MXPA00007186A

MXPA00007186A - Antagonistas de vla-4

Info

Publication number: MXPA00007186A
Application number: MXPA/A/2000/007186A
Authority: MX
Inventors: Sompong Wattanasin; Matt Peter Josef Von
Original assignee: Novartis Ag; Novartiserfindungen Verwaltungsgesellschaft Mbh; Matt Peter Josef Von; Sompong Wattanasin
Priority date: 1998-01-23
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2001-07-03

Abstract

Los compuestos de la fórmula I:y sus sales farmacéuticamente aceptables, son antagonistas de VLA-4. Estos sonútiles para inhibir la adhesión celular, y en el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, particularmente enfermedades inflamatorias de las vías aéreas. Son particularmenteútiles para reducir la inflamación post-quirúrgica, especialmente la resultante de cirugía de trasplante.

Description

ANTAGONISTAS DE VLA-4 Esta invención se refiere a compuestos orgánicos que son antagonistas de VLA-4, a la preparación de estos compues-tos, y a su uso como productos farmacéuticos. La adhesión celular (es decir, un proceso mediante el cual las células se asocian unas con otras, migran hacia un blanco específico, o se localizan dentro de la matriz extracelular) es subyacente a muchos fenómenos biológicos. La adhesión celular ocasiona la adhesión de las células hematopoyéticas a endoteliales, y la migración subsecuente de estas células hematopoyéticas hacia afuera de los vasos sanguíneos, y hacia el sitio de la lesión, teniendo por consiguiente un papel en las patologías de mamíferos, tales como inflamación y reacciones inmunes . Diferentes macromoléculas de superficie celular (conocidas como receptores de adhesión celular) median las interacciones de célula-célula y de célula-matriz. Por ejemplo, las integrinas son las mediadoras clave en las interacciones adhe-sivas entre las células hematopoyéticas y otras células. Las integrinas son complejos heterodi éricos no covalentes que consisten en dos subunidades, a y ß. Dependiendo del tipo de sus componentes subunitarios a y ß, cada molécula de integrina se categoriza en su propia subfamilia. Existen cuando menos 12 subunidades alfa diferentes (al-a6, a-L, a-M, a-X, a-IIB, a-V, y a-E) , y cuando menos 9 subunidades ß diferentes (ßl-ß9) . El antígeno muy tardío-4 (VLA-4) , también conocido como integrina a4ßl ó CD43d/CD29, es un receptor de superficie celular de leucocitos que participa en una variedad de adhesiones de célula-célula y de célula-matriz. Es un receptor tanto para la proteína de superficie celular endotelial inducible por citocina, la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) , como para la fibronectina de proteína de matriz extracelular (FN) . Los anticuerpos monoclonales (mAb) anti-VLA-4 inhiben las interacciones adhesivas dependientes de VLA-4 tanto in vi tro como in vivo. Esta inhibición de la adhesión celular dependiente de VLA-4 puede impedir o inhibir diferentes patologías inflamatorias y autoinmunes . La Publicación Internacional Número WO 96/22966 describe compuestos de la fórmula: como útiles para la inhibición, prevención, y supresión de la adhesión celular mediada por VLA-4. Ahora se ha encentrado que ciertos compuestos novedosos tienen muy buena actividad antagonista de VLA-4, y propiedades farmacológicas útiles . De acuerdo con lo .anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto, compuestos de la fórmula I: en donde : Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo fusionado con arilo, cicloalquenilo, arilo, alquilo sustituido por arilo (aralquilo) , alquenilo o alquinilo sustituidos por arilo, alquilo sustituido por cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por cicloalquenilo, biarilo, alcoxilo, alquenoxilo, alquinoxilo, alcoxilo sustituido por arilo (aralcoxilo) , alquenoxilo o alquinoxilo sustituidos por arilo, al- quilamino , alquenilamino , o alquinilamino, alquilamino sustituido por arilo, alquenilamino o alquinilamino sustituidos por arilo, ariloxilo, arilamino, alquilo sustituido por N-• alquilureído, alquilo sustituido por N-arilureído, alquilo sustituido por alquilcarbonilamino, alquilo sustituido por amino- carbonilo, heterociclilo, alquilo sustituido por heterosiclilo , amino sustituido por heterociclilo, aralquilo sustituido por carboxialquilo, arilo fusionado con oxocarbociclilo, o heterociclilalquilo ; R2 es (CH2) q-V- (CH2) q-Vr-R8 ; R3 es H, alquilo, alquenilo, arilo, o heteroarilo; R4 es H, arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, y alquilo sustituido por arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, amido, mono-ó di-alquilaminocarbonilo, mono- ó di-arilaminocarbonilo, al-quilarilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, mono- ó di-acilaminocarbonilo, acilo aromático o alifático, o alquilo opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, halógeno, hidroxilo, mercapto, mono- ó di-alquilamino, mono- ó di '-arilamino, alquilarilamino, mono- ó di-acilamino, alcoxilo, alquenoxilo, ariloxilo, tioal-coxilo, tioalquenoxilo, tioalquinoxilo, tioariloxilo, y heterociclilo; R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, alquilo sustituido por arilo, alquenilo sustituido por arilo, o alquinilo; alquilo opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, halógeno, hidroxilo, mercapto, mono- ó dialquilamino, mono- ó di-arilamino, alquilarilamino, mono- ó di-acilamino, alcoxilo, alquenoxilo, ariloxilo, tioalcoxilo, tioalquenoxilo, tioalquinoxilo, tioariloxilo, y heterociclilo; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo sustituido por arilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquilo sustituido por alcoxilo, alquilo sustituido por aralcoxilo, alquilo sustituido por amino, alquilo sustituido por (alquiloxicarbonilamino sus-tituido por arilo) , alquilo sustituido por tiol, alquilo sustituido por alquilsulfonilo, alquilo sustituido por (tioalquilo sustituido por hidroxilo) , alquilo sustituido por tioalcoxilo, alquilo sustituido por acilamino, alquilo sustituido por al-quilsulfonilamino, alquilo sustituido por arilsulfonilamino, morfolinoalquilo, tiomorfolinoalquilo, alquilo sustituido por morfolinocarbonilo, alquilo sustituido por tiomorfolinocarboni-lo, alquilo sustituido por [N- (alquil, alquenil, o alquinil) - ó (N,N-dialquil, dialquenil, ó dialquinil) -amino] carbonilo, alquilo sustituido por carboxilo, acilaminoalquilo sustituido por dialquilamino; o cadenas laterales de aminoácido seleccionadas a partir de arginina, asparagina, glutamina, S-metil-cisteína, metionina, y los derivados de sulfóxido y sulfona correspondientes de los mismos, glicina, leucina, isoleucina, halo-isoleucina, terleucina, norleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina, alanina, ornitina, histidina, glutamina, valina, treonina, serina, ácido aspártico, beta-cianoalanina, y halotreonina; R7 y R8 son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo carbocíclico, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, arilo carbocíclico, o heteroarilo sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, hidroxilo, mercapto, mono- ó di-alquilamino, mono- ó di-arilamino, alquilarilamino, diarilamino, mono- ó di-acilamino, alcoxilo, alquenoxilo, ariloxilo, tioalcoxilo, tioalquenoxilo, tioalqui-noxilo, tioariloxilo, y heterociclilo; ó R2 y Re , tomados junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un heterociclo; V es 0, NH, S, SO, ó S02; X es C02R5 , P03H, S02R5 , S03H , 0P03H, C02H, ó C0N (R4) 2 ; W es CH ó N; Y es CO , S02 , ó P02 ; Z es (CH2 ) n' , CHR6 , ó NR7 ; n y n' son independientemente de 0 a 4 ; es de 1 a 4 ; p es de 1 a 4; q y q' son independientemente de 1 a 5 ; y r es 0 ó 1; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, son antagonistas de VLA-4, y son útiles para prevenir, suprimir, o inhibir las adhesiones celulares. Por consiguiente, son útiles en los estados de enfermedad de adhesión celular mediados por VLA-4, particularmente inflamación y enfermedades autoinmunes. Son particularmente útiles en la inflamación inducida por cirugía, especialmente cirugía de trasplante. Los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en combina-ción con otros agentes activos en la prevención, supresión, o inhibición de la adhesión celular. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica, particularmente una composición para el antagonismo de VLA-4, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención también proporciona compuestos de la invención, es decir, compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para utilizarse como productos farmacéuticos, particularmente en el antagonismo de VLA- . En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para antagonizar VLA-4 en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero, de preferencia el hombre, que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En un aspecto todavía adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por VLA-4. Los compuestos preferidos de la invención son aquéllos de la fórmula la: II w -' pr la en donde : R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-oxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4 es H, alquilo, alquenilo, arilo carbocíclico, o heteroarilo; X es C0H ó C02-alquilo; y los demás símbolos son como se definen para la fórmula I; o sales farmacéu icamente aceptables de los mismos. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de la fórmula la, en donde Ri es arilo; R2 es metoxi-N-propilo; R3 es H; R es alquenilo o arilo; X es C02H; n es 0; y W es CH; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad particular de la invención se refiere a compuestos de la fórmula Ib: en donde : Ri es N-arilureidofenilo ; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-oxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono; R3 es H; R4 es ?, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueni-lo de 2 a 4 átomos de carbono, o arilo carbocíclico,- n es 1 ó 2 ; m es 1, 2, ó 3 ; X es COOH ó C02R5; y R5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se prefieren los compuestos de la fórmula Ib en donde: Ri es N- (fenilo opcionalmente sustituido) ureidofe-nilo; R2 es metoxipropilo; R3 es H; R4 es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente sustituido; n es 1; es 1 ; y X es COOH; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de la fórmula le: en donde : Ra es H, CH3, Cl, ó NH2; R2 es (CH2)30CH3 ó (CH2)40CH3; R4 es - (CH) = (CH) -CH3, fenilo, 4 -metoxifenilo, ó 3,4-dimetoxifenilo, y T es NH ó CH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. "Alquilo" significa un radical de alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que contiene de 1 a 10, de preferencia de 1 a 6, y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isoamilo, hexilo, y decilo. "Alquenilo" significa un radical de alquenilo de ca-dena recta o de cadena ramificada que contiene de 2 a 10, de preferencia de 2 a 6, y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen eterilo, E- y Z-propenilo, isopropenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-isobutenilo, E- y Z-pentenilo, y decenilo. "Inferior" en conjunto con los términos anteriores, significa un radical que contiene hasta 6 átomos de carbono. "Sustituido" en conjunto con los términos anteriores, significa que este radical está sustituido, por ejemplo, por amino, halógeno, hidroxilo, mercapto, mono- ó dialquilamino, mono- ó diarilalquilamino, mono- ó diarilamino, alcoxilo, ariloxilo, arilo, tioariloxilo, tioalcoxilo, o heterociclilo . "Alquinilo" significa un radical de alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada que contiene de 2 a 10 , de preferencia de 2 a 6 , y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono . Los ej emplos de estos radicales incluyen etinilo (ace-tilenilo) , propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, y decini-lo . "Cicloalquilo" significa un radical de alquilo cíclico que contiene de 3 a 8 , de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono . Los ej emplos de estos radicales de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y ci-clopropilmetilo . "Cicloalquenilo" significa un carbociclo cíclico que contiene de 4 a 8 , de preferencia de 5 a 6 átomos de carbono, y uno o más dobles enlaces . Los ej emplos de estos radicales de cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo, y 2 -metil -2 -butenilo . Arilo significa arilo carbocíclico o heterocíclico (heteroarilo) . "Arilo" (arilo carbocíclico y heteroarilo) significa un anillo aromático o heteroáromático carbocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, y S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene de 0 a 3 he-teroátomos seleccionados a partir de O, N, y S ; o un sistema de de anillo aromático o heteroaromático tricíclico de 13 ó 14 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, y S; cada uno de cuyos anillos está opcionalmente sustituido con.1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de, por ejemplo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior sustituido, alquenilo sustituido, alquenilo sustituido, =0, N02/ halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, -NR'R', acilamino, fenilo, bencilo, fenoxilo, benciloxilo, heteroarilo, y heteroariloxilo, en donde cada uno de fenilo, bencilo, fe-noxilo, benciloxilo, heteroarilo, y heteroariloxilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de, por ejemplo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, fenilo, fenoxilo, bencilo, benciloxilo, carboxilo, carboalcoxilo, carboxamido, hete-roarilo, heteroariloxilo, N02, y -NR'R', en donde R' es H o alquilo inferior. Los sistemas de anillo aromático carbocíclico comprenden fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo. Los sistemas de anillo aromático heterocíclico comprenden furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxa-zolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pi-razolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3, 5-triazinilo, 1, 3 , 5-tritianilo, indolizini-lo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo-[b] furanilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, 1H- indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H- quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftala- zinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, pteri-dinilo, carbazolilo, acrinidilo, fenacinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo. "Arilo" , en lo que se refiere en particular a la agrupación Ri en las fórmulas anteriores, significa arilo carbocíclico o heterocíclico, en particular fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan indepen-dientemente a partir de, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, carboxilo, carboalcoxilo, alquilo sustituido por Ar' , alquenilo o alquinilo sustituidos por Ar' , 1, 2-dioximetileno, 1, 2-dioxietileno, alcoxilo, alquenoxilo, o alquinoxilo, alcoxilo sustituido por Ar' , alquenoxilo o alquinoxilo sustituidos por Ar' , alquilamino, alquenilamino, o alquinilamino, alquilamino sustituido por Ar' , alquenilamino o alquinilamino sustituidos por Ar' , carboniloxilo sustituido por Ar' , alquilcarboniloxilo, acilo alifático o aromático, tal como alcanoílo, alcanoílo sustituido por Ar' , o carbonilo sustituido por Ar' , alquilcarboniloxilo sustituido por Ar' , carbonilamino sustituido por Ar' , amino sustituido por Ar' , oxilo sustituido por Ar' , alquilcarbonilamino, alquilcarbonilamino sustituido por Ar' , aminocarbonilalquilo sustituido por Ar' , alcoxicarbo-nilamino, alcoxicarbonilamino sustituido por Ar' , Ar' -oxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, mono- ó bis- (Ar' -sulfonil) amino, alquilsulfonilamino sustituido por Ar' , morfo-linocarbonilamino, tiomorfolinocarbonilamino, N-alquil-guanidino, N-Ar' -guanidino, N-Ar' -cianoguanidino, N,N-(Ar'-, alquil) guanidino, N,N- (Ar' ,Ar' ) guanidino, N,N-dialquil-guanidino, N,N,N-trialquil-guanidino, N-alquil-ureido, N,N-dialquil-ureido, N-Ar'-ureido, N,N-(Ar', alquil) ureido, y N,N- (Ar' ) 2-ureido; acilcarbonilamino; arilo sustituido por Ar'; acilo aromático o alifático sustituido por acilo aromático; heterociclilo sustituido por Ar' ; cicloalquilo o cicloalquenilo sustituidos por Ar' ; heterociclilalcoxilo; N,N-(Ar', hidroxil) ureido; cicloalquilo o cicloalquenilo sustituidos por Ar' ; biarilo sustituido por Ar' ; aminocarbonilamino sustituido por Ar' ; alquilo sustituido por Ar' -mercapto; arilo sustituido por Ar' -amino; alquilo sustituido por Ar' -oxilo; aminocicloalquilo y cicloalquenilo sustituidos por Ar' ; aralquilaminosulfonilo; aralcoxilo; tioureido sustituido por N-Ar' ; N-aralcoxiureido; N-hidroxiureido; N-alquinilureido; N,N- (alquil, hidroxil) ureido; heterociclilo; arilo sustituido por tioariloxilo; N,N- (aril, alquil) hidrazino; sulfonilheterociclilo sustituido por Ar' ; heterociclilo sustituido por aralquilo; heterociclilo sustituido por cicloalquilo y cicloalquenilo; arilo fusionado con cicloalquilo; alquilo sustituido por ariloxilo; heterociclilamino; arilaminosulfonilo sustituido por Ar' ,- al-quenoílo sustituido por Ar' ; acilaminocarbonilo alifático o aromático; alquenilo sustituido por acilo alifático o aromático; aminocarboniloxilo sustituido por Ar' ; arilo disustituido por Ar',Ar'; acilo sustituido por acilo alifático o aromático; heterociclilcarbonilamino benzofusionado; hidrazino sustituido por Ar' ; aminosulfonilo sustituido por Ar' ; alquilamino sustituido por Ar' ; heterociclilo sustituido por Ar' ; alcanoilamino disustituido por Ar' , Ar' ; cicloalcanoilamino sustituido por Ar' ; heterociclilalcoxilo; N,N,Ar' -hidroxilureido; N,N',Ar'-hidroxilureido; heterociclilcarbonilamino; aminocarbonilhetero-ciclilo sustituido por Ar' ; aminocarbonilo sustituido por Ar' ; carbonilamino sustituido por Ar' ; aminosulfonilamino sustituido por Ar' ; mercaptoalquilo sustituido por Ar' ; biarilo sustituido por Ar' -amino; aralquilaminoalcoxilo; alcoxilo sustituido por alquilo y ariloxilo; heterociclilcarbonilo; sulfonilalquilo sustituido por Ar' ; Ar' -amino-carbociclilo; aralquilsulfonilo; alquenilo sustituido por arilo; heterociclilalquilamino; hete-rociclilalquilaminocarbonilo; sulfonilaminoalquilo sustituido por Ar' ; cicloalquilo sustituido por Ar' ; tioariloxialquilo; tioariloximercapto; cicloalquilcarbonilalquilo; amino sustitui-do por cicloalquilo; arilamino sustituido por Ar' ; ariloxicar-bonilalquilo; ácido ó éster de fosforodiamidilo; ariloxidime-tilsiloxilo; 1,3-indadionilcarbonilalquilo; 1, 3-indadionilcar-bonilo; oxamidilo; heterociclilalquilideno; formamidinilo, ben-zalilzinilo; benzalhidrazino; arilsulfonilureido; bencililami-no; 4- (N-2-carboxialquil-l- (1, 3-benzodioxol-5-il) -amino-N- leucinilalquilamidilarilurea) ; Ar' -carbamoiloxilo, y ureido sustituido por alquilo y ariloxilo; en donde "Ar"' es un grupo arilo carbocíclico o heterocíclico como se define anteriormente, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, 1,2-dioximetileno, 1, 2-dioxietileno, alcoxilo, alquenoxilo, alquinoxilo, alquilamino, alquenilamino, o alquinilamino, alquilcarboniloxilo, acilo alifático o aromático, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil- ó N,N-dialquil-ureido. "Alcoxilo" significa un radical de alquiléter. Los ejemplos de los radicales de alquiléter incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, iso-butoxilo, butoxilo secundario, y butoxilo terciario. "Alquenoxilo" significa un radical de la fórmula alquenilo-O-, en el entendido de que el radical no sea un enoléter. Los ejemplos de los radicales de alquenoxilo incluyen aliloxilo y E- y Z-3-metil-2-propenoxilo. "Alquiniloxilo" significa un radical de la fórmula alquinilo-O-, en el entendido de que el radical no sea un inoléter. Los ejemplos de los radicales de alquinoxilo incluyen propargiloxilo y 2-butiniloxilo. "Tioalc?xilo" significa un radical de tioéter de la fórmula alquilo-S-. "Alquilamino" significa un radical de amino sustituido por mono- ó di-alquilo (es decir, un radical de la fórmula alquilo-NH- ó (alquilo) 2-N-) . Los ejemplos de los radicales de alquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, T-butilamino, y N,N-dietilamino. "Alquenilamino" significa un radical de la fórmula alquenilo-NH- ó (alquenilo) 2-N-, en el entendido de que el radical no sea una enamina. Un ejemplo de un radical de al-quilenilamino es el radical de alilamino. "Alquinilamino" significa un radical de la fórmula alquinilo-NH- ó (alquinilo) 2-N-, en el entendido de que el radical no sea una inamina. Un ejemplo de un radical de alquinilamino es el radical de propar-gilamino. "Ariloxilo" significa un radical de la fórmula arilo-0- . Los ejemplos de los radicales de ariloxilo incluyen fenoxilo, naftoxilo, y piridiloxilo. "Arilamino" significa un radical de la fórmula arilo-NH- . Los ejemplos de los radicales de arilamino incluyen fenila ino (anuido), naftilamino, 2-, 3-, ó 4-piridilamino. "Biarilo" significa un radical de la fórmula ari-lo-arilo-. "Tioarilo" significa un radical de la fórmula arilo-S- . Un ejemplo de un radical de tioarilo es el radical de tio-fenilo. "Cicloalquilo fusionado con arilo" significa un radical de cicloalquilo que comparte dos átomos adyacentes con un radi-cal de arilo. Un ejemplo de un radical de cicloalquilo fusionado con arilo es el radical de ciclobutilo benzofusionado. "Acilo alifático" significa un radical de la fórmula alquilo-CO-, alquenilo-CO-, ó alquinilo-CO- , derivado a partir de un ácido carboxílico. Los ejemplos de los radicales de acilo alifático incluyen acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4- metilvalerilo, acriloílo, crotilo, propiolilo, y metilpropioli-lo. "Acilo aromático" significa un radical de la fórmula arilo-C0- . Los ejemplos de los radicales de acilo aromático incluyen benzoílo, 4-halobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, naftoílo, y piri-dilcarbonilo. "Morfolinocarbonilo" y "tiomorfolinocarbonilo" significan un radical de morfolino N-carbonilado y de tiomorfo-lino N-carbonilado, respectivamente. "Alquilcarbonilamino" significa un radical de la fórmula alquilo-CONH- . "Alcoxilcarboni-lamino" significa un radical de la fórmula alquilo-OCONH- . "Alquilsulfonilamino" significa un radical de la fórmula alquilo-S02NH- . "Arilsulfonilamino" significa un radical de la fórmula arilo-S02NH- . "N-alquilurea" o "N-alquilureido" signi ica un radical de la fórmula alquilo-NH-CO-NH- . "N-arilurea" o "N-arilureido" significa un radical de la fórmula arilo-NH-CO-NH- . "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo, y yodo. "Heterociclo" , a menos que se defina de otra manera en la presente, significa un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros, o un anillo heterocíclico bicíclico de 8 a 11 miembros que está saturado o insaturado, y que opcionalmente puede estar benzofusionado . Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de carbono, y en 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Cualquier nitrógeno del anillo puede estar op-cionalmente sustituido con un sustituyente R4, como se define en la presente para los compuestos de la fórmula I. Un heterociclo puede estar unido en cualquier carbono endocíclico o heteroátomo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos mo-nocíclicos de 5 a 7 miembros, y heterociclos bicíclicos de 8 a 10 miembros. Los heterociclos pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos en las posiciones 1 a 3 del anillo, y opcionalmente pueden estar independientemente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes de arilo. Se incluyen los grupos heteroarilo como se de-finen en la presente, y los heterociclos saturados tales como piperidina, morfolina, pirrolidina, tiazolidina, piperazina, y similares . Se pretende que las definiciones de cualquier sustituyente o símbolo en una molécula particular, sean independien-tes de sus definiciones en cualquier otra parte de la molécula. Por consiguiente, por ejemplo, -N(R4)2 representa -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2/ etcétera. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir en términos de estereoquímica absoluta como (R) ó (S) , o como (D) ó (L) para los aminoácidos. La presente invención, pretende incluir todos los posibles diaestereómeros, así como sus formas racémicas y óptica-mente puras. Los isómeros (R) y (S) , ó (D) y (L) ópticamente activos, se pueden preparar utilizando sintonas quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales . Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefinicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende incluir a los isómeros geométricos tanto E como Z. De la misma manera, se pretende incluir todas las formas tautoméricas. En un grupo preferido de compuestos de la invención, en donde W en la fórmula I es CH, la estereoquímica en este átomo de carbono es (S) , es decir, los compuestos son de la fórmula: en donde Rl r R2 R3, / X Y> Z, , n, y p son como se definen para la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente acepta- ble, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos o bases orgánicos e in-orgánicos . Cuando un compuesto de la presente invención es ácido, se pueden preparar sales a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables . Las sales derivadas a partir de todas las formas estables de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc, etcétera. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundárias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se presenten naturalmente, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio de iones, tales como arginina, be-taina, cafeína, colina, N,N' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2 -dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucosami-na, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tri-propilamina, etcétera. Cuando un compuesto de la presente invención es bási- co, se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Estos ácidos incluyen acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfóni-co, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, y cetiónico, láctico, maleico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, etcétera. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico. Las sales de base también incluyen sales de amonio, de metal alcalino, y de metal alcalinotérreo, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilami-na, y sales con aminoácidos, tales como arginina y lisina. También, los grupos que contengan nitrógeno básico se pueden cua-ternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros de estearilo, y haluros de aralquilo, tales como cloruros de bencilo. Los compuestos de la invención son particularmente útiles en mamíferos como antagonistas de VLA-4, y como inhibidores de la adhesión celular asociada con VLA-4. La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir las adhesiones celulares asociadas con VLA-4, los hace útiles para el tratamiento, aminoración, o prevención de una variedad de enfermedades inflamatorias, inmunes, y autoinmunes.

De preferencia, las enfermedades que se van a tratar con los métodos de esta invención se seleccionan a partir de desórdenes respiratorios (tales como asma) , artritis, psoriasis, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, y enferme-dad inflamatoria del intestino, movilización e incrustación de las células tallo, y anemia de células enfermas. Los compuestos de la fórmula I también son útiles en la cirugía de trasplante; específicamente para el tratamiento de rechazo de xenoinjerto y aloinjerto, tanto crónico como agudo. Con respecto a las enfermedades respiratorias, los compuestos de la invención son útiles como agentes para el tratamiento sintomático o profiláctico de enfermedades inflamatorias de las vías aéreas . Estas enfermedades incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) , como especialmente asma extrínseco (alérgico) . Son útiles para el tratamiento de asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, asma inducido en seguida de infección bacteriana, y otros asmas no alérgicos. También se entiende que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de pacientes menos de 4 ó 5 años de edad que exhiban síntomas de jadeo, particularmente en la noche, o que se diagnostiquen o sean diagnosticables como "bebés jadeantes". La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma se puede manifestar por una frecuencia reducida o una severidad reducida del ataque sintomático, mejora en la función pulmonar, o mejor hiperreactividad de las vías aéreas. Se puede evidenciar además por un requerimiento reducido de terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presenta, por ejemplo, para terapia anti-inflamatoria utilizando un corticosteroide. Otras enfermedades inflamatorias de las vías aéreas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocu-pacional, de los pulmones, ocasionada por una inhalación repetida de polvos) , incluyendo, por ejemplo, aluminosis, asbesto-sis, calicosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Las enfermedades inflamatorias de las vías aéreas adicionales que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en su fase de exacerbación, y exacerbación de hiperreactividad de las vías aéreas a consecuencia de otra terapia con fármacos, por ejemplo aspirina, o terapia con broncodilatador agonista-b. En vista de su actividad anti-inflamatoria, particu-larmente en relación con la inhibición de la activación de eo-sinófilos, los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de desórdenes relacionados de las vías aéreas, por ejemplo eosinofilia, hipereosinofilia, neumonía eosi-nofílica, infestación parasítica (incluyendo eosinofilia tropi-cal) , aspergilosis broncopulmonar, poliartritis nodosa, granu-loma eosinofílico, y desórdenes relacionados con eosinófilos que afecten las vías aéreas, ocasionados por reacción a fármacos . Los compuestos de la invención también se pueden uti-lizar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas, tales como rinitis alérgica. De acuerdo con lo anterior, la invención incluye: (A) el uso de un compuesto de la invención, es decir, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, como se describió anteriormente en la presente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes, o autoinmunes, particularmente artritis, rechazo de trasplante, o enfermedades inflamatorias de las vias aéreas, especialmente asma; y (B) un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, inmune, o autoinmune, particularmente artritis, rechazo de trasplante, o una enfermedad inflamatoria de las vías aéreas, especialmente asma, el cual comprende administrar a un mamífero, particularmente un ser humano, que necesite dicho trata-miento, un compuesto de la invención como se describe anteriormente en la presente. La dosificación in vi tro puede ser entre aproximadamente 10"6 y 10~10 concentraciones molares, de preferencia entre aproximadamente 10~7 y 10~9 concentraciones molares. La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de los compuestos de la invención variará con la naturaleza y se veridad de la condición que se vaya a tratar, con el mamífero involucrado, y con el compuesto particular de la invención y su vía de administración. En general, el rango de dosis diaria está en la escala de 200 a 0.001 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo de un mamífero, de preferencia de 50 a 0.05 miligramos/kilogramo, y más preferiblemente de 1.0 a 0.1 miligramos/kilogramo, en dosis individuales o divididas. En algunos casos, puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos rangos . Cuando se emplea una composición para administración in-travenosa, un rango de dosificación diaria adecuado es de aproximadamente 50 a 0.0005 miligramos (de preferencia de 20 a 0.01 miligramos) del compuesto de la invención por kilogramo de peso del cuerpo. Cuando se emplea una composición para administración oral, un rango de dosificación diaria adecuado es de apro-ximadamente 20 a 0.001 miligramos (de preferencia de 10 a 0.01 miligramos) del compuesto de la invención por kilogramo de peso del cuerpo. Cuando se emplea una composición para administración oftálmica, un rango de dosificación diaria adecuado es de aproximadamente el 10 al 0.01 por ciento (de preferencia del 5.0 al 0.5 por ciento) del compuesto de la invención, normalmente preparado como una solución o suspensión del 2.0 al 0.1 por ciento en peso del compuesto en una formulación oftálmica aceptable . Los compuestos de la invención también se pueden uti-lizar en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Por ejemplo, una formulación ocular típica puede comprender al compuesto solo o en combinación con un agente bloqueador beta-adrenérgico, tal como maleato de timolol, o un agente parasimpaticomimético, tal como pilocarpina. Cuando se utilizan en combinación, los dos ingredientes activos están presentes en partes aproximadamente iguales. Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente a un ser humano, una dosificación efectiva de un compuesto de la inven-ción. Por ejemplo, se pueden emplear las vías oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, etcétera. Las formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticamente acti-vos. La invención incluye estas composiciones para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, inmune, o autoinmune, particularmente artritis, rechazo de trasplante, o una enfermedad inflamatoria de las vías aéreas, especialmente asma. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica (incluyendo dispositivos transdérmicos, aerosoles, cremas, ungüentos, lociones, y polvos para espolvorear) , parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa) , ocular (oftálmica) , pulmonar (inhalación nasal o bucal) , o nasal; aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá en gran parte de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando, y de la naturaleza del ingrediente activo. Convenientemente se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, y se pueden pre-parar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, o mediante inhalación, por ejemplo en aerosol u otras formulaciones atomi-zables, o en formulaciones de polvo seco, utilizando un dispositivo de inhalación apropiado, tal como aquéllos conocidos en la técnica. Para utilizarse en el tratamiento de rinitis alérgica, los compuestos de la invención también se pueden adminis-trar intranasalmente. Un compuesto de la invención se puede combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la naturaleza de la preparación de- seada para administración, es decir, oral, parenteral, etcétera. En la preparación de formas de dosificación oral, se pueden utilizar cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizan-tes, conservadores, agentes colorantes, y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elíxires, y soluciones) ; o vehículos, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granu-ladores, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, et-cétera, en el grado de preparaciones sólidas orales, tales como polvos, cápsulas, y tabletas. Las preparaciones orales sólidas son las preferidas sobre las preparaciones orales líquidas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas son la forma de dosificación unitaria oral preferida. Si se desea, las cápsulas se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. En adición a las formas de dosificación descritas anteriormente, los compuestos de la invención se pueden administrar mediante elementos y dispositivos de liberación controla-da. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, adecuadas para administración oral, se pueden preparar como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o tabletas, cada una conteniendo una cantidad previamente determi-nada del ingrediente activo en forma de polvo o granular, o co-mo una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia. En general, las composiciones se preparan mediante la mezcla uniforme e íntima del ingrediente activo con los vehículos líquidos, los vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, se configura el producto en la forma deseada. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, o agente de acti-vidad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los insertos oftálmicos se hacen a partir de películas moldeadas por compresión que se preparan en una prensa Carver, sometiendo a la mezcla en polvo del ingrediente activo e hidroxipropilcelulosa a una fuerza de compresión de 5,443 kilogramos (medidor) a 149°C durante 1 a 4 minutos. La película se enfría bajo presión haciendo que circule agua fría en la platina. Luego los insertos se cortan individualmente de la película con un perfo-rador en forma de varilla. Cada inserto se coloca en un frasco, el cual luego se coloca en un gabinete de humedad (humedad relativa del 88 por ciento a 30 °C durante 2 a 4 días. Después de removerse del gabinete, los frascos se tapan y luego se pasan por autoclave a 121 °C durante 0.5 horas. Las composiciones que contienen un compuesto de esta invención también pueden comprender un agente adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en corticosteroides, broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizantes de células mástil), anti-inflamatorios, antirreumáticos, inmunosupresores, antimetabolitos, inmunomoduladores, antipsoriáticos, y antidiabéticos. Los compuestos específicos incluyen teofilina, sulfa-salazina, y aminosalicilatos (anti-inflamatorios) ; ciclosporina, FK-506, y rapamicina (inmunosupresores) ; ciclofosfamida y metotrexato (antimetabolitos) , e interferones (inmunomodulado-res) . La invención incluye un compuesto de la invención como se describió anteriormente en la presente, en una forma inhalable, y un medicamento inhalable que comprende este compuesto en una forma inhalable, opcionalmente junto con un vehí-culo farmacéuticamente aceptable en una forma inhalable. La forma inhalable puede ser, por ejemplo, una composición atomizable, tal como un aerosol que comprenda al compuesto de la invención en solución o dispersión en un propelente, o una composición nebulizable que comprenda una dispersión del compuesto de la invención en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico, o una forma de partículas finamente divididas que comprenda al compuesto de la invención en una forma finamente dividida, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma finamente dividida. Una composición en aerosol adecuada para utilizarse como la forma inhalable puede comprender al compuesto de la invención en solución o dispersión en un propelente, el cual se puede seleccionar a partir de cualquiera de los propelentes conocidos en la técnica. Los propelentes adecuados incluyen hidrocarburos, tales como propano normal, butano normal, o isobutano, o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos, e hidrocarburos sustituidos por halógeno, por ejemplo metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos , o ciclobutanos sustituidos por flúor, particularmente 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA134a) , y heptafluoropropano (HFA227) , o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos sustituidos por halógeno. Cuando el compuesto de la invención esté presente en dispersión en el propelente, es decir, cuando esté presente en una forma en partículas dispersadas en el propelente, la composición en aerosol también puede contener un lubricante y un tensoactivo, el cual se puede seleccionar a partir de los lubricantes y tensoactivos conocidos en la materia. La composición en aerosol puede contener hasta aproximadamente el 5 por ciento en peso, por ejemplo del 0.002 al 5 por ciento, del 0.01 al 3 por ciento, del 0.015 al 2 por ciento, del 0.1 al 2 por ciento, de 10.5 al 2 por ciento, o del 0.5 al 1 por ciento en peso del compuesto de la invención, basándose en el peso del propelente. Cuando está presente, el lubricante y el tensoactivo puede estar en una cantidad hasta del 5 por ciento y del 0.5 por ciento, respectivamente, en peso de la composición en aerosol . La composición en aerosol también puede contener etanol como un co-solvente en una cantidad hasta del 30 por ciento en peso de la composición, particularmente para administrarse desde un dispositivo de inhalación presurizado con la dosis medida. Una forma particulada finamente dividida, es decir, un polvo seco, adecuado para utilizarse como la forma inhala-ble, puede comprender al compuesto de la invención en una forma en partículas finamente divididas, opcionalmente junto con un vehículo en partículas finamente divididas, que se puede selec-cionar a partir de los materiales conocidos como vehículos en las composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, y polisacáridos, tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mañosa, sacarosa, lactosa, maltosa, almidones, o dextrano. Como el vehículo especialmente preferido está la lactosa. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o de plástico, o en ampolletas, para utilizarse en un dispositivo de inhalación de polvo seco, de preferencia en unidades de dosificación de 5 micro-gramos a 40 miligramos del ingrediente activo. De una manera alternativa, el polvo seco puede estar contenido como un depó- sito en un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis. En la forma de partículas finamente divididas, y en la composición en aerosol, en donde el compuesto de la inven-ción esté presente en una forma en partículas, el compuesto de la invención puede tener un diámetro de partículas promedio de hasta aproximadamente 10 mieras, por ejemplo de 1 a 5 mieras. El tamaño de partículas del compuesto de la invención, y el de un vehículo sólido donde esté presente en las composiciones de polvo seco, se puede reducir hasta el nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante molienda en un molino de chorro de aire, un molino de bolas, o un molino vibrador, microprecipitación, secado por pulverización, liofilización, o recristalización a partir de medios supercríticos . El medicamento inhalable se puede administrar utilizando un dispositivo de inhalación adecuado para la forma inhalable, siendo estos dispositivos bien conocidos en este campo. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la invención en forma inhalable como se describió anteriormente en la presente, en asociación con un dispositivo de inhalación. En un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de la invención en forma inhalable como se describió anteriormente en la presente. Cuando la forma inhalable sea una composición en ae-rosol, el dispositivo de inhalación puede ser un frasco de aerosol provisto con una válvula adaptada para suministrar una dosis medida, tal como de 10 a 100 microlitros, por ejemplo de 25 a 50 microlitros de la composición, es decir, un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida. Los frascos en aerosol y los procedimientos adecuados para contener dentro de ellos composiciones en aerosol bajo presión, son bien conocidos por los expertos en la técnica de la terapia de inhalación. Cuando la forma inhalable sea una dispersión acuosa, orgánica, o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo de inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo, un nebulizador neumático convencional, tal como un nebulizador de chorro de aire, o un nebulizador ultrasónico, que puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 mililitros, comúnmente de 1 a 10 mililitros de la dispersión; o un nebulizador manual, tal como un nebulizador AERx (ex Aradigm, US) o BINEB (Boehringer Ingeiheim) , que permite volúmenes nebulizados más pequeños, por ejemplo de 10 a 100 microlitros, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable sea la forma en partículas finamente dividí-das, en el dispositivo de inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para suministrar polvo seco desde una cápsula o ampolleta que contenga una unidad de dosificación del polvo seco, o un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis adaptado para sumi-nistrar, por ejemplo, 25 miligramos de polvo seco por acciona- miento. Los dispositivos de inhalación de polvo seco adecuados son bien conocidos . Las actividades y especificidades para Vl?A-4 de los compuestos de esta invención se pueden determinar utilizando ensayos in vi tro e in vivo. La actividad inhibidora de la adhesión celular de estos compuestos se puede medir determinando la concentración de inhibidor requerida para bloquear el enlace de las células que expresan VLA-4 con placas recubiertas con fibronectina, CSl, ó VCAM-I. En este ensayo, se recubren las cavidades de microtitulación con fibronectina (conteniendo la secuencia CS-1) , o CS-1 ó VCAM-I. Si se utiliza CS-1, se debe conjugar con una proteína portadora, tal como albúmina de suero bovino, con el objeto de enlazarse a las cavidades . Una vez que se recubren las cavida-des, se agregan entonces concentraciones variables del compuesto de prueba junto con células que expresen VLA-4 apropiadamente marcadas. De una manera alternativa, el compuesto de prueba se puede agregar primero, y se deja incubar con las cavidades recubiertas antes de la adición de las células. Las células se dejan incubar en las cavidades durante cuando menos 30 minutos. En seguida de la incubación, las cavidades se vacían y se lavan. La inhibición del enlace se mide cuantificando la flúores-cencía o la radioactividad enlazada a la placa por cada una de las diferentes concentraciones del compuesto de prueba, así co-mo para los controles que no contengan compuesto de prueba. Las células que expresen VLA-4 que se pueden utilizar en este ensayo incluyen células Ramos, células Jurkat, células de melanoma A375, así como linfocitos sanguíneos periféricos humanos (PBLs) . Las células utilizadas en este ensayo pueden marcarse de una manera fluorescente o radioactiva. También se puede emplear un ensayo de enlace directo para cuantificar la actividad inhibidora de los compuestos de esta invención. En este ensayo, una proteína de fusión VCAM-IgG que contenga los primeros dos dominios de inmunoglobulina de VCAM (D1D2) unidos encima de la región de articulación de una molécula IgGl (VCAM 2D-IgG) , se conjuga con una enzima marcadora, tal como fosfatasa alcalina (AP) . La síntesis de esta fusión VCAM-IgG se describe en la Publicación del TCP Número WO 90/13300. La conjugación de esa fusión con una enzima marcadora se logra mediante métodos de reticulación bien conocidos . Luego se coloca el conjugado de enzima VCAM-IgG en las cavidades de una placa de filtración de múltiples cavidades, tal como la contenida en el Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA) . Entonces se agregan concentraciones varia-bles del compuesto inhibidor de prueba a las cavidades, seguido por la adición de células que expresen VLA-4. Las células, el compuesto, y el conjugado de enzima VCAM-IgG se mezclan entre sí, y se dejan incubar a temperatura ambiente. En seguida de la incubación, las cavidades se escurren al vacío, dejando atrás las células y cualquier \JCAM enlazada. La cuantificación de la VCAM enlazada se determina medíante la adición de un sustrato colorimétrico apropiado para la enzima conjugada con VCAM-IgG, y determinando la cantidad de reacción con la actividad inhibidora de la adhesión celular. Los compuestos de los ejemplos tienen valores IC50 medidos para el enlace de VLA-4 de un orden tan bajo como 1 nano-molar . Con el objeto de evaluar la especificidad inhibidora de VLA-4 de los compuestos de esta invención, se realizan ensa-yos para otros grupos mayores de integrinas, es decir, ß2 y ß3 , así como otras integrinas 1, tales como VLA-5, VLA-6, y a4ß7. Estos ensayos pueden ser similares a los ensayos de inhibición de adhesión y de enlace directo descritos anteriormente, sustituyendo la célula que exprese integrina apropiada y el ligando correspondiente. Por ejemplo, las células polimorfonucleares (PMNs) expresan las integrinas ß2 sobre su superficie, y se enlazan con ICAM- Las integrinas ß3 están involucradas en la acumulación de plaquetas, y la inhibición se puede medir en un ensayo de acumulación de plaquetas convencional. VLA-5 se enla-za específicamente con las secuencias Arg-Gly-Asp, mientras que VLA-6 se enlaza con laminina. Los compuestos de los ejemplos son selectivos para VLA-4 contra las integrinas relacionadas. Un ensayo in vivo que prueba la inhibición de la hipersensibilidad al contacto en un animal se describe en P.L. Chisholm y colaboradores, Eur. J. Immunol . volumen 23, páginas 682-688 (1993) . Un ensayo que mide la inhibición de las respuestas de las vías aéreas en fase tardía inducidas por antígeno Ascaris, y la hiperresponsividad de las vías aéreas en ovejas asmáticas, se describe en W.M. Abraham y colaboradores, J. Clin. Invest., volumen 93, páginas 776-87 (1994) . Los compuestos de la invención también se pueden probar en el siguiente ensayo.

Eosinofilia pulmonar inducida por antíseno en el ratón Sensibilización de los ratones : Los ratones machos B6D2F1/J se sensibilizan mediante inyección intraperitoneal de 0.5 mililitros de antígeno precipitado en alum conteniendo 8 microgramos de ovalbúmina (OVA) adsorbida en 2 miligramos de gel de hidróxido de aluminio en un vehículo de suero. Cinco días después, se da a los ratones una inyección de refuerzo con OVA-alum. Los animales de control se sensibilizan solamente con alum. Se utilizan 10 ratones por cada grupo. Estímulo y administración del fármaco : Los ratones se colocan en una cámara de plexiglass de 30.48 x 35.56x24.5 centímetros, y se exponen a OVA en aerosol (al 0.5 por ciento en suero) durante 1 hora al principio del experimento (t=0) , y 5 horas después. Los antagonistas de bajo peso molecular se disuelven en sulfóxido de dimetilo al 2 por ciento y Tris 150 mM, pH de 8.8. Se incluye un control de solvente para cada experi- mentó. Los fármacos se administran oralmente 30 minutos antes de la exposición a OVA, y 6 horas después de la primera exposición a OVA. Recolección y análisis de fluido BAL: Los animales se sacrifican mediante asfixia con C02 24 horas después del primer estímulo con antígeno. Las tragueas se exponen y se ca-nulan. Los pulmones se lavan con 0.6 mililitros de regulador (suero regulado de Hanks con Hepes 10 mM, albúmina de suero bovino al 0.5 por ciento, y 10 unidades/mililitro de heparina). El número de eosinófilos en el lavado se evalúa contando el número total de leucocitos, y el porcentaje de eosinófilos por cada muestra. El porcentaje de inhibición se calcula mediante la fórmula: 1 - (# Eos con fármaco en el grupo con OA - # Eos en el grupo sin OA) X 100% (# Eos en el grupo con OA - # Eos en el grupo sin OA) en donde : Eos = número promedio de eosinófilos, con OA = rato-nes estimulados, y sin OA = ratones no estimulados. En este ensayo, los compuestos de los ejemplos administrados en una dosificación de 30 miligramos/kilogramo, dan un porcentaje de inhibición de los valores de eosinofilia de hasta el 77 por ciento. Los compuestos de la invención se pueden sintetizar utilizando técnicas conocidas. Ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 96/22966, incorporada a la presente como referencia, la cual enseña la síntesis de compuestos análogos. La invención se define adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales pretenden ser ilustrativos y no limitantes. Por ejemplo, los compuestos representativos de la fórmula I, en donde W es CH, se preparan mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II: R?-(CH2)p-Y-OH (II) en donde Ri, p e Y tienen el significado definido anteriormente en la presente, o un derivado funcional reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula III: en donde el grupo carboxilo está en una forma protegida, y en donde -R2-R4, Z, n y tienen el significado definido anteriormente en la presente, y si se desea, convertir un compuesto así obtenido a otro compuesto de la invención. La condensación se realiza de acuerdo con la metodología bien co-nocida en la técnica para la formación de amida, por ejemplo, en la presencia de un agente de condensación, tal como clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodi-imida y una base, tal como di-isopropiletilamina, en un solvente inerte (tal como cloruro de metileno) , de preferencia a temperatura ambiente. Los materiales de partida de la fórmula II, tales como los ácidos fenilureidofenilacéticos opcionalmente sustituidos, a su vez, se conocen en la materia, o se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante la condensación de un éster del ácido p-aminofenilacético con el isocianato de arilo apropiado, para obtener el éster del ácido fenilureidofenilacético correspondiente, y se hidroliza el éster resultante. Los materiales de partida de la fórmula III, a su vez, se preparan mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV- FLNH-CH-(CH2)mCOOH (IV) R< en donde el grupo carboxilo está en una forma protegida (por ejemplo, como un alquiléster) , y R3, R4, y m tienen el significado definido anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula V: L-Z-(CH2)n-C00H (V) de preferencia como un derivado funcional reactivo del mismo, en donde Z es (CH2)n/ o CHRß, y n, n' , y R6 tienen el significado definido anteriormente en la presente, y L es un grupo saliente, tal como halógeno o (alquil ó aril) -sulfoniloxilo, en la presencia de una base, tal como trietilamina, para obtener un compuesto de la fórmula VI : ?3 ? L-Z-(CH2)nCON -CH-(CH2)m—COOH (VI) en donde el ácido carboxílico está en una forma pro-tegida (por ejemplo, como un alquiléster) , y L, Rl t R2, y Z tienen el significado definido anteriormente en la presente, que a su vez se hace reaccionar con una amina de la fórmula IX: R2- -NH2 (vil) en donde R2 tiene el significado definido anteriormente en la presente, bajo condiciones bien conocidas en la materia, para obtener un material de partida de la fórmula III en una forma protegida (por ejemplo, como un alquiléster) . La hi-drólisis, por ejemplo con base, tal como hidróxido de litio acuoso, da un material de partida de la fórmula III. Como se observó anteriormente en los procesos citados, estos se pueden realzar mientras que, si es necesario, se protegen temporalmente cualesquiera grupos reactivos que inter- fieran, y luego se libera el compuesto resultante de la invención. En los compuestos de partida y en los intermediarios que se conviertan a los compuestos de la invención de una manera descrita en la presente, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos carboxilo, amino, e hidroxilo, opcionalmen-te se protegen mediante grupos protectores convencionales que sean comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos protectores bien conocidos y su introducción se describen, por ejemplo, en J.F.W. ,McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nueva York, T.W. Greene, "Pro-tective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York. Por ejemplo, un grupo hidroxilo convenientemente se protege en la forma de un benciléter, el cual se puede disociar mediante hidrogenación catalítica para obtener un producto sustituido por hidroxilo. Los compuestos resultantes de la fórmula I, en donde X es carboxilo esterificado (COOR5) , se pueden convertir a los ácidos correspondientes, por ejemplo mediante hidrólisis de acuerdo con los métodos bien conocidos en la materia. Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejem-píos tienen el significado indicado: conc. concentrado DEIA di-isopropiletilamina DMSO sulfóxido de dimetilo EDAC clorhidrato de 1- [3 -dimetilamino) propil-3- etilcarbodi-imida . HOBT hidroxibenzotriazol HOSu hidroxisuccinamida HPLC cromatografía de líquidos de alta presión MS espectroscopia de masas RMN resonancia magnética nuclear OR rotación óptica TEA trietilamina TLC cromatografía de capa delgada TRIS tris (hidroximetil) aminome ano.

EJEMPLO 1 Acido (S) -ß- [3 -metoxipropil) [ [4 - [ (2 - metilfenilaminocarbonilamino) fenil] acetil] amino] acetilamins- bencenpropanoico Paso 1 A 45 mililitros de CH2C12, se les agrega 1 gramo (4.5 milimoles) de (3S) -3-amino-3-fenilpropanoato de 1,1-dimetiletilo. Luego se agregan 0.720 mililitros (5.17 milimoles) de trietilamina. La mezcla se agita durante 10 minutos,- y se enfría a 0°C. A la mezcla se le agregan 0.450 mililitros (5.17 milimoles) de bromuro de bromoacetilo en 5 mililitros de CH2C12 por goteo durante 15 minutos. La mezcla se agita durante 3 horas, permitiéndole alcanzar la temperatura ambiente. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando acetato de etilo al 50 por ciento/hexanos al 50 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 30 gramos de gel de sílice, Merck, grado 9385, malla 230-400, 60 A, utilizando acetato de etilo al 25 por ciento/hexanos al 75 por ciento, para dar 1.75 gramos de un aceite amarillo espeso, el cual muestra una mancha en la cromatografía de capa delgada. El producto se lleva hasta el siguiente paso. Paso 2 A 50 mililitros de dimetilformamida se les agregan 1.5 gramos del A, y 1.0 gramos (11 milimoles) de 3-metoxipropilamina. A temperatura ambiente, se agregan 0.74 mililitros (5.3 milimoles) de trietilamina. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando CH30H al 10 por ciento/CH2Cl2 al 90 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 45 gramos de gel de sílice, empezando con el 2 por cien-to, e incrementando gradualmente hasta el 4 por ciento de CH3OH/CH2CI2, para dar 1.6 gramos de un aceite amarillo, el cual muestra una mancha en la cromatografía de capa delgada. El producto se lleva hasta el siguiente paso. Paso 3 CH CI A 50 mililitros de CH2C12, • se les agregan 1.5 gramos del B. Luego se agregan 1.4 gramos (4.8 milimoles) de difenilu-rea de N- (2-metil) -N' - (ácido 4' -acético) (sólo parcialmente soluble), y 0.74 mililitros (5.3 milimoles) de DIEA. La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente para dar una solución amarilla transparente. Se agregan 0.98 gramos (4.8 milimoles) de EDAC, y la mezcla se agita durante 3 horas. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando CH3OH al 10 por ciento/CH2Cl2 al 90 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 90 gramos de gel de sílice, empezando con el 1 por ciento, e incrementando hasta el 5 por ciento de CH3OH/CH2CI2, para dar 1-93 gramos de una espuma blanca. Paso 4 C 20% TFACH2CI2 A 35 mililitros de CH2C12 a temperatura ambiente, se les agregan 1.7 gramos del C. Luego se agregan 8 mililitros de TFA por goteo con 5 mililitros de CH2C12. La mezcla se agita durante 2 horas. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando CH3OH al 10 por ciento/CH2Cl2 al 90 por ciento para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad. Se agrega CH2C12 fresco varias veces para remover todo el TFA. El produc-to se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 50 gramos de gel de sílice, y del 2 por ciento al 5 por ciento de CH30H/CH2C12, para dar 1.5 gramos del compuesto del título como un polvo blanco. P.f.: 125-127°C. OR: -27.4°, sulfóxido de dimetilo (10 miligramos/mililitro).

EJEMPLO 2 Acido (S) - [3-metoxipropil] ((4-[(2- etilfenilaminocarbonilamino) fenil] acetil] amino] cetilamino-4- hexanoico Paso 1 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, paso 1, pe-ro empezando con 0.834 gramos (4.5 milimoles) de (3S) -3-amino-4-hexenoato de 1, 1-dimetiletilo, se obtienen 1.46 gramos de un aceite amarillo espeso, el cual muestra una mancha en la cromatografía de capa delgada. El producto se lleva al siguiente paso.

Paso 2 A 10 mililitros de dimetilformamida, se les agregan 0.31 gramos (1 milimol) del' A. Luego se agregan 0.18 gramos (2 milimoles) de 3-metoxipropilamina. A temperatura ambiente, se agregan 0.23 mililitros (2 milimoles) de TEA. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se utiliza cromato-grafía de capa delgada, utilizando CH3OH/CH2Cl2 al. 90 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 12 gramos de gel de sílice, empezando con el 2 por ciento, e incrementando gradualmente hasta el 4 por ciento de CH3OH/CH2Cl2, para dar 0.1 gramos de un aceite amarillo, el cual muestra una mancha en la cromatografía de capa delgada. El producto se lleva hasta el siguiente paso.

Paso 3 A 50 mililitros de CH2C12, se les agregan 1.4 gramos (4.4 milimoles) del B. Luego se agregan 1.4 gramos (4.8 milimoles) de difenilurea ^ej/N- (2-metil) -N' - (ácido 4' -acético), sólo parcialmente soluble, y 0.74 mililitros (5.3 milimoles) de DIEA, y la mezcla se agita durante 15 minutos para dar una solución amarilla transparente. Se agregan 0.98 gramos (4.8 milimoles de EDAC, y la mezcla se agita durante 3 horas. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando CH3OH al 10 por cien-to en CH2C12, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad," se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 90 gramos de gel de sílice, empezando con el 1 por ciento, e incrementando hasta el 5 por ciento de CH3OH en CH2C12, para dar 1.8 gramos de una espuma blanca.

A 35 mililitros de CH2C12 a temperatura ambiente, se les agregan 1.7 gramos del C. Luego se agregan por goteo 8 mililitros de TFA con 5 mililitros de CH2Cl2. La mezcla se agita durante 2 horas. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando CH3OH al 10 por ciento/CH2Cl2 al 90 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad. Se agrega CH2C12 fresco varias veces para remover todo el TFA. El producto se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 50 gramos de gel de sílice, y del 2 por ciento al 5 por ciento de CH30H/CH2C12, para dar 1.5 gramos del compuesto del título como un polvo blanco. P.f.: 88-90°C.

EJEMPLO 3 Acido (S) -ß- [3-metoxipropil) [ [4- [ (2- metilfenilaminocarbonilamino) fenil] acetil] amino] acetilamino- 3 , 4-dimetoxi-bencenpropanoico Paso 1 A 300 mililitros de CH3OH, se les agregan 30 gramos (144.2 milimoles) de ácido 3 , 4-dimetoxicinámico . Se agregan cuatro gotas de H2S04, y la mezcla se pone a reflujo durante 4 horas. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando 70/30 de acetato de etilo/hexanos, para monitorear la reacción. La mezcla se-reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación, utilizando acetato de etilo al 20 por ciento en hexanos al 80 por ciento, sobre 350 gramos de gel de sílice, grado 60, malla 70-230, para dar 14.14 gramos del A. Paso 2 A 200 mililitros de tetrahidrofurano, se les agregan 11.8 gramos (55.8 milimoles) de (R) - (+) -N-bencil-a-metilbencilamina. La mezcla se enfría a 0°C, y se agregan por goteo 34.9 mililitros (55.8 milimoles) de n-bulí (1.6 M en hexanos) durante 30 minutos. La mezcla se agita durante 30 minutos adicionales. La reacción se enfría a -78 °C. Luego se agregan por" goteo 6.2 gramos (27.9 milimoles) de 3,4-dimetaxicinanamato de metilo, disueltos en 150 mililitros de tetrahidrofurano, durante 1 hora. La mezcla se agita durante 30 minutos a -78 °C, y se agregan lentamente, manteniendo -78 °C, 25 mililitros de una solución saturada de NHC1 , y la mezcla se calienta a temperatura ambiente, se lava con salmuera, y se reduce a sequedad. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando 50/50 de acetato de etilo/hexanos, para monitorear la reacción. La mezcla se pasa por cromatografía por evaporación sobre 180 gramos de gel de sílice, Merck, grado 9385, malla 230-400, 60 A, para dar 10.5 gramos de un aceite amarillo espeso. Paso 3 HOAc Se agregan 5.0 gramos (11.5 milimoles) del B a 250 mililitros de CH30H, 25 mililitros de H20, y 7.5 mililitros de HOAc. Se agrega 1 gramo de catalizador de Pearlman (Pd(0H)2). Utilizando un globo, la mezcla se pone a reflujo en una atmósfera de H2 durante 16 horas a temperatura ambiente. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando CH3OH al 5 por cien-to/CH2Cl2 para monitorear la reacción. La mezcla se filtra a través de Celite, se lava con CH3OH, y se reduce a sequedad. El producto seco se agrega a CH2C12, y se lava con salmuera hecha básica con NaHC03 saturado. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 150 gramos de gel de sílice, malla 230-400, del 1 al 4 por ciento de CH30H/CH2C12, para dar 1.54 gramos de un aceite amarillo. Paso 4 A 9 mililitros de CH2C12, se les agregan 0.2 gramos (0.8 milimoles) del C, y 0.13 mililitros (0.9 milimoles) de TEA. La mezsla se agita durante 10 minutos, y la mezcla se en-fría a 0°C. Se agregan por goteo 0.08 mililitros (0.9 milimoles) de bromuro de bromoacetilo en 1 mililitro de CH2C12 durante 15 minutos. La mezcla se agita durante 3 horas, permitiendo que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando acetato de etilo al 50 por ciento/hexanos al 50 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 30 gramos de gel de sílice, Merck, grado 9385, malla 230-400, 60 A, utilizando acetato de etilo al 25 por ciento/hexanos al 75 por ciento, para dar 0.237 gramos de un aceite amarillo espeso, el cual muestra una mancha en la cromatografía de capa delgada. El producto se lleva hasta el siguiente paso. Paso 5 TEA A 10 mililitros de dimetilformamida, se les agregan 0.36 gramos (1 milimol) del D, y 0.18 gramos (2 milimoles) de 3-metoxipropilamina. A temperatura ambiente, se agregan 0.23 mililitros de TEA. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se utiliza cromatografía de capa delgada, uti-lizando CH3OH al 10 por ciento/CH2Cl2 al 90 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 12 gramos de gel de sílice, empezando con el 2 por ciento, e incrementando gradualmente hasta el 4 por ciento de CH30H/CH2C12, para dar 0.1 gramos de un aceite amarillo, el cual muestra una mancha en la cromatografía de capa delgada. El producto se lleva hasta el siguiente paso.

Paso 6 A 5 mililitros de CH2C12, se les agregan 0.1 gramos (0.27 milimoles) del E, y 0.0853 gramos (0.30 milimoles) de di-fenilurea de N- (2-metil) -N' - (ácido 4' -acético), que sólo es parcialmente soluble. Se agregan 0.056 mililitros (0.34 milimoles) de DIEA, y la mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, para dar una solución amarilla transparente, se agregan 0.058 gramos (0.3b milimoles) de EDAC, y la mezcla se agita durante 3 horas. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando CH3OH al 10 por ciento/CH2Cl2 al 90 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 90 gramos de gel de sílice, utilizando el 1 por ciento creciendo hasta el 5 por ciento de CH3OH/CH2Cl2, para dar 0.113 gramos de una espuma blanca.

Paso 7 LiOH H20 A 21 mililitros de tetrahidrofurano y 8 mililitros de H20, se les agregan 0.36 gramos (0.57 milimoles) del F. Se agregan por goteo 0.36 gramos (0.86 milimoles) de LiOH disueltos en 1 mililitro de H20 durante 5 minutos, y la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando CH3OH al 10 por cien-to/CH2Cl2, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación sobre 20 gramos de gel de sílice, utilizando CH2C12 al 100 por ciento, hasta el 5 por ciento de CH3OH/CH2Cl2, para dar 0.36 gramos del compuesto del título como un polvo blanco. P.f. : 118-120°C OR: = -33.6°, sulfóxido de dimetilo (10 miligramos/mililitro). EJEMPLO 4 Acido (S) -ß- [3-metoxipropil) [[4-[(2- etilfenilaminocarbonilamino) fenil] acetil] amino] acetilamino-4- metoxibencenpropanoico, ácido de sal sódica Paso 1 A 250 mililitros de CH30H, se les agregan 50 gramos (280.8 milimoles) del ácido 4-metoxicinámico, y 2 mililitros de H2S04 concentrado. La mezcla se pone a reflujo durante 6 horas. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando 70/30 de acetato de etilo/hexanos, para monitorear la reacción. Se remueven aproximadamente 30 mililitros de CH3OH. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y luego se cristaliza, se filtra, se lava con H20, y se seca, para dar 49.23 gramos del producto deseado. Paso 2 A 300 mililitros de tetrahidrofurano, se les agregan 10.99 gramos (52 milimoles) de (R) - (+) -N-bencil-a-metilbencilamina. La mezcla se enfría a 0°C, y se agregan por goteo 32.5 mililitros (52 milimoles) de n-buli (1.6 M en hexanos) durante 30 minutos. La mezcla se agita durante 30 minutos adicionales. La reacción se enfría a -78 °C. Luego se agregan por goteo 5 gramos (26 milimoles) de 4-metoxicinamato de metilo, disueltos en 100 mililitros de tetrahidrofurano, durante 1 hora. La mezcla se agita durante 30 minutos a -78°C, y lentamente, manteniendo -78 °C, se agregan 25 mililitros de una solución saturada de NH4C1, y la mezcla se calienta a temperatura ambiente, se lava con salmuera, y se reduce a sequedad. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando 50/50 de acetato de etilo/hexanos, para monitorear la reacción. La mezcla se pasa por cromatografía por evaporación sobre 180 gramos de gel de sílice, Merck, grado 9385, malla 230-400, 60 A, para dar 9.738 gramos de un aceite amarillo pálido espeso (recristalización a partir de EtOAc/hexanos, para dar cristales blancos) . Paso 3 HOAc Se agregan 1 . 14 gramos (19.2 milimoles) del B a 250 mililitros de CH3OH, 25 mililitros de H20, y 7.5 mililitros de HOAc. "Se agrega 1 gramo de catalizador de Pearlman. Utilizando un globo de hidrógeno, la mezcla se pone a reflujo en una atmósfera de H2 durante 16 horas a temperatura ambiente. Se uti-liza cromatografía de capa delgada, utilizando CH3OH al 5 por ciento/CH2Cl2, para monitorear la reacción. La mezcla se filtra a través de Celite, se lava con CH3OH, y se reduce a sequedad. Al producto seco se le agrega CH2C12, y se lava con salmuera hecha básica con NaHC03 saturado. La mezcla se reduce a seque-dad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 150 gramos de gel de sílice, malla 230-400, utilizando del 1 al 4 por ciento de CH30H/CH2C12, para dar 3.4 gramos de un aceite amarillo pálido espeso (recristalizado a partir de EtOAc/hexanos, para dar cristales blancos) . Paso 4 A 25 mililitros de CH2C12, se les agregan 0.8 gramos (3.82 milimoles) del C, y 0.62 mililitros (4.4 milimoles) de TEA. La mezcla se agita durante 10 minutos, y la mezcla se en-fría a 0°C. Se agregan por goteo 0.38 mililitros (4.4 milimoles) de bromuro de bromoacetilo en 5 mililitros de CH2C12 durante 15 minutos. La mezcla se agita durante 3 horas, permitiendo que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando acetato de etilo al 50 por ciento/hexanos al 50 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 30 gramos de gel de sílice, Merck, grado 9385, malla 230-400, 60A, utilizando acetato de etilo al 25 por ciento/hexanos al 75 por ciento, para dar 1.3 gramos de un aceite amarillo espeso, el cual muestra una mancha en la cromatografía de capa delgada. El producto se lleva hasta el siguiente paso. Paso 5 A 70 mililitros de dimetilformamida, se les agregan 1.3 gramos (3.94 milimoles) del D, y 0.667 gramos (7.49 milimoles) de 3-etoxipropilamina. A temperatura ambiente, se agregan 1.05 mililitros (7.49 milimoles) de TEA. La mezcla se agita du-rante 16 horas a temperatura ambiente. Se utiliza cromatografía de capa delgada, utilizando CH3OH al 10 por ciento/CH2Cl2 al 90 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, y se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 75 gramos de gel de sílice, empezando con el 2 por ciento, e incrementando gradualmente hasta el 4 por ciento de CH3OH/CH2Cl2, para dar 1.29 gramos de un aceite amarillo, el cual muestra una mancha en la cromatografía de capa delgada. El producto se lleva hasta el siguiente paso. Paso 6 CH2CL2 A 30 mililitros de CH2C12 se les agregan 0.72 gramos (2.1 milimoles) del E, y 0.739 gramos (2.6 milimoles) de dife-nilurea de N- (2-metil) -N' - (ácido 4' -acético), que sólo es parcialmente soluble. Se agregan 0.46 mililitros (2.6 milimoles) de DIEA, y la mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, para dar una solución amarilla transparente. Se agregan 0.499 gramos (2.6 milimoles) de EDAC, y la mezcla se agita durante 3 horas. Se utiliza cromatografía de capa delgada, uti-lizando CH3OH al 10 por ciento/CH2Cl2 al 90 por ciento, para monitorear la reacción. La mezcla se reduce a sequedad, se pasa por cromatografía por evaporación utilizando 90 gramos de gel de sílice, utilizando el 1 por ciento y creciendo hasta el 5 por ciento de CH30H/CH2C12, para dar 0.920 gramos de una espuma blanca . Paso 7 A 30 mililitros de EtOH, y 8 mililitros de H20, se les agregan 0.90 gramos (1.49 milimoles) del F. A la mezcla se le agregan 0.057 gramos (1.42 milimoles) de NaOH en 1 mililitro de H20. La mezcla se agita durante 3.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y se seca para dar 0.720 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 216-218°C (descomposición) OR:21.06°C en sulfóxido de dimetilo (5.3 miligramos/mililitro). EJEMPLO 5 De una manera similar a los ejemplos anteriores, se preparan los compuestos de la fórmula:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I : R1 en donde: Ri es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo fusionado con arilo, cicloalquenilo, arilo, alquilo sustituido por arilo (aralquilo) , alquenilo o alquinilo sustituidos por arilo, alquilo sustituido por cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por cicloalquenilo, biarilo, alcoxilo, alquenoxilo, al-quinoxilo, alcoxilo sustituido por arilo (aralcoxilo) , alquenoxilo o alquinoxilo sustituidos por arilo, alquilamino, alquenilamino, o alquinilamino, alquilamino sustituido por arilo, alquenilamino o alquinilamino sustituidos por arilo, ariloxilo, arilamino, alquilo sustituido por N-alquilureído, alquilo sus-tituido por N-arilureido, alquilo sustituido por alquilcarbonilamino, alquilo sustituido por aminocarbonilo, heterociclilo, alquilo sustituido por heterociclilo, amino sustituido por heterociclilo, aralquilo sustituido por carboxialquilo, arilo fusionado con oxocarbociclilo, o heterociclilalquilo; R2 es (CH2)q-V-(CH2)q-Vr-R8; R3 es H, alquilo, alquenilo, arilo, o heteroarilo; R4 es H, arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, y alquilo sustituido por arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, amido, mono-ó di-alquilaminocarbonilo, mono- ó di-arilaminocarbonilo, al-quilarilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, mono- ó di-acilaminocarbonilo, acilo aromático o alifático, o alquilo opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, halógeno, hidroxilo, mercapto, mono- ó di-alquilamino, mono- ó di-arilamino, alquilarilamino, mono- ó di-acilamino, alcoxilo, alquenoxilo, ariloxilo, tioalcoxilo, tioalquenoxilo, tioalquinoxilo, tioariloxilo, y heterociclilo; R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, alquilo sustituido por arilo, alquenilo sustituido por arilo, o alquinilo; alquilo opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, halógeno, hidroxilo, mercapto, mono- ó dialquilamino, mono- ó di-arilamino, alquilarilamino, mono- ó di-acilamino, alcoxilo, alquenoxilo, ariloxilo, tioalcoxilo, tioalquenoxilo, tioalquinoxilo, tioariloxilo, y heterociclilo; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo sustituido por arilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquilo sustituido por alcoxilo, alquilo sustituido por aralcoxilo, alquilo sustituido por amino, alquilo sustituido por (alquiloxicarbonilamino sustituido por arilo) , alquilo sustituido por tiol, alquilo sustituido por alquilsulfonilo, alquilo sustituido por (tioalquilo sustituido por hidroxilo) , alquilo sustituido por tioalcoxilo, alquilo sustituido por acilamino, alquilo sustituido por alquilsulfonilamino, alquilo sustituido por arilsulfonilamino, morfolinoalquilo, tiomorfolinoalquilo, alquilo sustituido por morfolinocarbonilo, alquilo sustituido por tiomorfolinocarboni-lo, alquilo sustituido por [N- (alquil, alquenil, o alquinil) - ó (N,N-dialquil, dialquenil, ó dialquinil) -amino] carbonilo, alquilo sustituido por carboxilo, acilaminoalquilo sustituido por dialquilamino; o cadenas laterales de aminoácido seleccionadas a partir de arginina, asparagina, glutamina, S-metil-cisteína, metionina, y los derivados de sulfóxido y sulfona correspon-dientes de los mismos, glicina, leucina, isoleucina, halo-isoleucina, terleucina, norleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina, alanina, ornitina, histidina, glutamina, valina, treonina, serina, ácido aspártico, beta-cianoalanina, y halotreonina; R7 y R8 son independientemente H, alguilo, alquenilo, arilo carbocíclico, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, arilo carbocíclico, o heteroarilo sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en amino, hidroxilo, mercapto, mono- ó di-alquilamino, mono- ó di-arilamino, alquilarilamino, diarilamino, mono- ó di-acilamino, alcoxilo, alcoxilo, alquenoxilo, ariloxilo, tioalcoxilo, tioalquenoxilo, tioalquinoxilo, tioariloxilo, y heterociclilo; ó R2 y Rß, tomados junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un heterociclo; V es O, NH, S, SO, ó S02; X es C02R5, P03H, S02R5, SO3H, OPO3H, C02H, ó C0N(R4)2; W es CH ó N; Y es CO, S02, ó P02; Z es (CH2)n'/ CHRe, ó NR7; n y n' son de 0 a 4; m es de 1 a 4 ; p es de 1 a 4 ; q y q' son de 1 a 5; y r es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde i es arilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Rx es fenilo sustituido por N-arilureido.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es H, alquilo, alquenilo, arilo carbocíclico, o heteroarilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es C02H ó C02-alquilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula la: en donde : R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-oxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4 es H, alquilo, alquenilo, arilo carbocíclico, o heteroarilo; X es CQ2H ó C02- lquilo; y los demás símbolos son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde Rx es arilo; R2 es metoxi-N-propilo; R3 es H; R4 es alquenilo o arilo; X es C02H; n es 0; y W es CH .

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula Ib: en donde : Ri es N-arilureidofenilo; R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-oxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono; R3 es H; R4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o arilo carbocíclico; n es 1 ó 2 ; m es 1, 2, ó 3; X es COOH ó C02Rs; y R5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde : Ri es N- (fenilo opcionalmente sustituido) ureidofenilo; R2 es metoxipropilo; R3 es H; R4 es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o fenrío opcionalmente sustituido; n es 1; es 1; y X es COOH.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 de la fórmula Id: en donde Ri# R2, R3, R4, X, Y, Z, m, n, y p son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compuesto de la fórmula le : en donde : Ra es H, CH3, Cl, ó NH2;

R2 es (CH2)3OCH3 ó (CH2)4OCH3; R4 es - (CH) = (CH) -CH3, fenilo, 4-metoxifenilo, ó 3,4-di etoxifenilo, y T es NH ó CH2; o una sal farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico .

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, como un ingrediente activo, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para utilizarse en el antagonismo de VLA-4.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, inmune, o autoinmune.

16. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medi-camento para el tratamiento de una enfermedad mediada por VLA-4.

17. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, in-muñe, o autoinmune.