MXPA00006185A - Composicion para dispersion molecular con biodisponibilidad aumentada - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición para dispersión molecular;la dispersión molecular comprende a un compuesto de la fórmula (I):molecularmente disperso en una matriz polimérica;también se describen las formas de dosificación sólidas por ejemplo, tabletas y cápsulas, que contienen a estas dispersiones moleculares.

Description

COMPOSICIÓN PARA DISPERSIÓN MOLECULAR CON BIODISPONIBILIDAD AUMENTADA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que tienen una biodisponibilidad aumentada o mejorada para un compuesto nuevo de amida tricíclica. La WO 97/23478 publicada el 3 de julio de 1997, describe amidas tricíclicas útiles para la inhibición de la función de la proteína G y para el tratamiento de las enfermedades proliferativas. Se descubrió que un compuesto particular, (+)-4-[4-(8-cloro-3,10-dibromo-6,1 1-dihidro-5H-benzo[5,6ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -il)-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidincarboxamida (Compuesto I) Enantiómero (+) - tiene una actividad potente para inhibir el crecimiento anormal de las células, y para inhibir las famesil-proteína transferasa. La WO 97/23478 describe que los ejemplos de las composiciones adecuadas de este compuesto incluyen a las composiciones sólidas como por ejemplo, tabletas y cápsulas. Al desarrollar una forma de dosis sólida, por ejemplo, una tableta o cápsula, se observó que el compuesto I cristalino tenía una biodisponibilidad pobre, y no parecía ser adecuado para el desarrollo como tableta o cápsula. La biodisponibilidad oral de los compuesto activos puede variar con la forma de dosificación del compuesto activo. Por ejemplo, se sabe que las dosificaciones de solución y suspensiones generalmente dan origen a una biodísponibilidad mayor que las cápsulas o tabletas (ver Pharmacokinetics Process and Mathematics, ("Proceso y matemática en la farmacocinética"), ACS Monografía 185, Capítulo 5, página 57 (1986), y J. G. Nairn, Remington's Phamaceutical Sciences, Decimoctava Edición (1990)). Sin embargo, las tabletas y cápsulas son las formas de dosificación más convenientes, y sería preferible obtener una forma de dosificación en tableta o cápsula de un compuesto activo que tenga una biodisponibilidad comparable con la de la solución o suspensión. Una formulación del compuesto I que provee una biodisponibilidad aumentada del compuesto sería una contribución bienvenida en la técnica. Una formulación del compuesto anterior que pueda prepararse en forma de tableta o cápsula que tenga una mayor biodisponibilidad, o una biodisponibilidad comparable con la de una suspensión también sería una contribución bienvenida en la técnica. Esta invención provee estas contribuciones a la técnica. De esta forma, esta invención resuelve el problema de hacer que los compuestos activos que tienen una biodisponibilídad muy baja se conviertan en una forma biodisponible.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una composición farmacéutica que comprende: una dispersión molecular, dicha dispersión molecular comprende un compuesto que tiene la fórmula: Enantiómero (+) ( i ) molecularmente dispersa en una matriz polimérica.

Esta invención además provee formas de dosificación sólidas que comprenden la dispersión molecular descrita anteriormente. Las formas de dosificación sólidas incluyen a las tabletas, cápsulas y tabletas mastícables. Los excipientes conocidos pueden mezclarse con la dispersión molecular para proporcionar la forma de dosis deseada. Por ejemplo, una cápsula puede contener a la dispersión molecular mezclada con (a) un desintegrante y un lubricante, o (b) un desintegrante, un lubricante y un agente tensioactivo. Una tableta puede contener la dispersión molecular mezclada con al menos un desintegrante, un lubricante, un agente tensioactivo y un deslizante. La tableta masticable puede contener a la dispersión molecular mezclada con un agente para cargar, un lubricante y si se desea, un agente endulzante adicional (como por ejemplo, un endulzante artificial), y sabores adecuados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de la fórmula I es un compuesto de amida tricíclica descrito en la WO 97/23478, publicada el 3 de julio de 1997. La referencia al "compuesto de la Fórmula I" además incluye la referencia a los enantiómeros del compuesto. Como se usa aquí, el término "molecularmente disperso" o "dispersión molecular" se refiere a una condición en la que: (a) el compuesto (I) tiene una forma sustancialmente amorfa y está disperso en una matriz polimérica (también conocida como "solución sólida"), o (b) el compuesto (I) tiene la forma cristalina y está disperso en una matriz polimérica, los cristales son tan finos que no pueden ser detectados por medio del análisis de difracción de rayos X. Como se usa aquí, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a una condición en la que más del 90% del compuesto (I) tiene la forma amorfa. Cuando la dispersión molecular es una dispersión del compuesto (I) en la forma sustancialmente amorfa, estas dispersiones moleculares pueden prepararse disolviendo al compuesto y un polímero en un solvente orgánico adecuado, o mezcla de solvente orgánicos, y luego remover el solvente para producir una dispersión molecular. Las dispersiones moleculares formadas de esta manera, son tales que el compuesto (I) tiene la forma sustancialmente amorfa, y está homogéneamente disperso en la matriz polimérica. Preferentemente, el polímero es un polímero soluble en agua. Cuando se utilizan los polímeros insolubles en lugar de polímeros solubles en agua, las dispersiones moleculares resultantes tienen una biodisponibilidad aumentada, pero exhibirán un perfil de liberación sostenida. Alternativamente, las dispersiones moleculares pueden prepararse disolviendo el compuesto de la fórmula (I) en un solvente orgánico que dilatará una matriz polimérica en lugar de disolver el polímero. La matriz polimérica absorberá a la solución activa, ofreciendo al compuesto (I) en un estado cristalino o amorfo disperso en la matriz, luego de la subsiguiente evaporación del solvente. La preparación de las soluciones sólidas de los polímeros adecuados es conocida en la técnica, por ejemplo, en la página 173 en Kollidon - polivinilpirrolidona para la industria farmacéutica de BASF. La preparación de soluciones sólidas de matrices poliméricas insolubles también son conocidas en la técnica, y estas preparaciones son similares a aquellas para la carga de fármaco en hidrogeles entrecruzados, ver por ejemplo, la patente estadounidense Nr. 4.624.848 y Lee, P. I., Kinectics of Drug Reléase from Hidrogel Matrices ("Cinética de la liberación de fármaco de matrices de hidrogel"), Journal of Controlled Reléase, Vol. II, páginas 277 hasta 288 (1995). Los polímeros solubles en agua adecuados para usar como matriz polimérica incluyen, pero no están limitados a: polivinilpirrolidona (Povidone); hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa; polietilén glicol; óxido de polietileno; gelatina; carbómero; carboximetil celulosa; metil celulosa; copolímero de ácido metacrílico; copolímero de metacrilato de amonio; hidroxietil celulosa; alcohol de polivinilo; ftalato de acetato de celulosa; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa; y ftalato de alcohol de polivinilo. Los polímeros ¡nsolubles en agua adecuados para usar como matriz polimérica incluyen, pero no están limitados a: crospovidona; glicolato de almidón de sodio; y croscarmelosa. Preferentemente el polímero usado para la matriz polimérica se selecciona del grupo formado por polivinilpirrolidona (Povidone), hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa y polietilén glicol. La polívinilpírrolidona es la particularmente preferida. Cuando se utiliza un polímero insoluble en agua, se prefiere la crospovidona.

Todos los polímeros anteriores son conocidos en la técnica. La polivinilpirrolidona representa a los polímeros de 1-vínil-2-pirrolidona. Está disponible comercialmente como Povidone o Kollidon con un peso promedio entre alrededor de 12,000 y 150,000. Generalmente, la polivinilpirrolidona usada tiene un peso promedio dentro de un rango entre alrededor de 7,000 y alrededor de 54,000, preferentemente entre alrededor de 28,000 y alrededor de 54,000, y más preferentemente entre alrededor de 29,000 y alrededor de 44,000. La crospovidona representa a los homopolímeros entrecruzados insolubles sintéticos de N-vinil-2-pirrolidona. Generalmente, la crospovidona tiene un tamaño de partícula de entre alrededor de 20 µM y alrededor de 250 µM, y preferentemente entre 50 µM y alrededor de 250 µM (ver, por ejemplo, Kollidon, polivinilpirrolidona para la industria farmacéutica de BASF). Preferentemente, la relación entre el compuesto de la fórmula (I) y el polímero es entre alrededor de 1 :0.5 y alrededor de 1 :4, más preferentemente entre alrededor de 1 :1 y alrededor de 1 :3 y más preferentemente, de alrededor de 1 :1 . Cuando se preparan las dispersiones moleculares de la presente invención disolviendo al compuesto de la fórmula I y al polímero en un solvente orgánico o mezcla de solventes orgánicos, los solventes orgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados al cloruro de metileno, metanol, etanol, ¡sopropanol, tetrahidrofurano o sus mezclas. El solvente puede removerse por medio de los métodos convencionales; por ejemplo, evaporando al solvente bajo una campana; utilizar el secador de doble tambor o el secador por pulverización o proceso de extracción de fluido supercrítíco. La composición que comprende a la dispersión molecular puede, opcionalmente, además comprender excipientes seleccionados del grupo formado por: desintegrantes, lubricantes, agentes tensioactivos, deslizantes, endulzantes artificiales, agentes para carga, colorantes y uno o más saborizantes. Generalmente, el compuesto I está dentro de un rango entre el 15 y 60 % en las formulaciones (tabletas, cápsulas, o polvos). Generalmente, la composición que comprende a la dispersión molecular puede, opcionalmente, comprender: entre alrededor del 5 y alrededor del 40% en peso de uno o más desintegrantes, alrededor de 0.1 y alrededor del 1 % en peso de uno o más lubricantes, entre alrededor del 3 y alrededor del 15% en peso de uno o más agentes tensioactivos, entre alrededor del 0.1 y alrededor del 5% en peso de uno o más deslizantes, alrededor del 0.1 y alrededor del 1 % en peso de uno o más endulzantes artificiales, entre alrededor del 25 y alrededor del 75% de uno o más agentes para carga, entre alrededor del 0.1 y alrededor del 1 % en peso de uno o más colorantes (agentes colorantes), y/o entre alrededor del 0.1 y alrededor del 1 % en peso de uno o más saborizantes (agentes saborizantes). Los desintegrantes adecuados se seleccionan del grupo formado por: croscarmelosa sódica (un polímero entrecruzado de carboxímetilcelulosa sódica, ver NF XVII página 1922 (1990)), crospovidona, almidón NF, glicolato de polacrilina sódica o potasio y glícolato de almidón de sodio. Preferentemente, se usa croscarmelosa sódica como desintegrante en las composiciones para cápsulas. Preferentemente, la crospovidona se usa como desintegrante en las tabletas comprimibles. Las personas entrenadas en la técnica apreciarán que es conveniente para las tabletas comprimibles para desintegrar dentro de los 30 minutos; por lo tanto, el desintegrante usado preferentemente provoca la desintegración de la tableta dentro de los 30 minutos. Se ha descubierto que los desintegrantes, como por ejemplo croscarmelosa sódica y crospovidona, usados en cantidades menores al 30% en peso no producen tabletas que se desintegran dentro de los 30 minutos. Se cree que las cantidades significativamente mayores de estos desintegrantes provocarán que la tableta se desintegre dentro de los 30 minutos. Los lubricantes adecuados incluyen al talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y similares. Preferentemente, se usa el estearato de magnesio. Los agentes tensioactivos adecuados incluyen a los copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno como por ejemplo, PluronicR F-68 (Poloxamer 188), PluronicR F87 (poloxámero 237), PluronicR F108 (Poloxamer 338), PluronicR F12 (Poloxámero 407) y similares. Preferentemente, se utiliza el PluronicR F-68. De acuerdo con el Corporation's Technical Bulletin de BASF (Boletín Técnico de la Corporación BASF (1995), PluronicR es un nombre comercial registrado para los copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propíleno representados por la estructura HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)ar-l donde para: (a) PluronicR F-68, a es 80 y b es 27; (b) PluronicR F87, a es 64 y b es 37; (c) PluronicR F108, a es 141 y b es 44; y PluronicR F127, a es 101 y b es 56. Los pesos moleculares promedio de estos copolímeros de bloque son 8,400, 7,700, 14,600 y 12,600 para Pluronic F-68, Pluronic-F87, Pluronic F108 y Pluronic F127, respectivamente. Los deslizantes adecuados incluyen al dióxido de silicio, talco y similares. Preferentemente, se usa el dióxido de silicio. Los agentes para carga adecuados incluyen al xilitol, manitol, azúcares comprimibles, lactosa y celulosas microcristalinas. Preferentemente, se utiliza el xilitol para las tabletas masticables. Los endulzantes artificiales adecuados incluyen a la sacarina, ciclamatos y aspartame. Si se desea, los saborizantes conocidos y colorantes FD & C conocidos pueden agregarse a la composición. La composición que comprende a la dispersión molecular puede producirse en las formas de dosificación sólidas. Las formas de dosificación sólidas incluyen a las cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina blanda y cápsulas de gelatina dura), tabletas (incluyendo, por ejemplo, a las tabletas revestidas, tabletas revestidas con gel y tabletas entéricas revestidas) y tabletas masticables. Estas formas de dosificación pueden producirse por medio de los métodos conocidos en la técnica, ver por ejemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ("La teoría y práctica de la farmacia industrial"), Segunda Edición, Lea & Febiger, Philadelphia, páginas 321-344 y páginas 389-404 (1976). Para las formas de dosificación para cápsulas, la composición que comprende una dispersión molecular generalmente, comprende desintegrantes, lubricantes, y opcionalmente, agentes tensioactivos. De esta forma, una composición para usar en cápsulas puede comprender entre alrededor del 65 y alrededor del 90% en peso de la dispersión molecular, entre alrededor del 5 alrededor del 20% en peso de una o más desintegrantes, entre alrededor del 0.2 y alrededor del 1 % en peso de uno o más lubricantes, alrededor del 1-3% de deslizante, y opcionalmente entre alrededor del 3 y alrededor del 15% en peso de uno o más agentes tensioactivos. Por ejemplo una composición para usar en una forma de dosificación para cápsula comprende: entre alrededor del 80 y alrededor del 85% en peso de la dispersión molecular, entre alrededor del 5 y alrededor del 10% en peso de uno o más desintegrantes, entre alrededor del 0.5 y alrededor de 1 % en peso de uno o más lubricantes, entre alrededor del 0.5 y alrededor del 1.5% en peso del deslizante y entre alrededor del 3 y alrededor 15% del agente tensioactivo. Otro ejemplo de una composición para usar en una forma de dosificación para cápsulas es una composición que comprende entre alrededor del 70 y alrededor del 85% en peso de la dispersión molecular, entre alrededor del 5 y alrededor del 20% en peso de uno o más desintegrantes, entre alrededor del 0.3 y alrededor del 1 % en peso de uno o más lubricantes, y entre alrededor del 5 y alrededor del 15% en peso de uno o más agentes tensioactivos y 1-3% del deslizante. En general, las composiciones para las formas de dosificación para cápsula contienen la dispersión molecular, un desintegrante, un lubricante, un deslizante y opcionalmente, un agente tensioactivo. Preferentemente, el desintegrante en la composición para cápsulas es croscarmelosa sódica. Para la forma de dosis para tableta comprimible, la composición que comprende a la dispersión molecular generalmente comprende además desintegrantes, lubricantes, agentes tensioactivos y deslizantes. De esta forma, una composición para usar en tabletas comprimibles puede comprender entre alrededor del 50 y alrededor del 75% en peso de la dispersión molecular, entre alrededor del 20 y alrededor del 45% en peso de uno o más desintegrantes, preferentemente, entre alrededor del 28 y alrededor del 35% en peso de uno o más desintegrantes, entre alrededor del 0.2 y alrededor del 1 % en peso de uno o más lubricantes, entre alrededor del 4 y alrededor del 10% en peso de uno o más agentes tensioactivos, y entre alrededor del 0.2 y alrededor del 0.6% en peso de uno o más deslizantes. Preferentemente, el desintegrante es la crospovidona. Más preferentemente, el desintegrante es la crospovidona en una cantidad entre alrededor del 8 y alrededor del 40% en peso. Más preferentemente, el desintegrante es crosvidona en una cantidad entre alrededor del 25 y alrededor del 35% en peso y el otro desintegrante (preferentemente croscarmelosa sódica) se utiliza en cantidades entre alrededor del 8 y alrededor del 25% en peso. Cuando se utiliza como desintegrante, la crospovidona generalmente tiene un tamaño de partícula entre alrededor del 20 µM y alrededor de 250 µM, prefiriéndose entre alrededor de 50 µM y alrededor de 250 µM. Además del desintegrante, la tableta comprimible también comprende preferentemente un lubricante, un agente tensioactivo y un deslizante. Para las tabletas masticables, la composición generalmente comprende entre alrededor del 20 y alrededor del 50% en peso de la dispersión molecular, entre alrededor del 78 y alrededor del 98% en peso de un agente para carga (por ejemplo, un azúcar como por ejemplo, xilitol), y entre alrededor del 0.2 y alrededor del 1 % en peso de un lubricante, opcionalmente entre alrededor del 0.2 y alrededor del 1 % en peso de un endulzante artificial (por ejemplo, sacarina de sodio o aspartame), y opcionalmente entre alrededor del 0.2 y alrededor del 1 % en peso de un colorante. Una composición preferida para tabletas comprende: (1 ) alrededor del 58.8% en peso de una dispersión molecular que comprende (a) un compuesto de la Fórmula I y (b) povidona, donde la relación de dicho compuesto y dicho polímero es de alrededor de 1 :1 ; (2) alrededor del 32.6% en peso de croscarmelosa sódica (desintegrante); (3) o alrededor del 32.6 % en peso de la crospovidona (desintegrante); (4) alrededor del 0.3% en peso del estearato de magnesio (lubricante); (5) alrededor del 7.04% en peso de PluronicR F-68(agente tensioactívo); y alrededor del 0.9% en peso de dióxido de silicio (deslizante). Más preferentemente, la povidona tiene un peso molecular entre alrededor de 29,000 y alrededor de 44,000. Se ilustra una composición preferida en los siguientes Ejemplos.

PROTOCOLO DE DOSIFICACIÓN PARA MONOS La formulación a ser probada se administró oralmente a monos Cynomolgus macho en una sola dosis (PO, simple). La cantidad de monos para cada prueba está indicada con la letra "N" seguida por un signo igual y un número. De esta forma "(N=6)" significa que la formulación se administró a seis monos. La cantidad total del compuesto de la fórmula I administrada fue de 100 a 200 mg dados en una cápsula o tableta que contenía 100 o 200 mg cada una. La dosis administrada (tableta, cápsula o suspensión de control) se lavó lentamente con 10 ml de agua. Se tomaron muestras de sangre a los 15, minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas y 48 horas en jeringas heparinizadas. Se obtuvo plasma para el análisis por centrifugado a 4° C. Las muestras de plasma (una por cada punto en el tiempo) se dividieron y almacenaron a -20°C hasta probarlas de la manera descrita más adelante. Los monos tratados se alimentaron con dos bizcochos a la mañana del día de administración del fármaco. No se les dio comida a los monos durante la noche anterior a la administración del fármaco y se alimentaron normalmente después de 4 horas después de la administración del fármaco.

Ensayo de biodisponibílidad Se recogieron muestras de plasma de los monos a intervalos de tiempo seleccionados. Se analizó el plasma por medio de un procedimiento cromatográfico de líquido a alta presión (HPLC) con detección ultravioleta. Los valores AUC (área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo, 0-72 horas) se calcularon usando los procedimientos estándar para determinar la biodisponibilidad relativa del compuesto en las formulaciones probadas. Cuanto mayor es el valor AUC, mayor es la biodisponibilidad. Se utilizó como control una suspensión del compuesto de la Fórmula I. El control se preparó suspendiendo suficiente compuesto de la Fórmula I en una solución de metil celulosa para proporcionar una dosis de 30 mk/kg de peso corporal del mono. La solución de metil celulosa al 0.4% se preparó agregando 4 gramos de metil celulosa a un litro de agua destilada y calentada a 80°C con agitación durante alrededor de 1 VT. horas. Los resultados del ensayo de biodisponibilidad se dan en términos de la biodisponibilidad relativa porcentual (relación AUC) comparada con la suspensión amorfa del Compuesto I en una solución de metil celulosa al 0.4%.

EJEMPLO 1 Preparación de la dispersión molecular Composición G/lote % de la composición Compuesto I cristalino 7 25 Povidona NF K29/32 21 75 Cloruro de metileno 1.000 ml evapora El compuesto I cristalino y la povidona se disolvieron en cloruro de metileno. El solvente se evaporó bajo una campana y luego se secó el residuo bajo un vacío adecuado. El residuo luego se redujo en partículas finas por molido. El polvo luego se pasó a través de un tamiz malla 30. Se encontró que el polvo era amorfo por medio del análisis de rayos X.

EJEMPLO 2 Preparación de la dispersión molecular Composición G/lote % de la composición Compuesto I cristalino 10 33.3 Povidona NF K29/32 20 66.6 Cloruro de metileno 50 ml evapora El compuesto I cristalino y la povidona se disolvieron en cloruro de metileno. El solvente se evaporó bajo una campana y luego se secó el residuo bajo un vacío adecuado. El residuo luego se redujo en partículas finas por molido. El polvo luego se pasó a través de un tamiz malla 30. Se encontró que el polvo era amorfo por medio del análisis de rayos X.

EJEMPLO 3 Preparación de la dispersión molecular Composición G/lote % de la composición Compuesto I cristalino 5 50 Povidona NF K29/32 5 50 Cloruro de metileno 300 ml evapora El compuesto I cristalino y la povidona se disolvieron en cloruro de metileno. El solvente se evaporó una campana y luego se secó el residuo bajo un vacío adecuado. El residuo luego se redujo en partículas finas por molido. El polvo luego se pasó a través de un tamiz malla 30. Se encontró que el polvo era amorfo por medio del análisis de rayos X.

EJEMPLO 4 Preparación de la dispersión molecular Composición G/lote % de la composición Compuesto I cristalino 10 25 Povidona NF K29/32 30 75 Cloruro de metileno 140 ml evapora Metanol 60 ml e va ñora El compuesto I cristalino y la povidona se disolvieron en cloruro de metileno y metanol. El solvente se evaporó bajo una campana y luego se secó el residuo bajo un vacío adecuado. El residuo luego se redujo en partículas finas por molido. El polvo luego se pasó a través de un tamiz malla 30. Se encontró que el polvo era amorfo por medio del análisis de rayos X.

EJEMPLO 5 Preparación de la dispersión molecular Composición G/lote % de la composición Compuesto I cristalino 7.5 33.3 Povidona NF K29/32 15 66.6 Cloruro de metileno 140 ml evapora Metanol 60 mi evanora El compuesto I cristalino y la povidona se disolvieron en cloruro de metileno y metanol. El solvente se evaporó bajo una campana y luego se secó el residuo bajo un vacío adecuado. El residuo luego se redujo en partículas finas por molido. El polvo luego se pasó a través de un tamiz malla 30. Se encontró que el polvo era amorfo por medio del análisis de rayos X.

EJEMPLO 6 Preparación de la dispersión molecular Composición G/lote % de la composición Compuesto I cristalino 15 50 Povidona NF K29/32 15 50 Cloruro de metileno 140 ml evapora Metanol 60 ml evapora El compuesto I cristalino y la povidona se disolvieron en cloruro de metileno y metanol. El solvente se evaporo bajo una campana y luego se secó el residuo bajo un vacío adecuado. El residuo luego se redujo en partículas finas por molido. El polvo luego se pasó a través de un tamiz malla 30. Se encontró que el polvo era amorfo por medio del análisis de rayos X.

EJEMPLC ) 7 Preparación de la dispersión molecular Composición G/lote % de la composición Compuesto I cristalino 80 25 Povidona NF K29/32 30 75 Cloruro de metileno 140 mi evapora El compuesto I cristalino y la povidona se disolvieron en cloruro de metileno. El solvente se removió usando un secador de doble tambor. El residuo luego se redujo en partículas finas por molido. El polvo luego se pasó a través de un tamiz malla 30. Se encontró que el polvo era amorfo por medio del análisis de rayos X.

EJEMPLO 8 Preparación de la dispersión molecular Composición G/lote % de la composición Compuesto I cristalino 80 25 Povidona NF K29/32 240 75 Cloruro de metileno 5.000 ml evapora El compuesto I cristalino y la povidona se disolvieron en cloruro de metileno. El solvente se removió usando un secador de doble tambor. El residuo luego se redujo en partículas finas por medio. El polvo luego se pasó a través de un tamiz malla 30. Se encontró que el polvo era amorfo del análisis de rayos X.

EJEMPLO 9 Preparación de la dispersión molecular Se secó la solución del ejemplo 7 usando un tambor adecuado para pulverización de solvente.

EJEMPLO 10 Preparación de la dispersión molecular Se secó la solución del ejemplo 8 usando un tambor adecuado para pulverización de solvente.

EJEMPLO 11 Preparación de la dispersión molecular Se secó la solución del ejemplo 6 usando un tambor adecuado para pulverización de solvente.

EJEMPLO 12 Formulación de la cápsula Composición Mq/cápsula % de la composición Dispersión molecular 400 84.2 del ejemplo 1 Pluronic F68 NF 25 5.2 Croscarmelosa sódica 42.5 8.9 NF Dióxido de silicio NF 5 1.1 Estearato de 2.5 0.6 magnesio NF TOTAL 475 Tamaño de la cápsula Nr.O Método La dispersión molecular del ejemplo 1 , el Pluronic, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. Se formó una premezcla con el estearato de magnesio y una porción igual de la mezcla. La premezcla se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla se encapsuló en cápsulas de gelatina de capa dura Nr. 0.

EJEMPLO 13 Formulación de la cápsula Composición Mg/cápsula % de la composición Dispersión molecular 200 72.7 del ejemplo 6 Pluronic F68 NF 25 9.1 Croscarmelosa sódica 42.5 15.5 NF Dióxido de silicio NF 5 1.8 Estearato de 2.5 0.9 magnesio NF TOTAL 275 Tamaño de la cápsula Nr.2 Método La dispersión molecular del ejemplo 6, el Pluronic, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. Se formó una premezcla con el estearato de magnesio y una porción igual de la mezcla. La premezcla se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla luego se encapsuló en cápsulas de gelatina de capa dura Nr. 2.

EJEMPLO 14 Formulación de la cápsula Composición Ma/cápsula % de la composición Dispersión molecular 200 80 del ejemplo 6 Pluronic F68 NF 25 10 Croscarmelosa sódica 20 8 NF Dióxido de silicio NF 3.75 1.5 Estearato de 1.25 0.5 magnesio NF TOTAL 250 Tamaño de la cápsula Nr.2 Método La dispersión molecular del ejemplo 6, el Pluronic, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. Se formó una premezcla con el estearato de magnesio y una porción igual de la mezcla. La premezcla se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla luego se encapsuló en cápsulas de gelatina de capa dura Nr. 2.

EJEMPLO 15 Preparación de la cápsula Composición Mq/cápsula % de la composición Dispersión molecular 400 80 del ejemplo 6 Pluronic F68 NF 50 10 Croscarmelosa sódica 40 8 NF Dióxido de silicio NF 7.5 1.5 Estearato de 2.5 0.5 magnesio NF TOTAL 500 Tamaño de la cápsula Nr.O Método La dispersión molecular del ejemplo 6, el Pluronic, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. Se formó una premezcla con el estearato de magnesio y una porción igual de la mezcla. La premezcla se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla luego se encapsuló en cápsulas de gelatina de capa durar Nr. 0.

EJEMPLO 16 Formulación de tableta Composición Mq/tableta % de la composición Dirpersíón molecular del ejemplo 4 40000 66.7 4 Pluronic F68 25 4.2 Croscarmelosa sódica NF 167.5 27.9 Dióxido de silicio 5 0.8 Estearato de magnesio 2.5 0.4 TOTAL 600 Método La dispersión molecular del ejemplo 4, el Pluronic, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. Se formó una premezcla con el estearato de magnesio y una porción igual de la mezcla. La premezcla se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla luego se comprimió en tabletas usando una máquina formada de tabletas adecuada.

EJEMPLO 17 Formulación para tableta Composición Mq/tableta % de la composición Dirpersión molecular del ejemplo 300 66.7 5 Pluronic F68 25 5.5 Crospovidona NF 30 6.7 Croscarmelosa sódica NF 89 19.8 Dióxido de silicio 4 0.9 Estearato de magnesio 2 0.4 TOTAL 450 Método La dispersión molecular del ejemplo 5, el Pluronic, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. Se formó una premezcla con el estearato de magnesio y una porción igual de la mezcla. La premezcla se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla resultante luego se comprimió en tabletas usando una máquina formadora de tabletas adecuada.

EJEMPLO 18 Formulación para tableta Composición Mq/tableta % de la composición Dirpersión molecular del ejemplo 2 20000 58.8 6 Pluronic F68 25 7.4 Crospovidona NF 110.75 32.6 Dióxido de silicio 3 0.9 Estearato de magnesio 1.25 0.3 TOTAL 340 Método La dispersión molecular del ejemplo 6, el Pluronic, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. Se formó una premezcla con el estearato de magnesio y una porción igual de la mezcla. La premezcla se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla luego se comprimió en tabletas usando una máquina formadora de tabletas adecuada.

EJEMPLO 19 Formulación para tableta Composición Mq/tableta % de la composición Dirpersión molecular del ejemplo 2 20000 58.8 6 Pluronic F68 25 7.4 Croscarmelosa sódica NF 1 10.75 32.6 Dióxido de silicio 3 0.9 Estearato de magnesio 1.25 0.3 TOTAL 340 Método La dispersión molecular del ejemplo 6, el Pluronic, croscarmelosa sódica, y dióxido de silicio se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. Se formó una premezcla con el estearato de magnesio y una porción igual de la mezcla. La premezcla se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla resultante luego se comprimió en tabletas usando una máquina formadora de tabletas adecuada.

EJEMPLO JO Y 21 Formulación para cápsula Composición 20 21 % de mq/cápsula mq/cápsula composición Dispersión molecular del 100 400.0 84.2 ejemplo 9 Dióxido de silicio NF(1 ) 0.625 2.5 0.5 Estearato de magnesio NF(:¿) 0.125 0.5 0.1 Croscarmelosa sódica NF 1 1.000 44.0 9.3 Pluronic F68 NF 6.250 2.5 0.5 Dióxido de silicio NF(J) 9m625 2.5 0.5 Estearato de magnesio NF(4) 0.125 0.5 0.1 TOTAL 1 18.750 475.000 Tamaño de cápsula Nr 4 Nr. O Método La dispersión molecular del ejemplo 9, dióxido de silicío(1) y estearato de magnesio se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. La mezcla se compactó usando un rodillo adecuado compacto y se molió usando un molino adecuado con un tamiz de malla 30. Se agregaron croscarmelosa sódica, Pluronic F68 y dióxido de silicio {3) a la mezcla molida y se mezcló otros 10 minutos. Se preparó otra premezcla con el estearato de magnesio(4) y una porción igual de la mezcla. Se agregó la premezcla al resto de la mezcla y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla se encapsuló en una cápsula de gelatina de capa dura.

EJEMPLO 22 Y 23 Formulación para cápsula Método La dispersión molecular del ejemplo 11 , dióxido de silício(1) y estearato de magnesio(2) se mezclaron en un mezclador adecuado durante 10 minutos. La mezcla se compactó usando un rodillo adecuado compacto y se molió usando un molinillo adecuado con un tamiz de trama 30. Se agregaron croscarmelosa sódica, Pluronic F68 y dióxido de silicio (3) a la mezcla molida y se mezcló otros 10 minutos. Se preparó otra premezcla con el estearato de magnesio(4) y una porción igual de la mezcla. Se agregó la premezcla al resto de la mezcla y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla se encapsuló en una cápsula de gelatina de capa dura.

EJEMPLO 24 Y 25 Formulación para cápsul Método Mezclar la dispersión molecular del ejemplo 1 1 , con el xilitol en una mezcladora adecuado durante 10 minutos. Preparar una premezcla de sabor, color y una porción de la mezcla, pasar a través de un tamiz de malla 30. Agregar la premezcla al resto de la mezcla y mezclar 10 minutos adicionales. Pasar a través del tamiz de malla 30. Agregar la premezcla al resto de la mezcla y mezclar durante 5 minutos. La mezcla resultante se comprimió en tabletas usando una máquina formadora de tabletas.

EJEMPLO 26 Formulación para tableta Composición G/lote % de composición Compuesto I 8.0 25 Polietilén glicol 8000 NF 24.0 75 Cloruro de metileno 5000 ml Se disolvieron el compuesto I cristalino y el polietilén glicol 8000 en cloruro de metileno y se removió el solvente en una campana y luego se secó más el residuo bajo un vacío adecuado. El residuo luego se redujo a partículas finas por medio del molido. El polvo luego se pasó a través de un tamiz de malla 30. Se encontró que el polvo era amorfo por medio del análisis de rayos X.

EJEMPLO 27 Formulación para cápsula Composición G/lote % de composición Dispersión molecular del ejemplo 26 400 84.2 Pluronic F68 NF 25 5.2 Croscarmelosa sódica NF 42.5 8.9 Dióxido de silicio NF 5 1.1 Estearato de magnesio NF 2.5 0.6 TOTAL 475 Tamaño de la cápsula Nr.O Método Se mezcló la dispersión molecular del ejemplo 26, el pluronic F68, croscarmelosa sódica y dióxido de silicio en un mezclador adecuado durante 10 minutos. Se formó una premezcla con el estearato de magnesio y una porción igual de la mezcla. La premezcla se agregó a la mezcla y se mezcló la mezcla resultante durante 5 minutos adicionales. La mezcla se encapsuló en una cápsula para gelatina de capa dura Nr.O. La biodisponibilídad del compuesto de la fórmula I era extremadamente pobre y no fue exitoso el desarrollo de una forma para dosificación sólida por medio del uso de excipientes convencionales. Las formulaciones que contienen a las dispersiones moleculares de esta invención se prepararon y compararon con una composición de control formada por una suspensión del compuesto de la fórmula I. La biodisponibilidad relativa de las suspensiones de la forma cristalina del compuesto I se preparó y comparó con una suspensión de la forma amorfa del compuesto I en monos cynomolgus macho ayunantes o alimentados. La bíodisponibílidad relativa de las suspensiones que contienen al compuesto I cristalino fue del 1.3% del AUC y 2.7% de la Cmax de las suspensiones que contienen a la forma amorfa del compuesto I. En los monos alimentados, la biodisponibilidad relativa de las suspensiones del compuesto I fue del 3.6% del AUC y 5.2 % de la C máx de las suspensiones que contienen a la forma amorfa del compuesto I. La biodisponibilidad relativa de las formulaciones que contienen dispersiones moleculares de esta invención se determinó en los monos alimentados usando como comparación a las suspensiones que contienen al compuesto I amorfo.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende: una dispersión molecular, dicha dispersión molecular comprende un compuesto que tiene la fórmula: Enantiómero (+) -molecularmente disperso en una matriz polímérica.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , donde la matriz polimérica comprende a un polímero que es soluble en agua.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde el polímero se selecciona del grupo formado por: polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, y polietilén glicol.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, donde la relación entre dicho compuesto y dicho polímero es de alrededor de 1 :0.5 y alrededor de 1 :4.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, donde dicho polímero es polivinilpirrolídona.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, donde la relación entre dicho compuesto y dicho polímero es de alrededor de 1 :1 y alrededor de 1 :3.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, caracterizada porque la relación entre dicho compuesto y dicho polímero es de alrededor de 1 :1.

8. Una tableta caracterizada porque comprende: (A) entre alrededor del 50 y alrededor del 75% de una dispersión molecular, dicha dispersión molecular comprende un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Enantiómero (+) -molecularmente disperso en una matriz polimérica; (B) entre alrededor del 5 y alrededor del 40% en peso de un desintegrante; (C) entre alrededor del 0.1 y alrededor del 1 % en peso de un lubricante; (D) entre alrededor del 3 y alrededor del 15% en peso de un agente tensioactivo; y (E) entre alrededor de 0.1 y alrededor del 1 % en peso de un deslizante.

9. La tableta de la reivindicación 9, caracterizada porque la matriz polimérica comprende a un polímero que es soluble en agua.

10. La tableta de la reivindicación 9, caracterizada porque el polímero se selecciona del grupo formado por: polivinilpirrolídona, hidroxipropil metilceulosa, hídroxipropil celulosa y polietílén glicol. 1 1. La tableta de la reivindicación 10, caracterizada porque la relación entre dicho compuesto y dicho polímero es de alrededor de 1 :0.5 y alrededor de 1 :4. 12. La tableta de la reivindicación 10, caracterizada porque dicho polímero es polivinilpirrolidona. 13. Una cápsula que comprende: (A) entre alrededor del 65 y alrededor del 90% en peso de una dispersión molecular, dicha dispersión molecular comprende a un compuesto que tiene la fórmula: Enantiómero (+) molecularmente disperso en una matriz polímérica; (B) entre alrededor del 5 y alrededor del 20% en peso de un desintegrante; (C) entre alrededor del 0.2 y alrededor del 1% en peso de un lubricante; (D) entre alrededor del 3 y alrededor del 15% en peso de un agente tensioactivo; y (E) entre alrededor del 1 y alrededor del 3% en peso de un deslizante. 14. La cápsula de la reivindicación 13, donde la matriz polimérica comprende a un polímero que es soluble en agua. 15. La cápsula de la reivindicación 14, donde el polímero se selecciona del grupo formado por: polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, y polietilén glicol. 16. La cápsula de la reivindicación 15, donde la relación entre dicho compuesto y dicho polímero es entre alrededor de 1 :0.5 y alrededor de 1 :4. 17. La cápsula de la reivindicación 16 donde dicho polímero es polívinilpirrolidona.