MXPA00007579A - Formulaciones liquidas orales de inhibidores de la transcriptasa inversa del vih de benzoxazinonas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida oral agradable de compuestos de benzoxazinona empleados como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, que comprende el ingrediente activo de benzoxazinona en un vehículo líquido que comprende triglicéridos deácidos grasos de cadena media. Otros agentes de formulaciones tales como agentes endulzantes, agentes de suspensión de lecitina, etc, pueden ser opcionalmente agregados.

Description

FORMULACIONES LIQUIDAS ORALES DE INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DEL VIH DE BE ZOXANI ONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de buen sabor, de compuestos de benzoxazinona los cuales son empleados en la inhibición de un retrovirus designado virus de inmunodeficiencia humana (HIV) , la prevención o tratamiento de la infección por VIH y en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante (SIDA) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN De particular interés para la presente invención está la clase de compuestos de benzoxazinona descritos en la Patente Estadounidense No. 5,519,021. Representativos de esta clase de compuestos es el compuesto (-) 6-cloro-4-ciclopropil-etinil-4-trifluorometil-1 , 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona . Se ha encontrado que estos compuestos de benzoxazinonas en formulaciones acuosas causan irritación indeseada y ardor en la garganta en la REF: 121401 administra ion oral y por tal razón, podrán ser formulacior.es inadecuadas para la comercialización. También, s ha encontrado que los solventes no acuosos tradiciona es tales como propilenglicol, alcohol y polietilen licoles no mejoran significantemente su sabor agrá able. Además, una solución de estos fármacos en aceite iuineral se encontró también inaceptable. Pe r lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones líquidas de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH de benzoxazinc ñas, los cuales son agradables y placenteros cuando se ngieren .

BREVE DESCR IPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composicior es líquidas orales que comprenden un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH de benzoxazinc na y un vehículo líquido que comprende esteres de polioles de ácidos grasos de cadena media. Otros compí nentes los cuales pueden estar presentes en las compos iciones de la presente invención, incluyen agentes endulzantes, agentes emulsificantes, antimicrobi anos, conservadores, agentes de suspensión, agentes s aborizantes, colorantes, antioxidantes o anestésicos orales tópicos. En las composiciones de la presente invención, el compuesto de benzoxazinona está en solución en el componente del éster de ácido graso de cadena media, pero cuando los agentes endulzantes insolubles son empleados, las composiciones toman la apariencia física de una suspensión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un componente principal de la composición de la presente invención es el inhibidor de benzoxazinona presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. Como se mencionó previamente, los compuestos de la clase descrita en la Patente Estadounidense No. 5,519,021 son de interés particular para las composiciones de la invención. La descripción de la Patente Estadounidense No, 5,519,021 en su totalidad está aquí incorporada para referencia como de la clase de inhibidores de benzoxazinona los cuales están indistintamente empleados en las composiciones de la presente invención y están propuestos para estar incluidos en el término "agente inhibidor de la transcriptasa del VIH de benzoxazinona" como se usó aquí. Especialmente preferido es el compuesto (-) cloro- -ciclopropil -etini 1- -trifluorometil-1, -dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona, que tienen el nombre de fármaco genérico "efavirenz", sin embargo, se encontró que los compuestos de otra clase de compuestos relacionados son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH activo pueden ser adecuados como el agente terapéutico activo en las composiciones de la presente invención, y cuando tal es el caso, también están incluidos en el término "agente inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH de benzoxazinona" como se usó aquí. La concentración del agente inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH en la composición, variará dependiendo de la naturaleza del paciente, el efecto terapéutico deseado, el tamaño de la unidad de dosificación empleada, la frecuencia de dosificaciones y otras consideraciones también dentro del conocimiento de aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas . En general, el rango para el agente inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH en la composición, puede variar de 0.1 a 15% en peso (peso) . Más preferiblemente, el componente de la substancia del fármaco, variará de 1 a 5% en peso en la composición. El otro componente principal de la composición de esta invención es el vehículo líquido compuesto de esteres de poliol de ácidos grasos de cadena media. Este término de "esteres de poliol de ácidos grasos de cadena media" está propuesto para incluir esteres y esteres mezclados de glicerol, propilenglicol u otros polioles de cadena abierta tal como polietilenglicol, se hacen reaccionar con ácidos grasos de cadena media, en donde dicho ácido tiene una longitud de cadena entre 6 y 12 átomos de carbono. Particularmente preferido para las composiciones de la presente invención están los triglicéridos o diglicéridos de los ácidos grasos C8-C?o comercialmente disponibles del aceite de co co fraccionado. Los productos comercialmente disponibles de esta descripción se venden bajo los nombres comerciales "Miglyol" y "Captex 300", los cuales están descritos por tener una composición típica de aproximadamente 68% de triglicéridos de ácidos grasos C8 (caprílico) y aproximadamente 28% de triglicéridos de ácidos grasos Cío (caprílico) con niveles menores de triglicéridos de ácidos grasos C6 y C? . El componente de éster de ácido graso de cadena media sirve como el vehículo solvente para el agente activo en la formulación de las composiciones de la presente invención y está presente en la composición en el rango de 50 a 99%, por peso, más preferiblemente de 70% a 99% en peso. Preferiblemente, las composiciones de la invención, contendrán un agente endulzante, el cual es empleado en la reducción del sabor aceitosos del éster del ácido graso de cadena media y así contribuye en una forma significante en la elaboración de las composiciones más agradables. El agente endulzante puede seleccionarse a partir de un azúcar tal como sucrosa, manitol, sorbitol, xilitol, lactosa, etc, o un substituto de azúcar tal como ciclamato, sacarina, aspartame, etc. Si los substitutos de azúcar son seleccionados como el agente endulzante la cantidad empleada en las composiciones de la invención .serán substancialmente menores que si se emplean los azúcares. Tomando esto en consideración, el agente endulzante puede ser usado en la composición en el rango de 0.1 a 50% en peso, y más preferiblemente en el rango de 0.5 a 30% en peso. Los agentes endulzantes más preferidos son los azucares particularmente la sucrosa. El tamaño de partícula de la sucrosa en polvo usada se ha encontrado por tener una influencia significante en la apariencia física de la composición terminada y su última aceptación por el sabor. El tamaño de partícula preferido del componente sucrosa cuando se usa está en el rango de 200 a menos de 325 de malla de Tamiz Estándar US. Las composiciones de la presente invención pueden también contener otros componente rutinariamente utilizados en la formulación de las composiciones farmacéuticas . Un ejemplo de tales componentes es la lecitina. Se usa en composiciones de la invención como un agente emulsificante en el rango desde 0.05 a 1% en peso, más preferiblemente de 0.1 a 0.5% en peso, puede posiblemente servir para mejorar la adsorción del agente del fármaco activo. Otros ejemplos de los componentes que pueden ser usados son conservadores antimicrobianos, tales como ácido benzoico o parabenos; agentes suspensores, tal como dióxido de sílice coloidal; antioxidantes; anestésicos orales tópicos; agentes saborizantes; y colorantes. La selección de tales componentes opcionales y su nivel de uso en las composiciones de la invención están dentro del nivel del experto en la técnica y deberán ser aún mejor apreciados a partir de los ejemplos de trabajo proporcionados aquí posteriormente. En los Ejemplos I-VI, la lecitina, ácido benzoico o conservadores de parabenos, cuando se usan, son disueltos primero en los triglicéridos caprílico-cáprico usando un mezclador Lightnin® u otro mezclador adecuado. El fármaco es entonces disuelto en el vehículo. Cuando se usa, el dióxido de sílice coloidal es entonces dispersado y se agrega color y sabor. La sucrosa u otro agente endulzante, cuando se usan, son entonces agregados y la mezcla se agita para obtener una dispersión homogénea en el vehículo. El orden de adición de los ingredientes puede variar para preparar una suspensión que se observa elegante. El fármaco está en solución, pero el producto tiene la apariencia de una suspensión farmacéutica elegante. Sin enlazarse por el mecanismo de prevención de la irritación que arde en la garganta, no deseado, parece que la solubilización. del fármaco en el triglicérido caprílico-cáprico previene el contacto directo del fármaco con la mucosa oral mientras el producto es ingerido debido a la incapacidad del fármaco a la división fuera del aceite hasta la ingestión.

Ejemplo I Ingrediente de formulación Composición, Por 100 L I 11 Substancia de fármaco efavirenz 0.1 g 15 g Ácido caprilico-cáprico 100 mL 100 mL Triglicéridos cs ad Ejemplo II Ingrediente de formulación Composición, Por 100 L Substancia de fármaco efavirenz 2 g Dióxido de silicona coloidal, NF 0.1 g Óxido férrico, NF ( colorante ) 0.1 g Sabor a fresa 0.04 -- g Confeccionador de azúcar, NF 30 g Triglicéridos de ácido caprilico-caprico, cs ad. 100 mL Ejemplo III Ingrediente de formulación Composición, Por 100 mL Substancia de fármaco efavirenz 2 q Lecitina, NF 0.5 g Ácido benzoico, USP 0.1 g Dióxido de silice coloidal, 1.5 g NF Óxido férrico, NF 0.1 g ( colorante ) Sabor fresa 0.04 g Confeccionador de azúcar, NF 30 g Triglicéridos de ácido caprilico-cáprico, cs . Ad . 100 mL Ejemplo IV Ingrediente de formulación Composición, Por 100 mL A B C D E Substancia de fármaco efavirenz 0. 1 g 10 g 2 g 5 g 0 1 g Lecitina, NF 0.05 g - - 0.1 g 0.5 g Ácido benzoico, USF 0.1 g 0. 1 g 0.2 g - - Metilparabeno, NF - 0.1 g - - 0. 1 g Propilparabeno, NF - 0.02 g - 0. 1 g 0.02 g Dióxido de silice coloidal, NF 0.2 g 0.5 g 0. 1 g 0.2 g - Colorante - cs - cs - Sabor - cs cs - - S Suuccrroossaa,, NNFF,, ppoollvvoo ffiinnoo 10 g 50 g - - - wMa-. _ni- jt.o_l1, tU,S~ ,P-, -po-) ]l_ Vv0o ffÍinn?í - - 30 g - 30 g Soorrbbiittooll,, NNFF,, ppoollvvoo ffiinnío - - - 30 g Ácciiddoo ccaapprriilliiccoo--ccáápprriiccoo 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL TTrriiaglliiccéérriiddooss ,. PPhh..EEuurr.. ci s . add.

Cada una de las formulaciones anteriores de los Ejemplos I-IV, pueden ser administradas oralmente de menos de 1 a varias cucharitas por día a un paciente en necesidad del tratamiento por SIDA.

En otra modalidad de la invención, la formulación líquida de la invención puede ser encapsulada en una cápsula de gelatina suave para administración oral a pacientes. Esto está ilustrado por el siguiente ejemplo de trabajo: Ejemplo V Substancia de fármaco efavirenz 20 mg Triglicéridos de Ácido caprilico- cáprico 130 mg Las cantidades anteriores de la substancia de fármaco y los triglicéridos se mezclaron juntos en recipientes adecuados hasta que la substancia del fármaco fue completamente disuelta en los triglicéridos . La solución resultante se lleno entonces en cápsulas de gelatina suave de un tipo convencional, utilizando equipo de fabricación farmacéutica convencional para este propósito. Las cápsulas de gelatina suave en adición para contener la gelatina y el agua usualmente contienen un plastificador tal como glicerina y/o sorbital. Los ingredientes adicionales, tales como agentes colorantes y de opacidad pueden también ser incluidos. Si se desea, el rellenador se preparara como se describe anteriormente también puede estar encapsulado en conchas o cascaras de cápsulas de gelatina dura.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención . Habiéndose descrito lo anterior como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica liquida para administración oral, caracterizada porque comprende desde 0.1 a 15% en peso de un agente inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH de benzoxazinona y de 55 a 99% en peso de un vehículo líquido que comprende éteres de poliol de ácidos grasos de cadena media.

2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque el agente inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH de benzoxazinona es (- ) 6-cloro-4 -ciclopropil-etini1-4 -trifluorometil-1 , -díhidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona.

3. La composición de la reivindicación 2, caracterizada porque los esteres de poliol de ácidos grasos de cadena media consiste esencialmente de triglicéridos de ácidos grasos C8 y Cío.

4. La composición de la reivindicación 3 contenida en una cápsula de gelatina dura.

5. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un agente endulzante en el rango de 0.1 a 50% en peso.

6. La composición de la reivindicación 5, caracterizada porque el agente endulzante es sucrosa.

7. Una composición farmacéutica líquida para administración oral, caracterizada porque contiene de 1 a 5% en peso de un agente inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH bezoxazinona, de 70 a 99% en peso de triglicéridos de ácidos grasos C8-C?o, de 0.5 a 30% en peso de un agente endulzante y de 0.1 a 0.5% en peso de lecitina .

8. La composición de la reivindicación 7, caracterizada porque el agente inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH de benzoxazinona es (-) 6-cloro-4-ciclopropil-etini1-4-trifluorometil-1 , -dihidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona.

9. La composición de la reivindicación 7, caracterizada porque el agente endulzante es la sucrosa que tiene un tamaño de partícula de 200 a menos de 325 de malla de Tamiz Estándar US.