MXPA00001174A - 2-acilaminopropanaminas como antagonistas del receptor de taquicininas - Google Patents
2-acilaminopropanaminas como antagonistas del receptor de taquicininasInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:Se describen antagonistas de receptor de taquicininas, 2- acilaminopropanamida, que no son péptidos, los cuales sonútiles en el tratamiento de diversas condiciones que incluyen enfermedad de Alzheimer, y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Description
2-ACILAMINOPROPANAMINAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TAQUICININAS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las taquicininas son una familia de péptidos los cuales comparten una secuencia terminal carboxi amidada común. La sustancia P fue el primer péptido de esta familia en ser aislado, aunque su purificación y la determinación de su secuencia primaria no se produjo sino hasta inicios de la década de 1970. Entre 1983 y 1984 varios grupos reportaron el aislamiento de dos taquicininas novedosas de mamífero, ahora denominadas neurocininas A (también conocida como sustancia K, neuromidina L y neurocinina a) , y la neurocinina B (también conocida como neuromidina K y neurocinina ß) . Véase, J. E. Maggio, Peptides , 6 (suplemento 3) :237-243 (1985) para una revisión de estos descubrimientos. Las taquicininas están ampliamente distribuidas en los sistemas nerviosos tanto central como periférico y se liberan de los nervios y ejercen una variedad de acciones biológicas las cuales, en la mayor parte de los casos, depende de la activación de receptores específicos expresados sobre la membrana de células objetivo. Las taquicininas también se producen por numerosos tejidos no neurales.
REF.: 32522 Las taquicininas de mamífero, sustancia P, neurocinina A y neurocinina B actúan a través de tres subtipos principales de receptores, indicados como NK-1, NK-2 y NK-3, respectivamente. Estos receptores están presentes en diversos órganos. Se considera que la sustancia P, por ejemplo, está involucrada en la neurotrans isión de sensaciones de dolor, que incluyen el dolor asociado con cefaleas de migraña y con artritis. Estos péptidos también se han implicado en trastornos gastrointestinales y enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedad del intestino inflamatorio. Las taquicininas también se han implicado jugando un papel en numerosas otras enfermedades, como se discute infra. Las taquicininas juegan un papel principal en mediar la sensación y transmisión de dolor o nocicepción, especialmente cefaleas de migraña. Véase, por ejemplo, S.L. Shepheard, et al., British Journal of Pharmacolosy. 108:11-20 (1993); S.M. Moussaoui, et al., European Journal of Pharmacolosv, 238:421-424 (1993); y .S. Lee, et al. , British Journal of Pharmacolosv, 112:920-924 (1994). En vista del número amplio de enfermedades clínicas asociadas con un exceso de taquicininas, el desarrollo de antagonistas para el receptor de taquicinina servirá para controlar estas condiciones clínicas. Los antagonistas receptores" de taquicinina iniciales fueron derivados peptídicos. Estos antagonistas resultaron ser de utilidad farmacéutica limitada debido a su inestabilidad metabólica. Publicaciones recientes han descritos clases novedosas de antagonistas de receptor de taquicinina, que no son péptidos, los cuales generalmente tienen una bioestabilidad oral y estabilidad metabólica mayores en comparación con las clases anteriores de antagonistas receptores de taquicinina. Los ejemplos de tales antagonistas receptores de taquicinina que no son péptidos, novedosos, se encuentran en la patente de los Estados Unidos 5,491,140, presentada el 13 de febrero de 1996; la patente de los Estados Unidos 5,328,927, presentada el 12 de julio de 1994; la patente de los Estados Unidos 5,360,820, presentada el 1 de noviembre de 1994; la patente de los Estados Unidos 5,344,830, presentada el 6 de septiembre de 1994; la patente de los Estados Unidos 5,331,089, presentada el 19 de julio de 1994; la publicación de patente Europea 591,040 Al, publicada el 6 de abril de 1994; la publicación del tratado de cooperación en materia de patentes WO 94/01402, publicada el 20 de enero de 1994; la publicación del tratado de cooperación en materia de patentes WO 94/04494, publicada el 3 de marzo de 1994; la publicación del tratado de cooperación en materia de patentes WO 93/011609, publicada el 21 de enero de 1993; la solicitud de patente de Canadá 2154116 publicada el 23 de enero de 1996; la publicación de patente Europea 693489, publicada el 24 de enero de 1996; y la solicitud para patente de cañada 2151116, publicada el 11 de diciembre de 1995. La patente de los Estados Unidos 5,530,009, prasentada el 25 de junio de 1996, describe un 1,2-diacilaminopropano para uso en tratar condiciones asociadas con un exceso de taquicininas. Esta patente también describe procesos para preparar este compuesto. En esencia, esta invención proporciona una clase de potentes antagonistas receptores de taquicinina que no son péptidos similares a la de la patente de los Estados Unidos 5,530,009. En virtud de su naturaleza diferente de peptidilo, los compuestos de la presente invención no padecen de los inconvenientes, en términos de inestabilidad metabólica, de los antagonistas receptores de taquicínina conocidos, basados en péptidos.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona compuestos novedosos de fórmula I
en donde: R: y R- son independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C -Ct , hidroxi o alcoxi de C.-C,.; R , R' y R son independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C_-C„, alcoxi de - ^, trifluorometilo o hidroxi; R' es hidrógeno, alcanoilo de C2-C7, glicilo o dimetilglicilo; n es 1-6; D es -S(0)r-, -NH-, -C(0)-, o -O-, m es 0 , 1 ó 2 ;
Rp y Rs son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo de X-Cg, alcoxi de C:-C6, alquiltio de C:-C6, alcoxi (Ci-Cg) (alquelinilo de C^Cg) , alcoxicarbonilo de C,-C-, alcoxicarbonil (C2-C7) (alquilenilo de C^Cg)-, trifluorometoxi, - triclorometoxi, alquiltio de C^Cg, alquilamino de Cp-C„, dialquilamino de C:-CD, formilo, ciano, halo, trifluorometilo, R10R:iN (alquilenilo de C:-C6)-, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo, tiadiazolinililo, piperidilo, pirrolidilo, morfolinilo, morfolinocarbonilo, hexametileniminilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, fenoxi, benciloxi, carboxi, carbamoilo o alquil (C_-C-) carbamoil (alquilenilo de Cj-Cg)-, R:0 y R:* son independientemente hidrógeno o alquilo de C,-C€, los grupos alquilo de C:-C6 o alcoxi de C-C6 opcionalmente están sustituidos con 1, 2 ó 3 porciones que se seleccionan del grupo que consiste de hidroxi, halo, ciano, amino, nitro, carboxi, carbamoilo y tiol; o Rc y Rq se pueden combinar, junto con el anillo benzo al cual están unidos, para formar un grupo naftilo, dihidronaft ilo , t e t rahidronaft i lo , quinolinilo, isoquinolinilo, 2-coumaranonilo , 3-coumaranonilo , benzotiazslilo, benzimidazolilo, indolilo, benzotienilo, benzofurilo, 2 , 3-dihidrobenzofurilo, indolinilo, o 2,3-dihidrobenzotienilo, el cual puede estar unido a D en cualquier posición del grupo bicíclico; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, esta invención proporciona métodos para tratar una condición asociada con un exceso de taquicininas, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más portadores, diluyentes o exhipientes para el mismo farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Y MODALIDADES PREFERIDAS
Los términos y abreviaturas utilizados en los presentes ejemplos tienen sustituido significados normales a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, "°C" se refiere a grados Celsius; "N" se refiere a normal o normalidad; "mol" se refiere a mol o moles; "mmol" se refiere a milimol o milimoles; "g" se refiere a gramo o gramos; "kg" se refiere a kilogramo o kilogramos; "1" se refiere a litro o litros; "mi" significa mililitro o mililitros; "M" se refiere a molar o molaridad; "EM" se refiere a espectrometría de masas; y "RMN" se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear. El término "alcoxi de Ci-Cg" representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi de C,-C. típicos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentox.i y similares. El termino "alcoxi de C- -Cr " incluye dentro de su definición a los términos "alcoxi de C.-C-" y "alcoxi de C:-c?. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de C -C- " se refiere a cadenas alifáticas saturadas monovalentes, lineales o ramificadas de 1 a 12 átomos de carbono e incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. El término "alquilo de C--CX1 incluye dentro de su definición a loa términos "alquilo de C:-Ct" y "alquilo de X~C?. El término "alcanoiloxi de C..-C-" representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unida a una porción carbonilo unida a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcanoiloxi de Cz-C7 típicos incluyen acetoxi, propanoiloxi, isopropanoiloxi, butanoiloxi, t-butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, 3-metilpentanoiloxi y similares. El término "cicloalquilo de C:,-CX representa una estructura de anillo hidrocarburo saturada que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo de X-X típicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y similares. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "alquiltio de C^ ' representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a un átomo de azufre. Los grupos alquiltio de C--Ct típicos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y similares. El término "alquilenilo de C_-C__" se refiere a una cadena alifática saturada divalente, lineal o ramificada, de
1 a 12 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metilenilo, etilenilo, propilenilo, isopropilenilo, butilenilo, isobutilenilo, t-butilenilo, pentilenilo, isopentilenilo, hexilenilo, oxtilenilo, 3-metiloctilenilo, decilenilo. El término "alquilenilo C:-Ct" está incluido dentro del término "alquilenilo C -C__". El término "alquilamino C -C " representa un grupo de la fórmula -NH (alquilo C:-C10)
en donde una cadena que tiene de 1 a 10 átomos de carbono está unida a un grupo amino. Los grupos alquilamino C;-C4 típicos incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino y similares. El término "alcanoilo C2-C6" representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono unidos a una porción carbonilo. Los grupos alcanoilo C_-C, típicos incluyen etanoilo (acetilo) , propanoilo, isopropanoílo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, 3-metilpentanoilo y similares. El término "alquiloxicarbonilo C:-X" representa una cadena alcoxi lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a una porción carbonilo. Los grupos alcoxicarbonilo C_-C- típicos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, y similares. El término "carbamoilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una porción que tiene una de las siguientes estructuras.
O
O H2N X\ y1 El término "alquilcarbamoilo de C_-C-", como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena ramificada o no ramificada de 1 a 6 átomos de carbono combinada con un grupo carbamoilo, tal como se define antes. Esta porción tiene la siguiente estructura.
H r ?^ '^Alquilo de Cl-C? O
El término "haloformiato" como se utiliza en la presente, se refiere a un éster de un ácido halofórmico, este compuesto tiene la fórmula
O X-C 0~Rd
en donde X es halo y R' es alquilo de C_-C6. Los haloformiatos preferidos son bromoformiato y cloroformiato .
Se prefieren especialmente los clorformiatos . Aquellos haloformiatos en los que Rd es alquilo de C6-C6 se prefieren especialmente. El más preferido es cloroformiato de isobutilo. Los compuestos preparados en el proceso de la presente invención tienen un centro asimétrico. Como consecuencia de este centro quiral, los compuestos producidos en la presente invención se pueden presentar como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, asi como diastereómeros y mezclas de diastereómeros . Los términos "R" y "S" se utilizan en la presente como se utilizan habitualmente en quimica orgánica para indicar una configuración específica de un centro quiral. El término "R" ( rectus) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las manecillas del reloj de grupo de prioridades (de la más elevada a la segunda siguiente) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad menor. El término "S"
{ sinis ter) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación contraria al sentido de las manecillas del reloj del grupo de prioridades (de la más elevada a la segunda siguiente) cuando se observa a lo largo de la unión hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente) . Una lista parcial de prioridades y una discusión de la estereoquímica está contenido en NOMENCLATURE OF ORGANIC COMPOUNDS: PRINCIPLES AND PRACTICE, (J.H. Fletchter, et al. , eds., 1974) en las páginas 103-120. Además del sistema (R)-(S), el sistema más antiguo D-L también se utiliza en este documento para indicar configuración absoluta, especialmente con referencia a aminoácidos. En este sistema, se orienta una fórmula de proyección de Fischer de manera que el carbono con el número 1 de la cadena principal se encuentra en la parte superior. El prefijo "D" se utiliza para representar la configuración absoluta del isómero en el cual el grupo funcional (determinante) se encuentra en el lado derecho del átomo de carbono en el centro quiral, y "L" es de aquel isómero en el cual se encuentra a la izquierda. El término "grupo protector de amino" como se utiliza en la especificación, se refiere a sustituyentes del grupo amino utilizados comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras reaccionan otros grupos en el compuesto. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, tritilo (a continuación abreviado como "Tr") , ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, y grupos bloqueadores de tipo uretano tales como benciloxicarboni lo , -fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo (abreviado en la presente como "BoC") , 1, 1-difenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2- (p-toluil) -prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1 -metilciclohexani loxicarboni lo , 2 - etilciclohexaniloxicarbonilo, 2- ( 4-toluilsulfonil ) -etoxicarbonilo, 2- (metilsulfonil ) etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfino) -etoxicarbonilo, fluorenilmetoxi-carbonilo ("FMOC") , 2- (trimetílsilil) etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1- (trimetilsililmetil)prop-l-eniloxicarbonilo, 5 -bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4- (deciloxi ) benci1oxicarbónilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, y similares; un grupo benzoilmetilsulfonilo, 2-nitrofenilsulfenilo, óxido de difenilfosfina y grupos protectores de amino similares. Las especies del grupo protector de amino utilizado habitualmente no es crítico en la medida en que el grupo amino derivatizado sea estable a las condiciones de las reacciones subsecuentes en otras posiciones de la molécula intermediaria que puedan removerse selectivamente en el punto apropiado sin alterar el resto de la molécula que incluya cualquier otro grupo protector de amino. Los grupos protectores de amino preferidos son tritilo, t-butoxicarbonilo (t-BOC) , aliloxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Los ejemplos adicionales de grupos a los que se hace referencia en los términos anteriores se describen por E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", (J.G.W. McOmie, ed., 1973), en el capítulo 2; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, (1991), en el capítulo 7. El término "grupo protector de carboxi" como se utiliza en la especificación, se refiere a sustituyentes del grupo carboxi utilizados comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad carboxi mientras reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores de carboxi incluyen metilo, p-nitrobencilo, p-metilbencilo, p-metoxibencilo, 3, -dimetoxibencilo, 2,4-dime t oxibenci 1 o , 2 , , 6- 1 r imet oxibenci lo , 2,4,6-trimetilbencilo, penta etilbencilo, 3, 4-metilendioxibencilo, bencidrilo, 4 , 4 ' -dime t oxibencidri lo , 2,2X4,4'-tetrametoxibencidrilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, , ' -dimetoxitritilo, 4, ' , "-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 2- (di (n-butil)metilsilil) etilo, p-toluensulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1- (trimetilsililmetil) prop-l-en-3-ilo y porciones similares. Los grupos protectores de carboxi preferidos son alilo, bencilo y t-butilo. Los ejemplos adicionales de estos grupos se encuentran en E. Haslam, supra, en el capítulo 5 y T.W. Greene, et al . , supra en el capítulo 5. El término "grupos protectores de hidroxi" como se utiliza en la presente se refiere a sustituyentes del grupo hidroxi utilizados comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad hidroxi mientras reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores de hidroxi incluyen metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, metiltiometilo, 2, 2-dicloro-l, 1-dif luoroetilo, tetrahidropiranilo, fenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, alquilo de C,-C6, 2 , 6-dimetilbencilo, o-nitrobencilo, 4-picolilo, dimetilsililo, t-butildimetilsililo, levulinato, pivaloato, benzoato, dimetilsulfonato, dimetilfosfinilo, isobutirato, adamantoato y tetrahidropiranilo. Los ejemplos adicionales de estos grupos se pueden encontrar en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, (1991), en el capítulo 3. El término "grupo saliente" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de átomos que es desplazado desde un átomo de carbono por el ataque de un nucleófilo en una reacción de sustitución nucleofílica. El término "grupo saliente", como se utiliza en este documento, abarca, pero no se limita a grupos activantes. El término "grupo activante", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo saliente el cual, cuando se toma con el grupo carbonilo (-C=0) al cual está unido, es muy probable que tome parte en una reacción de acilación en comparación en el caso en el que no está presente, como el ácido libre. Tales grupos de activantes son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y pueden ser, por ejemplo, s u cci ni i dox i , ftalimidoxi, benzot r iazol i loxi , bencensulfoniloxi, metansulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, azido o -O-CO- (alquilo de C4-C-). Como se indica antes, esta invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula I. Un compuesto de esta invención puede poseer grupos funcionales lo suficientemente ácidos, lo suficientemente básicos o ambos, y en consecuencia puede reaccionar con cualquier de una gran cantidad de bases orgánicas e inorgánicas de ácidos inorgánicos u orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a sales de ' los compuestos de la fórmula anterior las cuales son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable o con una base orgánica o inorgánica. Tales sales son conocidas como sales de adición de ácido y sales de • adición de base. Los ácidos comúnmente utilizados para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodrídico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1, 4-dioato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorbenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ?~ hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas por con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico y aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico y ácido metansulfónico . Las sales de grupo amina también pueden comprender sales de amonio cuaternarias en las cuales el nitrógeno amino presenta un grupo orgánico adecuado tal como una porción alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Las sales de adición de base incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, y similares de amonio o de metal alcalino o alcalinotérreo. Tales base útiles para preparar las sales de esta invención incluyen por lo tanto hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidroxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares. Se prefieren particularmente las formas de sal de potasio y de sodio. Se debe reconocer que el contraión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención habitualmente no es de naturaleza crítica, en la medida en que la sal en su totalidad sea farmacológicamente aceptable y en la medida en que el contraión no contribuya con calidades no deseadas a la sal en su totalidad.
Esta invención abarca además los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I . Muchos de los compuestos de fórmula I se pueden combinar con solventes tales como agua, metanol, etanol, y acetonitrilo para formar solvatos farmacéuticamente aceptables como el hidrato, metanolato, etanolato y acetonitrilato correspondientes . Esta invención también abarca los promedicamentos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Un promedicamento es un medicamento al cual sido modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su sitio de acción, pero el cual puede ser degradado o modificado por uno o más procesos enzimáticos u otros procesos in vivo a la forma bioactiva parental. Este promedicamento puede tener un perfil farmacocinético diferente que el parental, lo que permite una adsorción más fácil a través del epitelio y de la mucosa, mejor formación de sales o solubilidad, o una estabilidad sistémica mejorada (un incremento en la vida media en plasma, por ejemplo) . Típicamente, tales modificaciones químicas incluyen: 1) derivados éster o amida los cuales los cuales pueden ser separados por esterasas o lipasas; 2) péptidos los cuales pueden ser reconocidos por proteasas específicas o no específicas; o 3) derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de selección de membrana de una forma de promedicamento o una forma de promedicamento modificada; o cualquier combinación de los incisos 1 a 3 anteriores. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de promedicamentos adecuados se describen, por ejemplo en H. Bundgaard, DESIGN OF PRODRUGS, (1985) . Los compuestos de fórmula I generalmente se preparan al hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
I!
con un ácido carboxílico, anhídrido o haluro de ácido carboxílico sustituido apropiadamente, en presencia de reactivo de acoplamiento peptídico típicos tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N, N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC), y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) . Se ha descrito un polímero soportado a partir de EDC (Tetrahedron Letters. 34(48):7685 (1993)) y es muy útil para la preparación de los compuestos de la presente invención. El aislamiento de los productos de reacciones en donde se ha utilizado un reactivo que se une a polímero, se simplifica en gran medida, requiriendo únicamente filtración de la mezcla de reacción y después concentración del filtrado bajo presión reducida. El producto de estas reacciones se puede purificar cromatográficamente o se recristalizan a partir de un solvente adecuado, si se desea. Otro método preferido para preparar los compuestos de fórmula I en D es -O- es mediante reacción de un compuesto de fórmula III
III en donde X es un grupo saliente, preferiblemente una porción halo, de manera más preferible un grupo bromo, con un fenol, naftol o similar, sustituido apropiadamente. El método más preferido hasta la fecha para sintetizar los intermnediarios de fórmula II y III se muestran en el esquema I, abajo. Muchas de las etapas de esta síntesis se describen en la publicación del tratado de cooperación en materia de patentes WO 95/14017, publicada el 26 de mayo de 1995; publicación de solicitud para patente Europea 693,489, publicada el 24 de enero de 1996; y en la patente de los Estados Unidos 5,530,009, presentada el 25 de junio de 1996, cuya totalidad de contenidos de las cuales se incorporan en la presente como referencia.
Esquema de reacción 1
(a) Formula A
NH2
en donde "Tr" se refiere a un grupo tritilo, y NMM" se refiere a N-metilmorfolina .
Esquema de reacción I (continuación ' Er
En otro método para preparar los intermediarios de fórmulas II y III, se pueden combinar las etapas a) y b) , como se describe en la solicitud para patente de los Estados Unidos 60/021,849, presentada el 16 de julio de 1996. En este método, se prepara un compuesto de la fórmula
al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
OH
con bis (trimetilsilil) amina en acetonitrilo, seguido por la adición de cloruro de tritilo, N-metilmorfolina y 2-cloro- , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina, en presencia de acetonitrilo, y después agregar 2-metoxibencilamina . El factor que finalmente se encofró crítico para la combinación de las etapas fue desililación del compuesto de fórmula A, en la etapa (a) , antes de la formación del éster vía la adición de 2-cloro- , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina (CDMT) . En la etapa (a) , la desililación se ha llevado a cabo por la adición de agua en exceso antes del aislamiento el cual también disuelve cualquier sal presente. Cuando se desilila la fórmula A en la química combinada, la estereoquímica se vuelve cada más importante. Se debe poner atención a la presencia "de HMDS en exceso utilizado en la sililación inicial de D-triptofano . Simplemente al agregar una cantidad estequiométrica de alcohol metílico (o agua) en relación a D-triptofano no permitirá que se lleve a cabo la esterificación subsecuente. El alcohol metílico también se debe agregar para inactivar a todo el HMDS que no haya reaccionado remanente. Sin embargo, cualquier exceso de alcohol metílico consumirá CDMT y evitará la esterificación completa. Una vez que se ha completado la desililación del compuesto de fórmula A y la descomposición del exceso de HMDS, la química de la etapa (b) procede como se espera y se producen con buen rendimiento intermediarios deseados de alta calidad.
En el proceso anterior, las amidas intermediarias se reducen a aminas utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. Estas reducciones se pueden llevar a cabo utilizando hidruro de litio y aluminio asi como mediante el uso de muchos otros hidruros basados en aluminio diferentes. Un reactivo especialmente preferido utilizado en esta reducción es RED-ALMR, el cual es el nombre comercial de una solución 3.4 M de hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio y sodio en tolueno. Alternativamente, las amidas se puede reducir por hidrogenación catalítica, aunque a altas temperaturas y presiones las cuales habitualmente se requieren para esto. El borohidruro de sodio en combinación con otros reactivos se puede utilizar para reducir la amida. Los complejos de borano, tales como complejo de dimetilsulfuro de borano son especialmente útiles en esta reacción de reducción . La acilación de la amina secundaria se puede llevar a cabo utilizando cualquiera de una gran cantidad de técnicas habitualmente utilizadas por aquellos expertos en la química orgánica. Uno de tales esquemas de reacción es una sustitución utilizando un anhídrido tal como anhídrido acético. Otro esquema de reacción utilizado con frecuencia para acetilar una amina secundaria utiliza un ácido carboxílico preferiblemente con un agente activante. Un tipo de reacción de amino-desalcoxilación utiliza esteres como un medio para acilar la amina. Los esteres activados los cuales son atenuados para proporcionar selectividad mejorada son agentes acilantes muy eficientes. Uno preferido de tales esteres activados es p-nitrofeniléster, tal como el acetato de p-nitrofenilo . Las aminas primarias también pueden ser aciladas utilizando amidas para realizar lo que es en esencia una reacción de intercambio. Esta reacción habitualmente se lleva a cabo con la sal de la amina. Con frecuencia se agrega a esta reacción trifloruro de .boro, habitualmente en forma de un complejo de trifloruro de boro y éter dietilico, para formar complejos con el amoniaco saliente. Una etapa adicional es una de sustitución de la amina secundaria. Para la mayor parte de los compuestos de fórmula I, esta sustitución es una de alquilación, acilación o sulfonación. Esta sustitución habitualmente se lleva a cabo utilizando medios bien reconocidos. Típicamente, las alquilaciones se pueden realizar utilizando haluros de alquilo y similares asi como métodos de alquilación reductivos bien conocidos, utilizando aldehidos o cetonas. Muchos de los protocolos de reacción acilante discutidos antes acilan lo suficiente a la amina secundaria también. Se pueden utilizar los cloruros de alquilsulfonilo y de arilsulfonilo para sulfonar la amina secundaría. En muchos casos, una de las etapas anteriores en la síntesis de los compuestos de fórmulas II y III es la remoción de un grupo protector de amino o de carboxi. Tales procedimientos, los cuales varían, dependen del tipo de grupo protector utilizado asi como la labilidad relativa de otras porciones en el compuesto, se describen con detalle en muchos - trabajos de referencias estándar tales como T.W. Greene, et al. , PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, (1991) . Los siguientes ejemplos y preparaciones ilustran adicionalmente los compuestos de la presente invención y los métodos para su síntesis. Los ejemplos no se pretenden 'que sean limitantes para el alcance de la invención en ningún aspecto, y no se deben considerar de esta manera. Todos los experimentos se llevaron a cabo bajo una presión positiva de nitrógeno seco o argón. Todos los solventes y reactivos se adquirieron de fuentes quimicas y se utilizaron según se recibieron, a menos que se indique de otra manera. Se obtiene tetrahidrofurano (THF) seco por destilación a partir de sodio o cetilbenzofenona de sodio antes de su uso. Se obtienen los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (-H RMN) en un espectrómetro GE QE-300 a 300.15 MHz, un espectrómetro Bruker AM-500 a 500 MHz o un espectrómetro Bruker AC-200P, a 200 MHz. (A menos que se designe de otra manera, el término "RMN" como se utiliza en la presente, se refiere a resonancia magnética nuclear del protón) . Se realizó espectroscopia de masa por bombardeo atómico libre (FAB) en un instrumento VG ZAB-2SE. Se realizó espectroscopia de masas por desorción de campo (FMDC) utilizando un instrumento VG 70SE o Varían MAT 731. Las rotaciones ópticas se midieron con un polarímetro Perkin-Elmer 241. La separación cromatográfica en Water Prep 500 LC se llevó a cabo generalmente utilizando un gradiente lineal de los solventes indicados en el texto, a menos que se especifique de otra manera. Las reacciones generalmente se monitorean para completar utilizando cromatografía en capa delgada (CCD) . La cromatografía en capa delgada se realiza utilizando placas E. Merck Kieselgel 60 F254, 5 cm x 10 cm, con un espesor de 0.25 mm. Los puntos se detectan utilizando una combinación de UV y detección química (las placas se sumergen en una solución de molibdato de amonio sérico [75 g de molibdato de amonio y 4 g de sulfato de cerio (IV) en 500 mi de ácido sulfúrico acuoso 10%] y después se calienta en una placa caliente) . La cromatografía en capa delgada centrífuga preparativa se realiza en un Chromatotron Harrison modelo 7924A utilizando rotores para gel de sílice Analtech GF. La cromatografía de intercambio catiónico se realizó por resina de intercambio iónico Dowex1* 50X8-100. La cromatografía de intercambio aniónico se realizó con una resina de intercambio aniónico Bio-Rad AGMR 1-X8 (forma acetato convertida a forma hidróxido) . La cromatografía instantánea se realiza como se describe por Still et al . , Journal of Orsanic Chemistrv, 43:2923 (1978). Se reportaron las rotaciones ópticas en sodio D-línea (354 nm) . El análisis elemental para el carbono, hidrógeno y nitrógeno se determinó en un analizador elemental Control Equipment Coropration 440, o se realizó en el centro analítico de la Universidad Complutense (facultad de farmacia, Madrid, España) . Los puntos de fusión se determinaron en capilares de vidrio abiertos en un aparato de punto de fusión capilar Thomas Hoover o en un aparato de punto de fusión Büchi, y no están corregidos. Los siguientes métodos proporcionan protocolos ilustrativos para preparar los compuestos de fórmula I como se muestran en los esquemas anteriores. A través de los métodos y ejemplos en lo siguiente, los términos "RMN", "IR" y "UV" indican que la resonancia magnética nuclear del protón, la espectroscopia infrarroja y ultravioleta, respetivamente, fueron consistentes con el producto del título que se desea.
Preparación 1
Preparación de (R) -3- ( lH-indol-3-il ) -N- (2-metoxibencil) -2- (N-trifenilmetilamino) propanamida .
En un reactor recubierto de vidrio, de 189 1 (50 galones), se agregan L-triptofano (4.50 kg, 22.0 moles) a acetonitrilo (30 1, 6.7 volúmenes) a 20°C. Este reactor se ventila con un depurador que contiene agua, diseñado para depurar amoniaco generado durante la reacción de sililación y HCl generado durante las reacciones de tritilación y esterificación . Se transfieren por gravedad bis (trimetilsilil) amina (HMDS, 5.81 1, 27.5 moles, 1.25 equivalentes) a la suspensión de L-triptofano desde un recipiente plástico. El recipiente se enjuaga con 0.5 1 de acetronitrilo. La suspensión se calienta a 55°C y se agita hasta que la reacción es completa. Se define el punto final de la reacción como el punto en el cual la suspensión se ha diluido completamente. La reacción es de color amarillo transparente y su finalización requiere aproximadamente 2 horas . Se aplica como suspensión cloruro de tritilo (6.45 kg, 23.1 moles, 1.05 equivalentes) en acetonitrilo (30 1, 6.7 volúmenes) y se transfiere al reactor a 47°C, utilzando vacío atrapado a 325 mm Hg. Se transfiere también N-metilmorfolina (5.38 1, 48.9 moles, 2.20 equivalentes) en el reactor en este momento. La suspensión de reacción se calienta y mantiene a 55°C hasta completar la reacción, determinada por análisis de cromatografía líquida de alta resolución. El tiempo de reacción es de aproximadamente 2.5 horas. El reactor se aisla del depurador, y se enfria a 35-40°C. Se carga alcohol metílico (2.29 1, 56.5 moles, 2.55 equivalentes) al reactor, y la mezcla se enfría a 25°C. Se agregan al reactor 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina (CDMT, 4.14 kg, 23.61 moles, 1.07 equivalentes), con acetonitrilo (28 1, 6.2 volúmenes) a 25°C. El reactor se ventila nuevamente al depurador. La suspensión de reacción se agita a temperatura ambiente hasta completar. El punto final de la reacción se determina por análisis de cromatografía líquida de alta resolución. El tiempo de reacción es de aproximadamente 2 horas. El reactor se aisla del depurador después de la reacción. Se carga en el reactor 2-metoxibencilamina (3.11 1, 23.8 moles, 1.08 equivalentes) desde un recipiente plástico, por gravedad. La suspensión se espesa con la adición de 2-metoxibencilamina . La suspensión de reacción se calienta a 35°C y se agita hasta completar la reacción, determinado por análisis de cromatografía líquida de alta resolución. El tiempo de reacción es de 2.5 horas. Se pesa previamente agua (45 kg, 10 volúmenes) en un tanque revestido de vidrio, de 189 litros (50 galones) . El agua se transfiere por presión al interior de la suspensión de la mezcla de reacción durante aproximadamente 45 minutos. La suspensión resultante de color amarillo se enfria a 0-5°C durante 2 horas y se agita durante la noche. Se aisla el intermediario del título por aislamiento centrífugo en canasta vertical utilizando una bolsa de aislamiento de filamentos múltiples de polietileno de tres micrómetros. Durante la centrifugación, la velocidad de la carga generalmente está entre 900-1050 rpm, y la velocidad de lavado es de 900-1500 rpm, y la velocidad de giro es de 1500-2300 rpm.
El intermediario del título después se seca por secado con vacío giratorio. Rendimiento: 86.4% con una pureza de isómero de 99.6%.
Preparación 2
Reducción de Carbonilo
Preparación de (R) -3- (lH-indol-3-il) - [N- (2-metoxibencil ) amino] -2- (N-trifenilmetilamino) propano .
Se agrega lentamente utilizando un embudo de adición RED-AL" [una solución 3.4 M de hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio y sodio en tolueno] (535 mi, 1.819 moles) , disuelto en 400 mi de tetrahidrofurano anhidro, a una solución en reflujo del producto de acilación (R) -3- (lH-indol-3-il) -N- (2-metoxibencil) -2- (N-trifenilmetilamino) propanamida
(228.6 g, 0.404 moles) producido supra, en 1.0 1 de tetrahidrofurano anhidro, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vuelve una solución púrpura. La reacción se suspende después de por lo menos 20 horas por la adición lenta de solución salina de Rochelle saturada en exceso
(tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio) . Se aisla la capa orgánica, se lava con salmuera (2X) , se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra hasta un aceite en un evaporador giratorio. No se realiza purificación adicional y el producto se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Preparación 3
Acilación de la Amina Secundaria
Preparación de (R) -3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) -acetilamino] -2- (N-trifenílmetilamino) propano .
A una solución en agitación de 0.404 moles de (R)-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) amino] -2- (N-trifenilmetilamino) propano en 1.2 1 de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se agrega trietilamina (66.5 mi, 0.477 moles) y anhídrido acético (45.0 mi, 0.477 moles). Después de 4 horas, la mezcla se concentra en un evaporador giratorio, se vuelve a disolver el cloruro de metileno y acetato de etilo, se lava con agua (2X) y salmuera (2X) , se seca sobre sulfato de asodio anhidro, se filtra y se concentra hasta un sólido en un evaporador giratorio. El sólido resultante se disuelve en cloroformo y se carga en gel de sílice 60 (malla 230-400) y se eluye con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos. El producto después cristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo/hexanos. El producto resultante de (R) -3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) -acetilamino] -2- ( N -trifenilmetilamino) propano se cristaliza y aisla sobre tres cosechas, lo que proporciona 208.97 gramos (87% de rendimiento) de material analíticamente puro. Análisis para C.;H,uN30_, : Teórico: C, 80.91; H, 6.62; N, 7.08 Encontrado: C, 81.00; H, 6.69; N, 6.94
Preparación 4
Desprotección
Preparación de diclorhidrato de (R) -2-amino-3- (1H-indol-3-i1) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano .
Una solución de agitación de (R) -3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2-metoxibencil ) acetilamino ] -2- ( N -trifenilmetila ino) propano en dos volúmenes de cloruro de metileno se enfria entre -40°C y -50°C. Se agrega cloruro de hidrógeno anhidro gaseoso a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excede de 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 1 hora a 0-10°C. A esta mezcla de reacción se agregan 2 volúmenes de metil t-butiléter y la mezcla resultante se permite que se agite durante 30 minutos a 1 hora, a 0-10°C. El sólido cristalino resultante se remueve por filtración y después se lava con metil t-butiléter. El producto de reacción se seca bajo vacio a 50°C (rendimiento >98%). Análisis para C..H_-N.O_-2 HCl: Teórico: C, 59.44; H, 6.41; N, 9.90 Encontrado: C, 60.40; H, 6.60; N, 9.99
Preparación 5
Preparación de (R) -2- [ (2-bromo) acetil] amino-3- (1H-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano.
A una solución de agitación de (R) -2-amino-3- (1H-indsl-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano (7.51 g, 21.369 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se agrega diisopropiletilamína (4.1 mi, 23.537 mmoles) y bromuro de bromoacetilo (2.05 mi, 23.530 mmoles). Después de 2 horas, se agrega acetato de etilo y la mezcla de reacción se lava con agua 2 veces, ácido clorhídrico 1.0 N (2X) , una solución saturada de bicarbonato de sodio (2X) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra hasta una espuma en un evaporador giratorio. De esta manera, se obtiene el (R) -2-[ (2-bromo) acetil] amino-3- ( lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano con un rendimiento cuantitativo. No es necesaria purificación adicional.
Preparación 6
Preparación de una resina de isocianato unida a poliestireno. A una suspensión agitada de 50 gramos (61 mmoles) de resina de poliestireno aminometilada (1.22 mmoles/g) en 800 mi de tolueno se agregan 193 mi (366 mmoles) de fosgeno 1.9 M en tolueno. Después de agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos, se agregan 67 mi (482 mmoles) de trietilamina y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el sólido recuperado se lava 10 veces con diclorometano. Se obtiene una resina de color rosa claro con un sólido blanco. Esta mezcla sólida se resuspende en 700 mi de diclorometano, se agita durante 10 minutos y después se filtra y lava bien con diclorometano. El sólido resultante se resuspende nuevamente, se agita y se lava con diclorometano para proporcionar la resina deseada. IR (KBr) : 2252 c "- (pico característico para N=C=0) .
Procedimiento General I
A una suspensión de 3 equivalentes de 1-piperidina unida a polímero, en 1 mi de cloroformo, se disuelve diclorhidrato de (R) -2-amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano (10 mg, 0.024 mmoles, 1 equivalente) . A esta mezcla se agrega el ácido carboxílico apropiado (0.036 mmoles, 1.5 equivalentes) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-propilcarbodiimida unida a polímero (108 mg, 0.108 mmoles, 4.5 equivalentes). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-3 días. Se remueve el diclorhidrato de (R) -2-amino-3- (lH-indol-3-11) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano que no ha reaccionado por la adición de un exceso de resina de isocianato unida a poliestireno y se agita durante 4 horas. Las mezclas de reacción se filtran y los filtrados se concentran.
Procedimiento General II
En recipiente de reacción se mezclan terbutóxido de potasio (19.38 mg, 0.158 mmoles, 3 equivalentes) y un fenol o naftol _ sustituido apropiado (0.158 mmoles, 3 equivalentes) en 0.7 mi de tetrahidrofurano seco. A esta mezcla, se agregan (R) -2- [ (2 -bromo) acetil] amino- 3- ( lH-indol-3-il ) -1- [N- (2- etoxibencil) acetilamino] propano (25 mg, 0.053 mmoles, 1 equivalente) y la mezcla resultante se calienta durante 2 horas a 80°C. Los solventes se remueven in vacuo y el residuo se vuelve a disolver en cloruro de metíleno y se lava una vez con agua. La fracción orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Los solventes se remueven in vacuo.
E emplo 1
Preparación de (R) -2- [ (2-fenoxi) acetil] amino-3- (1H-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil ) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 2
Preparación de (R) -2- [ [ 2- ( 4 metoxifenil ) fenoxi] acetil] amino-3- ( lH-indol-3-il ) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 3
P r e p a r a c i ó n d e ( R ) - 2 - [ [ 2 - ( 4 carboxi) fenoxi] acetil] amino- 3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2-metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 4
Preparación de (R) -2- [ [2 ( -etoxi ) f enoxi ] a c e t i l ] ami no - 3 - ( l H - i ndo 1 - 3 - i l ) - 1 - [ N - { 2 -metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 5
Preparación de ( R) -2 - [ [ 2- ( 4 -metoxicarbonil) fenoxi] acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 6
P r ep a r a c i ó n d e ( R ) - 2 - [ [ 2 - ( 4 -trif luorometoxi) f enoxi] acetil] amino- 3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta.
Ejemplo 7
Preparación de (R) -2- [ [2- [4- [ [ (metoxi) carbonil] metil] fenoxi] acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino]propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta.
Ejemplo 8
Preparación de ( R) -2 - [ [ 2 - [ 4
[ [ (metoxi) carbonil] etil] fenoxi] acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) 1- [N- (2 -metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta.
Ejemplo 9
Preparación de (R) -2- [2- (naft-2-iloxi) acetil] amino-3- (1H-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibenci1 ) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 10
P r e p a r a c i ó n d e ( R ) - 2 - [ 2 - ( 4 acetilfenoxi) acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2-metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 11
Preparación de (R) -2- [2- (4-hidroxifenoxi ) acetil ] amino-3- ( lH-indol-3-il ) -1- [N- ( 2 -metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 12
Preparación de (R) -2- [2- (4-clorofenoxi) acetil] amino-3- ( lH-indol-3-il) -1- [N- (2 -metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta , Ejemplo 13
Preparación de ( R ) - 2 - [ 2 - [ 4 (benciloxi) fenoxi] acetil] amino-3- ( lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 14
Preparación de. (R) -2- [2- ( hidroximetilfenoxi) acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta.
Ejemplo 15
P r e p a r a c i ó n d e ( R ) - 2 - [ 2 - ( 4 metoxifenoxi) acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2-metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 16
P r e p a r a c i ó n d e ( R ) - 2 - [ 2 - ( 3 metoxifenoxi) acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2-metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 17
P r e p a r a c i ó n d e ( R ) - 2 - [ 2 - ( 2 metoxifenoxi) acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2 • metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 18
Preparación de (R) -2- [2- (2-clorofenoxi) acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2 -metoxibencil) acetilamino] ropano.
El RMN es consistente con la estructura del titulo propuesta.
Ejemplo 19
P r e p a r a c i ó n d e ( R ) - 2 - [ 2 - ( 2 carbamoilf enoxi ) acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil ) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 20
Prepa ra c i ón de ( R ) - 2 - [ 2 - ( 3 , 4 diclorofenoxi) acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2-metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 21
P r epa r a c i ó n de ( R ) - 2 - [ 2 - ( 4 fluorofenoxi) acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 22
Preparación de (R) -2- [2- (4-nitrof enoxi) acetil] apiino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2 -metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta , Ejemplo 23
Preparación de (R) -2- [2- [4- (2 hidroxietil) fenoxi] acetil] amino-3- ( lH-indol-3-il ) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 24
Prepa ra c i ón de 2 - [ 2 - [ 4 - ( 3 • hidroxietil) fenoxi] acetil] ami o-3- ( 1H-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] -propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta , Ejemplo 25
P rep a ra ci ó n de 2 - [ 2 - [ 4 - ( 2 -carbamoiletil) fenoxi] acetil] amino-3- ( lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
E emplo 26
Preparación de 2- [2- [4- (triazol-1-il) fenoxi] acetil] a m i n o - 3 - ( l H - i n d o l - 3 - i l ) - 1 - [ N - ( 2 metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 27
Preparación de 2- [2- [4- (etil) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2 -met oxibenci 1 ) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 28
Preparación de 2- [2- [4- (n-propil ) fenoxi] acetil' a m i n o - 3 - ( l H - i n d o l - 3 - i l ) - 1 - [ N - ( 2 - metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 29
Preparación de 2- [2- [2- (hidroximetil) fenoxi] acetil] a m i n o - 3 - ( l H - i n d o l - 3 - i l ) - 1 - [ N - ( 2 • metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 30
Preparación de 2- [2- [4- (2-metoxietil) fenoxi] acetil] a m i n o - 3 - ( l H - i n d o l - 3 - i l ) - 1 - [ N - ( 2 metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta , Ejemplo 31
Preparación de 2 - [ 2 - [ 4 - [ (mor f ol in-4 • il) carbonil] fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del titulo propuesta , Ejemplo 32
Prepa ración de 2 - [ 2 - [ 4 - ( 4 -hidroxibutil) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] -propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 33
Preparación de 2- [2- [2-coumaranon-5-il-oxi] acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2 -metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 34
Preparación de 2- [2- [benzotriazol-6-il-oxi] acetil] amino- 3- (iH-indol-3-il) -1- [N- (2 -metoxibencil) acetilamino] • propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta.
Ejemplo 35
P r e p a r a c i ó n d e 2 - [ 2 - [ 4 - (metilsulfonil) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil ) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta.
E emplo 36
Preparación de 2- [2- [quinolin-6-il] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2 -met oxibenci 1 ) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 37
Prepa ra c i ón de 2 - [ 2 - [ 4 - ( 3 -cianopropil) fenoxi] acetil] -amino-3- ( lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil ) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta' Ejemplo 38
Preparación de 2 - [ 2 - [ - ( imi da z o 1 - 1 il) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2 -metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta , Ejemplo 39
Preparación de 2- [2- [4- (cianometil) fenoxi] acetil] a m i n o - 3 - ( l H - i n d o l - 3 - i l ) - 1 - [ N - ( 2 metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 40
Preparación de 2- [2- [4- (isopropil) fenoxi] acetil] a m i n o - 3 - ( l H - i n d o l - 3 - i l ) - 1 - [ N - ( 2 metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 41
Preparación de 2- [2- [3- (hidroximetil) fenoxi] acetil] a m i n o - 3 - ( l H - i n d o l - 3 - i l ) - 1 - [ N - ( 2 • metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 42
P r e pa r a c i ó n d e 2 - [ 2 - [ 4
[ [ (metilamino) carbonil] fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) 1- [N- (2 -metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 43
Preparación de 2- [2- [4- (f ormil) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-índol-3-il) -1- [N- (2 -metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 44
Preparación de 2 - [ 2 - [ 4 - ( t i a z o 1 i n - 2 il) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2 -metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 45
Preparación de 2- [2- [4- (ciano) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibenci1 ) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 46
Preparación de 2- [2- [4- (3-metil-2-pirazolin-5- il) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-- metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 47
Prepa ra ci ón de 2 - [ 2 - [ 4 - [ 2 - (acetil) etil] fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 48
Preparación de 2 - [ 2 - [ 3 - ( 2 • hidroxietil) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 49
P r e p a r a c i ó n d e 2 - [ 2 - [ 4 - [ [ (butilamino) carbonil] amino] fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il)-l-[N- (2 -metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 50
Preparación de 2- [ 2- [ 4 - ( 3 , 5-diclorofenoxi) fenoxi] acetil] -amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil ) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta , Ejemplo 51
Preparación de 2- [2- [4- (acetamido) fenoxi] acetil] a m i n o - 3 - ( l H - i n d o l - 3 - i l ) - 1 - [ N - ( 2 metoxibencil) acetilamino] propano.
NH O < CH,
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 52
Preparación de 2- [2- [4- (acetoxi) fenoxi] acetil] a m i n o - 3 - ( l H - i n d o l - 3 - i l ) - 1 - [ N - ( 2 metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta , Ejemplo 53
Preparación de 2- [3- (fenilsulfonil) propanoil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta , Ejemplo 54
P r e p a r a c i ó n d e 2 - [ 4 - ( 2 , 4 diclorofenoxi)butanoil] amino- 3- (lH-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 55
Preparación de 2 - [ 3 - [ ben z o t i a z o 1 -2 iltio] propanoil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2 -metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 56
Preparación de 2 - [ 2 - [ 4 - ( imi da z o 1 - 1 -il) fenoxi] acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2 -metoxibencil) acetilamino] -propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 57
Preparación de 2 - [ 2 - [ - ( imi da z o 1 - 1 il) fenoxi] acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2 -clorobencil) acetilamino] propano .
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta Ejemplo 58
Preparación de 2- [2- [4- ( 1 , 2 , 3-tiadazol-4- il) fenoxi] acetil] amino-3- (lH-indol-3-il) -1- [N- ( 2 -- metoxibencil) acetilamino] propano.
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta .
Ejemplo 59
Preparación de 2- [3- [benzoil] etanoil] -amino-3- ( 1H-indol-3-il) -1- [N- (2-metoxibencil) acetilamino] propano .
66
El RMN es consistente con la estructura del título propuesta.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad para el receptor de taquicinina. La eficacia biológica de un compuesto considerado como efectivo como un atagonista de receptor de taquicinina se puede confirmar utilizando un ensayo de análisis inicial el cual mide de manera rápida y precisa la unión del compuesto probado con sitios receptores NK-1 y NK-2 conocidos. Los ensayos útiles para evaluar a los antagonistas receptores de taquicinina son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo J. Jukic, et al. , Life Science, 49:1463-1469 (1991); N. Kucharczyk, et al . , Journal of Medicinal Chemistry, 36:1654-1661 (1993); N. Rouissi, et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 176:894-901 (1991).
Ensayo de unión de receptor de NK-1
Los ensayos de unión por radioreceptor se realizan utilizando derivado de un protocolo publicado previamente. D.G. Payan, et al., Journal of Immunolosy, 133:3260-3265 (1984). En este ensayo, se incuba una alícuota de células IM9 (1 x 106 células/tubo en medio RPMI 1604 suplementado con suero bovino fetal 10%) con sustancia P marcada con 125I, 20 pM, en presencia de concentraciones competidoras cada vez mayores, durante 45 minutos a 4°C.
La línea de células IM9 es una línea de células bien caracterizada la cual está disponible fácilmente para el público. Véase, por ejemplo Annals of the New York Academy of Science, 190:221-234 (1972); Nature (Londres) , 251:443-444 (1974); Proceedinss of the National Academy of Science (USA) , 71:84-88 (1974). Estas células se cultivan habitualmente en RPMI 1640 suplementado con 50 µg/ml de sulfato de gentamicina y sueron bovino fetal 10%. La reacción se finaliza por filtración a través de un sistema de cosecha de filtro de fibra de vidrio utilizando filtros humedecidos previamente durante 20 minutos en polietilenimina 0.1%. La unión específica de sustancia P marcada se determina en presencia de ligando no marcado 20 nM. Muchos de los compuestos utilizandos en los métodos de la presente invención también son antagonistas efectivos del receptor NK-2.
Ensayo de unión del receptor NK-2
Las células CHO-hNK-2R, una línea de células derivadas de CHO transformadas con el receptor NK-2 humano, que expresa aproximadamente 400,000 de tales receptores por célula, se hacen crecer en matraces de 75 cm2 en frascos giratorios en medio esencial mínimo (modificación alfa) con suero bovino fetal 10%. La secuencia de genes del receptor NK-2 humano está proporcionada en N.P. Gerard et al . , Journal of Biolosical Chemistry, 265:20455-20462 (1990). Para la preparación de membranas, se disocian 30 cultivos en botellas giratorias confluentes mediante lavado de cada botella giratoria con 10 mi de solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco (PBS) sin calcio y magnesio, seguido por la adición de 10 mi de solución de disociación celular libre de enzimas (basada en PBS, de Specialty Media, Inc.). Después de 15 minutos adicionales, las células disociadas se acumulan y se centrifugan a 1000 rpm durante 10 minutos en una centrífuga clínica. Las membranas se preparan por homogeneización de los sedimentos celulares en 300 mi de amortiguador Tris 50 mM, pH 7.4, con un homogeneizador Tekmar' " durante 10-15 segundos, seguido por centrifugación a 12,000 rpm (20,000 x g) durante 30 minutos utilizando un rotor Beckman JA-14'X Los sedimentos se lavan una vez utilizando el procedimiento anterior, y los sedimentos finales se resuspenden en 100-120 mi de amortiguador Tris 50 mM, pH 7. , y alícuotas de 4 mi se almacenan congeladas a -70°C. La concentración de proteína de esta preparación es de 2 mg/ml. Para el ensayo de unión de receptor, se suspende una alícuota de 4 mi de la preparación de membrana CHO-hNK-2R en 40 mi de amortiguador de ensayo que contiene Tris 50 mM, pH 7.4, cloruro de manganeso 3 mM, albúmina sérica bovina (BSA) 0.02% y 4 µg/ml de quimostatina. Se utiliza por muestra 200 µl de volumen de lo homogeneizado (40 µg de proteína) . El ligando radiactivo es [1 5I] yodohistidil-neuroquinina A (New England Nuclear, NEX-252) , 2200 Ci/mmol. el ligando se prepara en amortiguador de ensayo a 20 nCi por 100 µl; la concentración final del ensayo es de 20 pM. Se determina la unión no específica utilizando eledoisina 1 µM. Se utilizaron 10 concentraciones de eledoisina de 0.1 a 1000 nM para una curva estándar de concentración-respuesta. Todas las muestras y estándares se agregaron a la incubación en 10 µl de dimetilsulfóxido (DMSO) para análisis (dosis única) o en 5 µl de DMSO para determinaciones de CIj0. El arden de las adiciones para incubación fue de 190 o 195 µl de amortiguador de ensayo, 200 µl de homogeneizado, 10 o 5 µl de muestra en DMSO, y 100 µl de ligando radiactivo. Las muestras se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente y después se filtraron en un cosechador de células a través de filtros los cuales habian sido enjuagados previamente durante 2 horas en amortiguador Tris 50 mM, pH 7.7, que contiene BSA 0.5%. El filtro se lava tres veces con aproximadamente 3 mi de amortiguador Tris 50 mM frió, pH 7.7. Los círculos de filtro después se perforan en tubos de poliestireno de 12 x 75 mm y se cuentan con un contador gamma.
Los modelos clínicos animales y humanos demuestran la efectividad de los métodos de la presente invención los cuales son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el siguiente experimento demuestra claramente el efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención en un modelo animal predictivo de terapia para migraña.
Estravasación plasmática neurosénica en la capa Dural inducida por estimulación eléctrica
Ratas Harían Sprague-Dawley (225-325 g) o cobayos de Charles River Laboratories (225-325 g) se anestecian con fenobarbital sódico (65 mg/kg o 45 mg/kg, respectivamente, por vía intraperitoneal) y se colocan en un bastidor estereotáxico (David Kopf Instruments) con la barra incisora a -3.5 mm para ratas o -4.0 mm para cobayos. Después de una incisión con escalpelo sagital en la línea medio, se taladran dos orificios laterales a través del cráneo (6 mm posteriormente, 2.0 y 4.0 mm lateralmente para ratas; 4 mm posteriormente y 3.2 y 5.2 mm lateralmente para cobayos todas las coordenadas con referencia al bregma). Se hacen bajar pares de electrodos estimulantes de acero inoxidable, aislado excepto en las puntas, a través de los orificios en ambos hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) o 10.5 mm (cobayos) desde la dura.
Se expone la vena femural y se inyecta intravenosamente una dosis del compuesto de prueba (1 ml/kg) . Aproximadamente 7 minutos después, también se inyecta intravenosamente una dosis de 50 mg/kg de azul de Evans, un colorante fluorescente. El azul de Evans forma complejos con las proteínas en la sangre y funciona como un marcador para extravasación de proteínas. Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto de prueba, se estimulan los ganglios trigéminos izquierdos durante 3 minutos a una intensidad de corriente de 1.0 MAE (5 Hz, 4 mseg de duración) con potenciostato/galvanostato. 15 minutos después de la estimulación, los animales son sacrificados y sometidos a exsanguinaceón con 20 mi de solución salina. Se extirpa la parte superior del cráneo para facilitar la recolección de las membranas durales. Se remueven las muestras de membrana de ambos hemisferios, se enjuagan con agua y se colocan desplegadas y planas sobre placas al microscopio. Una vez secos, los tejidos se cubren con un cubreobjeto, con una solución de glicerol 70%/agua. Un microscopio de fluorescencia equipado con un monocromador grating y un espectrofotómetro se utiliza para cuantificar la cantidad de colorante de azul de Evans en cada muestra de tejido. Se utiliza una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535 nm y se determina la intensidad de emisión a 600 nm. El microscopio se equipa con una platina motorizada la cual está conectada en intrefase con una computadora personal. Esto facilita el movimiento controlado por computadora de la platina, con mediciones de fluorescencia a 25 puntos (etapa de 500 µM) de cada muestra dural. Se determina por la computadora la media y la desviación estándar de las mediciones. La extravasación dural inducida por estimulación eléctrica de los ganglios trigéminos es un efecto ipsilateral (es decir, se produce únicamente en el lado de la dura en el cual se estimuló el ganglio trigémino) . Esto permite que la otra mitad de la dura, no estimulada, se utilice como un control. Se calcula la proporción de cantidad de extravasación en la dura del lado estimulado en comparación con el lado no estimulado. Los controles tratados con solución salina proporcionan una relación de aproximadamente 2.0 en ratas y 1.8 en cobayos. En contraste, un compuesto el cual evite efectivamente la extravasación de la dura del lado estimulado tiene una proporción de aproximadamente 1.0. Se genera una curva de dosis-respuesta y se estima la dosis que inhibe la extravasación en 50% (DI- ) . Los compuestos preparados por el proceso de la presente invención sun útiles como compuestos inhibidores del receptor de taquicinina. Como tales, pueden ser utilizados como antagonistas o agonistas de diversas taquicininas. Por lo tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento y prevención de condiciones asociadas con un exceso o deficiencia de taquicininas. El término "trastorno fisiológico asociado con un exceso o deficiencia de taquicininas" abarca aquellos trastornos asociados con una estimulación inapropiada de receptores de taquicinina, sin importar la cantidad real de taquicinina presente en ese lugar. Estos trastornos fisiológicos pueden incluir trastornos del sistema . nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales como demencia, que incluye demencia senil del tipo de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con SIDA y síndrome de Down, en fermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía periférica tales como neuropatía diabética e inducida por quimioterapia, y neuralgias posherpéticas u otras neuralgias; enfermedades obstructivas de las vías aereas, agudas y crónicas, tales como sindrome de malestar respiratorio adulto, bronconeumonía, broncoespasmos, bronquitis crónica, tos de conductor y asma; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad del intestino inflamatorio, psoriasis, fibrositis, osteoartritis y artritis reumatoride; trastornos del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis; alergias tales como ecsema y renitis; trastornos de hipersensibilidad tales como hiedra venenosa;
enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis bernal y similares, enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis ecsamatoides; trastornos de adición tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con la tensión (estrés), distrofia simpática refleja tal como el síndrome de hombro-mano; trastornos distímicos; reacciones inmunológicas adversas tales como rechaso de tejidos transplantados y trastornos relacionados con el mejoramiento o supresión inmune tales como lipus heritomatoso sistémico; trastornos gastrointestinales o enfermedades asociadas con el control neuronal de visceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y síndrome de intestino irritable; trastornos de la función de la vejiga tales como. hiperreflexia extrusora de la vejiga e incontinencia; ateroesclerosis; enfermedades fibrosantes y de colágeno tales como escleroderma y fasciolasis eosinofílica; síntomas irritantes de hipertrofia prostética - beninga; trastorno de flujo sanguíneo causados vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales angina, migraña y enfermedad de Reynaud; emesis; y dolor o nocicepción, por ejemplo, la atribuible o asociada con cualquiera de las condiciones anteriores, especialmente la transmisión del dolor en migraña. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden utilizar adecuadamente en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down; enfermedades respiratorias tales como broncoespasmo y asma; enfermedades inflamatorias tales como síndrome de instestino inflamatorio, osteoartritis y artritis reumatoide; trastornos inmunológicos adversos tales como rechazo de tejidos transplantados; trastornos gastrointestinales y enfermedades tales como trastornos asociados con el control neuronal de visceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y síndrome de intestino irritable; incontinencia; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación; y dolor o nocicepción, por ejemplo la atribuible o asociada con cualquiera de las condiciones anteriores o la transmisión de dolor en migraña. Los resultados de varios experimentos demuestran que muchos de los compuestos de fórmula I son antagonistas selectivos del receptor de taquicinina. Estos compuestos se unen preferencialmente al subtipo de receptor de taquicinina en comparación con otros de tales receptores. Tales compuestos se prefieren especialmente. Por ejemplo, los antagonistas de NK-1 son preferidos más especialmente para el tratamiento de dolor, especialmente dolor crónico, tal como dolor neurapático, dolor posoperatorio y migrañas, dolor asociado con artritis, dolor asociado con cáncer, dolor crónico de la parte inferior de la espalda, dolores de cabeza en grupos, neuralgia por herpes, dolor del miembro fantasma, dolor central, dolor dental, dolor por quemaduras solares, dolor neuropático, dolor resistente a opioides, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por daño - óseo, dolor durante la labor y el parto, dolor que resulta de quemaduras, dolor posparto, dolor por, angina, y dolor relacionado con el tracto genitourinario que incluye cistitis . Además del dolor, los antagonistas de NK-1 se prefieren especialmente en el tratamiento y prevención de incontinencia urinaria; síntomas irritantes de hipertrofia prostética benigna; trastornos de motilidad del tracto gastrointestinal tales como síndrome de intestino irritable; enfermedades obstructivas de las vías aereas agudas y crónicas tales como broncoespasma, bronconeumonía, asma y síndrome de malestar respiratorio adulto; ateroesclerosis; condiciones inflamatorias tales como enfermedad de intestino inflamatorio, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoride, osteoartritis, inflamación neurogénica, alergias, renitis, tos, dermatitis, urticaria, psoriasis, conjuntivitis, miosis inducida por irritación; rechazo de transplante de tejidos; extravasación de plasma que resulta de quimioterapia con citocina y similares; trauma a la médula espinal; ataques; ataques cerebrales (isquemia); enfermedad de Alzheimer;
enfermedad de Parkinson; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; esquizofrenia; ansiedad; y depresión. Los antagonistas de NK-2 se prefieren especialmente en el tratamiento de incontinencia urinaria, broncoespasmo, asma, síndrome de malestar respiratorio adulto, trastornos de motilidad del tracto gastrointestinal tales como síndrome de intestino irritable y dolor. Además de los ensayos de unión in vitro descritos antes, muchos de los compuestos preparados por los procesos de la presente invención también se han probado en sistemas de modelo in vivo para condiciones asociadas con un exceso de taquicininas. De aquellos compuestos probados in vivo muchos han demostrado eficacia contra tales condiciones. Aunque es posible administrar un compuesto utilizado en los métodos de esta invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos habitualmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y por lo menos un ingrediente activo. Estas composiciones se pueden administrar por diversas rutas que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea," intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos utilizados en los métodos de esta invención son efectivos tanto para composiciones inyectables como orales. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (lßth ed. 1980) . Al elaborar las composiciones utilizadas en la presente invención, el ingrediente activo habitualmente se mezcla con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de un portador el cual puede estar en forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un eluyente puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, grageas, saquitos, cachets, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 1O% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Al preparar una formulación, puede ser necesario triturar el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, habitualmente se muele hasta un tamaño de partícula menor de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta por molido para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones adicionalemente pueden incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral: agentes humectantes; agentes emulsificantes y que mejoren la suspensión; agentes conservadores tales como hidroxibenzoato de metilo y de propilo; agentes edulcurantes y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante la utilización de procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones preferiblemente se formulan en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 100 mg, de manera más habitual aproximadamente 1.0 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para seres humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Los compuestos activos generalmente son efectivos sobre un intervalo de dosificación amplio. Por ejemplo, las dosificaciones por día normalmente se encuentran dentro del intervalo desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de adultos humanos, el intervalo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 15 mg/kg/día en dosis únicas divididas, se prefiere especialmente. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad del compuesto administrada en la realidad se determinará por el medico, a la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la condición que va a ser tratada, la vía de administración elegida, el compuesto real o los compuestos administrados, la edad, peso y respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no están diseñados para limitar el alcance de la invención de manera alguna. En algunos casos, los niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo mencionado antes pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden utilizar dosis incluso más grandes sin provocar ningún efecto colateral dañino, con la condición de que tal dosis más grande primero se dividan en varias dosis más pequeñas para administración durante el día.
Formulación de Preparación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contiene los siguientes ingredientes:
Los ingredientes anteriores se mezclan y llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg .
Formulación de Preparación 2
Se prepara una fórmula de tableta utilizando, los ingredientes a continuación.
Los componentes se combinan y comprimen para formar tabletas, cada una con un peso de 240 mg .
Formulación de Preparación 3
Se prepara una formulación seca para inhalación en polvo, que contiene los siguientes componentes:
La mezcla activa se mezcla con la lactosa y la mezcla se agrega a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Formulación de Preparación 4
Se preparan como sigue tabletas, cada una con 30 mg de ingrediente activo.
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de los Estados Unidos No. de malla 20- y se mezclan cuidadosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales después se hacen pasar a través de un tamiz de los Estados Unidos malla 16. Los granulos producidos de esta manera se secan a 50-60°C y se hacen pasar a través de un tamiz de los Estados Unidos malla 16. El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente se hacen pasar de un tamiz de los Estados Unidos No. de malla 30, después se agregan a los granulos los cuales, después de mezclado, se comprimen en una máquina tableteadora para proporcionar tabletas, cada una con un peso de 120 mg.
Formulación de Preparación 5
Se elaboran como sigue cápsulas, cada una con 40 mg de medicamento:
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se combinan, se hacen pasar a través de un tamiz de los Estados Unidos No. de malla 20 y se aplican como relleno cápsulas de gelatina dura en cantidades de
150 mg.
Formulación de Preparación 6
Se elaboran como sigue supositorios, cada uno con 25 mg de ingrediente activo
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de los Estados Unidos No. de malla 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturados previamente fundidos utilizando el mínimo calor necesario. La mezcla después se vierte en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 g y se permite que enfríe.
Formulación de Preparación 7
Se elaboran como sigue suspensiones, cada una con 50 mg de medicamento por dosis de 5.0 mi:
_ El medicamento, la sacarosa y la goma de xantano se combinan, se hacen pasar a través de un tamiz de los Estados Unidos No. de malla 10 y después se mezclan con una solución elaborada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el sabor y el color se diluyen con un poco de agua y se agregan con- agitación. Después se agrega agua suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación de Preparación 8
Se elaboran como sigue cápsulas, cada una con 15 mg de medicamento:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 15.0 mg
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se combinan, se hacen pasar a través de un tamiz de los Estados Unidos No. de malla 20 y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425 mg .
Formulación de Preparación 9
Se puede preparar como sigue una formulación intravenosa :
Formulación de Preparación 10
Se puede prepara una formulación tópica como sigue :
La parafina suave blanca se calienta hasta que se funde. La parafina líquida y la cera emulsificante se incorporan y se agitan hasta que se disuelve. Se agrega el ingrediente activo y se continúa la agitación hasta que se dispersa. La mezcla después se enfría hasta que forma un sólido.
Formulación de Preparación 11
Se pueden preparar como sigue tables sublinguales o bucales, cada una como 10 mg de ingrediente activo:
El glicerol, el agua, el citrato de sodio, el alcohol polivinílico y la polivinilpirrolidona se mezclan juntos mediante agitación continua y se mantienen a una temperatura de aproximadamente 90 °C. Cuando los polímeros se encuentran en solución, la solución se enfria a aproximadamente 50-55 °C y el medicamento se mezcla lentamente. La mezcla homogénea se vierte en forma elaborada de un material inerte para producir una matriz de difusión que contiene medicamento que tiene un espesor de aproximadamente 2-4 mm. La matriz de difusión después se corta en tabletas individuales que tienen el tamaño apropiado. Otra formulación preferida utilizada en los métodos de la presente invención utiliza dispositivos de suministro transdérmicos ("parches"). Tales parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar infusión continua y discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. "Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5,023,252, otorgada el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente como referencia. Tales parches se pueden construir para suministro continuo, pulsátil o en base a la demanda de agentes farmacéuticos. Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas habitualmente involucran la colocación de un catéter de suministro de medicamento en el sistema ventricular del huésped para evitar la barrera hetamoencefálica . Uno de tales sistemas de suministro implatables, utilizado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la patente de los Estados Unidos 5,011,472 otorgada el 30 de abril de 1991, la cual se incorpora en la presente como referencia. Las técnicas indirectas, las cuales son las que se prefieren generalmente, habitualmente involucran formular las composiciones para proporcionar una latencia de medicamento por conversión de los medicamentos hidrofílicos en medicamentos o promedicamentos solubles en líquidos. La latencia generalmente se obtiene a través de bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el medicamento para volver al medicamento más soluble en lípidos y susceptible de transporte a través de la barrera hematoencefálica . Alternativamente, el suministro de medicamentos hidrofílicos puede mejorarse por infusión intraarterial de soluciones hipertónicas las cuales pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica . El tipo de formulación utilizada para la administración de los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención puede estar definido por los compuestos particulares utilizados, el tipo de perfil farmacocinético deseado a partir de la vía de administración y el compuesto, asi co o el estado del paciente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.
Claims (3)
1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque: R- y R- son independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C_-Cc, hidroxi o alcoxi de ?-C0; R-, Re y R~ son independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C:-C6, alcoxi de X-Cg, trifluorometilo o hidroxi; R? es hidrógeno, alcanoilo de C2-C7, glicilo o dimetilglicilo; n es 1-6; D es -S(0)_-, -NH-, -C { 0 ) - , o -O-, m es 0 , 1 ó 2 ; R" y R"* son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo de C:-Ct, alcoxi de C-C6, alquiltio de C?-C"6 , alcoxi (C:-Cb) (alquenilo de C_-C6) , alcoxicarbonilo de c2-C7 r alcoxicarbonil (C_-C-) (alquilenilo de C-,-C6)-, trifluorometoxi, triclorometoxi, alquiltio de C:-C6, alquilamino de C:-Cb, dialquilamino de C:-Cu, formilo, ciano, halo, trifluorometilo, R--R--N (alquilenilo de C1-Ce)-, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo, tiadiazolinililo, piperidilo, pirrolidilo, morfolinilo, morfolinocarbonilo, hexametileniminilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, fenoxi, benciloxi, carboxi, carbamoilo o alquil (C -C- ) carbamoil (alquilenilo de C:-C6)-, R- y R- son independientemente hidrógeno o alquilo de C-C,, los grupos alquilo de X~C6 o alcoxi de 'C:-C6 opcionalmente están sustituidos con 1, 2 ó 3 porciones que se seleccionan del grupo que consiste de hidroxi, halo, ciano, amino, nitro, carboxi, carbamoilo y tiol; o R8 y R? se pueden combinar, junto con el anillo benzo al cual están unidos, para formar un grupo naftilo, dihidrünaf t ilo , t et rahidronaft ilo , quinolinilo, isoquinolinilo, 2-coumaranonilo, 3-coumaranonilo , benzotiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, benzotienilo, benzofurilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, indolinilo, o 2,3-dihidrobenzotienilo, el cual puede estar unido a D en cualquier posición del grupo bicíclico; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable .
2. El uso de un compuesto de fórmula I: en donde; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo de ?-C6, hidroxi o alcoxi de Ca-C6; R-, Re y R" son independientemente hidrógeno, halo, alquilo de ?-C6, alcoxi de C_-C6, trifluorometilo o hidroxi; R" es hidrógeno, alcanoilo de de C2-C-, glicilo o dimetilglicilo; n es 1-6 ; D es -S(0)?-, -NH-, o -O-, m es 0, 1 ó 2; y R" es un grupo monocíclico o bicíclico, carbocíclico o hetexocíclico, opcionalmente sustituido con una o más porciones que se seleccionan del grupo que consiste de oxo, alquilo de C_-CB, alcoxi de C,-C6, hidroxi, halo y tpfluorometilo ; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se utiliza para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición asociada con un exceso de taquicininas.
3. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula — en donde: R y R son independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C_-Cfc, hidroxi o alcoxi de C,-C6; R , R' y R son independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C -C, , alcoxi de C_-Ct, trifluorometilo o hidroxi; R' es hidrógeno, alcanoilo de C -C-, , glicilo o dimetilglicilo; n es 1-6; D es -S(0)r-, -NH-, -C(O)-, o -O-, m es O, 1 ó 2 ; R" y RQ son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo de C:-C6, alcoxi de C?-C6, alquiltio de C?-C6, alcoxi (C_-C6) (alqueinilo de C:-Cb) , alcoxicarbonilo de C,-C7, alcoxicarbonil (C2-C7) (alquenilo de C:-C6)-, trifluorometoxi, triclorometoxi, alquiltio de C;-C6, alquilamino de C_-C6, dialquilamino de C:-Cb, formilo, ciano, halo, trifluorometilo, R- R:N (alquenilo de C:-Cc)-, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo, tiadiazolinililo, piperidilo, pirrolidilo, morfolinilo, morfolinocarbonilo, hexametileniminilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, fenoxi, benciloxi, carboxi, carbamoilo o alquil (C_-C- ) carbamoil (alquilenilo de C -Cb)-, R:: y R:: son independientemente hidrógeno o alquilo de C -C„, los grupos alquilo de C_-Cr o alcoxi de C_-Cc opcionalmente están sustituidos con 1, 2 ó 3 porciones que se' seleccionan del grupo que consiste de hidroxi, halo, ciano, amino, nitro, carboxi, carbamoilo y tiol; o R" y R' se pueden combinar, junto con el anillo benzo al cual están unidos, para formar un grupo naftilo, dihidronaf t ilo , t e t rahidrona f t i lo , quinolinilo, isoquinolinilo, 2-coumaranonilo , 3-coumaranonilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, benzotienilo, benzofurilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, indolinilo, o 2,3-dihidrobenzotienilo, el cual puede estar unido a D en cualquier posición del grupo bicíclico; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más portadores, diluyentes, excipientes para el mismo, farmacéuticamente aceptables.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/054,997 | 1997-08-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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MXPA00001174A true MXPA00001174A (es) | 2001-05-17 |
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