 3-1-mentox¡ proano-1 ,2-diol elaborado por Takasago. 10 Tipo HA.

Preparación Se mezcla toda el agua con el silicato de magnesio-aluminio y se agita bajo esfuerzo cortante alto durante por lo menos una hora para hidratar completamente. Se añade estearato de polioxílo 40, ácido cítrico, citrato de sodio, benzoato de sodio y sacarina de sodio a la dispersión de silicato de magnesio-aluminio. Por separado, se combina el etanol y el propilenglicol y se mezcla. Se añade mentol, aceite de eucalipto, TK 10 y dextrometorfano a la mezcla de etanol/propilenglicol. Se añade la solución de etanol/propilenglicol al recipiente principal con silicato de magnesio-aluminio y se mezcla. Se añade miel, sabor y color y se mezcla durante 10 minutos. Se añade el guaicolato de glicerilo como un polvo finamente molido en el paso final y se mezcla durante por lo menos 10 minutos. La relación de volumen de sedimentación es mayor de cerca de 0.98. La viscosidad de esfuerzo cortante cero es 55,400 pascal segundos. La relación de viscosidad activada es 1.33, y la viscosidad de esfuerzo cortante alto, a 100 por segundo, es 0.282 pascal segundos.

Uso Cuando 15cc de la composición anterior se administra con una cuchara a una persona con dolor de garganta o tos, el líquido se disemina sobre la garganta y provee un recubrimiento para minimizar el dolor de garganta y la tos. El material de recubrimiento se siente en la garganta durante por lo menos 1 hora y no se deslava al tomar líquidos. La formulación también provee una cantidad efectiva de medicamento antisusivo, bromhidrato de dextrometorfano. Una persona con una tos productiva, húmeda ingiere 15 ce de la composición B. Una combinación de las propiedades demulcentes del vehículo y la acción del expectorante del guaicolato de glicerilo provee una capacidad mejorada para aclarar la mucosa. También se obtiene una acción de alivio en la garganta, y una cantidad efectiva del agente antitusivo dextrometorfano se administra sistémicamente. El medicamento antitusivo del ejemplo 6 puede sustituirse con difenhidramina, codeína, hidrocodona e hidromorfona.

EJEMPLO 7 Vehículo demulcente y calmante para aliviar el dolor de garganta irritada por la tos, proveyendo un suministro prolongado de mentol aromático para tratamiento por inhalación de la tos Preparación Se mezcla el alcohol etílico USP y el propilenglicol en un recipiente por separado. Se añade mentol y aceite de eucalipto y se mezcla para hacer clara la solución (solución cosolvente). Se coloca el agua en un recipiente de mezclado separado. Se añade todos los demás ingredientes con excepción de la solución de cosolvente y la sílice, y se agita para disolver. Se añade la solución de cosolvente a la solución de agua. Se mezcla. Se añade lentamente la sílice con mezclado moderado de un mezclador tipo propulsor. Después de añadir toda la sílice, sé continua mezclando de 5 a 10 minutos adicionales. El sobremezclado, o usar una intensidad demasiado alta, como la que se lograría con un mezclador de esfuerzo cortante alto, ocasionará que el producto sea muy delgado y tenga una baja estabilidad de viscosidad. Se desgasifica con mezclado para eliminar las burbujas de aire.

Uso Debido a la importante combinación de la viscosidad alta cuando está en reposo, pero el importantísimo adelgazamiento por esfuerzo cortante a un alto esfuerzo cortante, la formulación puede atomizarse y aplicarse como un recubrimiento de asperjado fino en la parte posterior de la garganta. El producto se llena en una bomba de atomización operada manualmente y se ajusta en una botella con un vastago que está diseñado para deprimir la lengua y dirigir de manera concurrente la dispersión atomizada sobre la lengua y en la parte posterior de la garganta (Místette Mark II ajustado con un adaptador de garganta largo de CalMar-Albert GmbH). Cinco activaciones aplicadas a la parte posterior de la garganta de una persona con una tos secundaria a un resfriado y/o una garganta inflamada y con dolor, suministrara un mililitro de la dispersión en el área afectada. La mayor parte de la formulación se retendrá en la garganta y en la región faríngea en lugar de ingerirse. Los 5 mg de mentol en la formulación se volatilizarán en cada respiro al pasar sobre el recubrimiento terapéutico, y llegarán a los pulmones en donde alivia el reflejo de la tos. En el ejemplo anterior, la benzocaína puede sustituirse con anestésicos locales, como lidocaína y dibucaína. Estas composiciones pueden usarse alternativamente como un enjuague bucal, en donde un sujeto se enjuaga la boca con 15 ml durante aproximadamente 30 segundos y posteriormente hace expectoraciones.

EJEMPLO 8 Enjuague bucal refrescante del aliento con sensación de alivio y acción prolongada.

Preparación Composición A 1.) Se mezcla el etanol, propilenglicol y glicerina. Se disuelve el salicilato de metilo, tímol, eucaliptol y mentol en esta mezcla de solvente. 2.) Por separado, se dispersa el Cabosil en agua con mezclado moderado en un mezclador tipo propulsor. Después de añadir toda la sílice, se continúa con el mezclado durante 5 a 10 minutos adicionales. El sobremezclado o el uso de una intensidad demasiada alta como podría lograrse con un mezclador de esfuerzo cortante alto, ocasionará que el producto sea muy delgado y tenga una baja estabilidad de viscosidad. Se añade el benzoato de sodio a I a dispersión de sílice y se disuelve con mezclado suave. 3.) Se vierte toda la solución de solvente del paso 1 en la dispersión de sílice. Sé degasifica brevemente con mezclado para eliminar las burbujas de aire.

Composición B 1.) Se mezcla toda el agua con la arcilla y se agita bajo esfuerzo cortante durante por lo menos una hora para hidratar por completo la arcilla. 2.) En un recipiente separado, se combina etanol, propílenglicol y glicerina, y se mezcla. Se añade el mentol, eucaliptol y timol a esta mezcla de solvente y se agita durante por lo menos 10 minutos, con el recipiente cubierto. 3.) Se añade toda la mezcla cosolvente con los componentes aromáticos a la arcilla hidratada y se mezcla con agitación suave, por lo menos 5 minutos. Se añade el salicilato de metilo, sacarina y lauril sulfato de sodio y se mezcla con agitación baja durante 15 minutos adicionales.

Uso De 10 a 20 ml del enjuague se coloca en la boca y se hace circular por toda la boca durante 30 segundos antes de la expectoración. Los materiales que ocasionan olores se eliminan efectivamente de la boca y se retiene una capa placentera de agentes refrescantes del aliento en una capa delgada dentro de la boca y sobre la lengua.

EJEMPLO 9 11 Uniforme esférico y superficie sin recubrimiento y de aproximadamente un tamaño de partícula primaria de 50 nm de diámetro. Esto puede lograrse mediante un método descrito en N: Kallay y E. Matijevic. Langmuir 1 , p. 195, 1985.

Preparación Se disuelve el mentol y el sabor a limón en una mezcla de propilenglicol y etanol. Por separado, el dióxido de titanio se dispersa en agua purificada usando mezclado moderado en un mezclador tipo propulsor. Los ingredientes remanentes se añaden a la dispersión de dióxido de titanio/agua, y se continúa el mezclado suave para disolver los ingredientes. Por último, la solución de mentol en etanol y propilenglicol se añade a la fracción acuosa y se continúa el mezclado como hasta ahora durante aproximadamente 10 minutos.

Uso Una persona con dolor de garganta inflamada administra una cucharadita cada hora para aliviar el tejido inflamado. En el ejemplo anterior el mentol puede sustituirse con NSAID listado en la sección de analgésicos en párrafos anteriores.

EJEMPLO 10 Descongestivo intranasal mucorretententivo en aspersor Preparación Composición A Se dispersa la arcilla en la mitad del agua total con mezclado de esfuerzo cortante alto durante por lo menos 1 hora. Se disuelven los otros ingredientes en agua fría mediante agitación. Se filtra esta solución a través de un filtro de membrana de acetato de celulosa. Se combina la solución filtrada con la dispersión de arcilla y se agita, por lo menos, durante 10 minutos. Se añade sabor en una cantidad adecuada para proveer un sabor agradable. Se añade alcanfor y eucaliptol en cantidades adecuadas para proveer un aroma placentero durante el uso. Botellas de bomba de aspersión nasal operadas manualmente se llenan con esta mezcla final.

Composición B Se dispersa la sílice en el agua con agitación suave durante por lo menos 10 minutos. Los demás componentes se añaden, con excepción de tiloxapol, y se agita suavemente 120 minutos más. Se añade tiloxapol y se agita durante por lo menos 20 minutos, asegurando nuevamente que la agitación sea suave.

Composición C Se dispersa la goma de xantano en agua con agitación moderada durante por lo menos 30 minutos. Se añade el dióxido de titanio y se mezcla vigorosamente durante 12 minutos, posteriormente el mezclado continúa suavemente durante 10 minutos. Se añade los otros componentes con excepción de tiloxapol y se agita 10 minutos más con mezclado moderado. Se añade tiloxapol y se agita durante por lo menos 20 minutos con agitación suave, teniendo cuidado de que no entre aire a la formulación.

Uso Un sujeto con congestión asperja de 5 a 500 microlitros de cualquiera de las soluciones anteriores en cada fosa nasal 3 veces por día. Las propiedades de flujo y activación de la formulación con el recubrimiento de la mucosa en el pasaje nasal ocasionan que la formulación y la oximetazolina activa sean retenidas dentro de la región de los turbinados nasales inflamados, proveyendo un efecto descongestionante prolongado en los vasos sanguíneos ¡ntranasales.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica acuosa líquida, peroral u oral mucorretentiva que comprende: a) de cerca de 2% a cerca de 50% en peso de la composición de partículas coloidales de dióxido de titanio y; b) una cantidad segura y efectiva de una activo farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes gastrointestinales, analgésicos, descongestionantes, expectorantes, antitusivos, antihistamínicos, broncodilatadores, anestésicos tópicos, agentes de sensibilidad, agentes para el cuidado oral, diversos agentes para mejorar la respiración y mezclas de los mismos; en donde la composición tiene una relación de volumen de sedimentación de más de cerca de 0.90 al medirla después de cerca 48 horas, una relación de viscosidad activada de por lo menos cerca de 1.2; en donde el agente gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en anticolinérgicos, antagonistas de receptor H2, laxantes, sales de bismuto, sales de aluminio o bismuto de sacáridos polisulfatados, gastroprotectores, agentes procinéticos y gastrocínéticos, inhibidores de bombeo de protones, antidiarreicos, agentes efectivos para el tratamiento de H. pyiorí, agentes polianiónicos, extractos vegetales efectivos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, y mezclas de los mismos.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición tiene una relación de volumen de sedimentación de más de cerca de 0.95, al medirla después de aproximadamente 48 horas.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la composición tiene una relación de volumen de sedimentación de más de cerca de 0.98, al medirla después de cerca 48 horas. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición tiene una relación de viscosidad activada de por lo menos cerca de 1.

4. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la composición tiene una relación de viscosidad activada de por lo menos cerca de 1.

5.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el nivel de dióxido de titanio es de cerca de 3% a cerca de 15% en peso de la composición.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el dióxido de titanio tiene un tamaño de partícula media de menos de cerca de 1 miera.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una viscosidad de esfuerzo cortante cero de más de cerca de 2,000 pascal segundos.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la composición tiene una viscosidad de esfuerzo cortante cero de más de cerca de 7500 pascal segundos.

10.- Una composición farmacéutica líquida acuosa ¡ntranasal mucorretentiva que comprende: a) de cerca de 2% a cerca de 50% de peso de la composición de partículas coloidales de dióxido de titanio; y b) una cantidad segura y efectiva de un activo farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes gastrointestinales, analgésicos, descongestionantes, expectorantes, antitusivos, antihistamínicos, broncodilatadores, anestésicos tópicos, agentes de sensibilidad, agentes para el cuidado oral, diversos agentes auxiliares en la respiración, y mezclas de los mismos; caracterizada porque la composición tiene una relación de volumen de sedimentación de más de cerca de 0.90 al medirla después de cerca de 48 horas y una relación de viscosidad activada de por lo menos cerca de 1.2.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la composición tiene una relación de volumen de sedimentación de más de cerca de 0.95, al medirla después de cerca de 48 horas.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 caracterizada además porque la composición tiene una relación de volumen de sedimentación de más de cerca de 0.98, al medirla después de cerca de 48 horas.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la composición tiene una relación de viscosidad activada de por lo menos cerca de 1.4.

14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13 caracterizada además porque la composición tiene una relación de viscosidad activada de por lo menos cerca de 1.5.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el nivel de sílice es de cerca de 3% a cerca de 15% el peso de la composición.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el dióxido de titanio tiene un tamaño de partícula media de menos de cerca de 1 miera.

17.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la composición tiene una viscosidad de esfuerzo cortante cero de más de cerca de 2000 pascal segundos.

18.- La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la composición tiene una viscosidad de esfuerzo cortante cero de más de cerca de 7500 pascal segundos.

19.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para recubrir el tracto digestivo.

20.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 10 para la elaboración de un medicamento para recubrir la mucosa nasal.

21.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para evitar o tratar síntomas de infecciones en el tracto respiratorio superior o irritación o lesión del tejido del tracto respiratorio superior.

22.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 10 para la elaboración de un medicamento para evitar o tratar síntomas de infecciones en el tracto respiratorio superior o irritación o lesión en el tejido del tracto respiratorio superior.