MXPA00012354A - COMPUESTOS DEß-CARBOLINA - Google Patents

Abstract

La presente se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde las variables se definen en la especificación, y que se une a los receptores de somatostatina y bloquea los canales de Na.

Description

COMPUESTOS DE ß-CARBOLINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos de las fórmulas (I) y (II) y a composiciones que contienen compuestos que se unen selectivamente a los subtipos de receptores de somatostatina y al uso de estos compuestos para tratar trastornos médicos mediados por subtipos de receptores de somatostatina. La somatostatina (factor de inhibición de liberación de somatotropina, SRIF) , una hormona tetradecapéptida, aislada originalmente del hipotálamo bovino (Brazeau, P. et al., Science 179, 77-79, 1973) se ha mostrado que tiene un amplio intervalo de efectos reguladores en la liberación de una variedad de' hormonas tal como la hormona de crecimiento, prolactina, glucagon, insulina, gastrina (Bloom, S.R. y Poldack, J.M. Brit. Med. J. 295, 288-289, 1987). Además, las propiedades antiproliferativas (Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495-1501, 1983) se han obtenido con análogos de' somatostatina en cáncer prostático metastático (Parmar, H. et . al., Clin. Exp. Metástasis, 10, 3-11, 1992) y en varios otros neoplasmas neuroendocrinos en el hombre (Anthony, L. et al., Acta Oncol., 32, 217-223, 1993). El metabolismo de la somatostatina por las aminopeptidasas y carboxipeptidasas conduce a una duración corta de la. .*^-* acción. Las acciones de somatostatina se medían vía. receptores unidos a membrana. La heterogeneidad de sus funciones biológicas ha conducido a estudios para identificar las relaciones estructura-actividad de los análogos peptídicos en los receptores de somatostatina que' dieron por resultado el descubrimiento de cinco subtipos de' receptores (Yamada, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385-392 1993) . Los papeles funcionales de estos receptores están bajo amplia investigación. La unión a diferentes tipos de subtipos de somatostatina se ha asociado con el tratamiento de las siguientes condiciones y/o enfermedades. La activación de los tipos 2 y 5 se ha asociado con la. supresión de la hormona de crecimiento y de manera más particular, con adenomas que secretan GH (Acromegalia) y adenomas que secretan TSH. La activación del tipo 2, pero no del tipo 5, se ha asociado con el tratamiento de' adenomas que secretan prolactina. Otras indicaciones asociadas con la activación de los subtipos de' somatostatina son restenosis, inhibición de insulina y/o glucagón y de manera más particular diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del atardecer y nefropatía; inhibición de secreción de ácido gástrico y de manera más particular úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreoticocutáneas, síndrome del intestino irritable, síndrome de vaciado, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con SIDA, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores que secretan hormona gastrointestinal; tratamiento de cáncer tal como hepatoma; inhibición de angiogénesis; tratamiento de trastornos inflamatorios tal como artritis; rechazo crónico aloinjerto; angioplastía; prevención de sangrado gastrointestinal y de bazo injertado. También se puede usar agonistas de somatostatina para disminuir el peso corporal en un paciente. En la investigación de fármacos, es una cuestión clave reducir al mínimo los efectos laterales al desarrollar moléculas de fármaco altamente potentes y selectivas. El trabajo reciente en el desarrollo de estructuras no peptídicas (Hirschmann, R. et al., J. Am. Che. Soc. 115, 12550-12568, 1993; Papageorgiou, C. y Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-272, 1996) ha descrito compuestos con baja afinidad al receptor de somatostatina. Además, los compuestos de las fórmulas I y II son bloqueadores del canal de sodio y, por lo tanto, exhiben propiedades farmacológicas útiles, en especial son útiles para mitigar el dolor neuropático. El dolor neuropáticc puede describirse como un dolor asociado con alteración permanente o daño del sistema nervioso central o del sistema nervioso periférico. Las manifestaciones clínicas del dolor neuropático incluyen una sensación de quemazón o choque eléctrico, sensación de distorsión en todo el cuerpo, alodinia e hiperpatía. Se ha reportado que los agentes bloqueadores del canal de sodio son eficaces en el tratamiento de diversos estados patológicos. En particular resultan útiles como anestésicos locales y el tratamiento de arritmia. También se ha reportado durante muchos años que los agentes bloqueadores del canal de sodio son útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo el dolor neuropático, referirse por ejemplo a Tanelian et al . , Pain Foruw . , 4(2), 75-80, (1995) . Existe prueba de que los agentes bloqueadores del canal de sodio suprimen selectivamente el disparo neurológico ectópico en nervios dañados y, es mediante este mecanismo que se cree son útiles para mitigar el dolor. Sin embargo, los estudios llevados a cabo en agentes conocidos del bloqueo de canal de sodio, por ejemplo carbamazepina, fenitoina, lidocaina, mexilentina y lo semejante, indican que estos agentes no son muy eficaces para el tratamiento de condiciones de dolor neuropático a niveles de dosis moderadas y que, incluso a estos niveles de dosis moderados, están asociados con una gama de efectos colaterales indeseables, por ejemplo vértigo, nausea, somnolencia, tremor, distorsión del habla, etc. Las pruebas preclínicas demuestran que los agentes bloqueadores del canal de sodio suprimen selectivamente el disparo neurológico ectópico anormal en neuronas centrales y periféricas dañadas, y es mediante este mecanismo que se cree son útiles para mitigar el dolor. Junto con esta hipótesis, se ha mostrado que el canal de sodio se acumula en el nervio periférico, en sitios de dolor axonal (Devor et al., J. Neurosci, 1993, 132, 1976-1992). Las alteraciones en cualquier nivel de expresión o distribución de los canales de sodio con un nervio lesionado, tienen, por lo tanto, mayor influencia sobre la patofisiología del dolor asociado con este tipo de trauma. Este concepto está apoyado por el éxito relativo del empleo de agentes moduladores del canal de sodio (por ejemplo anticonvulsivos, anestésicos locales) para el tratamiento del dolor neuroplástico . Sin embargo, la mitigación del dolor normalmente se ha obtenido en forma con comitante con los eventos adversos y/o limitaciones diversas en la eficacia, que tienen una tolerancia restringida por estos fármacos. Se ha observado que existe todavía la necesidad de un agente activo oral que sea eficaz para el tratamiento del dolor neuropático, pero que tenga menos efectos colaterales . Otro aspecto de esta invención se relaciona con -->. . - TMSfetartaf-' el uso de un compuesto de las fórmulas I o II para el tratamiento de condiciones de dolor neuropático en un mamífero que responde a los agentes bloqueadores de canal de sodio, entre estas condiciones se incluyen: neuropatías 5 periféricas, por ejemplo neuralgia trigeminal, neuralgia posterapéutica, radiculopatía y neuropatía secundaria a la infiltración metastática, dolor de quemazón y adiposis dolorosa y condiciones de dolor central posteriores a ataque cerebral, lesiones talámicas y esclerosis múltiple, mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas I c II. Como resultado, el compuesto de la invención está indicado para el tratamiento de cualquier patología, trastorno o condición clínica que implique la liberación de glutamato en su etiología, incluyendo trastornos psiquiátricos (por ejemplo esquizofrenia, depresión, ansiedad, ataques de pánico, falta de atención y trastornos cognitivos, fobia social) , condiciones hormonales (por ejemplo GH en exceso, es decir, en el tratamiento de diabetes mellitus, angiopatía y acromegalia o secreción LH, por ejemplo hipertrofia de próstata, síndrome menopáusico, secreción de corticosterona en estrés) , daño cerebral inducido metabólico (hipoglicemia, hiperglicmaemia no cetónica, encefalopatía por glicina) , deficiencia de sulfito oxidasa, encefalopatía hepática asociada con insuficiencia hepática), emesis, espasticitis, epilepsia, tinnitus, dolor (por ejemplo dolores producidos por cáncer, artritis) y drogadicción y tratamiento de la misma (por 5 ejemplo abuso de etanol, opiáceos, entre los que se incluyen los sintéticos con efectos semejantes al opiáceo, por ejemplo, petidina, metadona, etc., cocaína, anfetaminas, barbituratos y otros sedantes, benzodiazepinas) . 10 Además, un compuesto de la presente invención está indicado en el tratamiento de patología que implican daño neuronal, por ejemplo trastornos neurodegenerativos como enfermedad de Alzheimer, de Huntington o Parkinson, neurodegeneración inducida por virus (incluyendo al VIH) , esclerosis lateral Amiotrófica (ALS) , palsis supranuclear, atrofia olivoponto-cerebral (OPCA) y acciones de neurotoxinas exógenas ambientales .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 20 En un aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (I), las mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (I) , las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, en donde representa un enlace opcional; X es N o N-R4 en donde X es N cuando los dos enlaces opcionales están presentes y X es N-R4 cuando los enlaces opcionales no están presentes; R1 es H, - (CH2)m-C(0) - -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-0-Z1 ó - (Co-C6)alquil-C(0) -NH- (CH2)m-Z3, Z1 es una porción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, benzo [b] tiofeno, fenilo, naftilo, benzo [b] furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo, V R2 es alquilo (C1-C12) , alquilo (C0-C6) -C (O) -O-Z5, alquilo (C0-C6) -C (O) -NH- (CH2)m-Z3 o fenilo opcionalmente substituido; Z5 es H, alquilo (C1-C12) o (CH2) m-arilo; Z3 es amino, alquilo (C1-C12) amino, N,N-di-alquilamino (C-, - C12) , -NH-C(O) -0- (CH2)m-fenilo, -NH-C (O) -O- (CH2) m- alquilo (C;L-C6) O una porción opcionalmente substituida que se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, piridinilo y morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo y tiofeno; R3 es H; R4 es H, -C(=Y) -N^X2) , C(=0)X2 o X2 ; Y es O ó S; X2 es - (CHsA-Y^X3; X3 es H, una porción opcionalmente sustituida seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, ariloxi, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, N,N- di-alquilamino (C?-C?2) , -CH-di-alcoxi (C1-C12) o fenilo, R5 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, - (CH2) m-Y1- (CH2) m-fenil-(X1)m, cicloalquilo (C3-C?2) , - (CH2) m-S-alquilo (C?-C?2) , alquilo (Cx-C?2) -S-S-alquilo (C?-C12) , - (CH2) m-alquenilo (Cx-C12) o una entidad opcionalmente substituida seleccionada del grupo que consiste de fenilo, furanilo, tiofeno, pirrolilo, piridinilo y ntí- 2£--a-a. -*--*.* Y1 es O, S, NH o un enlace; R6 es H o S02-fenilo; R7 es H, alquilo opcionalmente substituido con alcoxi o dialquilamino; en donde una entidad opcionalmente substituida o un fenilo opcionalmente substituido están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de: Cl , F, Br, I, CF3, N02, OH, S02NH2, CN, N3, -OCF3, alcoxi (C1-C12) , -(CH2)m-fenilo- (Xx)n, -NH-CO-alquilo(C?-C6) , -S-fenilo- (X1) n, -O- (CH2)m-fenilo-(X1)n- " (CH2)m-C (O) -O-alquilo (C?-C6) , -(CH2)m- C (O) -alquilo (d-C6) , -0- (CH2)m-NH2, -O- (CH2) m-NH-alquilo (Ci- C6) , -O- (CH2)m-N-di- (alquilo (d-C6) ) y -alquilo (C0-C12) - (X1) n; X1 cada vez que aparece se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, F, Br, I, N02, OH, -CF3, -0CF3, alquilo (C?-C?2) , alcoxi (C?-C?2) , -S-alqu?lo(C?-C6) , - (CH2) m-amino, -(CH2)m- NH-alquilo(C?-C6) , - (CH2) ra-N-di- (alquilo (d-C6) ) , -(CH2)m- fenilo y - (CH2 ) m-NH-cicloalquilo (C3-C3) ; m cada vez que aparece se selecciona independientemente de 0 o un entero de 1 a 6 ; y n cada vez que aparece es independientemente un entero de 1 »^^Maga-a.aaaa^aa^^M$?.«¿g»?»afe<<^g?a^-g a 5. Un compuesto preferido de fórmula (I) es aquel en donde X es NH; R1 es H; R2 es -CH (CH3) 2-CO-NH- (CH2) m-Z3 en donde m en la definición de R2 es 1, 2 ó 3 ; Z3 es imidazolilo, piridinilo, morfolino o N,N-dietilamino; R5 es propilo, n-butilo, n-pentilo, - (CH2) -O- (CH2) -fenilo, 2-nitro-3-OMe-fenilo, p-t-Bu-fenilo, m-OMe-fenilo, o-OMe-fenilo, p-nitro-fenilo, - (CH2) 2-S-Me, ciciohexilo, m-Br-fenilo, p-S-Me-fenilo, p-N,N-dimetilamino-fenilo, m-metil-fenilo o R6 es H; y R7 es H. Otro compuesto preferido de la fórmula (I) es aquel donde X es NH; R1 es H, R2 es fenilo; R5 es propilo, n-butilo, n-pentilo, n-heptilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciciohexilo, - (CH2) 2-S-Me, fenilo, (CH2) -O- (CH2) -fenilo, 2-nitro-3-OMe-fenilo, p-t-Bu-fenilo, o-OMe-fenilo, m-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, 3 , 4 , 5-tri-OMe-fenilo, p-butoxi-fenilo, 3-etoxi-4-metoxi-fenilo, o-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, p-0CF3-fenilo, o-CF3-fenilo, 3-F-4-OMe-fenilo, o-F-fenilo, o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 3 , 4-di-Cl-fenilo, p-(3-(N,N- dimetilamino) propoxi) fenilo, - (CH2) 2-S-Me, ciciohexilo, p- (Me-CO-NH-) -fenilo, p-t-Bu-fenilo, p-OH-fenilo, p-(-S-Me)- fenilo, p (-S-t-Bu) -fenilo, p-N,N-dimetilammo-fenilo, m- metil-fenilo, 3-OH-4-Ome-fenilo, p-fenil-fenilo, R6 es H; y R7 es H. Otro compuesto preferido de la fórmula I es aquel en donde X es NH, R1 es H, R2 es p-Ome-fenilo o p-nitro- fenilo; 10 R5 es n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, ciciohexilo, - (CH2) 2-S-Me, fenilo, m-OMe-fenilo, 2-nitro-3- OMe-fenilo, p-nitro-fenilo, p-t-Bu-fenilo, p-tiometil- fenilo, m-Br-fenilo, 2-OMe-4-dimetilamino-fenilo, p-(3- (N, N-dimetilamino) propoxi) fenilo, p-dimetilamino-fenilo, 3- nitro-4-Cl-fenilo, -- (CH2) -O- (CH2) -fenilo ó R6 es H; y R7 es H. En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (II) . * &£&t ~^ ^ ^: las mezclas racémico-diastereoméricas y los isómeros ópticos de dicho compuesto de la fórmula (II), las sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo o las 5 sales farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco, en donde representa un enlace opcional; J1 es N-R6 o S; J2 es N-R1, O o S; 10 X es N o N-R4 en donde X es N cuando los dos enlaces opcionales están presentes y X es N-R4 cuando los enlaces opcionales no están presentes; R1 es H, - (CH2)m-C(0) -(CH2)m-Z1, -(CH2A-Z1, - (CH2) m-0-Z1 c -alquilo (C0-C6) -C(0) -NH- (CH2)m-Z3, 15 Z1 es una porción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, benzo [b] tiofeno, fenilo, naftilo, benzo [b] furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo.

R2 es alquilo (C1-C12) , alquilo (C0-C6) -C (O) -O-Z5, alquilo (C0- C6) -C (O) -NH- (CH2)m-Z3 o fenilo opcionalmente substituido; Z5 es H, alquilo (C?-C12) o (CH2) m-arilo; Z3 es amino, alquilo (C?-C?2) amino, N,N-di-alquilamino (Ci- C12) , -NH-C (O) -O- (CHz.m- fenilo. -NH-C (O) -O- (CH2) m- alquilo (C?-C6) o una porción opcionalmente substituida que se selecciona del grupo que consiste de fenilo, imidazolilo, piridinilo y morfolinilo, piperidinilo, 0 piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo y tiofeno; R3 es H; alquilo (C?-C6) o un fenilo opcionalmente substituido; R4 es H, -C(=Y) -N(XXX2) , C(=0)X2 o X2 ; Y es 0 ó S; 5 X2 es H o - (CH2)m-Y1-X3; XJ es H, una porción opcionalmente sustituida seleccionada a partir del grupo que consiste de alquile de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, 0 ariloxi, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, N,N- di-alquilamino (C1-C12) , -CH-di-alcoxi (C1-C12) o fenilo, R5 y Rs son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 12 átomos de «-.&: carbono, - (CH2) m- 1- (CH2) m- fenil- (X1) ra, cicloalquilo (C1-C12) , cicloalquenilo (C3-C12) , - (CH2) m-S-alquilo (C?-C12) , alquilo (Ci-C12) -S-S-alquilo(C1-C?2) , - (CH2) m-alquenilo (C?-C12) y una entidad opcionalmente substituida seleccionada del grupo que consiste de fenilo, furanilo, tiofeno, pirrolilo, alquilo piridinilo y siempre y cuando R5 y R8 no sean las dos H al mismo tiempo; o R5 y R8 tomadas juntas con el átomo del carbono al cual / \ N-A-B-J" están unidas forman espiro cicloalquilo (C4- Ci2 Y1 es 0, S, NH o un enlace; A es un enlace, -CO-, -C(0)0-, -C(0)NH-, C(S)NH-, c -S02-; B es un enlace O -(CH2)q-, en donde q es un entero de 1 a 6 ; J3 es H, alquilo (C?-C6) , fenilo opcionalmente substituido, heteroaplo opcionalmente substituido c N(R9R10), en donde R9 y R10 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo (C?-C6) y fenilo opcionalmente substituido, o R' y R10 tomadas juntas con el nitrógeno al cual están unidas forman un anillo que tiene de 5 a 8 miembros, incluyendo el átomo de nitrógeno al que R9 y R10 están unidas, en donde uno de los miembros de anillo puede opcionalmente ser un átomo de oxígeno o NR11, en donde R11 es alquilo (C?-C6) , -C (O) -alquilo (C?-C6) , -C(0)- NfvV), -C(S) -N v 2) , o está opcionalmente substituida con -fenilo-alquilo (Co-Cg) , en donde V1 y V2 son independientemente H, alquilo (C?-C6) , o están opcionalmente substituidas con -fenilo-alquilo(C0-C6) ; R6 es H o S02-fenilo; R7 es H, Cl, F, Br, I, CF3, N02, OH, S02NH2 , CN, N3, -0CF3, alcoxi (C1-C12) , - (CH2)m-fenil- (X1)!-, -NH-CO-alquilo (d-C6) , -S-alquilo (C1-C12) , -S-fenil- (X1) n, -O- (CH2) m-fenilo- (X1) n, - (CH2)m-C (O) -O-alquilo (C?-C6) , - (CH2) m-C (O) -alquilo (d-C6) , -O- (CH2)m-NH2, -O- (CH2)m-NH-alquilo(C?-C6) , -O- (CH2) m-N-di- (alquilo(C?-C6) ) y -alquilo (C0-C12) - (X1) n; en donde una entidad opcionalmente substituida o un fenilo opcionalmente substituido, están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de: Cl , F, Br, I, CF3, N02, OH, S02NH2, CN, N3, -OCF3, alcoxi (d-C12) , -(CH2)m- fenil-(X1)n, -NH-CO-alquilo (C?-C6) , -S-alquilo (C1-C12) , -S- fenilAX1),,, -O- (CH2)ra-fenilo- (X^n, - (CH2) m-C (O) -O- alquilo (Ci-C3) , - (CH2) m-C (O) -alquilo (d-C6) , -O- (CH2) m-NH2, - O- (CH2)m- H-alquilo(C?-C6) , -O- (CH2) m-N-di- (alquilo (C?-C6) ) y -alquilo (C0-C12) - (X^n; X1 cada vez que aparece se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, F, Br, I, N02, OH, -CF3, -OCF3, alquilo (C1-C12) , alcoxi (C1-C12) , -S-alquilo (C?-C6) , - (CH2) m-amino, -(CH2)m- NH-alquilo(C?-C6) , - (CH2) m-N-di- (alquilo (d-C6) ) , -(CH2)m- fenilo y - (CH2) m-NH-cicloalquilo (C3-C3) ; m cada vez que aparece es independientemente 0 o un entere de 1 a 6 ; y n cada vez que aparece es independientemente un entero de 1 a 5. Un grupo preferido de los compuestos de la fórmula (II) es el que tiene la fórmula (lia) (Ha) 15 en donde R es H o metilo, R4 es H o metilo, R5 es H, metilo, etilo, butilo, pentilo o hexilo; R8 es etilo, butilo, pentilo, hexilo, o ciciohexilo; o R5 y R8 tomadas juntas con el carbono al cual están unidas forman un espirociclohexilo, espirocicloheptilo, espiroadamantilo, o en donde A es un enlace o -C(0)0-, B es un enlace - (CH2) - c -(CH2.2-; J3 es H ó fenilo; y R7 es H Me, F, Cl , OH, -O-metilo o -0-CH2-fenilo . Un grupo más preferido de los compuestos de la fórmula (lia) son aquellos en donde: R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 sor conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 sor con]untamente y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son s conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de clorhidrato; R3 es metilo, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de clorhidrato; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-0-CH2-fenilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son N-COOEt conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de clorhidrato; R3, son cada una hidrógeno, R5 y R8 son (CH2.2-fenilo conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R; R3 y R7 son cada una hidrógeno, R4 es metilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo está en la configuración R; ta fetw . ?-->Jj R3, R4 son cada una hidrógeno, R7 es 7- flúor, R y R8 son cada una n-pentilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son 5 cada una n-hexilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 es hidrógeno y R8 es hexilo en la configuración S y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de 10 fumarato; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada uno n-butilo y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de fumarato; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son juntas y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada uno n-butilo y el imidazolilo está en la configuración S; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son 20 cada uno etilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada uno n-pentilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 es metilo y R8 es ciciohexilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -metilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla 5 racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 7-flúor, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -metoxi, R? 10 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -hidroxi, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; 15 R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-fluoro, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- o su sal de clorhidrato; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 8 -metilo, R5 20 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -metilo, R5 y R8 son cada una n-pentilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; o 25 R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -cloro, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- . Un grupo todavía más preferido de los compuestos de la fórmula (lia) es el que se selecciona del grupo que consiste de R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 es hidrógeno y R8 es hexilo en la configuración S y el imidazolilo está en la configuración R, o su sal de fumarato; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de fumarato; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son juntas y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo está en la configuración S; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada una etilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada uno n-pentilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 es metilo y R8 es ciclohexilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-metilo, RE y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; 5 R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 7-flúor, RE y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -metoxi, R? y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla 10 racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-hidroxi, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-fluoro, R5 15 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- o su sal de clorhidrato; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 8 -metilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla 20 racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -metilo, R5 y R8 son cada una n-pentilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; y R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-cloro, R5 25 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla -¿fal, JÉ--. s <? jafe=a--racémica de las configuraciones S- y R- . En otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más de un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en la presente, y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención se dirige a un método para producir un efecto agonista de uno o más de un subtipo de receptor de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) ó fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto. En otro aspecto, la presente invención se dirige a un método para producir un efecto antagonista de uno c más de un subtipo de receptor de somatostatina en un sujete en necesidad del mismo, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) ó fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto. En otro aspecto, la presente invención se dirige a un método para unir uno o más de un subtipo de receptor de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención se dirige jjas---j-fc-. a un método para tratar la acromegalia, restenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, ascitis y pseudoquistes pancreáticos externos e internos, VlPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroensofágico, reflujc duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad de ovaric poliquístico, cáncer, caquexica por cáncer, hipotensión, hipotensión post-prandial, ataques de pánico, adenomas que secretan GH o adenomas que secretan TSH, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención se dirige a un método para tratar la diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del atardecer, nefropatía, úlceras péptidas, fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de vaciado, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica, tumores que secretan hormona gastrointestinal, angiogénesis, trastornos inflamatorios, rechazo crónico al aloinjerto, angioplastía, sangrado de bazos de injerto y sangrado gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención se dirige a un método para inhibir la proliferación de Helicobacter pylori en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona un método de bloquear el canal de sodio en un sujeto que necesita de ello, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para bloquear el canal de sodio en un sujeto que necesita de ello, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un método para mitigar el dolor neuropático en un sujete que necesita de ello, que comprende administrar al sujete un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un método para mitigar el dolor neuropático en un sujeto que necesita de que ello, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para utilizarse como anestésico local, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un diluyente farmacéuticamente aceptable. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que se utiliza como anestésico local, que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un diluyente farmacéuticamente aceptable. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar cualquier patología, trastorno o condición clínica que implique la liberación de glutamato en su etiología, a un sujeto que necesita de ello, el método comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método preferido del método anterior es donde la patología, trastorno o condición clínica se selecciona del grupo que consiste de trastorno psiquiátricos, condiciones hormonales, daño cerebral inducido por metabolismo, deficiencia de sulfito oxidasa, encefalopatía hepática asociada con insuficiencia hepática, emesis, espasticitis, 5 epilepsia, tinnitus, dolor y drogadicción y tratamiento de la misma. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar cualquier patología, trastorno o condición clínica que implica la liberación de glutamato en 10 su etiología, a un sujeto que necesita de ello, el método comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método preferido del método anterior es donde la patología, trastorno o condición clínica se selecciona del grupo que 15 consiste de trastorno psiquiátricos, condiciones hormonales, daño cerebral inducido por metabolismo, deficiencia de sulfito oxidasa, encefalopatía hepática asociada con insuficiencia hepática, emesis, espasticitis, epilepsia, tinnitus, dolor y drogadicción y tratamiento de 20 la misma. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar cualquier patología que implique daño neuronal, en un sujeto que necesita del tratamiento, el tratamiento comprende en administrar al sujeto un compuesto 25 de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del -j<5---. > .. .. . -Ü - ja», . -. ^?asi&&a¡rea?8a^-- l . ' , aar-. . . «»g-i---j ----feBlÉfe...- M¿*sa¡& Mt -¡. • ..t-B - .- f-->ii. --at-j-SÁJ-. mismo. Un método preferido del método anterior es donde la patología se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neurodegeneración inducida por Virus (incluyendo al VIH) , esclerosis lateral Amiotrófica (ALS) , palsis supranuclear, atrofia olivoponto-cerebral (OPCA) y acciones de neurotoxinas exógenas ambientales. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar cualquier patología que implique daño neuronal, en un sujeto que necesita del tratamiento, el tratamiento comprende en administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método preferido del método anterior es donde la patología se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neurodegeneración inducida por Virus (incluyendo al VIH) , esclerosis lateral Amiotrófica (ALS) , palsis supranuclear, atrofia olivoponto-cerebral (OPCA) y acciones de neurotoxinas exógenas ambientales. En otro aspecto más, esta invención proporciona un método para tratar arritmia en un sujeto que necesita de ello, el método comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto más, esta invención proporciona un método para tratar arritmia en un sujeto que necesita de ello, el método comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otro aspecto más, la invención proporciona un método para tratar epilepsia en un sujeto que necesita de ello, el método consiste en administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otro aspecto más, la invención proporciona un método para tratar epilepsia en un sujeto que necesita de ello, el método consiste en administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un experto en la técnica reconocerá que ciertos sustituyentes listados en esta invención pueden tener estabilidad química reducida cuando se combinan con otros o con heteroátomos en los compuestos. Estos compuestos con la estabilidad química reducida no se prefieren. En general, los compuestos de la fórmula I o II se pueden elaborar por procesos que incluyen procesos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos. Ciertos compuestos para la elaboración de los ^ -^---^^*a^^^^-^egái-r^-- -^l-£ - compuestos de la fórmula I o II se proporcionan come características adicionales de la invención y se ilustran por los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. Todas las referencias y patentes que se citan a 5 lo largo de esta descripción se consideran incorporadas a la misma, como referencia. En las fórmulas estructurales anteriores y a todo lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados a menos que se señalen expresamente de otro modo. Se pretende que los grupos alquilo incluyan aquellos grupos alquilo de la longitud deseada en ya sea una configuración recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares. Cuando la definición "C0-alquilo" se presente en la definición, se quiere decir un enlace covalente individual . 20 Los grupos alcoxi especificados anteriormente pretenden incluir aquellos grupos alcoxi de la longitud deseada en ya sea una configuración recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, y similares.

----- -A ^asaa*..

El término halógeno ó halo pretenden incluir los átomos de halógeno, flúor, cloro, bromo y yodo. El término cicloalquilo pretende incluir un grupo mono-cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.), un grupo bi-cicloalquilo (por ejemplo, biciclo [2.2.1] hepta-2 , 5-dieno, etc.) o un grupo tricicloalquilo por ejemplo adamantilo, etc.) del número de carbonos indicado, conocido por aquellos expertos en la técnica, que opcionalmente tienen en los mismos enlaces dobles o triples. El término arilo pretende incluir anillos aromáticos conocidos en la técnica, que puede ser mono- cíclicos, bi-cíclicos o tri-cíclicos, tal como fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo y antraceno. El término heterociclo incluye sistemas mono- cíclicos, bi-cíclicos y tri-cíclicos que tienen uno o más heteroátomos, tal como oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Los sistemas de anillo pueden ser aromáticos, por ejemplo, piridina, indol, quinolina, pirimidina, tiofeno (también conocido como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol, dihidroindol , indazol, N-formilindol , benzimidazol, tiazol y tiadiazol. Los sistemas de anillo pueden ser no aromáticos, por ejemplo pirrolidina, piperidina, morfolina y similares. Lo que se desea expresar con la siguiente descripción, que aparece en las reivindicaciones: "R9 y R10 tomadas juntas con el nitrógeno al cual están unidas forman un anillo que tiene de 5 a 8 miembros, incluyendo el átomo de nitrógeno al que R9 y R10 están unidas, en donde uno de los miembros de anillo puede opcionalmente ser un átomo de oxígeno o NR11, en donde R11 es alquilo (C?-C6) , -C (O) -alquilo (C?-C6) , -C(0)-NH2, -C (0) -NH-alquilo (C?-C6) , -C(0) -N(alquilo(d-C6) )2, -C(S)-NH2, -C (S) -NH- (d-C6) alquilo, -C (S) -N ( (C?-C6) alquilo) 2 o está opcionalmente substituido por -fenilo-alquilo (C0-C6) " se refiere a que pueden obtenerse los siguientes tipos de entidades: en ¿onde R11 se define como anteriormente y los arcos representan a los miembros de carbono del anillo (sin embargo, la simetría de los arcos no pretende indicar que necesariamente hay un número igual de átomos de carbono) . El químico de experiencia reconocerá que ciertas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos listados en la invención definen compuestos que serán menos estables bajo condiciones fisiológicas. Por consiguiente, estos compuestos son menos preferidos. Cuando una estructura química como se usa en la presente tiene una flecha que emana de ésta, la flecha indica el punto de unión. Por ejemplo, la estructura es un grupo pentilo. Cuando se traza una flecha a través de una porción cíclica, la flecha indica que la porción cíclica se puede unir a cualquiera de los puntos de unión disponibles, por ejemplo significa que el fenilo se puede unir orto, meta o para al grupo X. Cuando se traza la flecha a través de una porción bicíclica o tri-cíclica, la flecha indica que el anillo bicíclico o tri-cíclico se puede unir a cualquiera de los puntos de unión disponibles en cualquiera de los anillos. por ejemplo, significa que el indol se une ya sea a través de la porción fenilo del anillo o la porción de anillo que contiene nitrógeno. En la definición de la fórmula (II) cuando R5 y R8 se toman juntas con el átomo del carbono al cual están N-A-B-J unidas, se definen como, por ejemplo , en donde el * del anillo indica que se trata del átomo de carbono al que R5 y R8 están unidas, formando así un compuesto espiro.

Los compuestos de la presente invención que tienen la siguiente estructura principal se enumeran de acuerdo al siguiente esquema: "Tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento de una condición en un mamífero, particularmente un humano, e incluye : (i) evitar que la enfermedad aparezca en el sujeto que pueda estar predispuesto a la misma, pero al que todavía no se le ha diagnosticado la enfermedad; (ii) inhibir la condición, es decir, detener su desarrollo; o (iii) mitigar la condición, es decir, liberar al sujeto de los síntomas de dolor. El término " sujeto" se refiere al receptor de un compuesto de la presente invención, de preferencia un mamífero y con mayor preferencia un humano. "Estado de enfermedad que puede tratarse por la administración de un bloqueador de canal de sodio" pretende abarcar todos los estados de enfermedad que en general son reconocidos en la técnica como susceptibles de tratarse de manera útil con bloqueadores de canal de sodio en general, y a aquellos estados de enfermedad que se ha encontrado pueden tratarse útilmente por el bloqueador de canal de sodio específico de nuestra invención, los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (II) . Estos estados de enfermedad incluyen, de manera enunciativa, neuropatías periféricas, por ejemplo neuralgia trigeminal, neuralgia posterapéutica, neuropatía diabética, neuralgia glosofaríngea, radiculopatía lumbar y cervical, causalgia y distrofia simpatética refleja y neuropatía secundaria a la infiltración metastática, adiposis dolorosa y dolor de quemazón, y condiciones de dolor central posteriores a un ataque cerebral, a lesiones talámicas y a esclerosis múltiple . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es suficiente para realizar el tratamiento, como se definió en lo que antecede, cuando se administra a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y del estado de enfermedad que se está tratando, de la gravedad del padecimiento y de la forma de administración, y podrá ser determinado de manera rutinaria por el expertc en este campo. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" está incorporado implícitamente en la cantidad del compuesto administrado en un método de la presente invención o cuando el compuesto se refiere a un componente de una composición farmacéutica de la presente invención. Los compuestos de la presente invención tienen al menos un centro asimétrico como se señala por el asterisco en las fórmulas estructurales (I) y (II), anteriores. Los centros asimétricos adicionales pueden estar presentes en la molécula dependiendo de la naturaleza de los varios sustituyentes en la molécula. Cada centro asimétrico producirá dos isómeros ópticos y se propone que todos los isómeros ópticos, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas de los mismos, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los presentes compuestos se pueden aislar en general en la forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tal como las sales derivadas a partir del uso de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de estos ácidos son ácido clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función acida tal como un carboxi se pueden aislar en la forma de sus sales inorgánicas en las cuales se puede seleccionar el contraión a partir de sodio, -Jf-M&Utia í -.. -. - potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como de bases orgánicas . Las sales farmacéuticamente aceptables se forman al tomar cerca de 1 equivalente de un compuesto de la fórmula (I) o (II) y ponerlo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del ácido correspondiente, apropiado de la sal que se desea. La elaboración y aislamiento de la sal resultante es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Como se sabe en la técnica, los agonistas y antagonistas de somatostatina son útiles para tratar una variedad de condiciones médicas y enfermedades, tal como la inhibición de la proliferación de H. pylori , acromegalia, restenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudocistis y ascitis pancreáticos externos e internos, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada a SIDA, diarrea relacionada a quimioterapia, escleroderma, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, y en el tratamiento de enfermedades endocrinológicas y/o condiciones por el estilo, tal como síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget y enfermedad ovápca policística; en el tratamiento de varios tipos de cáncer tal como cáncer de tiroides, hepatoma, leucemia, meningioma y condiciones asociadas con cáncer tal como caquexia por cáncer; en el tratamiento de condiciones tal como hipotensión tal como hipotensión ortostática e hipotensión post-prandial y ataques de pánico; adenomas que secretan GH (acromegalias) y adenomas que secretan TSH. La activación del receptor del subtipo tipo 2 y no del tipo 5 se ha asociado con el tratamiento de adenomas que secretan prolactina. Otras indicaciones asociadas con la activación de los subtipos de somatostatina son la inhibición de insulina y/o glucagón y de manera más particular la diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a insulina, Síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del atardecer y nefropatía; inhibición de secreción de acide gástrico y de manera más particular úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreoticocutánea, síndrome de vaciamiento, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda y crónica y tumores que secretan hormonas gastrointestinales; inhibición de angiogénesis, tratamiento de trastornos inflamatorios tal como artritis, rechazc crónico al aloinjerto; angioplastía, prevención de sangrado gastrointestinal y en injerto vascular. También se puede usar agonistas de somatostatina para disminuir el pese corporal en un paciente. Por consiguientes, los compuestos de la presente invención son útiles para los métodos anteriores . Por consiguiente, la presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) o (II) en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención se pueden administrar por rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o de implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se puede formular con portadores farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada ruta de administración. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un portador farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, substancias adicionales diferentes de estos diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tal como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, lae * *JMe w - . --.- -. /tZ{jii*&tx£sttíSA*Ai _.-, ». - -»«3---!,' - , v^-t 7 *g¿»jKfcaB--. formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Adicionalmente, se pueden preparar tabletas y pildoras con revestimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para la 5 administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, los elíxires que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua. Además de estos diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, tal como agentes de humectación, agentes emulsionantes y dispersantes, y agente edulcorantes, saborizantes y aromatizantes. Las preparaciones de acuerdo con esta invención para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acuosas, estériles, suspensiones o emulsiones. Los ejemplos de solventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tal como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. Estas formas de dosis también pueden contener adyuvantes tal como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se pueden esterilizar por ejemplo por filtración a través de un filtro que retenga bacterias, al incorporar agentes de esterilización en las composiciones, al irradiar las composiciones, o al calentar las composiciones. También se pueden fabricar en forma de composiciones sólidas, estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable, estéril inmediatamente antes del uso. Las composiciones para la administración rectal c vaginal son de manera preferente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tal como manteca de cacao o una cera de supositorio. Las composiciones para la administración nasal c sublingual también se preparan con excipientes normales bien conocidos en la técnica. Adicionalmente, se puede administrar un compuesto de esta invención en una composición de liberación sostenida tal como aquellos descritos en las siguientes patentes. La Patente de los Estados Unidos No. 5,672,659 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden una agente bioactivo y un poliéster. La Patente de los Estados Unidos No. 5,595,760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en una forma gelable. La solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 08/740,778 presentada el 1 de Noviembre de 1996 enseña composiciones de liberación sostenida, poliméricas que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina. La Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 09/015,394 presentada el 29 de Enero de 1998, enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo. Las enseñanzas de las patentes anteriores y solicitudes se incorporan en la presente como referencia. En general, una dosis efectiva del compuesto de la presente invención de la fórmula (I) ó (II) en las composiciones de esta invención se puede variar, sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, y de la duración del tratamiento, todos los cuales están dentro del área de conocimiento de un experto en la técnica. En general, los niveles de dosis de entre 0.0001 a 100 mg/kg de peso corporal diariamente se administran a humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos. Un intervalo de dosis preferido es 0.01 a 10.0 mg/kg de peso corporal diariamente, que se puede administrar como una dosis individual o dividida en múltiples dosis. Los compuestos de la presente invención se pueden valorar en cuanto a su estabilidad para la unión a un receptor de subtipo de somatostatina de acuerdo con loe siguientes ensayos : Estudios de unión al receptor de subtipo de somatostatina humano: La afinidad de un compuesto para los receptores 1 a 5 de subtipo de somatostatina, humano (ssti, sst2, sst3, sst4 y sst5, respectivamente) se determina al medir la inhibición de [125I-Tyr1:L] SRIF-14 que se une a las células transfectadas con CHO-Kl. El gen del receptor ssti humano se clonó como un fragmento genómico. Un segmento Pstl-Xmnl de 1.5 kb que contiene 100 pb de la región 5 '-no traducida, 1.17 kb de la región de codificación completa y 230 pb de la región 3' -no traducida se modificó por la adición del ligador de BglII. El fragmento de ADN resultante se subclonó en el sitio BamHl de un pCMV-81 para producir el plásmido de expresión del mamífero (proporcionado por Dr. Graeme Bell. Univ. Chicago) . Una línea de célula clonal que expresa de forma estable el receptor ssti se obtuvo por la transfección en células CHO-Kl (ATCC) usando el método de co-precipitación de fosfato de calcio (1) . El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Las líneas de células clónales se seleccionaron en el medio RPMI 1640 que contiene 0.5 mg/ml de G418 (Gibco), clonado en anillo, y expandido en cultivo. El gen del receptor sst2 de somatostatina, humano, aislado como un fragmento de ADN genómico BamHl -HindIII de 1.7 kb y subclonado en el vector plasmídicc pGEM3Z (Promega), se proporcionó gentilmente por el Dr . G.

Bell (Universidad de Chicago) . El vector de expresión de células de mamífero se construye al insertar el fragmente de BamHI-HindII de 1.7 kb en sitios de endonucleasas de restricción compatibles en el plásmido pCMV5. Una línea de 5 células clónales se obtiene por transfección en células CHO-Kl usando el método de co-precipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo se incluye como un marcador seleccionable . El sst3 humano se aisló en fragmento genómico, y la secuencia de codificación completa estaba contenida dentro de un fragmento de BamHl/HindIIIv de 2.4 kb. El plásmido de expresión de mamífero, pCMV-h3 se construyó al insertar un fragmento de NcoI-HindIII de 2.0 kb en el sitie EcoRl del vector pCMV después de la modificación de los extremos y la adición de los ligadores EcoRl . Una línea de células clónales que expresa establemente el receptor sst3 se obtuvo por transfección en células CHO-Kl (ATCC) usande el método de co-precipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Las líneas de células clónales se seleccionaron en medio RPMI 1640 que contiene 0.5 mg/ml de G418 (Gibco) , clonado en anillo, y expandido en cultivo. El plásmido de expresión del receptor sst humano, pCMVC-HX se proporcionó por Dr. Graeme Bell (Universidad de Chicago) . El vector contiene el fragmente genómico de Nhel-Nhel de 1.4 kb que codifica para sst- humano, 456 pb de la región 5' -no traducida y 200 pb de la región 3 '-no traducida, se clonó en los sitios Xbal/EcoRl de PCMV-HX. Una línea de células clónales que expresan de 5 forma estable el receptor sst4 se obtuvo por transfecciór en células CHO-Kl (ATCC) usando el método de coprecipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó con un marcador seleccionable. Lae líneas de células clónales se seleccionaron en el medio RPMI 1640 que contiene 0.5 mg/ml de G418 (Gibco), clonado en anillo, y expandido en cultivo. El gen sst5 humano se obtuvo por PCR usando ur clon genómico ? como una plantilla, y proporcionado gentilmente por el Dr. Graeme Bell (Universidad de Chicago) . El fragmento de PCR de 1.2 kb resultante contuvo 21 pares de bases de la región 5' -no traducida, la regiór de codificación completa y 55 pb de la región 3 '-no traducida. El clon se insertó en el sitio EcoRl del plásmido pBSSK(+) . El inserto se recuperó como ur fragmento de HindIII-Xbal de 1.2 kb para subclonar en el vector de expresión de mamífero pCVM5. Una línea de células clónales que expresan establemente el receptor sstE se obtuvo por transfección en células CHO-Kl (ATCC) usandc el método de co-precipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Las líneas de células clónales se seleccionaron en medio de RPMI 1640 que contiene 0.5 mg/ml de G418 (Gibco), clonado en anillo y expandido en cultivo. Las células CHO-Kl que expresan uno de loe receptores sst humanos se cultivaron en RPMI 1640 que contiene 10 % de suero de becerro fetal y 0.4 mg/ml de geneticina. Las células se recolectaron con EDTA 0.5 mM y se centrifugaron a 500 g durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4°C. El sedimento se redispersó en Tris 50 mM, pH 7.4 y se centrifugó dos veces a 500 g durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4°C. Lae células se lisaron por sonicación y se centrifugaron a 39000 g durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4°C. El sedimento se resuspendió en el mismo amortiguador y se centrifugó a 50000 g durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4°C y lae membranas en el sedimento resultante se almacenaron a -80°C. Los experimentos de inhibición competitivos de la unión de [125I-Tyr1:L] SRIF-14 se corren por duplicado er placas de 96 cavidades de polipropileno. Las membranas celulares (10 µg de proteína/cavidad) se incubaron cor [125I-Tyr1:L] SRIF-14 (0.05 nM) durante aproximadamente 6C minutos a aproximadamente 37 °C en HEPES en 50 mM (pH 7.4) BSA al 0.2 %, MgCl2 5 mM, Trasilol 200 KlU/ml , 0.02 mg/ml ^^^^^^w^^^^^^^^^^S^^^^^^^ de bacitracina y 0.02 mg/ml de fenilmetilsul fonilfluoruro . Lo unido de [125I-Tyr1:L] SRIF-14 libre se separa por filtración inmediata a través de una placa de filtro de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) prehumedecido cor polietilenimina al 0.1 % (P.E. I.) , usando un recolector celular Filtermate 196 (Packard) . Los filtros se lavan cor HPES 50 mM a aproximadamente 0-4 °C durante aproximadamente 4 segundos y se valoran para la radioactividad usando ur contador Packard Top-Count. La unión específica se obtiene al substraer la unión no específica (determinada en la presencia de SRIF-14 0.1 µM) de la unión total. Los datos de unión se analizar por un análisis de regresión no lineal asistido por computadora (MDL) y se determinan los valores de la constante de inhibición (Ki) . La determinación de sí un compuesto de la presente invención es un agonista o un antagonista se determina por el siguiente ensayo: Ensayo Funcional: Inhibición de producción intracelular de cAMP : Células CHO-Kl que expresan los receptores de subtipo de somatostatina humanos (SRIF-14) se siembran er multicajas de cultivo de tejido de 24 cavidades en medio RPMI 1640 con FCS al 10 % y 0.4 mg/ml de geneticina. El medio se cambia el día antes del experimento. Las células a 105 células/cavidad se lavan doe veces por 0.5 ml y RPMI fresco con BSA al 0.2 %. complementado con 3 -isobutil -1-metilxantina (IBMX) 0.5 mM (1) y se incuban durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 37 °C. 5 • La producción de AMP cíclico se estimula por la adición de forskolin 1 mM (FSK) durante aproximadamente 15-30 minutos a aproximadamente 37 °C. • El efecto agonista de un compuesto se mide por la adición simultánea de FSK (1 µM) , SRIF-14 (10"12M a 10"6M y un compuesto de prueba (10"10M a 10"5M) . • El efecto antagonista de un compuesto se mide por la adición simultánea de FSK (1 µm) , SRIF-14 (de 1 a 10 nM) y un compuesto de prueba (10~10M a 10~5M) . El medio de reacción se remueve y se adicionan 15 200 ml de HCl 0.1N. Se mide cAMP usando el método de radioinmunoensayo (Kt FlashPlate SMP001A. New England Nuclear) . Los compuestos de la presente invención pueden valorarse para determinar la actividad de los canales 20 bloqueadores de Na. Los compuestos de la invención exhiben la unión del canal de sodio sensible a veratridina. Para el procedimiento de unión referirse al ejemplo J. B. Brown, Journal of Neuroscience 6., 2064-2070 (1986), el contenidc del cual se incorpora aquí como referencia. Los compuestos 25 bloquean la liberación de glutamato inducida por veratridina en preparaciones de cortes hipocampales de rata. El experimento se realiza de acuerdo a la modificación de M. J. Leach et al., in Epilepsia 27, 490-497 (1986) y Stroke 24. 1063-1067 (1993) , utilizando glutamato exógeno . Los compuestos de esta invención se sintetizan de acuerdo a los siguientes procedimientos y ejemplos. ß-CARBOLINA Tetrahidro -fi- carbol inas Procedimiento general : una amina de la fórmula (a) se trata con un aldehido en un solvente prótico c aprótico con o sin un ácido, de preferencia cloroformo con TFA, a aproximadamente 20-80°C por aproximadamente 5-72 horas. La carbolina resultante (obtenida como mezcla de diastereoisómeros) puede aislarse ya sea por trabajado acuoso seguido de la cromatografía rápida sobre gel de .?*atoav. •--, ' sílice, o bien adicionando a la mezcla de reacción ur nucleófilo soportado sobre polímero (para atrapar el excesc de aldehido) , por ejemplo resina de aminometil poliestireno, seguido por filtración y después purificación rápida del residuo resultante sobre una almohadilla de gel de sílice (utilizando un cartucho de sílice Alltech y un distribuidor Alltech) .

Ejemplo 1 Mezcla diastereomérica en C± de 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro- 1 - (4 -metoxifenil) -3 (S) - (4 -fenil -lH-imidazol -2-il) -9H-pirido [3 , 4 -b] indol : A 2- [1 (S) -amino-2- (3 -indolil) etil] -) -4-fenil-lH-imidazol (100 mg, 1 eq) en solución en cloroformo (0.8 mL) se añadieron sucesivamente p-anisaldehido (80 mL, 2 eq) y TFA (256 mL, 10 eq) . Después de aproximadamente 2 días de agitación a aproximadamente 20°C, la mezcla se concentre bajo presión reducida y el residuo se disolvió en THF (5 mL) . La resina de aminometilpoliestireno (Novabiochem, carga = 1.2 mmol/g, 550 mg, 2eq) se añadió y la mezcla se agitó toda la noche aproximadamente a 20°C y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por filtración rápida sobre una almohadilla de gel de sílice (cartucho de sílice Alltech) con acetato de etilo como eluyente para proporcionar la tetrahidro-ß-carbolina, como una mezcla de diastereoisómeros (65:35) (rendimiento = 78%) . NMR (XH, 400 MHz, CDC13) : 12.2 (m, 1H, NH) , 7.77-6.83 (m, 15H, Harom, NH) , 5.29, 5.17 (2s, 1H, Hi) , 4.42 (m, 1H, H3) , 3.82, 3.78 (2s, 3H, OCH3) , 3.49 (m, 1H, H4) , 3.17 (m, 1H, H4) , 1.90 (s, 1H, NH) . LC/MS : calculado PM = 420.51, m/z= 421.05 (M+H), m/z= 419.07 (M-H). Ejemplos 2 - 1303 Los siguientes compuestos pueden prepararse en forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando los materiales de partida adecuados, que pueden obtenerse de las fuentes comerciales o pueden sintetizarse de acuerdo a métodos conocidos por los expertos o de acuerdo a lo que se muestre en las enseñanzas de la presente. Cada combinación de R2 y R5, que se muestra abajo, se sintetizó o puede sintetizarse y, por lo tanto, el número de ejemplos se calcula multiplicando (R2 (21 substituyentes)) (R5 (62 substituyentes)) = 1302. R2 Tetrahidro -ß-carbolinas N- substi tuidas Procedimiento general : un compuesto de la fórmula (b) puede reaccionar con isocianatos, isotiocianatos, N- succinimidil carbamatos, acil cloruros o ácidos 25 carboxílicos activados en solvente aprótico a 20-70°C por 2 >_..>.- ; "i ir a 18 horas. El derivado resultante puede aislarse por evaporación de la mezcla seguido por cromatografía rápida sobre gel de sílice o por adición a la mezcla de un nucleófilo soportado sobre polímero, por ejemplo una resina de aminometil o tiometil poliestireno, seguido por filtración. Para derivados básicos protegidos (R4 (CH2) nNHBoc) , el compuesto desprotegido correspondiente (R4 = (CH2)nNH2) se obtuvo tratando el compuesto N-protegidc bajo condiciones acidas (DCM/TFA 10%) . Ejemplo 1304 Mezcla diastereomérica en Cx de 1, 2, 3 , 4 - tetrahidro- 1 - (4 -metoxi fenil) -2- [ (fenilamino) carbonil] -3 (S) - (4 -fenil -lH-imidazol -2-il) -9H-pirido [3 , 4 -b] indol : A una solución de una mezcla diastereomérica de 1,2,3, 4 -tetrahidro- 1- (4-metox?fenil) -3 (S) - (4 -fenil -1H-imidazol-2-il) -9H-pirido [3 , 4-b] indol (50 mg) en cloroforme (700 mL) se añadió benzil isocianato. La mezcla se agitó toda la noche a aproximadamente 20°C y después se diluyó con cloroformo (2 mL) . Se añadió resina aminometilpoliestireno (Novabiochem, carga 1.2 mmol/g, 198 mg, 2eq) . Después de aproximadamente 15 horas de agitación a aproximadamente 20°C, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (60 mg, 92% rendimiento) . NMR ^H, 400 MHz, CDCl3) d: 9.2-6.7 (m, 22H, arom. H, NH) , 6.25 (m, 1H, H ) , 5.80 (m, 1H, H3) , 4.52-4.32 (m, 2H, CH2Ph) , 3.81-3.28 (m, 5H, OCH3 , H4 , H4) . LC/MS : calculado PM: 553.66, m/z = 554.2 (M+H). Ejemplos 1305-1332 Los siguientes compuestos pueden preparase de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1304 utilizando los materiales de partida adecuados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo a los métodos conocidos por los expertos o de acuerdo a las enseñanzas de la presente. Cada combinación de R4 y R5 que se muestra abajo, se sintetizó o puede sintetizarse y, por lo tanto, el número de ejemplo se calcula multiplicando (R4 (9 substituyentes)) (R5 (3 substituyentes)) = 27.

H H ' NH, r . NH, N. s 'NH, S ß-carbolinas Procedimiento general: la tetrahidro-ß-carbolina de la fórmula (c) se oxida para formar las ß-carbolinas totalmente aromatizadas, correspondientes, utilizando paladio sobre carbono o DDQ en un solvente aprótico, por ejemplo tolueno o xileno, ácido crómico en un solvente prótico, KMn04 en THF o bióxido de manganeso en un solvente aprótico, de preferencia cloroformo, a 20-80°C por 2 a 48 horas . Ejemplo 1333 1 -butil -3 - (4 -f enil -1H- imidazol -2-il) -9H-pirido [3 , 4 -b] indol : Una mezcla de 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-butil-3 (R) - (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -9H-pirido [3,4-b] indol (100 mg, 1 eq) y bióxido de manganeso (600 mg) en cloroformo (7 mL) se calentó a aproximadamente 40°C por aproximadamente 3 horas. La mezcla se enfrió hasta 20°C y se filtró sobre una almohadilla CELITE®. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar cuantitativamente la ß-carbolina totalmente aromatizada (97 mg) . NMR (1H, 400 MHz, CDC13) : 10.8 (s, 1H, NH) , 8.77-7.25 (m, 11H, arom. H, NH) , 3,07 (t, 2H, 3J = 8Hz, CH2) , 1.85 (m, 2H, CH2) , 2.42 (m, 2H, CH2) , 0.91 (t, 3H, 3J = 8HZ, CH3) . LC/MS : calculado PM = 366.46, m/z = 367.19 (M+H). M/z = 479.15 (M+TFA) . Ejemplos 1334-1336 Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga el procedimiento descrito en el ejemplo 1333 utilizando los materiales de partida adecuados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo a los métodos conocidos para los expertos o de acuerdo a las enseñanzas de la presente. - fe.

Ejemplos 1337-1493 Los siguientes ejemplos pueden realizarse substancialmente de conformidad con el procedimiento del ejemplo 1333 utilizando los materiales de partida adecuados, que están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse de acuerdo a los métodos de literatura conocidos para los expertos o de acuerdo a las enseñanzas de la presente. El número de ejemplo se calcula como sigue (R2 (4 substituyentes)) (R5 (39 substituyentes)) = 156.

E?emplo 1494 Clorhidrato de (IR) -1- (4, 5-dimetil-l, 3-oxazol-2-il) -2- (1H-indol-3 -il) -1-etanamina Una solución de ter-butil (IR) -1- (4, 5-dimetil-l, 3-oxazol-2-il) -2- (lH-indol-3-il) etil-carbamato (3g, 8.4 mmol) en HCl/AcOEt ÍN (80 ml) se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 2.5 horas. La mezcla se concentró baje presión reducida, se añadió dietil éter (100 mL) y el precipitado blanco se recolectó por filtración y se lave con dietil éter para dar la sal de clorhidrato del producto deseado (2.4g). Punto de fusión: 172-174°C. Clorhidrato de (3R) -1, l-dibutil-3- (4, 5-dimetil-l, 3-oxazol-2-il)-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-ß-carbolina A una solución de clorhidrato de (IR) -1- (4,5-dimetil-1, 3-oxazol-2-il) -2- (lH-indol-3-il) -1-etanamina (1.2 g, 3.6 mmol) en isopropanol (20 ml) se añadió 5-nonanona (3.1 ml , 20 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo por aproximadamente 24 horas. El solvente se evaporó baje presión reducida. Al residuo se añadió agua (20 ml) seguido por NaHC03 (solución al 10%) hasta pH neutro, seguido por acetato de etilo (3x15 ml) . Después de decantación y extracción, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y se secaron sobre MgS0 . El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna -j¿ygj¡g^g^gyj|^^^^^^^^^^gggj l sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/heptanc 7:3 como eluyente. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y una solución de HCl en acétate de etilo (ÍN) se añadió lentamente a aproximadamente 20°C para dar un precipitado. La suspensión se agitó a unos cuantos minutos y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con dietil éter y se secó para dar 0.14 g del producto deseado como sal de clorhidrato. Punto de fusión: 128-134°C. Ejemplo 1495 Clorhidrato de (3R) -3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-1 ' -benzoil-espiro [lH-ß-carbolin-1,4 ' -piperidina] A una solución de (IR) -2- (lH-indol-3-il) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1-etanamina (lg, 2.65 mmol) en isopropanol (15 ml) se añadió N-benzo?l-4-piperidona (2.64 g, 13 mmol) . La solución se sometió a reflujo para aproximadamente una hora y se enfrió a aproximadamente 20°C. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se trató con diclorometano (30 ml) y se agitó por aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 20°C. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con diclorometano y dietil éter y se secó para dar 1.2 g del producto del título, en forma de sal de clorhidrato. Punto de fusión: 240-244°C. Ejemplo 1496 (3R) -3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 3 , 4, 9-tetrahidro-1 ' -(ter-butoxicarbonil) -espiro [lH-ß-carbolin-1, 4 * -piperidina] A una solución de clorhidrato de (lR)-2-(lH-indol-3-il) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1-etanamina (14 g, mmol) en isopropanol (210 ml) se añadió 1-ter-butoxicarbon?l-4-pipepdona (35 g, 170 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo por aproximadamente dos horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El agua (150 ml) se añadió al residuo seguido por solución de NaHC03 al 10% hasta un pH neutro y se extrajo con acetato de etilo (4x50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x50 ml) y se secaron sobre MgS04. El solvente se retiró bajo presión reducida para dar un aceite que se solidificó sobre la adición de diisopropil éter (150 ml) . El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con diisopropil éter y se secó para dar 13.5 g del producto deseado. Punto de fusión: 118-120°C. Ejemplo 1497 (3R) -3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 3,4, 9-tetrahidro-espiro [lH-ß-carbolin-1, 4 ' -piperidina A una solución de (3R) -3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-1 ' - (ter-butoxicarbonil) -espiro [lH-ß-carbolin-1, 4 ' -piperidina] (13.5 g, 28 mmol) en acetato de etilo (400 ml) se enfrió a aproximadamente 0°C con un baño ^^^^ g£ - de hielo y se trató con una corriente de gas HCl anhidrc por dos horas. El solvente se retiró bajo presión reducida para dar un semisólido. La trituración con acetona dio un sólido blanco que se recolectó por filtración y se lavó con acetona y dietil éter. La sal de clorhidrato se convirtió en la base libre con solución de NaHC03 al 10% y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x50 ml) , se secaron (MgS0 ) , se filtraron y evaporaron para dar 10 g del producto deseado. Punto de fusión: >250°C. Ejemplo 1498 Clorhidrato de (IR) -2- (l-benzotiofen-3-il) -1- (4-fenil-lH- imidazol-2-il) -1-etanamina Una solución de ter-butil (IR) -2- (1-benzotiofen- 3-il) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il)etilcarbamato (4 g, 9.5 mmol) en 70 ml de HCl/AcOEt ÍN se calentó hasta aproximadamente 50 °C por una hora. La mezcla se concentró y se añadió dietil éter (50 ml) . El precipitado blanco resultante se recolectó por filtración y se lavó con dietil éter para dar la sal de clorhidrato del producto deseadc (3g) . Punto de fusión: 190-192°C (3R) -3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 3 , 4, 9-tetrahidro-1 ' - [N-(3-piridinil) carbotio amida] espiro [lH-ß-carbolin-1, 4 ' -piperidina] A una solución de (3R) -3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-espiro(lH-ß-carbolin-l,4 ' -piperidina] (0.38 g, 10 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió 3-piridil isotiocianato (0.136 g, 10 mmol) . La mezcla se agitó a aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 20°C y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con diclorometano y dietil éter para dar 0.38 g del producto deseado. Punto de fusión: 234-236°C. ^^^ **aá~ -n-, -„ »..

Ejemplo 1499 (3R) -l,l-dibutil-3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1,2,3,4-tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-c] piridina A una solución de (IR) -2- (1-benzotiofen-3-il) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1-etanamina (1 g, 2.5 mmol) en n-butanol (20 ml) se añadió 5-nonanona (2.2 ml , 13 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo por toda la noche. El solvente se retiró bajo presión reducida. Al residuo se añadió agua (15 ml) seguido por una solución al 10% de NaHC03 hasta pH neutro y se extrajo con acetato de etilc (3x20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x10 ml) , se secaron sobre MgS04 filtrado. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano 1:1 como eluyente. Después de retirar el solvente, se añadió diisopropil éter al residuo. El precipitado blanco resultante se separó por filtración y se lavó con diisopropil éter para dar 0.1 g del producto del título. Punto de fusión: 198-200°C. Ejemplo 1500 Fumarato de (3R) -1, l-dibutil-3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-ß-carbolina Una mezcla de (10 g, 33 mmol) de clorhidrato de (IR) -2- (lH-indol-3-il) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1-etanamina, n-butanol (150 ml) y 5-nonanona (23.44 g, 165 mmol) se sometió a reflujo por aproximadamente 4 horas y después se retiraron 10 ml de n-butanol utilizando un aparato Dean-Stark. Después del reflujo por aproximadamente otras 2 horas, la mezcla se calentó a aproximadamente 100 °C por toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo resultante se sometió a separación entre acetato de etilo (100 ml) y solución de NaHC03 al 10% (50 ml) . Después de decantación, la capa orgánica se lavó con solución NaHC03 al 10% (50 ml) y agua y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente proporcionó un residuo ~ ' café que se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/etilacetato 9:1). Lae fracciones puras se recolectaron y se concentraron para dar, después de lavado con diisopropil éter, 3.6 g del compuesto del título como una base libre. Punto de fusión: 160-162°C. La base libre (1.3 g, 3 mmol) se disolvió en acetona (5 ml) . El ácido fumárico (448 mg, 3 mmol) se añadió. La mezcla se calentó a aproximadamente 50 °C para obtener una solución. Al reposar toda la noche se obtuvieron cristales blancos. Se añadió dietil éter (20 ml) y el compuesto se secó (1.05 g) y se recolectó por filtración. Punto de fusión: 168-170°C. Ejemplo 1501 (3R) -3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 3 , 4, 9-tetrahidro-espiro [lH-ß-carbolin-1, 1-cicloheptilo] A (0.75 g, 2.5 mmol) de (IR) -2- (lH-indol-3-il) -1-(4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1-etanamina se añadieron 20 ml de 1, 2-dicloroetano, ácido trifluoroacético (2 ml , 25 mmol) y cicloheptanona (560 mg, 5 mmol) . La mezcla se sometió a reflujo por aproximadamente 4 horas. Se añadió más ácido trifluoroacético (1 ml) y cicloheptanona (560 mg) y se sometió a reflujo por aproximadamente 4 horas más. El solvente se retiró bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 20 ml del acetato de etilo y solución al 10% de NaHC03. Después de decantación, la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona un residuo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 3:7) . Las fracciones puras se recolectaron y concentraron para dar 80 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 208-210°C.

Ejemplo 1502 (3R) -3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2 , 3, 4, 9-tetrahidro- 1 ' - [3- (4-metilfenil) -1-propionil] espiro (lH-ß-carbolin-1, 4 ' - piperidina] A 20 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadieron (192 mg, 1 mmol) de clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y (0.14 ml , 1 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó por aproximadamente 15 minutos y después se añadieron (3R) -3- (4-fenil-1H-imidazol- 2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-espiro [lH-ß-carbolin-1, 4 ' - piperidina] (383 mg, 1 mmol) y ácido 3 - (4-metilfenil) propiónico (164 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 40°C y se agitó por toda la noche a esta temperatura. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se separó entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml) . Después de la decantación, la capa orgánica se lavó con solución NaHC03 al 10%, con agua y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona un residuo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/diclorometanc 1:1) . Las fracciones puras se recolectaron y concentraron. El sólido blanco obtenido se lavó con dietiléter y se recolectó por filtración para dar 100 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 180-182°C. Ejemplo 1503 (3R) -3- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-1 • - [N- (4-trifluorometilfenil) carboxamida] espiro [lH-ß-carbolin-1,4' -piperidina] A una solución de (383 mg, 1 mmol) (3R)-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro [1H-ß-carbolin-1, 4 ' -piperidina] en diclorometano se añadieron (187 mg, 1 mmol) de 4-trifluorometilfenil isocianato. La mezcla se agitó por aproximadamente una hora y se diluyó con 20 ml de dietil éter. El precipitado color crema se --^^Sag=? recolectó por filtración y se lavó con dietil éter para dar 140 mg del producto del título. Punto de fusión: 222- 224°C. En emplo 1504 Ter-butil (IR) -2 -amino -1 - (lH-indol-3-ilmetil) -2- oxoetilcarbamato En un reactor a 200 psi de presión se añadieron (6.2 g, 22 mmol) de metil (2R) -2- [ (ter- butoxicarbonil) amino] -3- (lH-indol-3-il)propanoato, y 120 ml de metanol saturado con NH3. La solución se agitó a aproximadamente 85°C por aproximadamente 24 horas. Después de enfriar, la solución se evaporó y el residuo se precipitó por la adición de diisopropil éter. La filtración dio 5.4 g del producto del título como un polvo blanco. Punto de fusión: 142 -143 °C.

Ter-butil (IR) -2- amino -1- (lH-indol-3-ilmetil) -2 tiooxoetilcarbamato A una solución de (5 g, 160 mmol) de ter-butil (IR) -2-amino-l- (lH-indol-3 -ilmetil) -2-oxoetilcarbamato en 85 ml de 1 , 2 -dimetoxietano se añadieron 5.2 g de (62 mmol) de NaHC03 y después (7.3 g, 32 mmol) de P2S5 en un periodo de aproximadamente 45 minutos. La mezcla se agitó por toda la noche y el solvente se evaporó. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con agua, solución NaHC03 al 10% y agua. Después de secar sobre MgS04 la capa orgánica se concentró y el producto crudo se precipitó por la adición de isopentano/diisopropil éter 1:1. La filtración dio 4.3 g del producto del título como un polvo color crema. MS : 320.2 (MH+) TLC: Rf = 0.7 (CH2Cl2/MeOH 90:10).

Jte— ^.- -------- ------ - - .'«.-.a-- .....^--.^fl-te--.-,.^¿^-.. _ .---„ . , „, _-, Ter-butil (IR) -2- (lH-indol-3-il) -1- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) etilcarbamato Una mezcla de (2.24 g, 7 mmol) de ter-butil (IR) -2-amino-l- (1H-indol-3 -ilmetil) -2-tiooxoetilcarbamato y (1.4 g, 7 mmol) de a-bromoacetofenona se calentó hasta fusión completa (90°C) . La temperatura se mantuvo a aproximadamente 90 °C por aproximadamente 10 minutos y después de enfriar se añadió acetato de etilo (50 ml) y agua (25 ml) . La capa orgánica se decantó, se lavó con solución de NaHC03 al 10%, agua, se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un residuo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 95:5). Las fracciones puras se recolectaron y se concentraron para dar 1.1 g del producto deseado como un polvo color crema. MS : 420.2 (MH+) ; TLC: Rf = 0.7 (Si02; CH2Cl2/EtOAc 95:5).

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Clorhidrato de (IR) -2- (lH-indol-3-il) -1- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) -1-etanamina A (1.2 g, 2.85 mmol) de ter-butil (lR)-2-(lH-indol-3-il) -1- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) etilcarbamato se añadió acetato de etilo (10 ml) y 20 ml de una solución HCl ÍN en acetato de etilo. La solución se agitó por aproximadamente 2 horas a aproximadamente 20°C, seguido de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 50°C. Los cristales que se formaron durante enfriamiento se recolectaron por filtración y se lavaron con dietil éter para dar 1 g del producto del título como un polvo anaranjado. Punto de fusión: 170-172°C. (3R) -l,l-dibutil-3- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) -2,3,4,9-tetrahidro- lH-ß-carbolina A una solución de clorhidrato de (lR)-2-(lH-indol-3-il) -1- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) -1-etanamina (210 mg, 0.59 mmol) en n-butanol (15 ml) se añadieron 0.45 ml (2.5 mmol) de 5-nonanona. La mezcla se calentó por reflujo por aproximadamente dos horas y después se retiraron 5 ml de n-butanol mediante el aparato Dean-Stark. El reflujo continuo por aproximadamente 3 horas más. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se separó entre 15 ml de acetato de etilo y 15 ml de solución NaHC03 al 10%. Después de la decantación, la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona un residuo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 97:3). Las fracciones puras se recolectaron y concentraron. El residuo se disolvió en dietil éter y se añadió HCl ÍN en acetato de etilo. El clorhidrato se recolectó por filtración y se lavó con dietil éter para dar 85 mg del producto del título come polvo anaranjado. Punto de fusión: 134-136°C.

Preparación 1 Ter-butil (IR) -2- (1-benzotiofen-3-il) -1- (4-fenil-lH-imidazol-2-il) etil carbamato A una solución de Boc-D-3-benzotienilalanina (5 g, 15 mmol) en etanol absoluto (60 ml) y agua (20 ml) se añadió carbonato de cesio (2.4 g, 7.5 mmol) y la mezcla se agitó por aproximadamente 2 horas a aproximadamente 20°C.

El solvente se retiró bajo presión reducida para dar un polvo blanco que se disolvió en dimetilformamida (100 ml) y se trató con 2 -bromoacetofenona (3 g, 15 mmol) . Después de agitar por toda la noche a 20°C, el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo (100 ml) y el precipitado así obtenido (CsBr) se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido café claro. Este sólido se disolvió en xileno (100 llMM^HH^M^^^MMiH^^^a¿lalMMÍflÍßM«IHMMMI--I ml) , se añadió acetato de amonio (23 g, 300 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo por aproximadamente dos horas. Después de enfriar a aproximadamente 20°C, se añadió agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) . La capa orgánica se decantó y se lavó con agua (50 ml) , solución NaHC03 al 10% (2x50 ml) , salmuera (50 ml) y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió isopentano (60 ml) al residuo que después se filtró para dar 4 g del compuesto del título como a un polvo blanco. Punto de fusión: 116-120°C.

Preparación 2 Ter-butil (IR) -1- (4, 5-dimetil-l, 3-oxazol-2-il) -2- (lH-indol-3-il) etilcarbamato A una solución de Boc-D-TRP-OH (15 g, 34 mmol) en etanol absoluto (80 ml) se añadió carbonato de cesio (5.5 g, 17 mmol) . La mezcla se agitó por aproximadamente una hora a aproximadamente 20°C y se concentró bajo presión reducida para dar un polvo blanco que se disolvió en . -., „..^..-..„^? - „- -, . .---, -, ia¿y«--.Mg-*---. -. .. A..- ,.,. ,. - _ -..--•----_-,------- . dimetilformamida (100 ml) y se trató con 3 -bromo-2 -butanona (3.56 ml , 34 mmol) . Después de agitar por aproximadamente dos horas a aproximadamente 20°C, el solvente se retiró bajo presión reducida para dar una suspensión que se trate con acetato de etilo. El precipitado (CsBr) se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar un aceite que se disolvió en xileno (400 ml) . Se añadió acetato de amonio (52 g, 680 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo por aproximadamente 45 minutos. Después de enfriar a aproximadamente 20°C, se añadieron agua (150 ml) y acetato de etilo (100 ml) . Después de la decantación, la capa orgánica se lavó con agua (100 ml) , NaHC03 al 10% (2x100 ml) , y salmuera (100 ml) , se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano 1:1 como eluyente para dar 3g del producto deseado, como un polvo blanco. Punto de fusión: 138-140°C. Los siguientes cuadros ilustran algunos de los compuestos de esta invención que se sintetizaron y para las cuales se proporciona el tiempo de retención HPLC en minutos y los espectros de masa para cada compuesto. Los espectros de masa se obtuvieron de un espectrómetro de masas de electro-roció de un solo cuadrupolo (Micromass, Platform model), con resolución de 0.8 Da. Mensualmente se efectúa una calibración entre 80 y 1000 Da, con solución de yoduro de rubidio y sodic isopropanol/agua (1/1 Vol.). Los tiempos de retención HPLC se obtuvieron con un sistema HPLC: HP1100 (Hewlett-Packard) equipado con un detector UV de arreglo de fotodiodo. Las condiciones HPLC son las siguientes y las condiciones utilizadas para cada uno de los siguientes cuadros de compuestos se indican en el encabezado de cada columna.

Condición A: Solvente: A: agua + 0.02% ácido trifluroacético B: Acetronitrilo Velocidad de flujo: 1.1 ml/min. Volumen de inyector: 5 µL Columna: Uptisphere ODS 3µm 33*4.6 mm í.d. Temperatura: 40°C Longitud de onda; 220 nm.

La condición A se empleó para el análisis HPLC de1 los compuestos en los cuadros para las fórmulas 2, 3 y 4.

Condición B: Solvente: A: agua + 0.04% ácido trifluroacético B: Acetronitplo Velocidad de flujo: 1.1 ml/min. Volumen de inyector: 5 µL Columna: Uptisphere ODS 3µm 33*4.6 mm i.d. Temperatura: 40°C Longitud de onda; 220 nm.

La condición B se empleó para el análisis HPLC de los compuestos en el cuadro para la fórmula 1.

Condición C: Solvente: A: agua + 0.04% ácido trifluroacético B: Acetronitrilo Velocidad de flujo: 1.1 ml/min. Volumen de inyector: 5 µL Columna: Uptisphere ODS 3µm 33*4.6 mm i.d. Temperatura: 40 °C Longitud de onda; 250 nm. La condición C se empleó para el análisis HPLC de los compuestos en el cuadro para la fórmula 5.

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FORMULA 4 ANÁLISIS R2 Rt(m?n), (M+H]+ O (R) -N" 79 55 63 4423 KJ (R) 80 63 434.3 iK -safc &fa ?*.

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Claims (40)

REIVINDICACIONES ;

1. Un compuesto de la fórmula (I), las mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (I) , las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, en donde representa un enlace opcional; X es N o N-R4 en donde X es N cuando los dos enlaces opcionales están presentes y X es N-R4 cuando los enlaces opcionales no están presentes; R1 es H, -(CH2)m-C(0) - (CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-0-Z1 ó -alquil (C0-C6) -C(O) -NH- (CH2)m-Z3, Z1 es una porción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, benzo [b] tiofeno, fenilo, naftilo, benzo [b] furanilo, tiofeno, isoxazolilo, mdolilo, jy§*^ Tfpf R2 es alquilo (C1-C12) , alquilo (C0-C6) -C (O) -O-Z5, alquilo (C0-C6) -C (O) -NH- (CH2)m-Z3 o fenilo opcionalmente substituido; Z5 es H, alquilo (C1-C12) o (CH2) m-arilo; Z3 es amino, (C1-C12) alquilamino, N,N-di-alquilamino (Ci- C12) , -NH-C(O) -0- (CH2)m-fenilo, -NH-C (O) -O- (CH2) m- alquilo (C?-C6) o una porción opcionalmente substituida que se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, piridinilo y morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo y tiofeno; R3 es H; R4 es H, -C(=Y) -N(XXX2) , C(=0)X2 o X2 ; Y es O ó S; X2 es - (CH2)m-Y1-X3; X3 es H, una porción opcionalmente sustituida seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, ariloxi, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, N,N- di-alquilamino (C1-C12) , -CH-di-alcoxi (C?-C?2) o fenilo, R5 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, - (CH2) m-Y1- (CH2) m-fenil-ÍX1)!-, cicloalquilo (C3-C?2) , - (CH2) m-S-alquilo (C -C12) , alquilo (C1-C12) -S-S-alquilo (C1-C12) , - (CH2) m-alquenilo (C1-C12) o una entidad opcionalmente substituida seleccionada del grupo que consiste de fenilo, furanilo, tiofeno, pirrolilo, piridinilo y Y1 es O, S, NH o un enlace; R6 es H o S02-fenilo; R7 es H, alquilo opcionalmente substituido con alcoxi o dialquilamino; en donde una entidad opcionalmente substituida o un fenilo opcionalmente substituido están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de: Cl , F, Br, I, CF3, N02, OH, S02NH2, CN, N3, -OCF3, alcoxi (d-C12) , -(CH2)ra-fenilo- (X^n, -NH-CO-alquilo (Cx-Cg) , -S-fenilo- (X1) n, -O-(CH2)m-fenilo-(X1)n, - (CH2) m-C (0) -O-alquilo (d-Cg) , -(CH2)m-C (O) -alquilo (d-Cg) , -O- (CH2) m-NH2, -O- (CH2) m-NH-alquilo (Ci-C6) , -0- (CH2)m-N-di- (alquilo (d-C3) ) y -alquilo (C0-C12) - (X1) n; X1 cada vez que aparece se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, F, Br, I, N02, OH, -CF3, -0CF3, alquilo (d-C12) , alcoxi (C1-C12) , -S-alquilo (C?-C6) , - (CH2) m-amino, -(CH2)m- NH-alquilo(d-C6) , - (CH2) m-N-di- (alquilo (d-C6) ) , -(CH2)m- fenilo y - (CH2) m-NH-cicloalquilo (C3-C6) ; m cada vez que aparece se selecciona independientemente de 0 o un entero de 1 a 6 ; y n cada vez que aparece es independientemente un entero de 1 a 5.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde X es NH; R1 es H; R2 es -CH (CH3) 2-CO-NH- (CH2) m-Z3 en donde m en la definición de R2 es 1, 2 ó 3 ; Z3 es imidazolilo, piridinilo, morfolino o N,N- dietilamino; R5 es propilo, n-butilo, n-pentilo, - (CH2) -O- (CH2) -fenilo, 2-nitro-3-OMe-fenilo, p-t-Bu-fenilo, m-OMe-fenilo, o-OMe- fenilo, p-nitro-fenilo, - (CH2) 2-S-Me, ciciohexilo, m-Br- fenilo, p-S-Me-fenilo, p-N,N-dimetilamino-fenilo, m-metil- fenilo o

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde X es NH; R1 es H, R2 es fenilo; R5 es propilo, n-butilo, n-pentilo, n-heptilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciciohexilo, - (CH2) 2-S-Me, fenilo, (CH2) -O- (CH2) -fenilo, 2-nitro-3-OMe-fenilo, p-t-Bu-fenilo, o-OMe-fenilo, m-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, 3 , 4 , 5-tri-OMe-fenilo, p-butoxi-fenilo, 3-etoxi-4-metoxi-fenilo, o-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, p-0CF3-fenilo, o-CF3-fenilo, 3-F-4-OMe-fenilo, o-F-fenilo, o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 3 , 4-di-Cl-fenilo, p-(3-(N,N-dimetilamino) propoxi) fenilo, - (CH2) 2-S-Me, ciciohexilo, p- (Me-CO-NH-) -fenilo, p-t-Bu-fenilo, p-OH-fenilo, p-(-S-Me)-fenilo, p (-S-t-Bu) -fenilo, p-N,N-dimetilamino-fenilo, m- etil-fenilo, 3-OH-4-Ome-fenilo, p-fenil-fenilo,

R6 es H; y R7 es H. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde X es NH, R1 es H, R2 es p-Ome-fenilo o p-nitro-fenilo; R= es n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, ciciohexilo, - (CH2) 2-S-Me, fenilo, m-OMe-fenilo, 2-nitro-3-OMe-fenilo, p-nitro-fenilo, p-t-Bu-fenilo, p-tiometil-fenilo, m-Br-fenilo, 2-OMe-4-dimetilamino-fenilo, p-(3-(N, N-dimetilamino) propoxi) fenilo, p-dimetilamino-fenilo, 3- nitro-4 -Cl - fenilo , - - (CH2 ) -O- (CH2) - fenilo ó R6 es H ; y R7 es H . • -'^-" •-i'^,j?J*- '" ^^l 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 6. Un método para producir un efecto agonista de uno 0 más de un receptor de subtipo de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un método para producir un efecto antagonista de uno o más de un receptor de subtipo de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un método para unir uno o más de un receptor del subtipo de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un método para tratar la acromegalia, restenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, ascitis y pseudocistitis pancreática externa e interna, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, ?«---f-------------a---l--------- síndrome de intestino irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroensofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad de ovario poliquístico, cáncer, caquexica por cáncer, hipotensión, hipotensión post-prandial, ataques de pánico, adenomas que secretan GH o adenomas que secretan TSH, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto. 10. Un método para tratar la diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del atardecer, nefropatía, úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de vaciado, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica, tumores que secretan hormona gastrointestinal, angiogénesis, trastornos inflamatorios, rechazo crónico al aloinjerto, angioplastía, sangrado por injerto vascular y sangrado gastrointestinal, en un sujeto que requiere el tratamiento, donde el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ^-^^^^^ .. . ¿j.,A-> 11. Un método para inhibir la proliferación de Helicobacter pylori en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Un compuesto de la fórmula (II) las mezclas racémico-diastereoméricas y los isómeros ópticos de dicho compuesto de la fórmula (II) , las sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo o las sales farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco, en donde representa un enlace opcional; J1 es N-R6 o S; J2 es N-R1, O o S; X es N o N-R4 en donde X es N cuando los dos enlaces opcionales están presentes y X es N-R4 cuando los enlaces opcionales no están presentes; R1 es H, - (CH2)m-C(0) -(CH2)m-Z1, - (CH2) m-O-Z1 ó -alquilo (C0-C6) -C(O) -NH- (CH2)m-Z3, Z1 es una porción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, benzo [b] tiofeno, fenilo, naftilo, benzo [b] furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo,

R2 es alquilo (C?-C?2) , alquilo (C0-C6) -C (0) -O-Z5, alquilo (C0- C6) -C (O) -NH- (CH2)m-Z3 o fenilo opcionalmente substituido; Z5 es H, alquilo (C1-C12) o (CH2) m-arilo; Z3 es amino, alquilo (C1-C12) amino, N,N-di-alquilamino (Ci- C12) , -NH-C(O) -O- (CH2)m-fenilo, -NH-C (O) -0- (CH2) m- alquilo (C?-C6) o una porción opcionalmente substituida que se selecciona del grupo que consiste de fenilo, imidazolilo, piridinilo y morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo y tiofeno; R3 es H; alquilo (C?-C6) o un fenilo opcionalmente substituido; R4 es H, -C(=Y) -N(XXX2) , C(=0)X2 o X2 ; Y es O ó S; X2 es H o - (CHsA-Y^X3; XJ es H, una porción opcionalmente sustituida seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, ariloxi, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, N,N- di-alquilamino (C!-C12) , -CH-di-alcoxi (C1-C12) o fenilo, R5 y R6 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, - (CH2) m-Y1- (CH2) m-fenil- (X1) m, cicloalquilo (C?-C?2) , cicloalquenilo (C?-C?2) , - (CH2) m-S-alquilo (C?-C?2) , alquilo (Ci-Ci2) -S-S-alquilo (C?-C?2) , - (CH2) m-alquenilo (C?-C?2) y una entidad opcionalmente substituida seleccionada del grupo que consiste de fenilo, furanilo, tiofeno, pirrolilo, O -alquilo (C1-C4)—ij- > piridinilo y siempre y cuando

R5 y R8 no sean las dos H al mismo tiempo; o R5 y R8 tomadas juntas con el átomo del carbono al cual

N-A-B-JJ \ están unidas forman , espiro cicloalquilo (C4-

C?2) , Y1 es O, S, NH o un enlace; A es un enlace, -CO-, -C(0)0-, -C(0)NH-, C(S)NH-, o -S02-; B es un enlace O -(CH2)q-, en donde q es un entero de 1 a 6 ;

------- J3 es H, alquilo (C?-C6) , fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o

N(R9R10), en donde R9 y R10 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo (C?-C6) y fenilo opcionalmente substituido, o R9 y R10 tomadas juntas con el nitrógeno al cual están unidas forman un anillo que tiene de 5 a 8 miembros, incluyendo el átomo de nitrógeno al que R9 y R10 están unidas, en donde uno de los miembros de anillo puede opcionalmente ser un átomo de oxígeno o NR11, en donde

R11 es alquilo (C?-C6) , -C (0) -alquilo (C?-C6) , -C(0)- Nív '), -CfSl-NívV), o está opcionalmente substituida con -fenilo-alquilo (C0-C6) , en donde V1 y V2 son independientemente H, alquilo (C?-C6) , o están opcionalmente substituidas con -fenilo-alquilo (C0-C6) ;

R6 es H o S02- fenilo; R7 es H, Cl, F, Br, I, CF3, N02, OH, S02NH2 , CN, N3 , -0CF3, alcoxi (C?-C12) , - (CH2)m- fenil- (X1)^ -NH-CO-alquilo (C?-C6) , -S-alquilo (C1-C12) , -S-fenil- (X1) n, -O- (CH2) m-fenilo- (X1) n, - (CH2)m-C (O) -O-alquilo (d-C6) , - (CH2) m-C (O) -alquilo (C?-C6) , -0-(CH2)m-NH2, -0- (CH2)m-NH-alquilo(d-C6) , -O- (CH2) m-N-di-(alquilo(C?-C6) ) y -alquilo (C0-C?2) - (X1) n; en donde una entidad opcionalmente substituida o un fenilo opcionalmente substituido, están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de: Cl , F, Br, I, CF3, N02, OH, S02NH2, CN, N3 , -OCF3, alcoxi (d-Cia) , -(CH2)m- fenil- (X1)^ -NH-CO-alquilo (C?-C6) , -S-alquilo (d-C?2) , -S- fenil-ÍX1)-!, -0-(CH2)m-fenilo-(X1)n. - (CH2)m-C (0) -O- alquilo (d-C6) , - (CH2) m-C (0) -alquilo (d-C6) , -O- (CH2) m-NH2, - O- (CH2)m-NH-alquilo(d-C6) , -0- (CH2) m-N-di- (alquilo (d-C6) ) y -alquilo (C0-C?2) - (X1) n; X1 cada vez que aparece se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, F, Br, I, N02, OH, -CF3, -0CF3, alquilo (C?-C?2) , alcoxi (C?-C?2) , -S-alquilo (C?-C6) , - (CH2)m-amino, -(CH2)m- NH-alquiloíCi-Cg) , - (CH2) m-N-di- (alquilo (d-C6) ) , -(CH2)m- fenilo y - (CH2)m-NH-cicloalquilo (C3-C6) ; m cada vez que aparece es independientemente 0 o un entero de 1 a 6 ; y n cada vez que aparece es independientemente un entero de 1 a 5. 13. Un compuesto según la reivindicación 12 que tiene la fórmula en donde R es H o metilo, R es H o metilo, R5 es H, metilo, etilo, butilo, pentilo o hexilo; R8 es etilo, butilo, pentilo, hexilo, o ciciohexilo; o R5 y R8 tomadas juntas con el carbono al cual están unidas forman un espirociclohexilo, espirocicloheptilo, espiroadamantilo, o en donde A es un enlace o -C(0)0-, B es un enlace - (CH2) - o

-(CH2)2-; J3 es H, fenilo; y R7 es H, Me, F, Cl , OH, -0-metilo o -0-CH2-fenilo . 14. Un compuesto según la reivindicación 13 en donde R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son conj untamente y el imidazolilo está en la configuración R;

----------------M-É---- R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son con] untamente el imidazolilo está en la configuración R; R , R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son

N-conj untamente \ / y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son r~\ conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de clorhidrato; R3 es metilo, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de clorhidrato; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-0-CH2-fenilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ;

R , R4 y R7 son cada una hidrógeno , R5 y R8 son / \ N-COOEt conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de clorhidrato; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son ÍCH2)2-fenilo conjuntamente y el imidazolilo está en la configuración R; R3 y R7 son cada una hidrógeno, R4 es metilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 son cada una hidrógeno, R7 es 7-flúor, R5 y R8 son cada una n-pentilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada una n-hexilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 es hidrógeno y R8 es hexilo en la configuración S y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de fumarato; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada uno n-butilo y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de fumarato; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son juntas y el imidazolilo está en la configuración R; . j .* .- ás^s?.

R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada uno n-butilo y el imidazolilo está en la configuración S ; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada uno etilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada uno n-pentilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 es metilo y R8 es ciciohexilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-metilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 7- flúor, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -metoxi, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-hidroxi, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-fluoro, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- o su sal de clorhidrato;

^^^^^^^^ ^^^H« j^jí^^8^ R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 8 -metilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -metilo, R5 y R8 son cada una n-pentilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; o R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-cloro, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- . 15. Un compuesto según la reivindicación 14 en donde los compuestos se seleccionan del grupo que consiste de R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 es hidrógeno y R8 es hexilo en la configuración S y el imidazolilo está en la configuración R, o su sal de fumarato; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo está en la configuración R o su sal de fumarato; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son juntas y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo está en la configuración S; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada una etilo y el imidazolilo está en la configuración R;

S-BUé. ----,....,..«--..¿B^A .-. ---J¿-~-- ¡---------------t-------- R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 y R8 son cada uno n-pentilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3, R4 y R7 son cada una hidrógeno, R5 es metilo y R8 es ciciohexilo y el imidazolilo está en la configuración R; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-metilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 7-flúor, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-metoxi, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-hidroxi, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6-fluoro, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- o su sal de clorhidrato; R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 8 -metilo, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; ~^ * > , ^ ^ ^^A^^^-^ ^^^a^.sfeáiÉ R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -metilo, R5 y R8 son cada una n-pentilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- ; y R3 y R4 son cada una hidrógeno, R7 es 6 -cloro, R5 y R8 son cada una n-butilo y el imidazolilo es una mezcla racémica de las configuraciones S- y R- . 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 17. Un método para producir un efecto agonista de uno o más de un receptor de subtipo de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un método para producir un efecto antagonista de uno o más de un receptor de subtipo de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Un método para unir uno o más de un receptor del subtipo de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un método para tratar la acromegalia, restenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, ascitis y pseudocistitis pancreática externa e interna, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroensofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad de ovario poliquístico, cáncer, caquexica por cáncer, hipotensión, hipotensión post-prandial, ataques de pánico, adenomas que secretan GH o adenomas que secretan TSH, en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un método para tratar la diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del atardecer, nefropatía, úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de vaciado, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica, tumores que secretan hormona gastrointestinal, angiogénesis, trastornos inflamatorios, rechazo crónico al aloinjerto, angioplastía, sangrado por injertos vasculares y sangrado gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo.

22. Un método para inhibir la proliferación de Helicobacter pylori en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del 10 mismo al sujeto.

23. Un método para bloquear el canal de sodio en un sujeto que necesita de este tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable 15 del mismo.

24. Un método para bloquear el canal de sodio en un sujeto que necesita de este tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable 20 del mismo. 25. Un método para mitigar el dolor neuropático en un sujeto que necesita de este tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable

25 del mismo.

26. Un método para mitigar el dolor neuropático en un sujeto que necesita de este tratamiento, en donde el métodc comprende administrar al sujeto un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Una composición farmacéutica para utilizarse como anestésico local, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Una composición farmacéutica para utilizarse como anestésico local, que comprende un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. Un método para tratar cualquier patología, trastorno o condición clínica que implique la liberación de glutamato en su etiología, en un sujeto que necesita de este método, el método comprende administrar un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. Un método para tratar cualquier patología, trastorno o condición clínica que implique la liberación de glutamato en su etiología, en un sujeto que necesita de este método, el método comprende administrar un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ««»-* - xu - -A--á-fc> g -»y». .'.ir » -" -?;TWifl(iffa-»aMja'' fjH %l*éB*W-¿

31. Un método según la reivindicación 29, en donde la patología, trastorno o condición clínica se selecciona del grupo que consiste de trastornos psiquiátricos, condiciones hormonales, dolor cerebral inducido metabolismo, deficiencia de sulfito oxidasa, encefalopatía hepática asociada con insuficiencia hepática, emesis, espasticitis, tinnitus, dolor y drogadicción y tratamiento de la misma.

32. Un método según la reivindicación 30, en donde la patología, trastorno o condición clínica se selecciona del grupo que consiste de trastornos psiquiátricos, condiciones hormonales, dolor cerebral inducido metabolismo, deficiencia de sulfito oxidasa, encefalopatía hepática asociada con insuficiencia hepática, emesis, espasticitis, tinnitus, dolor y drogadicción y tratamiento de la misma.

33. Un método para tratar cualquier patología que implica daño neuronal en un sujeto que necesita de este tratamiento, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. Un método para tratar cualquier patología que implica daño neuronal en un sujeto que necesita de este tratamiento, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. jÉgg8^8l>j^j= |í^^gg^^^

35. Un método según la reivindicación 33, en donde la patología se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neurodegeneración inducida por Virus (incluyendo al VIH) , esclerosis lateral Amiotrófica (ALS) , palsis supranuclear, atrofia olivoponto-cerebral (OPCA) y las acciones de neurotoxinas exógenas ambientales .

36. Un método según la reivindicación 34, en donde la patología se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neurodegeneración inducida por Virus (incluyendo al VIH) , esclerosis lateral Amiotrófica (ALS) , palsis supranuclear, atrofia olivoponto-cerebral (OPCA) y las acciones de neurotoxinas exógenas ambientales.

37. Un método para tratar arritmia en un sujeto que necesita de este tratamiento, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

38. Un método para tratar arritmia en un sujeto que necesita de este tratamiento, el método comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. Un método para tratar epilepsia en un sujeto que necesita de este tratamiento, que comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40. Un método para tratar epilepsia en un sujeto que necesita de este tratamiento, que comprende administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ----fa «ggÉ&gW3 -.--"^ -.