CZ20004294A3 - Deriváty kyseliny hydroxamové jako antibakteriální činidla - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I jsou antibakteriální prostředky. V uvedených sloučeninách Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jednou nebo více atomy halogenu; R2 znamená skupinu ri0-(X)n-(ALK)m', kde R]o je atomy vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu (zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou -COOH, skupinou - CONH2, skupinou -COORA, skupinou -NHCORA, skupinou - CONHRA, skupinou -NHRA, skupinou NRARB nebo skupinou -CONRaRb, kde RA a RB jsou nezávisle alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a ALK znamená lineární nebo rozvětvenou dvojvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž řetězce těchto skupin mohou být přerušenyjednou nebo více nesousedícími vazbami -NH-, -O- nebo S, a X znamená skupinu -NH-, skupinu -O- nebo skupinu -S- a m a n jsou 0 nebo 1; a A má význam uvedený v popise.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití derivátů kyseliny hydroxamové jako antibakteriálních činidel.

Dosavadní stav techniky

Obecně se bakteriální patogeny rozdělují na grampozitivní nebo gramnegativní. Mnoho antibakteriálních činidel (včetně antibiotik) má specifické účinky vůči jedné nebo druhé skupině, tedy vůči skupině gramnegativních nebo grampozitivních patogenů. Z tohoto důvodu se antibakteriální činidla účinná proti grampozitivním i gramnegativním patogenúm považují obecně za antibakteriální činidla se širokým spektrem účinků.

Je známo mnoho skupin antibakteriálních činidel, jejichž skupina zahrnuje peniciliny a cefalosporiny, tetracykliny, sulfonamidy, monobaktamy, fluorchinolony a chinolony, aminoglykosidy, glykopeptidy, makrolidy, polymyxiny, linkosamidy, trimethoprim a chloramfenikol. Základní mechanismy účinků uvedených tříd antibakteriálních činidel se v jednotlivých případech liší.

V současné době je stále větším problémem odolnost bakterií proti mnoha známým antibakteriálním činidlům. Proto v této oblasti existuje neustálá poptávka po jiných antibakteriákních činidlech, zejména pak takových, jejichž mechanismus účinku se zásadně liší od známých tříd antibakteriálních činidel.

Mezi grampozitivní patogeny, jako jsou kmeny z rodu Staphylococcus,

Streptococcus, Mycobactería a Enterococcus, se vyvinuly/vznikly rezistentní kmeny, následkem čehož je obtížné tyto kmeny zničit. Jako příklad takovýchto kmenů je možné uvést Staphylococcus aureus rezistentní na methicillin (MRSA), kmeny Staphylococcus rezistentní na negativní methicilinovou koagulázu (MRCNS), Strephococcus pneumoniae rezistentní na penicilín a Enterococcus faecium rezistentní k více druhům bakteriálních činidel.

Patogenní bakterie jsou často rezistentní k aminoglykozidovým, β-laktamovým (penicilinovým a cefalosporinovým) a chloramfenikolovým antibiotikům. Tato rezistence zahrnuje enzymatickou inaktivaci daného antibiotika hydrolýzou nebo tvorbou neaktivních derivátů daného antibiotika. Skupina β-laktamových (penicilinových a cefalosporinových) antibiotik je charakteristická přítomností βlaktamové kruhové struktury. Rezistence k této skupině antibiotik v klinických izolátech je nejčastěji způsobena enzymem označovaným jako „penicillinasa“ (βlaktamáza), který produkují rezistentní bakterie a který hydrolyzuje β-laktamový kruh a tím eliminuje jeho antibakteriální účinky.

Nedávno byl pospán objev kmenů Enterococcus rezistentních k vankomycinu (Woodford N. 1998 Glycopeptide-resistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medical Microbiology, 47(10): 849-62). Kmeny Enterococcus rezistentní k vankomycinu jsou zvlášť nebezpečné tím, že jsou častou příčinou infekcí vyskytujících se v nemocničních zařízeních a jsou podstatně rezistenční vůči většině antibiotik. Mechanismus účinku vankomycinu spočívá v jeho navázání ke koncovým zbytkům D-Ala-D-Ala buněčných stěn peptidioglykanového prekurzoru. Vysoká rezistence k vankomycinu se označuje jako VanA a je způsobena geny umístěnými na pohyblivém prvku, který mění uvedené koncové zbytky na D-Ala-D-lac, čímž je snížena jejich afinita k vankomycinu.

Vzhledem k rychlému výskytu bakterií rezistentních k několika skupinám antibiotik je velmi důležité pokračovat ve vývoji antibakteriálních činidel s novými mechanismy účinku, která jsou účinná proti rostoucímu počtu rezistentních bakterií, zejména proti bakteriím Enterococcus rezistentním k vankomycinu a bakteriím rezistentním k βlaktamovým antibiotikům, jako je kmen Staphylococcus aureus rezistentní k methicilinu.

Podstata vynálezu

Podstatou předmětného vynálezu je zjištění, že některé deriváty hydroxamové kyseliny vykazují antibakteriální aktivitu a otevírají cestu k nové třídě antibakteriálních • · · · ··· · · · · · · · · ····· · · · ·· · ·· ···· ···· · • · ···· · · · ·· ··· ·· ···· ·· ··· činidel. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předmětného vynálezu mají antibakteriální účinky vzhledem k širokému rozsahu grampozitivních a gramnegativních organismů.

Ačkoli by bylo zajímavé stanovit mechanismus účinku sloučenin podle předmětného vynálezu, je to právě schopnost inhibovat růst bakterií, která činí tyto sloučeniny užitečnými. Nicméně se v současné době má za to, že antibakteriální účinek sloučenin podle předmětného vynálezu je alespoň částečně způsoben nitrobuněčnou inhibicí polypeptidové deformylázy (PDF).

Bakteriální polypeptidové deformylázy (PDF) (EC 3.5.1.31) patří do skupiny metaloenzymů, (jejichž přehled je uveden v publikaci: Meinnel T, Lazennec C,

Villoing S, Blanquet S, 1997, Journal of Molecular Biology 267, 749-761), které jsou nezbytné pro životaschopnost bakterií, přičemž jejich funkce spočívá v odstraňování formylové skupiny z N-konce methioninového zbytku proteinů syntetizovaných ribosomem v eubakteriích. Mazel a spolupracovníci v publikaci EMBO J. 13(4): 914 -923, 1994 nedávno popsali postup klonování a charakterizaci polypeptidové deformylázy (PDF) bakterií E. coli. Protože polypeptidové deformyláza (PDF) je nezbytná pro růst bakterií a protože neexistuje protějšek k polypeptidové deformylase (PDF), Mazel a spolupracovníci ve shora uvedené publikaci, Rajagopalan a spolupracovníci v publikaci J. Am. Chem. Soc. 119:12418 - 12419, 1997 a Becker a spolupracovníci v publikaci J. Biol. Chem. 273(19): 11413-11416, 1998 navrhli, že polypeptidové deformyláza (PDF) je vynikajícím antibakteriálním cílem.

Přírodním antibiotickým aktinoninem (viz. například J.C.S Perkin I, 1975, 819) je derivát kyseliny hydroxamové vzorce A:

(A)

Dále bylo prokázáno, že různé strukturní analogy aktinoninu mají antibakteriální účinky (viz. například Brougton a spolupracovníci (Devlin a kol, Journal of the • · • 4 • · 4 4 4 4 • 44 · • 4 4 4 4 4

Chemical Society. Perkin Transaction 1 (9):830-841, 1975; Broughton a spolupracovníci Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1 (9): 857-860, 1975).

Deriváty kyseliny hydroxamové jsou také známé v oboru inhibice matricové metalloproteinázy (MPP). Byla připravena řada příkladů této třídy a jejich MMP inhibiční vlastnosti byly popsány. V malém množství případů se uvádí, že jsou aktivní ve zvířecích modelech u nemocí zprostředkovaných MMP, například u různých rakovin a revmatických artritidách. Přehled patentové literatury o hydroxamátových MMP inhibitorech je uveden například v Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents (1996) 6, 1305-1315 a Beckett & Whittaker, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8(3), 259-282 a zde citovaných dokumentech.

Předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli k přípravě antibakteriálního prostředku:

kde

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jednou nebo více atomy halogenu, amino, hydroxy nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

R2 znamená skupinu Rio-(X)n-(ALK)_m- kde

R10 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu (zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu • · ···Φ

a atom jodu), trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou COOH, skupinou -CONH2, skupinou -COOR^A, skupinou -NHCOR^A, skupinou -CONHR^a, skupinou -NHR^A, skupinou -NR^AR^B nebo skupinou -CONR^AR^B, kde R^A a R^b jsou nezávisle alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a

ALK znamená lineární nebo rozvětvenou dvojvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž řetězce těchto skupin mohou být přerušeny jednou nebo více nesousedícími vazbami -NH-, -O- nebo S, a

X znamená skupinu -NH-, skupinu -O- nebo skupinu -S- a m a n jsou 0 nebo 1; a

A znamená (i) skupinu obecného vzorce (ΙΑ), (IB), (IC) nebo (ID)

kde:

R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R4 znamená postranní řetězec přírodní nebo syntetické alfa-aminokyseiiny nebo R₃ a R4 spolu s atomem dusíku a uhlíku, ke kterým jsou vázány, vytvářejí případně substituovaný nasycený heterocyklický kruh, obsahující 5 až 8 atomů, přičemž tento kruh je případně kondenzován ke karbocyklickému kruhu nebo druhému heterocyklickému kruhu,

Rs a R₆ znamenají nezávisle atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylakylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, heterocyklickou • · • · · ··· ·· ·· • · · · · · ♦ ···· • · · · · · · · · · · ·· « · · * · · · » · ·· · · · · · « · θ ·· ··· ·· ···· ·· ·· skupinu nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo R5 a R₆ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí případně substituovaný nasycený heterocyklický kruh, obsahující 3 až 8 atomů, přičemž tento kruh je případně kondenzován ke karbocyklickému kruhu nebo druhému heterocyklickému kruhu, a

R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu.

s podmínkou, že (a) R5 a R₆ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány netvoří případně substituovaný heterocyklický kruh se 3 až 8 atomy když R1 a R3 jsou atomy vodíku, R₂ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, 4-chlorfenylmethylová skupina, 4-nitrofenylmethylová skupina nebo 4-aminofenylmethylová skupina a R3 je atom vodíku, methylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina nebo benzylová skupina; a (b) R5 není 2pyridylová skupina nebo 2-thiazolylová skupina když R₁₍ R₃ a R₆ znamenají atom vodíku, R₂ je n-pentylová skupina a R4 je isopropylová skupina; a (c) R5 a R6 nejsou oba ethylová skupina když R1 a R3 jsou atom vodíku, R₂ je n-pentylová skupina a R4 je methylová nebo isopropylová skupina.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčby bakteriálních infekcí u lidí a ostatních živočichů, který zahrnuje podávání subjektu trpícímu takovýmto druhem infekce antibakteriálně účinné dávky sloučeniny obecného vzorce (I), která byla definována výše.

Dalším aspektem předmětného vynálezu jé způsob likvidace bakteriální kontaminace, který zahrnuje aplikaci antibakteriálně účinného množství shora definované sloučeniny obecného vzorce (I) na místo postižené takovouto kontaminací.

Shora definované sloučeniny obecného vzorce (I) je možné použít jako složky antibakteriálních čistících nebo dezinfekčních materiálů.

• · flflflfl • · • flfl fl··· ···· • · · flfl ♦· · flfl · • · flfl · fl flflflfl ·

7·· flflflfl flflfl ·· flflfl flfl flflflfl flfl ··<

Výhodně se různé aspekty předmětného vynálezu používají proti bakteriím, rezistentním k vankomycinu, chinolonu a β-laktamovým antibiotikům a proti infekcím, které tyto bakterie způsobují.

V souladu s teorií, že účinek sloučenin obecného vzorce (I) je založen na inhibici nitrobuněčné polypeptidové deformylázy (PDF), by nejsilnějšího antibakteriálního účinku mohlo být dosaženo použitím sloučenin, které účinně procházejí stěnami buněk bakterií. Proto se výhodně podle tohoto vynálezu používají takové sloučeniny, které jsou vysoce in vitro aktivní jakožto inhibitory polypeptidové deformylázy (PDF) a které pronikají do buněk bakterií. Je rovněž třeba očekávat, že antibakteriální účinek sloučenin, které jsou in vitro inhibitory polypeptidové deformylázy (PDF), ale které špatně pronikají do buněk, může být zlepšen tím, že se tyto sloučeniny použijí ve formě příslušného prekurzoru léčiva, tj. ve formě strukturně modifikovaného analogu, který je přeměněn na základní sloučeninu obecného vzorce (I), například enzymatickou reakcí, po průchodu skrz stěnu buňky bakterie.

Pojmem „alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku“ používaným v tomto popisu se rozumí lineární nebo rozvětvěný alkylový řetězec, zahrnující například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a n-hexylovou skupinu.

Pojmem „dvojvazný alkylenový zbytek obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku“ používaným v tomto popisu se rozumí nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující dvě volné valence.

Pojmem „alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku“ používaným v tomto popisu se rozumí lineární nebo rozvětvený alkenylový řetězec obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu, která má v případech, kde je to možné, buď E nebo Z stereochemickou konfiguraci. Uvedený pojem zahrnuje například vinylovou skupinu, allylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu a 2-methyl-2-propylenovou skupinu.

Pojmem „dvojvazný alkenylenový zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku“ používaným v tomto popisu se rozumí uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alespoň jednu dvojnou vazbu a dvě volné valence.

Pojmem „alkinylové skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku“ používaným v tomto popisu se rozumí lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a jednu trojnou vazbu. Uvedený pojem zahrnuje například ethinylovou skupinu, 1-propinylovou skupinu, 1-butinylovou skupinu, 2-butinylovou skupinu, 2methyl-2-propinylovou skupinu, 2-pentinylovou skupinu, 3-pentinylovou skupinu, 4pentinylovou skupinu, 2-hexinylovou skupinu, 3-hexinylovou skupinu, 4-hexinylovou skupinu a 5-hexinylovou skupinu.

Pojmem „dvojvazný alkinylenový zbytek obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku“ používaným v tomto popisu se rozumí uhlovodíkový řetězec 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu a dvě volné valence.

Pojmem „cykloalkylová skupina používaným v tomto popisu se rozumí nasycená alicyklická skupina obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku a zahrnuje například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupina, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a cyklooktylovou skupinu.

Pojmem „cykloalkenylová skupina“ používaným v tomto popisu se rozumí nenasycená alicyklická skupina obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, a zahrnuje například cyklopropenylovou skupinu, cyklobutenylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, cykloheptenylovou skuoinu a cyklooktenylovou skupinu. V případě cykloalkenylových skupin obsahujících od 5 do 8 atomů uhlíku může kruh obsahovat více než jednu dvojnou vazbu.

Pojmem „arylová skupina“ používaným v tomto popisu se rozumí monocyklická, bicyklická nebo tricyklická karbocyklická aromatická skupina nebo skupiny složené ze dvou kovalentně vázaných monocyklických karbocyklických aromatických skupin. Jako ilustrativní příklad takovéto skupiny je možné uvést fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu a naftylovou skupinu.

999

Pojmem „heteroarylová skupina“ používaným v tomto popisu se rozumí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, který může být případně kondenzován k benzenovému nebo pyridylovému kruhu; a skupiny tvořené dvěma kovalentně vázanými pětičlennými nebo šestičlennými aromatickými kruhy, z nichž každý obsahuje jeden nebo více heteroatomů s skupiny tvořené monocykiickou karbocyklickou aromatickou skupinou kovalentně vázanou k 5- nebo 6-členným aromatickým kruhům obsahujícím jeden nebo více heteroatomů. Jako ilustrativní příklad takovýchto skupin je možné uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, 4-([1,2,3]thiadiazol-4-yl)fenylovou skupinu a 5-isoxazol-3-ylthienylovou skupinu.

Ne zcela přesné pojmy „heterocyklylová skupina“ nebo „heterocyklická skupina“ zahrnují shora definovanou „heteroarylovou skupinu“ skupinu a konkrétně se těmito pojmy rozumí pěti- až sedmičlenný aromatický nebo nearomatický aromatický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom síry, atom dusíku a atom kyslíku, přičemž tento kruh může být případně kondenzován s benzenovým kruhem. Jako konkrétní příklad takovýchto skupin je možné uvést pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, maleimidovou skupinu, sukcinimidovou skupinu, ftalimidovou skupinu a 1,3-dioxo1,3-dihydro-ísoindol-2-ylovou skupinu.

Pojmem „acylová skupina“ používaným v tomto popisu se rozumí sloučenina obecného vzorce

R₂oC(0) 10 ·· *··· • · • · · · ·♦ ·· ·· ♦ ♦ · « • · 9 9 9·

999 99 9999 kde R20 je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, heterocyklylová skupina, fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující od 3 až 7 atomů uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku substituovaná alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přičemž kterákoli z těchto skupin R20 může být substituována.

Pokud není uvedeno jinak, rozumí se v kontextu, ve kterém je použit, pojmem „substituovaný“ ve spojení s jakoukoli skupinou to, že tato skupina je substituována až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkythioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, atom halogenu (zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -COOH, skupinu

-CONH2, skupinu -COR^a, skupinu COOR^A, skupinu -NHCOR^A, skupinu -CONHR^A, skupinu -NHR^a, skupinu -NR^AR^B, nebo skupinu -CONR^AR^B, kde R^A a R^B jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. V případě, že se pojmem „substituovaný“ rozumí benzylová skupina, může být její fenylová skupina substituována kteroukoli z uvedených skupin s výjimkou benzylové skupiny.

Pojmy „postranní řetězec přírodních alfa-aminokyselin“ a „postranní řetězec syntetických alfa-aminokyselin“ používanými v tomto popisu se rozumí skupina R^x přírodní nebo syntetické aminokyseliny obecného vzorce NH2-CH(R^X)-COOH.

Jako příklad postranního řetězce přírodních alfa-aminokyselin je možné uvést postranní řetězce alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny aspartové, cysteinu, cystinu, kyseliny glutamové histidinu, 5-hydroxylysinu, 4-hydroxyprolinu, isoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu,

4444

4 4 4 44

44

4 4 4

4 ·

4

4

444

4 4 4 4

4444 44 4 valinu, kyseliny alfa-aminoadipové, kyseliny alfa-amino-n-máselné, 3,4dihydrohyfenylalaninu, homoserinu, alfa-methylserinu, ornithinu, kyseliny pipekolinové a thyroxinu.

V případě postranních řetězců přírodních alfa-aminokyselin, které obsahují funkční substituenty, jako je například aminoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, guanidylová skupina, imidazolylová skupina nebo indolylová skupina, jako je arginin, lysin, kyselina glutamová, kyselina aspartová, tryptofan, histidin, serin, threonin, tyrosin a cystein, mohou být tyto substituenty případně chráněné.

Podobně v případě postranních řeiězců syntetických alfa-aminokyselin, které obsahují funkční substituenty, jako je například aminoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, guanidylová skupina, imidazolylová skupina nebo indolylová skupina, mohou být tyto substituenty případně chráněné.

Pojmem „chráněná“ používaným ve vztahu k funkčnímu substituentu postranního řetězce přírodní nebo syntetické alfa-aminokyselíny se rozumí derivát takového substituentu, který je v podstatě nefunkční. Tento předmět je široce shrnut ve všeobecně používané příručce Protecive Groups in Organic Synthesis druhé vydání, Wiley, New York, 1991 (T.W. Greene a P.G. Wuts). Tak například karboxylovou skupinu je možné převést na ester (například na alkylester obsahující v alkylovém řetězci od 1 do 6 atomů uhlíku), aminoskupiny je možné převádět na amidy (například amid obecného vzorce NHCO-alkyl obsahující v alkylovém řetězci od 1 do 6 atomů uhlíku) nebo karbamáty (například karbamát obecného vzorce NHC (=0)0alkyl obsahující v alkylovém řetězci od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo karbamát vzorce NHC(=O)OCH₂Ph), hydroxylové skupiny je možné přeměnit na ethery (například alkylether obsahující v alkylovém řetězci od 1 do 6 atomů uhlíku nebo ether obecného vzorce O(alkyl)fenyl, ve kterém alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku) nebo estery (například 0C(=0)Ci-C6aikylestery obsahující v alkylovém řetězci 1 až 6 atomů uhlíku) a thiolové skupiny je možné přeměnit na thioethery (například na terč. buíylthioether nebo benzylthioether) nebo na thioestery (například na thioalkylestery obsahující v alkylovém řetězci od 1 do 6 atomů uhlíku).

♦ 9

9999 99 *·

9 9 · 9 9 9

9999 9 9 9

9 9 9 9 * 9

9 9 9 9 9

999 99 9999

Skupina solí sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje fyziologicky přijatelné adiční soli kyselin, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, laktáty, vinany, fumaráty a maleáty. Je rovněž možné vytvářet soli pomocí zásad, jako jsou například sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté soli.

Díky přítomnosti asymetrických atomů uhlíku existuje ve sloučeninách podle předmětného vynálezu několik skutečných nebo potenciálních chirálních center. Přítomnost několika asymetrických atomů uhlíku zvyšuje počet diastereoizomerů s konfigurací R nebo S na každém chirálním centru. Předmětný vynález se týká všech takovýchto diastereoizomerů nebo jejich směsí. Výhodnou stereokonfigurací atomu uhlíku nesoucího substituent R₂ je R; výhodnou stereokonfigurací atomu uhlíku nesoucího substituent R4 (pokud je asymetrický) je S; a výhodnou stereokonfigurací atomu uhlíku nesoucího substituent Ri (pokud je asymetrický) je R.

Ve shora definovaných sloučeninách používaných podle předmětného vynálezu a v nových sloučeninách podle předmětného vynálezu:

substituent Ri může být například atom vodíku, hydroxyskupina, methoxyskupina, methylová skupina nebo trifluormethylová skupina, přičemž výhodně je atomem vodíku;

substituent R₂ může být například:

případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, álkinylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina;

fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku nebo fenylovovu skupinou substituovaná álkinylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina v těchto skupinách může být případně substituovaná;

ΦΦ ·ΦΦ· ·· ··

ΦΦΦ ΦΦΦΦ

Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ

Φ Φ φφφφ Φ

ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ • Φ φφφ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ cykloalkylovou skupinou substituovaná alkylóvá skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou substituovaná alkinylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, přičemž cykloalkylová skupina v těchto skupinách může být případně substituovaná;

heterocyklovou skupinou substituovaná alkylóvá skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heterocyklovou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku nebo heterocyklovou skupinou substituovaná alkinylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, přičemž heterocyklylová skupina v těchto skupinách může být případně substituovaná; nebo skupina obecného vzorce CH3(CH₂)_pO(CH₂)q- nebo skupina obecného vzorce CH₃(CH₂)pS(CH2)q- kde p je 0, 1,2 nebo 3 a q je 1, 2 nebo 3.

Jako konkrétní příklad substituentu R₂je možné uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, 3-methyl-but-1-ylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, nheptylovou skupinu, acetylovou skupinu, n-oktylovou skupinu, methylsulfanylethylovou skupinu, ethylsulfanylmethylovou skupinu, 2methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, 2-ethoxymethylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, allylovou skupinu, 3-fenyl-prop-3-en-1 -ylovou skupinu, prop-2-in-1-ylovou skupinu, 3-fenylprop-2-in-1 -ylovou skupinu, 3-(2-chlorfenyl)prop-2in-1-ylovou skupinu, but-2-in-1-ylovou skupinu, cyklopentyiovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklopentylethylovou skupinu, cyklopentylpropylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, cyklohexylethylovou skupinu, cyklohexylpropylovou skupinu, furan-2-ylmethylovou skupinu, furan-3-methylovou skupinu, tetrahydrofuran-2-ylmethylovou skupinu, piperidinylmethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, 4-chlorfenylpropylovou skupinu, 4-methylfenylpropylovou skupinu, 4-methoxyfenylpropylovou skupinu,

ΦΦ φφφφ φφ φφ ·· φφφ φφφφ φφφ •ΦΦΦΦ · · · · φ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφφφ φφ φ benzylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou skupinu, 4-methylbenzylovou skupinu a 4methoxybenzylovou skupinu.

Výhodné skupiny pro R2 jsou n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, benzylová skupina a cyklopentylmethylová skupina.

R₃ může být například atom vodíku nebo methylová skupina, výhodně atom vodíku.

Substituentem R4 může být například skupina charakteristická pro přírodní alfa-aminokyseliny, jako je například isopropylová skupina, benzylová skupina nebo 4-methoxyfenyl methylová skupina, ve které mohou být všechny funkční skupiny chráněny, všechny aminoskupiny mohou být acylovány a všechny karboxylové skupiny mohou být převedeny na odpovídající amidy; nebo skupina obecného vzorce -[Alk]_nR9, kde Alk je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně přerušené jedním nebo více atomy -O- nebo -S- nebo skupinami -N(Ri2)- [kde R12 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku], n je 0 nebo 1, a Rg je atom vodíku nebo případně substituovaná fenylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina nebo (pouze v případech, kdy n je 1) může Rg dále být hydroxylová skupina, merkaptoskupina, alkythioskupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, skupina -COOH, skupina -CONH2, skupina -COOR^A, skupina -NHCOR^A, skupina -CONHR^a, skupina -NHR^A, skupina NR^AR^B, nebo skupina -CONR^AR^B, kde R^A a R^B jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo benzylová skupina substituovaná na benzenovém jádře skupinou obecného vzorce -OCH2COR8, kde Rs je hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupiria, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 6

9 9 99 9 ·9 9 9 9 9 • 9 9 9999 999

9999 9 9 9 99

9999 9 9

999 99 9999 99 9 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkylaminoskupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, ve které může být heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu nebo karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, merkaptoskupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo alkylfenylmethylovou skupinu, jejíž alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo skupina obecného vzorce -CR_aRbR_c, kde

R_a, Rb, a R_c jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku; nebo

Reje atom vodíku a R_a a Rb jsou nezávisle na sobě fenylová skupina nebo héteroarylová skupina, jako je pyridylová skupina; nebo

Reje atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku a

ΦΦ φφφφ ·· φφ • · φ · · · · • φφφφ · φ φ • φ · φφφ φφ φφφ φφ φφφφ

R_a a R_b spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlennou až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo pěti- až šesti- členný heteřocyklický kruh; nebo

R_a, R_b a R_c spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tricyklickou skupinu (například adamantylovou skupinu); nebo

R_a a R_b jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylové skupiny obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituované alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo stejné skupiny jako níže definovaný substituent R_c kromě atomů vodíku, nebo R_a a Rb spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, a R_c je atom vodíku, hydroxylová skupina, thiolová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, karboxylová skupina, perfluoralkylová skupina obsahující v alkylovém řetězci od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina -CC>2(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina —O(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -O(alkenyl), ve které alkenylová skupina obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku, skupina -S(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -SO(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, -SC>2(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina —S(alkenyl), ve které alkenylová skupina obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku, skupina -SO(alkenyl), ve které alkenylová skupina obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku, skupina SO2(alkenyl), ve které alkenylová skupina obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku nebo skupina obecného vzorce -Q-W, kde

Q je vazba nebo skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2- a Wje fenylová skupina, fenylalkylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující v cyklickém řetězci od 3 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cyklickém řetězci od 3 do 8 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující v cyklickém řetězci od 4 do 8 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, nebo heteroarylalkylová skupina, přičemž uvedené substituenty W mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -C02(alkyl), ve které ·· ···· » · · > · 4 ·· » · · ·· ·« ·· • · « · · · • · · t « • a » · · · · • · · · • · ···· ·· » alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -CONH2, skupinu CONH(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CON(alkyl)₂, ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CHO, skupinu -CH₂OH, perfluoralkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkythiolovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu —SO(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu —SO₂(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylamidoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 4 do 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.

Jako konkrétní příklad substituentu R₄je možné uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou skupinu, 4-hydroxybenzylovou skupinu, fenylovou skupinu, cyklohexyiovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, pyridin-3-ylmethylovou skupinu, terč. butoxymethylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, 1benzylthio-1-methylethylovou skupinu, 1-methylthio-1-methylethylovou skupinu, 1merkapto-1 -methylethylovou skupinu, 1 -methoxy-1 -methylethylovou skupinu, 1hydroxy-1-methylethylovou skupinu, 1 -fluor-1 -methylethylovou skupinu, 4,4-dimethylprop-1-en-4-ylovou skupinu, 4,4-dimethyl-prop-4-ylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 2-methylkarbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu a 4-aminobutylovou skupinu. Výhodně je substituent R₄ vybraný ze skupiny zahrnující terč. butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, benzylovou skupinu a methylovou skupinu.

Substituenty R₃ a R₄ mohou spolu s atomem dusíku, respektive uhlíku, ke kterým jsou vázány vytvářet případně substituovanou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 8 atomů. Substituenty R₃ a R₄ tak mohou například tvořit vazbu mezi atomem dusíku a atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, přičemž touto vazbu může být dvojvazný zbytek vzorce -(CH₂)3-6-, nebo -(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-, nebo -(CH₂)_r-S18

9999

9 9··«

9« 99 *9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99

999 99 «··· 99 9 (Chhjs-, ve kterých jsou r a s nezávisle na sobě 1,2 nebo 3, přičemž součet r+s = 2, 3, 4 nebo 5.

Substituenty R₅ a R₆ mohou nezávisle být například atomy vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny, terč. butylové skupiny, n-heptylové skupiny, cyklopentylové skupiny, cyklohexylové skupiny, fenylové skupiny, 2-ethoxykarbonyleth-2-ylové skupiny, pyrid-2-ylové skupiny, 1,1,3,3-tetramethylbutylové skupiny, benzylové skupiny, 2,6-dimethyl-4-terc.butylfenylové skupiny, difenylmethylové skupiny, 4-chlorfenylfenylmethylové skupiny, 2-fluorfenylfenylmethylové skupiny, 1(4-fluorfenyl)-1~fenyl-1~aminomethylové skupiny, 1,1-difenylprop-3-ylové skupiny, 3fenylthiazolylové skupiny nebo 2-hydroxyethylové skupiny; nebo substituenty Rs a R₆ mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvořit nasycenou pěti- až osmičlennou monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která je vázána přes atom dusíku a která může případně obsahovat jako součást kruhu skupinu -N(Rn)-, kde Rn je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina, acylová skupina nebo skupina chránící aminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina SO₂, které jsou součástmi kruhu, a/nebo může být substituována na jednom nebo více atomech uhlíku substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, oxoskupinu, ketalizovanou oxoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, monoalkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, diaikylkarbamoylcvou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku nebo hydroxyiminoskupinu.

Jako konkrétní příklad takovýchto substituovaných nebo nesubstituovaných cyklických skupin je možné uvést 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidin-1-ylovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, hexahydro-1-pyridazinylovou skupinu, morfolin4-ylovou skupinu, tetrahydro-1,4-thiazin-4-ylovou skupinu, tetrahydro-1,4-thiazin-4-y Iο· • 9

9999 99 ·· « 9 · 9 9 ·

9 999 9 » 9

9 »9999

IQ 9 9 9 9 9 9 ¹ 99 ··· 9« «999

1-oxidovou skupinu, tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-1,1-dioxidovou skupinu, hexahydroazipinovou skupinu nebo oktahydroazocinovou skupinu. Jako příklad substituovaných derivátů uvedených sloučenin je možné uvést 2-(methyikarbamoyl) 1-pyrrolidinylovou skupinu, 2-(hydroxymethyl)-1 -pyrrolidinylovou skupinu, 4hydroxypiperidinovou skupinu, 2-(methylkarbamoyl)piperidinovou skupinu, 4hydroxyiminopiperidinovou skupinu, 4-methoxypiperidinovou skupinu, 4methylpiperidin-1-ylovou skupinu, 4-benzyl-piperidin-1-ylovou skupinu, 4acetylpiperidin-1-ylovou skupinu, 4-methyl-1 -piperazinylovou skupinu, 4-fenyl~1piperazinylovou skupinu, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-ylovou skupinu, hexahydro-3-(methylkarbamoyl)-2-pyridazinylovou skupinu a hexahydro-1(benzyloxykarbony)-2-pyridazinyicvou skupinu, dekahydroizochinolin-2-ylovou skupinu a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylovou skupinu.

Pokud je substituentem A skupina obecného vzorce (IA), je výhodně substituentem Rs methylová skupina nebo atom vodíku a R₆ je methylová skupina.

R7 může být například atom vodíku nebo skupina R₂₀C(O)-, kde R₂o je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina.

Specifický příklad sloučeniny mající PDF inhibiční a antibakteriální aktivitu podle vynálezu je:

N¹-(1S-dimethylkarbamoyl-2,2-dimethyl-1-propyl)-N⁴-hydroxy-2R-butylsukcinamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.

Sloučenina pro použití podle vynálezu se mohou připravit způsoby popsanými v literatuře pro přípravu MMP inhibitorů, například v patentových publikacích týkajících se sloučenin citovaných v Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents (1996) 6, 1305-1315, a Beckett & Whittaker, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8(3), 259-282.

Prostředky podle předmětného vynálezu je možné připravovat pro jejich podávání jakýmkoli způsobem, který je v souladu s farmakokinetickými vlastnostmi dané/daných aktivní/aktivních složky/složek.

Orálně podávatelné prostředky mohou mít formu tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, kapalných nebo gelových přípravků, jako jsou orální, topické nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze. Tablety a kapsle pro orální podávání mohou mít formu kompaktních dávkovačích jednotek a mohou obsahovat běžně používané pomocné látky, jako jsou pojidla, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenátý, sorbitol nebo glycin; tabletující lubrikant, například stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; desintegrační činidla, například bramborový škrob nebo přijatelná smáčecí činidla, jako je sodná sůl laurylsulfátu. Tablety mohou být případně potaženy, přičemž se používají ve farmaceutické praxi všeobecně známé způsoby potahování tablet. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít podobu například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo léčivých nápojů, nebo mohou být připraveny ve formě suchého produktu, který se před vlastním použitím rozdělává ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu. Uvedené kapalné přípravky mohou obsahovat běžně používané přísady, jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcefulózu, giukózový sirup, želatinu, ztužené jedlé tuky; emulgační činidla, například lecithin, monooleát sorbitanu nebo arabskou gumu; nevodná vehikula (jejichž skupina může zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionalizovaný kokosový olej, olejovité estery, jako jsou estery odvozené od glycerinu, propylenglykolu, nebo ethylalkoholu; konzervační činidla, například methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a v případě potřeby i ochucovací barvicí činidla.

Pro topickou aplikaci na kůži je možné aktivní složku(y) zabudovat do struktury krému, pleťového mléka nebo masti. Krémové nebo masťové směsi, které mohou být použity pro výrobu léčiv podle předmětného vynálezu jsou v dané oblasti dobře známé běžně používané směsi, jako jsou například směsi popsané ve standardních učebnicích nebo lékopisech, jako je publikace British Pharmacopoeia.

Aktivní složka(y) podle tohoto vynálezu je rovněž možné podávat parenterálně ve sterilním médiu. V závislosti na použitém vehikulu a koncentraci, může být léčivo v daném vehikulu buď suspendováno nebo zcela rozpuštěno. V uvedeném vehikulu • · mohou být dále výhodně rozpuštěny pomocné látky, jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla.

Bezpečné a účinné dávky pro různé skupiny pacientů a různé chorobné stavy je možné určit klinickými testy tak, jak to vyžaduje běžná praxe v této oblasti. Je zřejmé, že konkrétní výše dávky pro kteréhokoli konkrétního pacienta je závislá na mnoha faktorech, jejichž skupina zahrnuje aktivitu dané použité sloučeniny, věk pacienta, tělesnou hmotnost pacienta, celkový zdravotní stav pacienta, pohlaví pacienta, předepsanou dietu, dobu podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, kombinaci léčiv a závažnosti konkrétního onemocnění, které je léčeno.

Dále jsou uvedeny příklady sloučenin obecného vzorce (I) shora, mající PDF inhibiční aktivitu a antibakteriální aktivitu podle vynálezu.

¹H a ¹³C NMR spektra byla zapsána za použití spektrometru Bruker AC 250E při 250,1 a 62,9 MHz. Elementární mikroanalýzy se prováděla firma MEDAC Ltd., Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH. L-Terc.leucin-N-methylamid se připravil způsoby popsanými v literatuře.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N¹-(1S-Methylkarbamoyl-2-fenylethyl)-N⁴-hydroxy-2R-propylsikcinamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v WO 92/13831 (příklad 1), nahrazením 4-methylvalerylchloridu valerylchloridem.

• · • · ···· ·· • · · · · ·· ···· ·· ·

t.t. = 191-193 °C.

¹ H-NMR δ (CD₃OD, částečná výměna D); 8,12 (0,5H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 - 7,87 (5H, m), 4,55-4,40 (1H, m), 3,11 (1H, dd, J = 6,4, 13,7 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 8,9, 13,7 Hz), 2,65, 2,63 (3H, 2s), 2,60-2,50 (1H, m), 2,20 (1H, dd, J = 8,0, 14,6 Hz), 2,06 (1H, dd, J = 6,7, 14,6 Hz), 1,48 - 1,00 (4H, m) a 0,78 (3H, t, J = 7,1 Hz).

¹³C-NMR δ (CD₃OD); 177,0, 174,0, 170,8, 138,8, 130,3, 129,4, 127,7, 56,3, 44,4, 38,7, 36,4, 35,6, 26,3, 21,3 a 14,3. IR (KBr, v_maxcrn'¹); 3292, 2957, 1637, 1560 a 1541. Nalezeno: C 60,18, H 7,45, N 12,52%; CiyHasNsCUO^HaO vypočteno C 60,23, H 7,55, N 12,39%.

Sloučeniny příkladů 2 a 3 se připraví analogickým postupem jako v příkladě 1.

Příklad 2

N¹-(1S-Methylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N⁴-hydroxy-2R-propylsukcinamid

t.t. 200 °C.

¹H-NMR (CD3OD); 4,19 (1H, s), 2,90-2,76 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,31 (1H, dd, J = 7,9, 14,6 Hz), 2,15 (1H, dd, J = 6,5, 14,6 Hz), 1,60-1,40 (1H, m), 1,40- 1,14 (3H, m), 0,95 (9H,s) a 0,85 (3H, t, J = 7,0 Hz). ¹³C-NMR (CD3OD); 176,9, 173,3, 170,7, 62,2, 43,6, 36,5, 35,7, 35,3, 27,17, 26,0, 21,4 a 14,4. IR (KBr, v_maxcrn-¹); 1682, 1634, 1544, 1470, 1413, 1413, 1369 a 1248. Nalezeno C 55,35 H 8,84 N 13,92%; C14H27N3O4 vypočteno C 55,79, H 9,03, N 13,94%.

Příklad 3

N¹-(1S-Dimethylkarbamoyl-2,2-dimethyl-1-propyl)-N⁴-hydroxy-2R-butylsukcinamid

Ne zcela bílá pevná látka. t.t. 165-166 °C.

¹H-NMR; δ (CDCb), 4,87 (1H, s), 3,19 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,83 (1H, m), 2,35 (1H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 2,19 (1H, dd, J = 6,3, 14,5 Hz), 1,59-1,06 (6H, širokým), 1,01 (9H, s) a 0,87 (3H, t, J = 6,89 Hz). ¹³C-NMR; δ (CDCb) 177,5, 173,6, 171,1, 71,1, 56,6, 42,3, 39,2, 36,6, 36,4, 33,6, 30,8, 27,5, 24,0 a 14,7. LRMS +ve ion 352 [M+Na], -ve ion 328 [M-H],

Příklad 4

Postupy popsanými v literatuře, které jsou analogické způsobům použitým v příkladech 1-3 shora, se připraví následující sloučeniny obecného vzorce (I) shora, kde A je skupina obecného vzorce (IA):

Ri	r2	r3	r4	Rs	Re
H	cyklopentylmethyl	H	benzyl	H	methyl
H	isobutyl	H	isopropyl	H	methyl
H	isobutyl	H	benzyl	H	fenyl
H	isobutyl	H	terč. butyl	H	fenyl
H	isobutyl	H	1-methyl-1- methylthioethyl	H	methyl
H	HO(CH2)i4-	H	terč. butyl	H	methyl
H	cyklopentylmethyl	H	terč. butyl	H	terč. butyl
H	cyklopentylmethyl	H	4,4-dimethylprop-1- en-4-yl	H	cyklohexyl
H	cyklopentylmethyl	H	4,4-dimethylprop-4-yl	H	cyklohexyl
H	isobutyl	H	terč. butyl	H	methyl
H	isobutyl	H	isobutyl	H	2-ethoxykarbonyl-

• · • · • · ···· · · • · · · · · · • ···· · · · • · · ♦ · · • · ··· · · ····

					eth-2-yl
H	isobutyl	H	terc.butyl	H	terc.butyl
H	isobutyl	H	terc.butyl	methyl	methyl
H	isobutyl	H	terc.butyl	H	pyrid-2-yl
H	cyklopentylmethyl	H	terc.butyl	H	benzyl
OH	isobutyl	H	terc.butyl	H	2,6-dimethyl-4-terc- butylfenyl
OH	isobutyl	H	terc.butyl	H	difenylmethyl
OH	isobutyl	H	terc.butyl	H	4-chlorfenyl- fenylmethyl
OH	isobutyl	H	terc.butyl	H	1,1-difenylprop-3-yl
OH	isobutyl	H	terc.butyl	H	3-fenylthiazolyl
OH	isobutyl	H	terc.butyl	H	1-{4-fluorfenyl)-1- fenyl-1-aminomethyl
OH	isobutyl	H	terc.butyl	H	2-fluorfenyl- fenylmethyl

Příklad 5

N¹-(1R,S-terc.Butylkarbamoyl-2,2-dimethyl-1-propyl)-N⁴-hydroxy-2R-butylsukcinamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle Ugi-ho reakcí vhodného homochiralního sukcinátesteru s trimethylacetaldehydem a amoniakem, a následující přeměnou na žádanou hydroxamovou kyselinu, jak je popsáno v GB-2298423-A. Výchozí sukcináty se připraví metodou popsanou v WO 92/13831.

• · • · · · ¹H-NMR: δ (CD₃OD; směs diastereoizomerů); 7,39 (0,5H, s), 7,32 (0,5H, s), 4,08 (0,5

H, s), 4,02 (0,5H, 2s), 2,80 - 2,70 (1H, m), 2,32 - 2,19 (1H, m), 2,18 - 2,00 (1H, m),

I, 60 - 1,04 (6H, m), 1,22 (4,5H, s), 1,21 (4,5H, s), 0,90 (4,5H, s), 0,87 (4,5H, s) a 0,85-8,76 (3H, m). ¹³C-NMR (CD₃OD); 177,0, 176,8, 171,8, 170,9, 62,8, 62,2, 52,2, 52,1, 43,8, 43,7, 36,6, 36,4, 35,8, 35,4, 35,3, 35,1, 28,9, 28,8, 27,4, 27,2, 21,5, 21,4, 14,3 a 14,3. IR (KBr, v_maxCm’¹); 3313, 2963, 1637, 1546, 1456, 1395, 1364, 1264, 1225 a 1188.

Příklad 6

Hydroxyamid 6-bifenyl-4-yl-3R-(piperidin-1 -karbonyl)-hexanové kyseliny

HO

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, který je analogický způsobu pro přípravu sloučenin v příkladech 1-4, s výjimkou, že v kopulační reakci se použije piperidin místo derivátu aminokyseliny.

t.t. 149-150 °C.

¹H-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,37 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,69 - 7,19 (9H, m), 3,59 - 3,24 (4H, m), 3,24 - 3,08 (1H, m), 2,65 - 2,43 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 2,01 (1H, dd, J = 6,0, 14,7 Hz) a 1,64 - 1,20 (1 OH, m). ¹³C-NMR; δ ((CD3)₂SO), 172,3, 168,0, 141,6, 140,5, 138,0, 129,3, 127,5, 126,9, 126,8, 46,4, 42,6, 36,3, 35,4, 35,1, 31,8, 28,5, 26,5, 25,8 a 24,5. IR (reflexní kotouč, v_max, cm'¹); 3230, 2939, 2855, 1659, 1612, ·· 4 4· 4 · * ·· 4 4

4 4 4 4 · · 444

44444 44 4 · 4

444· ··· •4 444 44 4444 44 444

Biologický příklad A

i) Klonování genu Escherichia coli PDF

Gen E. coli PDF byl klonován v pET24a(+) (označením jako pET24-PDF) a byl použit pro přenos buněk BL21 DE3 získaných od společnosti Novagen lne. (Madison, Wisconsin, USA). Klony byly rozděleny při 37 °C na agarová plata YT (která obsahovala 8 gramů/litr typtonu, 5 gramů/litr kvasničního extraktu, 5 gramů/litr chloridu sodného, 15 gramů/litr agaru) a byla obohacena 30 mikrogramy/mililitr kanamycinu.

i i) Exprese PDF mililitrů kultury buněk BL21 DE3 hostících pET24-PDF, které byly kultivovány přes noc, bylo použito pro naočkování 500 mililitrů živného média 2xYT (které obsahovalo 16 gramů/litr typtonu, 10 gramů/litr kvasničného extraktu, 5 gramů/litr chloridu sodného) obsahujícího 30 mikrogramů/mililitr kanamycinu. Uvedená směs byla inkubována třepáním ve dvoulitrové zakryté lahvi při teplotě 37 °C do dosažení optické hustoty Οϋβοο 0,6. Poté byla kultura indukována přidáním isopropyl-B-Dthiogalaktopyranosy (ITPG), jejíž výsledná koncentrace v médiu byla 1,0 milimol/litr. Indukce byla ponechána probíhat další 3 hodiny při teplotě 37 °C, buňky byly izolovány odstředěním a buněčné pelety byly promyty 250 mililitry solného roztoku pufrovaného fosforečnanem (PBS) a skladovány při teplotě -70 °C.

iii) Příprava rozpustné proteinové frakce

Buňky z jednolitrové exprese byly znovu suspendovány v 2 x 25 mililitrech ledově studeného solného roztoku pufrovaného fosforečnanem. Buněčná suspenze byla sonikována na ledu pomocí zařízení MSE Soniprep 150 opatřeného médiovou sondou, při vlnové délce 20-25 mikrometrů v 6 x 20 sekundových pulzech. Výsledná suspenze byla následně vyčeřena odstředěním při 20 000 x g po dobu 15 minut. Vyčeřená kapalina byla následně použita pro další čištěni uvedeného enzymu.

·· ΦΦ··

Φ φ · φ φ · · φφ «φφ ·» φφφφ ·· iv) Čištění PDF

Lyzát E. coli z 1 litrové kultivace v solném roztoku pufrovaného fosforečnanem (PBS) byl přidán k 2 molárnímu roztoku síranu amonného, Fenyl sefarosová kolona o objemu 15 mililitrů byla ekvilibrována při teplotě 4 °C směsí PBS/2 molární roztok síranu amonného a na kolonu byl nanesen uvedený lyzát, který byl následně promyt pufrem použitým pro ekvilibraci kolony. Kolona byla vymývána uvedenou směsí, ve které klesala koncentrace amonného z 2 molů/litr na 0 molů/litr, přičemž celkový objem směsi použité pro vymývání činil desetinásobek objemu kolony. Byly odebírány frakce o objemu 5 miíHitnj, které byly analyzovány pomocí SDS-PAGE. Frakce obsahující jako hlavní složku 20kDa PDF byly slity dohromady a zahuštěny pomocí membrány 3kDa na objem 5 mililitrů. Tato frakce byla následně nanesena na kolonu Superdex 75 (chromatografické dělení podle velikosti molekul) ekvilibrovanou v PBS. Koncentrovaný roztok PDF byl vymýván rychlostí 1 mililitr/minutu při teplotě 4 °C a byly odebírány 5 mililitrové frakce, které byly analyzovány pomocí SDS-PAGE. Nejčistší frakce byly opět slity dohromady a skladovány při teplotě -70 °C.

(v) Testy PDF in vitro

Test byl prováděn v jediné 96 jamkové plotně, přičemž výsledná směs, jejíž objem byl 100 mikrolitrů, obsahovala:

- 20 mikrolitrů PDF (4 mikrolitry/mililitr)

- 20 mikrolitrů směsi zahrnující 100 milimolární roztok Hepes o pH 7,0 + 1 molární roztok chloridu draselného + 0,05 % roztok Brij

-10 mikrolitrů sériově naředěné testované sloučeniny ve 20 procentním dimethylsulfoxidu (DMSO)

- 50 mikrolitrů formyl-Met-Ala-Ser (8 mikromolů/litr)

Doba inkubace činila 30 minut při teplotě 37 °C. Volná aminoskupina deformylovaného produktu (kterým byl Met-Ala-Ser) byla detekována fluorescaminem, tak že ke směsi bylo přidáno:

• 9 9 99 9 · · · · · ·

9 9 · 9 · 9 9 9 9

99999 99 9 99 · · · · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· ·

- 50 mikrolitrů 0,2 molárního borátu o pH 9,5

- 50 mikrolitrů fluorescaminu (ve formě roztoku o koncentraci 150 mikrogramů/mililitr v suchém dioxanu).

Fluorescence byla kvantifikována na snímači plotny SLT Fluorstar při excitační vlnové délce 390 nanometrů a emisní vlnové délce 485 nanometrů. Standardními porovnávacími reakcemi byla reakce bez inhibitoru, kterou byla získána hodnota odpovídající nulové inhibicí a reakce bez přítomnosti enzymu a inhibitoru, kterou byla získána hodnota odpovídající 100 procentní inhibicí. Data byla analyzována převodem jednotek fluorescence na procenta inhibice a ze zjištěných údajů byl sestaven graf závislosti procenta inhibice na koncentraci. Data byla dosazena do sigmoidní rovnice y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D))) kde

A je hodnota odpovídající nulové inhibicí,

B je hodnota odpovídající 100 procentní inhibicí a

C je hodnota IC50

D je směrnice

Hodnota IC₅₀ je koncentrace inhibitoru ( v nanomolech/litr) potřebná pro snížení aktivity enzymu na 50 procent.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předmětného vynálezu inhibují in vitro bakteriální PDF.

Biologický příklad B

Minimální inhibiční koncentrace (MIC) testovaných sloučenin proti kmenu E coli DH5a (Genotyp: F-<t>80d/acZAM15A(lacZYA-argF)U169 deoR recA1 endA1 hsdR17 (γκ, mk⁺) phoA supE44A “ thi-1 gyrA96 relA1) získaného od společnosti GibcoBRL Life Technologies byly stanoveny podle níže popsaného postupu. Byly připraveny zásobní roztoky testovaných sloučenin, přičemž tyto zásobní roztoky byly připraveny

Φ · φφφ» φ φ φφφφ rozpuštěním jednotlivých sloučenin v dimethylsulfoxidu a jejich koncentrace byla 10 milimolů/litr. Pro stanovení minimální inhibiční koncentrace byly použity dvojnásobně zředěné roztoky v živném médiu 2xYT (které obsahovalo 16 gramů/litr typtonu, 10 gramů/litr kvasničného extraktu, 5 gramů/litr chloridu sodného a které bylo získáno od společnosti BIO 101 lne, 1070 Joshua Way, Vista, CA92083, USA), takže bylo získáno 0,05 mililitru média obsahujícího danou sloučeninu/jamku. Inokula byla připravena z kultur kultivovaných přes noc při teplotě 37 °C v živném médiu 2xYT. Hustoty buněk byly vztahovány k absorbanci při vlnové délce 660 nanometrů (A₆₆o) = 0,1; přípravky se standardizovanou optickou hustotou byly zředěny v poměru 1:1000 živným médiem 2xYT; a každá jímka byla inokulována 0,05 mililitru zředěných bakterií. Mikrotitrové plotny byly inkubovány při teplotě 37 °C po dobu 18 hodin ve zvlhčovaném inkubátoru. Testované sloučeniny vykazovaly minimální inhibiční koncentraci při 200 μΜ nebo méně proti jednomu nebo oběma typům organismů.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli k přípravě antibakteriálního prostředku:

   (l) kde

   Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jednou nebo více atomy halogenu, amino, hydroxy nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R2 znamená skupinu Rio-(X)_n-(ALK)_m- kde

   R10 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu (zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou -COOH, skupinou -CONH₂, skupinou -COOR^A, skupinou -NHCOR^A, skupinou -CONHR^a, skupinou -NHR^A, skupinou -NR^AR^B nebo skupinou -CONR^AR^B, kde R^A í R^b jsou nezávisle alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a

   ALK znamená lineární nebo rozvětvenou dvojvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž řetězce těchto skupin mohou být přerušeny jednou nebo více nesousedícími vazbami -NH-, -O- nebo S, a

   X znamená skupinu -NH-, skupinu -O- nebo skupinu -S- a ·· ···· ♦ « • · · » ·♦ Φ· 90

   9 0 0 0 0 0 0

   0 9 9 0 9

   0 9 9 · 9 0 ··

   0 9 99 0 9 9 0 09 0 0· m a η jsou 0 nebo 1; a

   A znamená (i) skupinu obecného vzorce (IA), (IB), (IC) nebo (ID) r₇

   -NR=R

   5‘ ^XS (ÍA) (IB) (IC) (ID) kde:

   R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R4 znamená postranní řetězec přírodní nebo syntetické alfa-aminokyseliny nebo R₃ a R4 spolu s atomem dusíku a uhlíku, ke kterým jsou vázány, vytvářejí případně substituovaný nasycený heteřocyklický kruh, obsahující 5 až 8 atomů, přičemž tento kruh je případně kondenzován ke karbocyklickému kruhu nebo druhému heterocyklickému kruhu, s podmínkou že fragment vzorce

   FL r

   R.

   v (IA) není fragmentem vzorce

   HN

   Rs a R6 znamenají nezávisle atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylakylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, heterocyklickou skupinunebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo R₅ a R6 spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí případně substituovaný nasycený heteřocyklický kruh, • fl flfl·· fl fl • flflfl • fl flfl flfl . · flfl · · · • · flflfl • fl flflflfl flfl flfl flflfl flfl flflflfl flfl obsahující 3 až 8 atomů, přičemž tento kruh je případně kondenzován ke karbocyklickému kruhu nebo druhému heterocyklickému kruhu, a

   R₇ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu.

   s podmínkou, že (a) R₅ a R₆ spoiu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány netvoří případně substituovaný heterocyklický kruh se 3 až 8 atomy když Ri a R₃ jsou atomy vodíku, R₂ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, 4-chlorfenylmethylová skupina, 4-nitrofenylmethylová skupina nebo 4-aminofenylmethylová skupina a R₃ je atom vodíku, methylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina nebo benzylová skupina; a (b) Rs není 2pyridylová skupina nebo 2-thiazolylová skupina když Ri, R₃ a R6 znamenají atom vodíku, R₂ je n-pentylová skupina a R₄je isopropylová skupina; a (c) Rs a R6 nejsou oba ethylová skupina když Ri a R₃ jsou atom vodíku, R₂je n-pentylová skupina a R4 je methylová nebo isopropylová skupina.
2. 2. Použití jak je nárokováno v nároku 1, kde R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R₄ znamená postranní řetězec přirozené nebo syntetické alfa aminokyseliny; R5 a R6 nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu nebo R₅ a R6 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný nasycený heterocyklický kruh se 3 až 8 atomy; a R7 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu.
3. 3. Způsob léčby bakteriálních infekcí u lidí a ostatních živočichů, vyznačující se t í m, že zahrnuje podávání subjektu trpícímu takovýmto druhem infekce antibakteriálně účinné dávky sloučeniny obecného vzorce (I), která byla definována v nároku l nebo 2.
4. 4. Použití nebo způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R1 je atom vodíku nebo methylová skupina.

   • 9 tl ··«» 9 · 9· • » · 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 99 9 9 9 99

   OQ · 9 999· 99

   UU 9· 9 99 99 9999 99
5. 5. Použití nebo způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R₂ je:

   alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku nebo álkinylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku;

   fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku nebo fenylovovu skupinou substituovaná álkinylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina v těchto skupinách může být případně substituovaná;

   cykíoalkylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykíoalkylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku nebo cykíoalkylovou skupinou substituovaná álkinylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, přičemž cykloalkylová skupina v těchto skupinách může být případně substituovaná;

   heterocyklovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heterocyklovou skupinou substituovaná alkenylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku nebo heterocyklovou skupinou substituovaná álkinylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, přičemž heterocyklylová skupina v těchto skupinách může být případně substituovaná.
6. 6. Použití nebo způsob podle nároku 4, kde R₂ je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupin, 2-methoxyethylová skupina, prop-2-in-1-ylová skupina, 3-fenyIprop-2-in-1ylová skupina, 3-(2-chlorfenyl)prop-2-in-1-ylová skupina, but-2-in-1-ylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklopentylethylová skupina, cyklopentylpropylová skupina, fenylpropylová skupina, 4-chlorfenylpropylová skupina, 4methylfenylpropylová skupina nebo 4-methoxyfenylpropylová skupina, 3-(4fenylfenyl)propylová skupina, 3-(4-fenyl)fenyl)prop-2-in-1 -ylová skupina, 3-[(4chlorfenyl)fenyl]propylová skupina nebo 1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylbutylová skupina.

   • · φ<«· • φ φφφφ ·· ·· φφ • φ · · · · φ φ φφφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφφφ φφ
7. 7. Použití nebo způsob podle nároku 4, kde R₂ je n-butylová skupina, benzylová skupina a cyklopentylmethylová skupina.
8. 8. Použití nebo způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde Ráje atom vodíku nebo methylová skupina.
9. 9. Použití nebo způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R4 je:

   skupina obecného vzorce -[Alk]_nR9, kde Alk je alkylóvá skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně přerušené jedním nebo více atomy -O- nebo -S- nebo skupinami -N(Ri2)- [kde R12 je atom vodíku nebo alkylóvá skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku], n je 0 nebo 1, a Rg je případně substituovaná cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina; nebo benzylová skupina substituovaná na benzenovém jádře skupinou obecného vzorce -OCH2COR8, kde R₈ je hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkylaminoskupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo heterocyklickou skupinou substituovaná alkylóvá skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, ve které může být heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu nebo karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až • 99 9 • 99 9999 9 »··

   99999 99 · 99 9 99 9999 9999 9

   QC «9 9999 999

   DJ 99 999 99 9999 99 999

   6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, merkaptoskupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo alkylfenylmethylovou skupinu, jejíž alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo skupina obecného vzorce -CR_aRbR_c, kde

   R_a, R_b, a R_cjsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku; nebo

   R_c je atom vodíku a R_a a Rb jsou nezávisle na sobě fenylová skupina nebo heteroarylová skupina, jako je pyridylová skupina; nebo

   Reje atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku a R_a a Rb spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlennou až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo pěti- až šesti- členný heterocyklický kruh; nebo

   R_a, Rb a R_c spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tricyklickou skupinu (například adamantylovou skupinu); nebo

   R_a a Rb jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylové skupiny obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou substituované alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo stejné skupiny jako níže definovaný substituent R_c kromě atomů vodíku, nebo R_a a R_b spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, a R_c je atom φφ φφφφ φφφ φφφφ φ φ φφφφφ φφ φ φφ vodíku, hydroxylová skupina, thiolová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, karboxylová skupina, perfluoralkylová skupina obsahující v alkylovém řetězci od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina -CH₂OH, skupina —CC>2(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina —O(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -O(alkenyl), ve které alkenylová skupina obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku, skupina -S(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -SO(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -SO₂(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupina -S(alkenyl), ve které alkenylová skupina obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku, skupina -SO(alkenyl), ve které alkenylová skupina obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku, skupina SO₂(alkenyl), ve které alkenylová skupina obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku nebo skupina obecného vzorce -Q-W, kde Q je vazba nebo skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂- a W je fenylová skupina, fenylalkylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující v cyklickém řetězci od 3 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cyklickém řetězci od 3 do 8 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující v cyklickém řetězci od 4 do 8 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, nebo heteroarylalkylová skupina, přičemž uvedené substituenty W mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, skupinu -CO₂(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -CONH₂, skupinu CONH(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CON(alkyl)₂, ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu CHO, skupinu -CH₂OH, perfluoralkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkythiolovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -SO(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu —SO₂(alkyf), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylamidoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou • · ·· 4444 44 ·»

   4 · 4 4 4 4 4 • 4444 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44

   44 4444 44

   44 444 44 4444 44 4 skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 4 do 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
10. 10. Použití nebo způsob podle nároku 8, kde R4 je fenylová skupina, terč.butylová skupina, isobutylová skupina, benzylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, pyridin-3-ylmethylová skupina, terc.butoxymethylová skupina, terc.butylová skupina, 1-benzylthio-1 -methylethylová skupina 1 -methylthio-1 -methylethylová skupina nebo 1 -merkapto-1 -methylethylová skupina.
11. 11. Použití nebo způsob podle nároku R4 je terc.butylová skupina.
12. 12. Použití nebo způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 kde R5 a R6 jsou nezávisle atomy vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny nebo cyklohexylové skupiny.
13. 13. Použití nebo způsob podle nároku 11, kde R₅ a R6 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří nasycenou pěti- až osmičlennou monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která je vázána přes atom dusíku a která případně obsahuje skupinu N(Rn), kde Rn je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina, acylová skupina nebo skupina chránící aminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SO₂, které jsou součástmi kruhu, a/nebo je případně substituována na jednom nebo více atomech uhlíku substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, oxoskupinu, ketalizovanou oxoskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, monoalkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku nebo hydroxyiminoskupinu.

    • Φ φφφφ • * φφφφ φφ φφ φφ φφφφ φφφ • · · · · φφ φφφφ φφ • ΦΦΦΦ φφ φφφφ φφ φ
14. 14. Použití nebo způsob podle nároku 11, kde Rs a R6 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidin-1-ylovou skupinu, 1piperazinylovou skupinu, hexahydro-1-pyridazinylovou skupinu, morfolin-4-ylovou skupinu, tetrahydro-1,4-thiazin-4-ylovou skupinu, tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-1oxidovou skupinu, tetrahydro-1,4-thiazin-4-yi-1,1-dioxidovou skupinu, thiazolidin-3ylovou skupinu, hexahydroazipinovou skupinu nebo oktahydroazocinovou skupinu,

    1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-ylovou skupinu, hexahydro-3-(methylkarbamoyl)-2pyridazinylovou skupinu, hexahydro-1 -(benzyloxykarbony)-2-pyridazinylovou skupinu, 5,5-dimethyl-4-methylkarbamoylthiazolidin-3-ylovou skupinu nebo 5,5dimethyl-4-propylkarbamoylthiazolidin-3-ylovou skupinu.
15. 15. Použití nebo způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R₇ je atom vodíku nebo skupina R₂oC(0)-, kde R20 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
16. 16. Použití nebo způsob podle nároku 15, kde R₇ je skupina R₂oC(0)-, kde R₂o je methylová nebo ethylová skupina.
17. 17. Použití nebo způsob podle nároku 15, kde sloučenina je N¹-(1Sdimethylkarbamoyl-2,2-dimethyl-1 -propyl)-N⁴-hydroxy-2R-butylsukcinamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát.