MXPA00013006A

MXPA00013006A - Derivados antihistaminicos de piperidina novedosos, e intermediarios para su preparacion

Info

Publication number: MXPA00013006A
Application number: MXPA/A/2000/013006A
Authority: MX
Inventors: Timothy A Ayers; Paul W Brown
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2002-07-25

Abstract

Esta invención se refiere a derivados novedosos de piperidina de la fórmula (1) y a un proceso para su preparación;donde R1 es H o alquilo de 1 a 6átomos de carbono;donde la porción alquilo de 1 a 6átomos de carbono es recta o ramificada;R2 es -COOH o -COOalquilo, donde la porción alquilo tiene de 1 a 6átomos de carbono y es recta o ramificada;o sus estereoisómeros o su sal de adición deácido farmacéuticamente aceptable.

Description

_—^t— ~?- 1 DERIVADOS ANTIHISTAMÍNICOS DE PIPERI DI NA NOVEDOSOS. E INTERMEDIARIOS PARA SU PREPARACIÓN.

ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados novedosos de piperidina de la fórmula (I) y a un proceso para su preparación: en la que: Ri es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde la porción alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 es -COOH ó -COOalquilo, donde la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable. El terfenadine, a-[4-( 1 , 1 -dimetiletil)fenil]-4- (hidroxidifenilmetil)-l -piperidinbutanol , es un agente antihistamínico conocido, que puede ser obtenido actualmente en el comercio bajo el - t ?fr. . --— y - nombre Seldane®, con una dosis recomendada de 60 mg b. i .d . (véase Physician 's Desk Reference, 52a. edición, 1988, páginas 1238-1244, Medical Economics Data, una división de Medical Economics Company, Inc. , Montvale, Nueva Jersey, E. U. A. ). El 5 terfenadine está descrito en la patente estadounidense 3, 878,217, expedida el 15 de abril de 1975. Sorken y Heel han provisto un resumen de las propiedades farmacodinámicas y de la eficacia terapéutica del terfenadine [Drugs 29, 34-56 (1985)] . El terfenadine sufre de metabolismo extenso (99%) de primer paso, a dos metabolitos primarios (fexofenadine) y un metabolito desalq uilado, inactivo. El fexofenadine, también conocido como ácido 4-[ 1 -hidroxi-4-[4-(h id roxi dif enilmetil )-1 -piperid inil] buti I- a,a.-dimetil-bencenacético, ha sido descrito como un agente antihistamínico que tiene actividad oral, en la patente estadounidense No. 4,254, 129, expedida el 3 de marzo de 1981 . Está disponible actualmente en el comercio bajo el nombre Allegra® (Véase Physician 's Desk Reference, 52a. ed ición , 1998, páginas 1 189-1 190, Medical Economics Data, una división de Medical Economics Company, Inc. , Montvale, Nueva Jersey E. U. A. ) 20 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proveer derivados novedosos de piperidina de la fórmula (I), útiles para el tratamiento de trastornos alérgicos. También es un objetivo proveer un proceso para la preparación de dichos derivados y proveer intermediarios novedosos, útiles para prepararlos. Adicionalmente, es un objetivo de la presente invención proveer un método para tratar un paciente que sufre de un trastorno alérgico, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad antialérgica efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Adicionalmente es un objetivo de la presente invención proveer una composición que comprende una cantidad analizable de un compuesto de la fórmula (I), en mezcla o en otro tipo de asociación, con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro objetivo más de la presente invención es proveer procesos novedosos para la preparación de intermediarios útiles para la síntesis de fexofenadine y compuestos relacionados. Por estudio ulterior de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que vienen al final, se harán evidentes para los expertos en la materia otros objetivos y ventajas adicionales de esta invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se puede preparar los compuestos de la fórmula (I) usando técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por los expertos ordinarios en la materia. Tal como se usa aquí, los grupos alquilo, rectos o ramificados, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, son: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario y pentilo y hexilo rectos y de cadena ramificada . Los derivados de piperidina de la fórmula (I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de esta invención , son aquellas con cualquier ácido inorgánico u orgánico adecuado. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo: ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos carboxílicos, como los ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ciclámico, ascórbico, maleico, hidroximaleico y dihídroximaleíco, benzoico, fenilacético, 4-aminobenzoico, 4-hid roxibenzoico, antranílico, cinnámico, salicílico, 4-aminosalicílico, 2-fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico y mandélico; ácidos sulfónicos, como ácido metansulfónico, ácido etansulfónico y ácido ß-hidroxietansulfónico. Las sales no tóxicas de los compuestos de la fórmula identificada más atrás , formadas con bases inorgánicas u orgánicas, también están incluidas dentro del alcance de esta invención e incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos, tales como las de los metales sod io, potasio y litio; las sales de metales alcalino-térreos, como por ejemplo, de calcio y de magnesio; los metales ligeros del grupo I I IA, por ejemplo, aluminio; las de aminas orgánicas, tales como aminas primarías, secundarias o terciarias, por ejemplo, ciclohexilamina , etilamina , piridina , metilaminoetanol y piperazina. Se prepara las sales mediante medios convencionales, tales como, por ejemplo, tratamiento de un derivado de piperidina de la fórmula (I) con un ácido o una base apropiados. El proceso novedoso para preparar los derivados de piperidina de la fórmula (I) está señalado en el esquema A. En el esquema A, Ri y R2 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R3 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; y X es Cl , Br o I .

ESQUEMA A < 0 CH,ONHCH, ?_co3 ESQUEMA A (continuación) 7 El esquema A provee un procedimiento general de síntesis para preparar los compuestos de la fórmula (I) En el paso A se hace reaccionar un halogenuro de fenilacetilo (1 ), donde X es Cl, Br o I con clorhidrato de N-O-dimetilhidroxilamina, para dar N-metoxi-N-metilbencenacetamida (2). Por ejemplo, se pone en contacto un halogenuro de fenilacetilo adecuado (1 ) con un exceso molar de carbonato de potasio en un solvente adecuado, tal como tolueno. Los halogenuros de fenilacetilo adecuados incluyen: cloruro de fenilacetilo, bromuro de fenilacetilo o yoduro de fenilacetilo. Un halogenuro de fenilacetilo preferido es el cloruro de fenilacetilo. Se añade entonces un equivalente molar de clorhidrato de N-O-dimetilhidroxilamina, disuelta en agua. Se agita la mezcla de reacción durante un periodo de tiempo que varía de 1 a 24 horas, a una escala de temperatura desde 0°C hasta 60°C. Un tiempo de agitación preferido es 3 horas. U na temperatura preferida es 25°C. Se recupera N-metoxi-N-metilbencenacetamida (2) de la zona de reacción por métodos de extracción que son bien conocidos en la técnica. En el paso B se acila N-metoxi-N-metilbencenacetamida (2) con un halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido de la fórmula: donde cada X es independientemente Cl , Br o I ; bajo condiciones de Friedel-Crafts, para dar una mezcla de ?- halógeno-a-ceto-bencenacetamida para, meta-sustituida (3).

Sorprendentemente , se aisla fácilmente el isómero para mediante cristalización subsecuente, como se establece en el paso C. Por ejemplo, en el paso B, se pone en contacto N-metoxi-N-metilbencenacetamida (2) con halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido adecuado, bajo las condiciones generales de una acilación de Friedel-Crafts, usando un ácido de Lewis adecuado. Los ejemplos de halogenuros de butirilo 4-halógeno-sustituidos incluyen: cloruro de 4-clorobutírilo, bromuro de 4-bromobutirilo y similares. Un halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido es cloruro de 4-clorobutirilo. Se lleva a cabo la reacción en un solvente, tal como disulfuro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, n-hexano, acetonitrilo, 1 -nitropropano, nitrometano, éter dietílico, tetra cloruro de carbono, cloruro de metileno, tetracloroetano o nitrobenceno, siendo el solvente preferido el diclorometano. El tiempo de reacción varía de alrededor de 0.5 hora a 25 horas , a una escala de temperaturas desde 0°C hasta 40°C. Un tiempo de agitación preferido es 6 horas. U na temperatura preferida es 40°C. Se recupera la mezcla de ?-halógeno-a-ceto-bencenacetamida para, meta-sustitu ida (3) de la zona de reacción, mediante una inactivación acuosa, seguida por métodos de extracción que son conocidos en la técnica. Los ácidos de Lewis adecuados para la reacción de acilación descrita en el paso B son bien conocidos y apreciados en la técn ica. Son ejemplos de ácidos de Lewís adecuados: tricloruro de boro, cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro, tetracloruro de estaño y cloruro de zinc. La selección y la utilización de ácidos de Lewis adecuados para la reacción de acilación del paso B son bien conocidas y apreciadas por quien tenga experiencia ordinaria en la materia. Se purifica la ?-halógeno-a-ceto-bencenacetamida para, meta-sustituida (3) mediante técnicas de recristalización, tal como se indica en el paso C. Por ejemplo, el producto de los métodos de extracción que está señalado en el paso B es agitado en un solvente orgánico adecuado, tal como una mezcla de heptano/acetato de etilo (aproximadamente 4:1) y se recoge. Se disuelve el sólido en un solvente adecuado, tal como acetato de etilo, a una escala de temperaturas desde 25°C hasta 76°C. Una temperatura preferida es 76°C. Luego se pone en contacto la solución con carbón. Se filtra entonces esta mezcla y se diluye con un solvente adecuado, tal como heptano. Se calienta después la suspensión resultante hasta que se obtiene una solución homogénea. Cristaliza la ?-halógeno-a-ceto-bencenacetamida para-sustituída (4) sustancialmente pura por reposo a la temperatura ambiente. En el paso D se hidroliza la ?-halógeno-a-ceto-bencenacetamida para-sustituida (4) sustancialmente pura para dar el ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético (5). Por ejemplo, se pone en contacto la ?-halógeno-a-ceto-bencenacetamida para-sustituida (4) sustancialmente pura con un exceso molar de una base apropiada, tal como hidróxido de potasio, en un solvente adecuado, como etanol. Se agita típicamente los reactivos juntos durante un periodo de tiempo que varía desde 1 hasta 24 horas, a una escala de temperaturas desde 0°C hasta 78°C. Un tiempo de agitación preferido es 18 horas. Una temperatura preferida es 25°C. Se recupera el ácido 4- (ciclopropilcarbonil)bencenacético (5) de la zona de reacción mediante métodos de acidificación y extracción, que son conocidos en la técnica. En el paso E se esterifica el ácido 4-(ciclopropilcarbonil) bencenacético (5) para dar el éster de ácido 4-(ciclopropilcarbonil) bencenacético correspondiente (6). Por ejemplo, se hace reaccionar el ácido 4-(ciclopropil carbonil)bencenacético apropiado (5) con un exceso de un alcohol apropiado de 1 a 6 átomos de carbono, que es recto o ramificado, en presencia de una cantidad catalítica de ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, prefiriéndose el ácido clorhídrico, a una escala de temperaturas desde 25°C hasta 78°C. Se agita típicamente los reactivos juntos durante un periodo de tiempo que varía desde 2 hasta 72 horas. Un tiempo de agitación preferido es 24 horas. Una temperatura preferida es 25°C. Se recupera el éster de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético correspondiente (6) de la zona de reacción mediante métodos de basificacíón y extracción, que son bien conocidos en la técnica. Se puede purificar mediante cromatografía en gel de sílice. En el paso F se acila el éster de ácido 4- (ciclopropilcarbonil)bencenacético apropiado (6) con el agente acilante apropiado, para dar el diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico correspondiente (7). Por ejemplo, se hace reaccionar el éster de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético apropiado (6) con un ligero exceso molar de un agente acílante adecuado. Los agentes acilantes adecuados incluyen los carbonatos de dialquilo, como carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo; o los cloroformiatos, como cloroformiato de metilo o cloroformiato de etilo. Se lleva a cabo típicamente la reacción en un solvente aprótico adecuado, en presencia de una base no nucleófila adecuada, durante alrededor de 0.5 hora a 7 días, y a una temperatura aproximada desde 0°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. Un tiempo de agitación preferido es de 3 días. Una temperatura preferida es 25°C. Los solventes adecuados para la reacción de acilación incluyen: tetrahidrofurano, dioxano o éter terbutilmetílico. Un solvente preferido es el tetrahidrofurano. Las bases no nucleófilas adecuadas para la reacción de acilación incluyen las bases inorgánicas, por ejemplo: bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; o los hidruros, por ejemplo: hidruro de sodio o hidruro de potasio; o los alcóxidos, por ejemplo, terbutóxido de potasio. Una base preferida es bis(trimetilsilil)amida de sodio. El derivado formado por acilación es alquilado opcionalmente con un agente alquilante adecuado in situ, después de la acílación. Los agentes alquilantes adecuados incluyen los halogenuros de alquilo, como yodometano, clorometano o bromometano; o los sulfatos de dialquilo, como s ulfato de dímetilo o sulfato de dietilo. Se agita juntos los reactivos típicamente durante un periodo de tiempo que varía desde 1 hasta 48 horas, a una escala de temperaturas desde 0°C hasta 30°C. Un tiempo de agitación preferido es 24 horas. Una temperatura preferida es 25°C. Se recupera el diéster de ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico correspondiente (7) de la zona de reacción , mediante métodos de extracción que son conocidos en la técnica . Se puede purificar mediante cromatografía en gel de sílice y/o recristalización . Si bien no es necesario para la utilización en la acilación y la alq uilación subsecuente en el paso F , se puede proteger la fu ncionalidad ceto del éster de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencen-acético (6) con un grupo protector adecuado. La selección y la utilización de grupos protectores adecuados para el grupo ceto de la estructura (6) son bien conocidas por quien tenga experiencia ordinaria en la materia, y están descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green, Wiley (1981 ). Por ejemplo, los grupos protectores adecuados para la funcionalidad ceto incluyen los cetales acíclicos, como dimetilcetal, los cetales cíclicos, como 1 , 3-dioxanos y 1 , 3-dioxolanos; los ditiocetales acíclicos, como S,S-dimetilcetal , los ditiocetales cíclicos, como derivados de 1 ,3-ditiano y 1 , 3-ditiolano; los monotiocetales acíclicos; los monotiocetales cíclicos, como 1 , 3-oxatiolanos.

En el paso G se somete a apertura de anillo el diéster (7) de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico apropiado, para dar el diéster (8) de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico correspondiente. Por ejemplo, se pone en contacto el diéster (7) de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico apropiado con un halogenuro de hidrógeno adecuado, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, en un solvente orgánico adecuado o en ausencia de solvente. Los solventes orgánicos adecuados incluyen solventes alcohólicos, tales como etanol, metanol, alcohol isopropílico o n-butanol; solventes de hidrocarburo, como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, como clorobenceno, cloroformo o cloruro de metileno; o dimetilformamida o ácido acético o dioxano, a una escala de temperaturas desde 0°C hasta 100°C. Se prefiere la ausencia de solvente. Se agita típicamente los reactivos juntos durante un periodo de tiempo que va desde 1 hora hasta 24 horas. Un tiempo de agitación preferido es 4 horas a 15 horas. Una escala de temperaturas preferida es 60°C a 80°C. Si está presente solvente, se recupera el diéster (8) de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico de la zona de reacción por métodos de extracción, como es conocido en la técnica y por evaporación subsecuente del solvente. En el paso H se alquila la funcionalidad halo del diéster (8) apropiado de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico, con a-(4-piridil)benzhidrol (obtenible comercialmente de Aldrich Chemicals) para dar el diéster (9) de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico. Por ejemplo, se lleva a cabo la reacción de alquilación en un solvente adecuado, de preferencia en presencia de una base no nucleófila y, opcionalmente, en presencia de una cantidad catalítica de una fuente de yoduro, tal como yoduro de potasio o de sodio. El tiempo de reacción varía aproximadamente desde 4 horas hasta 7 días, y la temperatura de la reacción varía aproximadamente desde 25°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. Un tiempo de agitación preferido es de 3 días. Una temperatura preferida es la temperatura de reflujo del solvente. Un solvente adecuado para la reacción de alquilación incluye los solventes alcohólicos, como metanol, etanol, alcohol isopropílíco o n-butanol; los solventes cetónicos, como metilisobutilcetona,, los solventes de hidrocarburo, como benceno, tolueno o xileno, y sus mezclas con agua; los hidrocarburos halogenados, como clorobenceno o cloruro de metileno, o dimetilformamida. Un solvente preferido es tolueno/agua (10:4). Las bases no nucleófilas adecuadas para la reacción de alquilación incluyen las bases inorgánicas, por ejemplo: bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o carbonato de potasio; o bases orgánicas, como trialquilamina, por ejemplo, trietilamina o piridina; o se puede usar un exceso de un a-(4-piridíl)benzhidrol. Una base preferida es el carbonato de potasio. Se recupera el diéster (9) de ácido [4-[4-[4- (hidroxidífenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico de la zona de reacción mediante métodos de extracción que son conocidos en la técnica. Se puede purificar mediante cromatografía en gel de sílice. Si bien no es necesario para la utilización en la alquilación del paso H, se puede proteger la funcionalidad ceto del diéster (8) de ácido [(4-halo-1-oxo-butíl)fenil]propanodioíco con un grupo protector adecuado. La selección y la utilización de grupos protectores adecuados para el grupo ceto de la estructura (8) son bien conocidas por quien tenga experiencia ordinaria en la materia, y están descritas en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Wiley (1981). Por ejemplo, los grupos protectores adecuados para la funcionalidad ceto incluyen los cetales acíclicos, como dímetilcetal; los cetales cíclicos, como 1,3-dioxanos y 1,3-dioxolanos; los ditiocetales acíclicos, como S,S-dimetilcetal; los dítiocetales cíclicos, como los derivados de 1,3-ditiano y 1,3-ditiolano; los monotiocetales acíclicos, los monotiocetales cíclicos, como 1 ,3-oxatiolanos. En el paso 1 se reduce selectivamente el diéster (9) de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidínil]-1-oxobutil]fenil] propanodioico al éster (10) de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidífenil)-1 -piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)bencenacético. Se logra esto utilizando un agente reductor selectivo adecuado. Un agente reductor selectivo adecuado es un reactivo o una combinación de reactivos que reducirán selectivamente sólo un éster de la funcionalidad diéster de ácido propanodioico, a la porción hidroximetilo correspondiente, al mismo tiempo que no reducen el segundo éster de la funcionalidad diéster de ácido propanodioico. Los agentes reductores adecuados incluyen el hidruro de litio y tri-terbutoxíaluminio o la combinación de un silano adecuado y un catalizador a base de titanoceno adecuado. Por ejemplo, se pone en contacto el diéster (9) de ácido [4-[4_[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -oxobutil]fenil]propanodioi co con un agente reductor selectivo adecuado, como hidruro de litio y tri-ter-butoxialuminio en un solvente adecuado, como tetrahidrofurano, éter dietílico o dioxano. Un solvente preferido es tetrahidrofurano. Los reactivos son agitados típicamente juntos durante un periodo de tiempo que va desde 0.5 horas a 168 horas, a una escala de temperaturas de 0°C a 65°C. Un tiempo de agitación preferido es 48 horas. U na temperatura preferida es 25°C. También se puede emplear red ucción catalítica en la preparación del éster (1 0) de ácido 4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenil-metil)- 1 -piperidinil[butil]alfa-(hidroximetil)bencenacético a partir del diéster (9) de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)- 1 -piperídinil]-1 -oxobutil]fenil]propanodioico usando, por ejemplo, un catalizador adecuado a base de titanoceno, donde un silano adecuado, tal como polimetilhidroxísiloxano sirve como reductor estequiométrico. Los catalizadores adecuados a base de titanoceno incluyen las especies catalíticas activas , conocidas comúnmente como "Cp2TiH". Es bien sabido por los expertos ordinarios en la técnica que se puede generar las especies catalíticas activas "Cp2TiH", por ejemplo, añadiendo dos equivalentes de bromuro de etilmagnesio a un equivalente de Cp2TiCI2, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Por ejemplo, se lleva a cabo la reducción catalítica en un solvente adecuado, como tetrahidrofurano o éter dietílico o dioxano, a temperaturas que varían desde aproximadamente 25°C a la temperatura de reflujo del solvente. Una temperatura preferida para uso con la reducción catalítica es 65°C. El tiempo de reacción varía aproximadamente entre 8 horas y 24 horas. Un tiempo de agitación preferido es 18 horas. Se recupera el éster (10) de ácido 4-(1-híd roxi -4- [4-(hidroxidifenilmetil)-1-p¡peridinil]bu ti l]-alfa -(hidroximetil) bencenacético, de la zona de reacción, después de tratamiento con Bu NF y utilización de métodos de extracción que son bien conocidos en la técnica. Se lo puede purificar por medio de cromatografía en gel de sílice. Adicionalmente también se puede emplear una reducción catalítica quiral en la preparación de éster (10) de ácido 4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-píperidinil]butíl]alfa-(hidroximetil)bencen-acético enantioméricamente puro a partir de un diéster (9) de ácido [4 -[4- [4 -(hidroxidifenílmetil)-1-piperídinil]-1-oxo butil] fe ni I] propanodioico apropiado, usando un sistema de titanoceno quiral apropiado, tal como se describe, por ejemplo, en Journal of the American Chemical Society, 116, 11667-11570 (1994). Quien sea experto en la técnica apreciará que se debe hacer reaccionar el díéster (9) de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -oxobutil]fenil]propanodioico en el que está protegido el grupo ceto, con un reactivo desprotector apropiado, antes de la reacción de reducción descrita en el paso 1 . La selección y la utilización de los reactivos de desprotección apropiados es bien conocida por quien sea experto ordinario en la técnica, como se describe en Protective Gro?ps in Organic Synthesis, Theodora W. Green, Wiley (1981 ). Por ejemplo, se puede obtener el diéster (9) de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)- 1 -piperidinil]-1 -oxobutil]fenil] propanodioico usando yodotrimetilsilano o ácido d iluido, tal como se sabe en la técnica. En el paso J se hidroliza opcionalmente el éster ( 10) de ácido 4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)- 1 -piperid inil]butil]-alfa-(hídroximetil)bencenacético al ácido 4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxi-d ifen i lmetil)-1 -piperid i nil] buti l]-alfa-(hid roxi metil ) ben cen acético ( 1 1 ) correspondiente. Por ejemplo, se puede efectuar la hidrólisis usando métodos conocidos en la técnica, como carbonato de potasio en metanol , amoniaco metanólico, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, hidróxido de sodio/piridina en metanol, cianuro de potasio en etanol e hidróxido de sodio en alcoholes acuosos, prefiriéndose hidróxido de sodio. Se lleva a cabo típicamente la reacción en un solvente alcohólico inferior acuoso, tal como metanol, etanol, alcohol isopropíl ico, n-butanol , 2-etoxietanol o etilenglicol o piridina . Un solvente preferido es una mezcla de tetrahidrof'urano/metanol/agua (3.2: 1 ). Se lleva a cabo típicamente la reacción a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Una temperatura preferida es 65°C. Se agita típicamente los reactivos durante un periodo de tiempo que va desde una hasta veinticuatro horas. U n tiempo de agitación preferido es cuatro horas. Se recupera el ácido 4-[1 -hidroxi-4-[4- (hidrox¡difenilmetil)-1 -piperid¡nil]butil-alfa-(h¡droximetil)bencenacét¡-co ( 1 1 ) de la zona de reacción mediante métodos de acidificación y de extracción que son conocidos en la técnica. Se debe entender, por supuesto, que el compuesto de la fórmula (I) puede existir en una variedad de estereoisómeros. El compuesto tiene más de un centro quiral. Por ejemplo, el carbono bencílico al que se fijan los grupos carboxilo, hidroximetilo y metilo, puede existir en la forma (R) o (S). Adicionalmente, el carbono bencílico al q ue se fijan los grupos hidroxi , hidrógeno y alquilamino, puede existir en la forma (R) o (S). Se entiende ad icionalmente q ue la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I) en cada u na de sus diversas configuraciones estructurales y estereo-isoméricas, como isómeros individuales y como mezclas de isómeros. Un proceso novedoso, alternativo, para la preparación del ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético está señalado en el esquema B. Este compuesto es útil para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), así como fexofe nadine y compuestos relacionados . En el esquema B, R-¡ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y la porción alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada. 10 ,-------fe--ft?---¡a-«--_. i ESQUEMA B En el paso a del esquema B se acila el éster (1) de ácido bencenacético apropiado, donde R-\ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada, con un halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido de la fórmula: donde cada X es independientemente Cl, Br o I, bajo condiciones de Friedel-Crafts para dar una mezcla del éster (2) de ácido omega- halo-alfa-ceto-bencenacético meta, para sustituido, donde X es Cl, Br o I . Por ejemplo, en el paso a, se pone e n contacto el éster (1 ) de ácido bencenacético apropiado con el halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido, bajo las condiciones generales de una acilación de Friedel-Crafts, utilizando un ácido de Lewis adecuado. Los ejemplos de halogenuros de butirilo 4-halógeno-sustituidos adecuados incluyen: cloruro de 4-clorobutirilo, bromuro de 4-bromobutírilo y similares. Un halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido preferido es el cloruro de 4-clorobutirilo. Se lleva a cabo la reacción en un solvente, tal como disulfuro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, n-hexano, acetonitrilo, 1 -nitropropano, nitrometano, éter dietílico, tetracloruro de carbono, cloruro de metileno, tetracloroetano o nitrobenceno, siendo el solvente más preferido el diclorometano. El tiempo de reacción varía aproximadamente desde med ia hora a veinticinco horas, y la temperatura varía desde 0° C hasta 40°C. U n tiempo de agitación preferido es seis horas. U na temperatura preferida es 40°C. Se recupera la mezcla de éster (2) de ácido omega-halógeno-alfa-ceto-bencenacético para. meta-sustituido, de la zona de reacción, mediante u na inactivación acuosa, seguida por métodos de extracción que son conocidos en la técnica. Los ácidos de Lewis adecuados para la reacción de acilación descrita en el paso a son bien conocidos y apreciados en la técnica. Los ejemplos de ácidos de Lewis adecuados son: tricloruro de boro, cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro, tetracloruro de estaño y cloruro de zinc. La selección y la utilización de ácidos de Lewis adecuados para la reacción de acilación del paso a son bien conocidas y apreciadas por los que tengan experiencia ordinaria en la técnica. En el paso b del esquema B se hidroliza el éster (2) de ácido omega-halo-alfa-ceto-bencenacético meta y para sustituido para dar la mezcla de ácido (3) (ciclopropilcarbonil)bencenacético meta y para sustituido. Por ejemplo, se pone en contacto la mezcla de ácido omega-halo-alfa-ceto-bencenacético (2) meta y para sustituido, con un exceso molar de una base apropiada, tal como hidróxido de litio o hidróxido de potasio, en un solvente adecuado, como etanol. Se agita típicamente los reactivos juntos durante un periodo de tiempo que varía desde 1 hasta 24 horas a una escala de temperaturas de 0°C a 78°C. Un tiempo de agitación preferido es 18 horas. Una temperatura preferida es 25°C. Se recupera el ácido (3) (ciclopropilcarbonil)bencenacético meta y para-sustituido, de la zona de reacción, mediante acidificación y métodos de extracción que son conocidos en la técnica. Sorprendentemente el isómero para, sustancialmente puro, es aislado fácilmente por cristalización subsecuente, tal como se señala en el paso c del esquema B. Por ejemplo, se disuelve el producto de los métodos de extracción señalados en el paso b, en un solvente orgánico adecuado, tal como una mezcla de heptano/acetato de etilo (aproximadamente 4: 1 ) con calentamiento al reflujo. Se trata la solución con carbón y se filtra. Al enfriar se recoge el sólido resultante y se recristaliza en un solvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo/heptano. El ácido (ciclopropilcarbonil)bencenacético (4) para-sustituido, sustancialmente puro, cristaliza por reposo a la temperatura ambiente. Como se mostró previamente aquí, el ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético tiene utilidad como intermediario en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I). También se puede usar el ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético como intermediario en el proceso de preparación de los compuestos de la fórmula (7), mostrada en el esquema C. Los compuestos de la fórmu la (7) incluyen fexofenadine y compuestos relacionados.

ESQUEMA C En el paso a del esquema C se esterifica el ácido 4- (ciclopropílcarbonil)bencenacético (1) para dar el correspondiente éster de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético (2), donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 5 átomos de carbono es recta o ramificada, bajo las condiciones señaladas en el esquema A, paso E. En el paso b del esquema C, se alquila el éster (2) de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético con un agente alquilante adecuado, para dar el éster (3) de ácido [4- 0 (ciclopropilcarbonil)fenil]bencenacético alquilado, correspondiente, donde R es como se definió previamente en el paso a, y R2 y R3 son independientemente, cada uno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada. 5 Por ejemplo, se lleva a cabo típicamente la reacción en un solvente aprótico adecuado, en presencia de una base no nucleófila adecuada. Los solventes adecuados para la reacción de alquilación incluyen diglima, tetrahidrofurano, dioxano o éter terbutilmetílico. Un solvente preferido es la diglima. Las bases no 0 nucleófilas adecuadas para la reacción de alquilación incluyen: bis(trimetilsilil)amida de sodio, bases inorgánicas, por ejemplo: bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, o hidruros, por ejemplo, hidruro de sodio o hidruro de potasio; o alcóxidos, por ejemplo terbutóxido de potasio. Una base preferida es el terbutóxido 5 de potasio. Los agentes alquilantes adecuados incluyen los _--, 4 a-. halogenuros de alquilo, como yodometano, clorometano o bromometano; o los sulfatos de dialquilo, tales como sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo. Los reactivos son agitados típicamente juntos durante un periodo de tiempo que varía desde 1 a 48 horas, a una escala de temperaturas de 0°C a 80°C. En el paso c del esquema C se somete el éster (3) de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]bencenacético alquilado, apropiado, a apertura de anillo para dar el éster (4) de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]bencenacético correspondiente, donde R,, R2 y R3 son como se definió previamente en el paso b; y X es Cl, Br o I. La reacción ocurre bajo condiciones como las señaladas en el paso G del esquema A.} En el paso d se alquila el éster (4) de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]bencenacético apropiado con alfa-(4-piridil)benzhidrol para producir el éster (5) de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]bencenacético, donde RL R2 y R3 son como se definió previamente en el paso b, bajo condiciones que fueron descritas previamente en la patente estadounidense No. 4,254,129, cuya descripción queda incorporada en la presente mediante esta referencia. En el paso e del esquema C se hace reaccionar el éster (5) del ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1 -oxobutil] feniljbencenacético con un agente reductor apropiado, para producir el éster (6) de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidi-nil]butil]bencenacétíco, donde R1f R2 y R3 son como se definió &--.. previamente en el paso b, bajo condiciones que fueron descritas previamente en la patente estadounidense No. 4,254, 129. Los agentes reductores adecuados incluyen, por ejemplo, el borohidruro de sodio o el borohidruro de potasio. También se puede emplear la reducción catalítica usando, por ejemplo, catalizadores de níquel Raney, paladio, platino o rodio, en el paso e del esquema C. En el paso f del esquema C se hidroliza opcionalmente el éster (6) de ácido 4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil] butil]bencenacético para producir el ácido 4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]butil]bencenacético (7), donde R2 y R3 son como se definió previamente en el paso b, bajo condiciones como las que fueron descritas previamente en la patente estadounidense No. 4,254, 129. S bien no es necesario para la utilización en los pasos b y d de alquilación, se puede proteger la funcionalidad ceto del éster (6) de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético, con un grupo protector adecuado. La selección y la u tilización de grupos protectores adecuados para el grupo ceto de la estructura (6) son bien conocidas por quien tenga experiencia ordinaria en la materia, y están descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Wiley (1981 ). Por ejemplo, los grupos protectores adecuados para la funcionalidad ceto incluyen los cetales acíclicos, como dimetilcetal, los cetales cíclicos , como 1 ,3-dioxanos y 1 ,3-díoxalanos; los ditiocetales acíclicos, como S, S-dimetilcetal, los dítiocetales cíclicos, como los derivados de 1 ,3-ditiano y 1 ,3- ditiolano; los monotiocetales acíclícos, los monotiocetales cíclicos, como 1 ,3-oxatiolanos. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como las descritas en los esquemas A, B y C. Los materiales de partida para uso en los esquemas A, B y C están fácilmente disponibles para quien sea experto ordinario en la materia. Se entiende que estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no están destinados a limitar el alcance de la invención, de ninguna manera. Tal como se usa aquí (en toda la memoria descriptiva) los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol", a mílimoles; "ml" se refiere a mililitros; "p.e." al punto de ebullición; "p.f." al punto de fusión; "°C" se refiere a grados Ceisius; "mm de Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "µl" se refiere a microlitros; "µg" se refiere a microgramos; y "µM" se refiere a micromolar.

EJEMPLOS DE LA SÍNTESIS SEÑALADA EN EL ESQUEMA A PASO A: PREPARACIÓN DE N-METOXI-N-METIL-BENCEN- ACETAMIDA Se disuelve 100 g (720 mmol) de carbonato de potasio en 100 ml de agua. Se añade una solución de 50 g (320 mmol) de cloruro de fenilacetilo en 250 ml de tolueno. Luego se añade a gotas, durante una hora, una solución de 32 g (330 mmol) de clorhidrato de N-O-dimetilhidroxilamina en 100 ml de agua. Después de tres horas se añade cuidadosamente 250 ml de ácido clorhídrico al 10%) y 125 ml de éter terbutilmetílico. Se separa la fase orgánica, se lava con ácido clorhídrico al 10% y con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar 55 g (95%) del compuesto del título.

PASO B: PREPARACIÓN DE r4-(4-CLORO- 1 -OXOBUT1L) 1-N- METOXI-N-METILBENCENACETAMIDA Se enfría una suspensión de 87 g (650 mmol) de cloruro de aluminio en 100 ml de cloruro de metileno, con un baño de hielo.

Se añade a gotas 51 g (360 ml) de cloruro de 4-clorobutirilo durante 0.5 horas. Se añade 53 g (300 mmol) de N-metoxi-N-metil-bencen-acetamida durante 0.5 horas. Se permite que la solución resultante se caliente a la temperatura ambiente Luego se calienta al reflujo durante seis horas. Se enfría la solución a la temperatura ambiente.

Se vierte la solución en 1 litro de hielo y se añade un litro de cloruro de metileno. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con 2 x 500 ml de cloruro de metileno. Se seca los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio anhidro para dar un sólido que contiene una mezcla aproximadamente 1:1 del compuesto del título y el isómero meta.

PASO C: CRISTALIZACIÓN DE f4-(4-CLORO-1 -OXOBUTID-N- METOXI-N-METIL-BENCEN ACET AMIDA Se suspende el sólido obtenido en el paso B en heptano/ acetato de etilo (aproximadamente 4:1) y luego se recoge. Se disuelve el sólido en acetato de etilo caliente y se trata la solución resultante con aproximadamente 5 g de carbón. Se filtra a través de tierra diatomácea y se añade 60 ml de heptano. Se calienta la suspensión hasta que se obtiene una solución homogénea. Se deja reposar la solución durante la noche a la temperatura ambiente. Se filtra el sólido cristalino resultante y se lo lava con heptano para dar 20 g de [4-(4-cloro-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metilbencenacetamida purificada. Se deja reposar el licor madre durante cinco días y se recoge una segunda cosecha de 3.0 g del sólido cristalino, para obtener un total de 23 g (28%) de la [4-(4-cloro-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metilbencenacetamida purificada.

PASO D: PREPARACIÓN DE ÁCIDO 4-(CICLOPROPILCARBONIL BENCENACÉTICO Se añade 9.4 g (330 mmol) de [4-(4-cloro-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metil-bencenacetamida a una solución de 22.0 g de hidróxido de potasio en 160 ml de etanol. Se agita durante 18 horas. Se vierte la solución en 30 ml de ácido clorhídrico diluido en 500 ml de agua. Se extrae la solución con tres porciones de 500 ml de acetato de etilo. Se seca las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar 6.4 g (95%) del compuesto del título.

PASO E: PREPARACIÓN DEL ÉSTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (CICLOPROPILCARBONIL) BENC EN ACÉTICO Se disuelve ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético en 150 ml de etanol, que contiene 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Se agita durante 24 horas. Se añade 2 ml de trietilamina y se concentra la solución. Se disuelve el residuo en agua/acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (400 ml de gel de sílice, 20% de acetato de etilo/heptano como eluyente) para dar 7.0 g (88%) del compuesto del título.

PASO E: PREPARACIÓN DEL ÉSTER METÍLICO DEL ÁCIDO 4- (CICLOPROPILCARBONIL) BENC EN ACÉTICO Se disuelve ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético en 100 ml de metanol que contiene 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Se agita durante 24 horas. Se añade 2 ml de trietilamina y se concentra la solución. Se disuelve el residuo en agua/acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (400 ml de gel de sílice, 20% de acetato de etilo/heptano como eluyente) para dar 4.6 g (68 por ciento) del compuesto del título.

PASO F: PREPARACIÓN DEL ÉSTER DIETÍLICO DEL ÁCIDO T4- (CICLOPROPILCARBONIL)FENILIMETILPROPANODIOICO Se disuelve 6.5 g (28 mmol) del éster etílico del ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético y 4.0 g (34 mmol) de carbonato de dietilo en 100 ml de tetrahidrofurano. Se añade 62 ml (62 mmol) de una solución 1.0 molar de bis(trimetilsilil)amida de sodio en tetrahidrofurano durante 0.5 horas. Se agita durante 28 horas. Se añade 5.3 g (35 mmol) de yodometano. Se agita durante dos días. Se añade agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica mediante cromatografía rápida (200 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano como eluyente) para dar 1.43 g (17%) del compuesto del título.

PASO F: PREPARACIÓN DEL ÉSTER DIMETÍLICO DEL ÁCIDO f4- (CICLOPROPILCARBONIDFENI IMETILPROPANODIOICO Se disuelve 1.5 g (6.0 mmol) del éster metílico del ácido 4-(cíclopropilcarbonil)bencenacético y 930 mg (10.3 mmol) de carbonato de dimetilo en 10 ml de tetrahidrofurano. Se añade 20 ml (20 mmol) de una solución 1.0 molar de bis(trimetilsilil)amida de sodio en tetrahidrofurano durante 0.5 horas. Se agita durante tres días. Se añade 5.3 g (35 mmol) de yodometano. Se agita durante 24 horas. Se añade agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica mediante cromatografía rápida (50 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano como eluyente) para dar 315 mg (16%) del compuesto del título. Adicionalmente se puede preparar los compuestos siguientes por el procedimiento de síntesis ilustrado en el paso F: Diéster etilmetílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbon?l)fenil] metil-propanodioico; Diéster metilpropílico del ácido [4- (ci cl op ro pi I ca rbon i I )f enil] metil- propanodioico; Diéster butilmetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Diéster metilpentílico del ácido [4- (ci cío prop i I carbón i I )f enil] metil-propanodioico; Diéster hexilmetílico del ácido [4-(ciclopropílcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Diéster etilpropílico del ácido [4-(ciclopropílcarbonil)fenil] metil-propanodioíco; Diéster butiletílico del ácido [4-(ciclopropílcarbonil)fenil] metil-propanodíoico; Diéster etilpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Diéster etilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Éster dipropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioíco; Diéster butilpropílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Diéster pentilpropílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Diéster hexilpropílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Éster dibutílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Diéster butilpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)feníl] metil-propanodioico; Diéster butilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Éster dipentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Diéster hexilpentílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Éster dihexílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] metil-propanodioico; Éster dietílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] eti I-propanodioíco; Éster dimetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Diéster etilmetílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Diéster metilpropílíco del ácido [4- (ciclopro pilca rbonil )f enil] etil-propanodioico; Diéster butilmetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Diéster metilpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; * -> -t — . ._ _ -. j. . ... . .. .. .. s i.ü¿t ¡S>-- Diéster hexilmetílico del ácido [4- (ci clopropi Icarbonil )f enil] etil-propanodioico; Diéster etilpropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Diéster butiletílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Diéster etilpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Diéster etilhexílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Éster dipropílico del ácido [4-(ciclopropílcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Diéster butilpropílico del ácido [4- (ci cl o p ro p i Ica rb oni I )f en i I] etil-propanodioico; Diéster pentilpropílico del ácido [4- (ci clopropi Icarbonil )fenil] etil-propanodioico; Diéster hexilpropílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodíoico; Éster dibutí lico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Diéster butilpentílico del ácido [4- (cíclopropilcarbonil)fe nil] etil-propanodioico; Diéster butilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Éster dipentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] etil-propanodioico; Diéster hexilpentílico del ácido [4- (ci clopropi Icarbonil )fenil] etil-propanodioico; Éster dihexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] eti I -propanodioico; Éster dietílico del ácido [4-(ciclopropílcarbon?l)fenil] prop i I- propanodioico; Éster dimetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propiil-propanodioico; Diéster etilmetílíco del ácido [4-(ciclopropílcarbonil)fenil] prop i I- propanodioico; Diéster metilpropílico del ácido [4- (ciclop ropi Icarbo nil )f enil] propil -pro pan o dioico; Diéster butilmetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Diéster metilpentílico del ácido [4- ( cid o prop i Icarboni I )f enil] propil-propanodioico; Diéster hexilmetílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Diéster etilpropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Diéster butiletílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Diéster etilpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Diéster etilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Éster dipropílico del ácido [4-(cíclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Diéster butilpropílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Diéster pentilpropílíco del ácido [4- (ci clopropi I carbón i I )f enil] propil-propanodioico; Diéster hexilpropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Éster dibutílico del ácido [4-(cíclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodíoico; Diéster butilpentí lico del ácido [4- (ci clopropi I carbón i I )fen i I] propil-propanodioico; Diéster butilhexílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Éster dipentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Diéster hexílpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] propil-propanodioico; Éster dihexílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbon¡l)fenil] propil-propanodioico; Éster dietílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodíoico; Éster dimetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioíco; Diéster etilmetílico del ácido [4-(ciclopropílcarbonil)fenil] butíl-propanodioico; Diéster metilpropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butíl-propanodioíco; Diéster butilmetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; diéster metilpentílico del ácido [4- (ci clopropi I carbón i I )f enil] butil-propanodioico; Diéster hexilmetílico del ácido [4- (ciclopro pilca rbonil )f enil] butil-propanodioico; Diéster etilpropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; Diéster butiletílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; Diéster etilpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; Diéster etilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioíco; Éster dípropílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; Diéster butilpropí I ico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fe nil] butil-propanodioico; Diéster pentilpropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; Diéster hexilpropílico del ácido [4- (cicl o propi Icarbo nil )f enil] butil-propanodioico; Éster dibutílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; Diéster butilpentílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; Diéster butilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; Éster dipentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioíco; Diéster hexilpentílico del ácido [4- (ci clopro pilca rbonil )f enil] butil-propanodioico; Éster dihexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] butil-propanodioico; Éster dietílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioíco; Éster dimetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster etilmetílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster metilpropílíco del ácido [4- (cíclop ro pilca rb onil )f enil] pentil-propanodioico; Diéster butilmetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster metilpentílico del ácido [4- (cid oprop i Icarboni I )f enil] pentil-propanodioíco; Diéster hexilmetílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster etilpropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster butiletílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster etilpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster etilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Éster dipropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster butilpropílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster pentílpropílico del ácido [4- (ci clopropi I carbón i I )fenil] pent i I- p ropa nod i oí co; Diéster hexilpropílico del ácido [4- (ciclopro pilca rb onil )f enil] pentil-propanodioico; Éster dibutílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Diéster butilpentí lico del ácido [4- (ci clopropi Icarbonil )fen i I] pentil-propanodioico; Diéster butilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Éster dipentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentíl-propanodioico; Diéster hexilpentílico del ácido [4- ( cid o prop i Icarboni I )fen i I] pentil-propanodioico; Éster dihexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] pentil-propanodioico; Éster dietílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Éster dimetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster etilmetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster metilpropíMco del ácido [4- (ci clopropi I carbón i I )fen i I] hexil-propanodioico; Diéster butilmetílico del ácido [4-(cíclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster metilpentílico del ácido [4- (ci clopropi Icarboni I )fen i I] hexil-propanodioico; Diéster hexilmetílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster etilpropílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster butiletílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster etilpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster etilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Éster dipropílico del ácido [4-(ciclopropilcarboníl)fenil] hexil-propanodioico; Diéster butilpropílico del ácido [4- ( cid o prop i Icarboni I )f enil] hexil-propanodioico; Diéster pentilpropílico del ácido [4- (ciclopropilcarb onil )f enil] hexil-propanodioico; Diéster hexilpropílico del ácido [4- (cíclop ro pilca rb onil )f enil] hexil-propanodioico; Éster dibutílíco del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster butilpentílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster butilhexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Éster dipentílico del ácido [4-(cíclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico; Diéster hexilpentílico del ácido [4- (ciclop ro pilca rb onil )f enil] hexil-propanodioico; Éster dihexílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil] hexil-propanodioico.

PASO G: PREPARACIÓN DEL ÉSTER DIETÍLICO DEL ÁCIDO T4-(4- CLORO-1-OXOBUTIL)FENIL.METIL-PROPANODlOICO Se burbujea cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución de 570 mg (2.0 mmol) de éster dietilico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]metil-propanodioico en 4 ml de etanol durante 5 minutos. Se calienta la solución al reflujo. Después de 18 horas, se enfría la solución a la temperatura ambiente y se burbujea nitrógeno a través de la solución durante una hora. Se añade acetato de etilo y agua al residuo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se disuelve el producto crudo en 50 ml de etanol y se burbujea cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución, durante 10 minutos. Se calienta la solución al reflujo. Después de agitar dos días, se concentra la solución. Se añade agua y acetato de etilo al residuo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica mediante cromatografía rápida (150 g de gel de sílice, 20% de acetato de etilo/acetato/heptano como eluyente) para dar 409 mg (59%) del compuesto del título.

PASO G: PREPARACIÓN DEL ÉSTER DIMETÍLICO DEL ÁCIDO T4- (4-CLORO-1-OXOBUTIL)FENILTMETIL-PROPANODIOICO Se burbujea cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución de 315 mg (1.1 mmol) del éster dimetílico del ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil]metil-propanodioico en 3 ml de etanol y 9 ml de tolueno durante 10 minutos. Se calienta la solución a 68°C. Después de 4 horas se enfría a la temperatura ambiente la solución y se burbujea nitrógeno a través de la solución durante una hora. Se añade acetato de etilo y agua al residuo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar 321 mg (91%) del compuesto del título. 5 Adicionalmente se puede preparar los siguientes compuestos mediante el procedimiento de síntesis ilustrado en el paso G: Éster dietílico del ácido [4-(4-bromo-1-oxobutil)fenil]metil- propanodioico; 10 Éster dietílico del ácido [4-(4-yodo-1-oxobutil)fenil]metil- propanodioico; Éster dimetílico del ácido [4-(4-bromo-1- oxobutil)fenil]metil-propanodioico; Éster dimetílico del ácido [4-(4-yodo-1- 15 oxobutil)fen i I] metil-propanodioico. Adicionalmente, se puede preparar compuestos derivados de todas las permutaciones de sustituyentes señaladas en los ejemplos ilustrativos, siguiendo el paso F, mediante el procedimiento de síntesis ¡lustrado en el paso G. 20 PASO H: PREPARACIÓN DEL ÉSTER DIETÍUCO DEL ÁCIDO r4-T4- r4-(HIDROXIDIFENI METIL)-1-PIPERIDINIL--1-OXOBUTIL1FENIL. METILPROPANODIOICO Se mezcla entre sí 380 mg (1.1 mmol) de éster dietílico 25 del ácido [4-(4-cloro-1 -oxobutil)fenil]metil-propanodioico, 450 mg -k.).--.)^----- (3.2 mmol) de carbonato de potasio, 500 mg (1.9 mmol) de alfa-(4-piridil)benzhidrol, 4 ml de agua y 10 ml de tolueno. Se calienta al reflujo la mezcla. Después de siete días se enfría a la temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica mediante cromatografía rápida (200 g de gel de sílice, 10% de metanol/cloroformo como eluyente) para dar 627 mg (99%) del compuesto del título.

PASO H: PREPARACIÓN DEL ÉSTER DIMETÍLICO DEL ÁCIDO T4- r4-f4-(HIDROXIDIFENILMETIL)-1-PIPERIDINIL1-1- OXOBUTIL1 FENIL .METIL-PROPANODIOICO Se mezcla entre sí 300 mg (0.92 mmol) del éster dimetílico del ácido [4-(4-cloro-1-oxobutil)fenil]metil-propanodioico, 350 mg (2.5 mmol) de carbonato de potasio, 500 mg (1.9 mmol) de alfa-(4-piridil)benzhidrol, 3 ml de agua y 7 ml de tolueno. Se calienta al reflujo la mezcla. Después de 5 días se enfría a la temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica mediante cromatografía rápida (150 g de gel de sílice, 10% de metanol/cloroformo, como eluyente) para dar 387 mg (76%) del compuesto del título. Adicionalmente se puede preparar los compuestos derivados de todas las permutaciones de sustituyentes que están señaladas en los ejemplos ilustrativos, siguiendo el paso F, mediante el procedimiento de síntesis ilustrado en el paso H.

PASO I: PREPARACIÓN DEL ÉSTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4-M-HIDROXI-4-.4-(HIDROXIDIFENILMETIL)-1-PIPERIDINILlBUTILl-alfa- (HIDROXIMETIL)-alfa-METILBENCEN ACÉTICO. Se disuelve 515 mg (0.88 mmol) del éster d ietíl ico del ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutíl]fenil]metil-propanodioíco en 5 ml de tetrahidrofurano y se enfría la solución con un baño de hielo. Se añade 10 ml de anhidrido de litio y triterbutoxialuminío, en una solución 1 molar en tetrahidrofurano (10 mmol), en porciones, durante 20 minutos. Después de dos horas se deja calentar la solución hasta la temperatura ambiente. Después de 48 horas se enfría la solución con un baño de hielo y se añade a 10 ml de una solución acuosa al 10% de bisulfato de potasio. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica mediante cromatografía rápida (150 g de gel de sílice, 5% de metanol/cloroformo como eluyente) para dar 321 mg (67%) del compuesto. Adicionalmente se puede preparar los siguientes compuestos mediante el procedimiento de síntesis ¡lustrado en el paso 1 : Éster metílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil)-1-piperidin¡l]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-metil-bencenacético. Éster propílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil) -1 -pipe ridinil] bu ti I] -alfa- (hidroximetil )-alfa-m eti I-bencenacético. Éster butílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) -1-piperidínil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-metil-bencenacético. Éster pentílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) -1 -piperid i nil]butil]-alfa-(hid roxi meti l)-alfa-metil-bencenacético. Éster hexílíco del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) - 1 -piperidin i I] buti l]-alf a- (hidroxi meti I )-alf a- meti I-bencenacético. Éster metílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenílmetil) -1 -piperidin i I] buti l]-alfa-(hid roximetil)-alf a-etil-bencenacético. Éster etílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil) 1 -piperid i ni I] buti l]-alfa-(hid roximeti I )-alfa-etil-bencenacético. Éster propílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) 1 -piperid i nil] buti l]-alfa-(h id roxi meti I )-alfa-etil-bencenacético. Éster butílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil]butil]-alfa -(hi ro ximetil)-alfa -etilbencenacético. Éster pentílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) •1 -piperid i ni I] buti I] -alfa- (hidroxi meti l)-alfa-etil- bencenacético. Éster hexílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)- 1 -piperid ini I] buti I] -alf a-(h id roxi meti l)-alf a-etil-bencenacético. Éster metílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil)- 1 -piperidin i I] bu ti I] -alf a- (h id roximetil)-alf a-propil-bencenacético. Éster etílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)- 1-piperidinil]butil]-alfa-(hidro imetil)-alfa-propil-bencenacético. Éster propílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hídroxidifenilmetil)- 1-piperidinil]butil]-alfa-(hídroximetil)-alfa-propil-bencenacético. Éster butílico del ácido 4-[1-hídroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)- 1-piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-propil-bencenacético. Éster pentílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)- 1-piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-propil-bencenacético. Éster hexílico del ácido 4-[1-hidrox¡-4-[4- (hidroxidifenilmetil)- 1-piperídinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-propil-bencenacético. Éster metílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidífenilmetil)- 1-piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa -butil-bencenacético.

Ester etílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) -1 -piperidin ¡I] buti I] -alfa- (hidroximetil )-alfa-butil-bencenacético. Éster propílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxídifenilmetil) -1-piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-butil-bencenacético. Éster butílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) •1 -piperidin i I] buti I] -alf a- (hidroxi met i I )-alfa-butil-bencenacético. Éster pentílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil) -1 -piperidin i I] buti l]-alfa-(híd roximeti I )-alfa-butil-bencenacético. Éster hexílíco del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil]butil]-alfa-(hid roxi meti l)-alfa -butilbencenacético. Éster metílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hídroxidifenilmetil) -1-piperídinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-pentil-bencenacético. Éster etílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil]butil]-alfa-(hid roximeti l)-alfa -pent i I-bencenacético. Éster propílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-pentil-bencenacético. Éster butílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil) 1-piperidinil]butil]-alf a -(hidrox imetil)-alfa -pentil-bencenacético. Éster pentílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) 1 -piperid inil] butil]-alfa-( hidroxi meti I )-alf a-pe ntil-bencenacético. Éster hexílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) • 1 -piperid ini I] bu ti I] -alf a-( hidroxi met i I )-alf a-pe n til-bencenacético. Éster metílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) •1 -piperid ini I] buti l]-alfa-(hid roximeti I )-alfa-hexil-bencenacético. Éster etílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil]butil]-alfa -(hidrox imetil)-alfa-hexil-bencenacético. Éster propílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxidífenilmetíl) -1-piperídinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-hexil-bencenacético. Éster butílico del ácido 4-[1-hídroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) •1-piperidinil]butil]-alfá-(hidroximetíl)-alfa-hexil-bencenacético. Éster pentílico del ácido 4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenílmetil) •1-p¡peridinil]buti I] -alfa -(hidrox ¡met¡l)-al fa-hexil-bencenacético. Éster hexílico del ácido 4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil) 1-piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-hexil- bencenacético.

PASO J: PREPARACIÓN DEL ACIDO 4-M -HIDROXI-4-.4- (HIDROXIDIFENILMETIL -1-PIPERIDINIL1BUTIL1-alfa- (HIDROXIMETIL)-alfa-METIL-BENC ENAC ÉTICO Se disuelve 200 mg (0.37 mmol) del éster etílico del ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-metil-bencenacético en 8 ml de metanol y 12 ml de tetrahidrofurano. Se añade 1.6 ml (1.6 mmol) de una solución 1 molar de hidróxido de sodio acuoso. Después de cuatro horas se enfría la solución a la temperatura ambiente y se añade aproximadamente 1 ml de ácido clorhídrico al 10%, a gotas, hasta que el pH sea 5-6. Se concentra la solución y se purifica mediante cromatografía rápida (50 g de gel de sílice, gradiente de elución de metanol/cloroformo) para dar 127 mg (66%) del compuesto del título. Adicionalmente se puede preparar los siguientes compuestos mediante el procedimiento de síntesis ilustrado en el paso J: ácido 4-[1-hídroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil] butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-etil-bencenacético. ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil] butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-propil-bencenacético. ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil] b uti l]-alfa-(h idroxi meti I )-alfa-butil-bencenacético. ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifer?ilmetil)-1 -piperid inil] butil]-alfa-(hidroximetíl)-alfa-pentil-bencenacético. ácido 4-[1 -h id roxi-4-[4-(hidroxid ifeni lmetil)-1 -piperid i nil] butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-hex¡l-ben ce nace tico.

EJ EMPLOS DE SÍNTESIS SEÑALADA EN EL ESQUEMA B A una suspensión de 210 g (1 .6 mol) de AICI3 en 200 ml de cloruro de metileno, enfriado en un baño de hielo, se añade 121 g de cloruro de 4-clorobutirilo, a gotas, mientras se mantiene la temperatura de recipiente por debajo de 10°C . Después de 10 minutos se añade a gotas 1 18 g (Oñ.72 mol) de ácido etilbencenacético, manteniendo la temperatura de recipiente por debajo de 10°C. Se agita la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora, luego se calienta a 40°C. Después de 4 horas se enfría a la temperatura ambiente la solución y se vierte sobre 2 litros de hielo triturado. Se añade 1 litro de cloruro de metileno. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 1 litro de cloruro de metileno. Se seca los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se añade un litro de tolueno y se concentra la solución aproximadamente a 500 ml. Se añade 500 ml de etanol. Se calienta la solución a 70°C y se burbujea HCl (gaseoso) durante veinte minutos. Se burbujea la solución con N2 y se concentra. La cromatografía a través de 2.5 L de gel de sílice, usando un gradiente de acetato de etilo/heptano da 1 19 g de una mezcla 1 : 1 de ácido meta, para-etil-(4-cloro-1 -oxobutil)bencenacético. A una suspensión de 23.5 g (0.56 mol) de LiOH en 100 ml de agua y 100 ml de etanol se añade 50 g (0.19 mol) de le mezcla 1:1de meta,para-etil-(4-cloro-1-oxobutil)bencenacético. Se vuelve exotérmica la reacción y se enfría con un baño de hielo. Después de una hora se deja calentar la solución a la temperatura ambiente. Después de 18 horas se concentra la mezcla. Se añade 400 ml de agua y HCl concentrado (hasta pH 4). Se añade 600 ml de acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Se calienta la solución en un baño de vapor y se añade aproximadamente 3 g de carbón. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra. Se disuelve el residuo en 300 ml de acetato de etilo y 600 ml de heptano, con calentamiento. Se añade cristales de siembra. Después de enfriar aparece un aceite orgánico. Se añade 500 rnl de heptano y se calienta al reflujo la mezcla, se trata con aproximadamente 5 g de carbón, se filtra y se siembra. Se forma un sólido que se recoge. El RMN con 1H muestra una muestra aproximadamente 4:1 de isómeros para:meta. La recristalización en acetato de elilo/heptano da 4.3 g (11%) de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacé1ico.

EJEMPLOS DE SÍNTESIS CONFORME AL ESQUEMA C PASO a: PREPARACIÓN DEL ÉSTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (CICLOPROPILCARBONIDBENCEN ACÉTICO Véase la preparación conforme el paso E, esquema A, descrita previamente en la presente.

PASO b: PREPARACIÓN DEL ÉSTER ETÍLICO DEL ÁCIDO T4- (CICLOPROPILCARBONIL)l-alfa.alfa-DIMETILBENCEN ACÉTICO En un reactor con camisa, de vidrio, de dos litros, se carga 232 g (1 mol) del éster etílico de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético, 150 ml de diglima y 127 g (2.5 mol) de cloruro de metilo. Se carga en un recipiente de adición caliente 182.4 g (1.6 mol) de terbutóxido de potasio en 1050 ml de diglima. Se regula la camisa del reactor a -10°C y se calienta el contenido del recipiente de adición a 60°C. Se añade la solución de base al reactor a una velocidad que mantenga la temperatura interna de la reacción por debajo a 25°C. Después de la adición de base se añade 86 g (0.3 mol) de etóxido de sodio como una solución al 21% en etanol, para inactivar cualquier exceso de cloruro de metilo. Se agita entonces toda la mezcla de reacción con 900 ml de tolueno y 1200 ml de agua, que contiene 8.4 g de bicarbonato de sodio. Se separa las fases y se lava la capa orgánica con 200 ml de agua adicionales, para eliminar cualquier sal cloruro de potasio residual. Sin separación de fases se acidifica entonces toda la solución a pH = 3 con HCl concentrado. Se separa el concentrado orgánico de los solventes, para dar el compuesto del título.

PASO c: PREPARACIÓN DEL ÉSTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4-(4- CLORO-1 -OXOBUTID-alf a. alf a-DI METÍ LBENCEN ACÉTICO Se carga en un reactor de 4 litros, equipado con entrada para gas, agitador superior y control de temperatura, 500 g del éster etílico del ácido [4-(ciclopropilcarbonil)]-alfa, alfa-dimetilbencen-acético. Se calienta el aceite a 60°C y se evacúa el espacio superior. Se añade entonces HCl elevando la presión a 68.94 kPa manométricos. Después de cuatro horas se abre al exterior el exceso de HCl y se burbujea el aceite con nitrógeno durante cinco minutos.

PASO d: PREPARACIÓN DE CLORHIDRATO DE 4-.4-T4- (HI DROXIDIFENI LMETI LM -PIPERIDI NI L .-1 -OXOBUTIL .-alfa.alfa- DIMETILBENCENACETATO DE ETILO Conforme al procedimiento descrito de Carr y coinventores, patente estadounidense No. 4,254, 129, se agita una mezcla de 4.5 g (0.0163 mol) de alfa,alfa-difenil-4-piperidinometanol, 6.1 g (0.0205 mol) de 4-(4-cloro-1 -oxobutil)-alfa,alfa-dimetilfenil-acetato de etilo, 5 g (0.05 mol) de bicarbonato de potasio y 0.05 g de yoduro de potasio en 50 ml de tolueno, y se deja al reflujo durante 72 horas y luego se filtra. Se recoge el precipitado resultante y se recristaliza varias veces en metanol-butanona y en butanona para dar el clorhidrato de 4-[4-[4-(hidroxídifenilmetil)-1 -piperidinil]-1 -oxobutíl]-alfa,alfa-dimetilbencenacetato de etilo, p .f. 205.5°C-208°C.

PASO e: PREPARACIÓN DE 4-?4-r4-(HlDROXIDlFENlLMETlL)-1 - PIPERI DINILM -HI DROXIBUTILI-alfa.alfa-DIMETILBENCEN- ACETATO DE ETILO De acuerdo con el proced imiento descrito de Carr y coinventores, patente estadounidense No. 4,254,129, se hidrogena una solución de 5.64 g (0.01 mol) de clorhidrato de 4-[4-[4-(hidroxi-difenilme ti l)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-alfa, alfa-di metilben ce na ce tato de etilo en 200 ml de etanol absoluto y 50 ml de metanol y 0.5 g de óxido de platino, aproximadamente a 344.7 kPa durante alrededor de una hora, hasta que el infrarrojo no muestra evidencia de una función carbonilo de cetona. Se filtra la solución y se concentra el filtrado, dejando un residuo que se recristaliza en butanona y en metanol-butanona, para dar el clorhidrato de 4-[4-[4-(hidro xidifenilmetil)-1 -pipe ridinil]-1-híd roxibutí I] -alfa, alfa -d i meti I be n-cenacetato de etilo, p.f. 185-187°C.

PASO f: ÁCIDO 4-r4-r4-(HIDROXIDIFENILMETIL)-1 -PIPERIDINIL1-1 - HIDROXIBUTILI-alf a. alf a-DI METÍ LBENCEN ACÉTICO De acuerdo con el procedimiento descrito de Carr y coinventores, patente estadounidense No. 4,254,129, se añade a una solución de 0.6 g de 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]hidroxi-butil]-alfa,alfa-dimetilbencenacetato de etilo en 20 mi de etanol absoluto, 10 ml de una solución al 50% de hidróxido de sodio. Se deja al reflujo la mezcla durante 3.5 horas y se concentra a un sólido, después de lo cual se añade una cantidad mínima de metanol para disolver el residuo. Se añade HCl acuoso al 10% hasta que se alcance un pH de 7; se retira el metanol por evaporación y se añade 25 ml de agua. Se recristaliza el precipitado resultante en metanol/ butanona para dar ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1- hidroxibutil]-alfa,alfa-dimetílbencenacético, p.f. 195-197°C. Se usa el derivado de píperidina de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, como antagonista del receptor Hi de histamina, y como tal, proveerá alivio de síntomas asociados con trastornos alérgicos mediados por la histamina, en pacientes que sufren de ello. Los trastornos alérgicos mediados por histamina son enfermedades o condiciones que tienen un componente alérgico mediado por histamina, tal como, por ejemplo, rinitis alérgica estacional, rinitis perenne, urticaria idiopática, asma y similares. El alivio de los síntomas de un trastorno alérgico mediante tratamiento de acuerdo con la presente invención se refiere a una disminución en la severidad del síntoma, respecto a la que era de esperar en ausencia del tratamiento, y no necesariamente indica la eliminación total de la enfermedad . Se mide el potencial antihistamínico por afinidad de un compuesto para sitios de unión de [3H]pirilamina con el componente antagonista de los receptores H i -histaminérgicos en membranas del cerebro de animales. La afinidad para este receptor es indicativa del potencial de un compuesto de prueba para intera ctuar con receptores centrales y periféricos HT -histaminérgícos. Se usa el siguiente método para determinar la afinidad de los compuestos de prueba para los sitios de unión de [3H]pirilamina en corteza de ratas. Se extrae cerebros de ratas machos jóvenes. Se disecan las cortezas y se las almacena a -20°C o se las usa inmediatamente.

Se homogeneiza el tejido en 10 ml de 50 nM de regulador K/NaPO4 enfriado con hielo (pH 7.4) usando un Polytron (reglaje, 6 por 15 segundos). Se centrifuga el homogeneizado a 40,000 g durante 15 minutos a 4°C. Se vuelve a suspender la pella en el mismo regulador a fin de tener 100 mg de regulador en peso húmedo/ml. Los tubos de ¡ncubación contienen 50 mM de regulador K/NaPO , 2.10-6M finales de prometazína o compuesto de prueba, 2 nM finales de 3H-pirilamina y 10 mg de homogeneizado en peso seco por tubo, en un volumen final de 250-1000 ml. Después de una incubación de 30 minutos a la temperatura ambiente, se termina cada incubación mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B, previamente remojados en agua, cuando se usa un cosechador de células Brandel, o se usa tal cual cuando se lleva a cabo la filtración con un cosechador de células Skatron de 96 concavidades. Se enjuaga los filtros con 3 x 3 ml de NaCI al 0.9% (Brandel) o se prehumedece y enjuaga durante 10 segundos con NaCI (Skatron). Se transfiere los filtros a frascos de destello y se añade 10 ml de Quicksafe A para espectrometría por destello en líquido, o bien se funde una capa delgada de destellante sólido sobre los filtros, y luego se cuenta los filtros usando un contador beta con placa beta. Se mide la unión específica de 3H-pirilamina como el exceso sobe los blancos tomados en presencia de 2.10-6M de prometacina. Se determina el contenido de proteína de las membranas medíante el método de Lowry y coautores, J. Biol. Chem., 194, 265.275 (1951). Se analiza las curvas de desplazamiento usando el programa GraphPad (G?raphPad Software, Inc.) o un programa similar, para obtener las pendientes de Hill y los valores Cl50. Luego se determina el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prusoff descrita por Cheng y coautores en Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3109 (1973), usando la KD para 3H-pirilamina, como se obtiene de experimentos de saturación previos, efectuados bajo las mismas condiciones. La Ki para el ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxídifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-metilbencenacético es 3.6 x 10"7, lo que índica que el derivado de piperidina de la fórmula (I) es útil para el tratamiento de trastornos alérgicos mediados por histamina. Tal como se usa aquí, el término "paciente" se refiere a una persona adulta que está sufriendo de un trastorno alérgico mediado por histamina. Se entiende que para los propósitos de la presente invención, el término "adulto" se refiere a una persona de 12 años o más, que típicamente será tratada para trastornos alérgicos con una dosis de antihistamína, como se recomienda para adultos. La identificación de aquellos pacientes que se beneficiarían de la presente invención está bien dentro de la capacidad y el conocimiento de quien sea experto en la materia. Un médico clínico experto en la materia puede identificar fácilmente, mediante el uso de análisis clínicos, exámenes físicos y la historia médica/familiar, aquellos pacientes que sufren de un trastorno alérgico que es mediado por histamina. La cantidad de compuesto novedoso administrado variará dependiendo del modo de administración y puede ser cualquier cantidad antíalérgica efectiva. La cantídad de compuesto novedoso administrado puede variar dentro de una escala amplia, para proveer, en una dosis unitaria, una cantidad efectiva aproximada de 0.01 a 20 mg/kg de peso del cuerpo del paciente, por día, para obtener el efecto deseado. Por ejemplo, los efectos antihistamínico, antialérgico y bronquiodilatador deseados, pueden ser obtenidos administrando el compuesto de piperidina de la fórmula (I) a un paciente, en una cantidad diaria aproximada de 10 mg a 50 mg. Una dosis diaria preferida es aproximadamente de 20 mg a 40 mg. La dosis diaria más preferida es aproximadamente 30 mg. Por supuesto se entiende que la dosis diaria puede ser administrada a un paciente de acuerdo con un régimen de dosis en unidades de dosis individuales o múltiples. Por ejemplo, se puede administrar una dosis diaria en un régimen que requiere una, dos, tres o cuatro dosis unitarias, Típicamente, esas dosis unitarias serán de igual concentración y se administrarán en un patrón de tiempo de modo que cada dosis esté aproximadamente equiespaciada en todo el día. Por ejemplo, una dosis diaria que requiere un régimen de una dosis diaria una vez, puede ser administrada aproximadamente cada 24 horas; una dosis diaria que requiera un régimen de dosis de dos veces al día, puede ser administrada aproximadamente cada 12 horas; una dosis diaria que requiera de un régimen de dosis de tres veces al día puede ser administrada aproximadamente cada 8 horas; y una dosis diaria que requiera de un régimen de dosis de cuatro veces al día puede ser administrada aproximadamente cada seis horas. Se puede administrar el derivado de piperidina de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención en cualquier forma o modo que haga biodísponible el compuesto en cantidades efectivas, incluyendo las rutas oral y parenteral. Por ejemplo, el derivado de piperidina de la fórmula (I) puede ser administrado oralmente, subcutáneamente, transdérmicamente, intranasalmente y similares. Se prefiere la administración oral. Quien sea experto en la materia de preparar formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración apropiados, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, del estado de la enfermedad que se va a tratar, de la etapa de la enfermedad y de otras circunstancias relevantes. Se puede administrar los compuestos solos o en forma de una composición farmacéutica con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza son determinadas fácilmente por la ruta de administración seleccionada y la práctica farmacéutica normal. El derivado de piperidina de la fórmula (I), si bien es efectivo por sí mismo, puede ser formulado y administrado en la forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, para fines de estabilidad, conveniencia de cristalización, solubilidad incrementada y similares.

Además, se puede usar un polimorfo i nd ividual , solvato o estereoisómero individ ual del derivado de píperidina de la fórmula (I) [es decir, ácido (R, R)-r-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperi-d inil]b util] -alf a-(h id roximet ¡I )-alfa-metil- ben cen acético; ácido (R,S)-4-[1 -hidroxi -4- [4 -(hidroxidifenilmetíl)-l -pipe ridinil]bu til]-alfa -(hidroxí -metil)-alfa-metilbencenacético; ácido (S,S) — 4-[1 -hidroxi-4-[4- (hid roxi dif en ¡I meti I)- 1 -piperidin i I] buti l]-alfa-( hidroxi metil ) -alf a- meti I-bencenacético y ácido (S, R)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(h?droxidifenilmetil)-1 -piper¡dinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-alfa-metilbencenacético]. La presente invención contempla composiciones que comprenden el derivado de piperidína de la fórmula (I) en mezcla o en otro tipo de asociación con uno o más portadores inertes. Esas composiciones son útiles, por ejemplo, como normas de análisis, como medios convenientes para formar embarques voluminosos o como composiciones farmacéuticas. U na cantidad analizable de derivado de piperidina de la fórmula (I ) es una cantidad que puede sesr medida fácilmente mediante procedimientos y técnicas de análisis comunes y corrientes, como se sabe bien y lo apreciarán q uienes sean expertos en la materia. Las cantidades analizables del derivado de piperidina de la fórmula (I) generalmente variará de aproximadamente 0.001 % a alrededor de 75% de la composición, en peso. Los portadores inertes pueden ser cualquier material que no se degrade ni reacciones de otra manera covalentemente con el derivado de piperidina de la fórmula (I). Los ejemplos de portadores inertes adecuados son: agua, reguladores acuosos, , como los que generalmente son útiles en los anál isis de cromatografía de líquido de alto rendimiento (HPLC), solventes orgánicos, tales como acetonítrilo, acetato de etilo, hexano y similares; y portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Más en particular, la presente invención contempla una composición farmacéutica en forma de dosis unita ria, que comprende una cantidad del derivado de piperidina de la fórmula (I), de aproximadamente 1 5 mg a aproximadamente 30 mg en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí, el término "forma de dosis unitaria sólida" contempla una forma sólida de dosis para administración oral, al como tableta, cápsula y similares, así como formas sólidas de dosis para administración parenteral , como parches transdérmicos y similares. Las composiciones farmacéuticas son preparadas de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El portador o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que puede servir como veh ículo o como med io para el ingrediente activo. Los portadores o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede estar adaptada para uso oral o parenteral , y se la puede administrar al paciente en forma de tabletas, cápsulas, soluciones, suspensiones, parche transdérmico y similares. Se puede administrar oralmente el derivado de piperidina de la fórmula (I), por ejemplo, con un diluyente inerte o con u n portador comestible. Puede estar encerrado en cápsulas de gelatina o puede ser comprimido a tabletas. Para los fines de administración terapéutica oral , el derivado de piperidína de la fórmula (I) puede ser incorporado con excipientes y usado en la forma de tabletas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Esas preparaciones deben contener por lo menos 4% del compuesto de la invención, el ingrediente activo, pero puede variar, dependiendo de la forma particular y convenientemente puede estar entre alrededor de 4% y alrededor de 75% en peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una dosis adecuada por administración . Las composiciones preferidas y las preparaciones preferidas, de acuerdo con la presente invención , son preparadas de manera que una forma de dosis unitaria oral contenga entre alrededor de 15 mg y alrededor de 30 mg. Las dosis unitarias más preferidas para administración oral son aquellas q ue contienen aproximadamente 1 5 mg a alrededor de 30 mg . Las tabletas, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes, como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes, como almidón o lactosa; agentes desintegrantes, tales como ácido algínico, Primogel ™ , almidón de maíz, sales carbonato, como bicarbonato de sodio o carbonato de calcio, y similares; lubricantes, como estearato de magnesio o Sterotex™ ; resbaladores , como d ióxido de silicio coloidal; y agentes edulcorantes , como sacarosa o sacarina, pueden ser añadidos; o se puede usar un agente saborizante, como menta yerbabuena, salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido, como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de unidad de dosis pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, como revestimientos. Así pues, las tabletas o pildoras pueden estar revestidas con azúcar, Shellac u otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los compuestos de la presente, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservadores, tintes y colorantes, y saborizantes. Los materiales usados en la preparación de estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Los excipientes preferidos son: almidón de maíz, gelatina, lactosa, estearato de magnesio y bicarbonato de sodio. Las formas de dosis unitaria oral pueden ser formuladas para proveer características de liberación inmediata o sostenida. Estas formas pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas y procedimientos convencionales, para dar las características deseables de disolución y biodisponibilidad. Además, se puede incorporar el derivado de piperidina de la fórmula (I) en una solución o suspensión para administración oral o parenteral. Estas preparaciones deben contener por lo menos 0.1% del derivado de piperidina de la fórmula (I), pero puede variar entre 0.1 y alrededor de 50% de su peso. La cantidad de derivado de piperidina de la fórmula (I) en dichas compos iciones es tal, que se obtendrá una dosis adecuada por administración oral o parenteral. Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles, como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, como alcohol bencílico o metilparabén; antioxidantes, como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelatadores, como ácido etilendiaminotetraacético; reguladores, como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de tonicidad, como cloruro de sodio o dextrosa. Se puede preparar formas de dosis transdérmica para administrar el derivado de piperidina de la fórmula (I), mediante técnicas convencionales bien conocidas en el ca mpo de las ciencias farmacéuticas, por ejemplo, incorporando el derivado de piperid ina de la fórmula (I) en diversos materiales de matriz, de depósito, poliméricos. Estos materiales de matriz polimérícos pueden incluir acrílicos sensibles a la presión, silicón, poliuretano, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, poliolefinas, y matrices adhesivas de hule; fluidos de silicón de calidad médica, y elastómeros de sílicón de calidad médica, que son bien conocidos en la técnica para formar recipientes para el suministro transdérmico de fármacos. Está contemplado también que el derivado de piperid ina d e la fórmu la (I) de acuerdo con la presente invención pueda ser formulado con una variedad de otros ingredientes activos que son combinados comúnmente con las antihistaminas, tales como un descongestivo, incluyendo pseudoefedrina y similares; analgésicos, como acetaminofén y similares; agentes antiinflamatorios no 5 esteroidales, como ibuprofén y similares. ¡a ^j^^ ___¿ -ja ----- -_-.--* . ,/ •- - _. ,. ____Bil¡_l---

Claims

REIVINDICACIONES 1 .- U n compuesto de la fórmula general: donde: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 es -COOH o -COOalquilo; y la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-¡ es metilo y R2 es COOCH2CH3. 3.- U n compuesto de la fórmula: donde: Ri es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; o sus estereoisómeros. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R^ es metilo y R2 y R3 son etilo. 5.- Un compuesto de la fórmula: donde: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; X es Cl , Br o I ; o sus estereoisómeros. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X es Cl, Ri es metilo y R2 y R3 son etilo. 7.- U n compuesto de la fórmula: 15 donde R, es H o alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta 20 o ramificada; o sus estereoisómeros 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R^ es metilo y R2 y R3 son etilo. 9.- Un compuesto de la fórmula: 25 ^¡H*^^* donde: X es Cl, Br o I. 1 0.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque X es Cl. 1 1 .- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: donde: Ri es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 es -COOH o -COOalquilo, y la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o sus sales de adición farmacéuticamente aceptables; caracterizado dicho proceso porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3, cada uno independientemente, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; o sus estereoisómeros; con un halogenuro de hidrógeno adecuado, para producir un diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico de la fórmula: en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; cada uno de R2 y R3, independientemente, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; X es Cl, Br o I; o sus estereoisómeros; (b) hacer reaccionar el diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo- butil)fenil]propanodioíco con un compuesto de la fórmula: 10 15 para producir un diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidífenilmetil)-1 piperidiníl]-1-oxobutil]fenil]propanodioico, compuesto de la fórmula: en la que: 25 Ri es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de • 3»¿£ß ?~ jfer **-> -s- »., 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; (c) hacer reaccionar el compuesto diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxi difenil metil)- 1 -piperid inil]- 1-oxobutil]fenil] propanodioico, con un agente reductor selectivo, adecuado, para dar el compuesto éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]butil]-alfa-(hidroximetil)-bencenacético de la fórmula: en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 es COOalquilo; y la porción alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables;; y d) hidrolizar opcionalmente el compuesto éster de ácido 4-[1- hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-alfa- hidroximetil) bencenacético para producir un compuesto de la fórmula: R-donde: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 -COOH; o sus estereoisómeros o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; a condición de que cada uno de los grupos ceto presentes en los compuestos descritos en los pasos a-b son protegidos o desprotegidos opcionalmente. 12.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 11. caracterizado además porque el agente reductor selectivo es hidruro de litio y triterbutoxialuminio. 13.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el proceso es catalítico. 14.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el agente reductor selectivo adecuado es un silano adecuado, en combinación con un catalizador a base de titanoceno, adecuado. 15.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el silano adecuado es polimetilhidroxisiloxano y el catalizador a base de titanoceno adecuado es "Cp2TiH". 16.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque la reducción es asimétrica. 17.- Un método para tratar un paciente que sufre de un trastorno alérgico mediado por histamina, caracterizado porque comprende administrar diariamente al paciente una cantidad antialérgica efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 18.- Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, caracterizada porque comprende una cantidad antialérgica efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. 19.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: en la que: RT es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un éster de ácido bencenacético de la fórmula: donde: RT es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; con un halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido, bajo condiciones de Friedel-Crafts, para proveer una mezcla de éster de ácido omega-halo-alfa-ceto-bencenacético para y meta sustituido, de la fórmula: donde: RT es como se definió previamente aquí; y X es Cl, Br o I; (b) hidrolizar la mezcla de éster de ácido omega-halo-alfa-ceto- bencenacético sustituido en para y meta, para proveer una mezcla del éster de ácido (ciclopropilcarbonil)bencenacético, sustituido en para y meta, de la fórmula: y (c) cristalizar selectivamente y aislar el ácido 4- ciclopropilcarbonil)bencenacético sustancialmente puro. 20.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 19, 10 caracterizado además porque X es Cl. 21.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque comprende los pasos a), b) y c) de la reivindicación 19; y que comprende adicionalmente: d) esterificar el ácido 4-(ciclopropilcarboníl)bencenacético 15 sustancialmente puro para proveer un éster de ácido 4- (ciclopropilcarbonil)bencenacétíco correspondiente, de la fórmula: donde: RT es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo es 25 recta o ramificada; -^¡ít |^^ - -rT- , c..s-fc.t ». e) alquilar el éster de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético con un agente alquilante adecuado para dar un éster de ácido [4- (cid o propí Icar boni I )fe ni I] bencenacético correspondiente: 10 donde: RT es como se definió aquí previamente, y R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; f) someter a apertura de anillo el éster de ácido [4-(4-halo-1 -oxo- 15 butil)fenil]bencenacético correspondiente, de la fórmula: en la que: RT, R2 y R3 son como se definió aquí previamente, y X es Cl, Br o I; f) hacer reaccionar el éster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil] bencenacético con un compuesto de la fórmula: 25 - ^• ámíá^id^sí^s y^- para producir un éster del ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 piperidinil]-1-oxobutil]fenil]bencenacético, de la fórmula: en la que: RT, R2 y R3 son como se definió previamente aquí; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable; g) hacer reaccionar el éster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidífenilmetil)- 1-píperidinil]-1-oxobutil]fenil]bencenacético con un agente reductor adecuado, para producir un éster de ácido 4-[1- hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]butil]bencenacético de la fórmula: en la que: RT, R2 y R3 son como se definió previamente aquí; o sus estereoísómeros o sus sales de adición de ácido, farmacéuticamente aceptables; h) hidrolizar opcionalmente el éste de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hid roxidi fe nilmetil)-1-pipeidinil]butil]bencen acético para producir un compuesto de la fórmula: en la que: R2 y R3 son como se definió previamente aquí; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; a condición de que cada uno de los grupos ceto presentes en los compuestos descritos en los pasos d-g sean protegidos o desprotegídos opcionalmente. 22.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque R2 y R3 del compuesto provisto en el paso i) es metilo. 23.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque comprende los pasos a), b) y c) de la reivindicación 19, y que comprende adicionalmente: d) esterificar el ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético sustancialmente puro para dar un éster de ácido 4- (ciclopropilcarbonil)bencenacético de la fórmula: en la que: RT es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; e) acilar el éster de ácido (ciclopropilcarbonil)bencenacético para dar un diéster de ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico de la fórmula: donde: R2 es H; y RT y R3 son cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; f) alquilar opcionalmente el diéster de ácido [4- (ciclopropilcarbonil)feníl]propanodioico para dar un diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico de la fórmula: en la que: R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; y cada uno de R y R2 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y la porción alquilo es recta o ramificada; g) hacer reaccionar el diéster de ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico; donde: R2 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; y RT y R3 son cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; con un halogenuro de hidrógeno adecuado para producir un diéster de ácido [4-(4-halógeno-1-oxo-butil)fenil]propanodioico, de la fórmula: donde: R2 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; RT y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; X es Cl, Br o I, o sus estereoisómeros; h) hacer reaccionar el diéster del ácido [4-(4-halo-1-oxo- . butil)fenil]propanodioico con un compuesto de la fórmula: para producir el compuesto diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxid ifen ilmetil )-1 -piperid inil]- 1 -oxobutil]fenil] propanodioico de la fórmula: donde: R2 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R T y R3 son , cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable; i ) hacer reaccionar el compuesto diéster de ácido [4-[4-[4- (hidroxi-difenilmetil)- 1 -piperidinil]-1 - oxobutil]fenil]propanodioico con un agente reductor selectivo para dar un compuesto éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxid ifen ilmetil )-1 -piperid inil] buti l]-alfa-( hidroximetil) bencenacético de la fórmula: en la que: R2 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; RT y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; y j) hidrolizar opcionalmente el compuesto éster de ácido 4-[1- hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-alfa- (hidroximetil) bencenacético, para producir un compuesto de la fórmula: en la que: R2 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde la porción 10 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; RT es -COOH; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; a condición de que cada uno de los grupos ceto presentes en los 15 compuestos descritos en los pasos d-h sean protegidos o desprotegídos opcionalmente 24.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R2 del compuesto provisto en j) es metilo. 20 25.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: 25 ^ g*^éu s»^, en la que X es Cl, Br o I ; caracterizado porque comprende los pasos de: a) hace reaccionar un compuesto de la fórmula: con un halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido, bajo condiciones de Friedel-Crafts, para proveer una mezcla de (4-halo-1 -oxobutil)-N-metoxi-N-metil-bencenacetamida sustituida en para y en meta, de la fórmula: en la que: X es Cl , Br o I ; b) cristalizar selectivamente y aislar la [4-(4-halo- 1 -oxobutil)]-N- metoxi-N-metilbencenacetamida sustancial mente pura de la fórmula: - j - . - i. -af»- ----- en la que: X es Cl, Br o I. 26.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituído es cloruro de 4-clorobutirilo. 27.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque la [4-(4-halo-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metil-bencenacetamida es [4-(4-cloro-1-oxobutil)]-N-metoxí-N-metilbencenacetamida. 28.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque comprende los pasos a) y b) de la reivindicación 25, y que comprende adicionalmente: c) hidrolizar la [4-(4-halo-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metil- bencenacetamida para dar un ácido (ciclopropilcarbonil) bencenacético de la fórmula: d) esterificar el ácido (ciclopropilcarbonil)bencenacético para dar un éster de ácido (ciclopropilcarbonil)bencenacético de la fórmula: en la que: R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; e) acilar el éster de ácido (ciclopropilcarbonil)bencenacético para dar un diéster de ácido [4-(ciclopropil- carbonil)fenil]propanodioico de la fórmula: en la que: RT es H; R2 y R3 , cada uno independientemente, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; f) alquilar opcionalmente el diéster de ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico para dar un diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico de la fórmula: donde: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; g) hacer reaccionar el diéster de ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico de la fórmula: donde: R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; con un halogenuro de hidrógeno adecuado para producir un diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxobutíl)fenil]propanodioico de la fórmula: en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; X es Cl, Br o I; h) hacer reaccionar el diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil) fenil]propanodioico con un compuesto de la fórmula: para producir un compuesto diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piper¡dinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico de la fórmula: en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; i) hacer reaccionar el compuesto diéster de ácido [4-[4-[4- (hidroxidifenilmetíl)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico con un agente reductor selectivo adecuado, para dar un compuesto éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)- 1 -piperidinil]butil]-alfa- (hidroximetil)bencenacético de la fórmula: - » _-.*^ en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 es -COOalquilo donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; y (j) hidrolizar opcionalmente el compuesto éster de ácido 4-[1- h id roxi-4-[4-(h id rox id ifeni I metí I)- 1 -piperid i nil] buti I] -alfa - (hidroximetil) bencenacético, para producir un compuesto de la fórmula: en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 es -COOH; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable; condicionado a que cada uno de los grupos ceto presentes en los compuestos descritos en los pasos c-h es opcionalmente protegido o desprotegido. 29.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque la [4-(4-halo-1 -oxobutil)]-N-metoxi-N-metil-bencenacetamida del paso c) es [4-(4-cloro-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metilbencenacetamida. 30.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque RT del compuesto producido en el paso j) es metilo. 31.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque comprende los pasos a) y b) de la reivindicación 25 y comprende adicionalmente: c) hidrolizar la [4-(4-halogeno-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metil- bencenacetamida sustancialmente pura para dar un ácido (ciclopropilcarbonil)bencenacético de la fórmula: d) esterificar el ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacético, para dar el correspondiente éster de ácido 4- (ciclopropilcarbonil)bencen-acético de la fórmula: en la que: RT es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; e) alquilar el éster de ácido 4-(ciclopropílcarbonil)bencenacético con un agente alquilante adecuado para dar un éster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]bencenacético alquilado, correspondiente: donde: RT es como se definió previamente aquí y R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; f) someter a apertura de anillo el éster de ácido [4- (ciclopropilcarbonil)fenil]bencenacético alquilado para dar un éster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)»fenil]bencenacético correspondiente de la fórmula en la que RT, R2 y R3 son como se definió previamente aquí, y X es Cl, Br o I; g) hacer reaccionar el éster de ácido [4-(4-halo-1 -oxo- butíl)fenil]bencenacético alquilado con un compuesto de la fórmula: para producir un éster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 piperidinil]-1-oxobutil]fenil]bencenacético de la fórmula: en la que: RT, R2 y R3 son como se definió previamente aquí; o sus estereoísómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; h) hacer reaccionar el éster de ácido [4-[4-[4-(hídroxidifenilmetil)- 1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]bencenacético con un agente reductor adecuado para producir un éster de ácido 4-[1-hidroxi- 4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]bencenacético de la fórmula: en la que: R-i. 2 y R3 son como se definió previamente aquí; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; i) hidrolizar opcionalmente el éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]but¡ I] bencenacético, para producir un compuesto de la fórmula: en la que: R2 y R3 son como se definió previamente aquí; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; a condición de que cada uno de los grupos ceto presentes en los compuestos descritos en los pasos c-g, sea protegido o desprotegido opcionalmente. 32.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado además porque la [4-(4-halo-1 -oxobutil)]-N-metoxi-N-metil-bencenacetamida del paso c) es [4-(4-cloro-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metilbencenacetamida. 33.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque R2 y R3 del compuesto provisto en el paso h) es metilo. , ri ^.--aSa 34.- En un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula: en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; usando como intermediario un compuesto de la fórmula: en la que: X es Cl, Br o I; la mejora caracterizada porque se prepara el compuesto intermed iario de acuerdo con un proceso que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: con un halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido, bajo condiciones de Friedel-Crafts, para dar una mezcla de (4-halo-1 -oxobutil)-N-metoxi-N-metil-bencenacetamida sustituida en para y en meta, de la fórmula: en la que: X es Cl , Br o I ; y b) cristal izar selectivamente y aislar la [4-(4-halo-1 -oxobutil)]-N- metoxi-N-metil-bencenacetamída sustancialmente pura, de la fórmula : en la que: X es Cl, Br o I. 35.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido es cloruro de 4-clorobutirilo. 36.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque la [4-(4-halo-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metil-bencenacetamída provista en el paso b) es [4-(4-cloro-1-oxob u ti I] -N -metoxi- N-meti I -ben cen aceta mida. 37.- En un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula: en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; usando como intermediario un compuesto de la fórmula: en la que: X es Cl, Br o I; la mejora caracterizada porque se prepara el compuesto intermediario de acuerdo con el proceso que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: con un halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituído, bajo condiciones de Friedel-Crafts, para proveer una mezcla de (4-halo-1-oxobutil)-N-metoxi-N-metil-bencenacetamida sustituida en para y en metal, de la fórmula: i i, i a* x ,.-& fee en la que: X es Cl, Br o I; y b) cristalizar selectivamente y aislar la [4-(4-halo-1-oxobutil)]-N- metoxi-N-metil-bencenacetamida sustancialmente pura de la fórmula: 38.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el halogenuro de butirilo 4-halógeno- sustituido es cloruro de 4-clorobutirilo. 39.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque la [4-(4-halo-1 -oxobutil]-N-metoxi-N- metil-bencenacetamida es [4-(4-cloro-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metil- bencenacetamida. 40.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque R2 y R3 son metilo y R es hidrógeno. 41.- En un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula: en la que: RT es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; usando como intermediario un ácido carboxílico de acuerdo con la fórmula: CQ2H la mejora caracterizada porque se prepara el ácido carboxílico de conformidad con el proceso que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un éster de ácido bencenacétíco de la fórmula: en la que: RT es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; con halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido, bajo condiciones de Friedel-Crafts, para proveer una mezcla de éster de ácido omega- halo-alfa-ceto-bencenacético sustituido en para y en metal, de la fórmula: donde: RT es como se definió previamente aquí; y X es Cl, Br, o I. b) hidrolizar la mezcla de éste de ácido omega-halo-alfa-ceto- bencenacético sustituida en para y en meta, para proveer una mezcla de éster de ácido (ciclopropilcarbonil)bencenacético sustituido en para y en meta, de la fórmula: c) cristalizar selectivamente y aislar el ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenacétíco sustancialmente puro. 42.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado además porque el halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido es cloruro de 4-clorobutirilo. 43.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado además porque X es Cl. 44.- En un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula: en la que: RT es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; R2 y R3 son, cada uno independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; o sus estereoisómeros o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; usando como intermediario un ácido carboxílico de acuerdo con la fórmula: la mejora caracterizada porque se prepara el ácido carboxílíco de acuerdo con el proceso que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un éster de ácido bencenacético de la fórmula: en la que RT es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde la porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es recta o ramificada; con halogenuro de butirilo 4-halógeno-sustituido bajo condiciones de Friedel-Crafts, para proveer una mezcla de éster de ácido omega-halo-alfa-ceto-bencenacético sustituido en meta y en para, de la fórmula: en la que: RT es como se definió previamente aquí; y X es Cl, Br o I; b) hídrolizar la mezcla de éster de ácido omega-halo-alfa-ceto- 10 bencenacétíco sustituido en para y en meta, para proveer una mezcla de éster de ácido (ciclopropilcarbonil)bencenacético sustituido en para y meta, de la fórmula: (c) cristalizar selectivamente y aislar el ácido 4-(cíclopropil- carbonil)bencenacético sustancialmente puro. 20 45.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque RT es hidrógeno y R.2 y Rs son metilo. 46.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el halogenuro de butirilo 4-halógeno- sustituido es cloruro de 4-clorobutirilo. 25 47.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 44, ^^^^Éj gA > t caracterizado además porque X es Cl. 48.- El uso del compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos alérgicos mediados por histamína. ^-^-^-J-B-^--^.--^- . . |M|f... „ ? ?t t < <3^.