MXPA01001721A

MXPA01001721A - Nuevo uso de derivados de taxoide.

Info

Publication number: MXPA01001721A
Application number: MXPA01001721A
Authority: MX
Inventors: Clive Brealey
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1998-08-20
Filing date: 1999-08-18
Publication date: 2005-06-03
Also published as: HUP0104000A2; AU5742099A; HUP0104000A3; CA2341191A1; TR200100575T2; NO20010655L; WO2000010547A3; SK2352001A3; IL141231A0; JP2002523364A; KR20010079665A; EE200100082A; EP1105119A2; NO20010655D0; CN1313764A; BG105273A; WO2000010547A2

Abstract

La presente invencion se relaciona con un uso novedoso de derivados de taxoide. Se relaciona de manera mas precisa con un metodo para tratar la proliferacion celular anormal de diferentes lineas de celulas resistentes que expresan P-glicoproteina de resistencia a multiples farmacos. Este tipo de celulas son representativas de celulas del cancer de colon. Los productos de la presente invencion tambien son utiles para trazar el cancer de colon de mamiferos, incluyendo el hombre. El compuesto preferido es el (2R,3S)-3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil- propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5¦, 20-epoxi-1¦- hidroxi-7¦-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo.

Description

NUEVO USO DE DERIVADOS DE TAXOIDE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un nuevo uso de derivados de taxoide. Se relaciona de manera más precisa con un método para tratar la proliferación celular anormal de diferentes lineas de células resistentes que expresan P-glicoproteina de resistencia a múltiples fármacos. Este tipo de células son representativas de células del cáncer de colon. La presente invención se relaciona con el tratamiento de la proliferación celular anormal de diferentes lineas de células resistentes que expresan P-glicoproteina de resistencia a múltiples fármacos y también se relaciona con el ' tratamiento de la proliferación celular anormal de diferentes lineas de células resistentes que expresan P-glicoproteína de resistencia a múltiples fármacos y también se relaciona con el tratamiento de tumores de colon de mamíferos incluyendo el hombre mediante la administración de un compuesto de fórmula general (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: Ref: 126589 en la cual: Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general: .

OH en la cual: Ri representa un radical benzoilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos o radicales idénticos o diferentes elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales alcoxi que contienen de 1 a A átomos de carbono o radicales trifluorometilo, un radical tenoilo o furoilo o un radical RT-0-CO- en el cual R2 representa: - un radical alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, - un radical alquenilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, - un radical alquinilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, - un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, - un radical cicloalquenilo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono o - un radical bicicloalquilo que contiene de 7 a 10 átomos de carbono, estando esos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos de átomos de halógeno y radicales hidroxilo, radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales dialquilamino en los cuales cada porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, radicales piperidino o morfolino, radicales 1-piperacinilo (opcionalmente sustituidos en la posición 4 con un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o con un radical fenil alquilo en la cual la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono) , radicales cicloalquilo que contienen de 3 a 6 átomos de carbono, radicales cicloalquenilo que contienen de 4 a 6 átomos de carbono, radicales fenilo (opcionalmente sustituidos con un o más átomos o radicales elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono) , radicales ciano o carboxilo o radicales alcoxicarbonilo en los cuales la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, - un radical fenilo o a- o ß- naftilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o radicales alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o - un radical heteroc clico aromático de 5 miembros preferiblemente elegido de los radicales furilo y tienilo, - o un radical heterociclico saturado que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, R representa un radical alquilo no ramificado o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, un radical alquenilo no ramificado o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, un radical alquinilo no ramificado o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical fenilo o a- o ß-naftilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos o radicales elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y trifluorometilo, o un heterociclo aromático de 5 miembros que contiene uno o más heteroátomos idénticos y diferentes elegidos de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o alcoxicarbonilo, en el entendimiento de que, en los sustituyentes de los radicales fenilo, a- o ß-naftilo y heterocíclicos aromáticos, los radicales alquilo y las porciones alquilo de los otros radicales contienen de 1 a 4 átomos de carbono, y que los radicales alquenilo y alquinilo contienen de 2 a 8 átomos de carbono, y que los radicales arilo son radicales fenilo o a- o ß-naftilo, R representa un radical alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena no ramificada o ramificada, un radical alqueniloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en una cadena no ramificada o ramificada, un radical alquiniloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en una cadena no ramificada o ramificada, un radical cicloalquiloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical cicloalqueniloxi que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, estando esos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno o con un radical alooxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical alquiltio que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical carboxilo, un radical alquiloxicarbonilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical ciano o carbamoilo o un radical N-alquilcarbamoilo o N,N-dialquilcarbamoilo en el cual cada porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono o, .con el átomo de nitrógeno al cual está ligado, forma un radical heterociclico de 5 ó 6 miembros saturado, que opcionalmente contiene un segundo heteroátomo elegido de átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, opcionalmente sustituido con un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo o un radical fenilalquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, R¾ representa un radical alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena no ramificada o ramificada, un radical alqueniloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical alquiniloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquiloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un radical cicloalqueniloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, estando esos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno o con un radical alcoxi que contiene de 1 a- 4 átomos de carbono, un radical alquiltio que contiene de 2 a 4 átomos de carbono o un radical carboxilo, un radical alquiloxicarbonilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical ciano o carbamoilo o un radical N-alquilcarbamoilo o N, -dialquilcarbamoilo en el cual cada porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono o, con el átomo de nitrógeno al cual está ligado, forma un radical heterociclico de 5 ó 6 miembros saturado, que opcionalmente contiene un segundo heteroátomo elegido de átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, opcionalmente sustituido con un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo o un radical fenilalquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 á 4 átomos de carbono.

De manera preferible, los radicales arilo que pueden ser representados por R3 son radicales fenilo o a- o ß-naftilo opcional ente sustituidos con uno o más átomos o radicales elegidos de átomos de halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo) y radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alcoxlcarbonilo, carbamoilo, dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y trifluorometilo, con entendimiento de que los radicales alquilo y las porciones alquilo de los otros radicales contienen de 1 a 4 átomos de carbono, que los radicales alquenilo y alquinilo contienen de 2 a 8 átomos de carbono y que los radicales arilo son radicales fenilo o a- o ß-naf ilo . De manera preferible, los radicales heterociclicos que pueden ser representados por R3 son radicales heterociclicos de 5 miembros que contienen uno o más átomos idénticos o diferentes elegidos de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituidos con uno. o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de átomos de halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo) y radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales arilo que contienen de 6 a 10 átomos de carbono, radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales ariloxi que contienen de 6 a 10 átomos de carbono, radicales amino, radicales alquilamino que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales dialquilamino en las cuales cada porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, radicales acilamino en los cuales la porción acilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, radicales alcoxicarbonilamino que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales acilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, radicales arilocarbonilo en los cuales la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono, radicales ciano, carboxilo o carbamoilo, radicales alquilcarbamoilo en los cuales la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, radicales dialquilcarbamoilo en los cuales cada porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono o radicales alcoxicarbonilo en los cuales la porción alcoxi contiene de 1 a 4 átomos de carbono. De manera preferible, los radicales R4 y R5, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan radicales alcoxi no ramificados o ramificados que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con un radical metoxi, etoxi, etiltio, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ciano, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N, N-dimet i 1carbamoilo, N , N-dietilcarbamoilo, N-pirrolidinocarbonilo o N-piperidinocarbonilo.

De manera más específica, la presente invención se relaciona con los productos de fórmula general (I) en la cual Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula" general (II) en la cual Ri representa un radical benzoilo o un radical R2-0-C0- en el cual R2 representa un radical ter-butilo y R3 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos o radicales idénticos o diferentes elegidos de átomos de halógeno (flúor, cloro) y radicales alquilo (metil), alcoxi (metoxi), dialquilamino (dimetilamino) , acilamino (acetilamino) , alcoxicarbonilamino (ter-butoxicarbonilamino) o trifluorometilo, o radicales 2- ó 3-furilo, 2- o 3-tienilo o 2-, 4- o 5-tiazolilo, y R<¡ y Rs, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un radical alcoxi no ramificado o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. De manera aún más preferible, la presente invención se relaciona con los productos de fórmula general (I) en la cual Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de fórmula general (II) en la cual Ri representa un radical benzoilo o un radical R2-O-CO- en el cual R2 representa un radical ter-butilo y R3 representa un radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclohexilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo, y R4 y R5, los cuales pueden ser idénticos o diferentes representan cada uno un radical metoxi, etoxi o propoxi . De interés aún más especial son los productos de fórmula general (I) en la cual R3 representa un radical fenilo y Ri representa un radical ter-butoxicarbonilo, R4 y R5, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un radical metoxi, etoxi o propoxi. Con un interés aún mayor, la presente invención se relaciona con el (2R, 3S) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5P, 20-epoxi-ip-hidroxi-7p, 10p-dimetoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-ilo de fórmula (la) CH, Se sabe, de- la patente WO 96/30355, como preparar un derivado de acuerdo a la presente invención por dos procesos. De acuerdo a un primer proceso de múltiples pasos, comenzando con la 10-desacetilbaccatina III de fórmula: esta es protegida de manera selectiva en las posiciones 7 y 13, por ejemplo en forma de un silil diéter, seguida por la acción de un producto de fórmula general: R-X (IV) en la cual R representa un radical como se definió anteriormente y X representa un residuo de éster reactivo tal como un residuo de éster sulfúrico o sulfónico o un átomo de halógeno, para dar un producto que contiene una unidad -OR en la posición 10 y grupos sililo en las posiciones 7 y 13. A continuación, los grupos protectores sililo son reemplazados con átomos de hidrógeno para dar un compuesto que contiene aún el grupo -OR en la posición 10 y grupos OH en las posiciones 7 y 13. El último derivado es eterificado selectivamente en la posición 7 por la reacción con el derivado de la fórmula IV para dar el derivado de la fórmula (I) en la cual Z es igual a hidrógeno. El paso final consiste de esterificar en la posición 13, de acuerdo a un proceso el cual es conocido per se, los derivados de fórmula (la), en los cuales Z representa hidrógeno, en presencia de una ß-lactama de acuerdo, por ejemplo, el proceso descrito .en la patente EP 617,018, o en presencia de una oxazolidina como se describe, por ejemplo, en la patente O 96/30355 mencionada anteriormente. Después de la desprotección de los grupos protectores en las posiciones 7 y 10, se obtiene de este modo un éster de la fórmula (la) en la cual Z es diferente al hidrógeno y R representa hidrógeno. El siguiente paso consiste en hacer reaccionar en las posiciones 7 y 10 simultáneamente por la acción de un reactivo formado in situ de un sulfóxido de fórmula (V) y anhídrido acético (reacción tipo Pummerer), R-SO-R (V) en la cual R tiene el mismo significado anterior, para formar un intermediario del tipo del alquiltioalquiloxi en las posiciones 7 y 10.

El paso final, el cual permite que sea obtenido el compuesto deseado de fórmula (la), se lleva a cabo sobre el compuesto intermediario obtenido anteriormente, por la acción de níquel de Raney activado. De manera general, la acción del reactivo formado in situ a partir del sulfóxido de fórmula general (V), de manera preferible dimetil sulfóxido y anhídrido acético, se lleva a cabo en presencia de ácido acético o un derivado de ácido acético tal como el ácido haloacético, a una temperatura de entre 0 y 50°C. De manera general, la acción del níquel de Raney activado en presencia de un alcohol alifático o un éter se lleva a cabo a una temperatura de entre -10 y 60°C. En la solicitud FR 97-14442 ha sido descrito un proceso adicional. Esta invención permite, en un solo paso, la alquilación directa, selectiva y simultánea de las dos funciones hidroxilo en las posiciones 7 y 10 de los derivados de 10-desacetilbaccatina o de derivados de la misma esterificados en la posición 13, de fórmula (VI) OCOC H 6 5 en la cual A representa un hidrógeno o una cadena lateral de fórmula (lia) a continuación: OG en la cual G representa un grupo protector para la función hidroxilo, R; y R3 tienen el mismo significado que en la fórmula (II) o una unidad de oxazolidina de fórmula (Id) : en la cual R: y R3 tiene el mismo significado que fórmula (II), Ra y R_ los cuales pueden ser idénticos diferentes, representan hidrógeno o alquilo, arilo, halo, alcoxi, arilalquilo, alcoxiarilo, haloalquilo, haloarilo, siendo posible que los sustituyentes formen opcionalmente un anillo de 4 a 7 miembros. Se prefiere utilizar 10-desacetilbaccatina como materia prima, es decir el producto de fórmula (III) , que permite una economía apreciable en lo que respecta al proceso y evita además los pasos de protección y desprotección intermedia en los viejos procesos. Entre los grupos G para proteger la función hidroxilo de fórmula (lia), generalmente se prefiere elegir todos los grupos protectores descritos en textos tales como Greene y Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 1991, John Wiley & Sons, y MacOmie, Grupos Protectores en Química Orgánica, 1975, Plenum Press, y que son desprotegidos bajo condiciones las cuales degradan al resto de la molécula poco o no del todo, tal como, por ejemplo: • éteres, de manera preferible éteres tales como el metoximetil éter, 1-etoxietil éter, benciloximetil éter, p-metoxibenciloximetil éter, bencil éteres opcionalmente sustituidos con uno o más grupos tales como metoxi, cloro, nitro, 1-metil-l-metoxietil éter, 2- (trimetilsilil) etoximetil éter, tetrahidropiranil éter y silil éteres tales como los trialquilsilil éteres, • carbonatos tales como los carbonatos de tricloroetilo . De manera más particular, los radicales Ra y Rb de fórmula general (Ilb) se eligen de aquéllos descritos en la patente WO 94/07878 y los derivados particularmente más preferidos son aquellos en los cuales Ra es hidrógeno y Rb es un radical p-metoxi enilo . El agente alquilante se elige de: • haluros alquilicos, y da manera preferible de yoduros de alquilo (RI) • sulfatos de alquilo tales como el sulfato de metilo • oxonios tales como las sales bóricas de trialquiloxonio, en particular el tetrafluoroborato de trimetiloxonio (Me^OBF*). De manera preferible se utiliza yoduro de metilo. El agente alquilante se utiliza en presencia de un agente de anionización tal como una o más bases fuertes, en medio anhidro. Entre las bases que pueden ser utilizadas en medio anhidro, puede hacerse mención de: • hidruros de metal alcalino tales como el hidruro de sodio o potasio • alcóxidos de metal alcalino tales como el ter-butóxido de potasio • óxido de plata, Ag20 • 1, 8-bis (dimetilamino) naftaleno • mezclas de bases mono- o dimetálicas tales como aquellas descritas, por ejemplo, en publicaciones tales como P. Caubére Chem. Rev. 1993, 93, 2317-2334 o M. Schlosser Mod. Synth. Methods (1992), 6, 227-271; en particular se prefieren al t-butóxido de alquillitio/álcali o combinaciones de amida de metal alcalino/t-butóxido de metal alcalino. Una de las dos bases puede ser generada "in sítu" . Entre todas las posibles combinaciones del agente alquilante y el agente de anionización, se prefiere utilizar yoduro de metilo en presencia de hidruro de potasio. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en un medio orgánico el cual es inerte bajo las condiciones de reacción. Entre los solventes, se prefiere utilizar: • éteres tales como el tetrahidrofurano o dimetoxietano • cuando se utiliza óxido de plata, se prefiere utilizar solventes apróticos polares tales como la dimeti 1 formamida , o solventes aromáticos tales como el tolueno • cuando se utiliza 1 , 8-bis (dimetilamino) naftaleno, se prefiere utilizar alquilésteres tales como el acetato de etilo. Para la mejor implementación de la invención se prefiere utilizar una relación molar entre el agente anionización y el sustrato mayor de 2 y de manera preferible de entre 2 y 20. También se prefiere utilizar una relación molar entre el agente alquilante y el sustrato mayor de 2 y de manera preferible de entre 2 y 40. Se prefiere utilizar una temperatura de reacción de entre -30°C y 80°C. El tiempo de reacción fluctúa de manera ventajosa entre unas cuantas y 48 horas dependiendo de los reactivos elegidos . Después del paso de alquilación, cuando este último se lleva a cabo en 10-desacetilbaccatina, el proceso procede entonces, en una forma conocida, al paso de esterificación de acuerdo, por ejemplo, a los procesos descritos en las patentes EP 617,018 o WO 96/30355 mencionadas anteriormente. De este modo, de acuerdo a un primer proceso de 3 pasos, el procedimiento comienza primero con la dialguilación de la 10-desacetilbaccatina, utilizando un agente alquilante en presencia de una base fuerte, en un segundo, paso, se acopla la 10-desacetilbaccatina dieterificada en las posiciones 7 y 10, en la posición 13, con una ß-lactama protegida de manera adecuada en presencia de un agente activante elegido de aminas terciarias y bases de metal lo cual asegura la formación de un alcóxido en la posición 13. La desprotección de la cadena lateral se logra entonces mediante una acción de un ácido inorgánico u orgánico. De este modo, de acuerdo a un segundo proceso de 3 pasos, el procedimiento comenzará primero con la dialquilación de la 10-desacetilbaccatina, utilizando un agente .alquilante en presencia de una base fuerte, en un segundo paso, se acopla la 10-desacetilbaccatina dieterificada en las posiciones 7 y 10, en la posición 13, con una oxazolidina en presencia de un agente acoplante tal como diimidas en presencia de un agente activante tal como dialquilaminopiridinas . La abertura de la oxazolidina se logra mediante la acción de un ácido inorgánico u orgánico. De acuerdo a un tercer proceso, el procedimiento comienza con la esteri ficación en la posición 13 de la baccatina protegida de manera adecuada en las posiciones 7 y 10, con una ß-lacta.ma o una oxazolidina en presencia de un agente acoplante y/o un agente activante como se describió en los dos procesos anteriores. Después de la desprotección en las posiciones 7 y 10, se lleva a cabo la dieterificación en las posiciones 7 y 10 por medio de un agente alquilante en presencia de una base fuerte. La desprotección de la cadena lateral se logra entonces mediante la acción de un ácido inorgánico u orgánico. Los productos de fórmula general (I) tienen propiedades biológicas notables. In vivo, los productos de fórmula general (I) probaron ser activos en ratones injertados con el adenocarcinoma de colon C51 o C38 a dosis de entre 1 y 30 mg/kg, asi como sobre otros tumores líquidos o sólidos. Los compuestos de fórmula I tienen propiedades antitumor, de manera más particular, actividad contra tumores los cuales son resistentes al Taxol© y Taxotere©. Tales tumores incluyen, por ejemplo, tumores de colon los cuales tienen una expresión elevada de la P-glicoproteina resistente a múltiples fármacos. La resistencia a múltiples fármacos es el término usual que se relaciona con la resistencia de un tumor contra varios compuestos que tienen diferentes estructuras y mecanismos de acción. Se sabe de manera general que los taxoides son altamente reconocidos por tumores experimentales tales como el P388/DOX, una línea celular de leucemia murina P388 seleccionada por su resistencia a la doxorrubicina (DOX) la cual expresa P-glicoproteína . Los compuestos de acuerdo a la presente invención son menos reconocidos por el P388/DOX. De manera más particular, los compuestos son menos reconocidos que el Taxotere®.

Los compuestos de fórmula (I) son utilizados principalmente para preparar una medicina para tratar la proliferación anormal de linajes celulares que expresan resistencia a múltiples fármacos. El compuesto de fórmula I se utiliza principalmente para preparar medicina para tratar el cáncer de colon. El compuesto y principalmente el compuesto de fórmula (I) donde R4 y R5 son cada uno metoxi tiene una propiedad de activar en comparación con los otros taxoides conocidos tales como el Taxol© o Taxotere© para tratar el cáncer de lineas celulares que expresan P-glicoproteína de resistencia a múltiples fármacos. Este es también activo contra células tumorales resistentes a Doxorrubicina o resistentes a Vincristina. El producto de fórmula (I) puede ser utilizado concurrentemente con al menos otro tratamiento terapéutico. Este es utilizado de manera más preferible con otros tratamientos terapéuticos que comprenden fármacos antineoplásticos, anticuerpos monoclonales , inmunoterapias , radioterapias, o modificadores de la respuesta biológica. El producto de fórmula (I) se administra preferiblemente por administración parenteral tal como la administración intravenosa, intraperitoneal , intramuscular o subcutánea .

E emplo 1. INTRODUCCION El producto de fórmula (la) es un agente anticáncer potente en modelos preclinicos.

Propiedades antiproliferativas in vitro sobre linea de células resistentes Se encontró que el Docetaxel presentaba resistencia cruzada a lineas celulares que expresan la P-glicoproteina de resistencia a múltiples fármacos (RIGEL I. y HORWITZ S.B., Estudios con RP 56976 (Taxotere©: un análogo semisintético del Taxol, J. Nati. Cáncer Inst., 83, 288-291, 1991). La citoto icidad del producto la se examinó contra diferentes lineas celulares resistentes que expresan la P-glicoproteina de resistencia a múltiples fármacos, en comparación con el docetaxel después de 4 días de exposición continua utilizando métodos estándar. El factor de resistencia se calculó dividiendo el valor de la CI50 obtenido sobre células resistentes sobre el valor de la CI¾0 obtenido sobre células sensibles. Se encontró que el producto de fórmula la era más activo que el docetaxel sobre todas las lineas celulares tumorales resistentes que habían sido evaluadas. De manera interesante, se encontró que el producto de fórmula la presentaba una resistencia cruzada mínimo (factor de resistencia: 1.8 a 4.3) en las líneas celulares P388/TXT, P388/VCR, HL60/TAX y Calcl8/TXT que presentaron resistencia cruzada moderada al docetaxel (factor de resistencia: 4.8 a 23.5) y que podrían ser más representativas de la situación clínica . Además, se encontró una fuerte disminución en la resistencia cruzada para el producto de la fórmula la (factor de resistencia: 7.6 y 10) en las dos líneas celulares más resistentes al docetaxel B VI y P388/DOX (factor de resistencia: 59 y 50). También se evaluó el producto de fórmula la sobre la línea celular P388/CPT5 murina con resistencia adquirida a la camptotecina que no expresa la P-glicoproteína . Se encontró una fuerte disminución a la resistencia cruzada para el producto de la fórmula la y el docetaxel (factor de la resistencia: 4.8 y 10.5) en comparación con la camptotecina (factor de resistencia: 286). Este resultado sugiere una aplicación potencial del producto de la fórmula la en el tratamiento de tumores con resistencia adquirida a derivados de la camptotecina.

Tabla 0.1: resistencia relativa del producto de fórmula la y el docetaxel contra lineas celulares que expresan la P-glicoproteina * Expresión relativa obtenida del experimento de electroinmunotransferencia Nothern utilizando el gen mdrl humano como sonda.

CaCo2 Se examinaron las propiedades antiproliferativas del producto de fórmula la y el docetaxel sobre la línea celular CaCo-2 de adenocarcinoma de colon humano (ATCC HTB37) que mostró presentar un nivel basal de expresión de P- glicoproteina codificada por el gen drl. Se utilizó la metodología, es decir, placa de 96 pozos, tiempo de contacto de los fármacos (96 horas) y color rojo neutro de células viables. Los resultados expresados como CI50, se resumieron en la siguiente tabla. Efecto inhibidor del crecimiento con porciones in vitro del producto de fórmula la y el docetaxel sobre la línea celular CaCo-2 Células Fármaco CI50 CaCo-2 Docetaxel 108 + 17 (3) Producto de la fórmula la 22 + 3 (3) * Valores entre paréntesis : número de experimentos El producto de fórmula la es citotóxico sobre las células CaCo-2 con un CI50 incluido en el intervalo descrito sobre las otras líneas celulares humanas probadas, es decir, HL60, CalclB y KB (véase el párrafo anterior). En contraste, el docetaxel presenta una CI50 mayor que las células CaCo-2, correspondiendo A .9 veces los valores observados por el producto de fórmula la. Por lo tanto, la mayor actividad aquí proliferativa del producto de fórmula la, comparado con el docetaxel, sobre las células CaCo-2 concuerda con un menor reconocimiento del producto del fórmula la que el docetaxel por la P-glicoproteí na expresada intrínsecamente por esta línea celular.

Actividad antitumoral in vivo Se llevó a cabo un programa de administración y estudios de eficacia antitumoral in vivo utilizando una formulación estándar preclínica del Producto de fórmula la en etanol: polisorbato 80 (50:50, v/v) . Después de la dilución, la concentración final fue de 5% de etanol, 5% de polisorbato, 90% de glucosa y un 5% en agua. Posteriormente, la formulación clínica se desarrolló en otro Producto de fórmula la se solubilizó en polisorbato 80. Después de la dilución, la concentración de polisorbato final fue del 5%. En los resúmenes siguientes, se llevaron a cabo estudios in vivo utilizando la formulación estándar preclínica, a menos que se establezca otra cosa. El producto de fórmula la fue administrado por la ruta intravenosa (i.v.). Los experimentos y análisis de datos se efectuaron de acuerdo a los protocolos estándar. Los puntos finales de actividad utilizados para evaluar tumores sólidos implantados subcutáneamente fueron: - inhibición del crecimiento del tumor, T/C donde T y C son los pesos promedio del tumor en mg de grupos tratados y control, respectivamente. De acuerdo a los estándares NCI, una T/C>42¾, -, es inactiva, una T/C < 42%, +, es el nivel mínimo de actividad. Una T/C < 10%, ++ , se considera como un nivel de actividad antitumoral alto que justifica el desarrollo adicional (nivel de DN-2). En casos de actividad tumoral alta, también, se utilizaron los siguientes puntos finales: - retraso del crecimiento del tumor, T-C, donde T y C son los tiempos promedio en días requeridos para que los tumores del grupo con tratamiento y el grupo control alcancen un tamaño predeterminado (750 a 1500 mg) . logaritmo de muerte celular, el cual es el logaritmo de número total de células eliminadas por el tratamiento. Este valor puede ser convertido a una actividad de valor arbitrario de acuerdo al Instituto de Investigación del Sur (SRI) : logaritmo de muerte celular total < 0.1 ,= -inactivo; 0.7-1.2 = + ; 1.3-1.9 = ++; 2.0-2.8 = +++ ; >2.8 = ++++ altamente activo. Para tumores de edad avanzada, las regresiones pueden ser parciales (una reducción de más del 50% en la masa tumoral) o completa. Las regresiones completas están incluidas en las regresiones parciales. El punto final utilizado para evaluar la actividad en la leucemia implantada intraperitonialmente fue el incremento en el por ciento en el periodo de vida' de huésped (% ILS) , calculado en relación a los días promedio de la muerte .

Los criterios NCI para la actividad son los siguientes : - P388: altamente activo, ++ > ILS; activo, +27-74% ILS; inactivo, -<27% ILS. La toxicidad se basó en las muertes por fármaco (> 10%) o un nadir pérdida de peso >20%. Se utilizó docetaxel para los ensayos de comparación cuando fue necesario.

Tumores de colon Colon 51 El producto de fórmula la fue administrado i.v. los días A, 6, 8. Al HNTD (9.3 mg/kg/inyección) , se encontró altamente activo con un T/C del 0% y un logaritmo de muerte celular de 2.6. Las dosis inferiores produjeron un logaritmo de muerte celular de 2.2. También se encontró que el docetaxel era altamente activo con un logaritmo de muerte celular de 3.1 Evalulación del Producto i.v. de la fórmula la contra el adenocarcino a de colon C51 en ratones hembra BALB/c Tiempo promedio para que el tumor alcance 750 mg en el control = 15.1 dias Abreviaciones utilizadas: HNTD = dosis no tóxica más alta, bwl = pérdida de peso corporal, DD = muerte por fármaco, bwl = pérdida de peso corporal.

Colon 38 de edad avanzada El producto de fórmula la fue administrado i.v. a ratones portadores de tumores de 200 a 400 mg. A la HNTD (20 mg/kg/inyección) , se encontró altamente activa y produjo 5/5 regresiones completas, · todos los ratones fueron sobrevivientes libres de tumor al dí i 139. La dosis inferior (12.4 mg/kg/inyección) indujo al mismo número de regresiones completas y 80% de sobrevivientes libres de tumor. En comparación, el docetaxel a la HNTD produjo . solo 40% de regresiones parciales en el mismo ensayo. Evaluación de Producto de fórmula la a i.v. contra el adenocarcinoma C3B de colon avanzado sobre ratones hembra B6D2Fi Agente Dosis en Programa T-C en Log de Regresiones Comentarios (lote) mg/kg por en días dias muerte completas inyección celular total Produc.o de 32.2 , 17, 20 - - - Tóxico la fórmula - (1/5 DD) la 20.0 - - 5/5 HNTD altamente activo (5/5 TFS) Agente Dosis en Programa T-C en Log de Regresiones Comentarios (lote) mg/kg por en días días muerte completas inyección celular total 12.4 - - 5/5 Altamente activa (4/5 TFS) 7.7 25.0 2.7 2/5 Activo Doceraxel 52.2 1 i " n - - - Tóxico 20.6% bwl 20.0 29.1 3.1 0/5 HNTD altamente activa 12.4 6.1 0.7 0/5 Marginal- mente activa 7.7 ¦2.5 0.3 0/5 Inactivo Tiempo promedio para que el tumor alcance 1000 mg en el control = 18.5 días Abreviaciones utilizadas: HNTD = dosis no tóxica más alta, bwl = pérdida de peso corporal, DD = muerte por fármaco, TFS = sobrevivientes libres de tumores observados al día 139. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes S reivindicaciones:

1. El uso de un compuesto de fórmula (I) para preparar una medicina para tratar la proliferación celular anormal de lineas celulares que expresan la P-glicoproteina de resistencia a múltiples fármacos, el uso comprende la administración a un mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

Z representa un átomo de hidrógeno o un radical fórmula general: OH en la cual: Ri representa un radical benzoilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos o radicales idénticos o diferentes elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o radicales trifluorometilo, un radical tenoilo o furoilo o un radical R--0-CO- en el cual representa: un radical alquilo que contiene de 1 a 8 .átomos de carbono, un radical alquenilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, un radical alquinilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquenilo que contiene de 4 a 6 átomos de carbono o un radical bicicloalquilo que contiene de 7 a 10 átomos de carbono, estando esos, radicales opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos de átomos de halógeno y radicales hidroxilo, radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales dialquilamino en los cuales cada porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, radicales piperidino o morfolino, radicales 1-piperacinilo (opcionalmente sustituidos en la posición 4 con un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o con un radical fenil alquilo en la cual la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono) , radicales cicloalquilo que contienen de 3 a 6 átomos de carbono, radicales cicloalquenilo que contienen de 4 a 6 átomos de carbono, radicales fenilo (opcionalmente sustituidos con uno o más átomos o radicales elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono) , radicales ciano o carboxilo o radicales alcoxicarbonilo en los cuales la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono. - un radical fenilo o a- o ß- naftilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o radicales alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o - un radical heterociclico aromático de 5 miembros preferiblemente elegido de los radicales furilo y tienilo, - o un radical heterociclico saturado que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, FU representa un radical alquilo no ramificado o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, un radical alquenilo no ramificado o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, un radical alquinilo no ramificado o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical fenilo o a- o ß-naftilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos o radicales elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxilo, hidroxialqui lo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y trif luorometi lo, o un heterociclo aromático de 5 miembros que contiene uno o más heteroátomos idénticos y diferentes elegidos de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de átomos de halógeno y radicales alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o alcoxicarbonilo, en el entendimiento de que, en los sustituyentes de los radicales fenilo, a- o ß-naftilo y heterociclicos aromáticos, los radicales alquilo y las porciones alquilo de los otros radicales contienen de 1 a 4 átomos de carbono, y que los radicales alquenilo y alquinilo contienen de 2 a 8 átomos de carbono, y que los radicales arilo son radicales fenilo o a- o [3-naftiio, Rj representa un radical alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena no ramificada o ramificada, un radical alqueniioxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en una cadena no ramificada o ramificada, un radical alquiniloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en una cadena no ramificada o ramificada, un radical cicloalquiloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical cicloalqueniloxi que contiene de 4 a 6 átomos de carbono, estando esos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno o con un radical alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical alquiltio que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical carboxilo, un radical alquiloxicarbonilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical ciano o carbamoilo o un radical N-alquilcarbamoilo o N,N-dialquilcarbamoilo en el cual cada porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono o, con el átomo de nitrógeno al cual está ligado, forma un radical heterociclico de 5 ó 6 miembros saturado, que opcionalmente contiene un segundo heteroátomo elegido de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, opcionalmente sustituido con un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo o un radical fenilalquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, R representa un radical alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena no ramificada o ramificada, un radical alqueniloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical alquiniloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquiloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un radical cicloalqueniloxi que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, estando esos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno o con un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical alquiltio que contiene de 2 a 4 átomos de carbono o un radical carboxilo, un radical alquiloxicarbonilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical ciano o carbamoilo o un radical -alquilcarbamoilo o N,N-dialquilcarbamoilo en el cual cada porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono o, con el átomo de nitrógeno al cual está ligado, forma un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, que opcionalmente contiene un segundo heteroátomc elegido de átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, opcionalmente sustituido con un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo o un radical fenilalquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono. 2. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general (II) en la cual Ri representa un radical benzoilo o un radical R2-0-CO- en el cual R2 representa un radical ter-butilo y R3 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos o radicales idénticos o diferentes elegidos de átomos de halógeno y alquilo, alcoxi, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino o trifluorometilo, o radicales 2- ó 3-furilo, 2- ó 3- tienilo o 2-, 4 -o 5-tiazolilo, y R^ y R5, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan, cada uno un radical alcoxi no ramificado o ramificado que contiene de 1 a 6 ¿tomos de carbono.

3. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, donde Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula general (II) en la cual Ri representa un radical benzoilo o un radical R2-O-CO- en el cual R; representa un radical ter-butilo y R3 representa un radical isobutilo, isobuteniio, butenilo, ciclohexilo, fenilo, 2-furiio, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazoiilo, 4-tiazolilc o 5-tiazolilo, y R4 y R5, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un radical metoxi, etoxi o propoxi.

4. El uso de (2R, 3S) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4oc-acetoxi-2a-benzoiloxi-5P, 20-epoxi-lp-hidroxi-7p, 10p-dimetoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-ilo, para preparar una medicina para tratar la proliferación celular anormal de lineas de células que expresan la P-glicoproteina de resistencia a múltiples fármacos.

5. El uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, para preparar una medicina útil para tratar el cáncer de colon.

6. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 5, donde este uso se efectúa concurrentemente con al menos otros tratamientos terapéuticos. 1. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 6, donde los otros tratamientos terapéuticos comprenden fármacos antineoplásticos, anticuerpos moncclona les , inmunoterapias, radioterapias, o modificadores de la respuesta biológica. 8. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde la medicina se administra por administración parenterai. 9. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el compuesto de fórmula (I) es administrado por administración intravenosa, intraperitoneal , intramuscular o subcutánea.