MXPA00011225A - Derivados del acido hidroxamico como antibacterianos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la formula (I), los cuales son antibacterianos, en donde:R1 representa unátomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6átomos de carbono o alquilo de 1 a 6átomos de carbono sustituido con uno o másátomos de halógeno;R2 representa un grupo R10-(x)n-ALK)m- en donde R10 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, o heterociclico, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o puede estar sustituido con un grupo alquilo (de 1 a 6átomos de carbono), alcoxi (de 1 a 6átomos de carbono), hidroxi, mercapto, tioalquilo ( de 1a 6átomos de carbono), amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluormetilo, ciano,nitro, -COOH, - CONH2, -COORa, -NAHCORa, -CONHRa,óCONRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente un grupo alquilo (de 1 a 6átomos de carbono) y ALK representa un grupo alquileno de 1 a 6átomos de carbono, alquileno de 2 a 6átomos de carbono o alquileno de 2 a 6átomos de carbono divalente, de cadena lineal o ramificada, y puede estar inaterrumpido por uno o más enlaces NH-, -O-óS- no adyacentes, X representa NH-, -O-óS- y m y n son independientemente 0ó1;y A representa un grupo como el definido en la descripción.

Description

DERIVADOS DEL ACIDO HIDROXAMICO COMO ANTIBACTERIANOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de derivados del ácido hidroxámico como antimicrobianos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En general, las bacterias patógenas se clasifican ya sea como Gram positivas o como Gram negativas. Muchos agentes antibacterianos (incluyendo los antibióticos) son específicos contra una u otra clase de gram de patógenos. Los agentes antibacterianos efectivos tanto contra patógenos Gram positivos como contra Gram negativos, por lo tanto, generalmente se considera que tienen una actividad de amplio espectro. Se conocen muchas clases de agentes antimj crobianos, incluyendo las penicilinas y las cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, monobactamas, fluoroquinolonas y quinolonas, aminoglucósidos, glucopéptidos, macrólidos, polimixinas, lincosamidas, trimetoprim y cloranfenicol. Los mecanismos fundamentales de acción de estas clases de antibacterianos son variados . La resistencia bacteriana a numerosos antibacterianos conocidos es un problema creciente. De conformidad con ello, existe una continua necesidad en la técnica de encontrar agentes antibacterianos alternativos, Ref: 124762 especialmente aquellos que tengan mecanismos de acción fundamentalmente diferentes a las clases conocidas. Entre los patógenos Gram positivos tales como estafilococos, estreptococos, micobacterias y enterococos, han evolucionado/surgido cepas resistentes, lo cual las hace muy difíciles de erradicar. Ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium de resistencia múltiple. Las bacterias patógenas a menudo son resistentes a los tipos de antibiótico aminoglucósidos, ß-lactamas (penicilinas y cefalosporinas) y cloranfenicol. Esta resistencia involucra la inactivación enzimática del antibiótico mediante hidrólisis o mediante la formación de derivados inactivos. La familia de las ß-lactamas (penicilinas y cefalosporinas) de antibióticos está caracterizada por la presencia de una estructura de anillo ß-lactma. La resistencia a esta familia de antibióticos en aislamientos clínicos se debe comúnmente a la producción de una enzima "penicilinasa" (ß-lactamasa) por parte de la bacteria resistente, la cual hidroliza el anillo ß-lactama, eliminando de esta manera la actividad antibacteriana. Recientemente han surgido cepas de enterococos resistentes a la vancomicina (Woodford, N. 1998 Glucopeptide-resistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medical Microbiology. 47(10) :849-62) . Los enterococos resistentes a la . vancomicina son particularmente peligrosos, ya que son causas frecuentes de infecciones intrahospitalarias y son inherentemente resistentes a la mayoría de los antibióticos. La vancomicina funciona uniéndose a los residuos D-Ala-D-Ala terminales del precursor peptidoglicano de la pared celular. El alto nivel de resistencia a la vancomicina se conoce como VanA y es conferido por genes localizados en un elemento transportable el cual altera los residuos terminales a D-Ala-D-lac, reduciendo de esta manera la afinidad por la vancomicina. En vista del rápido surgimiento de bacterias multirresistentes, es de gran importancia el desarrollo de agentes antibacterianos con nuevos modos de acción que sean efectivos contra el crecimiento de un número de bacterias resistentes, particularmente los enterococos resistentes a la vancomicina y bacterias resistentes a antibióticos ß-lactámicos, tales como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el hallazgo de que ciertos derivados del ácido hidroxámlco tienen actividad antibacteriana y hacen posible disponer de una nueva clase de agentes antibacterianos. Los inventores han encontrado que los compuestos a los que se refiere la presente invención son antibacterianos con respecto a un rango de microorganismos Gram positivos y Gram negativos . Aunque puede ser de interés establecer el mecanismo de acción de los compuestos a los que se refiere la presente invención, es su capacidad de inhibir el crecimiento bacteriano los que los hace útiles. Sin embargo, en la actualidad se cree que su actividad antibacteriana se debe, cuando menos en parte, a la inhibición intracelular de la enzima bacteriana polipéptido desformilasa (PDF) . Las polipéptido desfor ilasas bacterianas (PDF) (EC 3.5.1.31), son una familia conservada de metaloenzimas (Revisión: Meinnel T, Lazennec C, Villoing S, Blanquet S, 1997, Journal of Molecular Biology 267, 749-761) que son esenciales para la viabilidad bacteriana, en donde su función es remover el grupo formilo del residuo metionina N-terminal de las proteínas sintetizadas en los ribosomas en eubacterias. Mazel et al . (EMBO J. 13(4): 914-923, 1994) recientemente clonaron y caracterizaron una PDF de E. coli . Como la PDF es esencial para el crecimiento de la bacteria y no existe una contraparte eucariótica para la PDF, Mazel et al . (ibid), Rajagopalan et al . (J. Am. Chem.

Soc. 119:12418-12419, 1997) y Becker et al . , (J. Biol. Chem. 273(19) : 11413-11416, 1998), cada uno de ellos, ha propuesto que la PDF es un excelente blanco para los antibacterianos . El antibiótico natural actinonina (véase por ejemplo J.C.S Perkin I, 1975, 819) es un derivado del ácido hidroxámico de la estructura (A) : Además, varios análogos estructurales de la actinonina también se ha demostrado que tienen actividad antibacteriana (véase por ejemplo Broughton et al . (Devlin et al . Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (9) :830-841, 1975; Broughton et al . Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1 (9): 857-860, 1975). Los derivados del ácido hidroxámico también son conocidos en el campo de la inhibición de la matriz de metaloproteinasa (MMP) . Se han sintetizado numerosos ejemplos de las clases y se han reportado sus propiedades inhibitorias de la MMP. Se ha reportado un pequeño número que es activo en modelos animales de enfermedades mediadas por las MMPs, por ejemplo varios tipos de cáncer y artritis reumatoide. Para mayores referencias en la literatura de patentes sobre los inhibidores de hidroxamato de MMP, véanse por ejemplo Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents (1996)6, 1305-1315, y Beckett & Whittaker, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8(3), 259-282 y los documentos citados en las mismas. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, en la preparación de una composición antibacteriana: en donde: Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, amino, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un grupo Rio- (X) n~ (ALK)m- en donde Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o puede estar sustituido con un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, mercapto, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo) , trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB, en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y ALK representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono divalente de cadena recta o ramificada, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, y puede estar interrumpido por uno o más enlaces -NH-, -O- ó -S- no adyacentes, X representa -NH-, -0- ó -S-, y m y n son independientemente 0 ó 1; y A representa (i) un grupo de la fórmula (IA) , (IB), (IC) o (ID) (ÍA) (IB) (IC) (ID) en donde: R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R4 representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, o R3 y R cuando se consideran junto con los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están respectivamente enlazados, forman un anillo heterociclico saturado de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con un anillo carbocíclico o con un segundo anillo heterocíclico, Rs y e/ independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , heterocíclico o heterocíclico (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); o R5 y R6 cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con un anillo carbocíclico o con un segundo anillo heterocíclico, y R7 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo acilo. A CONDICIÓN DE QUE (a) R5 y R6 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, no formen un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, cuando Ri y R3 sean hidrógeno, R2 sea hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, 4-clorofenilmetilo, 4-nitrofenilmetilo ó 4-aminofenilmetilo y R3 sea hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo o bencilo; y (b) Rs no sea 2-piridilo ni 2-tiazolilo cuando Ri, R3 y Re sean hidrógeno, R2 sea n-pentilo y R sea isopropilo; y (c) R5 y R6.no sean ambos un grupo etilo cuando Ri y R3 sean hidrógeno, R2 sea n-pentilo y R sea metilo o isopropilo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos y mamíferos no humanos, el cual comprende administrarle a un sujeto que sufra de tal infección, una dosis antibacterianamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como el anteriormente definido. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de una combinación bacteriana, mediante la aplicación de una cantidad antibacterianamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como el anteriormente definido al sitio de contaminación. Los compuestos de la fórmula (I) tal como la anteriormente definida, se pueden utilizar como componentes de materiales antibacterianos de limpieza o desinfección. De conformidad con una modalidad preferida, los diversos aspectos de la presente invención se pueden aplicar contra bacterias resistentes a la vancomicina, a la quinolona y a las ß-lactamas, y contra las infecciones que causan. En la hipótesis de que los compuestos de la fórmula (I) actúan mediante la inhibición de la PDF intracelular, el efecto antibacteriano más potente se puede lograr utilizando los compuestos que pasan efectivamente a través de la pared celular bacteriana. Así pues, los compuestos que son altamente activos como inhibidores de la PDF in vitro y los cuales penetran a las células bacterianas, son los preferidos para utilizarse de conformidad con la presente invención. Se espera que la potencia antibacteriana de los compuestos que son potentes inhibidores de la enzima PDF in vitro, pero que penetran poco las células, se pueden mejorar mediante su uso en forma de un profármaco, es decir, un análogo estructuralmente modificado el cual es transformado en la molécula progenitora de la fórmula (I), por ejemplo mediante una acción enzimática, después de haber pasado a través de la pared celular bacteriana. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) " significa una porción alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo por ejemplo radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Tal como se utiliza en la presente, el término "radical alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono) divalente" significa un hidrocarburo saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y dos valencias. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) " significa una porción alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que tienen cuando menos un doble enlace de estereoquímica E ó Z, cuando sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "radical alquenileno (de 2 a 6 átomos de carbono) divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, cuando menos un doble enlace y dos valencias. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de dos a seis átomos de carbono y que tienen además un triple enlace. Este término incluiría por ejemplo grupos etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "radical alquinileno (de 2 a 6 átomos de carbono) divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, cuando menos un triple enlace y dos valencias. Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" significa una porción alicíclica saturada que tiene de 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" significa una porción alicíclica insaturada que tiene de 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, grupos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. En el caso de anillos cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, el anillo puede contener más de un doble enlace . Tal como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a grupos carbocíclicos aromáticos bicíclicos o tricíclicos y a grupos que consisten de dos grupos aromáticos carbocíclicos monocíclicos enlazados de manera covalente. Algunos ejemplos ilustrativos de tales grupos son fenilo, bifenilo y naftilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos y opcionalmente está fusionado con un anillo bencilo o piridilo; y a grupos que consisten de dos anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros enlazados de manera covalente, cada uno conteniendo uno o más heteroátomos; y a grupos que consisten de un grupo aromático carbocíclico monocíclico enlazado covalentemente a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos. Algunos ejemplos ilustrativos de tales grupos son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, 4- ( [1, 2, 3] -tiadiazol-4-il) -fenilo y 5-isoxazol-3-il-tienilo. Tal como se utiliza en la presente, el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye a los grupos "heteroarilo" tal como los anteriormente definidos y en particular significa un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de S, N y 0, y que está opcionalmente fusionado a un anillo bencénico, incluyendo por ejemplo grupos pirrolilo, furilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, benci i dazolilo, maleimido, succinimido, ftalimido y 1,3-dioxo-1, 3-dihidroisoindol-2-ilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "acilo" significa un grupo R2oC(0)- en donde R2o es un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , cicioalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono) , fenilo, heterociclilo, fenil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , heterociclil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , fenil-alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , heterociclil-alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , cicloalquil (de 3 a 7 átomos de carbono) -alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), en donde cualquiera de los grupos R2o puede estar sustituido. A menos que se especifique de otra manera, en el contexto en el que ocurre, el término "sustituido" tal como se aplica a cualquier porción de molécula, significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales independientemente puede ser un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , bencilo, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) , fenoxi, hidroxi, mercapto, tioalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo) , trifluorometilo, nitro, -COOH, -C0NH2, -C0RA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB o -CONRARB, en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) . En el caso en donde el término "sustituido" significa bencilo, el anillo fenilo del mismo puede estar sustituido con cualquiera de los anteriores sustituyentes, excepto bencilo. Tal como se utilizan en la presente los términos "cadena lateral de un alfa-aminoácido natural" y "cadena lateral de un alfa-aminoácido no natural" significa el grupo Rx en un aminoácido natural y no natural, respectivamente, de la fórmula NH2-CH (Rx) -COOH. Ejemplos de cadenas laterales de alfa-aminoácidos naturales incluyen aquellas de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico, histidina, 5-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ácido a-aminoadípico, ácido a-amino-n-butírico, 3,4-dihidroxifenilalanina, homoserina, a-metilserina, omitina, ácido pipecólico y tiroxina. En las cadenas laterales de los alfa-aminoácidos naturales que contienen sustituyentes funcionales, por ejemplo amino, carboxilo, hidroxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, por ejemplo en arginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, triptofano, histidina, serina, treonina, tirosina y cisteina, tales sustituyentes funcionales opcionalmente pueden estar protegidos. De manera similar, en las cadenas laterales de los alfa-aminoácidos no naturales que contienen sustituyentes funcionales, por ejemplo amino, carboxilo, hidroxi, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, tales sustituyentes funcionales opcionalmente pueden estar protegidos. El término "protegido" cuando se utiliza en relación a un sustituyente funcional en una cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, significa un derivado de tal sustituyente que sustancialmente no es funcional. El ampliamente utilizado manual de T.W. Greene y P.G. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" Second Edition, Wiley, New York, 1991 revisa esta materia. Por ejemplo, los grupos carboxilo pueden ser esterificados (por ejemplo en forma de un alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -éster) , los grupos amino pueden ser transformados en amidas (por ejemplo en forma de una NHCOCi-Cß alquilamida) o carbamatos (por ejemplo en forma de un NHC (=0) 0C?_C6 alquilo o NHC (=0) 0CH2Ph carbamato), los grupos hidroxilo pueden ser transformados en éteres (por ejemplo un O-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o un 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -feniléter) o en esteres (por ejemplo un 0C(=0) alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -éster) y los grupos tiol se pueden transformar en tioéteres (por ejemplo un tert-butil o un bencil-tioéter) o en tioésteres (por ejemplo un SC(=0) alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -tioéster) . Las sales de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición acida fisiológicamente aceptables, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metansulfonatos, p-toluensulfonatos, fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos y maleatos. También se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio y calcio. Existen varios centros quirales reales o potenciales en los compuestos de conformidad con la presente invención, debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos. La presencia de varios átomos de carbono asimétricos da origen a un número de diastereoisómeros con estequiometría R ó S en cada centro quiral. La presente invención incluye todos estos diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Actualmente, la estereoconfiguración preferida del átomo de carbono portador del grupo R2 es R; la del átomo de carbono portador del grupo R4 (cuando es asimétrico) es S; y la del átomo de carbono portador del grupo Ri (cuando es asimétrico) es R. En los compuestos para utilizarse de conformidad con la presente invención y en los compuestos novedosos de la presente invención: Ri puede ser, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo. Actualmente se prefiere el hidrógeno. R2 puede ser, por ejemplo: alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo opcionalmente sustituidos; fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, fenil (alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono)- ó fenil (alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono)- opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo; cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, cicloquil (alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono)- ó cicloalquil (alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono) -opcionalmente sustituidos en el anillo cicloalquilo; heterociclil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, heterociclil (alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono)- o heterociclil (alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono)- opcionalmente sustituidos en el anillo heterociclilo; o CH3(CH2)P0(CH2)q- ó CH3(CH2)pS(CH2)q-, en donde p es 0, 1, 2 ó 3 y q es 1,2 ó 3. Ejemplos específicos de grupos R2 incluyen metilo, etilo, n- e iso-propilo, n- e iso-butilo, n-pentilo, isopentil-3-metil-but-l-ilo, n-hexilo, n-heptilo, n-acetilo, n-octilo, metilsulfaniletilo, etilsulfanilmetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-etoximetilo, 3-hidroxipropilo, alilo, 3-fenilprop-3-en-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, 3-fenilprop-2-in-l-ilo, - 3- (2-clorofenil) -prop-2-in-l-ilo, but-2-in-l-ilo, ciclopentilo; ciciohexilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, furan-2-il-metilo, furan-3-metilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, piperidinilmetilo, fenilpropilo, 4-clorofenilpropilo, 4-metilfenilpropilo, 4-metoxifenilpropilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-metilbencilo y -metoxibencilo. En la actualidad, los grupos R2 preferidos son n-propilo, n-butilo, n-pentilo, bencilo y ciclopentilmetilo. R3 puede ser, por ejemplo, hidrógeno o metilo, siendo actualmente preferido el hidrógeno. R4 puede ser, por ejemplo el grupo que caracteriza un a-aminoácido natural, por ejemplo isopropilo, bencilo ó 4-hidroxifenilmetilo, en el cual cualquier grupo funcional puede estar protegido, cualquier grupo amino puede estar acilado y cualquier grupo carboxilo presente puede estar amidado; o un grupo -[Alk]nR9 en donde Alk es un grupo alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono) o alquenileno (de 2 a 6 átomos de carbono) opcionalmente interrumpido por uno o más átomos -O- ó -S-, o grupos -N(R?_)- [en donde R?2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)], n es 0 ó 1 y R9 es hidrógeno o un grupo fenilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido o (sólo cuando n es 1) Rg adicionalmente puede ser un grupo hidroxi, mercapto, tioalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , amino, halo, trifluorometilo nitro, -COOH, -CONH2 -C00RA, -NHCORA, -C0NHRA, -NHRA, -NRARB ó -C0NRARB, en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) ; o un grupo bencilo sustituido en el anillo fenilo por un grupo de la fórmula -OCH2COR8, en donde R8 es un grupo hidroxilo, amino, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) , fenil-alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono), di (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) -amino, fenil-alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono) ; o un grupo heterocíclico-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , ya sea no sustituido o monosustituido o disustituido en el anillo heterocíclico con un grupo halo, nitro, carboxi, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) , ciano, alcanoilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , trifluorometil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , hidroxi, formilo, amino, alquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono) , dialquilamino (de 1 a 6 átomos de carbono) , mercapto, tioalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)., hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , ercapto-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -fenilmetilo; o un grupo -CRaRbRc/ en el cual: cada uno de entre Ra, Rb y Rc es independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , fenil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) ; o Rc es hidrógeno y Ra y Rb son independientemente fenilo o heteroarilo, tales como piridilo; o Rc es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , fenil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), y Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o a b y c junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un anillo tricíclico (por ejemplo adamantilo) ; o Ra y Rb son cada uno independientemente un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , fenil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo tal como el que se definirá más adelante para Rc diferente de hidrógeno, o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico, y Rc es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -C , -C02H, perfluoroalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -CH2OH, -C02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -SO (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o un grupo -Q-W, en donde Q representa un enlace o un grupo -O-, -S-, -SO- ó -S02- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) , cicloalquilalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) , cicloalquenilo (de 4 a 8 átomos de carbono) , cicloalquenilalquilo (de 4 a 8 átomos de carbono) , heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde el grupo W opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halógeno, -CN, -C02H, -C02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CONH2, CONH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CONH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2, -CHO, -CH2OH, perfluoroalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N02, -NH2, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) ) 2, -NHCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) , cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) , cicloalquenilo (de 4 a 8 átomos de carbono) , fenilo o bencilo. Ejemplos de grupos R particulares incluyen metilo, etilo, isopropilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-hidroxibencilo, fenilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, piridin-3-il-metilo, tert-butoximetilo, naftilmetilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, 1-benciltio-l-metiletilo, 1-metiltio-l-metiletilo, 1-mercapto-l-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 1-fluoro-l- etiletilo, 4, 4-dimetil-prop-l-en-4-ilo, 4, -dimetil-prop-4-ilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-carboxietilo, 2-metilcarbamoiletilo, 2-carbamoiletilo y 4-aminobutilo. Los grupos R actualmente preferidos incluyen el tert-butilo, iso-butilo, bencilo y metilo. R3 y Ri cuando se consideran junto con los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están respectivamente enlazados, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 y R4 pueden formar un puente entre los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están enlazados, en donde el puente está representado por el radical divalente -(CH2)3-6-/ o -{CH2)r-0-(CH2)s-, o -(CH2)r-S-(CH2)_-, en donde r y s son cada uno independientemente 1, 2 ó 3, a condición de que r+s = 2, 3, 4 6 5. Rs y e pueden ser, independientemente, por ejemplo, hidrógeno, metilo, etilo, tert-butilo, n-heptilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, 2-etoxicarbonil-et-2-ilo, pirid-2-ilo, 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilo, bencilo, 2,6-dimetil-4-tert-butilfenilo, difenilmetilo, 4-clorofenilo-fenilmetilo, 2-fluorofenil-fenilmetilo, 1- (4-fluorofenil) -1-fenil-1-amino etilo, 1, l-difenilprop-3-ilo, 3-feniltiazolilo ó 2-hidroxietilo; o R5 y Re cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un anillo monocíclico de 5 a 8 miembros N-heterocíclicos el cual está unido a través del átomo de N y el cual opcionalmente contiene un grupo -N(RU)-, en donde Ru es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, acilo o un grupo amino-protector, O, S, SO ó S02 como miembro del anillo, y/u opcionalmente está sustituido en uno o más átomos de C con un grupo hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, oxo cetalizado, amino, mono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -amino, di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -amino, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbamoilo, di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbamoilo o hidroxiimino . Ejemplos de tales anillos, los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos, son: 1-pirrolidinilo, piperidin-1-ilo, 1-piperazinilo, hexahidro-1-piridazinilo, morfolin-4-ilo, tetrahidro-1, 4-tiazin-4-ilo, 1-óxido de tetrahidro-1, 4-tiazin-4-ilo, 1,1-dióxido de tetrahidro-1, 4-tiazin-4-ilo, hexahidroazipino u octahidroazocino.

Ejemplos sustituidos de los anteriores son 2- (metiIcarbamoil) -1-pirrolidinilo, 2- (hidroximetil) -1-pirrolidinilo, 4-hidroxipiperidino, 2- (metilcarbamoil) -piperidino, 4-hidroxiiminopiperidino, 4-metoxipiperidino, 4-metilpiperidin-l-ilo, 4-bencilpiperidin-l-ilo, 4-acetilpiperidin-1-ilo, 4-metil-l-piperazinilo, 4-fenil-l-piperazinilo, 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] decan-8-ilo, hexahidro-3- (metilcarbamoil)-2-piridazinilo y hexahidro-1- (benciloxicarbonil) -2-piridazinilo, decahidroisoquinolin-2-ilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo. Cuando A es un grupo de la fórmula (IA) , actualmente se prefiere que R5 sea un grupo metilo o un átomo de hidrógeno, y Re sea un grupo metilo. R7 puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo R20C(O)-, en donde R20 es un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) tal como metilo o etilo. Un ejemplo específico de un compuesto que tiene actividad inhibidora de PDF y antibacteriana, de conformidad con la presente invención, es: N1- (lS-dimetilcarbamoil-2, 2-dimetil-l-propil) -N4-hidroxi-2R-butil-succinamida y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma. Los compuestos para utilizarse de conformidad con la presente invención se pueden preparar por los métodos descritos en la literatura científica para la preparación de inhibidores de hidroxamato de MMP, por ejemplo las publicaciones de patente relacionadas a tales compuestos citadas en Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents (1996) 6, 1305-1315, y Beckett & Whittaker, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8(3), 259-282. Las composiciones a las que se refiere la presente invención se pueden preparar para su administración por cualquier vía consistente con las propiedades farmacocinéticas del o los ingredientes activos . Las composiciones de administración oral pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, grageas, preparaciones líquidas o en gel tales como preparaciones orales, tópicas; o soluciones o suspensiones estériles parenterales. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en presentaciones de dosis unitaria o pueden contener los excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma de acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenadores por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para tabletas como por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; agentes desintegrantes por ejemplo almidón de papa o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las tabletas pueden estar revestidas de conformidad con los métodos conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones acuosas o suspensiones oleosas, emulsiones, jarabes o elíxires, o se pueden presentar en forma de un producto deshidratado para ser reconstituido con agua o con algún otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener los aditivos convencionales tales como agentes suspensores, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina hidrogenada, grasas comestibles; agentes emulsificantes por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite fraccionado de coco, esteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores por ejemplo p-hidroxibenzoato de propilo o de metilo; o ácido sórbico; y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para aplicación tópica a la piel, el ingrediente o los ingredientes activos pueden estar en forma de una crema, loción o ungüento. Las formulaciones en crema o ungüento que se pueden utilizar para el fármaco son formulaciones convencionales conocidas en la técnica, por ejemplo como las descritas en los libros de texto normales de tecnología farmacéutica, tales como la Farmacología Británica. El ingrediente o los ingredientes activos también se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, el fármaco puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservadores y agentes reguladores del pH. Las dosis seguras y efectivas para las diferentes clases de pacientes y para las diferentes enfermedades serán determinadas por estudios clínicos tal como se ha requerido en la técnica. Debe entenderse que la dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. Los siguientes ejemplos son de los compuestos de la fórmula (I) anteriores que tienen actividad inhibidora de PDF y actividad antibacteriana, de conformidad con la presente invención. Se registraron los espectros de XH y 13C RMN utilizando un espectrómetro Bruker AC 250E a 250.1 y 6.29 MHz, respectivamente. Los microanálisis elementales fueron realizados por MEDAC Ltd. en el Departamento de Química, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH. Se preparó L-tert-leucina-N-metilamida de conformidad con lo establecido en los métodos de la literatura científica. EJEMPLO 1 N1- (lS-metilcarbamoil-2-feniletil) -N4-hidroxi-2R-propil succinamida El compuesto del título se preparó por el método descrito en la Publicación Internacional WO 92/13831 (Ejemplo 1) , sustituyendo el cloruro de valerilo por cloruro de 4-metilvalerilo. p.f. = 191 - 193°C. H RMN d (CD3OD, intercambio parcial D) ; 8.12 (0.5H, d, J=8.1Hz), 7.96-7.87 (5H, m) , 4.55-4.40 (1H, ) , 3.11 (1H, dd, J=6.4, 13.7 Hz) , 2.89 (1H, dd, J=8.9, 13.7 Hz), 2.65, 2.63 (3H, 2s) , 2.60-2.50 (1H, ) , 2.20 (1H, dd, J=8.0, 14.6 Hz) , 2.06 (1H, dd, J= 6.7, 14.6 Hz), 1.48-1.00 (4H, m) y 0.78 (3H, t, J=7.1 Hz) . 13C-RMN d (CD30D) ; 177.0, 174.0, 170.8, 138.8, 130.3, 129.4, 127.7, 56.3, 44.4, 38.7, 36.4, 35.6, 26.3, 21.3 y 14.3. IR (KBr, V_a? c "1) ; 3292, 2957, 1637, 1560 y 1541 . Encontrado : C 60.18 , H 7 . 45, N 12.52% ; CÍ7H25N3?4? .2H20 requiere C 60.23, H 7.55, N 12.39%. Los compuestos de los Ejemplos 2 y 3 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 1. EJEMPLO 2 N1- (lS-metilcarba?_oil-2,2-dimetilpropxl) -N4-hidroxi-2R- propil succinamida p.f. 200°C. *H RMN (CD30D) ; 4.19 (1H, s) , 2.90-2.76 (1H, m) , 2.68 (3H, s) , 2.31 (1H, dd, J=7.9, 14.6 Hz) , 2.15 (1H, dd, J= 6.5, 14.6 Hz), 1.60-1.40 (1H, m) , 1.40-1.14 (3H, m) , 0.95 (9H, s) y 0.85 (3H, t, J=7.0 Hz) . 13C-RMN (CD3OD) ; 176.9, 173.3, 170.7, 62.2, 43.6, 36.5, 35.7, 35.3, 27.17, 26.0, 21.4 y 14.4. IR (KBr, Vmax cm"1) ; 1682, 1634, 1544, 1470, 1413, 1369 y 1248. Encontrado C 55.35 H 8.84 N 13.92%; C14H27N304 requiere C 55.79, H 9.03, N 13.94%. EJEMPLO 3 N1- (lS-dimetiIcarbamoil-2,2-dimetil-l-propil) -N*-hidroxi- 2R-butil succinamida Sólido blancuzco. p.f. 165-166°C. 1H-R N; d (CDC13) , 4.87 (1H, s), 3.19 (3H, s), 2.93 (3H, s) , 2.83 (1H, m) , 2.35 (1H, dd, J=7.8, 14.6 Hz) , 2.19 (1H, dd, J=6.3, 14.5 Hz), 1.59-1.06 (6H, br ) , 1.01 (9H, s) y 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz) . *H RMN; d (CDC13) , 177.5, 173.6, 171.1, 71.1, 56.6, 42.3, 39.2, 36.6, 36.4, 33.6, 30.8, 27.5, 24.0 y 14.7. LRMS: +ve ion 352 [M+Na], -ve ion 328 [M-H]. EJEMPLO 4 Mediante los métodos descritos en la literatura científica análogos a los utilizados para los Ejemplos 1-3 anteriores, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (I) , en donde A es un grupo de la fórmula (IA) : EJEMPLO 5 N1- (lR,S-tert-butilc»rbamoil-2,2-di?netil-l-propil) -N4- hidroxi-2R-bu il succinamida El compuesto del título se preparó mediante una reacción de Ugi del éster de succinato homoquiral apropiado con trimetilacetaldehído y amoniaco, seguido por la transformación en el ácido hidroxámico deseado, de la manera descrita en la Patente Británica GB-2298423-A. Los succinatos que se usaron como materia prima se prepararon por el método descrito en la Publicación Internacional WO 92/13831. XHRMN: d (CD3OD; mezcla de diastereoisómeros); 7.39 (0.5 H, s), 7.32 (0.5 H, s) , 4.08 (0.5 H, s) , 4.02 (0.5 H, 2s) , 2.80-2.70 (1H, m) , 2.32-2.19 (1H, m) , 2.18-2.00 (1H, m) , 1.60-1.04 (6H, ) , 1.22 (4.5 H, s) , 1.21 (4.5 H, s) , 0.90 (4.5 H, s), 0.97 (4.5 H, s) y 0.85-0.76 (3H, m) . 13C-RMN (CD3OD); 177.0, 176.8, 171.8, 170.9, 62.8, 62.2, 52.2, 52.1, 43.8, 43.7, 36.6, 36.4, 35.8, 35.4, 35.3, 35.1, 28.9, 28.8, 27.4, 27.2, 21.5, 21.4, 14.3 y 14.3. IR (KBr, Vmax cm"1); 3313, 2963, 1637, 1546, 1456, 1395, 1364, 1264, 1225 y 1188. EJEMPLO 6 Hidroxi amida del ácido 6-bifenil-4-il-3R-(piperidin-l- carbonil) -hexanoico El compuesto del título se preparó por un método análogo al utilizado para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 1-4, excepto que se utilizó piperidina en la reacción de acoplamiento en vez del derivado de aminoácido. p.f. 149-150°C. .H-KMN: d ((CD3)2SO), 10.37 (1H, s) , 8.69 (1H, s), 7.69-7.19 (9H, m) , 3.59-3.24 (4H, ) , 3.24-3.08 (1H, m) , 2.65-2.43 (2H, m) , 2.25 (1H, dd, J=7.8, 14.6 Hz) , 2.01 (1H, dd, J=6.0, 14.7 Hz) y 1.64-1.20 (10H, m) . 13C-RMN; d ((CD3)2SO), 172.3, 168.0, 141.6, 140.5, 138.0, 129.3, 127.5, 126.9, 126.8, 46.4, 42.6, 36.3, 35.4, 35.1, 31.8, 28.5, 26.5, 25.8 y 24.5. IR (disco de reflexión Vmax c "1); 3230, 2939, 2855, 1659, 1612, 1461.

EJEMPLO BIOLÓGICO A i) Clonación del gen PDF de Escherichia coli El gen PDF de E. coli se clonó en pET24a(+) (designado como pET24-PDF) y se utilizó para transformar células BL21 DE3 de Novagen Inc., (Madison, Wisconsin). Se seleccionaron las clonas a 37°C en placas de agar YT (8 g/L de triptona, 5 g/L de extracto de levadura, 5 g/L de NaCl, g/L de agar) suplementado con 30 µg/ml de kanamicina. ii) Expresión de la PDF Un cultivo de una noche de 20 ml de células BL21 DE3 portadoras del plásmido pET2-PDF se utilizó para infectar 500 ml (2x) de caldo YT (16 g/L de triptona, 10 g/L de extracto de levadura, 5 g/L de NaCl) conteniendo 30 µg/ml de kanamicina en un matraz de 2 litros y se hicieron crecer a 37°C con agitación hasta una densidad óptica OD6oo de 0.6. Posteriormente, el cultivo fue inducido ajustando el medio a 1.0 mM de isopropil-ß-D-tiogalactopiranósido (IPTG) . La inducción se dejó proceder durante otras 3 horas a 37°C, después las células se cosecharon por centrifugación y el paquete celular se lavó con 250 ml de solución salina reguladora de fosfatos (SSRF) y el paquete se almacenó a -70°C. iii) Preparación de la fracción de proteína sol ubi e Las células de 1 litro de expresión se resuspendieron en 2x 25 ml de solución salina reguladora de fosfatos enfriada en hielo. La suspensión celular se sometió a sonicación en hielo utilizando un equipo MSE Soniprep 150, equipado con una sonda de medio y a una amplitud de 20-25 mieras en 6 x 20 impulsos-segundo. La suspensión resultante se aclaró por centrifugación a 20,000 x g durante 15 minutos. Después, el sobrenadante se utilizó para mayor purificación de la enzima, iv) Purificación de la PDF Un lisado de E. coli de un cultivo de 1 L en solución salina reguladora de fosfatos (SSRF) , se ajustó a 2M con sulfato de amonio. Una columna de 15 ml de fenilsefarosa se equilibró con SSRF/sulfato de amonio 2M a 4°C. El lisado fue cargado en la columna y se lavó con solución reguladora de equilibración. La columna fue eluida reduciendo la concentración de sulfato de amonio de 2M a 0M en 10 volúmenes de columna. Se colectaron fracciones de 5 ml y se analizaron por electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio (EGPA-DSS) . Las fracciones conteniendo la mayoría del PDF de 20 kDa se mezclaron. La mezcla de fracciones se concentró utilizando una membrana de corte de 3 kDa hasta un volumen de 5 ml. Después la fracción se cargó en una columna Superdex 75 (cromatografía por exclusión de tamaño) equilibrada con SSRF. La mezcla de PDF concentrada eluyó a 1 ml/min a 4°C y se colectaron fracciones de 5 ml y se analizaron por EGPA-DSS. Las fracciones más puras se mezclaron y la mezcla se almacenó a -70°C. (v) Ensayo de PDF in vitro El ensayo se realizó en una placa de 96 pozos en un volumen final de 100 µl conteniendo: 20 µ de PDF (4 µg/ml) 20 µl de Hepes 100 mM, pH 7.0 + KCl 1M + Brij al 0.05% - 10 µl de dilución serial del compuesto de prueba en dimetiisulfóxido (DMSO) al 20% - 50 µl de formil-Met-Ala-Ser (8 mM) . La placa se incubó a 37°C durante 30 minutos. El grupo amino libre del producto desformilado (Met-Ala-Ser) fue detectado utilizando fluorescamina, agregando los siguientes reactivos: 50 µl de borato 0.2M, pH 9.5 - 50 µl de fluorescamina (150 µg/ml en dioxano anhidro) . La fluorescencia fue cuantificada en un lector de placas SLT Fluostar utilizando una longitud de onda de excitación de 390 nm y una longitud de onda de emisión de 485 nm. Las reacciones de control estándar son una reacción sin inhibición la cual proporciona la cifra de inhibición cero, y una reacción sin enzima y sin inhibidor, la cual proporciona la cifra de 100% de inhibición. Los datos fueron analizados mediante la transformación de las unidades de fluorescencia a % de inhibición y la concentración del inhibidor se gráfico . contra el % de inhibición. Los datos se ajustaron a una función sigmoidea: y = A+ ( (B-A) / (1+ ( (C/x) D) ) ) , en donde A representa la inhibición cero, B representa la inhibición del 100% y C representa la CI50, D representa la pendiente. La CI50 representa la concentración del inhibidor (nM) requerida para disminuir la actividad enzimática en un 50%. Se encontró que los compuestos de prueba inhibían la PDF bacteriana in vitro. EJEMPLO BIOLÓGCIO B Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de los compuestos de prueba contra una cepa de E. coli DH5a (Genotipo: F-f80d/acZ?M15?(lacZYA-argF)U169 deoR recAl endAl hsdR17 (rk",mk+)phoA supE44? " thi-1 gyrA96 relAl) obtenida en GibcoBRL Life Technologies, se determinaron de la siguiente manera. Se prepararon soluciones concentradas del compuesto de prueba disolviendo cada compuesto en dimetiisulfóxido hasta una concentración de 10 mM. para la determinación de la concentración mínima inhibitoria, se prepararon diluciones dobles en serie en caldo 2xYT (16 g/L de triptona, 10 g/L de extracto de levadura, 5 g/L de cloruro de sodio, obtenida en BIO 101 Inc., 1070 Joshua Way, Vista, CA92083, E.U.A.) para obtener 0.05 ml de medio conteniendo el compuesto, por cada pozo. Se prepararon inóculos a partir de los cultivos crecidos durante una noche en caldo 2xYT a 37°C. La densidad celular se ajustó a una absorbancia, a 660 nm (A66o) / de 0.1; las preparaciones estandarizadas en densidad óptica se diluyeron 1:1000 en caldo 2xYT; y cada pozo se inoculó con 0.05 ml de las bacterias diluidas. Las microplacas se incubaron a 37°C durante 18 horas en una incubadora humidificada. Los compuestos de prueba tuvieron valores de CMI de 200 µM o menores contra uno o ambos de los microorganismos de prueba. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

1. REIV NDCIACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, en la preparación de una composición antibacteriana: caracterizado porque: Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, amino, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un grupo Rio- (X)n- (ALK)m-, en donde Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, mercapto, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo) , trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, - R^8, o -CONRARB, en donde R y RB son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y ALK representa un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada y puede estar interrumpido por uno o más enlaces -NH-, -0- ó -S- no adyacentes, X representa -NH-, -O- ó -S-, y m y n son independientemente 0 ó 1; y A representa (i) un grupo de la fórmula (IA), (IB), (Cl) o (ID)
2. (IA) i») (|C) (ID) en donde : R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R4 representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, o R3 y R cuando se consideran junto con los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están respectivamente enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, el cual opcionalmente está fusionado con un segundo anillo heterocíclico o un anillo carbocíclico, A CONDCIION DE QUE el fragmento de la fórmula en el compuesto de la fórmula (LA) no sea un fragmento de la fórmula
3. Rs y Rß independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), heterocíclico o heterociclico (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); o R5 y R6 cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros saturado, opcionalmente sustituido, el cual opcionalmente está fusionado con un anillo carbocíclico o con un segundo anillo heterocíclico, y R7 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo acilo. A CONDCIIÓN DE QUE (a) R5 y Re considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, no formen un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, en donde Ri y R3 son hidrógeno, R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, 4-clorofenilmetilo, 4-nitrofenilmetilo ó 4-aminofenilmetilo, y R3 es hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo o bencilo; y (b) que R5 no sea un radical 2-piridilo ó 2-tiazolilo cuando Ri, R3 y Re sean hidrógeno, R2 sea un grupo n-pentilo y R4 sea isopropilo; y (c) que R5 y R6 no sean ambos un grupo etilo cuando Ri y R3 sean hidrógeno, R2 sea n-pentilo y R4 sea metilo o isopropilo. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa la cadena lateral de un a-aminoácido natural o no natural; R5 y R6, independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo, o R5 y Re considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado, opcionalmente sustituido; y R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo. 3. Un método para el tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos y mamíferos no humanos, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto que sufre de tal infección, una dosis antibacterianamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
4. 4. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
5. 5. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, fenil (alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono)- o fenil (alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono)- opcionalmente sustituido en el anillo fenilo; cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, cicloalquil (alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono)- o cicloalquil (alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono) -opcionalmente sustituido en el anillo cicloalquilo; heterociclil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -, heterociclil (alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono)- o heterociclil (alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono) -opcionalmente sustituido en el anillo heterociclilo.
6. 6. El uso o método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es un grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metoxietilo, prop-2-in-l-ilo, 3-fenilprop-2-in-l-ilo, 3- (2-clorofenil) -prop-2-in-l-ilo, but-2-in-l-ilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, fenilpropilo, 4-clorofenilpropilo, 4-metilfenilpropilo ó 4-metoxifenilpropilo, 3- (4-fenilfenil) -propil-, 3-(4-fenil=fenil=-prop-2-in-l-ilo, 3- [ (4-clorofenil) fenil] -propil- ó 1, 3-dioxo-l, 3-dihidroisoindoil-2-il-butilo.
7. 7. El uso o método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es un grupo n-butilo, bencilo o ciclopentilmetilo.
8. 8. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
9. 9. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R4 es: un grupo -[-Alk]nR_ en donde Alk es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por uno o más átomos -O- ó -S-, o grupos -N(Ri2)- [en donde Ri2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] , n es 0 ó 1 y Rg es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; o un grupo bencilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de la fórmula -OCH2COR8, en donde R8 es un grupo hidroxilo, amino, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, fenil-alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-amino (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) )-amino; o un grupo heterocíclico (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , ya sea no sustituido o monosustituido o disustituido en el anillo heterocíclico con grupos halo, nitro, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, formilo, amíno, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -amino, mercapto, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), mercapto (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o alquilfenilmetilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un grupo -CRaRbRC/ en donde: cada uno de entre Ra, Rb y Rc es independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo d3 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Rc es un átomo de hidrógeno y Ra y Rb son independientemente un grupo fenilo o heteroarilo, tal como piridilo; o Rc es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocíclico de 5 a 6 miembros; o Ra Rb y c junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo tricíclico (por ejemplo, adamantilo) ; o Ra y b cada uno son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo tal como el que se define más adelante para Rc diferente de hidrógeno, o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico, y Rc es un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SH, halógeno, -CN, -C02H, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CH0H, -C02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -SO (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o un grupo -Q-W, en donde Q representa un enlace o un grupo -O-, -S-, -SO- ó -S02- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de .4 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde el grupo W opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halógeno, -CN, -C02H, -C02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CONH2, -CONH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CONH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2, -CHO, -CH2OH, perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -SO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N02, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2, -NHCO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo.
10. 10. El uso o método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 es fenilo, tert-butilo, iso-butilo, bencilo, ciclohexilmetilo, piridin-3-il-metilo, tert-butoxlmetilo, tert-butilo, 1-benciltio-l-metiletilo, 1-metiltio-l-metiletilo ó 1-mercapto-l-metiletilo.
11. 11. El uso o método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 es un grupo tert-butilo.
12. 12. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R5 y Re son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical metilo, etilo o ciciohexilo.
13. 13. El uso o método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 y Re cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo N-heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros saturado, el cual está unido a través del átomo de N y que opcionalmente contiene NRn, en donde Ru es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, acilo o un grupo amino-protector, 0, S, SO ó S02 como miembro del . anillo, y/o está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de C con un radical hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, oxo cetalizado, amino, mono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -amino, di (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -amino, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -carbamoilo, di (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -carbamoilo o hidroxiimino.
14. 14. El uso o método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 y Re cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo 1-pirrolidinilo, piperidin-1-ilo, 1-piperazinilo, hexahidro-1-piridazinilo, morfolin-4-ilo, tetrahidro-1, 4-tiazin-4-ilo, 1-óxido de tetrahidro-1, 4-tiazin-4-ilo, 1,1-dióxido de tetrahidro-1, 4-tiazin-4-ilo, tiazolidin-3-ilo, hexahidroazipino u octahidroazocino, sustituido o no sustituido, 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] -decan-8-ilo, hexahidro-3- (metilcarbamoil) -2-piridazinilo, hexahidro-1- (benciloxicarbonil) -2-piridazinilo, 5, 5-dimetil-4-metilcarbamoiltiazolidin-3-ilo ó 5, 5-dimetil-4-propilcarbamoiltiazolidin-3-ilo .
15. 15. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo R_oC(0)-, en donde R20 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
16. 16. El uso o método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R7 es un grupo R20C (O) -, en donde R2o es un grupo metilo o etilo.
17. 17. El uso o método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto es N1- (lS-dimetilcarbamoil-2, 2-dimetil-l-propil) -N4-hidroxi-2R-buti1succinamida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.