MXPA00008994A - Administracion de agente activo aerosolizado - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un aparato para incrementar la biodisponibilidad de un agente activo aerosolizado, dicho aparato caracterizado porque comprende un represor de flujo para limitar el flujo de una formulación de agente activo aerosolizado a un paciente humano hasta menos de 17 litros por minuto, en donde el aparato estáadaptado para aerosolizar la formulación de agente activo y en donde la formulación de agente activo es (i) un polvo, (ii) una solución, suspensión, o pasta que puede ser nebulizada, o (iii) suspendida o disuelta en un propulsor.
Description
ADMINISTRACIÓN DE AGENTE ACTIVO AEROSOLIZADO
Campo del Invento La presente invención se refiere a la administración pulmonar de una formulación de agente activo. Más particularmente, es un método y aparato para la administración pulmonar de una formulación de agente activo para una biodisponibilidad sistémica aumentada del agente activo a través de la absorción en lo profundo del pulmón. Se deben mantener rangos de flujo de aspiración promedio menores de 17 litros por minuto de la formulación de agente activo, con el objeto de alcanzar una biodisponibilidad incrementada.
Antecedentes del Invento La administración efectiva a un paciente, es un aspecto importante para cualquier terapia de medicamento exitoso. Existen varias rutas de administración, y cada una tiene sus propias ventajas y desventajas. La administración oral de medicamentos de pastillas, cápsulas, elíxires y similares, posiblemente es el método más conveniente pero muchos medicamentos son degradados en el tracto digestivo antes de que puedan ser absorbidos. La inyección subcutánea con frecuencia es una ruta efectiva para la administración sistémica de medicamentos, incluyendo la administración de proteínas, pero carece de aceptación por parte del paciente. Ya que la inyección de medicamentos, tales como insulina, una o más veces al día frecuentemente puede ser una fuente de un cumplimiento deficiente por parte del paciente, también se han desarrollado una variedad de rutas alternativas de administración, incluyendo administración transdérmica, intranasal, intrarectal , intravaginal y pulmonar. La insulina es una hormona de polypeptido de aminoácidos 50 que tiene un peso molecular de aproximadamente 6,000 daltons, la cual es producida en las células-ß pancreáticas de individuos normales (no diabéticos). La insulina es necesaria para regular el metabolismo de carbohidratos, reduciendo los niveles de glucosa en la sangre. Cuando se deteriora la capacidad del cuerpo para regular los niveles de glucosa en la sangre, esto resultará en diabetes. Existen dos tipos principales de diabetes. En el Tipo I , las células del páncreas que segregan insulina son destruidas. Por lo tanto, la producción de insulina es casi completamente detenida. En el Tipo I I , ya sea que el cuerpo produce insulina pero en cantidades que son insuficientes para regular los niveles de azúcar en la sangre en un rango normal, o los receptores de insulina no tienen la capacidad de procesar adecuadamente la insulina en la sangre. Los pacientes diabéticos sobrevivientes del Tipo I , dependen de administración de insulina creciente y a largo plazo para mantener niveles de glucosa en la sangre aceptables. Los diabéticos del Tipo I I , pueden requerir de administración de insulina, pero a menudo necesitan, utilizar dietas, ejercicios o medicamentos orales para evitar la necesidad de inyecciones diarias de insulina.
La insulina es administrada más comúnmente mediante inyección subcutánea, normalmente en el abdomen o en la parte alta de los muslos. Con el objeto de mantener niveles aceptables de glucosa en la sangre, a menudo es necesario inyectar insulina basal por lo menos una o dos veces al día, siendo administrados cuando se necesitan inyecciones suplementarias de insulina de acción rápida, normalmente antes de los alimentos. Los niveles de glucosa en la sangre normalmente deben permanecer entre 50mg/dl y 300mg/dl, preferentemente entre aproximadamente 80mg/dl y 120mg/dl, con un nivel de glucosa en la sangre objetico de 100mg/dl. Un tratamiento agresivo de diabetes puede requerir inyecciones aún mas frecuentes, junto con una supervisión cercana por parte de los pacientes de los niveles de glucosa en la sangre utilizando equipos de diagnóstico doméstico. La administración de insulina mediante inyección, es indeseable por varias razones. La primera, muchos pacientes encuentran difícil e incomodo inyectarse así mismos tan frecuente como sea necesario, para mantener niveles aceptables de glucosa en la sangre, Dicha renuencia puede conducir a no cumplir con los regímenes terapéuticos recomendados, la cual en la mayoría de los casos severos puede ser amenazador para la vida. Además, la absorción sistemática de insulina procedente de inyección subcutánea es relativamente baja cuando se compara con la liberación normal de insulina por el páncreas, frecuentemente requiriendo desde 45 hasta 90 minutos, aún cuando se empleen formulaciones de insulina de acción rápida. Por lo tanto, durante mucho tiempo ha sido una meta proporcionar formulaciones de insulina y vías de administración alternativas que eviten la necesidad de inyecciones invasivas físicamente y que proporcionen rápidos niveles de insulina sistémicos en la sangre, como los que se observan en sujetos normales. Elliot y Asociados, Aust. Paediatr. J . (987) 23:293-297, describió la administración nebulizada de insulina humana semisintética a los tractos respiratorios de seis niños diabéticos, y determinó que fue posible controlar la diabetes en dichos niños, aunque la eficiencia de absorción fue baja (20-25%) comparada con la administración subcutánea. Laube y Asociados, Patente Norteamericana No. 5,320,094, tomando nota de Elliot y de una cantidad de otros estudios, recalcó que aunque la insulina haya sido administrada al pulmón, ninguno de los pacientes respondió a la terapia de insulina pulmonar lo suficiente para disminuir los niveles de glucosa en la sangre hasta un rango normal . Laube y Asociados, Patente Norteamericana No. 5,320,094, hipotetizó que este problema resultó de pérdida de medicamento en el sistema de administración y/o en la orofarinx como un resultado de método de administración y que la maximización del depósito dentro de los pulmones, debe mejorar el control de glucosa en la sangre. Con el objeto de lograr una máxima administración, Laube y Asociados, controló el rango de flujo de aspiración en el momento de la inhalación por aerosol en rangos de flujo menores a 30 litros/minuto y, preferentemente aproximadamente 17 litros/minuto. El sistema de administración incluyó una cámara de medicación para recibir la insulina, una apertura de salida a través de la cuál la insulina fue extraída, y un rango de flujo que limita la apertura para controlar el rango de flujo de aspiración. Rubsamen y Asociados, Patente Norteamericana No.(s) 5,364,838 y 5,672,581 , describe la administración de una cantidad medida de insulina aerosolizada. La insulina es automáticamente liberada en la trayectoria de flujo de aspiración, en respuesta a la información obtenida de la determinación del rango de flujo de aspiración y volumen de aspiración de un paciente. Un aparato de monitoreo envía continuamente información a un microprocesador, y cuando el microprocesador determina que se ha alcanzado un punto óptimo en el ciclo respiratorio, el microprocesador acciona la apertura de una válvula permitiendo la liberación de insulina. El rango de flujo de aspiración está dentro del rango de desde aproximadamente 0.1 hasta 2.0 litros/segundo y el volumen está dentro del rango de desde aproximadamente 0.1 hasta 0.8 litros. Aún con la cantidad de trabajo que se ha realizado para optimizar la administración de insulina inhalada, no ha existido un sistema y método de administración que proporcione suficiente administración de insulina al pulmón para mantener niveles de glucosa en la sangre objetivo en pacientes diabéticos. Dicho sistema y método de administración también sería útil para la administración de muchos otros agentes activos.
Sumario del Invento Por lo tanto, en un aspecto la presente invención está dirigido a un método para administrar una formulación de agente activo a los pulmones de un paciente humano, comprendiendo dicho método el abastecimiento de la formulación de agente activo en un rango de flujo de aspiración menor a 17 litros por minuto. La formulación de agente activo puede ser proporcionada en forma de polvo o nebulizada, o puede estar en la forma de partículas aerosolizadas mezcladas con un propulsor. Otro aspecto, de la presente invención está dirigido a un método para administrar insulina a los pulmones de un paciente humano, comprendiendo dicho método el suministro de insulina en un rango de flujo de aspiración menor a 17 litros por minuto, la formulación de agente activo preferentemente es proporcionada en forma de polvo seco, pero también puede estar en forma nebulizada, o puede estar en forma de partículas aerosolizadas mezcladas con un propulsor. Aún en otro aspecto, la presente invención está dirigida a un aparato para incrementar la biodisponibilidad de un agente activo aerosolizado, comprendiendo dicho aparato un represor de flujo para limitar el flujo de la formulación de agente activo aerosolizado a menos de 17 litros por minuto. El represor de flujo puede estar en la forma de un orificio simple, una válvula que proporcione una resistencia en aumento con rango de flujo en aumento, una válvula que proporcione incremento de resistencia con incremento de rango de flujo, una válvula que proporcione disminución de resistencia con incremento de rango de flujo, o una válvula que proporcione alta resistencia en todos los rangos de flujo excepto el rango de flujo deseado. En un aspecto adicional, la presente invención está dirigida a un aparato para suministrar un agente activo a los pulmones de un paciente humano, en donde el aparato proporciona una formulación de agente activo aerosolizado en un rango de flujo de aspiración menor a 17 litros por minuto. La presente invención también está dirigida a un aparato para suministrar insulina a los pulmones de un paciente humano, en donde el aparato administra una formulación de insulina aerosolizada en un rango de flujo de aspiración de menos de 17 litros por minuto.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 A es una vista en perspectiva y la Figura 1 B es una vista de elevación de una modalidad de un aparato de administración de formulación de agente activo en polvo en la presente invención. La Figura 2A, es una vista de sección transversal y la Figura 2B es una vista de elevación de una modalidad de un aparato de administración de formulación de agente activo nebulizado de la presente invención. La Figura 3A, es una vista en perspectiva, y la Figura 3B es una vista de elevación de una modalidad de un aparato de administración de formulación de agente activo conducido por un propulsor de la presente invención. La Figura 4A, es una vista en perspectiva de un orificio simple, y la Figura 4B es una gráfica que muestra el tipo de resistencia obtenida del mismo. La Figura 5A, es una vista en perspectiva de una válvula que proporciona incremento de resistencia con incremento de rango de flujo, y la Figura 5B es una gráfica que muestra el tipo de resistencia obtenida de la misma. La Figura 6A, es una vista en perspectiva de una válvula que proporciona disminución de resistencia con el incremento de rango de flujo, y la Figura 6B es una gráfica que muestra el tipo de resistencia obtenida de la misma. La Figura 7A, es una vista en perspectiva de una válvula que proporciona alta resistencia en todos los rangos de flujo excepto en el rango de flujo deseado, y la Figura 7B es una gráfica que muestra el tipo de resistencia obtenida de la misma.
Descripción Detallada del Invento La presente invención proporciona un método y aparato para la administración pulmonar de una formulación de agente activo, en donde el rango de aspiración de la formulación del agente activo es menor a 17 litros/minuto. La presente invención es sorprendente en que proporciona niveles de agente activo en la sangre incrementados de los observados después de rangos de flujo de aspiración más altos. El término "Agente Activo", tal como se describe en la presente invención , ¡ncluye un agente, medicamento, compuesto, composición de materia o mezcla de los mismos, que proporciona algún efecto farmacológico a menudo benéfico. Este incluye alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, medicamentos, vacunas, vitaminas y otros agentes benéficos. Tal como se utilizan en la presente descripción, los términos incluye adicionalmente cualquier substancia fisiológica o farmacológicamente activa que produce o se localiza o tiene efecto sistémico en un paciente. El agente activo que puede ser administrado, incluye antibióticos, agentes antivirales, anepilépticos, analgésicos, agentes anti-inflamatorios y broncodilatadores, y pueden ser compuestos inorgánicos y orgánicos, incluyendo sin límite, medicamentos que actúan en los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos del esqueleto, el sistema cardiovascular, músculos suaves, sistema de circulación de la sangre, sitios sipnóticos, sitios de unión neuroefectora, sistemas endocrinos y hormonales, el sistema inmunológico, el sistema reproductivo, sistema óseo, sistemas autacoides, sistemas de alimentación y excreción, el sistema histamina, y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden estar seleccionados de por ejemplo, polisacaridas, esteroides, agentes inópticos y sedantes, energizadores físicos, tranquilizadores, anticonvulsionantes, relajantes musculares, agentes antiparkinson, analgésicos, antinflamatorios, contractantes musculares, antimicrobianos, antimalariales, agentes hormonales, incluyendo anticonceptivos simpatomimémicos polipéptidos y proteínas que tienen la capacidad de obtener efectos fisiológicos, diuréticos, agentes de regulación de lípidos, agentes antiandrogénicos, antiparasíticos, neoplásticos, antineoplásticos, hipoglicémicos, agentes y suplementos de nutrición, suplementos de crecimiento, grasas, agentes antienterítis, electrolítis, vacunas y agentes de diagnósitco. Los ejemplos de agentes activos útiles en la presente invención, incluyen pero no se limitan a insulina, calcitonina, eritropoietina (EPO), Factor VI I I , Factor IX, ceredasa, cerizima, cyclosporina, factor de estimulación de colonia de granulocito (GCSF), inhibidor de proteinasa alfa-1 , elcatonina, factor de estimulación de colonia de macrófago granulocito (GMCSF), hormona de crecimiento, hormona de crecimiento humano (HGH), hormona de liberación de hormona de crecimiento (GHRH), heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH), alfa interferon, beta ¡nterferon , gama interferon , interleuquina-2, hormona de liberación de hormona de luteiniciación (LH RH), somatostatin, análogos de somatostatin que incluyen octreotide, análogo vasopressin, hormona de estimulación de folículo (FSH), factor de crecimiento similar insulina, insulintropina, antagonista de receptor interleuquina-1 , interleuquina-3, ¡nterleuquina-4, interleuquina-6, factor de estimulación de colonia de macrófago (M-CSF), factor de crecimiento nervioso, hormona paratiroides (PTH), timosina alfa 1 , inhibidor l lb/l l la, antitripsina alfa-1 , anticuerpo de virus sincitial respiratorio, gen regulador de transmembrana de fibrósis cística (CFTR), deoxireibonuclasa (Dnasa), proteína de incremento bactericida/permeabilidad (BPI), anticuerpo anti-CMV, receptor interleuquina-1 , ácido retinóico 13-cis, isetiounato pentamidina, sulfato albuterol, sulfato metaproterenol, diprepionato beclometasona, acetamida triamcinolona, acetonida budesonida, bromuro ipratropium, flunisolida, fluticasone, sodio cromolín, tartracto ergotamina y los análogos, agonistas y antagonistas de lo descrito anteriormente, Los agentes activos pueden comprender adicionalmente ácidos nucleicos, presentes en moléculas de ácido nucleico puro, vectores virales, partículas virales asociadas, ácidos nucleicos asociados o incorporados dentro de lípidos o un material que contiene lípidos, ADN o ARN de plasma u otra construcción de ácido nucleico de un tipo adecuado para la transfección o transformación de células, particularmente células de las regiones alveolares de los pulmones. Los agentes activos pueden estar en varias formas, tales como moléculas cargadas o no cargadas solubles e insolubles, componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente aceptables. Los agentes activos pueden ser moléculas que ocurren en forma natural o pueden ser producidas en forma recombinante, o pueden ser análogas de agentes activos que ocurren en forma natural o producidos en forma recombinante con uno o más aminoácidos agregados o eliminados. Además, el agente activo puede comprender viruces vivos atenuados o muertos adecuadas para el uso como vacunas. Cuando el agente activo es insulina, el término incluye insulina humana estractada natural, insulina humana producida en forma recombinante, insulina estractada de fuentes de bovino y/o porcino, insulina de porcino y bovino producida en forma recombinante, y mezcla de cualquiera de las insulinas anteriores. La insulina puede ser pura, ya que está en forma substancialmente purificada, pero también puede incluir excipientes formulados comercialmente. También incluidas en el término "Insulinas", están los análogos de insulina en donde uno o más aminoácidos de la insulina que ocurre en forma natural o producida en forma recombinante, han sido eliminados o agregados.
La "formulación de agente activo aerosolizados", significa el agente activo tal como se definió anteriormente en una formulación que es adecuada para la administración pulmonar. La formulación de agente activo aerosolizado puede estar en la forma de polvo y puede ser una solución, suspensión o pasta para ser nebulizada, o puede estar en una mezcla con un propulsor altamente volátil de punto de ebullición bajo adecuado. Queda claro que más de un agente activo puede estar incorporado en la formulación de agente activo aerosolizado, y que el uso del término "agente", de ninguna manera excluye el uso de dos o más de dichos agentes. Los términos "rango de flujo de aspiración", o "rango promedio de flujo de aspiración", son utilizados de manera intercambiable en la presente descripción, y significan el rango de flujo en el cual es administrada la formulación del agente activo aerosolizado. Para un nebulizador continuo como, este es el rango de flujo sobre toda la respiración. Para un aparato que proporciona un bolo de aerosol, tal como un inhalador de polvo o un MDl, este es el rango de flujo promedio a través del período durante el cual el bolo de aerosol es administrado además del tiempo tomado para que el aerosol atraviese el espacio muerto anatómico, por ejemplo desde los labios hasta más allá de la generación de seis u ocho de las vías respiratorias (aproximadamente 150 mis). La cantidad de agente activo en la formulación de agente activo aerosolizado, será la cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo para lograr el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente en particular, la severidad de la condición, y el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, el aparato generalmente es útil para agentes activos que deben ser administrados en dosis de desde 0.001 mg/día hasta 100mg/día, preferentemente desde 0.01 mg/día hasta 50mg/día. La presente invención, está basada por lo menos en parte en la observación no esperada de que cuando el agente activo es administrado a un paciente en un rango de flujo de aspiración menor a 17 litros por minuto o preferentemente menor a 12 litros por minuto y más preferentemente 10 litros por minuto o menos y a menudo entre 5 y 10 litros por minuto, el depósito en el pulmón y por lo tanto la biodisponibilidad del agente activo aumenta en forma opuesta a cuando el agente activo es administrado en un rango de flujo de aspiración de 17 litros por minuto o más. Fue sorprendente que el rango de flujo más bajo condujera a una mayor biodisponibilidad, ya que Laube y Asociados (Patente Norteamericana No. 5,320,094) determinó que el rango de flujo óptimo de insulina aerosolizada debe ser de 17 litros por minuto y que sería deseable hasta 30 litros por minuto. Las formulaciones de agente activo adecuadas para utilizarse en la presente invención, incluyen polvos, soluciones, suspensiones o pastas para nebulización y partículas suspendidas o disueltas dentro de un propulsor. Los polvos adecuados para utilizarse en la presente invención, incluyen agentes activos amorfos, agentes activos cristalino y mezclas tanto de agentes activos amorfos como cristalinos. Los agentes activos en polvo tienen un tamaño de partículas seleccionado para permitir la penetración en los alvéolos de los pulmones, Esto es, preferentemente un diámetro medio de masa de 10µm (MMD), preferentemente menos de 7,5µm, y más preferentemente menos de 5µm y normalmente estando en el rango de desde 0.1 µm hasta 5µm de diámetro. La eficiencia de la dosis administrada (DDE) de estos polvos es de el 30%, usualmente el 40%, preferentemente >50 y a menudo >60% y la distribución del tamaño de partícula de aerosol es de aproximadamente 1 .0 - 5.0µm de diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD), normalmente de 1 .5 - 4.5µm MMAD y preferentemente de 1 .5 - 4.0µm MMAD. Estos agentes activos en polvo tienen un contenido de humedad menor aproximadamente al 10% por peso, usualmente menor aproximadamente al 5% por peso, y preferentemente menor aproximadamente al 3% por peso. Dichos polvos de agentes activos están descritos en WO 95/24183 y WO 96/32149, los cuales están incorporados a la presente invención como referencia. Las formulaciones de agente activo en polvo están preparadas preferentemente mediante un secado por rocío bajo condiciones que dan como resultado un polvo substancialmente amorfo. El agente activo a granel, normalmente en forma cristalina, es disuelto en un regulador acuoso fisiológicamente aceptable, normalmente un regulador de citrato que tiene un rango de pH desde aproximadamente 2 hasta 9. El agente activo es disuelto en una concentración de desde 0.01 % por peso hasta 1 % por peso, normalmente desde 0.1 % hasta 0.2%. Posteriormente, las soluciones pueden ser secadas en forma de rocío en un secador por rocío convencional disponible con proveedores comerciales tales como Niro A/S (Dinamarca), Buchi (Suiza) y similares, dando como resultado un polvo substancialmente amorfo. Estos polvos amorfos también pueden estar preparados por liofilización, secado al vacío, o secado por evaporación de una solución de agente activo adecuada bajo condiciones que producen la estructura amorfa. La formulación de agente activo amorfo, ya producida puede ser molida para producir partículas que estén dentro del rango de tamaño deseado. Los agentes de polvo seco también pueden estar en una forma cristalina. Los polvos cristalinos pueden ser preparados, moliendo o laminando el agente activo cristalino a granel. Los polvos de agente activo de la presente invención pueden estar combinados opcionalmente con transportadores o excipientes farmacéuticos, los cuales son adecuados para administración respiratoria y pulmonar. Dichos transportadores pueden servir simplemente como agentes de volumen, cuando se desea reducir la concentración de agente activo en el polvo el cual está siendo administrado a un paciente, pero también pueden servir para mejorar la capacidad de dispersión del polvo dentro de un aparato de dispersión de polvo, con el objeto de proporcionar una administración más eficiente y reproducible del agente activo y para mejorar la característica de manejo del agente activo, tal como capacidad de fluidez y consistencia para facilitar la fabricación y llenado del polvo. Dichos excipientes incluyen, pero no se limitan a, (a) carbohidratos, por ejemplo monosacaridas tales como fructosa, galactosa, glucosa, magnosa-D, sorbosa y similares; disacaridas tales como lactosa, trehalosa, celobiosa, y similares: ciclodextrinas tales como 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina: y polisacaridas tales como rafinosa, maltodextrinas dextranos, y similares: (b) aminoácidos, tales como glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteina, licina, y similares: (c) sales orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicas, tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, hidrocloruro trometamin, y similares: (d) péptidos y proteínas tales como aspartame, albúmina de suero humano, gelatina y similares: (e) alditoles tales como mannitol, xilitol, y similares. Un grupo de transportadores preferidos incluyen lactosa, trehalosa, rafinosa, maltodextrinas, glicina, citrato de sodio, albúmina de suero humano y mannitol. Las formulaciones de agente activo en polvo pueden ser administradas utilizando el inhalador de polvo de los sistemas terapéuticos de inhalación, tal como se describe en WO 96/09085 la cual está incorporada a la presente invención como referencia, pero adaptado para controlar el rango de flujo hasta 17 litros por minuto o menos, tal como se describirá mas adelante. Los polvos también pueden ser administrados utilizando un inhalador de dosis medida tal como lo describe Laube y Asociados Patente Norteamericana No. 5,320,094, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Las soluciones nebulizadas pueden estar preparadas, aerosolizando soluciones de la formulación de agente activo comercialmente disponible. Estas soluciones pueden ser administradas mediante un nebulizador a chorro tal como Raindrop, producido por Puritan Bennett, el uso del cual está descrito por Laube y Asociados. Otros métodos para la administración de soluciones, suspensiones o pastas, son descritos por Rubsamen y Asociados, Patente Norteamericana No, 5,672,581 . Un aparato que utiliza un miembro piezoeléctrico de vibración, es descrito por Ivri y Asociados, Patente Norteamericana No. 5,586,550, la cual está incorporada a la presente invención como referencia.
Los sistemas de propulsores pueden incluir un agente activo disuelto en un impulsor o partículas suspendidas en un impulsor.
Ambos de estos tipos de formulaciones son descritos por Rubsamen y Asociados, Patente Norteamericana No. 5,672,581 , la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Con el objeto de obtener biodisponibilidades incrementadas del agente activo, los aparatos descritos anteriormente deben ser modificados con el objeto de restringir el rango de flujo de aspiración de la formulación de agente activo, hasta 10 litros por minuto o menos. Las Figuras 1 A, 1 B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, y 4B muestran esta restricción lograda por los aparatos que utilizan un orificio sencillo. Las Figuras 5A, 5B, 6A, 6B, 7A y 7B muestran métodos de control de flujo alternativos útiles en cualquiera de los aparatos de la Figura 1 A, 2A ó 3A. Con respecto a los aparatos para la administración de la formulación de agente activo en polvo, tal como se muestra en las Figuras 1 A y 1 B, el aparato 100 contiene un represor de flujo 102 con apertura 103 que limitan el flujo de aspiración hasta 10 litros por minuto o menos, de acuerdo con la presente invención. La Figura 1 A muestra una vista esquemática del aparato descrito en WO 96/09085. Brevemente, un paciente inserta una burbuja de agente activo en la base 106 del aparato. La manija 108 es cerrada para comprimir aire para la dispersión del agente activo. La palanca 1 10 es bajada para elevar la burbuja 104 en su lugar. El botón 1 16 es oprimido, el cual atraviesa la burbuja 104 y libera el agente activo con el aire comprimido en la cámara de captura 1 12. El paciente pone su boca sobre la pieza para la boca 1 14 y la formulación de agente activo aerosolizada es extraída a través del represor de flujo 102 en un rango de 10 litros por minuto o menos. Las Figuras 2A y 2B muestran un cámara rígida 200 adecuada para restringir el rango de flujo de aspiración administrado por un nebulizador de acuerdo a la presente invención . Tal como lo describe Laube y Asociados, se proporciona una cámara rígida 200 que tiene un extremo próximo 202, un extremo distante 204 y un cuerpo principal 206. El extremo próximo 202 tiene una apertura 208 que está diseñada para aceptar las piezas para la boca desechables estándar, para utilizarse con nebulizadores de hospital. El cuerpo del aparato 206 tiene una apertura que tiene una apertura 210 de un tamaño adecuado para acoplarse a una fuente externa del agente activo aerosolizado. La formulación de agente activo aerosolizado es administrada a la cámara 200 a través de la apertura 210. Posteriormente la apertura 210 es cubierta de tal manera que el agente activo aerosolizado esté contenido dentro de la cámara 200. El extremo distante 204 contiene un represor de flujo 212, en este caso una serie de apertura 214 de modo que cuando un paciente inhale la formulación de agente activo a través de la pieza para la boca adherido a la apertura 208, el rango de flujo de aspiración de la formulación de agente activo se mantiene en o debajo de 10 litros por minuto. Con el objeto de restringir el rango de flujo de aspiración en un sistema operado por propulsor, se puede proporcionar un inhalador de dosis medida 300 (MDl) con un represor de flujo 302, tal como se muestran en las Figuras 3A y 3B y descrita adicionalmente por Laube y Asociados. El MDl 300, se muestra con una pieza para la boca 304 y una cámara rígida 306. El extremo próximo 308 de la pieza para la boca 304, está adaptado para ser colocado en la boca de un paciente. El extremo distante 310 de la pieza para la boca 304, está adherido en forma rígida al extremo próximo 312 de la cámara 306. El MDl está adherido para que cuando sea operado, se libere una dosis de la formulación del agente activo aerosolizado en la cámara 306. El extremo distante 314 de la cámara 306 contiene un represor de flujo 302, en este caso una serie de aperturas 318 tal como se muestra en la Figura 3B, para que cuando un paciente inhale la formulación de agente activo a través del extremo próximo 308 de la pieza para la boca 304, el rango de flujo de aspiración de la formulación de agente activo se mantenga en o debajo de 10 litros por minuto. Los aparatos de las Figuras de la 1 a la 3, utilizan un orificio sencillo tal como se muestra en la Figura 4A, para lograr el rango de flujo de aspiración deseado. El rango de flujo de aire a través del orificio es proporcional a la raíz cuadrada de la caída de presión a través de este, y en este caso la resistencia (R), es constante tal como se muestra en la Figura 4B. Con el objeto de obtener un rango de flujo de 10 litros por minuto, la resistencia requerida es de aproximadamente 1 cm H201 2 /Lmin"1. Esto se logra incluyendo un represor de flujo con un área de orificio total de aproximadamente desde 2 hasta 4mm2. En las modalidades mostradas en las Figuras de la 1 a la 3, existen de 8 a 12 aperturas de 0.5 a 0.9mm de diámetro, las cuales serán proporcionadas para este tipo de flujo. La Figura 5A, muestra una distribución de válvulas en donde la resistencia incrementa con el incremento del rango de flujo. La proporcionalidad de resistencia para el rango de flujo se muestra en la Figura 5B. Dicha distribución permite una inhalación confortable en el rango de flujo deseado. Al igual que con la distribución de la Figura 4A, la resistencia a 10 litros por minuto sería aproximadamente de 1 cm H201 /2 /Lmin"1. La Figura 6A muestra una distribución de válvulas en donde la resistencia disminuye con el incremento de rango de flujo. Esta distribución es útil cuando un bolo de aerosol puede ser suministrado lo suficientemente lento para asegurar que ha entrado a la vía respiratoria inferior antes de que se deje que el flujo aumente hasta arriba de 10 litros por minuto. La proporcionalidad de resistencia para el rango de flujo se muestra en la Figura 6 B. La Figura 7A muestra una distribución de válvulas en donde la resistencia es mayor en todo el rango de flujo excepto para el rango de flujo deseado. La proporcionalidad de resistencia para el rango de flujo se muestra en la Figura 7B. La resistencia en 10 litros por minuto, sería de .25cm H201 /2 /Lmin"1 y mayor a 1 cm H201 /2 /Lmin"1 en otro diferente al rango de flujo deseado. También es posible pero menos deseable, proporcionar capacitación a un paciente que utiliza un aparato el cual no está restringido, para que el paciente aprenda a aspirar en un rango de flujo de o menor a 10 litros por minuto. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, no están construidos como limitantes del alcance de la presente invención, los expertos en el arte apreciarán variaciones y equivalentes de este ejemplo, a la luz de la presente descripción, de los dibujos y las Reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos Materiales y Métodos
Materiales Se obtuvo 26.3 U/mg de insulina de zinc humana cristalina, de Eli Lilly and Company, Indianapolis, I N y se encontró ser > 99% pura, tal como se midió por rpHPLC. Se obtuvo calcitonin humano de Ciba-Geigy. Se obtuvo sal de sodio de heparín de bajo peso molecular
(peso molecular promedio - 6000) de Sigma Chemical, St. Louis, MO.
Se obtuvo ciclosporin A grado BMP como un polvo cristalizado a partir de acetona (punto de fusión 148 - 150°C) de Poli Industria
Chemica, S. p. A. Se obtuvo albúmina de suero humano (HSA) (Tentex Fr V. Low Endotoxin, Fatty Acid Free) de Miles Inc. (Kankakee, I L). Se obtuvo sulfato de albuterol de Profármaco (Milano, Italy). Se obtuvo manitol USP de Roquette Corporation (Gurnee, IL).
Se obtuvo lactosa USP de Spectrum (New Brunswick, NJ). Se compró glicina en Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Se obtuvo USP, dihidrato de citrato de sodio de J. T. Baker (Phillipsburg, NJ). Se obtuvo ethanol (USP proof. 200 grado NF) de spectrum (New Brunswick, NJ).
Producción del Polvo. Los polvos de insulina se elaboraron disolviendo insulina cristalina a granel en un regulador de citrato de sodio que contiene mannitol y glicina para proporcionar una concentración final de sólidos de 7.5mg/ml y un pH de 6,7 ± 0.3. El secador por rocío se operó con una temperatura de entrada de entre 1 10°C y 120°C y un rango de alimentación de líquido de 5 ml/min, dando como resultado una temperatura de salida de entre 70°C y 80°C. Posteriormente las soluciones fueron filtradas a través de un filtro de 0.22 µm y secadas por rocío en un Buchi Spray Dryer para formar un polvo amorfo blanco y fino. Los polvos resultantes fueron almacenados en contenedores tapados en forma apretada en un ambiente seco (<10%RH). Los polvos que contienen 26.7% de calcitonina humana fueron elaborados mediante secado por rocío en una mezcla acuosa que contiene calcitonina humana. La mezcla fue preparada combinando 1 .9mg de calcitonina humana por 1 .0mL de agua desionizada con 4.3mg/mL de manitol y 0.9mg/mL de regulador de citrato en un pH de 3.85. La mezcla fue secada por rocío en un Buchi Spray Dryer que fue operado con una temperatura de entrada de entre 1 10°C y 120°C y un rango de alimentación de líquido de 5.5ml/min, dando como resultado una temperatura de salida de entre 70°C y 80°C. Una vez que se consumió la mezcla acuosa, la temperatura de salida se mantuvo a 80°C durante aproximadamente 10 minutos, disminuyendo lentamente la temperatura de entrada hasta proporcionar un secado secundario. Los polvos resultantes fueron almacenados en contenedores tapados en forma apretada en un ambiente seco (< 10%RH). Los polvos que contienen el 93% de polvos de heparina de peso molecular bajo (Imw), fueron elaborados mediante secado por rocío en una mezcla acuosa que contiene heparina (Imw). La mezcla fue preparada combinando 6.9mg de heparina Imw por 1 .0mL de agua desionizada con 0.5mg/mL de HSA en un pH de 6.9. La mezcla fue secada por roció en un Buchi Spray Dryer que fue operado a una temperatura de entrada de 140°C y un rango de alimentación líquida de 3.8ml/min, dando como resultado una temperatura de salida de 85°C: Una vez que se consumió la mezcla acuosa, la temperatura de salida se mantuvo a 80°C durante aproximadamente 10 minutos, disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario. Los polvos resultantes fueron almacenados en contenedores tapados en forma apretada en un ambiente seco (< 10%RH).
Los polvos que contienen ciclosporina fueron elaborados secando por rocío una solución orgánica que contiene 1 .5 g de ciclosporina A y 50mL de ethanol. La solución fue secada por rocío en un Buchi Spray Dryer utilizando una atmósfera de nitrógeno que contiene menos del 5% de oxígeno (con N2 atm < 5% 02 que fue operado a una temperatura de entrada de 100°C y un rango de alimentación líquida de 5mL/min, dando como resultado una temperatura de salida de 70°C. Los polvos resultantes fueron almacenados en contenedores tapados en forma apretada en un ambiente seco (< 10% RH). Los polvos que contienen 2.3% de sulfato de albuterol, fueron elaborados secando con spray una mezcla acuosa que contiene sulfato de albuterol. La mezcla fue preparada combinando 0.60mg de sulfato de albuterol y 25.68mg de lactosa por 1 .0mL de agua desionizada en un pH de 4.6, la mezcla fue secada con rocío en un Niro Spray Dryer que fue operado con una temperatura de entrada de 120°C y un rango de alimentación líquida de 50mL/min, dando como resultado una temperatura de salida de entre 64.7°C y 67,2°C. Los polvos resultantes fueron almacenados en contenedores tapados en forma apretada en un ambiente seco (<10% RH).
Análisis del Polvo La distribución del tamaño de la partícula de los polvos, se midió en un analizador de tamaño de partícula Horiba CAPA - 700 Particle Size Analyzer, después de la dispersión de los polvos en Sedisperse A - 1 1 (Micrometrics, Norcross, GA), El contenido de humedad de los polvos se midió mediante la técnica Karl Fischer utilizando un medidor de humedad Mitsubishi CA-06 Moisture Meter. La distribución del tamaño de la partícula de aerosol fue medida utilizando un impactor de cascada (Graseby Andersen, Smyrna. GA): La eficiencia de la dosis administrada (DDE) es evaluada utilizando los aparatos de aerosol de los sistemas terapéuticos de inhalación, similares a los descritos en WO96/09085. La DDE está definida como el porcentaje de la dosis nominal contenida dentro de un paquete de burbuja que salió de la pieza para la boca del aparato de aerosol y fue capturada en un filtro de fibra de vidrio (Gelman, 47mm de diámetro), a través del cual se extrajo un vació (30L/minutos) durante 2.5 segundos después de la acción del aparato. La DDE fue calculada dividiendo la masa del polvo recolectado en el filtro, entre la masa del polvo en el paquete de burbuja. En el caso de la insulina, la integridad de la insulina antes y después del procesamiento del polvo, se midió contra una referencia estándar de insulina humana, redisolviendo las porciones pesadas de polvo en agua destilada, y comparando la solución redisuelta con la solución original que se puso en el secador por rocío. Se utilizaron el tiempo de retención y el área pico mediante rpHPLC, para determinar si la molécula de insulina ha sido modificada o degradada químicamente en el proceso, Se utilizó la absorbencia ultravioleta para determinar la concentración de insulina (a 278nm) y la presencia de ausencia de agregados insolubles (a 400nm), Además, se midieron los pH de las soluciones de partida y reconstituidas. Se confirmó la naturaleza amorfa del polvo de insulina mediante un microscopio de luz polarizada.
Elaboración de Pruebas en Vivo. Con el objeto de examinar el efecto de los cambios en el rango de inhalación en la biodisponibilidad del agente activo inhalado, se dosificaron a dos individuos con insulina en los siguientes rangos de flujo pico sostenidos en una secuencia al azar: 10 L/minutos ± 5 L/minutos 25 L/minutos ± 5 L/minutos 35 L/minutos o mayor. Se utilizó el inhalador de polvo de los sistemas terapéuticos de inhalación (San Carlos, CA) para administrar el polvo de agente activo aerosolizado. En el caso de la insulina, se llenaron 3mg de los polvos de insulina amorfos descritos anteriormente, en los paquetes de burbuja y se insertaron en el inhalador. El inhalador dispersó el polvo y produjo una nube de aerosol de medicamento, la cual se mantuvo en un volumen de aproximadamente de 240ml en una cámara de retención. El volumen de la cámara de retención fue una fracción menor de una respiración de aspiración profunda (> 2 litros). La cámara fue diseñada para que durante la inhalación de la nube de aerosol, el aire del ambiente fuera jalado a la cámara, empujando de este modo la nube de aerosol fuera de la cámara y en la profundidad de los pulmones. Cada 3mg de dosis del polvo seco, contenía 82.5 U de insulina Los sujetos fueron capacitados en las maniobras de respiración para inhalación del agente activo. Los pasos fueron : (1 ) el sujeto exhaló a la capacidad funcional residual y apretó los labios alrededor de la pieza bucal del inhalador; (2) Una nube de agente activo aerosolizado fue dispersado del empaque de burbuja en la cámara de retención del inhalador ; (3) El sujeto inhaló en el rango designado hasta que se alcanzó la capacidad total del pulmón ( esto debe haber removido todo el aerosol de la cámara) ; (4) El sujeto quitó la boca del inhalador y mantuvo la respiración durante 5 segundos ; y (5) El sujeto exhaló generosamente hasta tener un nivel de expiración normal, y resumió una respiración normal. Todos los sujetos ayunaron por lo menos 8 horas antes de la dosificación de insulina, y se les solicitó abstenerse de acostarse, comer o tomar bebidas cafeinadas durante las primeras 6 horas después de la dosificación, con el objeto de estandarizar las condiciones del experimento. La sangre se recolectó durante 30 y 15 minutos antes de la dosificación de insulina; y 0 ( justo antes de la dosificación de insulina ), 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90. 120, 180, 240, 300 y 360 minutos después antes del inicio de la inhalación. Se llevó a cabo espirometría en cada sujeto antes de la dosificación, para determinar su función pulmonar. FEV y su índice uno fue por lo menos del 70% de los valores normales anticipados. Para determinar si la inhalación del polvo de agente activo causó broncoconstricción u otro cambio en la función pulmonar, se realizó espirometría antes y 30, 60 y 360 minutos después del inicio de cada administración de agente activo. En cada punto de tiempo, cada sujeto realizó 3 pruebas de volumen de expiración forzada, Con el objeto de obtener los rangos de flujo inhalados apropiados. Los sujetos tuvieron la capacidad de ver la salida del aparato de medición de inhalación y fueron instruidos para tratar de coincidir su rango de inhalación con el rango deseado en la salida del aparato. Para el rango de 10L/minutos, la inhalación duró aproximadamente 15 segundos. Para el rango de inhalación de 25L/minutos, la inhalación requerida fue de aproximadamente 6 segundos. Para el rango de inhalación de > 35L/minutos, los sujetos fueron instruidos para inhalar tan rápido como fuera posible.
Ejemplo 1 - Polvos de Insulina. Los polvos de insulina fueron preparados tal como se describió anteriormente y fueron administrados a pacientes también como se describió anteriormente. Las biodisponibilidades, concentraciones de insulina pico y tiempo para las concentraciones de insulina pico, son mostradas en la Tabla 1 que se encuentra a continuación. Las figuras muestran, de manera sorpresiva, que la aspiración de los rangos de flujo de 10 litros por minuto o menos, lograron biodisponibilidades mayores de insulina (AUC) y las concentraciones de pico más altas de insulina (Cmax), lograron biodisponibilidades mayores que los rangos de flujo de aspiración de 17.0 litros por minuto o mayores. Adicionalmente, el control del nivel de glucosa en la sangre (AUC), fue mayor en un rango de flujo de aspiración de 9.1 litros por minutos, que en los rangos de flujo mas altos, y la concentración máxima (Cmax) fue menor en el rango de flujo más bajo. Por lo tanto, se desea un rango de flujo abajo de 17 litros por minuto, preferentemente 10 litros por minuto o menos, para una administración de insulina y un control de nivel de glucosa en la sangre óptimos.
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Tabla 1 Sumario de Rangos de Flujo, de Factores de Insulina inhalada en aerosol de Farmacoquineticos y farmacodinámicos
Ejemplo 2 - Polvos de Calcitonina Humana. Los polvos de calcitonina humana están preparados tal como se describió anteriormente, . Al momento de la administración a los pacientes, los rangos de flujo abajo de 17 litros por minuto darán como resultado biodisponibilidades superiores y tiempos inferiores para la concentración pico, que los anteriores de 17 litros por minuto.
Ejemplo 3 - Polvos de Heparina Los polvos de heparina de bajo peso molecular son preparados tal como se describió anteriormente. Al momento de la administración a los pacientes, los rangos de flujo debajo de 17 litros por minuto darán como resultado biodisponibilidades mayores y tiempos inferiores para la concentración pico, que los anteriores de 17 litros por minuto.
Ejemplo 4 - Polvos de Ciclosporina Los polvos de cyclosporina A son preparados tal como se describió anteriormente. Al momento de administrar a los pacientes, los rangos de flujo debajo de 17 litros por minuto, darán como resultado un mayor depósito en el pulmón y por lo tanto un efecto terapéutico incrementado, que los anteriores de 17 litros por minuto.
Ejemplo 5 - Polvos de Sulfato de Albuterol Los polvos de sulfato de albuterol están preparados tal como se describió anteriormente, Al momento de administrar a los pacientes, los rangos de flujo debajo de 17 litros por minuto, darán como resultado un mayor depósito en el pulmón y por lo tanto un efecto terapéutico incrementado, que los anteriores de 17 litros por minuto.
La descripción de cada publicación, patente o solicitud de patente mencionada en la presente especificación está incorporada como referencia a la misma, hasta el mismo punto como si se hubieran indicado que cada publicación individual, patente o solicitud de patente estuvieran incorporadas específica e individualmente como referencia,
Claims (13)
1 . Un método para la administración de un agente activo a los pulmones de un paciente humano, comprendiendo dicho método la administración de una formulación de agente activo aerosolizado en un rango de flujo de aspiración menor a 17 litros por minuto.
2. El método tal como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizada además porque, el rango de flujo de aspiración es menor o igual a 10 litros por minuto.
3. El método tal como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, la formulación de agente activo aerosolizado comprende un agente activo en forma de polvo.
4. El método tal como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, la formulación de agente activo aerosolizado comprende un agente activo en forma nebulizada.
El método tal como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, la formulación de agente activo aerosolizado comprende un agente activo mezclado con un propulsor.
El método tal como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, la formulación de agente activo aerosolizado comprende una solución de agente activo.
El método tal como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, la formulación de agente activo aerosolizado comprende una suspensión de agente activo.
El método tal como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, la formulación de agente activo aerosolizado comprende una pasta de agente activo.
El método tal como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, el agente activo es seleccionado del grupo que consiste de ciclosporina, hormona paratiroide, hormona de estimulación de folículo, alfa-1 - antitripcina, budesonida, hormona de crecimiento humano, hormona de liberación de hormona de crecimiento, alfa interferon, beta interferon, factor de estimulación de colonia de crecimiento, hormona de liberación de hormona de leutinización, calcitonina, heparina de bajo peso molecular, somatostatina, anticuerpo de virus sincitial respiratorio, eritropoietina, Factor VI I I , Factor IX, ceredasa, cerezima y análogos, agonistas y antagonistas de los mismos.
10. Un método para la administración de insulina a los pulmones de una paciente humano, comprendiendo dicho método la administración de una formulación de insulina aerosolizada en un rango de flujo de aspiración menor a 17 litros por minuto.
1 1 . Un aparato para incrementar la biodisponibilidad de un agente activo, comprendiendo dicho aparato un represor de flujo para limitar el flujo de una formulación de agente activo aerosolizado, hasta menos de 17 litros por minuto.
12. El aparato tal como de describe en la Reivindicación 1 1 , caracterizado además porque, el represor de flujo es un orificio sencillo.
13. El aparato tal como se describe en la Reivindicación 12, caracterizado además porque, el represor de flujo comprende aperturas de desde 0.5 hasta 0.9 mm de diámetro. . El aparato tal como se describe en la Reivindicación 1 1 , caracterizado además porque, el represor de flujo es una válvula que proporciona incrementos de resistencia con incrementos de rango de flujo, . El aparato tal como se describe en la Reivindicación 1 1 , caracterizado además porque, el represor de flujo es una válvula que proporciona disminución de resistencia con incremento de rango de flujo. El aparato tal como se describe en la Reivindicación 1 1 , caracterizado además porque, el represor de flujo es una válvula que proporciona alta resistencia en todos los rangos de flujo, excepto el rango de flujo deseado. El aparato tal como se describe en la Reivindicación 1 1 , caracterizado además porque, el agente activo es seleccionado del grupo que consiste de insulina, ciclosporina, hormona paratiroides, hormona de estimulación de folículo, alfa-1 -antitripsina, budesonida, hormona de crecimiento humano, hormona de liberación de hormona de crecimiento, alfa interferon, beta interferon, factor de estimulación de crecimiento en colonia, hormona de liberación de hormona de leutinización , calcitonina, heparina de bajo peso molecular, somatostatina, anticuerpo de virus sinsitial respiratorio, eritropoietina, Factor VI I I , Factor IX, ceredasa, ceresima y análogos, agonistas y antagonistas de los mismos. . Un aparato para la administración de un agente activo a los pulmones de un paciente humano, caracterizado además porque el aparato administra una formulación de agente activo aerosolizado en un rango de flujo de aspiración menor a 17 litros por minuto. El aparato tal como se describe en la Reivindicación 18, caracterizado además porque, la formulación de agente activo aerosolizado está en forma de polvo. El aparato tal como se describe en la Reivindicación 18, caracterizado además porque, el rango de flujo de aspiración es de 10 litros por minuto o menos. Un aparato para la administración de insulina a los pulmones de un paciente humano, caracterizado además porque, dicho aparato administra una formulación de insulina aerosolizada, en un rango de flujo de aspiración menor a 17 litros por minuto, El aparato tal como se describe en la Reivindicación 21 , caracterizado además porque, el rango de flujo de aspiración es de 10 litros por minuto o menos. R E S U M E N La presente invención está dirigida a métodos y aparatos para la administración de una formulación de agente activo a los pulmones de un paciente humano. La formulación de agente activo puede estar en la forma de polvo, y puede ser nebulizada, o puede estar mezclada con un propulsor. Se descubrió que la biodisponibilidad del agente activo incrementa en estos rangos de flujo, cuando se compara con los rangos de flujo de aspiración de 17 litros por minuto o más.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/078,212 | 1998-03-16 | ||
US60/078,214 | 1998-03-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA00008994A true MXPA00008994A (es) | 2001-11-21 |
Family
ID=
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