MXPA00007659A - Composiciones farmaceuticas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de reductasa CoA HMG elácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5- dihidorxihept-6-enóico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo y una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención describe composiciones farmacéuticas y más particularmente a una composición farmacéutica que contiene ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] - (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enóico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (y que es referido mas adelante como "el Agente") . En particular las sales de calcio y sodio, y especialmente la sal de calcio, la sal bis [ (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [ácido metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] - (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico] de calcio (de la fórmula I mas posterior) .

El agente es descrito como un inhibidor de la reductasa CoA 3-hidroxi-3-metilglutarilo (reductasa CoA HMG) en la solicitud de la Patente Europea, publicación No. 0521471 y en Bioorgánica y Química medicinal, (1997), 5(2), 437-444 y es útil en el tratamiento de la hipercolesterole ía, hiperlipidproteinemía y aterosclerosis .

REF.: 122011 Un problema asociado con el Agente es que sufre de degradación bajo ciertas condiciones. La mayor degradación de los productos formados son los que corresponden a la lactona (3R, 5S) (referido mas adelante como "la lactona") y un producto de oxidación (referido mas adelante como ??B2") en el cual el grupo hidroxilo adyacente al doble enlace carbono-carbono es oxidado a una funcionalidad cetona. El potencial para la degradación significante del Agente lo hace difícil para formular y proporcionar una composición farmacéutica con una vida de almacenamiento aceptable para un producto de mercado .

Las formulaciones farmacéuticas de ciertas sales del ácido 7-sustituido-3, 5-dihidroxi-ß-h'eptenóico, el cual es un inhibidor de la reductasa CoA HMG, son descritas en la Patente UK 2262229, y entonces son sensitivas a una degradación del pH. Estas formulaciones requieren la presencia de un medio alcalino (tal como un carbonato o bicarbonato) capaz de impartir un pH de por lo menos de 8 a una solución acuosa o dispersión de la composición.

Sin embargo, hemos encontramos que el Agente no es suficiente para mejorar la estabilidad al controlar únicamente el pH en la formulación. Encontramos que con la estabilidad del Agente es mejorada por la selección de una sal inorgánica para ser añadida a la composición que contiene uno o más cationes inorgánicos multivalentes . Entre tanto no desea ser limitado por la teoría creemos que el catión inorgánico multivalente estabiliza la estructura del Agente y lo hace menos susceptible a la oxidación y/o lactonización.

Presentamos como un aspecto de la invención (1) Una composición farmacéutica que comprende el Agente como un ingrediente activo y una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente. (2) El uso de una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente como un Agente estabilizador en una composición farmacéutica que comprende el Agente .

Los aspectos preferidos de la invención son: (1) donde el Agente está presente en la composición en mas de 5 mg, preferiblemente mas de 10 mg. Las composiciones excluidas son aquéllas en donde el Agente está presente en 1 mg, 2 mg, 5 mg y 10 mg. Las composiciones preferidas son aquéllas donde la cantidad de Agente es 20 mg, 40 mg u 80 mg. (2) En donde la compuesto estabilizador no es la hidrotalcita sintética. (3) La composición farmacéutica formada es una tableta o un polvo.

'Preferiblemente la composición farmacéutica de la invención es una tableta.

El catión multivalente encontrado en la sal inorgánica puede ser seleccionado de los siguientes, calcio, magnesio, zinc, aluminio hierro o una mezcla de lo mismo. Los cationes ultivalentes preferidos son calcio, aluminio y magnesio o una mezcla de los mismos. Los cationes multivalentes preferidos especialmente son aluminio y magnesio o una mezcla de los mismos.

El contra anión en la sal orgánica puede ser seleccionado de un fosfato, un carbonato, un silicato, un óxido y un metasilicato. Los contra aniones preferidos son seleccionados de un carbonato, un silicato, un óxido y un metasilicato. Los contra aniones especialmente preferidos son seleccionados de silicato, un óxido o un metasilicato.

Los aspectos individuales de la invención incluyen una sal inorgánica que comprende un catión multivalente seleccionado de cualquiera de los anteriores y un anión contrario también seleccionado de cualquiera de los anteriores .

Las sales inorgánicas preferidas para su uso en la presente invención son; metasilicato magnesio de aluminio (Neusolin™, limitado a Fuji Chemical Industry) , fosfato de calcio dibasico o tribásico, fosfato de magnesio tribásico y fosfato de aluminio tribásico. El metasilicato magnesio de aluminio y el fosfato de calcio tribásico son especialmente preferidos.

Es también preferible que dicha composición tenga una buena proporción de flujo para asistir el proceso de fabricación en formas de dosis unitarias para la administración oral, por ejemplo en tabletas, y una buena desintegración y características de disolución cuando sea procesado en tabletas para su administración oral, estas tabletas pueden ser de diferentes intensidades de dosis.

La proporción de la sal inorgánica para el Agente en la composición farmacéutica es, por ejemplo, dentro del rango de 1:80 a 50:1 en peso, por ejemplo 1:50 a 50:1 en peso, tal como 1:10 a 10:1 en peso, y más particularmente 1:5 a 10:1 en peso.

Preferiblemente la composición farmacéutica de la invención es formulada en una forma de dosis oral, tal como una tableta. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención comprende una composición farmacéutica que comprende el Agente, una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente, y uno o más rellenos, sustancia aglutinante, desintegrantes o lubricantes. Aún otro aspecto de la invención describe a una composición farmacéutica para administración oral que comprende el Agente, uno o más rellenos, una o más sustancias aglutinantes, uno o más desintegrantes, uno o más lubricantes y una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente.

Adecuados rellenos incluyen, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidones, almidones modificados, manitol, sorbitol, sales inorgánicas, derivados de celulosa (por ejemplo celulosa microcristalina, celulosa) , sulfato de calcio, xilitol y lactitol.

Adecuadas sustancias aglutinantes incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona, lactosa, almidones, almidones modificados, azúcares, goma de acacia, goma del tragacanto, goma guar, pectina, sustancia aglutinante de cera, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, copolividona, gelatina y alginato de sodio.

Adecuados desintegrantes incluyen, por ejemplo, carmelosa cruzada de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, glicolato almidón de sodio, grano de almidón, celulosa microcristalina, metilcelulosa de hidroxipropilo, y celulosa de hidroxipropilo.

Adecuados lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados, aceite mineral, glicoles de polietileno y fumarato de sodio estearilo.

Excipientes convencionales adicionales los cuales pueden ser añadidos incluyen preservativos, estabilizador, anti-oxidantes, condicionantes de flujo de sílice, antiadherentes o glidantes.

Qtros adecuados rellenos, sustancias aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y excipientes adicionales los cuales pueden ser usados son descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipiente, 2a Edición, Asociación Farmacéutica Americana; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2a Edición, Lachman León, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets Volumen 1 ,2a Edición, Lieberman, Hebert A., et al, 1989/ Modern Pharmaceutics., Gilbert and Rhodes Christopher T, 1979; y Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 15a Edición, 1975.

Típicamente el Agente estará presente en una cantidad dentro del rango de 1 al 50%, por ejemplo, de 1 al 25%, tal como de 1 al 20%, y particularmente de 5 al 18% en peso.

Típicamente la sal inorgánica, tal como un fosfato de calcio tribásico, estará presente en una cantidad dentro del rango de 1 al 25%, por ejemplo, de 1 al 20%, tal como de 5 al 18%.

Típicamente uno o más rellenos estarán presentes en una cantidad de 30 al 90% en peso.

Típicamente una o más sustancias aglutinantes estarán presentes en una cantidad de 2 al 90% en peso.

Típicamente uno o más desintegrantes estarán presentes en una cantidad de 2 a 10%, y especialmente de 4 a 6% en peso .

Se apreciara que un excipiente particular puede actuar tanto como una sustancia aglutinante y un relleno, o como una sustancia aglutinante, un relleno y un desintegrante. Típicamente, la cantidad combinada de relleno, sustancia aglutinante y desintegrante comprende, por ejemplo, de 70 al 90% en peso de la composición.

Típicamente uno o más lubricantes estarán presentes en una cantidad de 0.5 al 3%, y especialmente de 1 a 2% en peso.

La composición farmacéutica de la invención puede ser preparada, usando técnicas estándar y procesos de manufactura generalmente conocidos en la técnica, por ejemplo, mezclado en seco los componentes. Por ejemplo, el Agente y una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente, uno o mas rellenos, una o mas sustancias aglutinantes y uno o mas desintegrantes, así como otros excipientes adicionales si se desea son mezclados juntos. Los componentes de la mezcla anterior son mezclados, o la mezcla misma, puede ser pasada a través de un tamiz de malla, por ejemplo en una tamiz de malla de 400-700 um. Un lubricante, el cual el cual también puede ser tamizado, es también agregado a la mezcla y el mezclado continúa hasta que sea obtenida una mezcla homogénea. La mezcla es entonces comprimida en tabletas. Alternativamente, una técnica de ganulación húmeda puede ser empleada. Por ejemplo, el Agente y una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente, uno o mas rellenos, una o mas sustancias aglutinantes y una porción de un desintegrante, así como otros excipientes adicionales si se desea, se mezclan juntos, por ejemplo usando un granulador, y la mezcla de polvo es granulada con un pequeño volumen de agua purificada. El granulado es secado y pasado a través de un molino. El remanente del desintegrante y un lubricante se añaden a la granulación molida y después mezclando la mezcla homogénea resultante es comprimida en tabletas. Se apreciara que las modificaciones del mezclado en seco y las técnicas de granulación húmeda, incluyendo la orden de la adición de los componentes y sus tamizados y mezclados antes de la compresión en tabletas, pueden ser llevados a cabo de acuerdo a los principios conocidos en el ámbito .

Un revestimiento de la tableta puede entonces ser aplicado, por ejemplo, por revestimiento por rocío, con una formulación de revestimiento de película basada en agua. El revestimiento puede comprender, por ejemplo, lactosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, triacetino, dióxido de titanio y óxidos férricos. Las combinaciones del ingrediente del revestimiento son comercialmente disponibles, tales como aquéllos descritos en los Ejemplos posteriores. El revestimiento puede comprender, por ejemplo, de 0.5 al 10% en peso de la composición de la tableta, particularmente de 1 al 6%, y preferiblemente de 2 al 3%. Los revestimientos contienen óxidos férricos son preferidos especialmente ya que reducen la proporción de formación de los productos de fotodegradación del Agente.

Presentamos como un aspecto de la presente invención una composición farmacéutica que comprende el Agente, la composición que tiene un revestimiento protector ligero de óxido férrico . Además, un aspecto de la presente invención comprende un método de preparación de una composición farmacéutica estabilizada la cual comprende la administración del Agente con una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente. Un aspecto adicional de la presente invención comprende un método para producir una composición farmacéutica estabilizada la cual comprende la incorporación de una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente en una composición farmacéutica que contiene el Agente.

EJEMPLO 1 El agente 2.50 mg Fosfato de calcio 20.0 mg tribásico Celulosa 47.0mg microcristalina Monohidrato de 47.0 mg lactosa Glicolato almidón 3.00 mg de sodio Hidroxitolueno 0.05 mg butilatado Estearato de 1.00 mg magnesio El Agente, la celulosa microcristalina, el monohidrato de lactosa, el glicolato almidón de sodio, fosfato de calcio tribásico, e hidroxitolueno butilatado son mezclados juntos por 10 minutos. El éstearato de magnesio se tamiza a través de un tamiz de malla #40 (425 um) y se añade a la mezcla y se continúa mezclando por unos tres minutos más. La mezcla homogénea resultante se comprime en tabletas.

Las tabletas son almacenadas a 70°C/80% de humedad relativa por una semana. Después de una semana se encuentra que solo el 0.11% p/p del producto de oxidación B2 se ha formado y solo 0.50% p/p de la lactona.

Ejemplo 2 El agente 2.50 mg Providona 2.50 mg Fosfato de calcio 20.0 mg tribásico Celulosa 47. Omg microcristalina Manitol 47.0 mg Glicolato almidón 3.00 mg de sodio Hidroxitolueno 0.05 mg butilatado Estearato de 1.00 mg magnesio El Agente, providona, manitol, celulosa microcristalina, hidroxitolueno butilatado, fosfato de calcio tribásico y glicolato almidón de sodio (en las cantidades dadas posteriormente) son mezclados de 5 a 60 minutos. El estearato de magnesio se tamiza a través de un tamiz de malla #40 (425 um) y se añade a la mezcla y se mezcla continuamente por unos tres minutos más. La mezcla homogénea resultante se comprime en tabletas. Las tabletas comprimidas son revestidas por rociado con una mezcla de metilcelulosa de hidroxipropilo, polietilenglicol 400, dióxido de titanio y óxido férrico (reconocido como espectro de mezcla™ por Warner-Jenkinson) y agua en un revestimiento de crisol. El incremento del peso proporcionado por el revestimiento es de 1 al 6% p/p, y preferiblemente 2 a 3% p/p.

Las tabletas son almacenadas a 70°C/80% de humedad relativa por una semana. Después de una semana se encuentra que solo el 0.06% p/p del producto de oxidación B2 se ha formado y solo 2.22% p/p de la lactona.

Ejemplo 3 El agente 2.60 mg Crospovidona 3.75 mg Fosfato de calcio 5.66 mg tribásico Celulosa 15.5 mg microcristalina Monohidrato de 46.5 mg lactosa Estearato de 0.94 mg magnesio El agente y la crospovidona son mezclados juntos por 5 minutos y la mezcla entonces es pasada a través de un tamiz de 400-700 um. Una pequeña porción de la celulosa microcristalina es pasada enseguida a través de un tamizado. El material tamizado es mezclado con los otros ingredientes, excluyendo el lubricante, por 10 minutos. El estearato de magnesio es pasado a través de un tamiz de malla #40 (425 um) y se añade a la mezcla y la mezcla es mezclada por unos 3 minutos más. La mezcla homogénea resultante se comprime en tabletas. Las tabletas comprimidas son revestidas por rociado con una mezcla de monohidrato de lactosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, triacetino y óxido férrico (reconocido como Opadry II™ por Colorcon) y agua en un revestimiento de crisol. El incremento en el peso proporcionado por el revestimiento es de 1 al 6% p/p, y preferiblemente de 2 al 3% p/p.

Las tabletas son almacenadas a 70°C/80% de humedad relativa por una semana. Después de este tiempo solo el 0.19% p/p del producto de oxidación B2 se ha formado y solo 2.71% p/p de la lactona.

Ejemplo 4 El agente 2.50 mg Providona 2.50 mg Fosfato de calcio 20.0 g tribásico Celulosa 34.5 mg microcristalina Monohidrato de 34.0 mg lactosa Glicolato almidón 6.00 mg de sodio Hidroxitolueno 0.05 mg butilatado Estearato de 1.00 mg magnesio Una porción de fosfato de calcio tribásico y de hidroxitolueno butilatado son mezclados por 30 segundos' en una bolsa. El Agente, la providona, el remanente del fosfato de calcio tribásico, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, la mezcla de fosfato de calcio tribásico/hidroxitolueno butilatado y una porción de glicolato almidón de sodio son mezclados en un granulador por 30 segundos. La mezcla del polvo es granulada con agua purificada por 1 minuto en la proporción de adición de 70 mg/tableta/minuto. La granulación es secada en un lecho fluidizado desecante a 50°C hasta que la pérdida en seco sea menor que 2% p/p. La granulación secada es pasada a través de un molino (por ejemplo Cornil™) . La granulación molida y el remanente del glicolato almidón de sodio son mezclados por aproximadamente 5 minutos. El estearato de magnesio se tamiza a través de tamiz de malla #40 (425 um) y se añade a la mezcla y el mezclado continúa por otros 3 minutos más. La mezcla homogénea resultante se comprime en tabletas .

Las tabletas son almacenadas a 70°C/80% de humedad relativa por una semana. Después de este tiempo solo el 0.23% p/p del producto oxidado B2 se ha formado y solo el 0.28% p/p de la lactona.

Formula I Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante, para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] - (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enóico o una sal • farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo y una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente.

2. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada porque, el catión de la sal inorgánica es seleccionado de calcio, magnesio, zinc, aluminio y hierro.

3. Una composición farmacéutica como se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque, la sal inorgánica es seleccionada de metasilicato magnesio de aluminio, fosfato de calcio tribásico, fosfato de magnesio tribásico y fosfato de aluminio tribásico

4. Una composición farmacéutica como se reivindica ?n la reivindicación 3, caracterizada porque, la sal inorgánica es metasilicato magnesio de aluminio.

5. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque es una tableta o un polvo.

6. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque, mas de 5 mg de ingrediente activo está presente.

7. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6, caracterizada porque, mas de 10 mg de ingrediente activo está presente.

8. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque, la sal inorgánica en la cual el catión es multivalente no es hidrotalcite sintético.

9. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque, la proporción de la sal inorgánica del ingrediente activo está en el rango de 1:80 a 50:1 en peso.

10. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquier reivindicación precedente caracterizada porque adicionalmente comprende uno o más rellenos, sustancia aglutinante, desintegrantes o lubricantes.

11. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque, el ingrediente activo está presente en una cantidad de 1 al 50% en peso de la composición.

12. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque, la sal inorgánica está presente en una cantidad de 1 al 50% en peso de la composición.

13. Una composición farmacéutica como se reivindica en las reivindicaciones 10 o 13, caracterizada porque, el relleno está presente en una cantidad de 30 a 90% en peso de la composición.

14. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque, la sustancia aglutinante está presente en una cantidad de 2 al 90% en peso de la composición.

15. Una composición farmacéutica como se reivindica en las reivindicaciones 10, 13 o 14, caracterizada porque, el desintegrante está presente en una cantidad de 2 al 10% en peso de la composición.

16. Una composición farmacéutica como se reivindica en las reivindicaciones 10, 13 o 14, caracterizada porque, el lubricante está presente en una cantidad de 0.5 a 3% en peso.

17. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedidas, caracterizada porque, el ingrediente activo es la sal de calcio del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] - (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enóico .

18. El uso de una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente para estabilizar el compuesto del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [ etil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] - (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enóico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El uso como se reivindica en la reivindicación 18 caracterizado porque la sal inorgánica en la cual el catión es multivalente es seleccionado de metasilicato magnesio de aluminio, fosfato de calcio tribásico, fosfato de magnesio tribásico y fosfato de aluminio tribásico.

20. El uso como se reivindica en la reivindicación 19 caracterizado porque la sal inorgánica en la cual el catión es metasilicato magnesio de aluminio.

21. Un método para producir una composición farmacéutica estable caracterizada porque comprende la incorporación a una sal de fosfato tribásico en la cual el catión es multivalente en una composición farmacéutica que contiene el compuesto del ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] -(3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enóico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un método como se reivindica en la reivindicación 21 caracterizado porque la sal inorgánica en la cual el catión es multivalente es metasilicato magnesio de aluminio.