MXPA00003713A - Alfa-aril-n-alquilnitronas y composiciones farmaceuticas que las contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de alfa-aril-N-alquilnitrona y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos;las composiciones descritas sonútiles como composiciones terapéuticas para prevenir y/o tratar condiciones neurodegenerativas, autoinmunes e inflamatorias en mamíferos y como reactivos analíticos para detectar radicales libres.

Description

ALFA-ARIL-N-ALQUILNITRONAS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional EUA No. 60/062,324, presentada el 17 de octubre, 1997; solicitud provisional EUA No. 60/063,736, presentada el 29 de octubre, 1997; y la solicitud provisional EUA No. 60/090,475; presentada el 24 de junio, 1998. Estas solicitudes están incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se refiere a a-aril-?/-alquilnitronas y su uso como agentes terapéuticos y reactivos analíticos. Muy particularmente, esta invención se refiere a a-aril-?/-alquilnitronas novedosas y su uso como agentes terapéuticos para tratar y/o evitar condiciones neurológicas, autoinmunes e inflamatorias en mamíferos y su uso como reactivos analíticos para detectar radicales libres.

Técnica antecedente La enfermedad de Alzheimer es una condición neurodegenerativa en la cual las células nerviosas en el cerebro están destruidas sistemáticamente, dando como resultado la pérdida progresiva de la memoria, confusión mental y finalmente la muerte. El National Institute on Aging (NÍA) ha calculado recientemente que alrededor de 4 millones de personas en los Estados Unidos actualmente sufren la enfermedad de Alzheimer. Actualmente, no existe tratamiento que evite de manera efectiva la enfermedad, o que logre dar marcha atrás a los síntomas. En los últimos años, el progreso significativo ha sido entender la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, ahora se conoce que los pacientes con la enfermedad de Alzheimer desarrollan depósitos de placas amiloides alrededor y entre las células nerviosas del cerebro. Estos depósitos de placas están constituidos por conjuntos fibrilares de un péptido menor que se denomina ß-péptido amiloide o Aß. Los depósitos de placas inicialmente se forman en el hipocampo y en las regiones corticales del cerebro (áreas asociadas con la memoria y el conocimiento) y después se esparcen a otras áreas conforme la enfermedad progresa. Después del depósito de fibrillas y placas, sigue la inflamación de las células soporte que rodean, denominadas glía (células neuróglicas), que pueden conducir a la pérdida adicional de neuronas. A la larga, las células nerviosas en el cerebro de la mayoría de los pacientes de Alzheimer desarrollan nudos de una proteína asociada con microtúbulos, llamada tau, que se cree que es la respuesta de las células nerviosas al daño. El progreso para entender los mecanismos fundamentales de la enfermedad de Alzheimer ha conducido al desarrollo de diferentes modelos in vitro e in vivo para identificar compuestos efectivos para evitar y/ tratar la enfermedad de Alzheimer y otras condiciones neurodegenerativas. En dicho modelo in vitro, se evalúan los compuestos para descubrir su capacidad para intervenir en la formación de lámina beta-plegada de Aß (1-40) ó Aß (1-42). Como el depósito de ß-péptido amiloide está asociado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, los compuestos que efectivamente interrumpen la formación de láminas beta-plegadas de Aß (1-40) son potencialmente útiles para evitar y/o revertir los depósitos de amiloide relacionados con la enfermedad de Alzheimer. En otro modelo in vitro, se evalúan los compuestos para descubrir su capacidad para protegerse contra la pérdida de células neuronales inducidas por Aß (25-35) en cultivos de células neuronales del hipocampo de embrión de rata/de astrocitos. Como se explicó anteriormente, los pacientes con la enfermedad de Alzheimer sufren una pérdida progresiva de células neuronales. Por consiguiente, los compuestos que son efectivos en esta prueba in vitro son potencialmente útiles para reducir o evitar la pérdida de células neuronales en pacientes que sufren de enfermedad de Alzheimer u otras condiciones neurodegenerativas.

Un tercer modelo de enfermedad de Alzheimer in vitro se basa en la observación que el ß-amiloide incrementa la liberación de citocinas, tales como interleucina 1 ß (1L-1 ß), interleucina-6 (1 L-6) y factor-a de necrosis de tumor (TNFa), en células monocitos de humano inducidas por lipopolisacáridos (LPS). IL-1 ß, IL-6 y TNFa son proteínas asociadas con las respuestas inflamatorias e inmunes. Como se mencionó previamente, el depósito de fibrillas en el cerebro de pacientes con Alzheimer está asociado con la inflamación de las células de soporte que rodean. Véase, S. D. Yan et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 94, 5296 (1997). Por lo tanto, los compuestos efectivos en esta prueba in vitro son potencialmente útiles para reducir y/o evitar la inflamación asociada con la enfermedad de Alzheimer. Adicionalmente, los niveles elevados de IL-1 ß, IL-6, TNFa, y otras citocinas están asociados con una amplia variedad de condiciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo choque séptico, artritis reumatoide, lepra por eritema nudoso, meningitis meningocóxica, ateroesclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y similares. Véase L. Sekut et al., Drug News Perspect. 1196, 9, 261 ; y A. Waage et al., J. Exp. Med. 1989, 770, 1859-1867. Por consiguiente, los compuestos que inhiben la producción de dichas citocinas son potencialmente útiles para tratar dichas condiciones inflamatorias y autoinmunes. De manera similar, varios modelos de enfermedad in vivo están disponibles para identificar los compuestos útiles para evitar y/o tratar condiciones neurodegenerativas, autoinmunes e inflamatorias. Un modelo de enfermedad in vivo determinado se basa en la observación que los mamíferos sufren un deterioro cognoscitivo cuando Aß(25-35) e ibotenato son inyectados en el hipocampo de su cerebro. Como los depósitos de ß-péptido amiloide están asociados con la enfermedad de Alzheimer, los compuestos que efectivamente reducen el deterioro cognoscitivo causado por Aß (25-35)/¡botenato son potencialmente útiles para la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras condiciones neurodegenerativas. Otro modelo de enfermedad in vivo se basa en la observación que ciertas cepas de ratones autoinmunes desarrollan déficits cognoscitivos conforme maduran. Véase, por ejemplo Forster et al., Behav. Neural Biology 1988, 49, 139-151. Por lo tanto, los compuestos que evitan o reducen dichos déficits cognoscitivos son potencialmente útiles para evitar y/o tratar condiciones neurodegenerativas y autoinmunes. Ahora se ha descubierto que ciertos compuestos de a-aril-?/-alquilnitrona novedosos inhiben la formación de láminas beta-plegadas de Aß (1-42) y/o protegen en contra de la pérdida de células neuronales y/o inhiben la liberación de citocinas, tales como IL-1 ß y TNFa. Adicionalmente, en pruebas in vivo, se ha descubierto que estos compuestos reducen el deterioro cognoscitivo provocado por Aß (25-35)/ibotenato y reducen los déficits cognoscitivos que se desarrollan en ciertas cepas de ratones autoinmunes. Por consiguiente, dichos compuestos son útiles para la prevención y/o tratamiento de condiciones neurodegenerativas, autoinmunes e inflamatorias en mamíferos.

Los compuestos a-aril-?/-alquilnitrona de esta invención son también útiles como reactivos analíticos para detectar radicales libres. En este aspecto, los compuestos de esta invención funcionan como "trampas de espín" al reaccionar con radicales libres inestables para formar aductos de espín de radical libre relativamente estable que se pueden observar mediante espectroscopia de resonancia de espín de electrones (ESR). Por consiguiente, cuando se utilizan como "trampas de espín" los compuestos de esta invención permiten que se identifiquen radicales libres y se estudien utilizando ESR y técnicas relacionadas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee compuestos de a-aril-?/-alquilnitrona novedosos que son útiles como terapia para tratar y/o evitar condiciones neurológicas, autoinmunes e inflamatorias y como reactivos analíticos para detectar radicales libres. En particular, los compuestos de esta invención son útiles para prevenir y/o tratar la enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, en uno de los aspectos de esta composición esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I: en donde: R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi, alquicicloalcoxi, ariloxi y cicloalcoxi; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno, o cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo con al menos 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con al menos 3 átomos de carbono y cicloalquilo; siempre y cuando: i) R2 y R3 sean independientemente hidrógeno o metoxi, R1 no sea metoxi; ii) R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-n-butoxi, 4-n-pentiloxi o 4-n-hexiloxi; iii) R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea isopropilo, entonces R1 no es 4-etoxi; iv) R1 y R2 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o ter-butilo; v) R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, R1 no es 2-etoxi; vi) R1 sea 4-metoxi, R2 sea 3-etoxi, y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo; y vii) R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea fer-butilo, entonces R1 no es 4-metoxi cuando R2 sea 2-flúor, y R1 no es 2-metoxi cuando R2 sea 4-flúor. Preferiblemente, en los compuestos de la fórmula I anterior, R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi y cicloalcoxi. Muy preferiblemente, R1 es alcoxi con 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono o alcariloxi con 7 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos de R1 particularmente preferidos incluyen metoxi, etoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciciohexiloxi, heptiloxi, octiloxi, benciloxi, 4-fluorobenciloxi y 4-metoxibenciloxi. R2 es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi y flúor. Muy preferiblemente, R2 es hidrógeno, alcoxi que tiene de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o flúor. Particularmente preferidos son los grupos de R2 que incluyen hidrógeno, etoxi y flúor. Cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 también están preferiblemente unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos de alquilendioxi particularmente preferidos incluyen metilendioxi y etilendioxi, siempre y cuando R1 y R2 estén unidos juntos para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o ter-butilo. Preferiblemente, R3 es hidrógeno o alcoxi. Muy preferiblemente, R3 es hidrógeno o alcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos de R3 particularmente preferidos incluyen hidrógeno y etoxi. R4 es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior. Muy preferiblemente, R4 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Todavía más preferible, R4 es hidrógeno. R5 preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de alquilo que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, alquilo sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Muy preferiblemente, R5 es alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono. Los grupos de R5 particularmente preferidos incluyen n-propilo, isopropilo, 1-metoxi2-metilprop-2-ilo, n-butilo, but-2-ilo, ter-butilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 4-metilpent-2-ilo, dimetil-2-pentilo, 2,2,4,4-tetrametilpent-3-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ter-octilo (2,4,4-trimetilpent-2-ilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 3,5-dimetil-1-adamantilo y bencilo. Cuando R5 es adamantilo, 1-adamantilo es preferido.

Otros grupos de R5 adecuados incluyen, a modo de ejemplo, 1-feniletilo, 1-fenilprop-2-ilo, 2-fenilprop-2-ilo, 2-bencilprop-2-ilo, 2- (metoxicarbonil)-prop-2-ilo, 1 ,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)prop-2-ilo, 1-sulfo-2-metilprop-2-ilo, 4-fluorobencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3-tiometoxibut-1-ilo, y 3-tiometoxiprop-1-ilo. Un grupo especialmente preferido de compuestos de la fórmula I es aquél en donde R1 es un grupo 2-etox¡; R2, R3, y R4 son cada uno hidrógeno; y R5 es como se definió anteriormente. Otro grupo especialmente preferido de compuestos de la fórmula I es aquél en donde R1 es un grupo 4-etoxi; R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno; y R5 es como se definió anteriormente. Todavía otro grupo especialmente preferido de compuestos de la fórmula I es aquél en donde R1 es un grupo 4-benciloxi; R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno; y R5 es como se definió anteriormente. Otro grupo más, especialmente preferido de compuestos de la fórmula I es aquél en el cual, R1 es un grupo 3-etoxi; R2 es un grupo 4-etoxi; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; y R5 es como se definió anteriormente. En una modalidad preferida, esta invención se refiere a un compuesto de fórmula II: en donde: R6 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcariloxi que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y cicloalcoxi que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. R7 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y flúor, o cuando R6 y R7 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; y R9 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, alquilo sustituido que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono y cicloalquilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono; siempre y cuando: i) R7 sea metoxi y R8 sea hidrógeno o metoxi, R6 no es metoxi; ii) R6 y R7 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4- metilendioxi y R8 sea hidrógeno, entonces R9 no es isopropilo o ter-butilo; y ¡ii) R6 sea 4-metox¡, R7 sea 3-etoxi y R8 sea hidrógeno, entonces R9 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo, ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo. En una modalidad preferida, R6 es alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, R7 es alcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y R8 es hidrógeno. En esta modalidad, los grupos de R6 particularmente preferidos incluyen metoxi, etoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi, y particularmente preferidos son los grupos de R7 que incluyen etoxi. Muy preferiblemente, R6 es metoxi y R7 es etoxi. En otra modalidad preferida, R6 es etoxi; y R7 y R8 son hidrógeno. Todavía en otra modalidad preferida, R6 es benciloxi, R7 es alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y R8 es hidrógeno. En esta modalidad, los grupos de R7 particularmente preferidos incluyen metoxi, etoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi. En otra modalidad preferida, R6 es benciloxi; y R7 y R8 son hidrógeno. Todavía en otra modalidad más preferida, R6 es alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, R7 es flúor y R8 es hidrógeno. En esta modalidad, los grupos de R6 particularmente preferidos incluyen metoxi, etoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi. Todavía aun en otra modalidad más preferida, R6 y R7 están unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi ó etilendioxi y R8 es hidrógeno; siempre y cuando R6 y R7 estén unidos juntos para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R8 es hidrógeno, entonces R9 no es isopropilo ó ter- butilo. En las modalidades anteriores, R9 es preferiblemente alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono. Los grupos de R9 particularmente preferidos incluyen n-propilo, isopropilo, 1-metoxi2-metilprop-2-ilo, n-butilo, but-2-ilo, ter-butilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 4-metilpent-2-ilo, 2,4-dimetil-2-pentilo, 2,2,4,4-tetrametilpent-3-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ter-octilo (2,4,4-trimetilpent-2-ilo), ciclopentilo, cilclohexilo, ciclooctilo, 1 -adamantilo, 2-adamantilo, 3, 5-dimetil-1 -adamantilo, bencilo. Cuando R9 es adamantilo, 1-admantilo es preferido. Los grupos de R9 especialmente preferidos son isopropilo, ter-butilo, 2,4-dimetil-2-pentilo, ter-octilo, 1 -adamantilo, ciclopropilo y ciciohexilo. En otro de los aspectos de esta composición, esta invención se refiere a cada uno de los compuestos individuales: a- (4-heptiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona a- 4-hexiloxifenil)-/V-n-propilnitrona a- 3-hetoxi-4-metoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a- 4-hetoxifenil)-/V-ter-butilnitrona a- 4-benciloxi-3-metoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a- 3- (4-metoxifenoxi)fen¡l]-?/-ter-butilnitrona a- 2-etoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a- 3,4-etilendioxifenil)-A/-ter-butilnitrona a- 4-etoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona a- 4-benciloxi-3-metoxifen¡l)-?/-ciclohexilnitrona a- 3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona a- 3,4-)-etilendioxifenil /V-ciclohexilnitrona a- 4-etoxi-3-metoxifenil)-/V-ciclohexilnitrona a- 3,4-etilendioxifenil) ?/-ciclohexilnitrona a- 3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-isopropilnitrona a- 2-etoxifenil)-?/-isopropilnitrona a- 2-etoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona a- 4-benciloxi-3-metoxifenil)-?/-isopropilnitrona a- 4-etoxi-3-metoxifenil)-A/-isopropilnitrona a- 3-etoxi-4-hexiloxifenil)-?.-ciclohexilnitrona a- 4-benciloxi-3-metoxifenil)-?/-n-butilnitrona a- 4-etoxi-3-metoxifenil)-?/-n-butilnitrona a- 2-etoxifenil)-?/-n-butilnitrona a- 3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-n-butilnitrona a 3-etoxi-4-hex¡loxifenil)-?/-isopropilnitrona a- 3-etoxi-4-hexiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona a- 2-fluoro-4-octiloxifenil)-?/- ter-butilnitrona a 2,4,6-trietoxifenil)-?/- ter-butilnitrona a- 2,4,6-trietoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona a- 2-n-butoxifenil)-A/- ter-butilnitrona a 3,4-dietoxifenil)-A/- ter-butilnitrona a 2-fluoro-4-heptiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona a 2-fluoro-4-etoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a 2-fluoro-4-etoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona a- 2-etoxifenil)-?/-1-adamantiln¡trona a- 3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-1 -adamantilnitrona a- 4-etoxifenil)-?/-c¡clopentilnitrona a- 4-etoxifenil)-?/-ter-octilnitrona a- 4-benciloxifenil)-?/-ter-butilnitrona a- 4-benciloxifenil)-?/- ciclopentilnitrona a- 4-benciloxifenil)-?/- ciclohexilnitrona a- 2-etoxifenil)-?/-ciclopentilnitrona a- 3-etoxi-4-metoxifenil)- -ter-octilnitrona a- 3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(2,4-dimetil-2-pentil)nitrona - 4-etoxifenil)-?/-n-butilnitrona a- 2-etoxifenil)-?/-bencilnitrona a 3-etoxi-4-metoxifenil)-/V-(2,2,4,4-tetrametilpent-3-il)nitrona a 3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(4-metilpent-2-il)nitrona a' 3-etoxi-4-metoxifenil)-/V-but-2-ilnitrona a 2-etoxifenil)-?/-but-2-ilntrona a 4-(4-fluorbenciloxi)fenil]-?/-ter-butilnitrona a 3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclopentilnitrona a 3-etoxi-4-metoxifenil)-/V-n-propilnitrona a 4-benciloxifenil-?/-n-propilnitrona a 4-benciloxifenil-?/-isopropiln¡trona a 3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(2-mentilbut-2-il)nitrona a-(2-etoxifenil)-?/-(2-mentilbut-2-il)nitrona a-(3-etoxi-4-metox¡fen¡l)-?/-ciclooctilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ciclobutilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclobutilnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-ciclobutilnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-ter-octilnitrona a-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]-?/-ciclohexilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ter-octilnitrona a-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]-?/-isopropilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ciclooctilnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-ciclopropiln¡trona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclopropilnitrona a-(4-benciloxifenil-/V-ciclooctilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(3,5-dimetil-1-adamantil)nitrona a-(4-benciloxifenil-?/-1 -adamantilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(1-metox¡-2-met¡lprop-2-¡l)nitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-2-adamantiln¡trona a-(4-etoxifenil)-?/-ciclooctilnitrona a-(4-etoxifenil)-?/-1-adamantilnitrona a-[4-(4-metoxibenciloxi)fenil]-?/-ter-butilnitrona a-(3-etoxi-4-metox¡fenil)-? -(3-metilbut-1-il)nitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclooctilnitrona, y a-[4-(4-fluorbenciloxi)fenil]-?/-ciclopentilnitrona. Los compuestos particularmente preferidos incluyen: a-(2-etoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona a-(4-etoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-c¡clopentiln¡trona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-adamantilnitrona, y a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ter-octilnitrona. En otro de los aspectos de esta composición, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I: en donde R1 y R5 son como se definieron anteriormente. En aspectos adicionales de la composición, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II anterior.

Como se mencionó previamente, se ha descubierto que los compuestos de a-aril-?/-alquilnitrona de esta invención inhiben la formación de láminas beta-plegadas de Aß(1-42) y/o protegen en contra de la pérdida de células neuronales inducidas por Aß(25-35) y/o reducen la liberación inducida por ß-amiloide de citocinas, tales como IL-1 ß y TNFa, en células monocitos de humano. También se ha descubierto que dichos compuestos reducen los defectos cognoscitivos causados por Aß(25-35)/ibotenato así como aquéllos que se desarrollan en ciertas cepas de ratones autoinmunes. Los compuestos que tienen dichas propiedades son útiles para evitar y/o tratar condiciones neurodegenerativas, autoinmunes e inflamatorias. Por consiguiente, en uno de estos aspectos del método, esta invención se refiere a un método para tratar un paciente con una enfermedad neurodegenerativa, cuyo método comprende administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva, para tratar una enfermedad neurodegenerativa, de un compuesto de fórmula I o fórmula ll anteriores. En otro de los aspectos del método, esta invención se refiere a un método para evitar el comienzo de una enfermedad neurodegenerativa en un paciente en riesgo para desarrollar la enfermedad neurodegenerativa, cuyo método incluye el administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva para prevenir la enfermedad neurodegenerativa de un compuesto de fórmula I o fórmula II anterior.

En modalidades preferidas de esta invención, las enfermedades neurodegenerativas que se tratan y/o evitan con los métodos anteriores es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia por VIH y similares. Todavía en otro de los aspectos del método, esta invención se refiere a un método para tratar un paciente con una enfermedad autoinmune, cuyo método incluye el administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva para tratar la enfermedad autoinmune de un compuesto de fórmula I ó fórmula II anteriores. Todavía aun en otro de los aspectos del método, esta invención se refiere a un método para evitar el comienzo de una enfermedad autoinmune en un paciente en riesgo a desarrollar la enfermedad autoinmune, cuyo método incluye el administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva, para prevenir la enfermedad autoinmune, de un compuesto de fórmula I ó fórmula II anteriores. En modalidades preferidas de esta invención, la enfermedad autoinmune que se trata y/o previene con los métodos anteriores es lupus eritematoso sistémico, aterioesclerosis múltiple y similares. Todavía en otro de los aspectos del método, esta invención se refiere a un método para tratar un paciente con una enfermedad inflamatoria, cuyo método incluye el administrar a dicho paciente, una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva, para tratar la enfermedad inflamatoria, de un compuesto de fórmula I ó fórmula II anteriores. Todavía aun en otro de los aspectos del método, esta invención se refiere a un método para evitar el comienzo de una enfermedad inflamatoria en un paciente en riesgo de desarrollar la enfermedad inflamatoria, cuyo método incluye el administrar a dicho paciente una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva, para prevenir la enfermedad inflamatoria de un compuesto de fórmula I ó fórmula II anteriores. En modalidades preferidas de esta invención, la enfermedad inflamatoria que se trata y/o evita con los métodos anteriores es artritis reumatoide, choque séptico, lepra por eritema nudoso, septicemia, síndrome de sufrimiento respiratorio en adulto (ARDS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), uveítis y similares. En otro de sus aspectos, esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I ó fórmula II anteriores, en la fabricación de una formulación o medicamento para un tratamiento medicinal. Preferiblemente, el tratamiento médico es el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria. Los compuestos particularmente preferidos incluyen aquéllos que se representan en el cuadro I y II a continuación: CUADRO 1 CUADRO II BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura I es un espectro de resonancia de espín de electrones (ESR) del aducto radical de a-(etoxifenil)-?/-ter-butilnitrona y un radical metilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Cuando se describen a-aril-?/-alquilnitronas, composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, los siguientes términos tienen los significados que se describen a continuación: El término "péptido ß-amiloide " se refiere a un péptido de aminoácido 39-43 que tiene un peso molecular de alrededor de 4.2kD, cuyo péptido es sustancialmente homólogo a la forma de la proteína descrita por Glenner, et.al., Biochem.Biophys. Res. Commun. 120: 885-890(1984), incluyendo las mutaciones y modificaciones post-traduccionales del péptido ß-amiloide normal. El término "citocinas" se refiere a mediadores de la proteína del péptido que son producidos por células inmune para modular funciones celulares. Ejemplos de citocinas incluyen, interleucina-lß (IL-1 ß), interleucina-6 (IL-6) y factor-a de necrosis de tumor (TNFa). "Acilo" se refiere al grupo -OC(O)R cuando R es alquilo o arilo. "Alquilo" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen preferiblemente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, muy preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono y todavía más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término está representado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-hexilo, n-octilo, ter-octilo y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aminoacilo, amino, aminocarbonilo, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, ceto, tioceto, alcoxicarbonilo, tiolo, tioalcoxi, arilo, nitrógeno, -OSO3H y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO2-alquilo, -SO2- alquilo sustituido y -SO2-arilo, así como mono- y di-alquilamino, mono- y di- arilamino, y aminas asimétricas di-sustituidas que tienen diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo y arilo sustituidos. "Alquileno" se refiere a grupos alquileno divalentes que preferiblemente tienen de 1 a 10 átomos de carbono y muy preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada. Este término está representado por grupos tales como metilen(-CH2-), etilen(-CH2CH2-), los isómeros de propileno, por ejemplo (-CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares. "Alquilendioxi" se refiere a grupos -O-alquilen-O- que preferiblemente tienen de 1 a 10 átomos de carbono y muy preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada. Este término está representado por grupos tales como metilendioxi(OCH2O-), etilendioxi (-OCH2CH2O-) y similares. "Alquenileno" se refiere a grupos alquenileno divalentes que preferiblemente tienen de 2 a 10 átomos de carbono y muy preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen al menos 1 y preferiblemente 1 a 2 sitios de insaturación de alquenilo. Este término está representado por grupos tales como etilen(-CH=CH), los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2-y-C(CH3)=CH- y CH=C(CH3)-) y similares. "Alcarilo" se refiere a grupos alquilen-arilo preferiblemente con 1 a 10 átomos de carbono en la porción alquileno y de 6 a 14 átomos de carbono en la porción arilo.- Dichos grupos alcarilo están representados por bencilo, fenetilo, y similares. "Alcariloxi" se refiere a grupos -O-alquilen-arilo que preferiblemente tienen de 1 a 10 átomos de carbono en la porción alquileno y de 6 a 14 átomos de carbono en la porción arilo. Dichos grupos alcarilo están representados por benciloxi, 4-fluorobenciloxi, fenetiloxi, y similares. "Alquicicloalquilo" se refiere a grupos -alquilen-cicloalquilo que preferiblemente tienen de 1 a 10 átomos de carbono en la porción alquileno y de 3 a 8 átomos de carbono en la porción cicloalquilo. Dichos grupos alquicicloalquilo están representados por -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2CH2-ciclohexilo, y similares. "Alquicicloalcoxi" se refiere a grupos -O-alquilen-cicloalquilo que preferiblemente tienen de 1 a 10 átomos de carbono en la porción alquileno y de 3 a 8 átomos de carbono en la porción cicloalquilo. Dichos grupos alquicicloalcoxi están representados por -OCH2-ciclopropilo, -OCH2- ciclopentilo, -OCH2CH2-ciclohexilo, y similares. "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Los grupos alcoxi preferidos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, fer-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, y similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR donde R es alquilo.

"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y muy preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y tienen al menos 1 y preferiblemente 1 a 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2), y similares. "Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que preferiblemente tienen de 2 a 10 átomos de carbono y muy preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y tienen al menos 1 y preferiblemente 1 a 2 de sitios de insaturación de alquinilo. Los grupos de alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y similares. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo. "Aminoacilo" se refiere al grupo -NRC(O)R donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático no saturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. A menos que de otra forma lo limite la definición para el sustituyente individual, dichos grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alcariloxi, alquenilo, alquinilo, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, carboxilo, cicloalcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitrógeno, trihalogenometilo, tialcoxi, y similares.

"Ariloxi" se refiere a grupos -O-arilo en donde "arilo" es como se definió anteriormente. "Carboxilo" se refiere al grupo -C(O)OH. "Ciano" se refiere al grupo -CN. "Cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo cíclicos de alrededor de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico sencillo o múltiples anillos condensados, incluyendo los sistemas de anillo fusionados y unidos por puentes que pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo aproximadamente. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo sencillas tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo y similares, o estructuras de anillo múltiples tales como adamantanilo y similares. "Cicloalcoxi" se refiere a grupos -O-cicloalquilo. Dichos grupos cicloalcoxi incluyen, a modo de ejemplo, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi y similares. "Cicloalquenilo" se refiere a grupos de alquenilo cíclicos de alrededor de 4 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico sencillo y al menos un punto de insaturación interna que puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo aproximadamente. Ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, por ejemplo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-2- enilo, ciclooct-3-enilo y similares "Halo" o "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halógeno preferidos son tanto flúor como cloro. "keto" u "oxo" se refiere al grupo =O. "Nitrógeno" se refiere al grupo -NO2. "ter-Octilo" se refiere al grupo 2,4,4-trimetil-2-pentilo. "Tiol" se refiere al grupo -SH. "Tioalcoxi" se refiere al grupo -S-alquilo. "Tioketo" se refiere al grupo =S. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables que son derivadas de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos muy conocidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amoníaco, tetraalquilamonio, y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como clorhidrato, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato, y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico farmacéuticamente aceptable de un grupo funcional ácido.

Dichos cationes se representan mediante cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amoníaco, tetraalquilamonio y similares.

Procedimientos sintéticos generales. Las a-aril-?/-alquilnitronas de esta invención pueden ser preparadas a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en los casos donde se proporcionen las condiciones típicas o preferidas del procedimiento (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.) se puedan utilizar otras condiciones del procedimiento, a menos que se especifique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los reactivos o solventes en particular utilizados, pero dichas condiciones las puede determinar el experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. Adicionalmente, como será aparente para aquellos expertos en la técnica, puede ser necesario que grupos protectores convencionales eviten que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional en particular así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y remoción, se describen en T.W. Greene y G.M. Wuts. Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York 1991 , y las referencias citadas en la presente. En un método preferido de síntesis, los compuestos de a-aril-?/- alquilnitrona de esta invención están preparados mediante acoplamiento de un compuesto arilcarbonilo de fórmula lll: en donde R1-R4 son como se definieron anteriormente, con una hidroxilamina de fórmula IV: HO-NH-R5 IV en donde R5 es como se definió anteriormente, bajo condiciones de reacción convencionales. La reacción de acoplamiento es típicamente conducida al contactar el compuesto arilcarbonilo lll con al menos un equivalente, preferiblemente de alrededor de 1.1 a aproximadamente 2 equivalentes, de hidroxilamina IV en un solvente polar inerte tal como metanol, etanol, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y similares. Esta reacción se conduce preferiblemente a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C durante alrededor de 1 a aproximadamente 48 horas. Opcionalmente, se puede emplear en esta reacción una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido p-toluensulfónico y similares. Al finalizar la reacción, la a-ar¡l-/V-alquilnitrona de fórmula I se recupera mediante métodos convencionales incluyendo la precipitación, cromatografía, filtración, destilación y similares.

Los compuestos arilcarbonilo de fórmula lll empleados en la reacción de acoplamiento pueden ser, ya sea compuestos conocidos o compuestos que pueden ser preparados de compuestos conocidos mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, dichos compuestos se preparan fácilmente mediante acilación del compuesto arilo correspondiente con el halogenuro acilo adecuado bajo condiciones de reacción de acilación Friedel-Crafts. Adicionalmente, los compuestos formilo, es decir, aquellos compuestos donde R4 es hidrógeno, se pueden preparar mediante formulación del compuesto arilo correspondiente, utilizando, por ejemplo, formamidas disustituidas, tales como ?/-metil-?/~ fenilformamida y oxicloruro de fósforo (la reacción de Vilsmeier-Haack), o utilizando Zn(CN)2 seguido por agua (la reacción de Gatterman). Se conocen en la técnica numerosos métodos diferentes para preparar dichos compuestos arilcarbonilo. Dichos métodos se describen, por ejemplo, en I.T. Harrison y S. Harrison. Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley, Nueva York, 1971 , y referencias citadas en el mismo. Ciertos compuestos arilcarbonilo de fórmula lll pueden ser también preparados mediante alquilación del compuesto arilhidroxi correspondiente (por ejemplo, 4-hidroxibenzaldehído y similares). Esta reacción se conduce típicamente haciendo contacto del compuesto aril hidroxi con una base adecuada, tal como un álcali o hidróxido de metal terreo alcalino, fluoruro o carbonato, en un solvente inerte, tal como etanol, DMF y similares, para desprotonar el grupo hidroxilo. Esta reacción se conduce generalmente a alrededor de 0°C hasta aproximadamente 50°C durante aproximadamente 0.25 a 2 horas. El intermediario resultante se hace reaccionar in situ con aproximadamente 1.0 a alrededor de 2.0 equivalentes de un halogenuro de alquilo, preferiblemente un bromuro o ioduro de alquilo, a una temperatura de alrededor de 25°C a aproximadamente 100°C durante 0.25 a alrededor de 3 días. Adicionalmente, se pueden preparar varios aldehidos de arilo de fórmula lll mediante la reducción de los arilnitrilos correspondientes. Esta reacción se conduce típicamente al contactar el arilnitrilo con alrededor de 1.0 a 1.5 equivalentes de un agente reductor de hidruro, tal como LiAIH(OEt)3, en un solvente inerte tal como éter dietílico, a una temperatura que varía de alrededor de -78° a aproximadamente 25°C, durante 1 a 6 horas aproximadamente. Las condiciones de preparación estándar utilizando ácido acuoso proveen entonces el aldehido de arilo correspondiente. Entre los compuestos arilcarbonilo preferidos se incluyen, más no se limitan a, 2-etoxibenzaldehído, 4-etoxibenzaldehído, 2- butoxibenzaldehído, 4-butoxibenzaldehído, 4-pentiloxibenzaldehído, 4- benciloxibenzaldehído, 4-(4-fluorobenciloxi)benzaldehído 4-(4-metoxibenciloxi) benzaldehído, 4-hexiloxibenzaldehído, 4-heptiloxibenzaldehído, 3-etoxi-4- metoxibenzaldehído,4-etoxi-3-metoxibenzaldehído, 3,4-dietoxibenzaldehído, 3-etoxi-4-hexiloxibenzaldehído, 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído, 2-fluoro-4- etoxibenzaldehído, 2-fluoro-4-heptiloxibenzaldehído, 2-fluoro-4- octiloxibenzaldehído, 4-benc¡loxi-3-metoxibenzaldehído, 4-fenoxi-3- metoxibenzaldehído, 3,4-metilendioxibenzaldehído(piperonal), 3,4-etilendioxibenzaldehído, 2,4,6-trietoxibenzaldehído, y similares. Los compuestos de hidroxilamina de fórmula V anterior, son compuestos también conocidos o que pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos convencionales. Típicamente, los compuestos de hidroxilamina de fórmula V están preparados por el compuesto nitrógeno correspondiente (es decir, R5-NO2, en donde R5 es como se definió anteriormente), utilizando un agente reductor adecuado tal como zinc activado/ácido acético, zinc activado / cloruro de amonio o una amalgama de aluminio/mercurio. Esta reacción se conduce típicamente a una temperatura que varía de alrededor de 15°C a aproximadamente 100°C durante 0.5 a 12 horas aproximadamente, preferiblemente de 2 a 6 horas en medios de reacción acuosos, tal como una mezcla de alcohol/agua en el caso de los reactivos de zinc o una mezcla de éter/agua en el caso de amalgamas de aluminio. También se pueden reducir compuestos nitrógeno alifáticos (en la forma de sus sales) a hidroxilaminas utilizando borano en tetrahidrofurano. Como ciertas hidroxilaminas tienen estabilidad limitada, dichos compuestos se preparan generalmente de manera inmediata previo a la reacción con el compuesto arilcarbonilo de fórmula lll. Las hidroxilaminas preferidas para su uso en esta invención incluyen, más no se limitan a, /V-ciclopentilhidroxiamina, N-ter- octilhidroxiamina, /V-ter-butilhidroxilamina, ?/-isopropilhidroxilamina, N-n- propilhidroxilamina, ?-n-butilhidroxilamina, ?/-ter-butilhidroxilamina, N- ciclohexilhidroxilamina, ?/-2,4-dimetl-2-pentilhidroxilamina, 1-adamantilhidroxilamina y similares.

Composiciones Farmacéuticas. Cuando se emplean como agentes farmacéuticos, las a-aril-N-alquilnitronas de esta invención, se administran típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden ser preparadas de manera muy conocida en la técnica de la farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención son administrados en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto verdaderamente administrado será determinada típicamente mediante un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que ha de ser tratada, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas mediante una variedad de vías incluyendo la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía intencionada de suministro, los compuestos de esta invención son preferiblemente formulados ya sea en composiciones inyectables u orales.

Las composiciones para administración oral pueden tener la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. Sin embargo, es más común que las composiciones se presenten en formas de dosis unitarias para facilitar la dosificación acertada. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad debe contener una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampolletas o jeringas previamente llenas, previamente medidas con las composiciones líquidas; o pildoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto a-aril-?/-alquilnitrona es generalmente un componente menor de (alrededor de 0.1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 40% en peso) cuyo remanente puede ser diversos vehículos y auxiliares de procesamiento útiles para preparar la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con reguladores de PH, agentes suspensores y de preparación, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz, un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de silicón coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina: o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables se basan típicamente en soluciones salinas estériles inyectables o salinas con fosfato con pH regulado u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se menciono anteriormente, el compuesto a-aril-N-alquilnitrona en dichas composiciones, es típicamente un componente menor, que con frecuencia es de alrededor de 0.05 a 10% en peso cuyo remanente es el vehículo inyectable y similar. Los componentes que de describen anteriormente para las composiciones oralmente administrables o inyectables son simplemente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares se establecen en la parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences. 17 a. Edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida. Se puede consultar la descripción de dichos materiales de liberación sostenida representativos en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences.

Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran las composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas. Formulación 1 -tabletas Se mezcla un compuesto de fórmula I como un polvo seco con un aglutinante de gelatina en seco en aproximadamente una relación en peso 1 :2. Se agrega una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de a-aril-?/-alquilnitrona por tableta) en una prensa tableteadora.

Formulación 2-cápsulas Se mezcla un compuesto de fórmula I como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación molar aproximada de 1 :1. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de a-aril-N-alquilnitrona por cápsula).

Formulación 3-líguida Se mezcla un compuesto de fórmula I (125 mg), sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg), se pasan a través de un tamiz EUA de red No. y después se mezclan con una solución previamente elaborada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11 :89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (-10 mg), sabor, y color con agua y se agregan mediante agitación. Posteriormente se agrega suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.

Formulación 4-tabletas Se mezcla el compuesto de fórmula I como un polvo seco con un aglutinante de gelatina en seco en una relación en peso aproximada de 1 :2.

Se agrega una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de a-aril-?/-alquilnitrona) en una prensa tableteadora.

Formulación 5-invección El compuesto de la fórmula I se disuelve en un medio acuoso inyectable salino estéril con pH regulado a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

Utilidad Se han descubierto las a-aril-?/-alquilnitronas de esta invención por que inhiben la formación de láminas beta- plegadas de Aß(1-42) y/o protegen contra la pérdida de células neuronales y/o inhiben la liberación de citocinas, tales como IL-1 ß y TNFa y/o protegen contra la toxicidad inducida por IL-1 ß/IFN?-. Adicionalmente, se ha encontrado que dichos compuestos reducen los déficits cognoscitivos causados por Aß(25-35)/ibotenato así como aquéllos desarrollados por ciertas cepas autoinmunes de ratones. Como se explicó previamente, la formación de láminas beta- plegadas Aß(1-42), la pérdida de células neuronales, y los déficits cognoscitivos inducidos por beta-amiloide están asociados con condiciones neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, y/o condiciones autoinmunes. Adicionalmente, los niveles elevados de citocinas están asociados con condiciones neurodegenerativas, autoinmunes y/o inflamatorias. Por consiguiente, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención encuentran su uso como agentes terapéuticos para evitar y/o tratar condiciones neurodegenerativas, autoinmunes e inflamatorias en mamíferos incluyendo humanos. De manera sorprendente, también se ha descubierto que los análogos de dimetoxi y trimetoxi de los compuestos de la fórmula I (es decir, compuestos en los cuales R1y R2 son metoxi y R3 es hidrógeno o R1, R2 y R son todos metoxi) tienen una toxicidad significativamente mayor que los compuestos de a-aril-?/-alquilnitrona de la fórmula I. Debido a su toxicidad, dichos compuestos di- y tri-metoxi no son útiles como agentes terapéuticos o como reactivos analíticos para detectar radicales, libres en sistemas biológicos vivos. Entre las condiciones que se pueden tratar y/o evitar con las a- aril-V-alquilnitronas de la fórmula I son condiciones neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia por VIH y similares: condiciones autoinmunes, tales como lupus sistémico, ateroesclerosis múltiple y similares, así como condiciones inflamatorias, tales como enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), artritis reumatoide, choque séptico, lepra de eritema nudoso, septicemia, uveítis, síndrome de tensión respiratoria en adulto (ARDS) y similares. Adicionalmente, como se ha descubierto que las a-aril-?/-alquilnitronas de esta invención inhiben efectivamente la liberación de citocinas, tales como IL-1 ß, IL-6 y TNFa, dichos compuestos son útiles para tratar enfermedades que se caracterizan por una sobreproducción de irregulada de citocinas, particularmente IL-1ß, IL-6 y TNFa, incluyendo muchas condiciones autoinmunes y/o inflamatorias. Como se describió anteriormente, los compuestos indicados en la presente son adecuados para su uso en una variedad de sistemas de suministro de fármacos. Los niveles de dosis de inyección para tratar condiciones neurodegenerativas, autoinmunes e inflamatorias varían de alrededor de 0.1 mg/kg/hora a por lo menos 10 mg/kg/hora, todas ellas de alrededor de 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. Un bolo precargado de alrededor de 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más puede ser también administrado para lograr los niveles de estado estable adecuados. La dosis total máxima no debe exceder de alrededor de 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg. Para la prevención y/o tratamiento de condiciones a largo plazo, tales como condiciones neurodegenerativas y autoinmunes, el régimen de tratamiento generalmente se prolonga durante muchos meses o más, o incluso años, de tal forma que la dosificación oral es la preferida para la conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, de uno a cinco y especialmente de dos a cuatro y típicamente tres dosis orales por día son regímenes representativos. Utilizando estos patrones de dosificación, cada dosis provee de alrededor de 0.1 a aproximadamente 20 mg/kg de a-aril-?/-alquilnitrona, con dosis preferidas, que cada una provee de alrededor de 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg y especialmente de alrededor de 1 a aproximadamente 5 mg/kg. Cuando se utilizan para evitar el comienzo de una condición neurodegenerativa, autoinmune o inflamatoria, las a-aril-?/-alquilnitronas de esta invención serán administradas a un paciente en riesgo de desarrollar la condición, típicamente bajo el consejo y supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una condición en particular, generalmente incluyen aquéllos que tienen una historia familiar de dicha condición, o aquéllos que han sido identificados mediante pruebas o selección genética para ser particularmente susceptibles al desarrollo de dicha condición. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados como el único agente activo o pueden ser administrados en combinación con otros agentes, incluyendo otros derivados activos de a-ar¡l-/V-alquilnitrona. Las a-aril-?/-alquilnitronas novedosas de esta invención son también útiles como reactivos analíticos, es decir, como trampas de espín para detectar radicales libres inestables, utilizando espectroscopia de resonancia de espín de electrones (ESR) y técnicas relacionadas. Cuando se utilizan como reactivos analíticos, los compuestos nitrona de esta invención son típicamente contactados con el radical que se va a estudiar en la solución y un espectro ESR generado de manera convencional. En particular, las a-aril-?/-alquilnitronas de esta invención se pueden utilizar para detectar e identificar radicales libres en sistemas biológicos. Cualquier espectrómetro de ESR, tal como el espectrómetro JEOL JES-FE3XG, puede ser empleado en estos experimentos. Típicamente, la solución que contiene la trampa de espín será desoxigenada mediante, por ejemplo, argón o nitrógeno burbujeantes a través de la solución antes que sea conducido el experimento ESR. Preferiblemente, se utiliza un exceso de la a-aril-?/-alquilnitrona en dichos experimentos de ESR. Los procedimientos experimentales reales empleados en el experimento de atrapamiento por espín dependerán de un número de factores, tales como la manera de producción del radical, la capacidad del solvente para ser inerte y los reactivos con respecto de la trampa de espín, el tiempo de vida del aducto espín y similares. Los procedimientos de atrapado por espín son muy conocidos en la técnica y el procedimiento exacto empleado puede ser determinado mediante aquellos expertos en la técnica. Se describen procedimientos típicos y aparatos para conducir experimentos de atrapamiento por espín, por ejemplo en C. A. Evans. "Spin Trapping", Aldrichimica Acta, (1979), 12(2), 23-29, y en las referencias citadas en las mismas.

Los siguientes «jemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no se consideran de ninguna manera como limitativos para el alcance de esta invención.

EJEMPLOS En los ejemplos a continuación, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Las abreviaturas que no se definen a continuación tienen su significado generalmente aceptado. bd Doblete amplio bs Singulete amplio d Doblete dd Doblete de dobletes dec Descompuesto dH20 Agua destilada ELISA Prueba inmuno-sorbente enlazado a enzima EtOAc Etilacetato EtOH Etanol FBS Suero de bovino fetal 9 Gramos h Horas Hz Hertz IL-1 ß lnterleucina-1 ß IL-6 lnterleucina-6 L Litro LPS üpopolisacárido m Multiplete min Minutos M Molar MeOH Metanol mg Miligramo MHz Mega ertz ml Mililitro mmol Milimoles m.p. Punto de fusión N Normal q Cuartete quint. Quíntete s Singulete t Triplete THF = Tetra idrofurano ThT = Tioflavina T tic = Cromatografía de capa delgada TNFa = Factor -a de necrosis de tumor µg = Microgramo µL = Microlitro UV = Ultravioleta En los ejemplos a continuación, todas las temperaturas son en grados Celsius (a menos que se indique de otra manera). El ejemplo A-C describen las síntesis de intermediarios útiles para preparar a-aril-?/- alquilnitronas. Los ejemplos restantes describen las síntesis de a-aril-?/- alquilnitronas de esta invención y de a-aril-?/-alquiInitronas comparativas, y la ESR, las pruebas in vitro e in vivo de dichos compuestos.

EJEMPLO A Síntesis de -V-ter-butilhidroxilamina Se agregó polvo de zinc (648 g) en porciones a una mezcla enfriada de 2-metil-2-nitropropano (503 g) y cloruro de amonio (207 g) en agua desionizada (6 I) a dicha velocidad para mantener la temperatura por debajo de 18°C. La mezcla de reacción se agitó mecánicamente durante 15 horas y después se filtró. El sólido se lavó con agua caliente (1.75 I). El filtrado combinado fue saturado con carbonato de potasio (4.6 Kg) y extraído con acetato de etilo (2 x 1300 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó rotativamente para dar el compuesto titular (329 g, rendimiento al 75.7%) como cristales blancos. Este material se utilizó sin purificación adicional. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 1.090 (s. 3 CH3).

EJEMPLO B Síntesis de ?/-isopropilhidroxilamina Se preparó el compuesto titular utilizando el procedimiento del ejemplo A anterior y 1 -metil-1 -nitroetano. Se utilizó producto crudo de hidroxilamina sin purificación adicional.

EJEMPLO C Síntesis de ?/-ciclohexilhidroxilamina Se puede preparar el compuesto titular utilizando el procedimiento del ejemplo A anterior y 1-nitrociclohexano. Alternativamente, se puede comprar comercialmente clorhidrato de ?/-ciclohexilhidroxilamina en Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl E.U.A. y neutralizado con una base, tal como carbonato de potasio, para proveer el compuesto titular.

EJEMPLO 1 Síntesis de a-(4-Heptiloxifenil)-/V-ter-butilnitrona Se preparó el compuesto titular de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 utilizando 4-hidroxibenzaldehído, 1-yodoheptano y 2-metil-2-nitropropano. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general al 60% como un sólido, p.f. 68.5°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR (KBr, cm-1): 3076.8 (CH), 2972.3 (CH), 1601.9 (C=N), 1250.9 (C-O-C) y 1118.8 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.25 (2H, d, J = 8.9 Hz, fenilo 2H), 7.44 (1 H, s, nitrilo H), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz, fenilo 2H), 3.98 (2H, t, J = 6.7 Hz, CH2), 1.77 (2H, quíntete J = 6.7 Hz, CH2), 1.58 (9H, s, 3 CH3), 1.36 (8H, m, 4 CH2) y 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 160.9, 131.0, 129.8, 124.0, 114.4, 69.9, 68.0, 31.5, 28.9, 28.7, 28.0, 25.6, 22.3 y 13.7.

EJEMPLO 2 Síntesis de a-(4-Hexiloxifenil)-M-n-propilnitrona Se sometió a reflujo una solución de 4-hidroxibenzaldehído (27.11 g, 0.222 moles) en etanol con hidróxido de sodio (8.88 g, 0.222 moles) durante 30 minutos. Se agregó 1-yodohexano (47.10 g, 0.222 moles) en una porción y la solución se sometió a reflujo durante 68 horas. Se removió el etanol mediante evaporación giratoria y el residuo* se hizo reaccionar con 1-nitropropano, cloruro de amonio, y polvo de zinc en H2O/etanol (300:20, v:v) durante 18 horas a temperatura ambiente. Se filtró la reacción, se removió el solvente mediante evaporación giratoria, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna utilizando acetato/hexano de etilo (1 :1 , v:v) como el eluyente (Ri = 0.42) en una placa de gel de sílice utilizando acetato/hexano de etilo (1 :1 , v:v) como el eluyente). Se aisló el compuesto titular como un sólido (1.63 g, rendimiento general de 12.4%), p.f. 45°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz, fenilo 2H), 7.28 (1 H, s, nitronilo H), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz, fenilo 2H), 3.93 (4H, m, 2CH2), 2.07 (4H, m, CH2) 1.36 (6H, m, 3CH2), 1.00 (3H, t, CH3), 0.908 (3H, t, CH3).

EJEMPLOS 3-6 Utilizando los procedimientos descritos en la presente, se prepararon los siguientes compuestos: a-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-?/-ter-butiln¡trona a-(4-Etoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(4-Benzoil-3-metoxifenil)-?/-ter-butilnitrona, y a-[3-(4-Metoxifenoxi)fenil]-?/-ter-butilnitrona.

EJEMPLO 7 Síntesis de a-(2-Etoxifenil)-/V-ter-butilnitrona Se mezclaron 2-etoxibenzaldehído (12.0 g, 79.90 mmoles) y N-ter-butoxilhidroxilamina (10.69 g, 119.86 mmoles) en cloroformo con tamices moleculares (50 g, 4A) y gel de sílice (10 g). Se selló la mezcla bajo gas argón y se agitó durante 70 horas a temperatura ambiente. Posteriormente la mezcla se filtro y el sólido se lavó con acetato de etilo y la solución combinada fue sometida a evaporación giratoria. Se agregó pentano (50 ml) al residuo líquido y mediante aislamiento del sólido resultante producido 13.79 g (78.0% rendimiento) del compuesto titular como cristales blancos, p.f. 58.3°C (Rf = 0.55 en una placa de gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR (KBr, cnrf1): 2976.7 (CH), 2935 (CH), 1597.0 (C=N), 1567.1 (anillo de benceno) y 1123.6 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.322 (1 H, dd, J = 1.7 Hz, J2 = 7.9 Hz, fenilo H), 8.067 (1 H, s, CH=N), 7.302 (1 H, td, J = 7.9 Hz, Jd = 1.7 Hz, fenilo H), 6.979 (1 H, td, J-, = 7.9 Hz, Jd = 0.5 Hz, fenilo H), 6,839 (1 H, d, J = 7.9 Hz, fenilo H), 4.055 (2H, q, J = 6.9 Hz, OCH2),6.9 Hz. OCH2 1.586 (9H, s, 3 CH3) y 1.423 (3H, t, J = 6.9 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 156.948, 131.323, 128.836, 124.688, 120.813, 120.386, 110.868, 70.767, 63.842, 27.997 y 14.375.

- EJEMPLOS 8-10 Utilizando los procedimientos descritos en la presente, se prepararon los siguientes compuestos: a-(3,4-Etilendioxifenil)-?/-ter-butilnitrona, y a-(3,4-Metilendioxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(4-etoxifenil)-?/-n-butilnitrona.

EJEMPLO 11 Síntesis de a-(4-Etoxifenii)-? -ciclohexilnitrona Se sometió a reflujo una solución de 4-etoxibenzaldehído (6.62 g, 44.1 mmoles) en 200 ml de benceno con ?/-ciclohexilhidroxilam¡na (6.61 g, 57.4 mmoles) en presencia de ácido p-toluensulfónico (0.8 g, 4 mmoles) durante 72 horas. Después de evaporación giratoria, se purificó el residuo mediante recristalización a partir de hexanos y de éter dimetílico de etilenglicol (100 ml, 3:1 , v:v) para dar el compuesto titular (9.2 g, 84% de rendimiento) como un sólido, p.f. 124.0°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR (KBr, cm-1): 2933.0, 2862 (CH), 1599.6 (C=N), 1297.0 (C-O-C) y 1149.4 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.20(2H, d, J = 8.9 Hz, fenilo 2H), 7.32 (1 H, s, nitronilo H), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz, fenilo 2H), 4.05 (2H, cuartete J = 7.0 Hz, CH2), 3.75 (1 H, m, CH), 1.94 (6H, m, 6 CH), 1.68 (2H, m, 2 CH), 1.39 (2H, t, J = 7.0 Hz, CH3) y 1.27 (2H, m, 2 CH). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 160.6, 132.1 , 130.7, 123.8, 1 14.4, 75.0, 63.4, 30.8, 24.7 y 14.3.

EJEMPLO 12 Síntesis de a-(4-Benciloxi-3-metoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona Se preparó el compuesto titular de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído y N-ciclohexilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 97.9% como un sólido, p.f. 154.1 °C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm-1): 2935.3 (CH), 1595.4 (C=N), 1265.1 (C-O-C) y 1147.6 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.50 (1 H, d, J = 2.0 Hz, fenilo H), 7.34 (7H, m, fenilo H y nitronilo H), 6.86 (1 H, d, J = 8.4 Hz, fenilo H), 5.19 (2H, s, CH2), 3.94 (3H, s, CH3), 3.78 (1 H, m, ciciohexilo H), 1.95 (6H, m, 6 ciciohexilo H), 1.67 (2H, m, 2 CH) y 1.30 (2H, m, 2 CH). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 150.0, 149.4, 137.0, 132.5, 128.8, 128.2, 127.4, 124.8, 122.9, 113.3, 111.6, 75.2, 70.7, 55.7, 30.8 y 24.7.

EJEMPLO 13 Síntesis de a-f3-Etoxi-4-metoxifenil)--V-ciclohexilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído y ?/-ciclohexilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 57% como un sólido, p.f. 113.5°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm-1): 2857.3 (CH), 1590.8 (C=N), 1265.0, 1239.0 (C-O-C) y 1126.1 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.42 (1h, d, J = 1.8 Hz, fenilo H), 7.39 (1 H, dd, J = 7.5 y 1.8 Hz, fenilo H), 7.32 (1 H, s, nitronilo H), 6.84 (1 H, d, J = 7.5 Hz, fenilo H), 4.14 (2H, cuartete, J = 7.0 Hz, CH2), 3.88 (3H, s, CH3), 3.76 (1 H, m, CH), 1.96 (6H, m, 6 CH), 1.68 (1 H, m, CH), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3) y 1.27 (3H, m, 3 CH). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 150.95, 148.13, 132.47, 124.32, 122.93, 112.36, 110.91 , 75.14, 64.10, 55.71 , 30.80, 24.75 y 14.34.

EJEMPLO 14 Síntesis de a-(3-Etilendioxifenil)-?.-ciclohexilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 3,4-etilendioxibenzaldehído y ?/-ciclohexilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en 74.5% de rendimiento como un sólido, p.f. 96.7°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2927.9 (CH), 1575.6 (C=N), 1319.5 (C-O-C) y 1133.9 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 7.98 (1 H, d, J = 2.0 Hz, fenilo H), 7.60 (1 H, dd, J = 7.4 y 2.0 Hz, fenilo H), 7.27 (1 H, s, nitrilo H), 6.83 (1 H, d, J = 7.4 Hz, fenilo H), 4.24 (4H, m, 2 CH2), 3.75 (1 H, m, CH), 1.94 (7H, m, 7 CH) y 1.28, (3H, m, 3CH). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 145.45, 143.45, 131.86, 124.75, 122.98, 117.76, 117.26, 75.16, 64.50, 63.98, 30.80 y 24.73.

EJEMPLO 15 Utilizando los procedimientos descritos en la presente, se preparó el siguiente compuesto: a-(4-Etoxi-3-metoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona EJEMPLO 16 Síntesis de a-(3,4-Etilendioxifenil)-? -isopropilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 3,4-etilendioxibenzaldehído y ?/-isopropilhidroxilamina. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 53% como un sólido, p.f. 108.8°C (Rf = 0.31 en una placa de gel de sílice utilizando EtOAc como el eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2978.9 (CH), 1582.3 (C=N), 1297.0 (C-O-C) y 1063.8 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 7.99 (1 H, d, J = 20. Hz, fenilo H), 7.61 (1 H, dd, J = 8.5 y 2.0 Hz, fenilo H), 7.28 (1 H, s, nitronilo H), 6.84 (1 H, d, J = 8.5 Hz, fenilo H), 4.25 (4H, m, 2 CH2), 4.13 (1 H, septete, J = 6.7 Hz, CH) y 1.46 (6H, d, J = 6.7 Hz, 2 CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 145.5, 143.5, 131.6, 124.7, 123.0, 117.8, 117.3, 67.3, 64.5, 64.0 y 20.5.

EJEMPLO 17 Síntesis de a-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-JV-isopropilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 11 utilizando 3-etox¡-4- metoxibenzaldehído y ?/-isopropilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 43.9% como un sólido, p.f. 80.8°C (Rf = 0.15) en una placa de gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente).

Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, crn 1): 2981.6(CH), 1596.7 (C=N), 1443.7 (CH3) y 1263.3 (C-O-C) y 1128.6 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.44 (1 H, d, J = 1.9 Hz, fenilo H), 7.40 (1 H, dd, J = 8.5 y 1.9 Hz, fenilo H), 7.34 (1 H, s, nitronilo CH), 6.87 (1 H, d, J = 8.5 Hz, fenilo H), 4.16 (3H, m, CH2 y CH), 3.89 (3H, s, CH3) y 1.48 (9H, m 3 CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 151.0, 148.2, 132.2, 124.2, 123.0, 112.3, 110.9, 67.2, 64.1 , 55.7, 20.5 y 14.4.

EJEMPLO 18 Síntesis de a-(2-Etoxífenil)-/V-isopropilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 2-etoxibenzaldehído y N-hidroxipropilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 48.8% como un sólido, p.f. 59.4°C (Rf = 0.48 en una placa de gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2978.8 (CH), 1593.6 (C=N), 1245.0 (C-O-C) y 1149.3 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.30 (1 H, d, J = 7.7 Hz, fenilo H), 7.961 (1 H, s, nitronilo H), 7.30 (1H, td, J = 7.7 y 1.7 Hz, fenilo H), 6.98 (1 H, td, J = 7.7 y 1.7 Hz, fenilo H), 6.83 (1 H, d, J = 7.7 Hz, fenilo H), 4.23 (1 H, m, CH), 4.03 (2H, cuartete J = 7.2 Hz, CH2) y 1.44 (9H, m, 3 CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 156.56, 131.38, 129.02, 126.76, 120.80, 120.04, 110.75, 67.95, 63.78, 20.55 y 14.39.

EJEMPLO 19 Síntesis de a-(2-Etoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 2-etoxibenzaIdehído y N-ciclohexilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 89% como un sólido, p.f. 54.8°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm-1): 2932.9 (CH), 1593.8 (C=N), 1244.9 (C-O-C) y 1144.8 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.32 (1 h, d, J = 7.9 Hz, fenilo H), 7.89 (1 H, s, nitronilo H), 7.29 (1 H, t, J = 7.9 Hz, fenilo H), 6.97 (1 H, t, J = 7.9 Hz, fenilo H), 6.84 (1 H, d, J = 7.9 Hz, fenilo H), 4.06 (2H, cuartete, J = 7.1 Hz, CH2), 3.84 (1 H, m, CH), 1.95 (6H, m, 2 CH2 y 2 CH), 1.67 (1 H, m, CH), 1.66 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3) y 1.25 (3H, m, 3 CH). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 156.6, 131.3, 129.0, 127.1 , 120.8, 120.1 , 110.7, 75.8, 63.8, 30.8, 24.7 y 14.4.

EJEMPLO 20 Síntesis de a-(4-Benciloxi-3-metoxifenil)-?/-isopropilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 11 utilizando 4-bencilox¡-3-metoxibenzaldehído y ?/-isopropilhidrixilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 54.6% como un sólido, p.f. 95.5°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm-1): 2988.4 (CH), 2935.0 (CH) 1585.1 (C=N), 1461.0 (CH3), 1262.9 (C-O-C) y 1126.9 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.50 (1 H, d, J = 1.7 Hz, fenilo H), 7.33 (7H, m, 6 fenilo H y nitronilo H), 6.86 (1 H, d, J = 8.4 Hz, fenilo H), 5.18 (2H, s, CH2), 4.13 (1 H, septete, J = 6.4 Hz, CH), 3.93 (3H, s, CH3) y 1.47 (6H, d, J = 6.4 Hz, 2 CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 149.8, 149.4, 136.9, 132.2, 128.8, 128.2, 127.4, 124.6, 122.9, 113.2, 111.5, 70.7, 67.3, 55.7 y 20.5.

EJEMPLO 21 Utilizando los procedimientos descritos en la presente, se preparó el siguiente compuesto: a-(4-Etoxi-3-metoxifenil)-?/-isopropilnitrona EJEMPLO 22 Síntesis de a-(3-Etoxi-4-hexiloxifenil)-?/-ciclohexilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 28 utilizando 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído, 1-yodohexano y ?-ciclohexilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 41.3% como un sólido, p.f. 67.3°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2920.7 (CH), 1597.7 (C=N), 1341.2 (CH3) 1267.7 (C-O-C), y 1129.0 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.36 (1 H, d, J = 1.9 Hz, fenilo H), 7.39 (1 H, dd, J = 8.6 y 1.9 Hz, fenilo H), 7.31 (1 H, s, nitronilo H), 6.84 (1 H, d, J = 8.6 Hz, fenilo H), 4.12 (2H, cuartete, J = 7.0 Hz, CH2), 4.01 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2) 3.76 (1 H, m, CH), 1.93 (10H, m, 5 CH2), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 1.32 (8H, m 4 CH2) y 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 150.8, 157.6, 132.6, 124.2, 123.0, 113.2, 112.6, 75.1 , 69.0, 64.4, 31.3, 30.8, 28.7, 25.3, 24.8, 22.2, 14.4 y 13.6.

EJEMPLO 23 Síntesis de a-(4-Benciloxi-3-metoxifenil)- V-n-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 11 utilizando 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído y ?-n-butilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 41.7% como un sólido, p.f. 81.2°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, crn"1): 2925.1 (CH), 2856.9 (CH) 1593.2 (C=N), 1463.1 (CH3), 1263.1 (C-O-C) y 1156.1 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.42 (1 H, d, J = 2.0 Hz, fenilo H), 7.34 (7H, m, 6 fenilo H y nitronilo H), 6.86 (1 H, d, J = 8.4 Hz, fenilo H), 5.18 (2H, s, CH3), 3.93 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH), 1.96 (2H, quíntete J = 7.3 Hz, CH2), 1.39 (2H, sextete, J = 7.3 Hz, CH) y 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 150.0, 149.4, 136.9, 134.3, 128.8, 128.2, 127.4, 124.4, 122.9, 113.2, 111.4, 70.7, 66.6, 55.8, 29.4, 19.4 y 13.2.

EJEMPLO 24 Utilizando los procedimientos descritos en la presente se preparó el siguiente compuesto: a-(4-Etoxi-3-metoxifenil)-?/-n-butilnitrona.

EJEMPLO 25 Sínteis de a-(2-Etoxifen¡l)-yV-n-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 11 utilizando 2-etoxibenzaldehído y ?/-n-but¡lhidroxilam¡na. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 44.5% como un líquido. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2959.6 (CH), 1594.9 (C=N), 1454.8 (CH3), 1245.1 (C-O-C) y 1163.5 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.24 (1 H, d, J = 8.0 Hz, fenilo H), 7.80 (1 H, s, nitronilo H), 7.28 (1 H, t, J = 8.0 Hz, fenilo H), 6.95 (1 H, t, J = 8.0 Hz, fenilo H), 6.81 (1 H, d, J = 8.0 Hz, fenilo H), 4.02 (2H, cuartete, J = 6.35 Hz, CH2), 3.90 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 1.93 (2H, quíntete, J = 7.3 Hz, CH2), 1.40 (5H, m, CH2 y CH3) y 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 156.6, 131.5, 129.0, 128.9, 120.7, 119.9, 110.8, 67.2, 63.8, 29.5, 19.3, 14.3 y 13.2.

EJEMPLO 26 Síntesis de a-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-? -n-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 11 utilizando 3-etox¡-4- metoxibenzaldehído y ?/-n-butilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 41.1 % como un sólido, p.f. 117.3°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2953.1 (CH), 1593.9 (C=N), 1265.4 (C-O-C) y 1129.3 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.35 (1 H, d, J = 1.8 Hz, fenilo H), 7.42 (1 H, dd, J = 8.5 y 1.8 Hz, fenilo H), 7.27 (1 H, s, nitronilo H), 6.86 (1 H, d, J = 8.5 Hz, fenilo H), 4.16 (2H, cuartete, J = 6.9 Hz, CH2), 3.87 (5H, m, CH2 y CH3), 1.94 (2H, quíntete, J = 7.4 Hz, CH2), 1.45 (5H, m, CH2 y CH3) y 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3) 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 151.2, 148.2, 132.3, 124.1 , 122.9, 112.3, 111.0, 66.6, 64.2, 55.7, 29.4, 19.4, 14.3 y 13.2.

EJEMPLO 27 Síntesis a-(3-Etoxi-4-hexiloxifenil)-/V-isopropilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 28 utilizando 3-etox¡-4-hidroxibenzaldehído, 1-yodohexano y ?/-isopropílhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general de 47.1 % como un sólido, p.f. 69.0X. Los datos espectroscópícos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2995.0 (CH), 1596.9 (C=N), 1393.8 (iPr), 1261.2 (C-O-C) y 1128.7 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.36 (1 H, d, J = 2.0 Hz, fenilo H), 7.40 (1 H, dd, J = 8.4 y 2.0 Hz, fenilo H), 7.32 (1 H, s, nitronilo H), 6.86 (1 H, d, J = 8.4 Hz, fenilo H), 4.13 (3H, m, CH2 y CH), 4.02 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2), 1.82 (2H, quíntete, J = 7.4 Hz, CH2), 1.48 (6H, d, J = Hz, 2 CH3), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz, CH3), 1.31 (6H, m, 3 CH2) y 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 150.8, 148.6, 132.2, 124.1 , 123.1 , 133.2, 112.6, 69.0, 67.2, 64.4, 31.3, 28.7, 25.3, 22.2, 20.5, 14.4 y 13.6.

EJEMPLO 28 Síntesis de a-(3-Etoxi-4-hexiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona Se sometió a reflujo una solución de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (13.28 g, 79.9 mmoles) e hidróxido de sodio (3.20 g, 79.9 mmoles) en etanol (120 ml) durante 30 minutos. A la solución a reflujo se agregó 1-yodohexano (18.6 g, 87.9 mmoles) en una porción y se continuó el reflujo durante 24 horas. Posteriormente se enfrió la solución y se removió el etanol en un evaporador giratorio. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y esta solución se filtró y se evaporó mediante proceso de evaporación giratoria. El residuo resultante se hizo reaccionar con ?/-ter-butlhidroxilamina (6.94 g) en 200 ml de benceno en la presencia de ácido p-toluensulfónico (0.8 g) a temperatura de reflujo durante 24 horas. Después de la evaporación, se purificó el residuo obtenido mediante recristalización a partir de hexanos para dar el compuesto titular (11.02 g, rendimiento general de 57.2% ) como un sólido, p.f. 35.5°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm-1): 2900 (CH), 1599.2 (C=N), 1361.1 (CH3), 1276.0 (C-O-C) y 1144.8 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.38 (1 H, d, J = 1.7 Hz, fenilo H), 7.45 (1 H, dd, J = 8.5 y 1.7 Hz, fenilo H), 7.42 (1 H, s, nitronilo H), 6.86 (1 H, d, J = 8.5 Hz, fenilo H), 4.13 (2H, cuartete, J = 7.0 Hz, CH2), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 1.82 (2H, m, CH2), 1.65 (2H, m, CH2), 1.58 (9H, s, 3 CH3), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 1.31 (4H, m, 2 CH2) y 0.88 (3H, t, J = 6.3 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 150.8, 148.6, 130.1 , 124.4, 113.4, 112.6, 70.0, 69.0, 64.4, 31.3, 28.7, 28.0, 25.3, 22.2, 14.4 y 13.6.

EJEMPLO 29 Síintesis de a-(2-Fluoro-4-octiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona Para secar dimetilformamida (200 ml), se agregó 2-fluor-4- hidroxibenzonitrilo (13.71 g, 100 mmoles), 1-yodoctano (28.82 g, 120 mmoles) y fluoruro de potasio (11.6 g, 200 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y después a 50°C durante 2 horas y además a 90°C durante 2 horas. Posteriormente la mezcla fue vertida en hielo húmedo (400 g) y 37% HCl (10 ml). La solución resultante fue extraída con éter dietílico (3 x 200 ml). Se lavó la capa de éter con agua (2 x 200 ml) y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración, la evaporación giratoria dio el intermediario crudo deseado: 2-fluor-4-n-octiloxibenzonitrilo (27.83 g). Se agregó este líquido intermediario en un período de 5-10 minutos a 3-13°C, a un matraz que contenía LiAIH(OEt)3 [que había sido preparado de forma fresca a partir de LiAIH4 (5.03 g, 0.1326 moles) y acetato de etilo (15.24 g, 0.1730 moles) a 3-8°C en éter dietílico (130 ml)]. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 75 minutos y se agregó solución acuosa de 5 N H2SO (120 ml) mediante goteo con enfriamiento. Después de la separación, la capa acuosa fue extraída con éter dietílico (2 x 100 ml) y los extractos de la combinación se lavaron con agua (2 x 100 ml). Los procedimientos de preparación estándar produjeron 2-fluor-4-n-octiloxibenzaldehído (26.07 g) crudo. Posteriormente el material crudo fue mezclado con N-ter-butilhidrixilamina (8.6 g, 94.6 mmoles), tamices moleculares (50 g, 4A) y gel de sílice (10 g) en cloroformo (250 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas y se sometió a reflujo durante 3 horas bajo gas argón. Posteriormente la mezcla fue filtrada y evaporada mediante procesos giratorios para dar un residuo que fue purificado con cromatografía de columna sobre gel de sílice eluído con hexanos/acetato de etilo (4:1 , v:v). Se obtuvo (12.90 g) del compuesto titular en rendimiento general de 39.9% como un sólido ligeramente amarillento, p.f. 35.6°C (Rf = 0.36) en una placa de gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc, 4:1 , v:v, como el eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2928.1 (CH), 2855.1 (CH), 1617.8 (C=N), 1556.8 (anillo de benceno), 1287.0 (Ar-F), 1161.2 (Ar-O), 1129.4 (N-O) y 1105.4 (alquilo-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.288 (1 H, t, JH = JF = 8.9 Hz, H aromático), 7.702 (1 H, s, CH=N), 6.684 (1 H, dd, JH = 8.9 Hz, 2.5 Hz, H aromático), 6.586 (1 H, dd, JF = 13.7 Hz, JH = 2.5 Hz, H aromático), 3.937 (2H, t, J = 6.6 Hz, OCH2), 1.745 (2H, m, CH2), 1.568 (9H, s, 3 CH3), 1.408-1.251 (10H, m, (CH2)5) y 0.851 (3H, t, J = 6.9 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 161.959 (d, J = 11.4 Hz), 161.959 (d, J = 253.9 Hz), 130.103, 122.232 (d, J = 8.3 Hz), 112.363 (d, J = 8.3 Hz), 109.892, 101.693 (d, J = 25.9 Hz), 70.630, 68.372, 31.459, 28.958, 28.851 , 28.683, 27,936, 25,587, 22.261 y 13.658.

EJEMPLO 30 Síntesis de a-(2,4,6-Trietoxifenil)-?/-ter-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 2,4,6-trietoxibenzaldehído y ?/-ter-butilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 92.3% como un sólido, p.f. 109.1 °C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2978.5 (CH), 1608.2 (C=N), 1438.6 (CH3), 1231.2 (C-O-C) y 1132.3 (N-O). 1H RMN (CDCI3-, 270 MHz) d = 7.46 (1 H, s, nitronilo H), 6.07 (2H, s, 2 fenilo H), 3.98 (6H, m, 3 CH2), 1.56 (9H, s, 3 CH3) y 1.32 (9H, m, 3 CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 161.9, 159.3, 125.0, 92.3, 69.3, 63.9, 63.4, 28.1 , 14.5 y 14.3.

EJEMPLO 31 Síntesis de a-(2,4,6-Trietoxifenil)-? -ciclohexilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 2,4,6-trietoxibenzaldehído y ?/-ciclohexilh¡droxilam¡na. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 87.4% como un sólido, p.f. 145.7°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2935 (CH), 1601 (C=N), 1391 (CH3), 1167 (C-O-C) y 1133 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 7.34 (1 H, s, nitronilo H), 6.06 (2Hs, 2 fenil H), 3.99 (6H, m, 3 CH2), 3.80 (1 H, m CH), 1.94 (10H, m, 5 CH2) y 1.32 (9H, m, 3 CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 162.1 m 159.4, 127.2, 102.0, 92.2, 74.1 , 64.0, 63.4, 31.0, 29.6, 24.8, 14.5 y 14.4.

EJEMPLO 32 Síntesis de a-(2-n-Butoxifenil)-?/-ter-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 28 utilizando 2-hidroxibenzonitrilo, 1-yodobutano y ?/-ter-butilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general de 77.4% como un aceite viscoso. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(NaCI, cm"1): 3070 (Ar CH), 2962 (CH), 1594 (C=N), 1468 (CH3), 1244 (C-O-C) y 1132 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.29 (1 H, dd, J = 7.9 y 1.7 Hz, fenilo H), 8.06 (1 H, s, nitronilo H), 7.29 (1 H, td, J = 7.9 y 1.7 Hz, fenilo H), 6.96 (1 H, t, J = 7.9 Hz, fenilo H), 6.82 (1 H, d, J = 7.9 Hz, fenilo H), 3.98 (2H, t, J = 6.3 Hz, CH2), 1.75 (2H, quíntete, J = 6.9 Hz, CH2), 1.57 (9H,m.3 C H3.), 1.50 (2H,m C H2) y 0.96 (3H,t,J = 7.3 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 157.1 , 131.4, 128.8, 124.7, 120.7, 120.4, 110.8, 70.7, 67.9, 30.9, 28.0, 19.0 y 13.4.

EJEMPLO 33 Síntesis de a-(3.4-Dietoxifenil)-?/-ter-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 3,4-dietoxibenzaldehído y ?/-ter-butilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 93.7% como un sólido, p.f. 57.9°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2984 (CH), 1596 (C=N), 1272 (C-O-C) y 1146 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.41 (1 H, d, J = 1.9 Hz, fenilo H), 7.46 (1 H, dd, J = 8.4 y 1.9 Hz, fenilo H), 7.43 (1 H, s, nitronilo H), 6.86 (1 H, d, J = 8.4 Hz, fenilo H), 4.14 (2H, cuartete, J = 7.0 Hz, CH2) 4.13 (2H, cuartete, J = 7.0 Hz, CH2), 1.58 (9H, s, 3 CH3), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3) y 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3> 67.9 MHz) d = 150.5, 148.4, 130.2, 124.4, 123.4, 113.0, 112.3, 70.1 , 64.3, 28.0, 14.4 y 14.3.

EJEMPLO 34 Síntesis de a-(2-Fluor-4-heptiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 28 utilizando 2-fluor-4-hidroxibenzonitrilo, 1-yodoheptano y ?/-ter-butilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general de 66.0% como un sólido blanco, p.f. 38.8°C (Rf = 0.21 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo 4:1 , v:v, como el eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm'1): 2930.1 (CH), 2857.5 (CH), 1618.6 (C=N), 1556.6 (anillo de benceno), 1286.8 (Ar-F), 1161.6 (Ar-O), 1129.4 (N-O) y 1105.4 (alquilo-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.921 (1 H, t, JH = JF = 8.9 Hz, H aromático), 7.723 (1 H, s, CH=N), 6.700 (1 H, dd, JH = 8.9 Hz, JH = 2.6 Hz, H aromático), 6.603 (1 H, dd, JF = 13.1 Hz, JH = 2.6 Hz, H aromático), 3.954 (2H, t, J = 6.6 Hz, OCH2), 1.747 (2H, m, CH2), 1.585 (9H, s, 3 CH3), 1.455-1.286 (8 H, m (CH2)4) y 0.872 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 161.997 (d, J = 12.4 Hz), 161.990 (d, J = 253.9 Hz), 130.133, 122.354 (d, J = 8.3 Hz), 112.332 (d, J = 8.3 Hz), 109.922, 101.716 (d, J = 24.9 Hz), 70.645, 68.387, 31.429, 28.683, 27.951 , 25.556, 22.216 y 13.658.

EJEMPLO 35 Síntesis de a-(2-Fluoro-4-etoxifenil)-? -ter-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 29 utilizando 2-fluor-4-hidroxibenzonitrilo, yoduro de etilo y /V-ter-butilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general de 64.7% como cristales ligeramente amarillentos, p.f. 82.5°C (Rf = 0.16 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo, 4:1 , v:v, como el eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2978.4 (CH), 2938.0 (C=N), 1616.3 (C=N), 1560.7 (anillo de benceno), 1290.0 (Ar-O), 1128.7 (N=O), 1112.9 (Ar-F) y 1042.3 (alquilo-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.300 (1 H, t, J = 9.0 Hz, H aromático), 7.716 (1 H, s, nitronilo CH), 6.695 (1 H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.4 Hz), H aromático), 6.597 (1 H, dd, J = 13.1 Hz, J = 2.4 Hz, H aromático), 4.035 (2H, q, J = 6.9 Hz, OCH2), 1.581 (9H, s, 3 CH3) y 1.396 (3H, t, J = 6.9 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 161.952 (d, JF = 254.9 Hz), 161.738 (d, JF = 12.4 Hz), 130.118, 122.285 (d, JF = 9.3 Hz), 112.409 (d, JF = 8.3 Hz), 109.846, 101.708 (d, JF = 25.9 Hz), 70.660, 63.842, 27.936 y 14.117.

EJEMPLO 36 Síntesis de a-(2-Fluor-4-etoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 29 utilizando 2-fluor-4-hidroxibenzonitrilo, yoduro de etilo y ?/-ciclohexilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general de 58.8% como cristales ligeramente amarillentos, p.f. 112.7°C (Rf = 0.17 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo 4:1 , v:v, como el eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2956.5 (CH), 2933.2 (CH), 1616.9 (C=N), 1558.7 (anillo de benceno), 1287.4 (Ar-O), 1158.7 (N-O), 1103. 5(Ar-F) y 1039.6 (alquilo-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.245 (1 H, t, J = 9.0 Hz, H aromático), 7.580 (1 H, s, nitronilo CH), 6.689 (1 H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz, H aromático), 6.580 (1 H, dd, J = 14.3 Hz, J = 2.5 Hz, H aromático), 4.022 (2H, q, J = 6.9 Hz, OCH2), 3.805 (1 H, tt, J = 11.3 hz, J = 4.1 Hz, N-CH), 2.069-1.990 (2H, m, ciciohexilo 2H), 1.958-1.862 (4H, m, ciciohexilo 4H), 1.694-1.651 (1 H, m, ciciohexilo H), 1.386 (3H, t, J = 6.9 Hz, CH3) y 1.333-1.176 (3H, m, ciciohexilo 3H). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 161.734 (d, JF = 13.0 Hz), 161.639 (d, JF = 253.9 Hz), 130.255, 124.703 (d, JF = 8.3 Hz), 112.165 (d, JF = 8.3 Hz), 109.953, 101.731 (d, JF = 24.9 Hz), 75.587, 63.857, 30.819, 24.702 y 14.177.

EJEMPLOS 37-38 Utilizando los procedimientos descritos en la presente, se prepararon los siguientes compuestos: a-(2-Etoxifenil)-?/-1-adamantilnitrona, y a-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-A/-1-adamantilnitrona.

. EJEMPLO 39 Síntesis de a-(4-Etoxifenil)-? -ciclopentilnitrona Se mezclaron 4-Etoxibenzaldehído (22.0 g, 0.1467 moles) y N-ciclopentilhidroxilamina (14.1 g, 0.1398 moles) en tolueno (200 ml) con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1.0 g, 5.26 mmoles). Se sometió la mezcla a reflujo durante 3 horas bajo atmósfera de argón con un filtro Dean-Stark tap para remover el agua generada. La solución se sometió a evaporación giratoria para dar un resido el cual fue purificado mediante cromatografía de evaporación instantánea sobre gel de sílice con EtOAc como un eluyente y después a recristalización a partir de un solvente mezclado de hexanos y EtOAc. El compuesto titular fue obtenido con un sólido (21.24 g, rendimiento de 65.1 %), p.f. 95.1 °C (Rf = 0.18 en una placa de gel de sílice utilizando EtOAc, 2:1 , v/v. como un eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, crt?1): 2977 (CH), 2873 (CH), 1601 (C=N y anillo de benceno), 1575 (anillo de benceno), 1251 (Ar-O) y 1169 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.22 (2H, d, J = 9.0 Hz, 2H aromático), 7.41 (1 H, s, CH=N), 6.91 (2H, d), J = 9.0 Hz, 2H aromático), 4.40 (1 H, tt, J = 6.3 y 7.8 hz, CH), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2), 2.33-2.20 (2H, m, ciclopentilo 2H), 2.04-1.86 (4H, m, ciclopentilo 4H), 1.70-154 (2H, m, ciclopentilo 2H), y 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3) ppm. 13C RMN (CDC-3, 67.9 MHz) d = 160.13, 132.45, 130.39, 125.56, 114.19, 75.72, 63.45, 31.25, 25.56 y 14.66 ppm.

EJEMPLO 40 Síntesis de a-(4-Etoxifenil)-?/-ter-octilnitrona Se preparó el compuesto titular mediante oxidación de A/-(4-etoxifenil)-?/-ter-octilamina con ácido m-cloroperoxibenzoico en cloruro de metileno. La amina fue sintetizada mediante reducción de NaBH4 a partir de la imina correspondiente que fue adquirida por condensación de 4-etoxibenzaldehído y ter-octilamina en metanol. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general de 65.0% como cristales blancos, p.f. 100.8X (Rf = 0.33 en placa de gel de sílice utilizando hexanos: EtOAc, 7:3, v/v, como un eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2978 y 2951 (CH), 1605 (C=N y anillo de benceno), 1563 (anillo de benceno), 1263 ((Ar-O) y 1114 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz, 2H aromático), 7.49 (1 H, s, CH=N), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz, 2H aromático), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH3), 1.97 (2H, s, CH2), 1.64 (6H, s, 2 CH3), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3) y 0.97 (9H, s, 3 CH3) ppm. 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 160.12, 130.55, 130.17, 124.11 , 114.20, 73.20, 63.49, 61.35, 31.61 , 30.69, 28.82 y 14.72 ppm.

EJEMPLO 41 Síntesis de a-(4-Benciloxifenil)-?/-ter-butilnitrona Se sometió a reflujo una mezcla de 4-benciloxibenzaldehído, N-ter-butilhidrixilamina y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en benceno bajo atmósfera de argón con un filtro de Dean-Stark trap para remover el agua generada. La mezcla fue evaporada mediante procedimiento giratorio para dar un residuo que fue purificado con recristalización. El compuesto titular fue obtenido en rendimiento de 89.3% como un polvo blanco, p.f. 111.0°C (Rf = 0.66 en una placa de gel de sílice utilizando EtOAc como un eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2982 (CH), 1601 (C=N y anillo de benceno), 1508 (anillo de benceno), 1242 (Ar-O), 1170 (N-O), y 1005 (bencil-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.29 (2H, d, J = 9.2 Hz, 2H aromático), 7.46 (1 H, s, CH=N), 7.41-7.31 (5H, m, aromático 5H), 7.00 (2H, d, J = 9.2 Hz, 2H aromático), 5.10 (2H, s, OCH2), y 1.60 (9H, s, 3 CH3) ppm. 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 159.89, 136.47, 130.64, 129.35, 128.52, 128.00, 127.42, 124.23, 114.58, 70.05, 69.91 y 28.25 ppm.

EJEMPLO 42 Síntesis de a-(4-Benciloxifenil)-/V-ciclopentilnitrona Se agitó una mezcla de 4-benciloxibenzaldehído (20 g, 94.23 mmoles), ?/-ciclopentilhidroxilam¡na (14.3 g, 141.34 mmoles), tamices moleculares (60 g, 4A) y gel de sílice (15 g) en cloroformo (300 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 48 horas y después se sometió a reflujo durante 3 horas adicionales. La mezcla se filtró y se evaporó para dar cristales que fueron recristalizados a partir de hexanos y EtOAc para proporcionar el compuesto titular como cristales blancos, 23.7 g, rendimiento de 85.1 %), p.f. 115.1 °C (Rf = 0.35 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos: EtOAc, 1 :1 , v:v, como un eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR (Kbr, cm"1): 2953 (CH),2867 (CH),1601 (C=N y anillo de benceno), 1505 (anillo de benceno), 1251 (Ar-O),1139 (N-O) y 1009 (bencilo-O). 1H RMN (CDCL3, 270 Mhz):d =8.23 (2H, d, J= 9.2 Hz, 2H aromático), 7.40 (1 H, s, CH=N), 7.43-7.27 (5H, m, 5H aromático), 6.98 (2H, d, J= 9.2Hz, 2H aromático), 5.08 (2H, s, OCH2), 4.36 (1 H, tt, J=7.7 y 6.1 Hz, CH), 2.33-2.20 (2H,m, ciclopentilo 2H), 2.04-1.86 (4H, m, ciclopentilo 4H), 1.70-1.54 (2H, m, ciclopentilo 2H) ppm. 13 C RMN (CDCL3, 67.9 MHZ): d = 159.79, 136.39, 132.21 , 130.30,128.47, 127.94, 127.36, 114.56, 75.71 , 69.85, 31.21 y 25.50 ppm.

EJEMPLO 43 Síntesis de a-(4-Benciloxifenil)-? -cicohexilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 42 utilizando 4-benciloxibenzaldehído y ?/-c¡clohexilhidroxilam¡na. El compuesto titular fue obtenido en rendimiento de 81.2% como un sólido ligeramente amarillento, p.f. 129.0°C (Rf = 0.30 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos: EtOAc, 1 :1 v:v, como un eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm-1): 2993 (CH), 2854 (CH), 1603 (C=N y anillo de benceno), 1507 (anillo de benceno), 1251 (Ar-O), 1138 (N-O), y 100.1 (bencilo-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.24 (2H, d, J = 8.9 Hz, 2H aromático), 7.35 (1 H, s, CH=N), 7.44-7.32 (5H, m, aromático 5H), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz, 2H aromático), 5.11 (2H, s, OCH2), 3.79 (1 H, m, CH), 2.10-1.89 (6H, m, ciclopentilo 6H), 1.70 (1 H, m, ciclopentilo 1 H), y 1.22-1.45 (3H, m, ciclopentilo 3H) ppm. 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 159.90, 136.51 , 131.70, 130.44, 128.58, 128.05, 127.45, 124.05, 114.68, 75.14, 69.97, 31.12 y 25.09 ppm.

EJEMPLO 44 Síntesis de a- 2-EtoxifenilHV-ciclopentilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 42 utilizando 2-etoxibenzaldehído y N-ciclohexilhidroxilamina. El compuesto titular obtenido fue aislado en rendimiento de 72.6% como cristales blancos, p.f. 87.3°C (Rf = 0.43 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos: 2:1 , v:v, como un eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm-1): 2976 (CH), 2957 (CH), 1636 (C=N), 1597 y 1564 (anillo de benceno), 1251 (Ar-O), 1165 (N-O), y 1043 (Et-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.33 (1 H, dd, J = 7.8 y 1.7 Hz, aromático 1H), 7.98 (1 H, s, CH=N), 7.32 (1 H, ddd, J = 8.2, 7.5 y 1.7 Hz, 1 H aromático), 6.99 (1 H, t, dd, J = 6.1 y 7.8 Hz, CH), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2), 2.35-2.22 (2H, m ciclopentilo 2H), 2.07-1.88 (4H, m, ciclopentilo 4H), 1.72-1.57 (2H, m, ciclopentilo 2H) y 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3) ppm. 13C NMR (CDCI3, 67.9 MHZ) d = 156.11 , 131.00, 128.64, 127.31 , 120.50, 119.88, 110.57, 76.64, 63.85, 31.38, 25.55, y 14.74 ppm.

EJEMPLO 45 s* Síntesis de a-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-? -ter-octilnitrona Se sometió a reflujo una solución de 3-etoxi-4- 5 metoxibenzaldehído, N-ter-octilhidroxilamina y cantidad catalítica de HCl en metanol durante 90 horas con tamices moleculares en un soxhiet para remoción de desperdicios. El compuesto titular fue obtenido en rendimiento de 60.0% como un polvo blanco, p.f. 77.5°C (Rf = 0.40 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos: EtOAc, 3:2, v:v, como un eluyente). 10 Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2975 (CH), 1636 (C=N), 1597 y 1575 (anillo de benceno), 1279 (Ar-O), 1145 (N-O), y 1039 y 1026 (alquilo-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.44 (1 H, d, J = 2.0 Hz, aromático 1 H), 7.50 (1 H, dd, J = 8.3 y 2.0 Hz, aromático 1 H), 7.48 (1 H, s, CH=N), 6.90 (1 H, d, J = 8.3 Hz aromático 1 H), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2), 3.91 (3H, s, CH3), 1.97 (2H, s, CH2), 1.64 (6H, s, 2CH3), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 0.98 (9H, s, 3CH3), ppm. 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 150.44, 147.71 , 130.41 , 124.56, 122.85, 112.22, 110.67, 73.36, 64.23, 55.87, 51.43, 31.63, 30.68, 28.78 y 20 14.72 ppm.

EJEMPLO 46 Síntesis de a-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-? -(2,4-dimetil-2-pentil)nitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 45 utilizando 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído y ?-2,4-dimet¡l-2-pentilhidroxilamina.

EJEMPLO 47 Síntesis de a-r4(4-Fluorobenciloxi)fen»p-?/-ter-butilnitrona El compuesto titular fue preparado mediante reflujo de una solución de benceno de 4-(4-fluorobenciloxi)benzaldehído y N-ter-butilhidroxilamina durante 21 horas con ácido p-toluensulfónico como un catalizador . El compuesto titular fue obtenido como un sólido en rendimiento al 98.5%, p.f. 180.3°C (Rf = 0.16 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos: EtOAc, 1 :1 , v:v, como un eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2984 (CH), 1607 (C=N y anillo de benceno), 1509 (anillo de benceno), 1218 (Ar-O) y 1121 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.29 (2H, d, J = 9.0 Hz, 2H aromático), 7.47 (1 H, s, CH=N), 7.40 (2H, dd, J = 8.7 y 5.3 Hz, 2H aromático), 7.07 (2H, t, J = 8.7 Hz, 2H aromático),- 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz, 2H aromático), 5.07 (2H, s, CH2O) y 1.61 (9H, s, C(CH3)3)ppm. 13C RMN (CDGI3. 67.9 MHz) d = 162.49 (d, Jf = 246.5 Hz), 159.69, 132.26, 130.66, 129.37, 129.27, 124.39, 115.47 (d, Jf = 21.3 Hz), 114.55, 70.12, 69.25, 28.27 ppm.

EJEMPLO 48 Síntesis de a-(3-Etoxi-4-metoxifenil)--V-ciclobutilnitrona Se sometió a reflujo una solución de 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído, sal clorhidrato de ciclobutilamina, tamices moleculares y gel de sílice en cloroformo durante 20 horas. La filtración y la evaporación giratoria dieron el intermediario de imina correspondiente el cual fue reducido con NaBH4 en etanol para dar ?/-ciclobutil-N-(3-etoxi-4-metoxibencil)amina. Esta amina intermediaria fue oxidada con H2O/Na2WO4 en acetona/agua para producir el producto de nitrona. El compuesto titular fue obtenido en rendimiento general de 19.9% como cristales de color crema, p.f. 112.7°C (Rf = 0.30 en una placa de gel de sílice utilizando EtOAc como un eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2980 (CH), 2935 (CH), 1634 (C=N), 1597 y 1586 (anillo de benceno), 1265 (Ar-O), 1134 (N-O) y 1047 y 1021 (alquilo-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.48 (1 H, d, J = 2.0 Hz, aromático 1 H), 7.42 (1 H, dd, J = 8.5 y 2.0 Hz, aromático 1 H), 7.30 (1 H, s, CH=N), 6.89 (1 H, d, J = 8.5 Hz, aromático 1 H), 4.53 (1 H, quíntete, J = 8.1 Hz, ciclobutílo CH), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2), 3.91 (3H, s, CH3), 2.84-2.68 (2H, m, ciclobutilo 2H), 2.36-2.25 (2H, m, ciclobutilo 2H), 1.91-1.75 (2H, m, ciclobutilo 2H), 1.48 (3H, t, J = 7.0 CH3) ppm. 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 150.68, 147.73, 132.30, 123.77, 122.86, 112.11 , 110.71 , 67.45, 64.18, 55.83, 26.97, 14.69 y 14.15 ppm.

EJEMPLO 49 Síntesis de a-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-? -(4-metilpent-2-il)nitrona Se mezcló 3-Etoxi-4-metoxibenzaldehído (12.0 g, 0.0666 moles) y / -(4-metilpent-2-il)hidroxilamina (9.36 g, 0.0799 moles) en benceno (200 ml) con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1.0 g, 5.26 moles). Se sometió a reflujo la mezcla durante 16 horas bajo una atmósfera de argón con un filtro de Dean-Stark para remover el agua generada. La solución fue evaporada giratoriamente, disuelta en acetato de etilo, lavada con solución acuosa de hidróxido de sodio al 5%, se secó sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada. El compuesto titular fue obtenido como un sólido blanco (17.07 g, rendimiento 91.8%), p.f. 87.2°C (Rf = 0.31 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos: EtOAc., 1 :1 , v:v, como un eluyente). Se obtuvo el precursos de ?/-(4-metil-2-pentil)hidroxilamina mediante reducción de cianoborohidruro de sodio de oxima de 4-metil-2-pentanona en metanol con catálisis de ácido clorhídrico.» Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2962 (CH), 1632 (C=N y anillo de benceno), 1588 (anillo de benceno), 1265 (Ar-O) y 11.29 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.44 (1 H, d, J = 2.0 Hz, H aromático), 7.45 (1 H, dd, J = 8.5 y 2.0 Hz, H aromático), 7.33 (1 H, s, CH=N), 6.89 (H, d, J = 8.5 Hz, H aromático), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2), 4.07 (1 H, m, N(O)CH), 3.91 (3H, s, OCH3), 2.09-1.99 (1 H, m, pentilo C4H), 1.66-1.34 (8H, m, CH3 de EtO, pentilo C1H., y pentilo C3H2), 0.95 (3H, d, J = 8.4 Hz, pentilo C5H3), y 0.94 (3H, d, J = 8.6 Hz, 4-met¡,l de pentilo ) ppm. 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 150.55, 117.75, 132.59, 123.88, 122.64, 112.12, 110.69, 69.93, 64.19, 55.83, 43.09, 24.74, 22.80, 22.10, 19.64, 14.67 ppm.

EJEMPLO 50 Síntesis de a-(4-Benciloxifenil)-?/-ciclooctilnitrona Se sometió a reflujo una solución de 4-benciloxibenzaldehído (12.7 g, 0.060 moles), /V-ciclooctilhidroxilamina (10.0 g, 0.070 moles) y una cantidad catalítica de HCl en metanol (300 ml) durante 56 horas con tamices moleculares en un soxhiet para remoción de agua. La mezcla de reacción fue concentrada y se sometió a columna de evaporación instantánea en seco sobre sílice con hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto titular como un polvo amarillo pálido (9.53 g, 47.0% rendimiento), p.f. 107.5°C (Rf = 0.46 en una placa de gel de sílice utilizando hexanos: EtOAc, 1 :1 , v:v, como un eluyente). Se obtuvo el precursor de ?/-ciclooctilhidroxilamina mediante reducción de cianoborohidruro de sodio de oxima de ciclooctanona en ácido acético/tetrahidrofurano. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 3061 (CH), 2967 (CH), 1648 (C=N), 1603 (anillo de benceno), 1579 (anillo de benceno), 1251 (Ar-O) y 1147 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.22 (2H, d, J = 9.0 Hz, 2H aromático), 7.47-7.29 (6H, m, aromático 5H y CH=N), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz, 2H aromático), 5.10 (2H, s, bencilo CH2), 4.08-3.97 (1 H, m, N(O)CH), 2.31- 2.15 (2H, m, ciclooctilo), 2.10-1.97 (2H, m, ciclooctilo), 1.94-1.76 (2H, m, ciclooctilo), 1.76-1.40 (8H, m, ciclooctilo) ppm. 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 159.47, 131.27, 130.34, 128.56, 128.02, 127.44, 124.07, 114.64. 76.73, 69.93, 31.96, 26.54, 26.01 , 24.70 ppm.

EJEMPLO 51-80 Utilizando los procedimientos descritos en la presente y los materiales de partida adecuados, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: a-(2-etoxifenil)-A/-bencilnitrona a-(3-etox¡-4-metoxifenil)-A/-(2,2)4-tetrametilpent-3-il)nitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-? -but-2-ilnitrona a-(2-etoxifenil)-/V-but-2-ilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-/V-ciclopentilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-n-propilnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-n-propilnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-isopropilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(2-metilbut-2-il)nitrona a-(2-etoxifenil)-?/-(2-metilbut-2-il)nitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclooctiln¡trona a-(2-etoxifenil)-?/-ciclobut¡lnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-ciclobutilnitrona a-(benciloxifenil)-?/-ter-octilnitrona a-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]-?/-ciclohexilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ter-octilnitrona a-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]-?/-isopropilnitrona a-(2-etoxifenil)-/V-ciclooctiln¡trona a-(4-benciloxifen¡l)-/V-ciclopropilnitrona a-(3-etox¡-4-metoxifenil)-/V-ciclopropilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(3,5-dimetil-1-adamantil)nitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-1 -adamantilnirona 3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(1-metoxi-2-met¡lprop-2-il)n¡trona a-(4-benciloxifenil)-A/-2-adamantilnitrona a-(4-etoxifenil)-?/-ciclooctilnitrona a-(4-etoxifenil)-?/-1-adamantilnitrona a-[4-(4-metoxibenciloxi)fenil]-?/-ter-butilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(3-metilbut-1-¡l)nitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclooctilnitrona, y a-[4-(4-fluorobenciloxi)feniI]-?/-ciclopentilnitrona.

EJEMPLO COMPARATIVO 1 Síntesis de a-(2-Metoxifenil)-?/-fer-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 7 utilizando 2-metoxibenzaldehído y N-ter-butilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general 82.9% como cristales blancos, p.f. 109.1 °C (Rf = 0.53 en una placa de gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente). Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 3004.0 (aromático CH), 2966.0 (CH), 1593.4 (C=N), 1556.1 (anillo de benceno), 1235.4 (Ar-O), 1125.5 (N-O), y 1017.3 (alquilo-O). H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 9.343 (1 H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz, H aromático), 8.025 (1 H, s, nitronilo CH), 7.329 (1 H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz, H aromático), 6.993 (1 h, t, J = 7.7 Hz, H aromático), 6.856 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H aromático), 3.841 (3H, s, OCH3) y 1.587 (9H, s, 3 CH3). 13 °,C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 157.452, 131.353, 128.836, 124.535, 120.890, 120.234, 109.739, 70.843, 55.392 y 28.058.

EJEMPLO COMPARATIVO 2 Síntesis de a-(3-Metoxifenil)-/V-ter-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 3-metoxibenzaldehído y N-ter-butilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general al 56.5% como un sólido cristalino, p.f. 93.4°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2977 (CH), 1589 (C=N), 1110 (N-O) y (C-O). 1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) d = 8.20 (1 H, m, fenilo H), 7.84 (1 H, s, nitronilo H), 7.78 (1 H, d, J = 8.0 Hz, fenilo H), 7.33 (1 H, t, J = 8.0 Hz, fenilo H), 6.98 (1h, dd, J = 8.1 , 2.5 Hz, fenilo H), 3.77 (3h, s, CH3) y 1.51 (9H, s, 3 CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 67.9, 133.55, 129.80, 129.40, 121.96, 116.41 , 113.34, 70.89, 55.35 y 28.04.

EJEMPLO COMPARATIVO 3 Síntesis de a-(4-Etoxifenil)-?/-isopropilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 4-etoxibenzaldehído y N-isopropilhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento 41.2% como un sólido, p.f. 115.1 °C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 2979.6 (CH), 157.5 (C=N), 1302.4 (CH3), 1259.2 (C-O-C) y 1169.4 (N-O). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.20 (2H, d, J = 9.0 Hz, fenilo 2CH), 7.33 (1 H, s, nitronilo CH), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz, fenilo 2CH), 4.06 (3H, m, CH2 y CH), 1.46 (6H, m, 2 CH3) y 1.40 (3H, m, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 160.6, 131.8, 130.7, 123.8, 114.4, 67.1 , 63.4, 20.5 y 140.3.

EJEMPLO COMPARATIVO 4 Síntesis de a-(4-Butoxifenil)-/V-ter-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 utilizando 4-butoxibenzaldehído y N-ter-butolhidroxilamina. El compuesto titular fue aislado en rendimiento de 96% (7.18 g) como un sólido, p.f. 68.5°C.

Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: 1H RMN (CDCI3. 270 MHz) d = 8.27 (2h, d, J = 8.8, fenilo 2H), .45 (1 H, s, nitronilo H), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, fenilo 2H), 4.00 (2 H, t, CH2), 1.60 (9H, s, ter-butilo H), 1.50 (4H, m, 2CH2), 0.97 (3H, t, J = 6.7 Hz, CH3).

EJEMPLO COMPARATIVO 5 Síntesis de a-(4-Pentiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona El compuesto titular fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 utilizando 4-hidroxibenzaldehído, 1-yodopentano y 2-metil-2-nitropropano. El compuesto titular fue aislado en rendimiento general 75% como un sólido, p.f. 43.2°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: IR(KBr, cm"1): 3092.7 (CH), 2972.1 (CH), 1604.9 (C=N), 1362.9 (CH3), 1258.8 (C-O-C) y 1117.3 (N-O). 1H RMN (CDC-3, 270 MHz) d = 8.24 (2H, d, J = 9.1 Hz, fenilo 2H), 7.43 (1 H, s, nitronilo H), 6.69 (2H, s, J = 9.1 Hz, fenilo 2H), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 1.76 (2H, m, CH2), 1.57 (9H, s, 3 CH3), 1.39 (4H, m, 2, CH2) y 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz, CH3). 13C RMN (CDCI3, 67.9 MHz) d = 160.8, 130.9, 129.7, 124.0, 114.4, 69.9, 68.0, 28.5, 27.8, 22.1 y 13.6.

EJEMPLO COMPARATIVO 6 Síntesis de a-(4-Hexiloxifenil)-/V-ter-butilnitrona Se sometió a reflujo una solución de 4-hexiloxibenzaldehído (3.83 g, 18.6 mmoles) en 120 ml de benceno con ?/-ter-butlhidroxilamina (3.32 g, 37.2 mmoles) durante 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada mediante evaporación giratoria y el residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano al 50:50 para producir el compuesto titular (2.88 g, 55.8% rendimiento) como un sólido, p.f. 69.0°C. Los datos espectroscópicos fueron los siguientes: 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d = 8.27 (2H, d, J = 8.8 Hz, fenilo 2H), 7.45 (1 H, s, nitronilo H), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, fenilo 2H), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz, O-CH2), 1.60 (9H, singulete, ter-butilo H), 1.36 (8H, m, 4 CH2) y 0.90 (3H, t, CH3).

EJEMPLO 1 Resonancia de espín de electrones estudio (ESR) En este experimento, se demuestra la habilidad de las a-aril-?.-alquilnitronas de la fórmula I anterior para filtrar radicales libres utilizando técnicas de entrampamiento giratorio ESR. Véase, por ejemplo K. R. Maples et al., "In Vivo Detection of Free Radical Metabolites", Free Radicáis in Synthesis and Biology (F. . Minisci, ed.) pp. 423-436 (Kluwer Academic Publishers, Boston, 1989); y J. A. DeGray et al., "Biological Spin Trapping", Electron Spin Resonance 14:246-300 (1994). Se utilizó un sistema generador de radicales libres de hidroperóxido de í-butilo/h ierro ferroso en este experimento. Este sistema generador de radical libre produce radicales í-butil-alcoxilo, radicales f-butil-peroxilo, y radicales metilo. Si las a-aril-?/-alquilnitronas de esta invención son capaces de atrapar cualesquiera de estos radicales para formar un aducto radical estable, dichos aductos radicales deben ser detectables mediante espectroscopia de ESR. A 490 pl de 100 mm de solución de a-(2-etoxifenil)-?/-ter-butilnitrona en agua se agregó 5 pl de 100 mm de sulfato ferroso. Se limpió la reacción mediante la adición de 5 pl de 100 mm de hidroperóxido de f-butilo. Las concentraciones finales de reactivos son hierro ferroso al 1 mm, 1 mm de hidroperóxido de f-butilo y 98 mm del compuesto nitrona en agua. Una vez mezclados, la solución se transfirió rápidamente a una celda plana de cuarzo y esta celda fue colocada en la cavidad de un espectrómetro Bruker ESP 300 ESR, y escaneada, en 5 minutos de mezclado. Las mediciones del espectrómetro ESR fueron 3480 G de campo de centro, 200 G de ancho de campo, 480 segundos de tiempo de barrido, frecuencia 9.76 GHz, polvo 10 dB, ganancia del receptor 1.6 x 105, amplitud de modulación 0.200 G, constante de tiempo segundo 0.320 y fase 270°. El espectro ESR resultante, como se muestra en la figura 1 , consistió principalmente de una especie, caracterizada como un triplete 16.8 g (1 :1 :1 ) de dobletes 4.3 G (1 :1), representando aN y aH, respectivamente. Se cree que esta especie es el aducto radical de metilo de a-(2-etoxifenil)-?/-ter-butilnitrona. Por lo tanto, el espectro ESR que se muestra en la figura 1 demuestra que las a-ar¡l-/V-alquilnironas de fórmula I son efectivas para atrapar radicales libres y que dichos compuestos pueden ser utilizados como reactivos analíticos para las aplicaciones de ESR.

EJEMPLO II Inhibición de formación de láminas AßBeta-pleqadas La deposición el péptido amolide ß- (Aß) se asocia con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Véase por ejempo, G. G. Glenner et al. (1984) Biochem, Biophys. Res. Commun, 120:885-890; y R. E. Tanzi (1989) Ann. Med., 21 :91-94. Por consiguiente, los compuestos que efectivamente interrumpen la formación de láminas ß-plegadas de Aß(1-40) o Aß(1-42) son potencialmente útiles para evitar y/o invertir dichos depósitos amiloidales. Las tioflavina T (ThT) se conoce y se asocia rápidamente con las láminas beta-plegadas, particularmente las fibrillas agregadas de Aß(1-42) sintético. Esta asociación da origen a una excitación máxima a 440 mm y a una emisión a 490 mm. En este experimento, la habilidad de ciertas a-aril-?/-alquilnitronas de fórmula I anterior para inhibir la asociación de ThT con Aß(1-42) sintético se demuestra por los cambios de medición en la fluorescencia.

Se realizaron los experimentos utilizando un lector de placa de fluorescencia CytoFluor II con los siguientes parámetros: Filtros: Excitación 400 nm/20 Emisión 490 nm/40 Ganancia: 75 Tiempo de ciclo a ciclo: 30 minutos Tiempo de corrido: 720 minutos (24 ciclos o dependiendo del diseño experimental Placa: 96 pozos. En cada pozo se distribuyó en cantidades alícuotas de 95 pl de ThT (3 pM) preparado en PBS (pH 6.0), 2 pl del compuesto que se va a probar (10 pm) preparado con 0.05% de metilcelulosa en PBS (pH 6.0) y 3 pl de Aß(1-42) (3 pg) preparado con dH2O. La medición de fluorescencia comenzó cuando se agregó Aß(1-42) y se continuó durante un total de 12 horas. La inhibición porcentual de la formación de láminas de beta-plegadas se calculó a partir de la diferencia de unidad de fluorescencia relativa entre la adición en presencia y en ausencia de los compuestos prueba. La inhibición de la formación de la lámina beta-plegada Aß(1-42) fue al menos al 30% comparado con los controles, se considera significativo en esta prueba. Los resultados de estas pruebas in vitro se describen a continuación.

EJEMPLO III Protección contra la pérdida de células neuronales inducida por Aß(25- 35) Se conoce que los pacientes con la enfermedad de Alzheimer sufren una pérdida progresiva de células neuronales. Véase, por ejemplo, P. J. Whitehause et al., (1982) Science, 215:1237-1239. En este experimento, se demuestra la habilidad de ciertas a-aril-?/-alquilntronas de fórmula I anterior para proteger en contra de la pérdida de células neuronales inducidas por Aß (25-35). Se cortaron hipocampos de ratas Sprague Dawley de embriones de gestación de 18 días y después se disasociaron mediante trituración para preparar cultivos neuronales primarios. Se depositaron en placas células de (3x105) en placas de 35 mm revestidas con lisina poli-D- que contenía un medio esencial mínimo de Eagle's suplementado con 10% de suero bovino fetal. Después de 3-5 horas, se removió el medio original y se reemplazó con 1 ml de medio fresco. Se mantuvieron los cultivos a 37°C en una incubadora con aire humidificado al 95% y 5% de CO2. El crecimiento Glial se observa como una monocapa bajo las neuronas. A las células (7 DIV) se agregaron 30 pM a Aß(25-35) disuelto en dH2O (almacenados a -20°C) y 100 pM del compuesto prueba en 1 % de metilcelulosa. Además se condujeron los controles sin el compuesto prueba. Se determinó el porcentaje de neuronas viables morfológicamente al contar el número de neuronas viables después del tratamiento de 96 horas (tres 4 regiones/pozos, n = 6 pozos). La inhibición de la pérdida de células neuronales inducida por Aß(25-35) por al menos el 30% comparado con los controles se considera como significativa en esta prueba. Los resultados de estar pruebas in vitro se describen a continuación.

EJEMPLO IV Reducción de la liberación incrementada inducida por 3-amiloide de interleucina 1ß y del factor-a de necrosis de tumor En este experimento, se ha demostrado la capacidad de ciertas a-aril-V-alquilnitronas de fórmula I anterior para reducir la liberación incrementada inducida por ß-amiloide sobre LPS solo de interleucina 1 ß (IL-1ß ) y de factor -a (TNFa) de necrosis de tumor. Las células THP-1 , una línea celular de monocitos humana de la colección de cultivo de tipo americano, se cultivó en medio RPMI-1640 más 10% de suero bovino fetal (FBS no inactivado por calor) en matraces T. Se cambió el medio cada dos días al hacer girar las células (800 rpm, 5 minutos) y agregando el mismo medio fresco. Alternativamente, se mantuvieron los cultivos por suplementación con medio fresco. Se mantuvieron los cultivos a una concentración celular que variaba entre 1x105 y 1x106 células/ml. Debido a que los sueros podían contener factores desconocidos que puedan afectar la producción de macrófago/monocito IL-1 , el FBS fue reducido al 5% durante 24 horas. Posteriormente el FBS fue reducido al 2% en un período de 2 días previo al inicio de tal experimento. Se -recolectaron las células mediante centrifugación y se resuspendieron en un medio que contenía FBS al 2%. Se calcularon los números de células y dichas células fueron depositadas en placas de 24 pozos (3 x 105 células/0-6 ml/pozo). Posteriormente las células fueron tratadas con LPS (0.5 µg/ml ó 0-10 µg/ml para los experimentos de respuesta a dosis LPS) solos o en combinación con péptidos Aß (5pM OR 0.05-5 pM para los experimentos de respuesta a la dosis). Cuando se determinó el efecto de los compuestos prueba en la liberación de IL-1 ß y TNFa, se agregó 100 pM del compuesto prueba con LPS y Aß(25-35) y esta mezcla fue incubada durante 48 horas previo a la realización de la prueba de ELISA. Las secreciones de IL-1 ß y TNFa en el medio mediante células THP-1 estimuladas por LPS, en la presencia o ausencia de péptidos amiloides y un compuesto de prueba, fueron probadas con un kit de ELISA comercialmente disponible (R & D Systems). Brevemente, una placa de microtítulo revestida con un anticuerpo monoclonal de murino al IL-1 ß y TNFa humano que fue suministrada por el fabricante. Los estándares y muestras fueron entubados en los pozos y cualquier IL-1 ß y TNFa presente estaba enlazado por el cuerpo movilizado. Las proteínas no enlazadas se lavaron y se agregó un anticuerpo policlonal enlazado con peroxidasa de rábano picante específico para IL-1 ß y TNFa a los pozos para "emparedar" el enlace IL-1 ß y TNFa en el paso inicial. Después del lavado para remover cualquier reactivo del anticuerpo-enzima no enlazado, se agregó una solución de sustrato (peróxido de hidrógeno: 1 :1 tetrametilbencidina, v/v), a los pozos y se desarrolló el color en proporción a la cantidad de enlace IL-1 ß y TNFa en el paso inicial. Se detuvo el desarrollo de color con 2 N de ácido sulfúrico y la densidad óptica de las pruebas y muestras de prueba estándar se midieron a 450 nm. Las cantidades de IL-1 ß y TNFa presentes en las muestras fueron calculadas en base a la curva estándar. Se corrieron las pruebas en pozos por cuadruplicado. La inhibición del incremento ß-amiloide-inducido libera en la interleucina 1 ß o factor de necrosis de tumor al menos al 30% comparado con los controles que se considera significativo en estas pruebas. Los resultados de estas pruebas in vitro se describen a continuación.

EJEMPLO V Protección contra toxicidad inducida por IL-1R y TNF? En este experimento, se demuestra la capacidad de ciertas a-aril-?/-alquilnitronas de fórmula I anterior para reducir la toxicidad neuronal inducida por IL-1 ß y TNF? en cultivos neuronales mezclados del hipocampo de rata. El hipocampo de rata de embriones de gestación de 18 días fueron disecados libres e incubados en HBSS con un contenido de 0.1 % de tripsina a 37°C durante 30 minutos. Posteriormente el tejido fue suspendido en un medio de depósito en placas que consiste de un medio esencial mínimo de Eagle's suplementado con 2 mM L- de glutamina, 14.75 mM KCl. 1 mM de ácido pirúvico, 10% de suero de bovino fetal y 100 unidades/ml de penicilina/100 pg/ml de estreptomicina. Después de la trituración mediante una pipeta de Pasteur pulida con flama, las células se diluyeron en un medio de placas adicional, se contaron y se sembraron a una densidad de 3.5 x 10 /ml/de pozo en placas de 6-pozos de Falcon que fueron prerevestidas con 20 pg/ml poly-D-lisina durante 2-3 horas a temperatura ambiente, y se lavaron dos veces con HBSS. Después de 3-5 horas, se removió el medio original y se reemplazó con 1 ml de medio fresco. Se mantuvieron los cultivos a 37°C en una incubadora de aire humidificado al 5% CO2/95% durante 12 días. Se utilizaron 12 cultivos de hipocampo de 12 DIV que contenían neuronas y astrocitos para desarrollar el experimento. En cada pozo se agregaron 200 U/ml de (Genzima) de IL-1 ß recombinante de ratón y 1.000 U/ml de TNF? (Genzima). Se agregaron 10 pl del compuesto prueba (100 pM concentración final) en metil celulosa al 1 % inmediatamente a cada pozo. A los pozos de control se agregaron solamente 1% de metil celulosa. Se utilizó dexametasona (30 pM) como un control positivo. Se incubaron los cultivos a 37°C en una atmósfera unificada que contenía 5% CO2 por 48 o 96 horas. Se estimó el daño neuronal en todos los experimentos mediante examinación de cultivos con microscopía de contraste- fase y se cuantificó por la medición de de liberación de dehidrogenasa de lactato citosólico (LDH) en el medio de cultivo. La liberación de LDH en el medio de baño se calculó a partir de la conversión de NAD a NADH, después de la adición de lactato, y se midió espectrofotométricamente a partir de la velocidad de disminución en absorbancia de 340 nm. La actividad de LDH se define como la cantidad de enzima que catalizó la formación de un micromoles de NADH por minuto, bajo condiciones del procedimiento prueba. A una placa de 96-pozos, de medio de 0.05 ml recolectado de cada muestra se agregó y se mezcló con 0.10 ml de reactivo de LD-L 20 kit (Sigma). La placa fue inmediatamente colocada en el lector de placa SpectraMax 340 para leer a 340 nm una longitud de onda a 25°C durante 3 minutos a intervalos de 30 segundos. La reducción del daño neuronal de al menos 30% comparados por los controles se considera significativa en esta prueba. Los resultados de esta prueba in vitro se describen a continuación.

Resultados de la prueba in vitro: Ciertos compuestos de los preparados en los ejemplos anteriores fueron sometidos a prueba en al menos una de las pruebas in vitro anteriormente descritas. Los compuestos de esta invención también inhibieron .la formación de láminas de beta- plegadas de Aß(1-42) y/o la pérdida de células neuronales inducidas por Aß(25-35) y/o la liberación del incremento inducido por ß-amiloide de interleucina 1 ß y/o factor de necrosis de tumor y/o toxicidad inducida por IL-1 ß y TNF? por al menos 30% comparado con los controles o se esperaba que fuera efectiva en al menos una de estas pruebas in vitro después de las pruebas adicionales. En contraste, los compuestos de los ejemplos comparativos 1-6 no pudieron inhibir la formación de láminas de beta-plegadas Aß(1-42) y/o perdidas de células neuronales inducida por Aß(25-35) y/o liberación de incremento inducido por ß-amiloide o interleucina 1 ß y/o factor de necrosis de tumor y/o toxicidad inducida por IL-1 ß y TNF? por al menos el 30% comparado con los controles.

EJEMPLO VI Reducción de los efectos cognoscitivos debido a Aß péptido/lbotenato En este experimento, se demuestra la capacidad de ciertas a-aril-?/-alquilnitronas de fórmula I anterior para reducir la discapacidad in vivo de animales tratados con ¡botenato y Aß(25-35). Los procedimientos empleados en este ejemplo son similares a aquellos descritos en Doman et al., NeuroReport 5, 165-168 (1993). Se pesaron ratas macho Sprague-Dawley (200-300 g) y recibieron 10 mg/kg de a-(2-etoxifenil)-/V-terí-butiln¡trona o 1 % de metilcelulosa mediante dosis oral. Una hora más tarde, las ratas fueron estereotáxicamente inyectadas en la región CA1 de su hipocampo con 8 mmoles de Aß(25-35) y 5 mmoles de ibotenato por lado (coordenadas de bregma -3.6 =AP, ± 2.2 ) ML, -3.0 ) DV de la parte superior de la dura). Se inyectaron los controles con PBS (pH 7.4). Todas las inyecciones fueron de 1.5 pl en volumen. Los animales que recibieron PBS fueron dosificados oralmente con 1 % de metil celulosa. La dosificación oral continuó diariamente hasta el final de la prueba de agua de Morris maze. Nueve a once días después de la inyección, se sometieron a prueba los animales en una prueba de agua de Morris maze para medir la memoria y el aprendizaje en espacio. Se proporcionaron a los animales en tres días de prueba 4 a 6 pruebas por día. La última prueba en el cuarto día fue una prueba de tubo donde la plataforma fue retirada y se determinaron los cruces en cuadrante y anulae. Después de la prueba de comportamiento, se inyectaron los animales con 10% de formalina neutral. El cerebro fue post-fijado durante 1 semana en 10% de formalina y después seccionado para la evaluación histológica. El análisis de imagen de la prueba de manchado de cresil violeta se utilizó para comparar la perdida neuronal (volumen de lesión) en el hipocampo entre esos grupos. Los datos mostraron que a-(2-etoxifenil)-?/-terí-butiln¡trona redujo el déficit de aprendizaje inducido por Aß péptido/ibotenato.

EJEMPLO Vil Reducción de los déficits cognoscitivos en ratones autoinmunes En este experimento, se demuestra la capacidad de ciertas a- aril-?/-alquilnitronas de fórmula I anterior para reducir los déficits cognoscitivos en cepas autoinmunes de ratones. Las cepas MRL/MpJfalpr ("ratones mutantes" o "Faslpr") de ratones se han descrito como modelos útiles de Lupus debido a su patología linfoproliferativa autoinmune. En particular, los ratones mutantes mostraron un déficit cognoscitivo de aproximadamente cuatro meses de edad, que no se observa a los dos meses de edad. Véase, por ejemplo, Forster et al., 1988, Behav. Neural Biology, 49. 139-151.

En el experimento, se pesaron ratones macho MRL/MpJ Faslpr y los MRL/MpJ++ normales de 8 semanas de edad y se les administró 100 mg/kg del compuesto prueba (ya sea a-(2-etoxifenil)-?/-tep.-butiln¡trona o a-(4-etoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona) o 1 % de vehículo de metilcelulosa mediante dosificación oral diariamente de 8 a 9 semanas. A los 4 meses de edad, se sometieron a prueba los ratones para evitar, discriminar, el criterio y la adquisición de sesión en un día en una prueba de T-maze con un máximo de 25 pruebas. Se cumplieron los criterios con 4 o 5 pruebas correctas con las últimas dos pruebas correctas siendo consecutivas en evasión y discriminación. Los ratones Faslpr mostraron un déficit tanto en evasión como en adquisición comparado con los ratones normales que recibieron el 1% de metilcelulosa. En contraste, los ratones Faslpr tratados con los compuestos prueba de esta invención habían reducido sus valores de adquisición y las habilidades de evasión adquirida un poco antes que los ratones mutantes no tratados (es decir, similar a los controles normales). Estos resultados demuestran que las a-aril-?/-alquilnitronas de fórmula I anterior, redujeron los déficit cognoscitivos de las cepas autoinmunes de ratones.

EJEMPLO VIII Prevención de encefalomielitis alérgica experimental inducida por MBP La ateroesclerosis múltiple (MS) es un trastorno CNS crónico inflamatorio causado por la desmielinización en el cerebro y en la médula espinal. La enfermedad se caracteriza por disfunción CNS progresiva, incluyendo debilidad muscular, temblores, incontinencia, trastornos oculares y disfunción mental, con remisiones y exacerbaciones. La encefalomielitis alérgica experimental (EAE) inducida por inyección de proteína básica de mielina de conejillo de indias (MBP) o fragmentos de péptido MBP se reporta como un modelo útil para MS. Véase por ejemplo, D.E. McFarlin et al., "Recurrent Experimental Allergic Encephalomyelitis in the Lewis Rat. "The Journal of Immunology, 113(2): 712-715 (1994). En este experimento, se demuestra la capacidad de ciertas a-aril-?/-alqu¡ln¡tronas de fórmula I anterior para evitar la EAE inducida por la MBP. Se pesaron ratas Lewis hembra de 8 semanas de edad (180-250 g) y se les proporcionaron dos inyecciones intradérmicas (0.1 ml cada una) de 0.4 mg de M tuberculina en 0.1 ml de agente auxiliar Freunds incompleto y 50 mg de proteína básica de mielina en 0.1 ml de solución salina en la base de la cola. Se pesaron los animales diariamente y se les proporcionó una puntuación clínica comenzando en el día 8, después de la inoculación, de acuerdo con los siguientes criterios. 0.0 = sin enfermedad 0.5 = punta de la cola flácida 1.0 = cola completa flácida 1.5 = debilidad en la extremidad posterior 2.0 = parálisis en la extremidad posterior 2.5 = parálisis, en la extremidad posterior y debilidad en la extremidad delantera 3.0 = parálisis en la extremidad delantera y posterior 4.0 = estado moribundo o muerte En el día 3, post-inoculación, los animales fueron administrados b.i.d con un compuesto prueba (100 mg/kg) o 1 % de vehículo de metilcelulosa mediante dosis oral hasta e incluyendo el día 16. Los resultados demostraron que los compuestos de los ejemplos 3, 11 , 17, 22, 41 , 42 y 45 redujeron el déficit inflamatorio de CNS en animales con estados agudos de EAE. En las dosificaciones probadas, los compuestos de los ejemplos 4, 5, 7, 10, 15, y 29 no redujeron significativamente el déficit inflamatorio CNS. A partir de la descripción anterior, se pueden presentar diversas modificaciones y cambios en las composiciones y métodos de esta invención para aquellos expertos en la técnica. Todas esas modificaciones que se incluyen en el alcance de las reivindicaciones anexas tienen la intención de ser incluidas en las mismas.

Claims (6)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
2. Un compuesto de fórmula I: en donde
3. R es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi, alquicicloalcoxi, ariloxi y cicloalcoxi; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno, o cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo con al menos 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con al menos 3 átomos de carbono y cicloalquilo; siempre y cuando: i) R2 y R3 sean independientemente hidrógeno o metoxi, R1 no sea metoxi; ii) R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-n-butox¡, 4-n-pentiloxi o 4-n-hexiloxi; iii) R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea isopropilo, entonces R1 no es 4-etoxi; iv) R1 y R2 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o ter-butilo; v) R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, R1 no es 2-etox¡; vi) R1 sea 4-metoxi, R2 sea 3-etoxi, y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo; y vii) R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es
4. 4-metoxi cuando R2 sea 2-flúor, y R1 no es 2-metox¡ cuando R2 sea 4-flúor. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi y flúor. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi y cicloalcoxi. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 y R2 están unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado además porque R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono y cicloalquilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R5 es seleccionado del grupo que consiste de n-propilo, isopropilo, 1-metoxi2-metilprop-2-ilo, n-butilo, but-2-ilo, ter-butilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 4-metilpent-2-ilo, dimetil-2-pentilo, 2,2,4,4-tetrametilpent-3-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ter-octilo (2,4,4-trimetilpent-2-ilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo, 1 -adamantilo, 2-adamantilo, 3,
5. 5-dimetil-1 -adamantilo y bencilo. 9.- Un compuesto de fórmula II: en donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcariloxi que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. R7 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y flúor, o cuando R6 y R7 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; y R9 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, alquilo sustituido que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono y cicloalquilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono; siempre y cuando: i) R7 sea metoxi y R8 sea hidrógeno o metoxi, R6 no es metoxi; 8 ii) R6 y R7 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R8 sea hidrógeno, entonces R9 no es isopropilo o ter-butilo; y iii) R6 sea 4-metoxi, R7 sea 3-etoxi y R8 sea hidrógeno, entonces R9 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo, ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 es alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, R7 es alcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y R8 es hidrógeno. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R6 es metoxi, R7 es etoxi y R8 es hidrógeno. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 es etoxi; y R7 y R8 es hidrógeno. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 es benciloxi, R7 es alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y R8 es hidrógeno. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 es benciloxi; y R7 y R8 es hidrógeno. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 es alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y R7 es flúor y R8 es hidrógeno. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 y R7 se unen entre sí para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi y R8 es hidrógeno. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 , R7 y R8 son cada uno independientemente alcoxi que tiende de 2 a 8 átomos de carbono. 18.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: a-(4-heptiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(4-hexiloxifenil)-?/-n-propilnitrona a-(3-hetoxi-4-metoxifenil)-? -ter-butilnitrona a-(4-hetoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-[3- (4-metoxifenoxi)fenil]-?/-ter-butilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(3,4-etilendioxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(4-etoxifen¡l)-?/-c¡clohexilnitrona a-(4-benciloxi-3-metox¡fenil)-?/-ciclohexilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclohexiln¡trona a-(3,4-)-etilendiox¡fen¡l ?/-ciclohexilnitrona a-(4-etoxi-3-metoxifenil)-?/-ciclohex¡lnitrona a-(3,4-etilendioxifenil) ?/-c¡clohexilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-isopropilnitrona a-(2-etoxifenil)-/V-isopropilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ciclohexiln¡trona a-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-?/-isopropilnitrona a-(4-etoxi-3-metoxifenil)-?/-isopropilnitrona a-(3-etoxi-4-hexiloxifenil)-?/-ciclohexilnitrona a-(4-benciloxi-3-metoxifen¡l)-/V-n-butilnitrona a-(4-etoxi-3-metoxifenil)-?/-n-butilnitrona 5 a-(2-etoxifenil)-?/-n-butilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-n-butilnitrona a-(3-etoxi-4-hexiloxifenil)-?/-isopropilnitrona a-(3-etoxi-4-hexiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(2-fluoro-4-octiloxifenil)-/V- ter-butilnitrona 10 a-(2,4,
6. 6-trietoxifenil)-V- ter-butilnitrona a-(2,4,6-trietoxifenil)-?/-ciclohexiln¡trona a-(2-n-butoxifenil)-V- ter-butilnitrona a-(3,4-dietoxifenil)- - ter-butilnitrona a-(2-fluoro-4-heptiloxifenil)-?/-ter-butilnitrona 15 a-(2-fluoro-4-etoxifenil)-?/-ter-butilnitrona a-(2-fluoro-4-etoxifenil)-A/-ciclohex¡lnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-1-adamantilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-1-adamantilnitrona a-(4-etoxifen¡l)-?/-ciclopentilnitrona 20 a-(4-etoxifenil)-?/-ter-octilnitrona a-(4-benciloxifenil)-? -ter-butilnitrona a-(4-benciloxifenil)-/V- ciclopentilnitrona a-(4-benciloxifen¡l)-?/- ciclohexilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ciclopentilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-/V-ter-octilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(2,4-dimetil-2-pentil)nitrona 5 a-(4-etoxifenil)-?/-n-butilnitrona a-(2-etoxifenil)-/V-benciln¡trona a-(3-etox¡-4-metoxifenil)-/V-(2,2,4,4-tetrametilpent-3-il)n¡trona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(4-metilpent-2-il)nitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-but-2-¡lnitrona 10 a-(2-etoxifenil)-?/-but-2-ilntrona a-[4-(4-fluorbenciloxi)fenil]-?/-ter-butilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclopentilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-n-propilnitrona a-(4-benciloxifenil-?/-n-propilnitrona 15 a-(4-benciloxifenil-?/-isopropiln¡trona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(2-mentilbut-2-il)nitrona a-(2-etoxifenil)-/V-(2-mentilbut-2-il)nitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclooctilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ciclobutilnitrona 20 a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclobutilnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-ciclobutilnitrona a-(4-benciloxifenil)-? -ter-octiln¡trona a-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]-?/-ciclohexilnitrona a-(2-etoxifenil)-?/-ter-octilnitrona a-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]-?/-isopropilnitrona a-(2-etox¡fenil)-/V-ciclooctilnitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-cicloprop¡lnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclopropiln¡trona a-(4-benciloxifenil-?/-ciclooctilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifen¡l)-?/-(3,5-dimetil-1-adamant¡l)nitrona a-(4-benciloxifenil-?/-1-adamantilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(1 -metoxi-2-metilprop-2-il)nitrona a-(4-benciloxifenil)-?/-2-adamantilnitrona a-(4-etoxifenil)-?/-ciclooctilnitrona a-(4-etoxifenil)-?/-1-adamantilnitrona a-[4-(4-metoxibenciloxi)fenil]-?/-ter-butilnitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-(3-metilbut-1 -il)nitrona a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-ciclooct¡ln¡trona, y a-[4-(4-fluorbenciloxi)fenil]-?/-ciclopentilnitrona. 19.- a-(2-etoxifenil)-/V-ter-butilnitrona 20.- a-(2-etoxifenil)-rV-ciclohexilnitrona 21.- a-(4-etoxifenil)-?/-ciclohexilnitrona 22.- a-(4-benciloxifenil)-?/-ter-but¡lnitrona 23.- a-(4-benciloxifenil)-?/-c¡clopentiln¡trona 24.- a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-?/-adamantilnitrona, y 25.- a-(3-etoxi-4-metoxifenil)-/V-ter-oct¡lnitrona. 26.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I: en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi, alquicicloalcoxi, ariloxi y cicloalcoxi; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno, o cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo con al menos 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con al menos 3 átomos de carbono y cicloalquilo; siempre y cuando: 5 i) cuando R2 y R3 sean independientemente hidrógeno o metoxi, R1 no sea metoxi; ii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-n-butoxi, 4-n-pentiloxi o 4-n-hexiloxi; iii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea isopropilo, 10 entonces R1 no es 4-etoxi; • ¡v) cuando R1 y R2 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o terbutilo; v) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea 1-hidroxi-2- 15 metilprop-2-ilo, R1 no es 2-etoxi; vi) cuando R1 sea 4-metoxi, R2 sea 3-etoxi, y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo; y vii) cuando R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces 20 R no es 4-metoxi cuando R2 sea 2-flúor, y R1 no es 2-metoxi cuando R2 sea 4-flúor. 27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque R4 es hidrógeno. 28.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi. 29.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi y flúor. 30.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi y cicloalcoxi. 31.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque R1 y R2 se unen entre sí para formar un grupo alquilendioxi. 32.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30 o 31 , caracterizada además porque R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono y cicloalquilo que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. 33.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque R5 es seleccionado del grupo que consiste de n-propilo, isopropilo, 1-metoxi2-metilprop-2-ilo, n-butilo, but-2-ilo, ter-butilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 4-metilpent- 2-¡lo, dimetil-2-pentilo, 2,2,4,4-tetrametilpent-3-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ter- octilo (2,4,4-trimetilpent-2-ilo,. ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo, 1 -adamantilo, 2-adamantilo, 3, 5-dimetil-1 -adamantilo y bencilo. 34.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de fórmula II: en donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcariloxi que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y cicloalcoxi que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. R7 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y flúor, o cuando R6 y R7 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; y R9 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, alquilo sustituido que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono y cicloalquilo que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono; siempre y cuando: i) cuando R7 sea metoxi y R8 sea hidrógeno o metoxi, R6 no es metoxi; ii) cuando R6 y R7 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R8 sea hidrógeno, entonces R9 no es ¡sopropilo o ter-butilo; y iii) cuando R6 sea 4-metoxi, R7 sea 3-etoxi y R8 sea hidrógeno, entonces R9 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo, ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo. 35.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque R6 es alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, R7 es alcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y R8 es hidrógeno. 36.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque R6 es metoxi, R7 es etoxi y R8 es hidrógeno. 37.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque R6 es benciloxi, 4- fluorobenciloxi o 4-metoxibencilox¡ y R7 y R8 son hidrógeno. 38.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque R6 etoxi y R7 y R8 son hidrógeno. 1 39.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque R6 es alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, R7 es flúor y R8 es hidrógeno. 40.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque R6 y R7 se unen entre sí para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi y R8 es hidrógeno. 41.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque R6, R7 y R8 son cada uno independientemente alcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. 42.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26 ó 34, caracterizada además porque el vehículo es un vehículo oral. 43.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26 ó 34, caracterizada además porque el vehículo es un vehículo inyectable. 44.- Un método para tratar un paciente con una enfermedad neurodegenerativa, cuyo método consiste en administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, de un compuesto de fórmula I: en donde: R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi, alquicicloalcoxi, ariloxi y cicloalcoxi; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno, o cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo con al menos 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con al menos 3 átomos de carbono y cicloalquilo; siempre y cuando: i) cuando R2 y R3 sean independientemente hidrógeno o metoxi, R1 no sea metoxi; ii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-n-butoxi, 4-n-pentilox¡ o 4-n-hexilox¡; iii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea isopropilo, entonces R1 no es 4-etoxi; iv) cuando R1 y R2 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o terbutilo; v) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea 1-hidrox¡-2-metilprop-2-ilo, R1 no es 2-etox¡; vi) cuando R1 sea 4-metoxi, R2 sea 3-etoxi, y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo; y vii) cuando R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-metoxi cuando R2 sea 2-flúor, y R1 no es 2-metoxi cuando R2 sea 4-flúor. 45.- Un método para prevenir el comienzo de una enfermedad neurodegenerativa en paciente en riesgo de desarrollar dicha enfermedad neurodegenerativa, cuyo método comprende el administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, de un compuesto de fórmula I: en donde: R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi, alquicicloalcoxi, ariloxi y cicloalcoxi; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno, o cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo con al menos 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con al menos 3 átomos de carbono y cicloalquilo; siempre y cuando: i) cuando R2 y R3 sean independientemente hidrógeno o metoxi, R1 no sea metoxi; ii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-n-butoxi, 4-n-pentiloxi o 4-n-hexiloxi; ¡ii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea isopropilo, entonces R1 no es 4-etoxi; ¡v) cuando R1 y R2 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o terbutilo; v) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea 1-hidrox¡-2-metilprop-2-ilo, R1 no es 2-etox¡; vi) cuando R1 sea 4-metoxi, R2 sea 3-etoxi, y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo; y vii) cuando R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-metoxi cuando R2 sea 2-flúor, y R1 no es 2-metoxi cuando R2 sea 4-flúor. 46.- El método de conformidad con la reivindicación 44 ó 45 caracterizado además porque la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer. 47.- El método de conformidad con la reivindicación 44 ó 45 caracterizado además porque la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson. 48.- El método de conformidad con la reivindicación 44 ó 45 caracterizado además porque la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de demencia por VIH. 49.- Un método para tratar un paciente con una enfermedad autoinmune, cuyo método comprende el administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva para tratar la enfermedad, del compuesto de fórmula I: en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi, alquicicloalcoxi, ariloxi y cicloalcoxi; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno, o cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo con al menos 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con al menos 3 átomos de carbono y cicloalquilo; siempre y cuando: i) cuando R2 y R3 sean independientemente hidrógeno o metoxi, R1 no sea metoxi; ii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-n-butoxi, 4-n-pentiloxi o 4-n-hexiloxi; iii) cuando R2, . R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea isopropilo, entonces R1 no es 4-etoxi; iv) cuando R1 y R2 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o ter-butilo; v) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, R1 no es 2-etoxi; vi) cuando R1 sea 4-metoxi, R2 sea 3-etoxi, y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es 2,2-dimetilbut-3-iIo ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo; y vii) cuando R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-metox¡ cuando R2 sea 2-flúor, y R1 no es 2-metox¡ cuando R2 sea 4-flúor. 50.- Un método para evitar el comienzo de una enfermedad autoinmune, en un paciente en riesgo de desarrollar dicha enfermedad autoinmune, cuyo método comprende el administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva para evitar la enfermedad autoinmune, del compuesto de fórmula I: en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi, alquicicloalcoxi, ariloxi y cicloalcoxi; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno, o cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo con al menos 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con al menos 3 átomos de carbono y cicloalquilo; siempre y cuando: i) cuando R2 y R3 sean independientemente hidrógeno o metoxi, R1 no sea metoxi; ii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-n-butox¡, 4-n-pentiloxi o 4-n-hexiloxi; iii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea isopropilo, entonces R1 no es 4-etoxi; iv) cuando R1 y R2 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o terbutilo; v) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea 1-hidrox¡-2-metilprop-2-ilo, R1 no es 2-etoxi; vi) cuando R1 sea 4-metoxi, R2 sea 3-etoxi, y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo; y vii) cuando R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-metox¡ cuando R2 sea 2-flúor, y R1 no es 2-metoxi cuando R2 sea 4-flúor. 51.- El método de conformidad con la reivindicación 49 ó 50 caracterizado además porque la enfermedad autoinmune es lupus sistémico. 52.- El método de conformidad con la reivindicación 49 ó 50 caracterizado además porque la enfermedad autoinmune es ateroesclerosis múltiple. 53.- Un método para tratar un paciente con una enfermedad inflamatoria, cuyo método comprende el administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva para tratar la enfermedad inflamatoria, del compuesto de fórmula I: en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi, alquicicloalcoxi, ariloxi y cicloalcoxi; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno, o cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo con al menos 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con al menos 3 átomos de carbono y cicloalquilo; siempre y cuando: i) cuando R2 y R3 sean independientemente hidrógeno o metoxi, R1 no sea metoxi; ii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-n-butox¡, 4-n-pentiloxi o 4-n-hexiloxi; iii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea isopropilo, entonces R1 no es 4-etox¡; iv) cuando R1 y R2 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o terbutilo; v) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, R1 no es 2-etox¡; vi) cuando R1 sea 4-metox¡, R2 sea 3-etoxi, y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo; y vii) cuando R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-metoxi cuando R2 sea 2-flúor, y R1 no es 2-metoxi cuando R2 sea 4-flúor. 54.- Un método para evitar el comienzo de una enfermedad inflamatoria, en un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad inflamatoria, cuyo método comprende el administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva para evitar la enfermedad inflamatoria, del compuesto de fórmula I: en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcariloxi, alquicicloalcoxi, ariloxi y cicloalcoxi; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno, o cuando R1 y R2 están enlazados a átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquicicloalcoxi, cicloalcoxi y halógeno; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo con al menos 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con al menos 3 átomos de carbono y cicloalquilo; siempre y cuando: i) cuando R2 y R3 sean independientemente hidrógeno o metoxi, R1 no sea metoxi; ii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-n-butoxi, 4-n-pentiloxi o 4-n-hexiloxi; iii) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea isopropilo, entonces R1 no es 4-etoxi; iv) cuando R1 y R2 estén unidos entre sí para formar un grupo 3,4-metilendioxi y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es isopropilo o terbutilo; v) cuando R2, R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea 1-hidrox¡-2- metilprop-2-ilo, R1 no es 2-etoxi; vi) cuando R1 sea 4-metoxi, R2 sea 3-etoxi, y R3 y R4 sean hidrógeno, entonces R5 no es 2,2-dimetilbut-3-ilo ó 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo; y vii) cuando R3 y R4 sean hidrógeno y R5 sea ter-butilo, entonces R1 no es 4-metoxi cuando R2 sea 2-flúor, y R1 no es 2-metoxi cuando R2 sea 4-f lúor. 55.- El método de conformidad con la reivindicación 53 ó 54 caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide. 56.- El método de conformidad con la reivindicación 53 ó 54 caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es choque séptico. 57.- El método de conformidad con la reivindicación 53 ó 54 caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es lepra de eritema nudoso. 58.- El método de conformidad con la reivindicación 53 ó 54 caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es septicemia. 59.- El método de conformidad con la reivindicación 53 ó 54 caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es uveítis. 60.- El método de conformidad con la reivindicación 53 ó 54 caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es síndrome de sufrimiento respiratorio en el adulto. 61.- El método. de conformidad con la reivindicación 53 ó 54 caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es enfermedad inflamatoria del intestino.