MXPA00001515A - Metodo para intensificar la biodisponibilidad de fexofenadina y sus derivados - Google Patents
Metodo para intensificar la biodisponibilidad de fexofenadina y sus derivadosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para intensificar la biodisponibilidad de una antihistamina de piperidinoalcanol en un paciente, el cual comprende co-administrar a dicho paciente una cantidad antihistamínica efectiva de dicho piperidinoalcanol y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína.
Description
Método para intensificar la biodisponibilidad de fexofenadina y sus derivados
Antecedentes El término "resistencia a múltiples medicamentos" (M DR) describe el fenómeno por el cual ciertas células de tumor canceroso desarrollan una resistencia a extensas clases de agentes cítotóxicos cuando se exponen a un agente citotóxico individual. En otras palabras, después de un cierto periodo de tratamiento con un agente citotóxico, el cual inicialmente muestra eficacia para controlar el crecimiento del tumor, el tumor desarrolla una resistencia no solo al agente específico al cual el tumor fue expuesto, sino también a extensas clases de agentes estructural y funcionalmente no relacionados. Recientemente se ha encontrado que las células de tumor MDR sobre expresan una glicoproteína de membrana particular conocida como p-glicoproteína ("p" por permeabilidad) . Esta p-glicoproteína es un miembro de la superfamilía de transportadores de cartuco de unión de ATP (ABC). Se piensa que la exposición de las células de tumor MDR a un agente citotóxico provoca la inducción de esta p-glicoproteína, la cual media un sistema de transporte inverso ubicado en la membrana de célula de tumor que bombea el agente citotóxíco, así como las demás clases extensas de agentes citotóxicos, fuera de la célula de tumor, proporcionando así resistencia a múltiples medicamentos para la célula. La p-glicoproteína no se encuentra solamente en células de tumor. También se expresa en una variedad de células endoteliales y epiteliales,
no cancerosas, normales, incluyendo en tejidos tales como la corteza adrenal , en el límite de vello del epitelio de túbulo renal proximal , en la superficie lumenal de hepatocitos biliares, en dúctulos pancreáticos y en la mucosa del intestino delgado y grueso. Con el fin de describir la presente invención , la presencia de p-glicoproteína en el intestino delgado y grueso es de particular interés. Cuando las substancias son ingeridas, se mezclan con substancias digestivas secretadas por el cuerpo y por último se combinan en una mezcla en el lumen del intestino. El lumen del intestino está en contacto con ciertas células epiteliales especiales, las cuales forman la mucosa del intestino o la pared intestinal. Los nutrientes y otras substancias presentes en el lumen intestinal se difunden pasivamente en estas células epiteliales intestinales y posteriormente se difunden en la circulación de entrada, la cual porta los nutrientes vía el torrente sangu íneo hacía el hígado. Así, los nutrientes y otras substancias son absorbidas en el cuerpo y se vuelven bíodisponibles para usarse por otros tejidos en el cuerpo. Sin embargo, las células epiteliales intestinales no solo operan como un vehículo para la difusión pasiva de nutrientes y otras substancias ingeridas. Además, existen varios mecanismos de transporte activo ubicados en la membrana exterior de las células epiteliales, las cuales transportan activamente varios nutrientes y otras substancias en la célula. Ahora se piensa que uno de los mecanismos de transporte activo presentes en las células epiteliales intestinales es mecanismo de transporte de p-glicoproteína, el cual facilita el transporte inverso de
substancias, las cuales se han difundido o han sido transportadas dentro de la célula, nuevamente hacia el lumen del intestino. Se ha especulado que la p-glícoproteína presente en las células epiteliales intestinales pueden funcionar como una bomba inversa protectora, la cual evita que las substancias tóxicas que han sido ingeridas y difundidas o transportadas hacia la célula epitelial, sean absorbidas en el sistema circulatorio y se vuelvan biodisponibles. Sin embargo, uno de los aspectos desafortunados de la función de la p-glicoproteína en la célula intestinal, es que también puede funcionar para prevenir la biodisponiblidad de substancias las cuales son benéficas, tales como, ciertos medicamentos, los cuales sucede que son substratos para el sistema de transporte inverso de p-glicoproteína. Ahora se ha encontrado que, de manera sorprendente, las antíhistamínas de la presente invención también son enfocadas coincidentalmente por el sistema de transporte inverso de p-glicoproteína en células epiteliales intestinales, y en consecuencia , no están completamente biodisponibles. La presente invención proporciona de manera exitosa, un método para intensificar la biodisponibilidad de estas antihistaminas.
Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a un método para intensificar la biodisponibilldad de una anhistamina de piperidinoalcanol de fórmula I
Fórmula I en donde R es hidrógeno o C?-C6 alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico individual de la misma, en un paciente, el cual comprende co-administrar a dicho paciente una cantidad antihistam íníca efectiva de dicho piperidinoalcanol y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína. La presente invención se refiere además a un método para tratar reacciones alérgicas en un paciente, el cual comprende co-adminístrar a dicho paciente una cantidad antihistamínica efectiva de una antihistamína de piperidinoalcanol de Fórmula I y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glícoproteína. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica comprendiendo una cantidad antihistam ínica efectiva de una antihistamina de piperidinoalcanol de Fórmula I y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un método para intensificar la biodisponibilidad de una antihistamina de piperidinoalcanol de Fórmula I
Fórmula I en donde R es hidrógeno o C-?-C6 alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico individual de la misma. Como se usa en la presente, el término "C^Ce alquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo saturado de configuración de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. De manera específica incluyó dentro del alcance del término "C?-C6 alquilo" son los radicales hidrocarbilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares. Alguien experto en la técnica reconocería inmediatamente y apreciaría que los compuestos de Fórmula I poseen un centro quiral y como tal existen en formas estereoisoméricas. La presente invención se aplica a la mezcla racémica de estas formas estereoisoméricas, así como a los estereoisómeros individuales aislados. Los estereoisómeros individuales pueden aislarse de la mezcla racém ica por técnicas de separación , las cuales son bien conocidas y apreciadas en
la técnica incluyendo métodos cromatográficos y técnicas de cristalización selectiva. Los compuestos de fórmula I pueden existir en su forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I son aquéllas de cualquier ácido inorgánico u orgánico adecuado. Ejemplos de los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico. Ejemplos de los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos carboxílicos, tales como, ácido acético, propíónico, glícólíco, láctico, pirúvico, malóníco, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ciclám ico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, dihidroximaleico, benzoico, fenilacético, 4-aminobenzoico, 4-hidroxibenzoico, antranílico, cinámico, salicílico, 4-aminosalicílico, 2-fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico, mandélico, y ácidos sulfónicos, tales como, ácido metanosulfónico, etanosulfóníco, y ß-hidroxíetanosulfónico. Las sales no tóxicas de los compuestos de fórmula I formados con bases inorgánicas u orgánicas también están incluidas dentro del alcance de esta invención e incluyen, por ejemplo, aquéllas de metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio y magnesio, metales ligeros del grupo I I IA, por ejemplo, aluminio, aminas orgánicas , tales como, aminas primarias, secundarias o terciarias, por ejemplo, ciciohexilamina, etilamina, piridína, metilaminoetanol y piperazina. Las sales de compuestos de Fórmula I pueden prepararse mediante medios convencionales como, por ejemplo, al tratar un compuesto de Fórmula I con un ácido o base apropiado. La sal farmacéuticamente aceptable preferida para compuestos de Fórmula I es la sal de ácido clorh ídrico.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse como se describe en la patente estadounidense no. 4,254, 1 29, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. El compuesto preferido de Fórmula I es el compuesto ácido (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hídroxidifen¡lmet¡l)-1 -piper¡d¡nil]-but¡l]-a,a-dímetil bencenoacético, el cual también es conocido como fexofenadina y sus estereoisómeros individuales. La fexofenadina, como la sal de ácido clorh ídrico, ha sido aprobada recientemente por la United States Food and Drug Administration (FDA) (Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) , para usarse como el ingrediente activo en la antihistamina conocida como AllegraM R. Allegra está indicada para el tratamiento de rinitis alérgica de estación con la dosificación recomendada a 60 mg B. I . D. La presente invención proporciona un método para intensificar la biodisponibilidad de los compuestos de Fórmula I . La co-administración de una cantidad antihistam ínica efectiva de un compuesto de Fórmula I junto con una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína, proporciona una biodisponíbilidad intensificada para los compuestos de Fórmula 1. La biodisponibilidad de un medicamento es definida como el grado al cual se vuelve disponible un medicamento para el tejido objetivo después de la administración, y convenientemente es medida como la cantidad total de medicamento sistémicamente disponible. Normalmente, la biodisponibilidad es valorada al medir la concentración de medicamento en la sangre en varios momentos después de la administración del medicamento, y entonces integrar los valores obtenidos
sobre el tiempo para producir la cantidad total de medicamento circulando en la sangre. Esta medición , llamada el Área Bajo la Curva (AUC) , es una medición directa de la biodisponibilidad del medicamento. De manera alternativa, la bíodisponibílidad puede valorarse para fexofenadína al medir la salida de orina total de fexofenadina, ya que se sabe que la fexofenadina no es metabolizada significativamente después de la administración oral . La presente invención proporciona una intensificación de la biodisponibilidad del medicamento de Fórmula I por co-administración de un inhibidor de p-glicoproteína. Por co-adm inistración de un compuesto de Fórmula I y u n inhibidor de p-glicoproteína, la cantidad total del compuesto de Fórmula I es incrementada sobre aquélla que circularía de otra manera en la sangre en la ausencia del inhibidor de p-glicoproteína. Así, la coadministración de acuerdo con la presente invención, provocará un incremento en AUC del compuesto de Fórmula I sobre aquélla vista con la administración del compuesto de Fórmula I solo. Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un mam ífero, tal como, por ejemplo, un humano, ratón, rata, perro, gato y similres, el cual está en necesidad de tratamiento por una reacción alérgica. Como se usa en la presente, el término "reacción alérgica" se refiere a una enfermedad alérgica mediada por histamína, tal como, por ejemplo, rinitis alérgica de estación, urticaria idiopática, y similares. Tales enfermedades generalmente son distinguidas por una liberación disparada de alérgeno de histamina de células de almacenamiento en tejidos. La hístamina liberada se une a ciertos receptores de H t-histamina, lo cual
resulta en la manifestación de los síntomas alérgicos bien conocidos, tales como, estornudos, piel con comezón , ojos con comezón, rinorrea , etc. Una antihistamina, tal como los compuestos de Fórmula I , bloqueará la manifestación de los síntomas alérgicos provocados por la liberación de histam ina al bloquear los receptores de H-i-histamina en varios tejidos en el cuerpo, tal como, en la piel, pulmones o la mucosa nasal. Las antihistaminas, tales como los compuestos de Fórmula I , son bien conocidas de esta manera, y son un tratamiento efectivo para reacciones alérgicas en pacientes. La intensificación de la biodísponibilidad de un compuesto de
Fórmula I proporcionará un tratamiento más eficiente y efectivo del paciente ya que, para u?a dosis dada, estará disponible más compuesto en los sitios de tejido en los cuales la antíhistamína bloquea receptores de - -histamina que en la ausencia de esta biodisponibilidad intensificada. La administración del compuesto de Fórmula I se refiere a administración oral. El compuesto de Fórmula I puede ser administrado oralmente en cualquier forma de dosificación conveniente incluyendo, por ejemplo, cápsula, tableta, l íquido, suspensión y similares. Una cantidad antihistam ínica efectiva de un compuesto de Fórmula I es aquélla cantidad la cual es efectiva para proporcionar un efecto antihistam ínico en un paciente. Una cantidad antihistamínica efectiva variará entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg de un compuesto de Fórmula I , como una dosis diaria dependiendo del tipo de enfermedad a ser tratada , el grado de severidad de la enfermedad, la especie de paciente a ser tratado, el régimen de dosificación y otros
factores, los cuales son conocidos dentro de las habilidades de alguien de habilidad ordinaria en las artes médicas de evaluar y valorar. Sin embargo, una cantidad preferida normalmente será desde aproximadamente 1 0 mg hasta aproximadamente 240 mg , una cantidad más preferida normalmente será desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 1 80 mg , y una cantidad más preferida normalmente será desde aproximadamente 40 mg hasta aproximadamente 1 20 mg. La cantidad más preferida de un compuesto de Fórmula I será 60 mg o 120 mg . Las cantidades anteriores de un compuesto de Fórmula I pueden ser administradas desde una hasta múltiples veces por d ía. Normalmente, las dosis serán administradas en un régimen que requiere una, dos o tres dosis por día, siendo preferidas una y dos dosis. La dosificación y régimen más preferidos serán 40 mg dos veces al día, 60 mg dos veces al día, 80 mg dos veces al d ía, 80 mg una vez al día, 1 20 mg una vez al d ía y 1 80 mg una vez al día, siendo 60 mg dos veces al día y 120 mg una vez al día las más preferidas. Como se usa en la presente, el término "inhibidor de p-glicoproteína" se refiere a compuestos orgánicos, los cuales inhibien la actividad del sistema de transporte activo mediado por p-glicoproteína presente en el intestino. Este sistema de transporte, transporta activamente medicamentos que han sido absorbidos desde el lumen intestinal y hacia el epitelio de los intestinos otra vez hacia el lumen. La inhibición de este sistema de transporte activo mediado por p-glicoproteína provocará que menos medicamento sea transportado de regreso al lumen y así incrementará el transporte de medicamento neto a través del epitelio del
intestino, y aumentará la cantidad de medicamento finalmente disponible en la sangre. Varios inhibidores de p-glicoproteína son bien conocidos y apreciados en la técnica. Estos incluyen vitamina E soluble en agua; políetilen glicol; poloxámeros incluyendo Pluronic F-68; óxido de políetileno; derivados de aceite de ricino de polioxietileno, incluyendo Cremophor EL y Cremophor RH 40; Chrysin , (+)-Taxifolin ; Naringenina; Diosmín; Quercetin; y similares. Los polietilen glicoles (PEGs) son polímeros l íquidos y sólidos de la fórmula general H(OCH2CH2)nOH , donde n es mayor que o igual a 4, teniendo varios pesos moleculares promedio que varían desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 20000. Por ejemplo, PEG 200 es un polietilen glicol, en donde el valor promedio de n es 4 y el peso molecular promedio es desde aproximadamente 1 90 hasta aproximadamente 210. PEG 400 es un polietilen glicol, en donde el valor promedio de n está entre 8.2 y 9.1 y el peso molecular promedio es desde aproximadamente 380 hasta aproximadamente 420. De igual manera, PEG 600, PEG 1 500 y PEG 4000 tienen valores promedio de n de 1 2.5-1 3.9, 29-36 y 68-84, respectivamente, y pesos moleculares promedio de 570-630 , 1 300-1 600 y 3000-3700, respectivamente, y PEG 1 000, PEG 6000 y PEG 8000 tienen pesos moleculares promedio de 950-1 050, 5400-6600 y 7000-9000, respectivamente. Los polietilen glicoles de peso molecular promedio variante desde 200 hasta 20000 son bien conocidos y apreciados en la técnica de la ciencia farmacéutica y están fácilmente disponibles.
Los polietilen glícoles preferidos para usarse en la presente invención son polietílen glicoles que tienen un peso molecular promedio desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 20, 000. Los políetilen glicoles más preferidos tienen un peso molecular promedio desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 8000. De manera más específica, los polietilen glicoles más preferidos para usarse en la presente invención son PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1 000, PEG 1450, PEG 1 500, PEG 4000, PEG 4600 y PEG 8000. Los polietilen glicoles más preferidos para usarse en la presente invención son PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000. El polisorbato 80 es un éster de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con aproximadamente 20 moles de óxido de etíleno por cada mol de sorbitol y anhídridos de sorbítol. El polisorbato 80 está hecho de derivados de sorbitán mono-9-octadecanoato poli(oxi-1 ,2-etandiilo). El polisorbato 80, también conocido como Tween 80, es bien conocido y apreciado en las técnicas farmacéuticas y está fácilmente disponible. La vitamina E soluble en agua, también conocida como d-a-tocoferil poiietilen glicol 1 000 succinato [TPGS] , es un derivado soluble en agua de la vitamina E de fuente natural . TPGS puede prepararse mediante la esterificación del grupo ácido de succinato de d-a-tocoferilo cristalino por polietilen glicol 1000. Este producto es bien conocido y apreciado en las técnicas farmacéuticas y está fácilmente disponible. Por ejemplo, un producto de vitamina E soluble en agua está comercialmente disponible de Eastman Corporation como Vitamina E TPGS.
Naringenin es el compuesto bioflavonoide 2,3-dihidro-5,7-dihídroxi-2- (4-hidroxifenil)-4H-1 -benzopirna-4-ona y también es conocido como 4' , 5, 7-trihidroxíflavanona. Naringenin es el aglucón de naringeno, el cual es un producto natural encontrado en la fruta y corteza de la toronja. Naringenin está fácilmente disponible al público a partir de fuentes comerciales. Quercetin es el compuesto bioflavonoide 2-(3,4-dihídroxifeníl)-3, 5,7-trihidroxi-4H-1 -benzopiran-4-ona y también es conocido como 3, 3'-5,7-pentahidroxiflavona. Quercetin es el aglucón de quercitrina, de 'rutin' y de otros glicósidos. Quercetin está fácilmente disponible al público a partir de fuentes comerciales. Diosmin es el compuesto de glicósido flavóníco que ocurre de manera natural, 7-[[6-O-6-deoxi-a-L-manopiranosil)-ß-D-glucopíranosil]oxi]-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4H-1 -benzopiran-4-ona. Diosmin puede aislarse de varias fuentes de plantas incluyendo frutas cítricas. Díosmin está fácilmente disponible al público a partir de fuentes comerciales. Chrysin es el compuesto que ocurre de manera natural 5, 7-dihidroxi-2-fenil-4H-1 -benzopiran-4-ona, el cual puede ser aislado de varias fuentes de plantas. Chrysin está fácilmente disponible al público a partir de fuentes comerciales. Los poloxámeros son copolímeros de bloque de a-hidro-?-hidroxipoli(oxietilen)poll(oxipropilen)-pol¡(oxiet¡leno). Los poloxámeros son una serie de copolímeros de bloque estrechamente relacionados de óxido de etileno y óxido de propileno conforme a la fórmula general HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH . Por ejemplo, el poloxámero 1 24 es un
líquido donde "a" es 12, "b" es 20, y que tiene un peso molecular promedio desde aproximadamente 2090 hasta aproximadamente 2360; el poloxámero 1 88 es un sólido donde "a" es 80, "b" es 27, y que tiene un peso molecular promedio desde aproximadamente 7680 hasta aproximadamene 951 0; el poloxámero 237 es un sólido donde "a" es 64, "b" es 37, y que tiene un peso molecular promedio desde aproximadamente 6840 hasta aproximadamente 8830; el poloxámero 338 es un sólido donde "a" es 141 , "b" es 44, y que tiene un peso molecular promedio desde aproximadamente 1 2700 hasta aproximadamente 17400; y el poloxámero 407 es un sólido donde "a" es 1 01 , "b" es 56, y que tiene un peso molecular promedio desde aproximadamente 9840 hasta aproximadamente 14600. Los poloxámeros son bien conocidos y apreciados en las técnicas farmacéuticas y fácilmente están comercialmente disponibles. Por ejemplo, Pluronic F-68 es un poloxámero comercíalmente disponible de BASF Corp. Los poloxámeros preferidos para usarse en la presente invención son aquéllos, tales como, poloxámero 1 88, Pluronic F-68 y sim ilares. Los derivados de aceite de ricino de polioxietileno son una serie de materiales obtenidos al hacer reaccionar cantidades variantes de óxido de etileno ya sea con aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado. Estos derivados de aceite de ricino de polioxietileno son bien conocidos y apreciados en las técnicas farmacéuticas y varios tipos diferentes de material están comercialmente disponibles, incluyendo los Cremophors disponibles de BASF Corporation. Los derivados de aceite de ricino de polioxietileno son mezcla complejas de varios componentes hidrofóbícos e hidrofílícos. Por ejemplo, en el aceite de ricino de polioxil 35 (también
conocido como Cremophor EL), los constituyentes hidrofóbicos comprenden aproximadamente 83% de la mezcla total , siendo el principal componente ricinoleato de glicerol polietilen glícol . Otros constituyentes hídrofóbicos incluyen esteres de ácidos grasos de polietilen glicol junto con algo de aceite de ricino sin cambiar. La parte hidrofílica del aceite de ricino de polioxil 35 ( 1 7%) consiste de polietilen glícoles y etoxilados de g licerilo. En el aceite de ricino hidrogenado de polioxil 40 (Cremophor RH 40) aproximadamente 75% de los componentes de la mezcla son hidrofóbicos. Estos comprenden principalmente esteres de ácidos grasos de glicerol polietilen glicol y esteres de ácidos grasos de polietilen glicol. La porción hidrofílica consiste de polietilen glicoles y etoxilados de glicerol. Los derivados de aceite de ricino de polioxietileno preferidos para usarse en la presente invención son aceite de ricino de polioxil 35, tal como, Cremophor EL, y aceite de ricino hidrogenado de polioxil 40, tal como, Cremophor RH 40. Cremophor EL y Cremophor RH 40 están comercialmente disponibles de BASF Corporation. El óxido de polietileno es un homopolímero no ¡ónico de óxido de etileno conforme a la fórmula general (OCH2CH2)n, en la cual n representa el número promedio de grupos de oxietileno. Los óxidos de polietileno están disponibles en varios grados, los cuales son bien conocidos y apreciados por aquéllos en las técnicas farmacéuticas y varios tipos diferentes de material están comercialmente disponible. El grado preferido de óxido de polietileno es N F y similares, los cuales están comercialmente disponibles.
(+)-Taxifolin es (2R-trans)-2-(3,4-díhídroxifenil)-2, 3-dihidro-3, 5, 7-trihidroxi-4H-1 -benzop¡ran-4-ona. Otros nombres comunes para (+)-taxifolin son (+)-dihídroquercetin; 3, 3'-4' ,5,7-pentahidroxi-flavanona; diquertín ; taxifoliol; y distylin. (+)-Taxifolin es bien conocida y apreciada en las técnicas farmacéuticas y fácilmente está comercialmente disponible.
Los inhibidores de p-glicoproteína preferidos para usarse en la presente invención son vitamina E soluble en agua, tal como, vitamina E
TPGS y los polietilen glicoles. De los polietilen glicoles, los inhibidores de p-gli.coproteína más preferidos son PEG 400, PEG 1 000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000. La administración de un inhibidor de p-glicoproteína puede ser mediante cualquier ruta, por la cual el inhibidor de p-glicoproteína se volverá biodisponible en cantidades efectivas, incluyendo las rutas oral y parenteral. Aunque se prefiere la administración oral, los inhibidores de p-glicoproteína también pueden ser administrados de manera intravenosa, tópica, subcutánea, intranasal, rectal , intramuscular o mediante otras rutas parenterales. Cuando se administra oralmente, el inhibidor de p-glicoproteína puede ser adm inistrado en cualquier forma de dosificación conveniente incluyendo, por ejemplo, cápsula, tableta, líq uido, suspensión y similares. Una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína es aquélla la cantidad que es efectiva para proporcionar la inhibición de la actividad del sistema de transporte activo mediado por p-glicoproteína presente en el intestino. Una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva variará entre aproximadamente 5 mg hasta
aproximadamente 1 000 mg de inhibidor de p-glicoproteína, como una dosis diaria que depende del inhibidor de p-glicoproteína particular seleccionado, la especie de paciente a ser tratado, el régimen de dosificación y otros factores, los cuales se encuentran dentro de las habilidades de alguien de habilidad ordinaria en las artes médicas de evaluar y valorar. Sin embargo, una cantidad preferida normalmente será desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg , y una cantidad más preferida normalmente será desde aproximadamente 1 00 mg hasta aproximadamente 500 mg . Las cantidades anteriores de un inhibidor de p-glicoproteína pueden ser administradas desde una hasta múltiples veces por día. Normalmente para dosificación oral, las dosis serán administradas en un régimen que requiere una, dos o tres dosis por día siendo preferidas una o dos. Donde la vitamina E soluble en agua o un polietilen glicol es seleccionado como el inhibidor de p-glicoproteína, una cantidad preferida normalmente será desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1000 mg , una cantidad más preferida normalmente será desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg , y una cantidad más preferida normalmente desde aproximadamente 1 00 mg hasta aproximadamente 500 mg . La cantidad más preferida de vitamina E soluble en agua o un polietilen glicol será desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 500 mg . Las cantidades anteriores de vitamina E soluble en agua o polietilen glicol pueden administrarse desde una hasta múltiples veces por d ía. Normalmente, las dosis serán administradas en
un régimen que requiere una, dos o tres dosis por día, siendo preferida una o dos. Como se usa en la presente, el término "co-adminístración" se refiere a la administración a un paciente tanto de un compuesto de Fórmula I y un inhibidor de p-glicoproteína, de manera que el efecto farmacológico del inhibidor de p-glicoproteína para inhibir el transporte mediado por p-glicoproteína en el intestino se manifiesta en el momento en el cual el compuesto de Fórmula I está siendo absorbido del intestino. Por supuesto, el compuesto de Fórmula I y el inhibidor de p-glicoproteína puede administrado en diferentes momentos o concurrentemente. Por ejemplo, el inhibidor de p-glicoproteína puede ser administrado al paciente en el momento antes de la administración del compuesto de Fórmula I , con el fin de pre-tratar al paciente en preparación para la dosificar con el compuesto de Fórmula I . Adicionalmente, puede ser conveniente para un paciente a ser pre-tratado con el inhibidor de p-glicoproteína, con el fin de lograr niveles de estado estable de inhibidor de p-glicoproteína antes que la administración de la primera dosis del compuesto de Fórmula I . También se contempla que el compuesto de Fórmula I y el inhibidor de p-glicoproteína pueden ser administrados esencial y concurrentemente ya sea en formas de dosificación por separado o en la misma forma de dosificación oral. La presente invención contempla además que el compuesto de Fórmula I y el inhibidor de p-glicoproteína puede ser administrado en formas de dosificación separadas o en la misma forma de dosificación oral de combinación. La co-administración del compuesto de Fórmula I y el
inhibidor de p-glicoproteína puede lograrse convenientemente por administración oral de una forma de dosificación de combinación conteniendo tanto el compuesto de Fórmula I y el inhibidor de p-glicoproteína. Así, una modalidad adicional de la presente invención es una composición farmacéutica de combinación para administración oral, que comprende una cantidad antihistam ínica efectiva de un compuesto de Fórmula I (la antihistamina) y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína (el inhibidor). Esta forma de dosificación oral de combinación pueden proporcionar la liberación inmediata tanto del compuesto de Fórmula I como del inhibidor de p-glicoproteína, o puede proporcionar liberación sostenida de uno o ambos del compuesto de Fórmula I y el inhibidor de p-glicoproteína. Alguien experto en la técnica sería fácilmente capaz de determinar las propiedades apropiadas de la forma de dosificación de combinación, con el fin de lograr el efecto deseado de co-administración del compuesto de Fórmula I y el inhibidor de p-glicoproteína. La antíhistamina y el inhibidor pueden ser administrados solos o en la forma de una composición farmacéutica en mezcla, o de otra manera en asociación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, la proporción y la naturaleza de los cuales son determinadas por ia solubilidad y propiedades qu ím icas de la antihistamina e inhibidor seleccionado, el régimen de dosificación deseado y práctica farmacéutica estándar. Las antihistaminas, aunque son efectivas por sí mismas, pueden formularse y administrarse en la forma de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, tal como, el hidrocloruro, para fines de estabilidad , conveniencia de cristalización, solubilidad i ncrementada y similares. Una forma de la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención es una composición farmacéutica de combinación, donde tanto la antihistamina y el inhibidor están presentes en la misma forma de dosificación. La composición farmacéutica puede prepararse en una manera bien conocida y apreciada en la técnica farmacéutica. El portador o excipiente es farmacológicamente inerte y puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual puede servir como un vehículo o medio para la antihistamina y el inhbídor. Los portadores y excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede ser adaptada para administración oral en la forma de una tableta, cápsula, líquido, jarabe, oblea, goma de mascar, suspensión o similares. Estas preparaciones pueden contener al menos 4% de ingrediente activo, es decir, el porciento en peso de la antíhistamina y el inhibidor, pero pueden variarse convenientemente dependiendo de la forma particular, de manera que los ingredientes activos forman desde aproximadamente 4% hasta aproximadamente 70% del peso de la forma de dosificación de unidad. Tabletas, pildoras, cápsulas y similares pueden contener uno o más de los siguientes portadores o excipientes: ligantes, tales como, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como, almidón o lactosa; surfactantes, tales como, polisorbato 80 y similares; agentes desintegradores, tales como, ácido algíníco, Primogel R, almidón de maíz, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio y similares;
lubricantes, tales como, estearato de magnesio o SterotexMR; deslizadores, tales como, dióxido de silico coloidal ; agentes endulzantes, tales como, sacarosa o sacarina; agentes saborizantes, tales como, menta, salícilato de metilo o saborízante de naranja. Las cápsulas pueen contener, además de los ingredientes listados antes para tabletas, un portador líquido, tal como, polietilen glicol o un ácido graso. Las tabletas y cápsulas pueden contener otros diversos portadores y excipientes, los cuales modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos. Así, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar, laca u otro agente de recubrimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los ingredientes activos, agua estéril, sacarosa como agente endulzante, conservadores, tintes, colorantes y saborizantes. Los materiales usados para preparar estas diversas composiciones deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Para fines de administración parenteral, el inhibidor puede ser incorporado en una solución o suspensión . Estas preparaciones deberían contener al menos 0.1 % del ingrediente activo, pero pueden variarse desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 50% en peso del mismo. La cantidad del inhibidor debería ser ajustada en tales composiciones, de manera que se obtendrá una dosificación adecuada después de la administración. Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes auxiliares: diluyentes estériles, tales como, agua, solución salina, aceites fijos, polietilen glicoles, glicerina, propilen glicoles u otros solventes sintéticos; agentes antibacteríanos, tales como, alcohol bencílico
o metil parabeno; antioxídantes, tales como, ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como, ácido etilen diam inotetraacétíco; amortiguadores, tales como, acetatos, cítratos o fosfatos; agentes para el ajuste de tonicidad, tales como, cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden estar encerradas en ampolletas, jeringas desechables o frascos de múltiples dosificaciones hechos de vidrio o plástico. De manera más particular, la composición farmacéutica de combinación puede estar en la forma de una tableta, una cápsula, un líquido, una suspensión, un jarabe y similares. La composición farmacéutica de combinación , incluyendo en la forma de tabletas, puede ser una mezcla simple de la antihistamina, el inhibidor y cualquier portador y excipiente necesario y apropiado. De manera alternativa, la composición puede estar en la forma de una mezcla de varias pellas heterogéneas, perlas u otras partículas heterogéneas, las cuales proporcionan una formulación apropiada. Además, la composición farmacéutica puede estar en la forma de una tableta de compresión múltiple, tal como una tableta de múltiples capas o una tableta recubíerta por compresión. Las composiciones farmacéuticas de combinación hechas de pellas, perlas o partículas heterógenas (de aquí en adelante referidas como "pellas heterogéneas") , o hechas de tabletas de compresión múltiple, son útiles para la administración de composiciones farmacéuticas, las cuales proporcionan características de liberación diferentes para la antihistamína y el inhibidor. Por ejemplo, estas composiciones pueden proporcionar una liberación inmediata del inhibidor y una liberación sostenida de la
antihistamina, o viceversa. Estas composiciones son preparadas de acuerdo a técnicas estándares, las cuales son bien conocidas y apreciadas en la técnica, tal como aquéllas descritas en la patente estadounidense no. 4, 996, 061 , la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los siguientes ejemplos ilustran una modalidad particularmente preferida de la presente invención . Estos ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la invención .
EJEMPLO 1 Efecto de PEG 400 en la biodisponibilidad de fexofenadina en el perro El efecto de polietilen glicol 400 (PEG 400) en la biodísponibilidad de fexofenadina se determinó en dos perros beagle machos, sujetados. El tratamiento A consistió de administración oral de una tableta de liberación sostenida (SR) de hidrocloruro de fexofenadina de 1 20 mg , y el tratamiento B consistió de la administración oral de una tableta de S R junto con una cápsula con 0.5 ml de PEG 400 dada a -1 , 0, 2, 4, 6 y 8 horas antes y después de la tableta de SR. El tratamiento A fue proporcionado 1 0 o 17 días antes del Tratamiento B. Se analizaron las concentraciones de plasma de fexofenadina para determinar la biodisponibilidad relativa de fexofenadina con y sin tratamiento concomitante con PEG 400. Ocurrió un incremento de 2 veces promedio en concentraciones de plasma (Tabla I) cuando se co-administró PEG 400 con fexofenadina. Esta duplicación de biodisponibilidad de fexofenadina también se muestra en la
Figura 1, la cual ¡lustra el incremento en concentraciones de plasma promedio producidas durante la co-administración.
Tabla I Concentraciones de plasma de fexofenadina en perros administrados con una tableta de SR de fexofenadina de 120 mg sola o con dosis de cápsulas de PEG 400 de 0.5 mi Concentración de fexofenad ina (ng/ml)
Condición de Tiempo Número d e perro dosis (horas) 7645 3181 Promedio
Fexofenadina sola 0 0 0 0 0.5 192.93 221.88 207.41 1 523.96 1196.64 860.30 1.5 748.57 1537.07 1142.82 2 1617.8 2088.09 1852.95 3 2316.21 1865.81 2091.01 5 2364.18 793.03 1578.61 7 1170.93 276.88 723.91 9 880.07 184.32 532.20 12 350.02 91.25 220.64 14 274.33 69.49 171.91 22 110.33 28.95 69.64 24 97.87 34.68 66.28
Fexofenadina + 0 0 0 0
PEG-400 0.5 783.93 15.38 469.16 1 5866.28 687.3 3276.79 1.5 7571.3 820.16 4197.23 2 10116.53 1277.5 5697.02 3 9794.6 3736.69 6765.65 5 4794.46 1342.66 3068.56 7 1400.87 565.14 983.01 9 890.27 240.76 565.52 12 585.41 139.86 362.64 14 293.91 82.72 188.32 22 108.74 59.66 84.20 24 93.73 51.54 72.64
EJEMPLO 2 Efecto de la vitamina E soluble en agua en la biodisponibilidad de fexofenadina en el perro El efecto de la vitamina E soluble en agua (d-a-tocoferil polietilen glicol succinato) en la biodisponibilidad de fexofenadina se determinó en dos perros beagle machos, sujetados, en una diseño experimental cruzado de dos vías. El tratamiento A consistió de la administración oral de una solución acuosa de una dosis de 1 mg/kg de fexofenadina 14C-marcada sola, y el Tratamiento B consistió de la administración oral de una solución acuosa de la misma dosis de fexofenadina 14C-marcada y una dosis de 1 0 l U/kg de vitamina E soluble en agua. Los tratamientos fueron proporcionados en el orden opuesto de un diseño cruzado en los dos perros, y ocurrió un periodo de lavado de una semana entre tratamientos.
Se analizó la radioactividad en plasma y orina que se sabe representa la fexofenadina sin cambiar en el perro. Los resultados mostraron que ocurrió un incremento del 50% en el plasma de 14C AUC cuando se co-administró vitamina E soluble en agua con 14C fexofenadina (Tabla I I) . Esto es, la biodisponibílidad de fexofenadina se incrementó 50% por vitamina E soluble en agua. La Figura 2 ilustra el incremento en concentraciones de plasma promedio provocado por la co-administración de vitamina E soluble en agua.
Tabla II Concentraciones de plasma de [14C]fexofenadina en perros administrados con una dosis de solución oral de 1 mg/kg de [14C]fexofenadina o con 10 lU/kg de vitamina E soluble en agua Concentración de fexofenadina (ng/ml)
Condición de Tiempo Número de perro dosis (horas) 7645 3181 Promedio
Fexofenadina sola 0 0 0 0 0.5 509 829 669 1 546 673 609.5 1.5 815 743 779 2 924 559 741.5 3 882 386 634 5 330 128 229 7 155 81 118 9 82 54 68 12 40 26 33 14 33 18 25.5 22 15 5 10 24 9 8 8.5
Fexofenadina + 0 0 0 0
Vit E sol en agua 0.5 853 1472 1162.5 1 1721 1098 1409.5 1.5 1974 805 1389.5 2 15151 572 1043.5 3 1104 558 831 5 230 257 243.5 7 163 120 141.5 9 90 73 81.5 12 51 40 45.5 14 48 31 39.5 22 14 11 12.5 24 10 13 11.5
El incremento en absorción y biodisponibílidad de fexofendina que ocurrió con ia administración concomitante de vitamina E soluble en agua también fue evidente de la excreción urinaria de 14C fexofenadina en orina, que se incrementó un promedio de 3 veces (Tabla II).
Tabla l l l Porcentaje de [14C]fexofenadina excretada en orina de perros administrados con una dosis oral de 1 mg/kg de de hidrocloruro de [14C]fexofenadina con o sin excipiente de vitamina E soluble en agua. Número de perro Sin excipiente Con excipiente Proporción (% dosis) (% dosis) 7645 2.38 9.88 4.2 3181 2.80 4.79 1 .7 Promedio 2.59 7.34 3.0
EJEMPLO 3 Efecto de PEG 1 000 en la biodisponibilidad de fexofenadina en el perro El efecto de polietilen glicol 1 000 (PEG 1000) en la biodisponíbilidad de fexofenadina se determinó en dos perros beagle machos, sujetados. El tratamiento A consistió de la administración oral de una tableta de liberación sostenida (SR) de hidrocloruro de fexofenadina de 120 mg, y el tratamiento B consistió de la administración oral de una tableta de SR junto con una cápsula conteniendo 0.5 g de PEG 1 000 disuelto en 2.5 m l de agua, proporcionada a -1 , -0.1 y 4 horas antes y después de la tableta de SR. El tratamiento A fue proporcionado dos meses antes del tramíento B. Las concentraciones de plasma de fexofenadina fueron analizadas para determinar la biodisponibilídad relativa de fexofenadina con y sin tratamiento concomitante con PEG 1000. Ocurrió un incremento promedio del doble en concentraciones de plasma [valores de AUC(0-24h) calculados a partir de las concentraciones
mostradas en la Tabla IV] , cuando se co-administró PEG 1 000 con fexofenadina. La concentración pico se incrementó un promedio de tres veces. Esta biodisponibilidad incrementada en la presencia de PEG 1000 es evidente en la gráfica de concentraciones de fexofenadina de plasma promedio (Figura 3) .
Tabla IV Concentraciones de plasma de fexofenadina en perros administrados con una dosis de tableta de SR de fexofenadina de 120 mg sola o con dosis de solución de cápsula de 0.5 g de PEG-1 000 Concentración de fexofenadina (ng/ml)
Condición de Tiempo Número de perro dosis (horas) 7645 31 81 Promedio
Fexofenadina sola 0 0 0 0 0.5 1 92.93 221.88 207.41 1 523.96 1196.64 860.30 1 .5 748.57 1537.07 1142.82 2 1617.8 2088.09 1852.95 3 2316.21 1865.81 2091.01 5 2364.1 8 793.03 1578.61 7 1 170.93 276.88 723.91 9 880.07 184.32 532.20 12 350.02 91.25 220.64 14 274.33 69.49 171.91 22 1 1 0.33 28.95 69.64 24 97.87 34.68 66.28
Fexofenadina + 0 0 0 0 PEG-1 000 0.5 1 5.28 147.24 81.31 1 669.27 473.48 571.38 1 .5 1 1 33.02 1687.98 1410.50 2 4541 .31 3963.22 4252.27 3 7695.42 5595.32 6645.37 5 3398.34 2035.32 2716.83 7 1 320.73 857.89 1089.31 9 784.42 377.1 580.76 12 31 5.74 202.89 259.32 24 1 09.69 112.75 111.22
Claims (30)
- REIVI NDI CACIONES 1 . Un método para intensificar la biodisponibilidad de una antihistamina de piperidinoalcanol de la fórmula en donde R es hidrógeno o alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico individual de la misma, en un paciente, el cual comprende co-adm instrar a dicho paciente una cantidad antihistam íníca efectiva de dicha antihistamina de piperidinoalcanol y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína.
- 2. Un método de la reivindicación 1 , en donde la antihistamina es fexofenadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 3. Un método de la reivindicación 2, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es seleccionado del grupo que consiste de vitamina E soluble en agua y políetilen glicoles.
- 4. Un método de la reivindicación 3, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es vitamina E soluble en agua, o es seleccionado del grupo que consiste de PEG 400, PEG 1 000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000.
- 5. Un método de la reivindicación 4, en donde el inhibidor de p-glícoproteína es vitamina E soluble en agua.
- 6. Un método de la reivindicación 4, en donde el inh ibidor de p-glicoproteína es PEG 1 000.
- 7. Un método para tratar reacciones alérgicas en un paciente, el cual comprende co-administrar a dicho paciente una cantidad antíhistam ínica efectiva de una antihistamina de piperidinoalcanol de la fórmula en donde R es hidrógeno o Ci-Cß alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico individual de la misma y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína.
- 8. Un método de la reivindicación 7, en donde la antihistamína es fexofenadina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 9. Un método de la reivindícción 8, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es seleccionado del grupo que consiste de vitamina E soluble en agua y polietilen glicoles.
- 10. Un método de la reivindicación 9, en donde el inhibidor de p-glicoproteina es vitamina E soluble en agua o es seleccionado del grupo que consiste de PEG 400, PEG 1 000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000.
- 1 1 . Un método de la reivindicación 1 0, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es vitamina E soluble en agua.
- 12. Un método de la reivindicación 1 0, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es PEG 1 000.
- 1 3. Una composición farmacéutica comprendiendo una cantidad antihístam ínica efectiva de una antihistamina de piperidínoalcanol de la fórm ula en donde R es hidrógeno o C^Ce alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico individual de la misma y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína.
- 14. Una composición de la reivindicación 13, en donde la antihistamina es fexofenadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 1 5. Un método de la reivindícción 14, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es seleccionado del grupo que consiste de vitamina E soluble en agua y políetilen glicoles.
- 1 6. Un método de la reivindicación 1 5, en donde el in hibidor de p-glicoproteina es vitamina E soluble en agua o es seleccionado del grupo que consiste de PEG 400, PEG 1 000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000.
- 17. Un método de la reivindicación 1 6, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es vitamina E soluble en agua.
- 1 8. Un método de la reivindicación 1 60, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es PEG 1 000.
- 1 9. El uso de una composición en la fabricación de un medicamento para intensificar la biodisponibilidad de una antihistamina de piperidinoalcanol de la fórmula en donde R es hidrógeno o C?-C6 alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico individual de ia misma, en donde dicha composición comprende una cantidad antihistam ínica efectiva de dicha antihistamína de piperidinoalcanol y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína.
- 20. Una composición de la reivindicación 1 9, en donde la antihistamina es fexofenadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 21 . Un método de la reivindícción 20, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es seleccionado del grupo que consiste de vitamina E soluble en agua y polietilen glicoles.
- 22. Un método de la reivindicación 21 , en donde el inhibidor de p-glicoproteina es vitamina E soluble en agua o es seleccionado del grupo que consiste de PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000.
- 23. Un método de la reivindicación 22, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es vitam ina E soluble en agua.
- 24. Un método de la reivindicación 22, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es PEG 1 000.
- 25. El uso de una composición en la fabricación de un medicamento para tratar reacciones alérgicas en un paciente, en donde dicha composición comprende una cantidad antihistam ínica efectiva de una antihistamina de piperidínoalcanol de la fórmula en donde R es hidrógeno o C-?-C6 alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico individual de la misma y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína.
- 26. Una composición de la reivindicación 25, en donde la antihistamina es fexofenadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 27. Un método de la reivíndicción 26, en donde el inhibidor de p-glícoproteína es seleccionado del grupo que consiste de vitamina E soluble en agua y polietilen glicoles.
- 28. Un método de la reivindicación 27, en donde el inhibidor de p-glícoproteina es vitamina E soluble en agua o es seleccionado del grupo que consiste de PEG 400, PEG 1 000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000.
- 29. Un método de la reivindicación 28, en donde el inhibidor de p-glicoproteína es vitamina E soluble en agua.
- 30. Un método de la reivindicación 28, en donde ei inhibidor de p-glícoproteína es PEG 1000. RESUM EN La presente invención se refiere a un método para intensificar la biodisponibilidad de una antihistamina de piperidinoalcanol en un paciente, el cual comprende co-administrar a dicho paciente una cantidad antíhistam ínica efectiva de dicho piperidinoalcanol y una cantidad inhibidora de p-glicoproteína efectiva de un inhibidor de p-glicoproteína.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/911,563 | 1997-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA00001515A true MXPA00001515A (es) | 2001-05-07 |
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