MX2014012491A - 4-aminobenzamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3. - Google Patents

4-aminobenzamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.

Info

Publication number
MX2014012491A
MX2014012491A MX2014012491A MX2014012491A MX2014012491A MX 2014012491 A MX2014012491 A MX 2014012491A MX 2014012491 A MX2014012491 A MX 2014012491A MX 2014012491 A MX2014012491 A MX 2014012491A MX 2014012491 A MX2014012491 A MX 2014012491A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
residue
aliphatic
unsubstituted
aliphatic residue
monosubstituted
Prior art date
Application number
MX2014012491A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Schröder
Sven Kühnert
Gregor Bahrenberg
Simon Lucas
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of MX2014012491A publication Critical patent/MX2014012491A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

La invención se refiere a 4-aminobenzamidas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y también a dichos compuestos para uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor y otras enfermedades y/o trastornos.

Description

4-AMINOBENZAMIDAS SUSTITUIDAS COMO MODULADORES DE KCNQ2/3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a 4-aminobenzamidas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y también a dichos compuestos para uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor y enfermedades y/o trastornos adicionales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento de dolor, en particular de dolor neuropático, es de gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor efectivas. La necesidad urgente de acción para un tratamiento orientado a objetivo de estados de dolor crónicos y no crónicos apropiado para el paciente, con lo cual se debe entender el tratamiento satisfactorio y exitoso de dolor para el paciente, también está documentado en el gran número de trabajos científicos que recientemente han sido publicados en el campo de analgésicos aplicados y de investigación fundamental en la nocicepción.
Una característica fisiopatológica del dolor crónico es la sobre-excitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal es influenciada de manera decisiva por la actividad de los canales de K+, debido a que éstos determinan en forma decisiva el potencial de membrana en descanso de la célula y por lo tanto el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heteroraéricos del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) son expresados en neuronas de varias regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de las mismas. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 lleva a la hiperpolarización de la membrana celular y, acompañando a esto, a un decremento en la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas que expresan KCNQ2/3 de los ganglios de la raíz dorsal están implicadas en la transmisión de estímulos nociceptivos provenientes de la periferia hacia la médula espinal (Passmore et al., J. Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36) .
Por consiguiente, ha sido posible detectar una actividad analgésica en modelos de dolor por neuropatía e inflamatorio preclínicos para el agonista de KCNQ2/3 retigabina (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).
Por lo tanto, el canal de K+ KCNQ2/3 representa un punto de inicio apropiado para el tratamiento de dolor; en particular de dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral y dolor muscular (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103) , en particular de dolor neuropático y dolor inflamatorio. Asimismo, el canal de K+ KCNQ2/3 es un objetivo apropiado para terapia de un gran número de enfermedades adicionales, tales como, por ejemplo, migraña (US2002/0128277) , enfermedades cognitivas (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), ansiedad (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia ( ickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81 ; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), incontinencia urinaria (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), dependencia (Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88) trastornos maniacos/bipolares (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1 ): 49-53) y disquinesias asociadas con distonia (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Los compuestos sustituidos que tienen una afinidad para el canal de K+ KCNQ2/3 son conocidos, por ejemplo, a partir de la técnica antecedente (WO 2008/046582, WO 2010/046108, WO 2002/066036) .
Existe una demanda de compuestos adicionales que tengan propiedades comparables o mejores, no solamente con respecto a la afinidad para los canales de K+ KCNQ2/3 per se {potencia , eficacia) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, podría ser conveniente mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto benéfico sobre la biodisponibilidad oral o pueden alterar el perfil farmacocinético/farmacodinámico; esto puede llevar, por ejemplo, a un periodo de efectividad más benéfico. Una interacción débil o no existente con las moléculas transportadoras, las cuales están implicadas en la ingesta y excreción de composiciones farmacéuticas, también debe ser considerada como una indicación de biodisponibilidad mejorada y de interacciones cuando mucho bajas de las composiciones farmacéuticas. Asimismo, las interacciones con las enzimas implicadas en la descomposición y la excreción de las composiciones farmacéuticas también debe ser tan baja como sea posible, por lo tanto los resultados del análisis también sugieren que se deben esperar interacciones cuando mucho bajas, o no interacciones en absoluto, de las composiciones fa macéuticas .
Además, sería conveniente si los compuestos mostraran una alta selectividad hacia otros receptores de la familia KCNQ (especificidad) , por ejemplo, hacia KCNQ1, KCNQ3/5 o KCNQ4. Una alta selectividad podría tener un efecto positivo sobre el perfil de efectos secundarios: por ejemplo se sabe que los compuestos que (también) tienen una afinidad para KCNQ1 probablemente tengan un potencial para efectos secundarios cardiacos. Por lo tanto, seria deseable una alta selectividad hacia KCNQ1. Sin embargo, también podría ser conveniente que los compuestos muestren una alta selectividad hacia otros receptores. Por ejemplo, podría ser conveniente que los compuestos muestren una afinidad baja para el canal de ión de hERG o el canal de ión calcio de tipo L (sitio de unión a fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina ) ya que se sabe que estos receptores posiblemente tienen un potencial para efectos secundarios cardiacos. Además, una selectividad mejorada hacia la unión a otras proteínas endógenas (es decir receptores o enzimas) podría dar como resultado un mejor perfil de efectos secundarios y, por consiguiente una tolerancia mejorada.
Por lo tanto, es un objetivo de la invención proveer compuestos novedosos que tengan ventajas sobre los compuestos de la técnica antecedente. Estos compuestos deben ser apropiados en particular como ingredientes activos farmacológicos en composiciones f rmacéuticas, de preferencia en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Dicho objetivo se logra mediante la materia objeto de las reivindicaciones de patente y mediante la materia objeto descrita en la presente solicitud.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto, de manera sorpresiva, que los compuestos sustituidos de la fórmula general (I) indicada más adelante, son apropiados para el tratamiento de dolor. También se ha descubierto, de manera sorpresiva, que los compuestos sustituidos de la fórmula general (I) indicada más adelante tienen también una afinidad excelente para el canal de K+ KCNQ2/3 y por lo tanto son apropiados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que son mediadas por lo menos en parte por los canales de K+ KCNQ2/3. De esta manera, los compuestos sustituidos actúan como moduladores, es decir agonistas o antagonistas, del canal de K+ KCNQ2/3.
La presente invención, por lo tanto, se refiere a un compuesto sustituido de la fórmula general (I), (I), en la cual R1 representa un residuo alifático de Ci-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8 el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; C(=0)H; N02; OCH2F; OCHF2 ; OCF3; SCF3; un residuo alifático de C1-4, un C (=0) -residuo alifático de C1-4, un C(=0)-0-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -NH-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -N ( residuo alifático de 01- )2/ en los cuales el residuo alifático de C1-4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido; un 0-residuo alifático de C1-4, un 0-C (=0) -residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-NH (residuo alifático de C1-4) o un S (=0) 2-N ( residuo alifático de Ci-4)2, en los cuales el residuo alifático de C1-4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido ; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; SCF3; N02; OCH2F; OCHF2; OCF3; un residuo alifático de Ci-4, un 0-residuo alifático de Ci_4, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S(=0)2-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R4 representa un residuo alifático de Ci_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-s, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R4 representa un residuo heterocicloalifático o un heteroarilo de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático o el heteroarilo de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono; R5 representa H o un residuo alifático de Ci-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; SCF3; N02; OCH2F; 0CHF2; OCF3; un residuo alifático de Ci-4, un O-residuo alifático de Ci_4, un S-residuo alifático de Ci-4, un S ( =0) -residuo alifático de C1-4, o un S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R7 representa un residuo alifático de Ci, monosustituido o polisustituido; un residuo alifático de C2-10 n° sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c, O-R9 o N (R^R11) , en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-ß, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R8a, R8b, R8c o R9 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R10 representa un residuo alifático de Ci-i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-8 , el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R10 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono; R11 representa H o un residuo alifático de Ci-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; el cual puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos; en los cuales un "grupo alifático" y un "residuo alifático" pueden en cada caso estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, en los cuales un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" pueden en cada caso estar saturados o insaturados, en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático" y un "residuo alifático" se refiere, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, un NH-C (=0) -residuo alifático de Ci_4, un N (residuo alifático de Ci-4) -C (=0) -residuo alifático de Ci_4, un NH-S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, un N (residuo alifático de C1- 4 ) -S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, =0, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, un 0- residuo alifático de Ci_4, un 0-C (=0) -residuo alifático de Ci-4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, S(=0)20H, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de Ci-4, un S(=0)2-NH-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-N ( residuo alifático de Ci-4)2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CH0, COOH, un residuo alifático de Ci-4, CH20H, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H-OCH3 CH2-CF3, un C(=0)-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=0)-NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de Ci_4) , y un C (=0) -N ( residuo alifático de Ci_4) . en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" se refiere, con respecto a los residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH , un NH(residuo alifático de Ci_4) , un N(residuo alifático de Ci_ )2, un NH-C (=0) -residuo alifático de Ci- , un N (residuo alifático de Ci_4 ) -C (=0) -residuo alifático de Ci_4, un NH-S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un N (residuo alifático de C1-4) -S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, =0, OH, OCH2F, 0CHF2, OCF3, un 0-residuo alifático de Ci-4, un 0-C (=0) -residuo alifático de C1-4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, S(=0)2OH, un S (=0) -residuo alifático de Ci_ , un S(=0)2-residuo alifático de C-4, un S (—0) 2—0— esiduo alifático de C1-4, un S (=0) 2-NH-residuo alifático de C1-4, un- S(=0)2-N (residuo alifático de Ci_4)2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CHO, COOH, un residuo alifático de Ci_ , CH20H, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un C (=0) -residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=0)-NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de C1-4) , y un C (=0) -N ( residuo alifático de Ci-4)2; en los cuales "monosustituido o polisustituido con respecto a "arilo" y un "heteroarilo" se refiere, con respecto a los residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de CX-4)2/ n NH-C (=0) -residuo alifático de Ci-4, un N (residuo alifático de ) -C (=0) -residuo alifático de Ci_4, un NH- S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, un N (residuo alifático de C1-4) -S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, OCFH2, 0CF2H, un 0-residuo alifático de Ci-4, un 0- C (=0) -residuo alifático de C1-4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, S(=0)20H, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-NH-residuo alifático de C1-4, un S (=0)2-N (residuo alifático de Ci-4)2, CN, CF3, CF2H, CHF2, C(=0)H, C(=0)0H, un residuo alifático de Ci-4, CH20H, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3, un C (=0) -residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)-NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de C1-4) , y un C (=0) -N ( residuo alifático de Ci_4)2; opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros , en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y/o un solvato fisiológicamente aceptable, en particular hidrato, del mismo.
El término "estereoisómero individual" de preferencia significa en el sentido de la presente invención un enantiómero o diastereómero individual. El término "mezcla de estereoisómeros" de preferencia significa en el sentido de esta invención el racemato y mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros en cualquier relación de mezclado.
El término "sal fisiológicamente aceptable" de preferencia comprende en el sentido de esta invención una sal de por lo menos un compuesto de conformidad con la presente invención y por lo menos un ácido o base fisiológicamente aceptable.
Una sal fisiológicamente aceptable de por lo menos un compuesto de conformidad con la presente invención y por lo menos un ácido fisiológicamente aceptable de preferencia se refiere en el sentido de esta invención a una sal de por lo menos un compuesto de conformidad con la presente invención con por lo menos un ácido inorgánico u orgánico el cual es fisiológicamente aceptable - en particular cuando se utiliza en seres humanos y/u otros mamíferos. Los ejemplos de ácidos fisiológicamente aceptables son: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzoico, ácido 2 , 4 , 6-trimetilbenzoico, ácido -lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspártico. El ácido cítrico y el ácido clorhídrico son particularmente preferidos. Por lo tanto las sales clorhidrato y citrato son sales particularmente preferidas.
Una sal fisiológicamente aceptable de por lo menos un compuesto de conformidad con la presente invención y por lo menos una base fisiológicamente aceptable de preferencia se refiere en el sentido de esta invención a una sal de por lo menos un compuesto de conformidad con la presente invención como un anión con por lo menos un catión de preferencia inorgánico, el cual es fisiológicamente aceptable - en particular cuando se utiliza en seres humanos y/u otros mamíferos. Son particularmente preferidas las sales de los metales alcalinos y alcalinotérreos pero también las sales de amonio [NH R4-X]+, en las cuales x = 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un residuo alifático de Ci-4 ramificado o no ramificado, en particular las sales de sodio (monosódica o disódica) , potasio (monopotásica o dipotásica) , magnesio o calcio.
Los términos "residuo alifático de Ci-io", "residuo alifático de C2-io", "residuo alifático de Ci_8" , "residuo alifático de C2-8", "residuo alifático de C1-6", "residuo alifático de C2-t," , y "residuo alifático de C1-4" y "residuo alifático de Ci- ' así como "residuo alifático de Ci", de preferencia comprenden en el sentido de esta invención residuos de hidrocarburo alifático saturado o insaturado acíclico, los cuales pueden estar ramificados o no ramificados y también no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos , que contienen 1 a 10, ó 2 a 10, ó 1 a 8, ó 2 a 8, ó 1 a 6, Ó 2 a 6, ó l a 4 ó l a 2 ó l átomo (s) de carbono, respectivamente, es decir alcanilos de Ci_io, alquenilos de C2-io y alquinilos de C2-10 así como alcanilos de C2-io así como alcanilos de Ci-8, alcanilos de C2-8, alquenilos de C2-8 y alquinilos de C2-a así como alcanilos de C1-6, alcanilos de C2-6, alquenilos de C2-6 y alquinilos de C2-6 así como alcanilos de Ci_4, alquenilos de C2-4 y alquinilos de C2-4, así como alcanilos de Ci-2r alquenilos de C2 y alquinilos de C2, y alcanilos de Ci, respectivamente. En este caso, los alquenilos comprenden por lo menos un doble enlace C-C (un enlace C=C) y los alquinilos comprenden por lo menos un triple enlace C-C (un enlace C=C) . De preferencia, los residuos alifáticos se seleccionan a partir del grupo que consiste de residuos alcanilo (alquilo) y alquenilo, de manera más preferida son residuos alcanilo. Los residuos alcanilo de C1-10 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los residuos alcanilo de C2-io preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n- octilo, n-nonilo y n-decilo. Los residuos alcanilo de Ci-8 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Los residuos alcanilo de Ci_6 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Los residuos alcanilo de Ci_4 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. Los residuos alquenilo de C2-10 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de etenilo (vinilo) , propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2 ) -CH3) , butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. Los residuos alquenilo de C2-8 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de etenilo (vinilo) , propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo. Los residuos alquenilo de C2-6 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de etenilo (vinilo) , propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , butenilo, pentenilo y hexenilo. Los residuos alquenilo de C2-4 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de etenilo (vinilo) , propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C ( =CH2 ) -CH3 ) y butenilo. Los residuos alquinilo de C2-io preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) , butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. Los residuos alquinilo de C2-8 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) , butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo. Los residuos alquinilo de C2-6 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) , butinilo, pentinilo y hexinilo. Los residuos alquinilo de C2_4 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) y butinilo.
Los términos "residuo cicloalifático de C3-6" y "residuo cicloalifático de C3_io" de preferencia significan para los propósitos de esta invención hidrocarburos alifáticos cíclicos que contienen 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, respectivamente, en los cuales los hidrocarburos en cada caso pueden ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), no sustituidos con monosustituidos o polisustituidos . Los residuos cicloalifáticos pueden estar unidos a la estructura general superordinada respectiva a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del residuo cicloalifático . Los residuos cicloalifáticos también pueden estar condensados con sistemas de anillo (hetero) cíclicos, aromáticos o heteroaromáticos , saturados, (parcialmente) insaturados, adicionales, es decir con residuos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos , arilo o heteroarilo los cuales a su vez pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos . El residuo cicloalifático de C3_io puede tener también estructuras en puente individuales o múltiples tales como, por ejemplo, en el caso de adamantilo, biciclo [ 1.1.1 ] pentilo, biciclo [2.2.1] heptilo o biciclo [2.2.2] octilo . Los residuos cicloalifáticos de C3-10 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, o-heptenilo y ciclo-octenilo. Los residuos cicloalifáticos de C3-6 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Los términos residuo heterocicloalifático de 3-6 miembros", "residuo heterocicloalifático de 4-7 miembros" y "residuo heterocicloalifático de 3-10 miembros" de preferencia significan para los propósitos de esta invención residuos heterocicloalifáticos saturados o insaturados (pero no aromáticos) que tienen 3-6, es decir 3, 4, 5 ó 6 miembros de anillo, y 4-7, es decir 4, 5, 6 ó 7 miembros de anillo, y 3-10, es decir 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros de anillo, respectivamente, en los cuales en cada caso por lo menos uno, si fuera apropiado también dos o tres átomos de carbono están reemplazados con un heteroátomo o un grupo de heteroátomos que se seleccionan cada uno de manera independiente uno del otro a partir del grupo que consiste de O, S, S(=0)2, N, NH y N (alquilo de Ci-s) , de preferencia N(CH3), en los cuales los miembros de anillo pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos . El residuo heterocicloalifático puede estar ligado a la estructura general superordinada a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del residuo heterocicloalifático si no se indica de otra manera. Los residuos heterocicloalifáticos también pueden estar condensados con sistemas de anillo (hetero) cicloalifáticos o aromáticos o heteroaromáticos saturados, (parcialmente) insaturados, adicionales, es decir con residuos cicloalifáticos , heterocicloalifáticos, arilo o heteroarilo, los que a su vez pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos . El término "condensado" también incluye opcionalmente espirociclos, es decir un sistema de anillo por lo menos biciclico, en el cual el residuo heterocicloalifático está conectado a través de solamente un (espiro) átomo con un sistema de anillo (hetero) cicloalifático o aromático o heteroaromático saturado, (parcialmente) insaturado adicional. Los ejemplos de dichos espirociclos son, Los residuos heterocicloalifáticos también pueden tener opcionalmente una sola estructura en puente o tener estructuras en puente múltiples con un grupo alifático de Ci o C2 tal como, por ejemplo, en el caso de Los residuos heterocicloalifáticos preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, dihidroquinolinilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dioxepanilo, dihidroindenilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, oxazepanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4- metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidro-i ndo l i n i l o , tetrahi drofurani "1 o, tetrahidropi r d i ni 1 o, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridoindolilo, tetrahidro-naftilo, tetrahidrocarbolinilo, tetrahidroisoxazolo-piridinilo, tiazolidinilo, tetrahidroimidazo [ 1 , 2-a] pirazinilo, octahidropirrolo [1, 2-a] pirazinilo y tiomorfolinilo . Los residuos heterocicloalifáticos más preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo, oxazepanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, y dihidroisoindolilo . Los residuos heterocicloalifáticos incluso más preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo, oxazepanilo, azetidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, y dihidroisoindolilo .
El término "arilo" de preferencia significa para los propósitos de esta invención hidrocarburos aromáticos que tienen 6 a 14 miembros de anillo, es decir 6, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros de anillo, incluyendo fenilos y naftilos. Cada residuo arilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido, en el cual los sustituyentes del arilo pueden ser iguales o diferentes y estar en cualquier posición deseada y posible del arilo. El arilo puede estar unido a la estructura general superordinada a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del residuo arilo. Los residuos arilo también pueden estar condensados con sistemas de anillo (hetero) cicloalifáticos, aromáticos o heteroaromáticos saturados, (parcialmente) insaturados, adicionales, es decir con un residuo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, el cual a su vez puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido . Los ejemplos de residuos arilo condensados son benzodioxolanilo y benzodioxanilo . De preferencia, el arilo se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fluorenilo y antracenilo, cada uno de los cuales puede estar respectivamente no sustituido o monosustituido o polisustituido. Un arilo particularmente preferido es fenilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido.
El término "heteroarilo" para los propósitos de esta invención de preferencia representa un residuo aromático cíclico de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos 1, si fuera apropiado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los cuales los heteroátomos se seleccionan de cada uno de manera independiente uno del otro a partir del grupo S, N y 0 y el residuo heteroarilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido; en el caso de sustitución en el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo. La unión a la estructura general superordinada se puede efectuar a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del residuo heteroarilo. El heteroarilo también puede ser parte de un sistema biciclico o policiclico que tenga hasta 14 miembros de anillo, en el cual el sistema de anillo puede estar formado con anillos (hetero) cicloalifáticos o aromáticos o heteroaromát icos saturados, (parcialmente) insaturados, adicionales, es decir con un residuo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, el cual a su vez puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido . Se prefiere que el residuo heteroarilo se seleccione a partir del grupo que consiste de benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, benzo-oxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazoilo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo) , triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo. Se prefieren en particular furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo.
Los términos "residuo arilo, heteroarilo, o heterocicloalifático, o un residuo cicloalifático puenteado a través de un grupo alifático de C1-4 o a través de un grupo alifático de Ci-8" de preferencia significan para los propósitos de la invención que las expresiones "residuo arilo, heteroarilo, heterocicloalifático y residuo cicloalifático" tienen los significados definidos anteriormente y están unidos a la estructura general superordinada respectiva a través de un grupo alifático de C1-4 o a través de un grupo alifático de Ci_s, respectivamente. El grupo alifático de C1-4 y el grupo alifático de Ci_8 pueden en todos los casos estar ramificados o no ramificados, no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos . El grupo alifático de C1-4 puede en todos los casos también estar saturado o insaturado, es decir puede ser un grupo alquileno de C1-4, un grupo alquenileno de C2-4 o un grupo alquinileno de C2_4. Lo mismo se aplica a un grupo alifático de Ci_8, es decir un grupo alifático de Ci_8 puede en todos los casos también estar saturado o insaturado, es decir puede ser un grupo alquileno de Ci_8, un grupo alquenileno de C2_8 o un grupo alquinileno de C2-s · De preferencia, el grupo alifático de Ci-4 es un grupo alquileno de Ci_4 o un grupo alquenileno de C2 -4 , de manera más preferida un grupo alquileno de Ci_4. De preferencia, el grupo alifático de Ci-8 es un grupo alquileno de Ci_8 o un grupo alquenileno de C2-8 , de manera más preferida un grupo alquileno de Ci-8- Los grupos alquileno de Ci_4 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2- (CH2 ) 2-CH2- , -CH(CH3)-CH2-CH2 - , -CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH (CH3) -CH (CH3) -CH(CH2CH3)-CH2-, -C (CH3)2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3) - y -C ( CH3 ) ( CH2CH3 ) - . Los grupos alquenileno de C2-4 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2- , -CH=CH-CH=CH- , -C (CH3) =CH-CH2-, -CH=C (CH3) -CH2-, -C (CH3) =C (CH3) - y -C (CH2CH3) =CH- . Los grupos alquinileno de C2-4 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH (CH3) -, -CH2-C=C-CH2- y -C=C-C=C-. Los grupos alquileno de Ci_8 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2 -CH2 - , -CH (CH3) ~CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2- (CH2) 2 -CH2 - , -CH (CH3) -CH2 - CH2 - , -CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH (CH3) -CH (CH3) -, -CH (CH2CH3) -CH2-, -C ( CH3 ) 2-CH2- , -CH(CH2CH2CH3) -, -C(CH3) (CH2CH3) -, -CH2- ( CH2 ) 3-CH2- , -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH ( CH3 ) -CH2-CH ( CH3 ) - , -CH (CH3) -CH (CH3) -CH2-, -C ( CH3 ) 2-CH2-CH2- , -CH2-C ( CH3 ) 2-CH2- , -CH (CH2CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH2CH3) -CH2-, -C (CH3) 2-CH (CH3) -, -CH (CH2CH3) -CH (CH3) -C(CH3) (CH2CH3) -CH2-, -CH (CH2CH2CH3) -CH2-, -C (CH2CH2CH3) -CH2-, -CH (CH2CH2CH2CH3) -, -C (CH3) (CH2CH2CH3) -, -C(CH2CH3)2- y -CH2- (CH2) 4-CH2- · Los grupos alquenileno de C2-8 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH- , -C (CH3) =CH-CH2-, -CH=C(CH3) -CH2-, -C(CH3)=C(CH3) -, -C ( CH2CH3 ) =CH- , -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- y -CH=CH2-CH-CH=CH2-. Los grupos alquinileno de C2_8 preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH (CH3) -, -CH2-C=C-CH2- , -C=C-C=C-, -C=C-C (CH3) 2-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-CH2- , -C=C-C=C-CH2- y -C=C-CH2-C=C.
Con relación a "residuo alifático" y "grupo alifático" el término "monosustituido o polisustituido" de preferencia se refiere en el sentido de esta invención, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución individual o sustitución múltiple, por ejemplo disustitución, trisustitución y tetrasustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, un NH-C (=0) -residuo alifático de C1-4, un N (residuo alifático de Ci_4) -C (=0) -residuo alifático de C1- , un NH-S (=0) 2~residuo alifático de Ci_4, N (residuo alifático de Ci_4 ) -S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, =0, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, un 0-residuo alifático de Ci_4, un 0-C (=0) -residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4/ S(=0)20H, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-NH-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2- (residuo alifático de Ci-4)2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CH0, C00H, un residuo alifático de Ci_4, CH20H, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un C (=0) -residuo alifático de Ci_ , un C (=0) -0-residuo alifático de Ci-4, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=0)-NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de Ci-4) , y un C (=0) -N (residuo alifático de Ci_4)2. El término "polisustituido" con respecto a residuos y grupos polisustituidos incluye la polisustitución de estos residuos y grupos ya sea en átomos diferentes o en los mismos átomos, por ejemplo trisustituido en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3 o CH2CF3, o en diversos puntos, como en el caso de CH (OH) -CH=CH-CHC12. Un sustituyente puede, si fuera apropiado por su parte a su vez, estar monosustituido o polisustituido. La sustitución múltiple se puede realizar utilizando los . mismos sustituyentes o utilizando sustituyentes diferentes.
Con relación a "residuo cicloalifático" y "residuo heterocicloalifático" el término "monosustituido o polisustituido" de preferencia se refiere en el sentido de esta invención, con respecto a los residuos correspondientes, a la sustitución individual o sustitución múltiple, por ejemplo disustitución, trisustitución y tetrasustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4), un N (residuo alifático de Ci-4)2, un NH-C(=0)-residuo alifático de C1-4, un N (residuo alifático de Ci_4) -C (=0) -residuo alifático de Ci-4, un NH-S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un N (residuo alifático de C1-4) -S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, =0, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, un 0-residuo alifático de Ci_4, un 0-C (=0) -residuo alifático de C1-4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, S(=0)20H, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2-NH-residuo alifático de Ci_4, un S ( =0) 2-N ( residuo alifático de Ci-4)2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CH0, C00H, un residuo alifático de Ci-4, CH2OH, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un C(=0)-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, un residuo cicloalifático de C3_6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=0)-NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de Ci_4) , y un C (=0) -N ( residuo alifático de 01-4)2. El término "polisustituido" con respecto a residuos y grupos polisustituidos incluye la polisustitución de estos residuos y grupos ya sea en átomos diferentes o en los mismos átomos, por ejemplo disustituido en el mismo átomo de carbono, como en el caso de 1,1-difluorociclohexilo, o en diversos puntos, como en el caso de l-cloro-3-fluorociclohexilo . Un sustituyente puede, si fuera apropiado, por su parte a su vez estar monosustituido o polisustituido . La sustitución múltiple se puede efectuar utilizando los mismos sustituyentes o utilizando sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes preferidos de "residuo alifático" y "grupo alifático" se seleccionan a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, =0, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, un 0-residuo alifático de C1-4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-NH-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-N (residuo alifático de Ci_4)2, CN, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1-4, CH20H, CH2-OCH3, C2H4-0H, C2H4-0CH3 CH2-CF3, un C (=0) -residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, C0NH2, un C (=0) -NH ( residuo alifático de C1-4) , y un C (=0) -N ( residuo alifático de 01-4)2· Los sustituyentes preferidos de "residuo cicloalifático" y "residuo heterocicloalifático" se seleccionan a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4), un N (residuo alifático de Ci-4)2, =0, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, un 0-residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-NH-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-N (residuo alifático de Ci-4)2, CN, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1-4 , CH20H, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un C (=0) -residuo alifático de Ci_4, un C(=0)-0-residuo alifático de C1-4, C0NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de C1-4) , y un C (=0) -N (residuo alifático de ??_4)2· Con relación a "arilo" y "heteroarilo" el término "monosustituido o polisustituido" de preferencia se refiere en el sentido de esta invención a la sustitución individual o la sustitución múltiple, por ejemplo disustitución, trisustitución y tetrasustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste , ¾-^-^ , », _4), un N (residuo alifático de Ci_4)2, un NH-C (=0) -residuo alifático de Ci_4, N (residuo alifático de Ci_4) -C (=0) -residuo alifático de C1-4, un NH-S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, un N (residuo alifático de Ci_4 ) -S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, OH, 0CF3, 0CFH2, 0CF2H, un 0-residuo alifático de Ci_4, un 0-C (=0) -residuo alifático de Ci_4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, S(=0)20H, un S (=0) -residuo alifático de C1-.4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-NH-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2- (residuo alifático de C1_4)2, CN, CF3, CF2H, CHF2, C(=0)H, C(=0)0H, un residuo alifático de Ci_4, CH20H, CH2-OCH3, C2H4-0H, C2H4-OCH3, un C (=0) -residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, un residuo cicloalifático de C e? un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)-NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de Ci_4) , y un C (=0) -N (residuo alifático de Ci_ )2 en uno de los átomos o si fuera apropiado en átomos diferentes, en los cuales un sustituyente puede si fuera apropiado por su parte a su vez estar monosustituido o polisustituido . La sustitución múltiple se realiza empleando los mismos sustituyentes o utilizando sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes preferidos de "arilo" y "heteroarilo" se seleccionan a partir del grupo que ? un ? (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_ ) , un NH-C (=0) -residuo alifático de Ci_4, un NH-S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, OH, 0CF3, 0CFH2, 0CF2H, un 0-residuo alifático de C1-4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, S(=0)20H, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un S(=0)2_NH-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-N (residuo alifático de Ci-4)2, CN, CF3, CF2H, CHF2, un residuo alifático de Ci_4, CH20H, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-0CH3, un C (=0) -residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci-4, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, CONH2, un C(=0)-NH (residuo alifático de Ci_4) , un C (=0) -N (residuo alifático de 01-4)2/ arilo, de preferencia fenilo, o bencilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, 01, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, iso-propilo, ter-butilo, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, 0-CH3, 0CF3, 0-CH2-0H, 0-CH2-0-CH3, SH, S-CH3, SCF3, N02, NH2, N(CH3)2, N(CH3) (C2H5) y N(C2H5)2, heteroarilo, de preferencia piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, íso-propilo, ter-butilo, C(=0)-OH, C(=0)-CH3 C(=0) -C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, O-CH3, 0CF3, O-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, SH, S-CH3, SCF3, N02, NH2 , N(CH3)2, N(CH3) (C2H5) y N(C2H5)2.
Los compuestos de conformidad con la invención están definidos por sustituyentes, por ejemplo por R1, R2 y R3 (sustituyentes de Ia generación) los cuales por su parte si fuera apropiado están sustituidos (sustituyentes de 2a generación) . Dependiendo de la definición, estos sustituyentes de los sustituyentes por su parte pueden estar re-sustituidos (sustituyentes de 3a generación) . Si, por ejemplo, R1 es = un residuo alifático de C1-10 (sustituyente de Ia generación), entonces el residuo alifático de C1-10 puede por su parte estar sustituido, por ejemplo con un NH-residuo alifático de C1-4 (sustituyente de 2a generación) . Esto produce el grupo funcional R1 (residuo alifático de C i_i0-NH-residuo alifático de C1-4) . El NH-residuo alifático de C1-4 puede entonces por su parte volverse a sustituir, por ejemplo con Cl (sustituyente de 3a generación) . En general, esto produce el grupo funcional R1 = residuo alifático de Ci-10-NH-residuo alifático de C-1-4, en los cuales el residuo alifático de C 1-4 del NH-residuo alifático de C 1-4 está sustituido con Cl .
Sin embargo, en una modalidad preferida, los sustituyentes de 3a generación podrían no estar resustituidos, es decir no hay entonces sustituyentes de 4a generación .
En otra modalidad preferida, los sustituyentes de 2a generación podrían no estar re-sustituidos, es decir no hay entonces ni siquiera algún sustituyente de 3a generación. En otras palabras, en esta modalidad, en el caso de la formula general (I), por ejemplo, los grupos funcionales para R1 a R7 pueden cada uno si fuera apropiado estar sustituidos; sin embargo, los sustituyentes respectivos pueden entonces por su parte no estar re-sustituidos .
En algunos casos, los compuestos de conformidad con la invención están definidos por sustituyentes los cuales son o portan un residuo arilo o heteroarilo, respectivamente no sustituido o monosustituido o polisustituido, o los cuales forman junto con el átomo o átomos de carbono o heteroátomo ( s ) que los conecta (n), como el miembro de anillo o como los miembros de anillo, un anillo, por ejemplo un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido. Tanto estos residuos arilo o heteroarilo como los sistemas de anillo ( hetero ) aromático formados de esta manera pueden si fuera apropiado estar condensados con un residuo cicloalifático, de preferencia un residuo cicloalifático de C3-6, o residuo heterocicloalifático, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, o con arilo o heteroarilo, por ejemplo con un residuo cicloalifático de C3-6 tal como ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros tal como morfolinilo, o un arilo tal como fenilo, o un heteroarilo tal como piridilo, en los cuales los residuos cicloalifáticos o heterocicloalifáticos , residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos .
En alqunos casos, los compuestos de conformidad con la invención están definidos por sustituyentes los cuales son o portan un residuo cicloalifático o un residuo heterocicloalifático, respectivamente, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido, junto con el átomo o átomos de carbono o heteroátomo ( s ) que los conectan, como el miembro de anillo o como los miembros de anillo, un anillo, por ejemplo un sistema de anillo cicloalifático o un sistema de anillo heterocicloalifático . Tanto esto-s sistemas de anillo cicloalifático o heterocicloalifático como los sistemas de anillo (hetero) cicloalifático formados de esta manera pueden, si fuera apropiado, estar condensados con arilo o heteroarilo, que se seleccionan de preferencia a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo y tienilo, o con un residuo cicloalifático, de preferencia un residuo cicloalifático de C3_6, o un residuo heterocicloalifático, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, por ejemplo con un arilo tal como fenilo, o un heteroarilo tal como piridilo, o un residuo cicloalifático tal como ciclohexilo, o un residuo heterocicloalifático tal como morfolinilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo o los residuos cicloalifáticos o heterocicloalifáticos condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos .
Dentro del alcance de la presente invención, el símbolo utilizado en las fórmulas representa un enlace de un residuo correspondiente a la estructura general superordinada respectiva.
Si un residuo se presenta múltiples veces dentro de una molécula, entonces este residuo puede tener respectivamente diferentes significados para diversos sustituyentes : si, por ejemplo, tanto R2 como R3 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, entonces el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede por ejemplo representar morfolinilo para R2 y puede representar piperazinilo para R3.
En una modalidad preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) los radicales particulares R1-R6 tienen los significados descritos en la presente solicitud en conexión con los compuestos de conformidad con la invención y modalidades preferidas de los mismos y R7 representa un residuo alifático de C2-10/ ?° sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c, 0-R9 o N(R10RU), de preferencia representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c u O-R9, en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-e, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R8a, R8b, R8c y R9 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R10 representa un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8 , el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R10 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono; R11 representa H o un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R y R forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; el cual puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos.
En otra modalidad preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) los radicales particulares R1-R6 tienen los significados descritos en la presente solicitud en conexión con los compuestos de conformidad con la invención y modalidades preferidas de los mismos y R7 representa un residuo alifático de Ci, monosustituido o polisustituido; un residuo alifático de C2-io no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8/ el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; de preferencia representa un residuo alifático de C2-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Cis, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido, con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono.
Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) tienen las fórmulas generales (I-a), (I-b) y/o (I-c) , (l-c), en las cuales los radicales particulares R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados descritos en la presente solicitud en conexión con los compuestos de conformidad con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Otra modalidad preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) tiene la fórmula general (I-d) , en la cual los radicales particulares R1, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados descritos en la presente solicitud en conexión con los compuestos de conformidad con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Incluso en otra modalidad preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) los radicales R , R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados descritos en la presente solicitud en conexión con los compuestos de conformidad con la invención y modalidades preferidas de los mismos, y R1 representa arilo o heteroarilo, de preferencia arilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido .
En caso que R4 y R5 del compuesto de la fórmula general (I) formen junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido, dicho residuo heterocicloalifático puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo o con un residuo cicloalifático de C3-10 o con un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en los cuales los residuos arilo, heteroarilo, cicloalifático de C3-10 o heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos .
En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) los radicales R1, R2, R3, R6 y R7 tienen los significados descritos en la presente solicitud en conexión con los compuestos de conformidad con la invención y modalidades preferidas de los mismos, y R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, que se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo , no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, de manera más preferida junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un morfolinilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido .
En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) los radicales R1, R2, R4, R5 y R7 tienen los significados descritos en la presente solicitud en conexión con los compuestos de conformidad con la invención y modalidades preferidas de los mismos, y por lo menos uno de los residuos R3 y R6 representa H, de preferencia tanto R3 como R6 representan H.
En caso que R10 y R11 del compuesto de la fórmula general (I) formen junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, no sustituido o monosustituido o polisust ituido, dicho residuo heterocicloalifático puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo o con un residuo cicloalifático de C3-i0 o con un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en los cuales los residuos arilo, heteroarilo, cicloalifático de C3_io o heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos .
Incluso otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), en la cual R1 representa un residuo alifático de Ci-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci- , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3_io o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4), un N (residuo alifático de Ci_ )2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2í 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-OH, un residuo cicloalifático de C3_s, y un residuo heterocicloal fático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_ , 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosust ituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de 01- )2/ OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o poli sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, 01, Br, I, N02/ NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C (=0) -OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, un residuo cicloalifático de C3_6, un residuo heterocicloalifático de 3 *A *S a 6 miembros, -o j^o ' ' bencil° fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, 01, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1- 4 , C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-.4 ) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1- 4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-8, de preferencia un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02 , NH2, un NH (residuo alifático de C1- 4 ) , un N (residuo alifático de 01-4)2, OH, =0 , un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S ( =0 ) -residuo alifático de C1-4 , un S ( =0 ) 2-residuo alifático de Cx_4, CH2F, CHF2, CF3, CN y C(=0 ) -0H , R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; N02 ; 0CH2F, 0CHF2 , 0CF3 ; SCF3; un residuo alifático de Ci_4, un S-residuo alifático de Ci_4, un S ( =0 ) -residuo alifático de C1-4 , un S ( =0 ) 2-residuo alifático de Ci-4, o un 0-residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0 , OH, y un 0-residuo alifático de Ci_ no sustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1-4 y un 0-residuo alifático de C1- , en los cuales el residuo alifático de 0?_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1-4 no sustituido y un 0-residuo alifático de C1- no sustituido, R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; un residuo alifático de Ci-4, un 0-residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S(=0)2-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1-4 y un O-residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de Ci_ no sustituido y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, R4 representa un residuo alifático de Ci_i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (—O) -residuo alifático de Cx-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_ , y C (=0) -OH, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del qrupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, un C(=0)-0-residuo alifático de Ci-4 un residuo cicloalifático de C3_6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-.6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1- 4 , un C (=0) -O-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3 , un S-residuo alifático de Cj-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2~ residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, con la condición que si R4 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de 0?-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Cx-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, †~Q , ' bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_ , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci- , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de 01-4)2/ OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN y C(=0) -0H, R5 representa H o un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de 0?-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1- ) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S(=0)-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1- , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_ , C(=0)-OH, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_ no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O2, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4 un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de C1-4)2, OH, un 0-residuo alifático de Cx-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, C(=0)-CH3, C (=0) -C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, ' bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de Ci-4)2, =0, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci- , un S (=0) -residuo alifático de C1- , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-q, C(=0)-OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosust ituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S(=0)2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C (=0) -OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo gue consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_ ) , un N (residuo alifático de Ci- )2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4/ un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1- y C (=0) -OH, R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, OCF3; un residuo alifático de Ci- , un 0-residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de Ci- , un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S(=0)2-residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1-4 y un 0-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloa 1 i fático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de Ci_4 no sustituido y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CF2C1, CFC12, CH20H, CH20CH3, un residuo alifático de C2-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , , CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1- no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de 01-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de C1-.4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_ no sustituido, y y en los cuales el residuo cicloalifático de C3- 0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-OH, con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, la unión se efectúa a través de un átomo de carbono del residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, o R7 representa S-R8a, S (=0) -R8b, S(=0)2-R8c, O-R9 o N (R10R ) , en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Ci-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de 01-4)2/ OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o en cada caso representan un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente gue se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de i- , un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_io o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_e, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de CX-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C(=O)-0H, con la condición que si R8a, R8b, R8c o R9 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, la unión se efectúa a través de un átomo de carbono del residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, R10 representa un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C^, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3_i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Cx_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0H, un C(=0)-0-residuo alifático de Ci-4 un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCH F2 , OC F3 , CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1- no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2 , NH2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci-4 ) 2 , OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4 , OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4 , un S (=0) -residuo alifático de C1 - 4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci _4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3- 10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C i _8 , el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN,, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, con la condición que si R10 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, la unión se efectúa a través de un átomo de carbono del residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, R11 representa H o un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci- y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o R y R forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S(=0)-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci_ , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, -Q , bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de i-ir OCH2F, OCHF2, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S(=0)2-residuo alifático de Ci_4/ CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C _4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2 OH, =0, un O-residuo alifático de Cx-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C (=0) -OH.
En una modalidad preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R1 representa un residuo alifático de Ci_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2 OH, =0, un 0-residuo alifático de Cx-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci- no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de 01-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3_6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2 , 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_ , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C _i0 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de is, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisust ituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O2, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de ??-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1- y C (=0) -OH, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisust ituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C(=0)-0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de CX-4), un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_ , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, de preferencia un grupo alifático de C1-4 , el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3 , un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Cx_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN y C(=0)-0H.
En una modalidad preferida adicional del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R1 representa la estructura parcial (TI) -^-(CR12aR1 2b)— R12c (T1 ), en la cual m representa 0, 1, 2, 3 ó 4, de preferencia representa 0, 1, 2 ó 3, de manera más preferida representa 0, 1, ó 2, Ri2a y Ri2b c ada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, O2 , NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, OCF3, OCH2F, 0CHF2, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S(=0)-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2/ CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 o C(=0)-0H, o juntos representan =0, de preferencia cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, O-residuo alifático de C1- 4 o un residuo alifático de Ci-4, o juntos representan =0, de manera más preferida cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C 1- 4 o un residuo alifático de Ci_4, o juntos representan =0, de manera incluso más preferida cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, un O-residuo alifático de C1- 4 o un residuo alifático de C 1- 4 , o juntos representan =0, y R12c representa un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O2, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de ??-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, de preferencia representa un residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de Ci- )2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2 CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C (=0) -OH, un residuo cicloalifático de C3_6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, de preferencia cuando m es ? 0, en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1- no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_ ) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_ , un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH, o representa - de preferencia cuando m es 0 ó 2, de manera más preferida cuando m es 0 - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 , C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, ' , bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, de preferencia representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1- 4 ) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2 CF3, CN, un residuo alifático de C^, C(=0)-0H, C(=0)-C¾, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2Hb, un residuo cicloalifático de , furilo, tiazolilo y oxazolilo, de preferencia cuando m es = O, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de C1_4)2, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2; OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_ , C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4), un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4 un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2_residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH.
De preferencia, R1 representa la estructura parcial (TI) , en la cual m representa 0, 1, 2 ó 3, de preferencia representa 0, 1 ó 2, R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, OH, un 0-residuo alifático de C1-4 o un residuo alifático de C1-4 , o juntos representan =0, de preferencia cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, un O-residuo alifático de Ci-2 o un residuo alifático de Ci_2, o juntos representan =0, y R12c representa un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_ 4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1- 4 , y C(=0)-0H, de preferencia representa un residuo alifático de C1- 4 , no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_ , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, o representa un residuo cicloalifático de C3_i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3_5, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de 0?_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1- 4 y C(=0)-OH, o representa - de preferencia cuando m es 0 ó 2, de manera más preferida cuando m es 0 - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4 , N02, N (residuo alifático de C1-i)2r CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_ , C(=0)-0H, C (=0) -CH3, C(=0)-C2H5, un residuo ciclo-alifático de C3_6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo, de preferencia representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1- 4 , 0CH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-.4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C ( =0 ) -0-C2H5 , un residuo cicloalifático de C3- 6 , un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo, de preferencia cuando m es 0, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, de preferencia no sustituido o monosustituido o disustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, CH2F, CHF2, CF3 y 0CF3 y OCH2F, y 0CHF2, en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de i-ir 0CF3, 0CH2F, 0CHF2, CH2F, CHF2, CF3 un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H.
De manera más preferida, R1 representa la estructura parcial (TI) , en la cual m representa 0, 1, ó 2 ó 3, de preferencia representa 0, 1 6 2, R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, OH, un 0-residuo alifático de Ci-4 o un residuo alifático de Ci_4, o juntos representan =0, de preferencia cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, un O-residuo alifático de Ci-2 o un residuo alifático de Ci-2, o juntos representan =0, y R12c representa un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del qrupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un 0-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4 y un residuo alifático de Ci_4, de preferencia representa un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un 0-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa - de preferencia cuando m es 0 ó 2, de manera más preferida cuando m es 0 - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, 0CHF2, OCF3, CF3, CH2F, CHF2, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=0)2-CH3, SCF3, N02, N (residuo alifático de Ci-4)2, j-Q , -/ , C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3_6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, de preferencia representa - de preferencia cuando m es 0 ó 2, de manera más preferida cuando m es 0 - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un 0-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, OCHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 , C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, un residuo cicloalifático de C3_6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, de preferencia no sustituidos o monosustituidos o disustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, OCH F2 , OC F3 , CH2F, CHF2,CF3, CN, un residuo alifático de C1- 4 , C(=0)-CH3 C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5 , de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, CH2F, CHF2,CF3 y 0CF3, y 0CH2F, y OCHF2, y en los cuales el residuo cicloalifático de 03_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2,CF3 un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H.
En una modalidad preferida adicional del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R1 representa la estructura parcial (TI) , en la cual m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 2, de manera más preferida 2, y R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, un O-residuo alifático de C1-4 o un residuo alifático de C1-4 o juntos representan =0; de preferencia H, F, OH, CH3 u 0CH3 o juntos representan =0; R12c representa un residuo alifático de C1- 4 , no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, OH, un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 no sustituido, CH2F, CHF2,CF3, y un residuo alifático de Ci-4 no sustituido, de preferencia representa un residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, CH2F, CHF2,CF3, y un residuo alifático de Ci_4 no sustituido o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, CH2F, CHF2,CF3, y un residuo alifático de C1-4 no sustituido, o en la cual m es 0 ó 2, de manera más preferida 0, y R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, un O-residuo alifático de C1-4 o un residuo alifático de C1- ; de preferencia H, F, OH, CH3 u OCH3; y R12c representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OCF3, OCH2F, OCHF2, CH2-OH, CH2-OCH3, CF3, CH2F, CHF2, CN, un residuo alifático 1-4/ C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 y fenilo, de preferencia representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4 , OCF3, OCH2F, OCHF2, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 , C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 y fenilo, en los cuales el fenilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido, de preferencia no sustituido o monosustituido o disustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, CH2F, CHF2, CF3 y OCH2F, 0CHF2, y 0CF3.
De preferencia, R representa la estructura parcial (Ti), en la cual m es O, 1 ó 2, de preferencia O ó 2, de manera más preferida 2, y R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, CH3 u OCH3 o juntos representan =0, de manera más preferida H, F, OH o CH3, de manera incluso más preferida H, R12c representa un residuo alifático de C1-4, de preferencia metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, OH, S(=0)2-CH3, un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia O-metilo y 0-ter-butilo, y C¾F, CHF2, CF3, de preferencia representa un residuo alifático de C1-4, de preferencia metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, de preferencia O-metilo y O-ter-butilo, y CF3, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, oxetanilo, o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia O-metilo y O-etilo, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia metilo o etilo, o en la cual m es 0 ó 2, de manera más preferida 0, y R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, CH3 u OCH3; de preferencia H, OH o CH3, y R representa un arilo o heteroarilo, de preferencia fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci- 4 , de preferencia OCH3, OCF3, OCH2F, OCHF2, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=0)2-CH3, SCF3, N02, N(CH3)2, f0 , -/ , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 y fenilo, de preferencia representa un arilo o heteroarilo, de preferencia fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4 , OCF3, OCH2F, OCHF2, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de CX- r C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-O-C2H5 y fenilo, en los cuales el fenilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido, de preferencia no sustituido o monosustituido o disustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , OCH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 , C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, 0CH2F, 0CHF2, CH2F, CHF2, CF3 y OCF3.
Se prefiere particularmente compuesto de conformidad con la fórmula general (I) el cual tiene siguiente fórmula general (I-e) : (l-e) en la cual los radicales y parámetros particulares tienen los significados descritos en la presente solicitud en conexión con los compuestos de conformidad con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
En una modalidad preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; N02; OCH2F, OCHF2, OCF3; SCF3; un residuo alifático de Ci_4, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, un 0-residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido ; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido .
De preferencia, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, OCF3; SCF3; un residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un 0-residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de Ci-4 y un 0-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_g o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de Ci_4 no sustituido y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido.
De manera más preferida, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; N02; OCH2F, OCHF2, OCF3; SCF3; un residuo alifático de Ci_4, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2~residuo alifático de C1-4, un 0-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, o piperidinilo , de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de Ci_4 no sustituido y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo o piperidinilo puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-.4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un residuo alifático de C1- no sustituido y un O-residuo alifático de C1- no sustituido.
De manera incluso más preferida, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; N02; 0CH2F, OCHF2 , 0CF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; CH2-OH; CH2-0-CH3; CH2-CH2-OH; CH2 -CH2-OCH3; O-metilo; O-etilo; 0-(CH2)2-0-CH3; 0-(CH2 ) 2-OH; S-metilo; S-etilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo; de preferencia representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; O-metilo; O-etilo; O- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-0H; S-metilo; S-etilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo .
De manera incluso más preferida, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de F; Cl; CH2F, CHF2, CF3; CN; SCF3; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; CH3; C2H5; n-propilo; iso-propilo; t-butilo; CH2-OH; CH2-0-CH3; ciclopropilo; 0-CH3 y 0-C2H5; de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de F; Cl; CF3; CN; SCF3; OCF3; CH3 ; C2H ; n-propilo; iso-propilo; t-butilo; ciclopropilo; 0-CH3 y 0-C2H5; En particular, R se seleccxona a partir del grupo que consiste de F; Cl; CH2F, CHF2, CF3; CH3; C2H5, iso-propilo; CH2-0-CH3; ciclopropilo; y 0-CH3; de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de F; Cl; CH2F, CHF2, CF3; CH3; C2H5, .iso-propilo; ciclopropilo; y 0-CH3; Más particular, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH2F, CHF2, CF3; CH3; C2H5, iso-propilo; CH2-0-CH3; y O-CH3; de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de CH3; C2H5, iso-propilo; CH2-0-CH3; y 0-CH3; En una modalidad preferida particular del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R2 representa CH3 o CF3, de manera más preferida R2 representa CH3.
En una modalidad preferida adicional del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; OCH2F, 0CHF2, OCF3; un residuo alifático de Ci_4, un O-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un O-residuo alifático de C1- no sustituido; un residuo cicloalifático de C3_6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1-4 y un 0-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de Ci_4 no sustituido y un 0-residuo alifático de C1-.4 no sustituido.
De preferencia, R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; OCH2F, OCHF2, OCF3; un residuo alifático de Ci_ 4 , un O-residuo alifático de C1-4 , un S-residuo alifático de Ci-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2-residuo alifático de C1-4 , en los cuales el residuo alifático de Ci_4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido.
De manera más preferida, R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; 0-metilo; 0-etilo; 0- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; S-metilo; o S-etilo.
De manera incluso más preferida R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; metilo; etilo; 0-metilo; u 0-etilo, de preferencia representa H; F; Cl; Br; I; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; metilo; etilo; 0-metilo; u 0-etilo, De manera incluso más preferida R3 representa H; F; Cl; Br; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; OCH2F, 0CHF2, 0CF3; 0-metilo o metilo, de preferencia representa H; F; Cl; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; 0CH2F, 0CHF2, OCF3; O-metilo o metilo.
En particular R3 representa H; F; Cl; Br; CN; o metilo, de preferencia H, F, Cl, Br o CN, de manera más preferida H, Cl o Br, de manera más preferida H.
En una modalidad preferida adicional del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R4 representa un residuo alifático de Ci-i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_ )2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-résiduo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci-¿¡)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1- 4 , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1- 4 , C(=0)-0H, un C(=0)-0-residuo alifático de C1-4 un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1- no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de C1_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S(=0)2~ residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, con la condición que si R4 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de C^), un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1- , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un reaiduo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3_6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, ' bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci_ )2, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, 0-CH2-0H, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3/ C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C(=0)-0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de 01-4) 2/ OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-s, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de ??_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN y C(=0)-0H, R5 representa H o un residuo alifático de Ci_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I , N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4), un N (residuo alifático de Ci_ 4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4 un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_ 4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C (=0) - OH, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0 , un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CH F2 , OC F3 , SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S ( =0 ) -residuo alifático de Ci_4, un S ( =0 ) 2_residuo alifático de C1-4, CH2F, CH F2 , CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C ( =0 ) -OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O2, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de 01-4)2/ OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3/ CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en los cuales el residuo cicloalifático de C3_io o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera puede por su parte estar respectivamente no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, 01, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de 0-1-4) 2/ =0, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 , C (=0) -OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1- 4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, H2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, O-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1- , un S (—0)—residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)- C2H5, C(=0)-0-CH3 y C(=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-5 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, 1, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1- 4 , 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de d 4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH.
En una modalidad preferida adicional del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R4 representa la estructura parcial (T2) -^-(CR13aR13)n—R13c (T2), en la cual n representa 0, 1, 2, ó 3, de preferencia representa 1, 2 ó 3, de manera más preferida representa 1 ó 2, de manera incluso más preferida representa 1, R13a y R13b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, O2 , H2 , un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de 0?_ , OCH2F, OCHF2, OC F3 , SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S(=0)-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, 0CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 o C(=0)-0H, o juntos representan =0, de preferencia cada uno de manera independiente uno del otro representa H, F, Cl, Br, I, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, 0-residuo alifático de Ci_4 o un residuo alifático de C1-4 o juntos representan =0, de manera más preferida cada uno de manera independiente uno del otro representa H , F, Cl, Br, I, un 0-residuo alifático de Cj._4 o un residuo alifático de Ci-4 o juntos representan =0, de manera incluso más preferida cada uno de manera independiente uno del otro representa H, F, un 0-residuo alifático de Ci-4 o un residuo alifático de C 1-4 o juntos representan =0, y R13c representa un residuo alifático de C1- 4 , no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2 , un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de d-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, o representa - de preferencia cuando n es ? 0, de manera más preferida cuando n es 1 - un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3-6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2 , H2 , un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de ??-4 ) 2 , OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2 , OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_ , un S (=0) -residuo alifático de Ci_ , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, o representa - de preferencia cuando n es ? 0, de manera más preferida cuando n es 1, - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C 1-4, un S (=0) -residuo alifático de C 1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3; CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6/ un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1- no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de d-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2Hb, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci- )2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3 , un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C (=0) -OH, R5 representa H o un residuo alifático de C1-10, de preferencia un residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, o de preferencia seleccionado a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, azepanilo, -j|-N. O -j-.NW/ p -s-.N/ \ O -s-N/ o , de manera más preferida se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, C(=0)-0H, un 0-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_4, un residuo cicloalifático de C3-6, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de 01-4)2 OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2~residuo alifático de Ci_4 CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Cx-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo, piridilo o tienilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4 , un S (—O) -residuo alifático de C1- 4 , un S(=0)2_ residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-OH, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-10, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia oxetanilo u oxiranilo, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, =0, OH, un 0-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Cx_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, 0-CH2-0H, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1- 4 , y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3~6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1- , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1- 4 , un S ( =0) 2-residuo alifático de Cx- 4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH.
De preferencia, R4 representa la estructura parcial (T2) , en la cual n representa 0, 1, 2, ó 3, de preferencia representa 1, 2 ó 3, de manera más preferida representa 1 ó 2, de manera incluso más preferida representa 1, R13a y R13b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de Ci_4 o un residuo alifático de Ci-4 o juntos representan =0, de preferencia cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, un O-residuo alifático de C1-2 o un residuo alifático de Ci_2 o juntos representan =0, y R13c representa un residuo alifático de C1- 4 , no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci- , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1-4 y C(=O)-0H, o representa - de preferencia cuando n es ? 0, de manera más preferida cuando n es 1 - un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de Ci_ , C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1- no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1- 4 , 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, o representa - de preferencia cuando n es ? 0, de manera más preferida cuando n es 1 - un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de ^-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo u oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, de preferencia no sustituidos o monosustituidos o disustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, CH2F, CHF2, CF3 y 0CF3, 0CH2F, y 0CHF2, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, R5 representa H o un residuo alifático de Ci_6, de preferencia un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci- , un S (=0) 2-residuo alifático de Cx-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_ , en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 4 a 7 miembros, o de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, azepanilo, se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo , piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, C(=0)-0H, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (—0)—residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4, y un residuo cicloalifático de C3-6, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, un S-residuo alifático de C1- , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_ y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, , OH, un 0-residuo alifático de d-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1-4, C (=0) -OH, un residuo cicloalifático de C3-6, bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-10, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia oxetanilo u oxiranilo, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2_residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d-4 , C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C(=0) -0-C2H5, en los cuales el residuo alifático de Ci- 4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1- 4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci_ 4, OCH2F, OCHF2, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_ 4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SCF3 , un S-residuo alifático de Ci_ 4, un S (=0) -residuo alifático de CX-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH.
De manera más preferida, R4 representa la estructura parcial (T2) , en la cual n representa 0, 1, 2 ó 3, de preferencia representa 1 ó 2, de manera más preferida representa 1, R13a y R13b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, 1, un 0-residuo alifático de Ci_4 o un residuo alifático de Ci_4 o juntos representan =0, de preferencia cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, un 0-residuo alifático de C1-2 o un residuo alifático de C1-2 o juntos representan =0, y R13c representa un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_ , en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un 0-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-CH3, C (=0) -C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, de preferencia no sustituidos o monosustituidos o disustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, CH2F, CHF2, CF3 y 0CH2F, 0CHF2, OCF3, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, R5 representa H o un residuo alifático de Ci_4 no sustituido o un residuo alifático de C1-4 monosustituido con 0-metilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, de manera más preferida seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo y etilo, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de manera más preferida seleccionado a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, azepanilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, C(=0)-0H, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, un S-residuo alifático de Ci- 4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 está en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, de preferencia está en cada caso no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, OCH F2 , OC F3 , SC F3 , un S-residuo alifático de Ci_4, un S ( =0 ) -residuo alifático de Ci_4, un S ( =0 ) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1- 4 , C( =0)-0H, y un residuo cicloalifático de C3-6, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-6, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 4 a 7 miembros, de preferencia oxetanilo u oxiranilo, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 4 a 7 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un 0-residuo alifático de C1-4 , OCH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C (=0) -CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5.
De manera incluso más preferida, R4 representa la estructura parcial (T2) , en la cual n representa 0, 1, 2 ó 3, de preferencia representa 1 ó 2, de manera más preferida representa 1, R13a y R13b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, un 0-residuo alifático de C1- 4 o un residuo alifático de C1-4 o juntos representan =0; de preferencia cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, CH3 u 0CH3 o juntos representan =0; R13c representa un residuo alifático de C1-.4 , no sustituido o monosustituido o polisust ituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10, de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia seleccionado a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, de manera más preferida tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un arilo o heteroarilo, de preferencia fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci_ 4, OCH2F, OCHF2 , OCF3 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_ , C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-O-C2H5 y fenilo, en los cuales el fenilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido, de preferencia no sustituido o monosustituido o disustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, OCHF2, OC F3 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_ , C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, CF3 y OCF3, R5 representa H o un residuo alifático de Ci_4 no sustituido o un residuo alifático de C1-4 , el cual está monosustituido con OCH3, de preferencia H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo o CH2-OCH3, C2H4-OCH3 o C3H6-OCH3, de manera más preferida H, metilo o etilo, de preferencia representa H o un residuo alifático de C1-4 no sustituido, de preferencia H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, de manera más preferida H, metilo o etilo, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepamlo, txomorfolxnilo, y tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolmilo, tetrahidroimidazo [1, 2-a]pirazinilo, octahidropirrolo [1,2- a] pirazinilo, , dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, de preferencia un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, C(=0)-0H, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 está en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, OH, =0, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, de preferencia está en cada caso no sustituido.
De manera incluso más preferida, R4 representa la estructura parcial (T2) , en la cual n representa 0, 1, 2 ó 3, de preferencia representa 1 ó 2, de manera más preferida representa 1, R13a y R13b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, CH3 u 0CH3 o juntos representan =0, de preferencia cada uno de manera independiente uno del otro representan H o CH3, de manera más preferida H, R representa un residuo alifático de C1- 4 , de preferencia metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, un 0-residuo alifático de C1-no sustituido, y CH2F, CHF2, CF3, o representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, de manera más preferida tetrahidropiranilo o morfolinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un 0-residuo alifático de Ci- 4 no sustituido, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un arilo o heteroarilo, de preferencia fenilo o piridilo, de manera más preferida fenilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1- 4 , R5 representa H, metilo o etilo o C2H4OCH3 o C3H6OCH3, de manera más preferida H o metilo o etilo, de manera incluso más preferida metilo, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, ' tetrahidroimidazo [1, 2- a] pirazinilo, octahidropirrolo [1, 2-a] pirazinilo, \ I , dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, de preferencia un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, de manera más preferida un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, de manera más preferida un morfolinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-OCH3, 0-metilo, O-etilo, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, CH2F, CHF2, CF3, metilo, CH2CF3, CH2OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)-0H, 0-metilo, 0-etilo, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SCF3, CH2F, CHF2, CF3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo.
En particular, R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, tetrahidroimidazo [1, 2-a] pirazinilo, octahidropirrolo [1,2-a] irazinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, de preferencia un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, de manera más preferida un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, de manera incluso más preferida un morfolinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, o tetrahidroisoquinolinilo, en particular un morfolinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)-OH, C(=0)-CH3, C(=0)-OCH3, 0-metilo, 0-etilo, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF , CH2F, CHF2, CF3, metilo, CH2CF3, CH2OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, de preferencia seleccionado a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)-0H, 0-metilo, 0-etilo, 0CF3, 0CH2F, 0CHF2, SCF3, CH2F, CHF2, CF3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo.
En una modalidad preferida adicional del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; un residuo alifático de Ci-4, un 0-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo ' menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1-4 y un 0-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1- no sustituido y un 0-residuo alifático de C1- no sustituido.
De preferencia, R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; un residuo alifático de C1-4, un 0-residuo alifático de C 1-4, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S(=0)2-residuo alifático de C i_4 , en los cuales el residuo alifático de C1- puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de C 1-4 no sustituido.
De manera más preferida, R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; OCH2F, 0CHF2,. 0CF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; O-metilo; 0-etilo; 0- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; S-metilo; o S-etilo.
De manera incluso más preferida R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; metilo; etilo; O-metilo; u 0-etilo, de preferencia representa H; F; Cl; Br; I; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; metilo; etilo; O-metilo; u 0-etilo, De manera incluso más preferida R6 representa H; F; Cl; Br; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; OCH2F, 0CHF2, 0CF3; O-metilo o metilo, de preferencia representa H; F; Cl; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; O-metilo o metilo.
En particular R6 representa H; F; Cl; Br; CN; o metilo, de preferencia H, F, Cl, Br o CN, de manera más preferida H, Cl o Br, de manera más preferida H.
En una modalidad preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , el residuo R7 representa un CF3, CHF2, CH2F, CF2C1, CFC12, CH20H, CH2OCH3, un residuo alifático de C2_i0, de preferencia un residuo alifático de C2_8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de 01-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del qrupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, de preferencia un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci^4 y C(=0)-0H, con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, la unión se efectúa a través de un átomo de carbono del residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, o R7 representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c, 0-R9 o N(R10Rn), de preferencia S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c u 0-R9, en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Ci-io, de preferencia un residuo alifático de Ci-g, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de 0?- , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1- no sustituido, o en cada caso representan un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de C1-4)?, OH, =0, un 0- residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_ , C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci- , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-8, de preferencia un grupo alifático de C1-4 , el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1- 4 ) , un N (residuo alifático de Ci-.4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4,CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, con la condición que si R8a, R8b, R8c o R9 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, la unión se efectúa a través de un átomo de carbono del residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros , R10 representa un residuo alifático de C1-10, de preferencia un residuo alifático de C1-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci- )2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1- 4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -O-residuo alifático de C1- , y C (=0) -OH, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de 03-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C^, C(=O)-0H, un C(=0)-0-residuo alifático de Ci_4 un residuo cicloalifático de C3 6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, de preferencia un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d- y C (=0) -OH, con la condición que si R10 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, la unión se efectúa a través de un átomo de carbono del residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, R11 representa H o un residuo alifático de Ci_io, de preferencia un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de 01-4) 2, OH, =0 , un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2 , 0CF3 , SH, SCF3, un S-residuo alifático de CX-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, de preferencia representa un residuo alifático de Ci_i0, de manera más preferida un residuo alifático de Ci-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2/ OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosust ituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o Ri0 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-¿¡) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CH F2 , OCF3 , SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, S ( =0 ) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2,CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C( =0 ) -0H , un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2 , 0C F3 , CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci- no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de 0.1-4)2/ OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_ , S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C (=0) -0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1- no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de d-4, C¾F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C ( =0 ) -0-C2H5 , y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, N¾, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de 01- )2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, S (^0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2~residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1- y C (=0) -OH.
De preferencia, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CF2C1, CFC12, CH20H, CH2OCH3, un residuo alifático de C2-i0, de preferencia un residuo alifático de C2_s, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1- 4 , S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1- 4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F , Cl, Br, I , OH, OCH2F, OCH F2 , OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F , Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C 4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_ 4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1 -4 , un C (=0) -0-residuo alifático de C1- 4 , un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1 - no sustituido, y y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de i-Sf de preferencia un grupo alifático de C1- 4 , el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4, con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2- 8c, 0-R9, en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Ci-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de CX-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, un C (-0) -0-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_¿ en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o en cada caso representan un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, un C (=0) -O-residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de 0?_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-s, de preferencia un grupo alifático de Ci_ , el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4 , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4 . con la condición que si R8* , R8b, R8 o R9 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa N(R10R ), en el cual R10 representa un residuo alifático de C^-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci- 4 , en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, OCHF2, 0CF3, SCF3, un C(=0)-0-residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, de preferencia un grupo alifático de Ci-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4 un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_4, con la condición que si R10 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y en el cual R11 representa H o un residuo alifático de C1-10, de preferencia un residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_4, de preferencia representa un residuo alifático de Ci_i0, de manera más preferida un residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02/ OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S(=0)-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_ , en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, de manera más preferida seleccionado a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de 0?-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci- , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4,CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2CF3 y un O-residuo alifático de C1- no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R y R junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, un O-residuo alifático de Ci_4 OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de CV4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1- 4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de C1- 4 en cada caso puede estar no sustituido o monosust ituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCH F2 , OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, 0-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (-0) 2-residuo alifático de Ca-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3 , un S-residuo alifático de Ci_4, un S(=0)-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C 1-4, CH2F, CHF2) CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH.
De manera más preferida, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CF2C1, CFC12, CH20H, CH2OCH3, o un residuo alifático de C2_8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1- 4 , un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4 , en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_ no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1- 4 , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un C(=0)-0-residuo alifático de C1-4 , un S-residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1- 4 , CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo gue consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2 CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-s, de preferencia un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de Cx-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -O-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2/ CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4. con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa S-R8a, S (=0) -R8b, S(=0)2-R8c, u 0-R9, en los cuales R8d, R8 , R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Ci_8, de preferencia un residuo alifático de Ci-5, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, CH2F, CHF2, CF3, un C (=0) -0-residuo alifático de C1- 4 , y un residuo alifático de C1-4 en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1- 4 no sustituido, o en cada caso representan un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1- 4 , 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCII2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede estar puenteado, de preferencia está puenteado, a través de un grupo alifático de Ci-s, de preferencia un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de 0?_4, un S ( =0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -O-residuo alifá-ico de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifá~ico de Ci_<¡, con la condición que si R8a, R8b, R8c o R9 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloali fático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa N(R10R ), en el cual R representa un residuo alifático de Cx-8, de preferencia un residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4 , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4 , y un residuo alifático de Ci_4 en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, un S-residuo alifático de C1- , un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar puenteado, de preferencia está puenteado, a través de un grupo alifático de Ci-s, de preferencia un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S ( =0 ) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -O-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4, con la condición que si R10 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R11 representa H o un residuo alifático de Ci-6, de preferencia un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4, de preferencia representa un residuo alifático de C1-6, de manera más preferida un residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S(=0)-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia seleccionado a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo , pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Cx-4r un S(=0)-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_ , en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respecti amente no sustituidos o monosust ituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_ , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, -Q , , bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_ no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, un 0-residuo alifático de d-4, 0CH2F, OCHF2 , OCF3 , O-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S ( =0 ) -residuo alifático de C1-4, un S ( =0 ) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, y C( =0)-0H.
De manera incluso más preferida, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CH20H, CH20CH3, o un residuo alifático de C2_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de CX-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4 en los cuales el residuo alifático de Ci- en cada caso no está sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10, de preferencia un residuo cicloalifático de C3-6, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4/ un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_ , CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con OH o un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido . y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-4 no sustituido, con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c, u 0-R9, en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Ci_8, de preferencia un residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0 ) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de d-4 no sustituido, o en cada caso representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de 0?-4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso puede estar puenteado, de preferencia está puenteado, a través de un grupo alifático de 0?-8 no sustituido, de preferencia un grupo alifático de Ci_4 no sustituido, con la condición que si R8a, R8b, R8c o R9 representan un residuo heterocicloalif tico de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa N ( R^R11 ) , en el cual R10 representa un residuo alifático de Ci_8, de preferencia un residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, un C (=0) -O-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4 en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de d-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de C i _4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci _ , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de C 1-4, CH2 F , CH F2 , CF3 , y un residuo alifático de C] -4 , en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está en cada caso puenteado a través de un grupo alifático de Cx-8 no sustituido, de preferencia un grupo alifático de C1-4 no sustituido, con la condición que si R1 0 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R1 1 representa H o un residuo alifático de C 1-4 no sustituido, de preferencia seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, de manera más preferida seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo y etilo, de preferencia representa un residuo alifático de C1- no sustituido, de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, de manera más preferida se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo y etilo o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y azetidinilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de d-4, C¾F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros formado por R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci- , 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, bencilo, fenilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, 0CH3, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, 0-CH2-0H, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4.
De manera incluso más preferida, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CH2OH, CH2OCH3, o un residuo alifático de C2_6, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo y propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2 ) -CH3 ) , no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S(=0)-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4,OCH2F, 0CHF2, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, CF3, CH2F, CHF2,y un residuo alifático de C1-4, de manera más preferida en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, y un 0-residuo alifático de Ci_4, de preferencia 0-metilo, de manera incluso más preferida en cada caso no sustituido, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3_6, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de piperidinilo (de preferencia piperidin-4-ilo o piperidin-3-ilo) , tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S(=0)-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, de manera más preferida en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, y un 0-residuo alifático de C1-4, de preferencia 0-metilo, de manera incluso más preferida en cada caso no sustituido, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso no está sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1- no sustituido, de preferencia a través de un grupo alifático de C1-2 no sustituido, con la condición que si R7 es un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c, u 0-R9, en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Ci-6, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo y propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C:_4, un C (=0) -0-residuo al ifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2~residuo alifático de C 1-4, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1- , de manera más preferida en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, y un 0-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso no está sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-6, de preferencia ciclopropilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, de preferencia oxetanilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C 1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Cx-4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un 0-residuo alifático de C 1-4, CH2F, CHF2/ CF3, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con OH o un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso puede estar puenteado, de preferencia está puenteado, a través de un grupo alifático de C1-4 no sustituido, con la condición que si R8a, R8 , R8c o R9 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa N(R10R1:L), en el cual R10 representa un residuo alifático de C1-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, Olí, =0, un O-residuo alifático de C 1-4, un C (=0) -O-residuo alifático de C 1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C 1-4, un S (=0) 2_residuo alifático de C 1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, de preferencia un residuo alifático de C!_6 no sustituido, de manera más preferida seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y n-hexilo, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso no está sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3_6, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de piperidinilo (de preferencia piperidin-4-ilo o piperidin-3-ilo) , tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, un residuo alifático de Ci-4 y un 0-residuo alifático de Cx_4, de manera incluso más preferida en cada caso no sustituido, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso no está sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-4 no sustituido, con la condición que si R representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R11 representa H o un residuo alifático de Ci-4 no sustituido, . de preferencia representa un residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, de preferencia representa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, y un residuo alifático de C1-4 en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con OH o un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido .
Más preferido, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CH2OH, CH2OCH3, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4 , de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, y un O-residuo alifático de C1-4 , de preferencia O-metilo, de manera más preferida en cada caso no sustituido, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido, o representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, de preferencia representa ciclopropilo o tetrahidropiranilo, de manera más preferida ciclopropilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, y un O-residuo alifático de C1-4, de preferencia O-metilo, de manera más preferida en cada caso no sustituido, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso no está sustituido, y en los cuales el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo pueden en cada caso estar opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia a través de un grupo alifático de C1-2 no sustituido, con la condición que si R7 representa piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, el piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c, u 0-R9, en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo y propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, N (residuo alifático de Ci-4) 2 y un O-residuo alifático de C1-4 , en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido, o en cada caso representan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, de preferencia ciclopropilo u oxetanilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un O-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4, de preferencia en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, y un O-residuo alifático de C1-4, de manera más preferida en cada caso no sustituido, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido, y en los cuales el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo pueden en cada caso estar opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de C1-4 no sustituido, con la condición que si R8a, R8b, R8c o R9 representan piperidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo, cada uno de estos residuos está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa N (R10R11) , en el cual R10 representa un residuo alifático de Ci_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, =0, OH, y 0-metilo, de preferencia no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, y 0-metilo, de manera más preferida no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F y 0-metilo, de preferencia representa un residuo alifático de Ci_6 no sustituido, de manera más preferida seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y n-hexilo, R11 representa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, de preferencia metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, de manera más preferida metilo o etilo, o Rlü y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1- 4 , y un residuo alifático de C1-4 , de manera más preferida no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl y un O-residuo alifático de Ci_4, de preferencia forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido.
En particular, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CH2OH, CH2OCH3, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH (CH3) (C2H5) , C ( CH3 ) 2 ( C2H5 ) , etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C ( =CH2 ) -CH3 ) , CH2-OCH3, C2H4-OCH3, C3H6-OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclobutilo, o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido, o R7 representa S-R8a, S (=0) -R8b, S(=0)2-R8c, u 0-R9, en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un N (residuo alifático de Ci-4)2, y un 0-residuo alifático de Ci-4, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, OH, N(CH3)2, 0-metilo y 0-etilo, o en cada caso representan CH2-ciclopropilo u oxetanilo, de preferencia, R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo, CH2-CH2-F, CH2CHF2, CH2-0CH3, CH2CH2-0CH3, CH2CH2- ((¾)2, CH2-ciclopropilo u oxetanilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso no está sustituido, o R7 representa N(R10RU), en el cual R10 representa metilo, etilo, C(=0)-CH3, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo, R representa H, metilo o etilo, de preferencia metilo o etilo, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido.
Se prefiere particularmente un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , en la cual R1 representa la estructura parcial (TI) , -(CR12aR12b) (T1), en la cual m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 2, de manera más preferida 2, y R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, CH3 u OCH3 o juntos representan =0, de manera más preferida H, F, OH o CH3, de manera incluso más preferida H, R12c representa un residuo alifático de C1- 4 , de preferencia metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, no sustituido o monosust ituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, OH, S(=0)2-CH3, un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia O-metilo y O-ter-butilo, y CH2F, CHF2, CF3, de preferencia representa un residuo alifático de Ci_4, de preferencia metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, de preferencia O-metilo y O-ter-butilo, y CH2F, CHF2, y CF3, o representa un residuo cicloalifático de C3-i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, de preferencia O-metilo y O-etilo, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci-4 no sustituido, de preferencia metilo o etilo, o en la cual m es 0, 1 ó 2, de manera más preferida 0, y Ri2a ^ Ri2b cacja uno ^? manera independiente uno del otro representan H, F, CH3 u 0CH3; y R12c representa un arilo o heteroarilo, de preferencia fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , OCF3, OCH2F, OCHF2, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=0)2-CH3, SCF3, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-CH3, C(=0) -C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 y fenilo, de preferencia representa un arilo o heteroarilo, de preferencia fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 , C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C (=0) -O- C2H5 y fenilo, en los cuales el fenilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido, de preferencia no sustituido o monosustituido o disustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F , Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1- 4 , 0CH2F, OCH F2 , 0C F3 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C( =0)-CH3, C(=0)-C2H5, C( =0 ) -0-CH3 y C ( =0 ) -O-C2H5 , de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, CH2F, CHF2, CF3 y OCF3, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; CH2F, CHF2, N02; OCH2F, OCHF2, OCF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; CH2-OH; CH2-0-CH3; CH2-CH2-0H; CH2-CH2-OCH3; O-metilo; O-etilo; 0-(CH2)2-0-CH3; 0-(CH2 ) 2-OH; S-metilo; S-etilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; de preferencia representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; N02; OCH2F, OCHF2, OCF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; CH2-OH; O-metilo; O-etilo; O- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; S-metilo; S-etilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; OCH2F, OCHF2, OCF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; O-metilo; 0-etilo; O- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; S-metilo; o S-etilo, R4 representa la estructura parcial (T2) -^-(CR13aR13b)n—R13c (T2), en la cual n representa 0, 1, 2 ó 3, de preferencia representa 1 ó 2, de manera más preferida representa 1, R13a y R13b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, CH3 u OCH3, o juntos representan =0, de preferencia cada uno de manera independiente uno del otro representan H o CH3, de manera más preferida H, R13c representa un residuo alifático de Ci_4, de preferencia metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y CH2F, CHF2, CF3, o representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, de manera más preferida tetrahidropiranilo o morfolinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o representa un arilo o heteroarilo, de preferencia fenilo o piridilo, de manera más preferida fenilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl , Rr, I, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_4, R5 representa H, metilo o etilo, C2H4OCH3 o C3H6OCH3, de manera más preferida H o metilo, de manera incluso más preferida metilo, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, de preferencia un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, -N tetrahidroimidazo [l,2-a]pirazinilo, octa idropirrolo [1,2- a] pirazinilo r dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, de preferencia un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, de manera más preferida un morfolinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)-0H, 0-metilo, 0-etilo, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SCF3, CH2F, CHF2, CF3, C(=0)-CH3, C(=0)-OCH3, CH2CF3, CH2OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, metilo, etilo, n-propílo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, de preferencia seleccionado a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)-OH, O-metilo, O-etilo, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, CH2F, CHF2, CF3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; OCH2F, OCHF2, OCF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; O-metilo; 0-etilo; 0- (CH2) 2-0-CH ; 0-(CH2)2-OH; S-metilo; o S-etilo, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CH20H, CH20CH3, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH (CH3) (C2H5) , C (CH3) 2 (C2H5) , etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2 ) -CH3 ) , CH2-0CH3, 02?4-???3, C3H6-OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido, o R7 representa S-R8a, S(=0)-R8b' S(=0)2-R8c u 0-R9 en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un N (residuo alifático de 01-4)2, y un 0-residuo alifático de C1-4, de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, OH, N(CH3)2, 0-metilo y 0-etilo, o en cada caso representan CH2-ciclopropilo u oxetanilo, de preferencia, R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo, CH2-CH2-F, CH2CHF2, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, CH2CH2-N(CH3)2, CH2-ciclopropilo u oxetanilo, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido, o R7 representa N(R10R ), en el cual R10 representa metilo, C(=0)-CH3, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo, R11 representa H, metilo o etilo, de preferencia metilo o etilo, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido.
En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de conformidad con la fórmula general (I) , R1 representa fenilo o piridilo, de preferencia fenilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o disustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, OCH3, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, y CH3, o representa CH2CH2-ter-butilo, R2 representa CH2F, CHF2, CF3; metilo; etilo; iso-propilo; O-metilo; o ciclopropilo, de preferencia representa metilo; R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; metilo; u O-metilo; de preferencia representa H, R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, de preferencia un morfolinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido con metilo; R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; metilo; u O-metilo; de preferencia representa H, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, etilo, n-propilo, 2-propilo ( iso-propilo) , ter-butilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo o tetrahidropiranilo, R7 representa S-R8a, S (=0) -R8b' S(=0)2-R8c u O-R9 en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan metilo, etilo, 2-propilo, o ter-butilo, o R6 representa N (R10R1:L) , en el cual R10 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, o ter-butilo, R11 representa H, metilo o etilo, de preferencia metilo o etilo, o R9 y R10 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo.
Se prefieren de manera especialmente particular los compuestos de conformidad con la fórmula general (I) que se seleccionan a partir del grupo que comprende: 1 2-etilsulfanil-N- [ (3-fluorofenil) -metil] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida ; 2 N- [ ( 4-clorofenil ) -metil] -2-etilsulfanil-6-metil-4 -morfolin- -il-benzamida ; 3 N- (4, 4-dimetil-pentil) -2-etilsulfañil- 6-meti 1-4-morfolin-4 -il-benzamida ; 4 N- [ ( 4 -clorofenil ) -metil] -2-etilsulfanil-6-metil- 4- [ (3R) -3-metil-morfolin-4-il] -benzamida ; 5 N- (4, 4-dimetil-pentil) -2-etilsulfanil-6-metil-4- [ (3R) -3-metil-morfolin-4-il] -benzamida; 6 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (etilsulfinil ) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 7 N- (4, 4-dimetil-pentil) -2- (etilsulfinil ) -6-metil-4-morfolin- -il-benzamida; 8 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (etilsulfonil ) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 9 N- (4, 4-dimetil-pentil) -2- (etilsulfonil ) -6-metil- 4-morfolin-4-il-benzamida; 10 N- [ ( 4-clorofenil) -metil] -2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4 -il-benzamida ; 11 N- [ ( 4-clorofenil) -metil ] -2-etoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 12 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida ; 13 N-[(4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6-propil-benzamida ; 14 N- [( 4-clorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida ; 15 N-[(4-clorofenil) -metil] -2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin- -il-benzamida ; 16 N- [ ( -clorofenil) -metil] -2-ciclopentil-6-metil-4 -morfolin-4-il-benzamida; 17 N- [ (4-fluorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 18 2-ciclopropil-N- [ ( 4 -fluorofenil) -metil] -6-metil-4-morfolin- 4 -il-benzamida; 19 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il- 6- (trifluorometil) -benzamida; 20 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (difluoro-metil ) -6-metil-4-morfolin-4 -il-benzamida, 21 2-isopropenil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4- (trifluorometil ) -fenil] -metil] -benzamida; 22 2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4- (trifluorometil ) -fenil] -metil] -benzamida; 23 2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4- (trifluorometiloxi) -fenil] -metil] -benzamida; 24 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4- ( trifluorometil ) -fenil] -metil] -benzamida; 25 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4-( trifluorometiloxi ) -fenil] -metil] -benzamida; 26 N- [ ( 3-fluorofenil ) -metil] -2-metil-4-pirrolidin-l-il-6- ( trifluorometil ) -benzamida; 27 N- [ (3-fluorofenil) -metil] -2-metil-4-piperidin-l-il-6- (trifluorometil ) -benzamida, 28 2-ciclopropil-N- [ (3R) -3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil ] -6-metil-4-morfolin-4 -i 1-benzamida ; 29 2-ciclopropil-N- [ (3S) -3-hidroxi-4, 4-dimetil- pentil ] -6-metil-4-morfolin-4 -i1-benzamida; 30 N- [ (3R) -3-hidroxi-4, 4-dimetil-pentil ] -2-isopropil-6-metil-4 -morfolin-4 -il-benzamida; 31 N- [ (3S) -3-hidroxi-4, 4-dimetil-pentil] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin- -il-benzamida; 32 2-ciclopropil-N- (2-hidroxi- , 4-dimetil-pentil) -metil-4-morfolin-4-il-benzamida ; 33 N- (2-hidroxi-4 , -dimetil-pentil) -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida ; 34 N- [ (5-cloro-piridin-2-il) -metil] -2-isopropil-6-metil-4 -morfolin-4 -il-benzamida ; 35 2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [5- ( trifluorometil ) -piridin-2-il ] -metil] -benzamida; 36 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [5- (trifluorometil ) -piridin-2-il] -metil] -benzamida; 37 N- [ ( 4 -clorofenil ) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-i 6-tetrahidro-furan-3-il-benzamida; 38 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- [ (3R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida ; 39 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-isopropil-4 morfolin-4-il-benzamida; 40 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metoxi-4 morfolin-4-il-benzamida ; y 41 N- [ ( 4 -clorofenil ) -metil] -2, 6-dietil-4-mor olin-il-benzamida , opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros , en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
Los compuestos sustituidos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) antes mencionada y los estereoisómeros correspondientes y también las sales y solvatos correspondientes respectivos son toxicológicamente seguros y por lo tanto son apropiados como ingredientes activos farmacéuticos en composiciones farmacéuticas.
La presente invención por lo tanto se refiere también a una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), en cada caso opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o un solvato, en particular hidrato, del mismo, y también opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención son apropiadas en particular para la modulación de los canales de K+ KCNQ2/3, de preferencia para la inhibición del canal de K1 KCNQ2/3 y/o la estimulación del canal de K+ KCNQ2/3, es decir éstos ejercen un efecto agonista o antagonista.
De igual manera, las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención de preferencia son apropiadas para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K4 KCNQ2/3.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención es apropiada para administración a adultos y niños, incluyendo infantes en edad de caminar y bebés.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención se puede preparar como una forma farmacéutica liquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, aspersiones, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, emplastes, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma de multiparticulado, por ejemplo en forma de comprimidos o gránulos, si fuera apropiado compactados como tabletas, decantados en cápsulas o suspendidos en un liquido, y también ser administrado tanto.
Además de por lo menos un compuesto sustituido de la fórmula general (I), opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros , en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o un solvato, en particular hidrato, del mismo, la composición farmacéutica de conformidad con la invención convencionalmente puede contener auxiliares farmacéuticos fisiológicamente aceptables adicionales los cuales, por ejemplo, se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste de excipientes, materiales de relleno, solventes, diluyentes, sustancias tensoactivas , colorantes, conservadores, agentes de voladura, aditivos para deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los auxiliares fisiológicamente aceptables y también las cantidades de los mismos que se van a utilizar dependen de si la composición farmacéutica se va a aplicar por vía oral, por vía subcutánea, por vía parenteral, intravenosa, intraperitoneal , intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo a infecciones de la piel, las membranas mucosas y de los ojos. Las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, comprimidos, gotas, jugos y jarabes de preferencia son apropiadas para aplicación oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones en polvo que se pueden reconstituir fácilmente y también las aspersiones de preferencia son apropiadas para aplicación parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos sustituidos de conformidad con la invención utilizados en la composición farmacéutica de conformidad con la invención en un depósito, en una forma disuelta o en un emplaste, y agregando agentes adicionales que promuevan la penetración de la piel si fuera apropiado, son preparaciones para aplicación percutánea apropiadas. Las formas de preparación aplicable por via oral o percutánea pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de conformidad con la invención también en una manera retardada.
Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención se pueden preparar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tal como son descritos por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor) , 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, en particular en la Parte 8, Capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se introduce con la presente a manera de referencia y forma parte de la descripción. La cantidad que se va a administrar al paciente de los compuestos sustituidos respectivos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) antes indicada puede variar y depende por ejemplo del peso o edad del paciente y también del tipo de aplicación, la indicación y la severidad del trastorno. De manera convencional, se aplican 0.001 a 100 mg/kg, de preferencia 0.05 a 75 mg/kg, de manera particularmente preferida 0.05 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del paciente de por lo menos un compuesto de conformidad con la invención.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia es apropiada para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3. La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia es más apropiada para el tratamiento y/o profilaxis de una o más enfermedades y/o trastornos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia es particularmente apropiada para el tratamiento de dolor, de manera más particularmente preferida de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor muscular, y más particularmente para el tratamiento de dolor neuropático.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención de preferencia también es apropiada para el tratamiento y/o profilaxis de epilepsia.
La presente invención también se refiere a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o un solvato, en particular hidrato, del mismo, y también opcionalmente de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la modulación de los canales de K+ KCNQ2/3, de preferencia para uso en la inhibición y/o estimulación del canal de K+ KCNQ2/3.
La presente invención por lo tanto también se refiere a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o un solvato, en particular hidrato, del mismo, y también opcionalmente de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Se da preferencia a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o un solvato, en particular hidrato, del mismo, y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
Se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de manera más particular dolor neuropático.
También se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la 'profilaxis y/o tratamiento de epilepsia .
La presente invención también se refiere a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y también opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la modulación de los canales de K+ KCNQ2/3, de preferencia para la inhibición y/o estimulación del canal de K+ KCNQ2/3.
La presente invención por lo tanto también se refiere a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y también opcionalmente de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Se da preferencia a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, especialmente dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia .
Se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de manera más particular dolor neuropático .
También se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la profilaxis y/o tratamiento de epilepsia.
La presente invención también se refiere a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y también opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3.
Se da preferencia a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
Se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, en particular dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, de manera más particular dolor neuropático .
También se da preferencia particular a por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) y opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de epilepsia.
Otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3, en un mamífero, de preferencia de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, de preferencia dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) .
La efectividad contra el dolor se puede mostrar, por ejemplo, en el modelo de Bennett o Chung (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. y Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), mediante experimentos de retiro de la cola (por ejemplo de conformidad con D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o mediante la prueba de formalina (por ejemplo de acuerdo a D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174). La efectividad contra epilepsia se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de ratón DBA/2 (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg ' s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336) .
Los compuestos de conformidad con la invención de preferencia tienen un valor de CE5o de no más de 10000 nM o no más de 8000 nM, de manera más preferida no más de 7000 nM o no más de 6000 nM, de manera incluso más preferida no más de 5000 nM o no más de 3000 nM, de manera incluso más preferida no más de 2000 nM o no más de 1000 nM, de manera incluso más preferida no más de 800 nM o no más de 700 nM, de manera incluso más preferida no más de 600 nM o no más de 500 nM, de manera incluso más preferida aún no más de 400 nM o no más de 300 nM, de manera más preferida no más de 200 nM o no más de 150 nM y especialmente no más de 120 nM o no más de 100 nM. Los métodos para determinar el valor de CE50 son conocidos por el experto en la técnica. El valor de CE50 de preferencia se determina mediante fluorimetria, de manera particularmente preferida como se describe más adelante bajo "experimentos farmacológicos".
La invención también provee procedimientos para la preparación de los compuestos sustituidos de conformidad con la invención.
Los compuestos químicos y componentes de reacción utilizados en las reacciones y esquemas de reacción descritos más adelante se pueden conseguir comercialmente o en cada caso pueden ser preparados utilizando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica.
Las reacciones descritas se pueden llevar a cabo cada una bajo las condiciones convencionales con las cuales está familiarizado el experto en la técnica, por ejemplo con respecto a la presión o el orden en el cual se agregan los componentes. Si fuera apropiado, el experto en la técnica puede determinar el procedimiento óptimo bajo las condiciones respectivas efectuando pruebas preliminares sencillas. Los productos intermediarios y finales que se obtienen utilizando las reacciones descritas anteriormente en la presente solicitud se pueden purificar y/o aislar cada uno, si se desea y/o fuera requerido, utilizando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Los procedimientos de purificación apropiados son por ejemplo procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos tales como cromatografía en columna o cromatografía preparativa. Todos los pasos de procedimiento descritos más adelante, así como la purificación y/o aislamiento respectivo de los productos intermediarios o finales, se pueden efectuar parcialmente o completamente bajo una atmósfera de gas inerte, de preferencia bajo una atmósfera de nitrógeno.
Si los compuestos sustituidos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) antes mencionada (I) se obtienen, después de la preparación de los mismos, en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, de preferencia en forma de sus racematos u otras mezclas de sus diversos enantiómeros y/o diastereómeros, éstos se pueden separar y si fuera apropiado aislar utilizando procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos incluyen procedimientos de separación cromatográfica, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o bajo presión elevada, de preferencia procedimientos de MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. Estos procedimientos permiten que los enantiómeros individuales, por ejemplo sales diastereoméricas formadas por medio de HPLC de fase estacionaría quiral o por medio de cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-) -tartárico o ácido (+)-10-alcanforsulfónico, se puedan separar uno del otro.
ESQUEMA. GENERAL DE REACCION I (Síntesis de los precursores SM01-SM06) SM01 S 02 SM03 S 04 SM05 SNI06 En la literatura especializada actual se conoce una pluralidad de síntesis de y rutas de síntesis para compuestos de la fórmula general SM01 a SM06 con un patrón de sustitución muy amplio para los residuos R2 a R7. Los intermediarios previamente desconocidos de las fórmulas generales SM01 a SM06 con patrones de sustitución similares para los residuos R2 a R7 como se indica más adelante y cuyas síntesis no se describen con mayor detalle pueden ser producidos por el experto en la técnica de conformidad con estos métodos conocidos o mediante combinación de los métodos conocidos.
ESQUEMA GENERAL DE REACCION 02 IM11 En etapa 01 las anilinas de la fórmula general SM01 se pueden transformar en las 4-bromo-anilinas de la fórmula general IM01 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo utilizando un reactivo para bromación apropiado, por ejemplo bromo o N-bromosuccinimida .
En etapa02 las 4-bromo-anilinas de la fórmula general IM01 se pueden transformar en los 4-bromo-benzonitrilos de la fórmula general IM02 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante tratamiento de la solución de diazonio correspondiente, preparado a partir de I 01 utilizando un reactivo para diazotación apropiado, por ejemplo nitrito de sodio y ácido mineral o nitritos orgánicos, con una solución de cianuro de cobre (I) en cianuro de sodio acuoso.
En etapa03, etapa06, y etapa13 los benzonitrilos de las fórmulas generales IM02, IM04, e IM10 se pueden transformar en las benzamidas N-sustituidas de las fórmulas generales IM03, IM05, y I respectivamente de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante hidrólisis de los nitrilos para obtener las carboxamidas correspondientes seguido por tratamiento con reactivos para alquilación de la fórmula general R1-CH2-X en la cual X representa halógeno o un éster de ácido sulfónico, por ejemplo mesilato, de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, o de manera alternativa mediante hidrólisis de los nitrilos para obtener los ácidos carboxilicos correspondientes, seguido por tratamiento con aminas de la fórmula general R1-CH2-NH2 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo utilizando un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, , ' , N ' -tetrametiluronio, o de manera alternativa mediante reducción de los nitrilos para obtener los aldehidos correspondientes, por ejemplo utilizando hidruro de di-isobutilaluminio, seguido por oxidación para obtener los ácidos carboxilicos correspondientes, por ejemplo utilizando clorito de sodio, seguido por tratamiento con aminas de la fórmula general R1-CH2-NH2 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica.
En etapa04, etapa05, etapal4, y etapal7 los 4-halógeno-benzonitrilos de las fórmulas generales IM02, IM12 y SM02, o las 4-halógeno-benzamidas de la fórmula general IM03 respectivamente, se pueden transformar en los 4-amino-bencenonitrilos de las fórmulas generales IM04, I 10 e IM11 o las 4-halógeno-benzamidas de la fórmula general ??05 respectivamente, con aminas de la fórmula general HNR4R5 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante calentamiento convencional o en microondas, sin disolver o en solución, por ejemplo en acetonitrilo, dimetilformamida, dioxano, N-metil-2-pirrolidona o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina , N,N-di-isopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, ter-butóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, opcionalmente mediante adición de un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo tetrakis (trifenilfosfin) -paladio, bis (díbencilidenacetona) -paladio ( 0 ) , o tris (díbencilidenacetona) -dipaladio (0) , opcionalmente en presencia de un ligando adicional, por ejemplo (2-bifenil) di-ter-butilfosfina ó 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo .
En etapa07 y etapa08 los 4-amino-2-metoxi-benzonitrilos de la fórmula general IM04 o las 4-amino-2-metoxi-benzamidas N-sustituidas de la fórmula general IM05 se pueden transformar en los 4-amino-2-hidroxi-benzonitrilos de la fórmula general IM06 o las 4-amino-2-hidroxi-benzamidas N-sustituidas de la fórmula general IM07 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, utilizando un reactivo para 0-desmetilación apropiado, por ejemplo tribromuro de boro.
En etapa09 y etapalO los -amino-2-hidroxi-benzonitrilos de la fórmula general IM06 o las 4-amino-2-hidroxi-benzamidas N-sustituidas de la fórmula general IM07 se pueden transformar en los ésteres del ácido trifluoro-metansulfónico correspondientes IM08 and IM09 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, utilizando N-fenil-bis (rifluorometan-sulfonamida) anhídrido o trifluorometansulfónico, opcionalmente en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina o carbonato de cesio.
En etapall, etapal2, etapal5, y etapa16 los ésteres 2-carbamoilfenílicos del trifluorometansulfónico de las fórmulas generales IM08 y SM09 o los 2-halógeno-benzonitrilos de las fórmulas generales, IM11 y SM02, se pueden transformar en los intermediarios de la fórmula general IM12, IM10, o la benzamida de la fórmula general I (etapal2) de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica con compuestos de la fórmula general Y-R7, en la cual Y representa hidrógeno, un metal o residuo organometálico, por ejemplo sodio, bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, tributilestaño o ácido borónico, o un residuo para formar un reactivo organometálico, de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante calentamiento convencional o en micro-ondas, sin diluir o en solución, por ejemplo en acetonitri lo , dimetilformamida , dioxano, N-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano , metanol o etanol, opcionalmente en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina , carbonato de potasio, carbonato de cesio, ter-butóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, opcionalmente mediante adición de un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo tetrakis ( trifenil osfin) -paladio, bis (dibencilidenacetona) -paladio(O), tris (dibencilidenacetona) -dipaladio ( 0 ) , [1,3-bis (difenilfosfino) propano] -dielorónique1 ( II ) o acetilacetonato de hierro (III), opcionalmente en presencia de un ligando adicional, por ejemplo ( 2-bifenil ) di-ter-butilfosfina ó 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo .
ESQUEMA GENERAL DE REACCION III etapa21 etapa20 ESQUEMA GENERAL DE REACCION III (cont.) SM04 IM15 etapa21 etapa20 IM16 IM17 etapa24 etapa25 I En etapal7 las anilinas de la fórmula general SM03 se pueden transformar en las 4 -bromo-anilinas de la fórmula general IM13 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo utilizando un reactivo para bromación apropiado, por ejemplo bromo o N-bromosuccinimida .
En etapal8, las 4-bromo-anilinas de la fórmula general IM13 se pueden transformar en los ésteres del ácido 4-amino-benzoico de la fórmula general IM14 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo utilizando monóxido de carbono mediante adición de un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo tetrakis (trifenilfosfin) -paladio o acetato de paladio(II), opcionalmente en presencia de un ligando adicional, por ejemplo , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno, opcionalmente en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina .
En etapal9, los ésteres del ácido 4-amino-benzoico de la fórmula general IM14 se pueden transformar en los ésteres del ácido 4-halógeno-benzoico de la fórmula general IM15 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante tratamiento de la solución de diazonio correspondiente, preparado a partir de I 14 utilizando un reactivo para diazotación apropiado, por ejemplo nitrito de sodio y ácido mineral o nitritos orgánicos, con un halogenuro de cobre (I) .
En etapa20 y etapa21 los ésteres del ácido 4-halógeno-benzoico de las fórmulas generales SM04 e IM15 se pueden transformar en los ésteres del ácido 4-amino-benzoico de las fórmulas generales IM16 e IM17 respectivamente, con las aminas de la fórmula general HNR4R5 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante calentamiento convencional o en micro-ondas, sin diluir o en solución, por ejemplo en acetonitrilo, dimetilformamida , dioxano, N-metil-2- pirrolidona o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, ter-butóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, opcionalmente mediante adición de un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo tetrakis (trifenilfosfin) -paladio, bis (dibencilidenacetona) -paladio ( 0 ) , o tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) , opcionalmente en presencia de un ligando adicional, por ejemplo (2-bifenil) di-ter-butilfosfina ó 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo .
En etapa22 y etapa23 los ésteres del ácido 2-halógeno-benzoico de las fórmulas generales SM04 e IM16 se pueden transformar en los intermediarios de las fórmulas generales IM15 e IM17 respectivamente de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica con compuestos de la fórmula general Y-R7, en la cual Y representa hidrógeno, un metal o residuo organometálico, por ejemplo sodio, bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, tributilestaño o ácido borónico, o un residuo para formar un reactivo organometálico, de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante calentamiento convencional o en micro-ondas, sin diluir o en solución, por ejemplo en acetonitrilo, dimetilformamida, dioxano, N-metil-2- pirrolidona, tetrahidrofurano, metanol o etanol, opcionalmente en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, ter-butóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, opcionalmente mediante adición de un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo tetrakis ( trifenilfosfin) -paladio, bis (dibencilidenacetona) -paladio(O), tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) , [1,3-bis (difenilfosfino) propano] -dicloroníquel ( II ) o acetilacetonato de hierro (III) , opcionalmente en presencia de un ligando adicional, por ejemplo ( 2-bifenil ) di-ter-butilfosfina ó 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo .
En etapa24 las 4-aminopent-3-en-2-onas de la fórmula general SM05 pueden reaccionar con los ésteres del ácido 3-oxocarboxílico de la fórmula general SM06 para producir los ésteres del ácido 4-amino-benzoico de la fórmula general IM17, por ejemplo mediante calentamiento en un solvente apropiado, por ejemplo ácido acético.
En etapa25 los ésteres del ácido benzoico de la fórmula general IM17 se pueden convertir para producir las amidas de la fórmula general I con aminas de la fórmula general R1-CH2-NH2 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante la adición de trimetil-aluminio, o mediante hidrólisis del éster para producir el ácido carboxilico correspondiente seguido por reacción con aminas de la fórmula general R1-CH2 -NH2 de conformidad con los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo utilizando un reactivo para copulación apropiado, por ejemplo hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il ) -N, , N ' , N ' -tetrametiluronio .
Los compuestos de la fórmula general I asi obtenidos se pueden transformar adicionalmente para introducir y/o intercambiar uno o más de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 mediante reacciones sencillas de derivatización conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo reacciones de esterificación, de formación de éster, de formación de amida, de eterificación, de escisión de éter, de oxidación, de reducción, de hidrogenación, de sustitución o de copulación cruzada.
La invención se describirá de aquí en adelante en la presente solicitud con ayuda de una cantidad de ejemplos. Esta descripción está pensada simplemente a manera de ejemplo y no limita la idea general de la invención .
EJEMPLOS La indicación "M" son indicaciones de concentración en moles/1, "d" significa días, "salmuera" significa solución de cloruro de sodio acuosa saturada, "h" significa hora(s), "MS" significa espectrometría de masas, "TA" significa temperatura ambiente (23 + 7°C), "CCF" significa cromatografía en capa fina, "v/v" significa volumen en volumen.
Los rendimientos de los compuestos preparados no están optimizados. Todas las temperaturas no están corregidas.
La fase estacionaría utilizada para la cromatografía en columna es gel de sílice 60 (0.04 - 0.063 mm) de E. Merck, Darmstadt.
Todos los materiales de partida que no estén descritos explícitamente se pueden conseguir comercialmente (los detalles de proveedores tales como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc. Se pueden encontrar en la base de datos de compuestos químicos disponibles Symyx® de MDL, San Ramón, E.Ü.A. o en la base de datos SciFinder© de la ACS, Washington DC, E.U.A., respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya ha sido descrita en forma precisa en la literatura especializada (las pautas experimentales se pueden encontrar en la base de datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, Los Países Bajos o la base de datos SciFinder® de la ACS, Washington DC, E.U.A., respectivamente, por ejemplo) o se pueden preparar utilizando los métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Las relaciones de mezclado de solventes o eluyentes para cromatografía están especificadas en v/v.
Todos los productos intermediarios y compuestos de ejemplo se caracterizan analíticamente por medio de espectroscopia 1H-RMN. Además, los análisis de espectroscopia de masas (MS, m/z para [M+H]+) se efectúan para todos los compuestos de ejemplo y productos intermediarios seleccionados.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE EJEMPLO SÍNTESIS DEL EJEMPLO 1 2-etilsulfanil-N- [ (3-fluorofenxl) -metil] -6-metil-4- morfolin-4-il-benzamida a) Síntesis de 4-cloro-2-et ilsulfanil-6-metil-benzonitrilo A una solución de 2 , 4 -dicloro-6-metil-benzonitrilo (5.0 g, 26.9 mmoles) en DMF (50 mi) en un tubo sellado se agregan fosfato tripotásico (5.7 g, 26.9 mmoles) y L-prolina (0.62 g, 5.37 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos y después se agregan Cul (0.51 g, 2.68 mmoles) y etanotiol (6.0 mi, 80.6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 16 h. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla de reacción se diluye con agua (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (50 x 3 mi) . La capa orgánica se lava con agua (50 mi) , salmuera (15 mi) se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetona/hexano) para obtener 4-cloro-2-etilsulfanil-6-metil-benzonitrilo (1.3 g, 6.14 mmoles, 23%) . b) Síntesis de 2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4 -il-benzonitrilo A una solución de 4-cloro-2-etilsulfanil-6-metil-benzonitrilo (0.9 g, 4.26 mmoles) en dioxano (90 mi) se agregan morfolina (0.56 g, 6.39 mmoles) y ter-butóxido de sodio (1.2 g, 12.8 mmoles) . La mezcla de reacción se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos y después se agregan (2-bifenil) di-ter-butilfosfina (0.25 g, 0.85 mmoles) y bis ( dibencilidenacetona ) -paladio ( 0 ) (0.5 g, 0.85 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 16 h. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetona/hexano) para obtener 2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.30 g, 1.14 mmoles, 27%). c) Síntesis de 2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida Una solución de 2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.30 g, 1.14 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (15 mi) se agita a 100°C durante 4 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla de reacción se diluye con agua (30 mi), se basifica con amoníaco acuoso, y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (15 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener 2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional (0.26 g, 0.92 mmoles , 81%). d) Síntesis de 2-etilsulfanil-N- [( 3-fluorofenil) -metil ] - 6-metil-4 -morfolin-4-il-benzamida A una solución de 2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.26 g, 0.92 mmoles) en benceno-tetrahidrofurano (1:1) (20 mi) se agregan hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.031 g, 0.091 mmoles) y solución de hidróxido de sodio al 50% (8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta hasta 80°C y se agrega bromuro de 3-fluorobencilo (0.14 mi de una solución 2M en benceno, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 15 minutos. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla de reacción se diluye con agua (15 mi) y se extrae con acetato de etilo (15 x 3 mi). La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (15 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/hexano) para obtener 2-etilsulfanil-N- [ ( 3-fluorofenil) -metil] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 1) (0.06 g, 0.15 mmoles, 16%).
[M+HJ+ 389.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 2 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin- 4-il-benzamida a) Síntesis de 4 -cloro-2-etilsulfanil-6-met il-benzonitrilo suspensión de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 0.54 g, 13.6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 mi) se agrega etanotiol (0.36 mi, 4.84 mmoles) a 0 °C. Después que cesa la efervescencia, se agrega una solución de 2, 4-dicloro-6-metil-benzonitrilo (1.00 g, 5.37 mmoles) en THF (5 mi) mediante goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la reacción se extingue con agua de hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . La capa orgánica se lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada (20 mi), agua (20 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de diclorometano/hexano) para obtener -cloro-2-etilsulfanil-6-metil-benzonitrilo (0.50 g, 2.37 mmoles, 44%). b) Síntesis de N- [ ( 4-clorofenil) -metil ] -2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin- -il-benzamida A una solución de 2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4 -il-benzamida (sintetizada de conformidad con los métodos descritos en las secciones b) y c) del ejemplo 1) (0.20 g, 0.71 mmoles) en benceno-tetrahidrofurano (1:1) (16 mi) se agregan hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.024 g, 0.071 mmoles) y solución de hidróxido de sodio al 50% (6 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta hasta 70°C y se agrega bromuro de 4-clorobencilo (0.15 g, 0.71 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 20 minutos. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 28% de acetato de etilo/hexano) para obtener N- [ (4-clorofenil) -metill -2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 2) (0.095 g, 0.24 mmoles, 50%).
[M+H]+ 405.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 3 N- (4 , 4-dimetil-pentil) -2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4- il-benzamida a) Síntesis de 4 , 4-dimetil-pent-2-in-l-ol A una solución de 3, 3-dimetil-but-l-ino (5.0 g, 60.9 mmoles) en éter dietílico (50 mi) se agrega n-butil- litio (2.47 M en hexano) (23.4 mi, 57.9 mmoles) a -78°C y se agita durante 15 minutos a dicha temperatura. La temperatura de la mezcla de reacción se eleva lentamente hasta -40 °C en el transcurso de 1 hora y de nuevo se enfría hasta -78 °C seguido por la adición de paraformaldehido (2.2 g, 73.2 mmoles). Después se eleva la temperatura lentamente hasta temperatura ambiente en el transcurso de un periodo de 3 horas. La reacción se extingue con solución de cloruro de amonio saturada y el producto se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 mi) y se secan con a2S04. La evaporación al vacío permite obtener , -dimetil-pent-2-in-l-ol (6.1 g, 54.5 mmoles, 90%) . b) Síntesis de 4, 4-dimetil-pentan-l-ol A una solución agitada de 4 , 4-dimetil-pent-2-in-l-ol (3.1 g, 27.6 mmoles) en etanol (30 mi) se agrega paladio al 10% sobre carbón (0.3 g) . La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita y el lecho de celita se lava con metanol (10 mi) . El filtrado obtenido de esta manera se concentra y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (5-10% de acetato de etilo/hexano ) para obtener 4, 4-dimetil-pcntan-l-ol y , 4 -dimetil-pentan-l-al . A una solución agitada de 4 , 4 -dimetil-pentan-l-al (0.85 g, 7.45 mmoles) en metanol (12 mi) se agrega borohidruro de sodio (0.56 g, 14.9 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Al finalizar, se evapora el solvente y después se diluye con acetato de etilo (30 mi). La capa orgánica se lava con agua (2 x 20 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio y se concentra lo que permite obtener 4 , -dimetil-pentan-l-ol (1.52 g, 13.1 mmoles, 48%). c) Síntesis del éster 4 , 4-dimetil-pentan-l-ólico del ácido metansulfónico A una solución agitada de 4 , 4-dimetil-pentan-l-ol (0.7 g, 6.03 mmoles) en diclorometano (20 mi) se agregan cloruro de metansulfonilo (0.93 mi, 12.1 mmoles) y trietilamina (4.2 mi, 30.2 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluye con agua (20 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 30 mi) . La capa orgánica se lava con solución de ácido cítrico saturada (20 mi), agua (20 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad lo que permite obtener el éster 4 , 4 -dimetil-pentan-l-ólico del ácido metansul fónico (0.9 g, 4.63 mmoles, 77%) . d) Síntesis de N- ( 4 , -dimetil-pentil) -2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida A una solución de 2-etilsulfanil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (sintetizada de conformidad con los métodos descritos en las secciones b) y c) del ejemplo 1) (0.12 g, 0.43 turnóles) en benceno-tetrahidrofurano (1:1) (5 mi) se agregan hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.014 g, 0.043 mmoles) y solución de hidróxido de sodio al 50% (3.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta hasta 70°C y se agrega éster , 4-dimetil-pentan-l-ólico del ácido metansulfónico (0.08 g, 0.43 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 20 minutos. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi) , salmuera (20 mi) , se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetona/hexano ) para obtener N-(4,4-dimeti 1-pentil ) -2-etilsulfañil-6-metil-4 -morfolin-4-i 1-benzamida (ejemplo 3) (0.04 g, 0.106 mmoles, 33%) .
[M+H] i 379.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 4 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etilsulfanil-6-metil-4- [ (3R) -3- metil-morfolin-4-il] -benzamida a) Síntesis de 2-etilsulfanil-6-metil-4- [ ( 3R) -3-metil-morfolin-4-il ] -benzonitrilo Se mezclan 4-cloro-2-etilsulfanil-6-metil-benzonitrilo (sintetizado de conformidad con el método descrito en la sección a) del ejemplo 2) (0.20 g, 0.95 mmoles) , (R) -3-metilmorfolina (0.14 g, 1.42 mmoles) y ter-butóxido de sodio (0.27 g, 2.85 mmoles) junto con dioxano (1 mi) en un frasco de microondas. La mezcla resultante se desgasifica y se purga con argón durante 20 minutos seguido por la adición de (2-bifenil) di-ter-butilfosfina (0.056 g, 0.19 mmoles) y bis (dibencilidenacetona) -paladio ( 0 ) (0.11 g, 0.19 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 100°C en un horno de microondas durante 1 hora. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8% de acetona/hexano) para obtener 2-etilsulfanil-6-metil-4- [ (3R) -3-metil-morfolin-4-il] -benzonitrilo (0.06 g, 0.217 inmoles , 22 % ) . b) Síntesis de 2-etilsulfanil-6-metil-4- [( 3R) -3-metil-morfolin-4-il] -benzamida Se agrega ácido sulfúrico concentrado (5 mi) a 2-etilsulfanil-6-metil-4- [ (3R) -3-metil-morfolin-4-il] -benzonitrilo (0.11 g, 0.40 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calienta a 100°C durante 4 horas. Después qu finaliza (monitoreada mediante CCF) , la reacción se extingue lentamente con hielo a 0°C. La mezcla se basifica con amoníaco acuoso (pH = 10) . La parte acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan para obtener 2-etilsulfanil-6-metil-4- [( 3R) -3-metil-morfolin-4-il ] -benzamida el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional (0.075 g, 0.26 mmoles , 55% ) . c) Síntesis de N- [ ( -clorofenil ) -metil ] -2-etilsulfanil-6-metil-4- [ ( 3R) -3 -metil-morfolin-4-il ] -benzamida A una solución de 2-etilsulfanil-6-metil-4- [( 3R) -3-metil-morfolin-4-il ] -benzamida (0.05 g, 0.17 mmoles) en benceno-tetrahidrofurano (1:1) (2 mi) se agregan hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.006 g, 0.017 mmoles) y solución de hidróxido de sodio al 50% (1.5 mi) a temperatura ambiente. Se agrega bromuro de 4-clorobencilo (0.038 g, 0.19 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 70°C. La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 45 minutos adicionales. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi). La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8% de acetona/hexano) para obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etilsulfanil-6-metil-4- [ (3R) -3-metil-morfolin-4-il] -benzamida (ejemplo 4) (0.023 g, 0.055 mmoles, 32%) .
[ +H]+ 419.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 5 N- (4, 4-dimetil-pentil) -2-etilsulfanil-6-metil-4- [ (3R) -3- metil-morfolin-4-il] -benzamida A una solución de 2-etilsulfanil-6-metil-4- [( 3R) -3-metil-morfolin-4-il ] -benzamida (sintetizada de conformidad con los métodos descritos en las secciones a) y b) del ejemplo 4) (0.09 g, 0.31 mmoles) en benceno-tetrahidrofurano (1:1) (4 mi) se agregan hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.01 g, 0.031 mmoles) y solución de hidróxido de sodio al 50% (2.7 mi) a temperatura ambiente. Se agrega éster 4 , 4-dimetil-pentan-l-ólico del ácido metansulfónico (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones a), b) y c) del ejemplo 3) (0.06 g, 0.31 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta hasta 70°C. La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 45 minutos adicionales. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetona/hexano) para obtener N- ( 4 , 4-dimetil-pentil ) -2-etilsulfanil-6-metil-4- [ (3R) -3-metil-morfolin-4 -il ] -benzamida (ejemplo 5) (0.022 g, 0.056 mmoles, 60%).
[M+H]+ 393.3.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 6 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (etilsulfinil) -6-metil-4- morfolin-4-il-benzamida a) Síntesis de 4-cloro-2- (etilsulfinil ) -6-metil-benzonitrilo ? una solución agitada de 4-cloro-2-etilsulfanilß-metil-benzonitrilo (sintetizado de conformidad con el método descrito en la sección a) del ejemplo 2) (1.00 g, 4.73 mmoles) en diclorometano (20 mi) se agrega ácido meta-cloroperoxibenzoico (0.58 g, 2.36 mmoles, suspensión al 70%) mediante porciones a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 15 minutos. La suspensión color blanco se disuelve en acetato de etilo (25 mi) y el solvente se elimina mediante destilación. El residuo de nuevo se diluye con acetato de etilo (15 mi) y se lava con solución de sulfito de sodio al 10% (3 x 15 mi), solución saturada de hidrogenosulfato de sodio (3 x 15 mi), salmuera (15 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sil de acetato de etilo/hexano ) para obtener 4-cloro-2- (etilsulfinil) -6-metil-benzonitrilo (0.4 g, 1.76 mmoles, 37%) . b) Síntesis de 2- ( etilsul finil ) - 6-metil-4 -morfolin-4-il-benzonitrilo Se disuelven 4-cloro-2- (etilsulfinil) -6-metil-benzonitrilo (0.31 g, 1.36 mmoles), morfolina (0.36 mi, 4.09 mmoles) y carbonato de potasio (0.24 g, 1.77 mmoles) en N-metil-2-pirrolidona (3 mi) en un tubo sellado y la mezcla resultante se calienta a 100°C durante 16 horas. La mezcla se diluye después con agua (6 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . La capa orgánica se lava con agua (2 x 10 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50% de acetato de etilo/hexano) para obtener 2- (etilsulfinil) - 6-metil-4 -morfolin-4 -il-benzonitrilo (0.22 g, 0.79 mmoles, 58%) . c) Síntesis de 2- (etilsulfinil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida A una solución agitada de 2- (etilsulfinil ) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.78 g, 2.81 mmoles) en etanol (8.5 mi) se agrega una solución 5 de hídróxido de sodio (8.5 mi) y la mezcla se calienta a 80°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) la mezcla de reacción se concentra para obtener un residuo, el cual se diluye con agua (10 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (alúmina, 5% de metanol/diclorometano) para obtener 2- (etilsulfinil ) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.30 g, 1.01 mmoles, 36%). d) Síntesis de N- [ ( 4-clorofenil ) -metil ] -2- ( etilsulfinil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida A una solución de 2- (etilsulfinil ) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.17 g, 0.57 mmoles) en benceno-tetrahidrofurano (1:1) (8 mi) se agregan hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.02 g, 0.057 mmoles) y solución de hidróxido de sodio al 15% (5 mi) a temperatura ambiente. Se agrega bromuro de 4-clorobencilo (0.083 g, 0.40 mmoles) en tetrahidrofurano (0.5 mi) y la mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 70°C. La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 25 minutos adicionales. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de acetona/hexano) para obtener N- [ (4-clorofenil) -metil]-2-(etilsulfinil) -6-metil-4-morfolin- -il-benzamida (ejemplo 6) (0.12 g, 0.28 mióles, 50%).
[M+H]+ 421.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 7 N- (4 , 4-dimetil-pentil) -2- (etilsulfinil) -6-metil-4-morfolin- 4-il-benzamida suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 0.08 g, 1.92 mmoles) en dimetilformamida seca (3 mi) se agrega una solución de 2- (etilsulfinil ) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (sintetizada de conformidad con los métodos descritos en las secciones a), b) y c) del ejemplo 6) (0.38 g, 1.18 mmoles) en dimetilformamida (5.5 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C y se eleva lentamente hasta temperatura ambiente en el transcurso de un periodo de 30 minutos seguido por la adición de una solución de éster 4 , 4-dimetil-pentan-l-ólico del ácido metansulfónico (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones a), b) y c) del ejemplo 3) (0.25 g, 1.28 mmoles) en dimetilformamida (0.5 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extingue con hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan para obtener el producto crudo, el cual se. purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 18% de acetona/hexano) seguido por CCF preparativa (gel de sílice, 40% de acetona/hexano) para obtener N- (4, 4-dimetil-pentil ) -2- (etilsulfinil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 7) (0.06 g, 0.15 mmoles, 16%) .
[M+H]+ 395.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 8 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (etilsulfonil) -6-metil-4- morfolin-4-il-benzamida a) Síntesis de 4-cloro-2- (etilsulfonil ) -6-metil-benzonitrilo A una solución agitada de 4-cloro-2-etilsulfanil-6-metil-benzonitrilo (sintetizado de conformidad con el método descrito en la sección a) del ejemplo 2) (1.50 g, 7.11 mmoles) en diclorometano (35 mi) se agrega ácido meta-cloroperoxibenzoico (5.26 g, 21.3 mmoles, suspensión al 70%) mediante porciones a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la suspensión color blanco se disuelve en acetato de etilo (25 mi) y el diclorometano se elimina mediante destilación. El residuo de nuevo se diluye con acetato de etilo (15 mi) y se lava con solución de sulfito de sodio al 10% (3 x 15 mi), solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada (3 x 15 mi), salmuera (15 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/hexano) para obtener 4-cloro-2- (etilsulfonil) -6-metil-benzonitrilo (1.20 g, 4.94 mmoles, 69% ) . b) Síntesis de 2- (etilsulfonil) -6-metil-4-morfolin- -il-benzonitrilo Se disuelven 4-cloro-2- (etilsulfonil) -6-metil-benzonitrilo (0.43 g, 1.77 mmoles), morfolina (0.46 mi, 5.31 mmoles) y carbonato de potasio (0.32 g, 2.30 mmoles) en N-metil-2-pirrolidona (3 mi) en un tubo sellado y la mezcla resultante se calienta a 150°C durante 2 días. La mezcla se diluye después con agua (6 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . La capa orgánica se lava con agua (2 x 10 mi) , salmuera (20 mi) , se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/hexano) para obtener 2- (etilsulfonil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.50 g, 1.70 mmoles, 96%). c) Síntesis de 2- (etilsulfonil ) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida Una solución de 2- (etilsulfonil ) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.50 g, 1.70 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (4 mi) se agita a 100°C durante 1.5 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF), la mezcla de reacción se diluye con agua (30 mi), se basifica con amoníaco acuoso, y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (15 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener 2- (etilsulfonil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida la cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional (0.50 g, 1.60 mmoles, 94%) . d) Síntesis de N- [ ( -clorofenil) -metil ] -2- ( etilsulfonil) -6-meti 1-4 -morfolin- -il-benzamida A una solución de 2- (etilsulfonil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamída (0.27 g, 0.88 mmoles) en benceno- tetrahidrofurano (1:1) (10 mi) se agregan hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.03 g, 0.09 mmoles) y solución de hidróxido de sodio al 15% (8 mi) a temperatura ambiente. Se agrega bromuro de 4-clorobencilo (0.083 g, 0.40 mmoles) en tetrahidrofurano (1.5 mi) y la mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 70°C. La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 25 minutos adicionales. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% de acetona/hexano) para obtener N- [ ( 4-clorofenil) -metil] -2- (etilsulfonil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 8) (0.20 g, 0.46 mmoles, 74%).
[M+H]+ 437.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 9 (4 , 4-dimetil-pentil) -2- (etilsulfonil) -6-metil-4-morfolin 4-il-benzamida A una suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 0.07 g, 1.68 mmoles) en dimetilformamida seca (5 mi) se agrega una solución de 2- (etilsulfonil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (sintetizada de conformidad con los métodos descritos en las secciones a), b) y c) del ejemplo 8) (0.35 g, 1.12 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C y se eleva lentamente hasta temperatura ambiente en el transcurso de un periodo de 30 minutos seguido por la adición de una solución de áster 4 , 4-dimetil-pentan-l-ólico del ácido metansulfónico (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones a), b) y c) del ejemplo 3) (0.22 g, 1.12 mmoles) en dimetil ormamida (1 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extingue con hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetona/hexano) para obtener N- ( 4 , 4 -dimetil-pentil) -2- (etilsulfonil) -6-metil-4-morfolin-4 -il-benzamida (ejemplo 9) (0.06 g, 0.15 mmoles, 23%) .
[M+H]+ 411.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 10 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il- benzamida a) Síntesis de ( 4-bromo-2-metoxi-6-metil-fenil ) -amina A una solución de (2-metoxi-6-metil-fenil ) -amina (14.5 g, 0.11 mol) en metanol (45.6 mi) y ácido acético (14.5 mi) se agrega mediante goteo una solución de bromo (5.45 mi) en ácido acético (45.6 mi) a través de un embudo de adición a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agrega acetato de etilo (90 mi) y el sólido se recolecta mediante filtración. El sólido obtenido de esta manera se lava con acetato de etilo para obtener ( 4-bromo-2-metoxi-6-metil-fenil) -amina como el bromhidrato . b) Síntesis de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzonitrilo Se suspende bromhidrato de ( 4-bromo-2-metoxi-6-metil-fenil) -amina (5.0 g, 23.2 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (5.5 mi) y hielo (20 g) seguido por la adición mediante goteo de una solución de nitrito de sodio (1.63 g, 23.6 mmoles) en agua (5.5 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 30 minutos y se neutraliza con carbonato de sodio acuoso. Esta mezcla después se agrega con agitación vigorosa a 0°C a una suspensión que se prepara mezclando cianuro de cobre (I) (2.6 g, 28.9 mmoles) en agua (11 mi) con una solución de cianuro de sodio (3.6 g, 73.6 mmoles) en agua (5.5 mi) a 0°C. A la mezcla se agrega tolueno (45 mi) y se agita a 0°C durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 2 horas y a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y se separa la capa de tolueno. La capa orgánica se lava con agua (2 x 40 mi) , se seca con sulfato de sodio y se evapora para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/hexano) para obtener 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzonitrilo (2.8 g, 12.4 mmoles, 53%). c) Síntesis de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzaldehído A una solución de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzonitrilo (2.8 g, 12.38 mmoles) en tetrahidrofurano (24.8 mi) se agrega hidruro de di-isobutilaluminio (1.2 M en tolueno) (24.8 mi, 29.7 mmoles) a -78°C. La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se extingue con ácido clorhídrico 1 M a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (40 mi) , se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1.5% de acetato de etilo/hexano) lo que produce 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzaldehído (1.25 g, 5.45 inmoles, 44%) . d) Síntesis de ácido 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzoico A una suspensión de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzaldehído (1.25 g, 5.45 mmoles) en ter-butanol (21.7 mi) se agrega una solución de clorito de sodio (0.98 g, 10.9 mmoles) y fosfato monosódico (4.25 g, 27.3 mmoles) en agua (11 mi). A la solución se agrega 2-metil-2-buteno (4.63 mi, 43.7 mmoles) . La solución homogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después que finaliza la reacción, se evapora el solvente y el residuo se diluye con agua y se acidifica con ácido clorhídrico 1 M hasta pH = 1 y se extrae con éter ter-butilmetílico (3 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se extraen con solución de hidróxido de sodio 1 M las cuales se acidifican adicionalmente con ácido clorhídrico y se extraen con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica se lava con salmuera (40 mi), se seca con sulfato de sodio y se concentra para obtener ácido 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzoico (1.2 g, 4.89 mmoles, 90%). e) Síntesis de 4-bromo-N- [ (4-clorofenil) -metil] - 2-metoxi-6-metil-benzamida A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzoico (1.2 g, 4.89 mmoles) en diclorometano (10 mi) se agregan cloruro de oxalilo (0.52 mi, 5.86 mmoles) y dimetilformamida (cantidad catalítica) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. El exceso de cloruro de oxalilo se elimina mediante destilación bajo nitrógeno. El residuo se disuelve en diclorometano (10 mi), se enfría hasta 0°C seguido por la adición de trietilamina (1.7 mi, 12.2 mmoles) y 4-clorobencilamina (0.71 mi, 5.86 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) la mezcla se diluye con agua (50 mi) y se extrae con diclorometano (3 x 50 mi) . La capa orgánica se lava con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% de acetato de etilo/hexano ) para obtener 4-bromo-N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-metoxi-6-metil-benzamida (1.67 g, 4.53 mmoles, 92%) . f) Síntesis de N- [ ( 4-clorofenil ) -metil] -2-metoxi-6-met i 1-4 -morfolin-4-il-benzamida A una solución agitada de 4-bromo-N- [ ( 4-clorofenil) -metil] -2-metoxi-6-metil-benzamida (0.37 g, 1.02 mmoles) en N-metil-2-pirrolidona (1 mi) se agrega morfolina (0.10 mi, 1.20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos seguido por la adición de carbonato de cesio (0.49 g, 1.52 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta hasta 40°C. A esta temperatura se agregan tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.009 g, 0.01 mmoles) y 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0.019 g, 0.030 mmoles) y se agita a 110°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se diluye con agua (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de acetona/hexano) para obtener N- [( 4-clorofenil ) -metil] -2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 10) (0.11 g, 0.29 mmoles, 29%) .
[M+H]+ 375.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 11 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etoxi-6-metil-4-morfolin-4-il- benzamida a) Síntesis de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida A una solución de N- [( -clorofenil) -metil] -2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (sintetizada de conformidad con los métodos descritos en las secciones a) a f) del ejemplo 10) (0.25 g, 0.67 mmoles) en diclorometano (10 mi) se agrega tribromuro de boro puro (0.095 mi, 1.0 mmoles) a -78°C. La temperatura se eleva lentamente hasta temperatura ambiente en el transcurso de un periodo de 30 minutos y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre agua fría y se extrae con diclorometano (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mi), se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 40% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-hidroxi-6-metil-4- morfolin-4-il-benzamida (0.11 g, 0.30 mmoles, 45%) . b) Síntesis de N- [( 4-clorofenil ) -metil ] -2-etoxi-6-met il- -morfolin-4-il-benzamida A una solución de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.2 g, 0.56 mmoles) en acetona (5. mi) se agregan carbonato de potasio (0.092 g, 0.66 mmoles) y yoduro de etilo (0.066 mi, 0.83 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 1 hora. Se agrega yoduro de etilo adicional (0.22 mi, 2.77 mmoles) y se continúa el calentamiento durante otras 2 horas. Después se agrega yoduro de etilo adicional (0.22 mi, 2.77 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 15 horas. Después que finaliza la reacción, la solución se filtra a través de una almohadilla de celita y se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% de acetato de etilo/hexano) lo que produce N- [( 4-clorofenil ) -metil] -2-etoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 11) (0.12 g, 0.3 mmoles, 56%) .
[M+H]+ 389.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 12 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etil-6-metil-4-morfolin-4-il- benzamida a) Síntesis del éster [2- [( 4-clorofenil ) -metil-carbamoil] -3-metil-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluoro-metansulfónico A una solución de N- [( 4-clorofenil) -metil] -2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (sintetizada de conformidad con el método descrito en la sección a) del ejemplo 11) (0.90 g, 2.5 mmoles) en diclorometano-acetonitrilo (1:1) (30 mi) se agregan carbonato de cesio (1.22 g, 3.75 mmoles) y N-fenil-bis ( rifluorometan-sulfonamida) (1.34 g, 3.75 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con diclorometano (30 mi), se lava con solución de cloruro de amonio saturada (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener el éster [ 2- [( 4-clorofenil ) -metil-carbamoil ] -3-metil-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluoro-metansulfónico (0.9 g, 1.83 mmoles, 73%) . b) Síntesis de N- [ ( 4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6-vinil-benzamida A una solución del éster [2- [ ( 4 -clorofenil ) -metil-carbamoil ] -3-metil-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluoro-metansulfónico (0.20 g, 0.4 mmoles) en dioxano (10 mi) se agregan 2 , 6-di-ter-butil-4-metilfenol (unos cuantos cristales), cloruro de litio (0.052 g, 1.22 mmoles) y tributilvinil-estaño (0.13 mi, 0.45 mmoles). La mezcla se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos seguido por la adición de tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.01 g, 0.008 mmoles). La mezcla resultante se calienta a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con agua (10 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), solución de fluoruro de potasio saturada (2 x 20 mi), salmuera (20 mi) y se seca con sulfato de sodio anhidro. La evaporación al vacío permite obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice-10% de KF, 30% de acetato de etilo/hexano) para obtener N-[(4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6-vinil-benzamida (0.12 g, 0.32 mmoles, 79%). c) Síntesis de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etil-6-metil-4 -morfolin-4-il-benzamida Una solución de N- [( -clorofenil ) -metil ] -2-metil- 4-morfolin-4-il-6-vinil-benzamida (0.18 g, 0.48 mmoles) en acetato de etilo se desgasifica y se purga con argón durante 10 minutos seguido por la adición de catalizador de Pearlman (Pd(0H)2 al 20%/C, 0.08 g) . La mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante RMN) , la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa lo que permite obtener N- [ ( 4-clorofenil) -metil] -2-etil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 12) (0.105 g, 0.28 mmoles, 59%) .
[M+H]+ 373.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6-propil- benzamida a) Síntesis de 2-alil-N- [( 4-clorofer.il ) -metil] -6-metil-4 -morfolin-4-il-benzamida Una solución del éster [ 2 - [ ( 4 -clorofenil ) -metil- carbamoil] -3-metil-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluoro-metansulfónico (sintetizado de conformidad con el método descrito en la sección a) del ejemplo 12) (0.35 g, 0.71 inmoles) , cloruro de litio (0.09 g, 2.13 mmoles) y alil-tributil-estaño (0.44 mi, 1.43 mmoles) en dimetilformamida (3 mi) se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos. Se agrega tetrakis (trifenilfosfin) paladio ( 0 ) (0.016 g, 0.014 mmoles) y la mezcla se calienta a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua de hielo (10 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), salmuera (20 mi), y se seca con sulfato de sodio anhidro. La evaporación al vacio permite obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice-10% de KF, 10% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener 2-alil-N-[ ( 4-clorofenil) -metil] -6-metil-4-morfolin-4 -il-benzamida (0.25 g, 0.65 mmoles, 91%). b) Síntesis de N- [( -clorofenil ) -metil ] -2-metil-4 -morfolin-4 -il-6-propil-benzamida Una mezcla de 2-alil-N- [( -clorofenil ) -metil] -6-metil-4-morfolin- -il-benzamida (0.25 g, 0.65 mmoles) y óxido de platino (IV) (catalizador de Adams (Pt02), 0.014 g) en acetato de etilo (10 mi) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetona/hexano) lo que permite obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6-propil-benzamida (ejemplo 13) (0.165 g, 0.43 mmoles, 66%).
[M+H]+ 387.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 14 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4- i1-benzamida a) Síntesis de N- [ ( -clorofenil ) -metil ] -2-isopropenil-6-met i1-4 -morfolin-4 -il-benzamida A una solución del éster [2- [ (4-clorofenil) -metil-carbamoil ] -3-metil-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluoro-metansulfóníco (sintetizado de conformidad con el método descrito en la sección a) del ejemplo 12) (0.30 g, 0.61 mmoles) en N-metil-2-pirrolidona (3 mi) se agregan cloruro de litio (0.078 g, 1.83 mmoles) y trifenilarsina (0.015 g, 0.05 mmoles). La mezcla de reacción se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos antes de la adición de cloruro de cobre (I) (0.006 g, 0.03 mmoles) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.011 g, 0.012 mmoles) . La mezcla se agita durante 10 minutos seguido por la adición de tributil-isopropenil-estanano (0.32 g, 1.04 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 4 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de fluoruro de potasio saturada (2 x 20 mi), salmuera (20 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de silice-10% de KF, 30% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener N- [ ( 4 -clorofenil ) -metil ] -2-isopropenil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.19 g, 0.49 mmoles, 81%). b) Síntesis de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-isopropil- 6-metil- 4 -morfolin-4 -il-benzamida Una solución de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-isopropenil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.19 g, 0.49 mmoles) en acetato de etilo se desgasifica y se purga con argón durante 10 minutos seguido por la adición de catalizador de Pearlman (Pd(0H)2 al 20%/C, 0.08 g) . La mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante RMN) , la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa lo que permite obtener N- [ (4-clorofenil) -metil ] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 14) (0.075 g, 0.28 inmoles, 57%).
[ +H]+ 387.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 15 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin- 4-i1-benzamida Una mezcla del éster [2- [ (4-clorofenil) -metil-carbamoil ] -3-metil-5-morfolin-4-il-fenilico ] del ácido trifluoro-metansulfónico (sintetizado de conformidad con el método descrito en la sección a) del ejemplo 12) (0.20 g, 0.41 mmoles) , fluoruro de potasio (0.10 g, 1.71 mmoles) , bromuro de potasio (0.06 g, 0.49 mmoles) y ácido ciclopropilborónico (0.07 g, 0.81 mmoles) en tolueno seco (4 mi) se desgasifica y se purga con argón durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se agrega tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.047 g, 0.046 inmoles) y se somete a irradiación de microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 mi) , salmuera (20 mi) y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente para obtener el producto crudo. La reacción se repite una vez y las fracciones combinadas se purifican mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) seguido por HPLC preparativa para obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-ciclopropil-6-metil-4- morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 15) (0.085 g, 0.22 inmoles, 27%) .
[M+H]+ 385.2.
SINTESIS DEL EJEMPLO 16 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-ciclopentil-6-metil-4-morfolin- 4-il-benzamida a) Síntesis de tributil-l-ciclopenten-l-il- estanano A una solución de di-isopropilamina (2.97 mi, 21.2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (140 mi) se agrega n-butil-litio (1.4 M en hexano) (15.3 mi, 21.4 mmoles) mediante goteo a 0°C y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Después a la mezcla de reacción se agrega tributilestanano (6.2 mi, 23.1 mmoles) y se continúa la agitación durante 30 minutos a 0°C antes de enfriar hasta -78°C. Se agrega ciclopentanona (2.1 mi, 23.8 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y se continúa la agitación durante 1 hora a -78°C. Se agregan cloruro de metansulfonilo (7.4 mi, 96.0 mmoles) y trietilamina (24.9 mi, 179 mmoles) sucesivamente a la mezcla de reacción a -78°C. La temperatura de la mezcla de reacción se eleva lentamente hasta temperatura ambiente en el transcurso de un periodo de 1 hora. Se agrega hexano (300 mi) y se particiona con acetonitrilo (100 mi). Las capas de hexano combinadas se lavan con acetonitrilo (2 x 100 mi) y se evaporan para obtener el producto crudo. La cromatografía en columna (gel de sílice, hexano) permite obtener tributil-l-ciclopenten-l-il-estanano (6.1 g, 17.1 mmoles, 72%) . b) Síntesis de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-ciclopenten-l-il-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida A una mezcla del éster [ 2 - [ ( 4 -clorofenil ) -meti 1 - carbamoil ] -3-metil-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluoro-metansulfónico (sintetizado de conformidad con el método descrito en la sección a) del ejemplo 12) (1.0 g, 2.03 mmoles) en dioxano (50 mi) se agregan 2,6-di-ter-butil-4-metilfenol (0.044g, 0.20 mmoles), cloruro de litio (0.688 g, 16.3 mmoles) y tributil-l-ciclopenten-l-il-estanano (1.46 g, 4.06 mmoles). La mezcla se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos seguido por la adición cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (0.17 g, 0.24 mmoles). La mezcla resultante se calienta a 120°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua (30 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica se lava con agua (20 mi), solución de fluoruro de potasio saturada (2 x 20 mi), salmuera (20 mi) y se seca con sulfato de sodio anhidro. La evaporación al vacio permite obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice-10% de KF, 20% de acetato de etilo/hexano) para obtener N-[ ( -clorofenil ) -metil] -2-ciclopenten-l-il-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.50 g, 1.22 mmoles, 60%). c) Síntesis de N- [( -clorofenil ) -metil ] -2-ciclopentil-6-metil-4 -morfolin- -il-benzamida Una mezcla de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-ciclopenten-l-il-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.50 g, 1.22 mmoles) y óxido de platino (IV) (catalizador de Adams (Pt02) , 0.027 g, 0.12 mmoles) en tolueno (30 mi) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/hexano) seguido por HPLC preparativa lo que permite obtener N- [ ( 4-clorofenil) -metil] -2-ciclopentil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 16) (0.20 g, 0.49 mmoles, 40%) .
[M+H]+ 413.2.
SINTESIS DEL EJEMPLO 17 N- [ (4-fluorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4- il-benzamida a) Síntesis de -bromo-N- [( 4-fluorofenil ) -metil ] -2-metoxi-6-metil-benzamida A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzoico (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones a) a d) del ejemplo 10) (2.0 g, 8.16 minóles) en diclorometano (50 mi) se agregan cloruro de oxalilo (0.84 mi, 9.79 mmoles) y dimetil formamida (cantidad catalítica) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. El exceso de cloruro de oxalilo se elimina mediante destilación bajo nitrógeno. El residuo se disuelve en diclorometano (20 mi) , se enfría hasta 0°C seguido por la adición de trietilamina (2.8 mi, 20.4 mmoles) y 4-fluorobencilamina (1.12 mi, 9.79 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) la mezcla se diluye con agua (50 mi) y se extrae con diclorometano (3 x 50 mi) . La capa orgánica se lava con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% de acetato de etilo/hexano ) para obtener 4-bromo-N- [ (4-fluorofenil) -metil ] -2-metoxi-6-metil-benzamida (2.70 g, 7.67 mmoles, 94%). b) Síntesis de N- [ (4-fluorofenil) -metil] -2-metoxi-6-metil- -morfolin-4-il-benzamida A una solución agitada de 4 -bromo-N- [ ( 4-fluorofenil) -metil] -2-metoxi-6-metil-benzamida (2.7 g, 7.67 mmoles) en N-metil-2-pirrolidona (10 mi) se agrega morfolina (0.93 g, 10.7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos seguido por la adición de ter-butóxido de sodio (0.95 g, 9.9 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta hasta 40°C. A esta temperatura se agregan tris (dibencilidenacetona ) dipaladio ( 0 ) (0.31 g, 0.34 mmoles) y 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0.47 g, 0.76 mmoles) y se agitan a 100°C durante 12 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se diluye con agua (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 75 mi) . La capa orgánica se lava con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 40% de acetona/hexano) para obtener N- [ ( 4-fluorofenil ) -metil ] -2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (2.50 g, 6.90 mmoles , 91% ) . c) Síntesis de N- [( 4-fluorofenil) -metil] -2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida A una solución de N- [ (4-fluorofenil) -metil] -2-metoxi-6-metil-4-morfolin- -il-benzamida (2.50 g, 6.98 mmoles) en diclorometano (70 mi) se agrega tribromuro de boro puro (0.99 mi, 10.3 mmoles) a -78°C. La temperatura se eleva lentamente hasta temperatura ambiente en el transcurso de un periodo de 30 minutos y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre agua fría y se extrae con diclorometano (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mi) , se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener N-[(4-fluorofenil) -metil] -2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.90 g, 2.58 mmoles, 37%). d) Síntesis del éster [2- [ (4-fluorofenil) -metil-carbamoil] -3-metil-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluorometansulfónico A una solución de N- [ (4-fluorofenil) -metil] -2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.90 g, 2.60 mmoles) en diclorometano-acetonitrilo (1:1) (30 mi) se agregan carbonato de cesio (1.30 g, 3.90 mmoles) y N-fenil-bis ( rifluorometan-sulfonamida ) (1.40 g, 3.90 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con diclorometano (30 mi), se lava con solución de cloruro de amonio saturada (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener el éster [2- [( 4-fluorofenil ) -metil-carbamoi 1 ] -3-metil-5- morfolin-4-il-fenilico] del ácido trifluorometansulfónico (0.9 g, 1.89 mmoles, 75%) . e) Síntesis de N- [ ( -fluorofenil ) -metil ] -2-isopropenil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida A una solución del éster [2- [( -fluorofenil ) -metil-carbamoil ] -3-metil-5-morfolin-4 -il-fenilico] del ácido trifluorometansulfónico (0.60 g, 1.26 mmoles) en N-metil-2-pirrolidona (5 mi) se agregan cloruro de litio (0.67 g, 1.89 mmoles) y trifenilarsina (0.03 g, 0.10 mmoles). La mezcla de reacción se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos antes de la adición de cloruro de cobre(I) (0.011 g, 0.03 mmoles) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0) (0.026 g, 0.02 mmoles) . La mezcla se agita durante 10 minutos seguido por la adición de tributil-isopropenil-estanano (0.67 g, 1.89 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 14 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla de reacción se vierte sobre solución de fluoruro de potasio saturada y se extrae con acetato de etilo (3 x 75 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 35% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener N-[ ( -f luorofenil ) -metil] -2-isopropenil-6-metil-4-morfolin-4- il-benzamida (0.23 g, 0.63 mmoles, 50%). f) Síntesis de N- [ (4-fluorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzaraida A una solución agitada de N- [( 4-fluorofenil) -metil ] -2-isopropenil-6-metil-4-raorfolin-4-il-benzamida (0.23 g, 0.63 mmoles) en etanol (10 mi) se agrega paladio al 10% sobre carbón (0.06 g) . La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita, se lava con etanol y se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/hexano ) para obtener N-[(4-fluorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 17) (0.16 g, 0.43 mmoles, 69%).
[M+H]+ 371.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 18 2-ciclopropil-N- [ (4-fluorofenil) -metil] -6-metil-4-morfolin- 4-il-benzamida Una solución de éster [2- [ ( 4-fluorofenil) -metil-carbamoil ] -3-metil-5-morfolin-4-il-fenilico] del ácido trifluorometansulfónico (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones a) a d) del ejemplo 17) (0.16 g, 0.34 inmoles) , fluoruro de potasio (0.08 g, 1.41 mmoles) , bromuro de potasio (0.05 g, 0.40 mmoles) y ácido ciclopropilborónico (0.06 g, 0.67 mmoles) en tolueno seco (3 mi) se desgasifica y se purga con argón durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se agrega tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.039 g, 0.033 mmoles) y se somete a irradiación de microondas a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 mi) , salmuera (20 mi) y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente para obtener el producto crudo. La reacción se repite una vez y las fracciones combinadas se purifican mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) seguido por HPLC preparativa para obtener N- [( 4 -fluorofenil ) -metil] -2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 18) (0.12 g, 0.32 mmoles, 28%) .
[M+H]+ 369.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 19 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6- (trifluorometil) -benzamida a) Síntesis de éster etílico del ácido 2-metil-4-morfolin-4-il-6- (trifluorometil) -benzoico Una mezcla de 4-morfolin-4-il-pent-3-en-2-ona (2.50 g, 14.8 mmoles) y 4 , 4 , 4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (3.0 g, 16.3 mmoles) en ácido acético (40 mi) se calienta a 120°C durante 3 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , el solvente se elimina mediante destilación, el residuo se disuelve en agua (20 mi) y el pH de la mezcla se ajusta hasta pH = 8 con amoníaco acuoso al 25%. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se evaporan y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/ciclohexano ) para obtener el éster etílico del ácido 2-metil-4-morfolin-4-il-6- (trifluorometi 1 ) -benzoico (1.55 g, 4.89 mmoles, 33% ) . a) Síntesis de N- [( 4-clorofenil ) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6- ( trifluorometil ) -benzamida Una mezcla de éster etílico del ácido 2-metil-4-morfolin-4-il-6- (trifluorometil) -benzoico (0.27 g, 0.85 mmoles) , 4-clorobencilamina (1.21 g, 8.51 minóles) y trimetilaluminio (2 M en tolueno) (2.98 mi, 5.96 mmoles) en tolueno (9 mi) se calienta a 110°C durante 4 días. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , se agrega una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio cuidadosamente y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (10 mi), salmuera (10 mi) y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/ciclohexano) para obtener N-[(4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6-( trifluorometil ) -benzamida (ejemplo 19) (0.28 g, 0.68 mmoles, 80%) .
[M+H]+ 413.1.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 20 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (difluoro-metil) -6-metil-4- morfolin-4-il-benzamida a) Síntesis de éster etílico del ácido 2- (difluoro-metil ) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico Una mezcla de 4-morfolin-4-il-pent-3-en-2-ona (1.50 g, 8.87 mmoles) y 4 , 4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (1.62 g, 9.75 mmoles) en ácido acético (25 mi) se calienta a 120°C durante 3 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , el solvente se elimina mediante destilación, el residuo se disuelve en agua (20 mi) y el pH de la mezcla se ajusta a pH = 8 con amoníaco acuoso al 25%. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se evaporan y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/ciclohexano) para obtener el éster etílico del ácido 2- (difluoro-metil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico (0.55 g, 1.84 mmoles, 21%). b) Síntesis de N- [ ( 4-clorofenil) -metil] -2-(difluoro-metil ) -6-metil-4-morfolí?-4-il-benzamida Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(difluorometil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico (0.30 g, 1.00 mmoles), 4-clorobencilamina (1.42 g, 10.0 mmoles) y trimetilaluminio (2 M en tolueno) (3.50 ml, 7.00 mmoles) en tolueno (10 ml) se calienta a 110°C durante 18 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , se agrega una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio cuidadosamente y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (10 ml), salmuera (10 ml) y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/ciclohexano) para obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (difluoro-metil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 20) (0.05 g, 0.13 mmoles, 13%) .
[M+H] + 395.1.
SINTESIS DEL EJEMPLO 28 -ciclopropil-N- [ (3R) -3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil] metil-4-morfolin-4-il-benzamida a) Síntesis de éster etílico del ácido 4-bromo-2-metoxi-6-meti1-benzoico A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzoico (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones a) a d) del ejemplo 10) (10.7 g, 43.7 mmoles) en DMF (90 mi) se agregan carbonato de potasio (12.1 g, 87.3 mmoles) y yoduro de etilo (17.5 mi, 218 mmoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después que finaliza la reacción la mezcla de reacción se diluye con agua (200 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 30 mi) , salmuera (2 x 30 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío lo que produce éster etílico del ácido 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzoico (10.5 g, 39 mmoles, 89%). b) Síntesis de éster etílico del ácido 2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico A una solución agitada de éster etílico del ácido 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzoico (7.3 g, 26.7 mmoles) en tolueno (190 mi) se agregan morfolina (0.14 mi, 1.6 mmoles) y carbonato de cesio (11.9 g, 36.4 mmoles) y la mezcla se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos seguido por la adición de t ris ( dibencil idenacetona ) -dipaladio ( 0 ) (1.10 g, 1.2 mmoles) y 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (1.65 g, 2.67 mmoles). La mezcla resultante se agita a 120°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) la mezcla se diluye con agua (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 70 mi) . La capa orgánica se lava con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto de éster etílico del ácido 2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico (4.5 g, 16.1 moles, 60%) . c) Síntesis de éster etílico del ácido 2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico A una solución de éster etílico del ácido 2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico (7.0 g, 25.1 inmoles) en diclorometano (370 mi) se agrega tribromuro de boro puro (5.94 mi, 62.7 turnóles) a -78°C. La temperatura se eleva lentamente hasta temperatura ambiente en el transcurso de un periodo de 30 minutos y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre agua fría, se extrae con diclorometano (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mi), se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El material crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. d) Síntesis de éster etílico del ácido 2-metil-4- morfolin-4-il-6- (trifluorometilsulfonil ) oxi-benzoico A una solución del compuesto de éster etílico del ácido 2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico (6.7 g, 25.3 mmoles) en diclorometano/acetonitrilo (1:1) (190 mi) se agregan carbonato de cesio (12.4 g, 37.9 mmoles) y N-fenil-bis (trifluorometan-sulfonamida) (13.5 g, 37.9 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con diclorometano (30 mi), se lava con agua (50 mi) y salmuera (50 mi). La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3% de acetona/hexano ) lo que permite obtener el compuesto de éster etílico del ácido 2-metil-4-morfolin-4-il-6- (trifluorometilsulfonil ) oxi-benzoico (7.0 g, 17.6 mmoles, 70%) . e) Síntesis de éster etílico del ácido 2-ciclopropil- 6-meti1-4 -morfolin- -il-benzoico Una solución de éster etílico del ácido 2-metil-4-morfolin-4-il-6- (trifluorometilsulfonil) oxi-benzoico (0.7 g, 1.76 mmoles), fluoruro de potasio (0.43 g, 7.41 mmoles), bromuro de potasio (0.25 g, 2.12 mmoles) y ácido ciclopropilborónico (0.30 g, 3.53 mmoles) en tolueno seco (16 mi) se desgasifica y se purga con argón durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se agrega tetrakis ( trifenilfosfin) paladio ( 0 ) (0.20 g, 0.18 mmoles) y se somete a irradiación de microondas a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (20 mi) , salmuera (20 mi) y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8 % de acetona/hexano) para obtener el éster etílico del ácido 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico (0.46 g, 1.59 mmoles, 85%). f) Síntesis de ácido 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico A una solución agitada de éster etílico del ácido 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico (0.54 g, 1.86 mmoles) en etilenglicol (10 mi) se agrega hidróxido de potasio sólido (0.42 g, 7.47 mmoles) y la mezcla se agita a 150-160°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con agua (30 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 10 mi) . La capa acuosa se acidifica con HC1 2 M hasta pH 3 y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 40 mi) , se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío lo que produce ácido 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin- -il-benzoico (0.34 g, 1.3 mmoles, 70%). g) Síntesis de (2S) -3, 3-dimetil-butano-l , 2-diol A una suspensión de aluminohidruro de litio (2.28 g, 60.5 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) se agrega lentamente una solución de ácido (2S) -2-hidroxi-3, 3-dimetil-butírico (4.0 g, 30.2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 2 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se enfría hasta 0°C y se agrega una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio cuidadosamente. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 30 minutos y el sólido se elimina mediante filtración. El filtrado se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío lo que permite obtener ( 2S ) -3 , 3-dimetil-butano-l , 2-diol (3.1 g, 26.3 mmoles, 87%). h) Síntesis del éster [ ( 2S ) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butílico] el ácido 4-metil-bencensulfónico A una solución de (2S) -3, 3-dimetí1-butano-l , 2-diol (3.1 g, 26.3 mmoles) en diclorometano (25 mi) se agrega piridina (4.3 mi, 52.6 mmoles). A la mezcla se le agrega después mediante goteo una solución de cloruro de 4-toluensulfonilo (5.0 g, 26.3 mmoles) en diclorometano (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (50 mi) y se lava con solución de sulfato de cobre (II) al 10% (2 x 30 mi). La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener el éster [ (2S) -2-hidroxi-3, 3-dimetil-butílico] del ácido 4-metil-bencensulfónico (4.2 g, 14.4 inmoles , 54% ) . i) Síntesis de ( 3R) -3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentan-nitrilo A una solución agitada del éster [ ( 2S ) -2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butílico] del ácido 4-metil-bencensulfónico (4.2 g, 14.4 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mi) se agrega cianuro de sodio (3.6 g, 71.9 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 50 mi), se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad lo que permite obtener ( 3R) -3-hidroxi-4 , 4 -dimetil-pentan-nitrilo, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional (1.3 g, 10.2 mmoles, 71%). j) Síntesis de éster ter-butílico del ácido N-[ (3R) -3-hidroxi-4 , 4 -dimetil-pentil ] -carbámico A una solución agitada de ( 3R) -3-hidroxi- , 4 - dimetil-pentan-nitrilo (0.8 g, 6.3 mmoles) en metanol (10 mi) se agregan cloruro de níquel (II) hexahidratado (0.15 g, 0.63 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (2.8 mi, 12.6 mmoles) a 0°C. A la solución se agrega borohidruro de sodio (1.68 g, 44.1 mmoles) mediante porciones a 0°C y la mezcla posteriormente se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el sólido resultante se disuelve en amoníaco acuoso al 25%. La suspensión se agita durante 30 minutos seguido por extracción con diclorometano (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se concentran lo que produce éster ter-butílico del ácido N-[ ( 3R) -3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pent il ] -carbámico, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional (1.2 g, 5.19 mmoles, 82%). k) Síntesis de ( 3R) -l-amino-4 , 4-dimetil-pentan-3-ol A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido N- [ (3R) -3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil] -carbámico (1.2 g, 5.19 mmoles) en dioxano (5 mi) se agrega ácido clorhídrico 4 N en dioxano (12 mi) a 0°C y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el sólido se tritura con pentano lo que produce ( 3R) -l-amino-4 , 4-dimetil-pentan-3-ol (0.5 g, 2.98 mmoles, 57%). 1) Síntesis de 2-ciclopropil-N- [ ( 3R) -3-hidroxi-4, 4-dimetil-pentil] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida ? una solución agitada de ácido 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzoico (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones a) a f ) ) (0.34 g, 1.3 mmoles) en diclorometano (10 mi) se agregan 1-etil-3- ( 3-dimet ilaminopropil ) carbodi-imida (0.30 g, 1.56 mmoles), hidroxibenzotriazol (0.21 g, 1.56 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.65 mi, 3.9 mmoles) a 0°C y se agita durante 15 minutos antes de la adición de (3R) -l-amino-4, 4-dimetil-pentan-3-ol (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones g) a k) ) (0.28 g, 1.69 mmoles) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega agua (20 mi) a la mezcla y se extrae con diclorometano (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de hidrogenocarbonato de sodio al 10% (30 mi) , salmuera (30 mi) , se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 55 % de acetato de etilo/diclorometano) lo que produce 2-ciclopropil-N- [ ( 3R) -3-hidroxi-4, -dimetil-pentil] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 28) (0.19 g, 0.51 mmoles, 39%) .
[ +H]+ 375.3. [a]D25 = +30.0 ° (c 1.0, metanol) .
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 38 [ (4-clorofenil) -metil] -2- [ (3R) -3-fluoro-pirrolidin-1 6-meti1- -morfolin-4-i1-benzamida a) Síntesis de 2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo Una solución de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-benzonitrilo (sintetizado de conformidad con los métodos descritos en las secciones a) y b) del ejemplo 10) (2.0 g, 8.85 mmoles), morfolina (1.2 mi, 12.8 mmoles) y carbonato de cesio (3.9 g, 12.0 mmoles) en tolueno (75 mi) se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos y la mezcla se calienta hasta 40°C seguido por la adición de tris (dibencilidenacetona ) -dipaladio ( 0 ) (0.37 g, 0.39 mmoles) y 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0.55 g, 0.88 mmoles). La mezcla resultante se agita a 110°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se vierte en agua (60 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 50 mi), salmuera (2 x 30 mi) , se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener 2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.6 g, 2.58 mmoles, 29%) . b) Síntesis de 2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo A una solución de 2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.9 g, 3.88 mmoles) en dimetilformamida (15 mi) se agregan carbonato de potasio (2.1 g, 15.5 mmoles) y etanotiol (2.3 mi, 31.0 inmoles) y la mezcla resultante se calienta a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua fría (50 mi), se acidifica con ácido clorhídrico 2 M hasta pH 3 y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mi), se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener 2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.41 g, 1.88 mmoles, 48%). c) Síntesis del éster (2-ciano-3-metil-5-morfolin-4-il-fenílico) del ácido trifluorometansulfónico A una solución de 2-hidroxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.41 g, 1.88 mmoles) en diclorometano/acetonitrilo (1:1) (20 mi) se agregan carbonato de cesio (1.5 g, 4.7 moles) y N-fenil-bis ( trifluorometan-sulfonamida) (1.6 g, 4.7 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con diclorometano (30 mi), se lava con solución de cloruro de amonio saturada (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/hexano) lo que permite obtener el éster ( 2-ciano-3-metil-5-morfolin-4-il-fenílico) del ácido trifluoro-metansulfónico (0.43 g, 1.22 mmoles, 65% ) . d) Síntesis de 2- [ ( 3R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il ] - 6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo Una solución de lo que permite obtener éster (2-ciano-3-metil-5-morfolin-4 -il-fenílico) del ácido trifluorometansulfónico (0.43 g, 1.22 mmoles), (3R)-3-fluoro-pirrolidina (0.19 g, 1.47 mmoles) y carbonato de cesio (1.6 g, 4.92 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi) se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos seguido por la adición de acetato de paladio(II) (6.0 mg, 0.03 mmoles) y 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino ) -1 , 1 ' -binaftilo (23 mg, 0.04 mmoles). La mezcla resultante se agita a 90°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se vierte sobre agua (30 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) .Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 20 mi), salmuera (2 x 20 mi) , se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 15% de acetato de etilo/hexano ) lo que permite obtener 2-[(3R)-3-fluoro-pirrolidin-l-il] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.18 g, 0.62 mmoles, 50%). e) Síntesis de 2- [( 3R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il ] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida Una solución de 2- [( 3R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.18 g, 0.62 mmoles) en ácido sulfúrico (8 mi) se calienta a 100°C durante 1 hora. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se vierte sobre agua de hielo. La capa acuosa se basifica con amoníaco acuoso hasta pH 10 y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío lo que produce 2- [( 3R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il] -6-metil-4-morfolin-4 -il-benzamida (0.13 g, 0.423 mmoles, 68%). f) Síntesis de N- [ ( 4-clorofenil ) -metil ] -2- [ ( 3R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il ] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida ? una solución agitada de 2- [ ( 3R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il ] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.13 g, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano/benceno (1:1) (6 mi) se agrega hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (15.0 mg, 0.04 mmoles) seguido por la adición de hidróxido de sodio acuoso al 15% (3.7 mi) a temperatura ambiente. Se agrega una solución de bromuro de 4-cloro-bencilo (0.087 g, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mi) lentamente a la solución y la mezcla resultante se calienta hasta 80°C durante 45 minutos. La mezcla se enfria hasta temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran al vacio para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 10% de acetona/hexano) para obtener N- [( 4-clorofenil ) -metil ] -2-[ (3R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il ] -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 38) (0.04 g, 0.09 mmoles, 22%).
[M+H]+ 432.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 39 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-isopropil-4-morfolin-4- i1-benzamida a) Síntesis de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzonitrilo A una solución de 4-bromo-2 , 6-difluoro-benzonitrilo (15.0 g, 68.8 inmoles) en tetrahidrofurano (150 mi) se agrega metóxido de sodio (4.5 g, 82.6 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el sólido resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5 % de acetato de etilo/hexano) para obtener 4 -bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzonitrilo (8.5 g, 36.9 mmoles, 53%) . b) Síntesis de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzaldehído A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzonitrilo (8.5 g, 36.9 mmoles) en diclorometano (400 mi) se agrega hidruro de di-isobutilaluminio (25% en tolueno, 50.4 mi, 88.7 mmoles) mediante goteo a 0°C y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se extingue con ácido clorhídrico 2N (50 mi) y se agita durante otros 30 minutos a 0°C. La mezcla se extrae con diclorometano (3 x 100 mi) .
Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi) y se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2 % de acetato de etilo/hexano) para obtener 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzaldehído (3.4 g, 14.6 mmoles, 39%). c) Síntesis de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzoico ? una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzaldehído (3.4 g, 14.6 mmoles) en ter-butanol (70 mi) y agua (35 mi), se agregan clorito de sodio (2.64 g, 29.2 mmoles), fosfato monosódico dihidratado (11.4 g, 72.9 mmoles) y 2-metil-2-buteno (12.4 mi, 116.7 mmoles) sucesivamente a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se diluye con agua de hielo (50 mi) y se acidifica hasta pH 5 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se extrae con éter ter-butilmetílico (2 x 100 mi) . La capa de éter ter-butilmetílico se extrae de nuevo con hidróxido de sodio acuoso al 10% (100 mi) . La capa acuosa se acidifica hasta pH 2 con ácido clorhídrico 5N y se extrae con diclorometano (2 x 50 mi) . La capa orgánica se lava con salmuera (50 mi), se seca con sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad para obtener ácido 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzoico (2.5 g, 10.0 mmoles, 68%) . d) Síntesis de 4 -bromo-N- [ ( 4 -clorofenil ) -met il ] -2-fluoro-6-metoxi-benzamida A una solución de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzoico (2.5 g, 10.0 mmoles) en diclorometano (30 mi) se agrega cloruro de oxalilo (1.04 mi, 12.0 mmoles) mediante goteo a 0°C seguido por la adición de una cantidad catalítica de dimetilformamida . La mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. La solución se agrega a través de una cánula a una mezcla de 4-clorobencilamina (1.7 g, 12.0 mmoles) y trietilamina (4.2 mi, 30.0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mi) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas la mezcla se diluye con diclorometano (50 mi) y se lava con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se seca con sulfato de sodio y se evapora al vacio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/diclorometano) para obtener 4-bromo-N- [( 4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-metoxi-benzamida (2.8 g, 7.52 mmoles, 74% ) . e) Síntesis de N- [ ( -clorofenil ) -metil] -2-fluoro-6-metoxi-4 -morfolin-4-il-benzamida Se agrega 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (468 mg, 0.75 mmoles) a una solución agitada de 4-bromo-N- [ ( 4-clorofenil ) -metil ] -2-fluoro-6-metoxi-benzamida (2.8 g, 7.52 mmoles), morfolina (0.92 g, 10.5 mmoles) y ter-butóxido de sodio (0.94 g, 9.78 mmoles) en tolueno (90 mi) y la mezcla se desgasifica y se purga con argón durante 45 minutos. Se agrega tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (344 mg, 0.38 mmoles) y la mezcla se calienta a 120°C durante 16 horas. La mezcla se enfria hasta temperatura ambiente y se diluye con agua (50 mi) . La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (30 mi), salmuera (40 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5 % de acetato de etilo/diclorometano) para obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-metoxi-4-morfolin-4-il-benzamida (1.3 g, 3.2 mmoles , 33% ) . f) Síntesis de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-hidroxi-4-morfolin-4-il-benzamida A una solución de N- [( 4-clorofenil ) -metil ] -2-fluoro-6-metoxi-4-morfolin-4-il-benzamida (1.3 g, 3.44 mmoles) en diclorometano (40 mi) se agrega tribromuro de boro puro (0.82 mi, 8.6 mmoles) a -78°C. La temperatura se eleva hasta temperatura ambiente en el transcurso de un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua fría, se extrae con diclorometano (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mi), se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/diclorometano) para obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-hidroxi-4-morfolin-4-il-benzamida (0.5 g, 1.3 mmoles, 39%) . g) Síntesis del éster [2- [( 4-clorofenil) -metil-carbamoil] -3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluoro-metansulfónico A una solución de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-hidroxi-4-morfolin-4-il-benzamida (0.5 g, 1.37 mmoles) en diclorometano/acetonitrilo (1:1) (40 mi) se agregan carbonato de cesio (0.67 g, 2.05 mmoles) y N-fenil-bis ( trifluorometan-sulfonamida ) (0.73 g, 2.05 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con diclorometano (30 mi), se lava con solución de cloruro de amonio saturada (10 mi), agua (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetona/hexano) lo que permite obtener el éster [2-[ (4-clorofenil) -metil-carbamoil ] -3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluoro-metansulfónico (0.5 g, 1.0 mmoles, 73% ) . h) Síntesis de N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-isopropenil-4-morfolin-4-il-benzamida A una solución del éster [2- [ (4-clorofenil) -metil-carbamoil ] -3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenílico] del ácido trifluoro-metansulfónico (0.50 g, 1.0 mmoles) en dimetilformamida (20 mi) se agregan fosfato de potasio (637 mg, 3.0 mmoles) y 2-isopropenil-4 , 4, 5, 5-tetrametil-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano (218 mg, 1.3 mmoles). La mezcla se desgasifica y se purga con argón durante 30 minutos seguido por la adición de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio ( II ) (73 mg, 0.1 mmoles) y la mezcla resultante se calienta a 120°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con éter ter-butilmetílico (75 mi), se lava con agua (3 x 20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetona/hexano) lo que permite obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-isopropenil-4-morfolin-4 -il-benzamida (0.12 g, 0.31 mmoles, 30%) . i) Síntesis de N- [( 4-clorofenil ) -metil] -2-fluoro-6-isopropil- -morfolin-4 -il-benzamida Una solución agitada de N- [ ( 4-clorofenil ) -metil ] -2-fluoro-6-isopropenil-4-morfolin-4-il-benzamida (0.12 g, 0.31 mmoles) en metanol (10 mi) se desgasifica y se purga con nitrógeno antes de agregar paladio al 10% sobre carbón (25 mg) y la mezcla se hidrogena bajo hidrógeno durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita y se concentra al vacio. El producto crudo resultante se purifica mediante HPLC preparativa para obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-isopropil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 39) (0.04 g, 0.10 mmoles, 33%) .
[M+H]+ 391.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 40 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4- il-benzamida a) Síntesis de 5-fluoro-3-metoxi-2-nitro-fenol A una solución de 1, 5-difluoro-3-metoxi-2-nitro-benceno (20 g, 105 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (50 mi) se agrega una solución acuosa 10 N de hidróxido de sodio (31.5 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y a 60°C durante 3 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se diluye con agua (50 mi), se acidifica con ácido clorhídrico 2 N hasta pH 3 y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (15% de acetato de etilo/hexano) para obtener 5-fluoro-3-metoxi-2-nitro-fenol (12.0 g, 63.5 mmoles, 60%). b) Síntesis de 3-metoxi-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenol A una solución agitada de 5-fluoro-3-metoxi-2-nitro-fenol (2.0 g, 10.6 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (25 mi) se agrega morfolina (9.2 mi, 106 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta a 100°C durante 2 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se diluye con agua (40 mi) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (30 mi), salmuera (20 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (45% de acetato de etilo/hexano) para obtener 3-metoxi-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenol (0.71 g, 2.78 inmoles, 26%) . c) Síntesis del éster ( 3-metoxi-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenílico ) del ácido trifluorometansulfónico A una solución de 3-metoxi-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenol (0.7 g, 2.7 mmoles) en diclorometano/acetonitrilo (1:1) (20 mi) se agregan carbonato de cesio (1.5 g, 4.1 mmoles) y N-fenil-bis (trifluorometansulfonamida) (1.3 g, 4.1 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después que finaliza la reacción, la mezcla se diluye con diclorometano (30 mi), se lava con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/diclorometano) lo que permite obtener el éster (3-metoxi-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenílico) del ácido trifluoro-metansulfónico (1.0 g, 2.58 mmoles, 94%). d) Síntesis de 4- (3-isopropenil-5-metoxi-4-nitro-fenil) -morfolina Una solución del éster ( 3-metoxi-5-morfolin-4 -il-2-nitro-fenílico ) del ácido trifluoro-metansulfónico (15.0 g, 38.7 mmoles), fosfato de potasio (24.6 g, 116 mmoles) y 2-isopropenil-4 ,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano (8.4 g, 50.3 mmoles) en dimetilformamida (80 mi) se desgasifica y se purga con argón durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se agrega dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio ( II ) (2.9 g, 3.9 mmoles) y la mezcla resultante se agita a 120°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se diluye con agua (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 70 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (50 mi) , salmuera (50 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan al vacio para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 5% de acetona/hexano) para obtener 4- ( 3-isopropenil-5-metoxi-4-nitro-fenil ) -morfolina (5.6 g, 20.0 mmoles, 52%). e) Síntesis de (2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -amina Una solución de 4- ( 3-isopropenil-5-metoxi-4-nitro-fenil ) -morfolina (3.0 g, 10.7 mmoles) en metanol (170 mi) se desgasifica y se purga con argón durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se agrega paladio al 10% sobre carbón (1.1 g) y la mezcla resultante se hidrogena en un agitador Par (3.515 kg/cm2) durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra al vacio lo que produce ( 2-isopropil-6-metoxi-4 -morfolin- -il-fenil ) -amina . El material crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional (2.3 g, 9.2 mmoles, 86%). f) Síntesis de 2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il-benzonitrilo Se agrega cianuro de cobre (I) (1.07 g, 11.9 mmoles) a sulfóxido de dimetilo (15 mi) a 50°C seguido por la adición de nitrito de ter-butilo (3.8 mi, 27.6 mmoles) en una sola vez. Una solución de (2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -amina (2.3 g, 9.2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mi) se agrega mediante goteo a través de un embudo de adición a la mezcla anterior. Después que finaliza la adición, la mezcla de reacción se deja agitar durante 1 hora a 50°C. Después de enfriar hasta 45°C, la mezcla de reacción se trata lentamente con ácido clorhídrico 5N y se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (30 mi), salmuera (30 mi), se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (gel de sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) para obtener 2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il- benzonitrilo (0.4 g, 1.54 mmoles, 17%). g) Síntesis de 2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il-benzamida Una solución de 2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (0.37 g, 1.42 inmoles) en ácido sulfúrico (20 mi) se calienta a 100°C durante 3 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) , la mezcla se vierte sobre agua con hielo. La capa acuosa se basifica con amoníaco acuoso hasta pH 10 y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 mi), se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío lo que produce 2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il-benzamida (0.34 g, 1.22 mmoles, 86%). h) Síntesis de N- [ ( 4-clorofenil ) -metil] -2-isopropil-6-metoxi-4 -morfolin-4-il-benzamida A una solución agitada de 2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il-benzamida (0.31 g, 1.1 mmoles) en tetrahidrofurano/benceno (1:2) (10 mi) se agrega hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (38.0 mg, 0.10 mmoles) seguido por la adición de hidróxido de sodio acuoso al 30% (10 mi) a temperatura ambiente. Se agrega una solución de bromuro de 4-cloro-bencilo (0.23 g, 1.1 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mi) lentamente a la solución y la mezcla resultante se calienta hasta 90°C durante 45 minutos. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran al vacio para obtener el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea . en columna (gel de sílice, 10% de acetona/hexano) para obtener N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 40) (0.115 g, 0.45 mmoles, 28%).
[M+H]+ 403.2.
SÍNTESIS DEL EJEMPLO 41 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2 , 6-dietil-4-morfolin-4-il- benzamida a) Síntesis de 4-bromo-N-quinolin-8-il-benzamida A una solución del compuesto quinolin-8-il-amina (3.0 g, 20.8 mmoles) en diclorometano (40 mi) y trietilamina (3.1 mi, 21.9 mmoles), se agrega cloruro de 4-bromo-benzoilo (4.8 g, 21.9 mmoles) en diclorometano (20 mi) mediante goteo a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) la mezcla se diluye con diclorometano (100 mi) y se lava con agua y solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacio. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/hexano) para obtener 4-bromo-N-quinolin-8-il-benzamida (5.2 g, 15.9 mmoles, 76%). b) Síntesis de 4-bromo-2 , 6-dietil-N-quinolin-8-il-benzamida A una solución de 4-bromo-N-quinolin-8-il-benzamida (3.2 g, 9.79 mmoles) en alcohol ter-amílico (10 mi) se agregan ácido piválico (0.2 g, 1.96 mmoles), carbonato de potasio (3.37 g, 24.5 mmoles) y yoduro de etilo (6.36 mi, 78.3 mmoles) en un tubo sellado. Después de desgasificar con argón durante 30 minutos se agrega acetato de paladio(II) (0.11 g, 0.49 mmoles) y la mezcla se calienta a 100°C durante 48 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) la mezcla se diluye con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (2 x 30 mi), y la capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/hexano) para obtener 4-bromo-2,6- dietil-N-quinolin-8-il-benzamida (2.9 g, 7.57 mmoles, 77%). c) Síntesis de ácido 4 -bromo-2 , 6-dietil-benzoico Una mezcla de 4-bromo-2, 6-dietil-N-quinolin-8-il-benzamida (2.9 g, 7.6 mmoles) en ácido sulfúrico al 40% (15 mi) se calienta a 120°C durante 16 horas. Después de finalizar, la mezcla de reacción se extrae con éter (2 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se concentran para obtener ácido 4-bromo-2 , 6-dietil-benzoico (1.1 g, 4.28 mmoles, 56%). d) Síntesis de 4-bromo-N- [ (4-clorofenil) -metil] - 2, 6-dietil-benzamida A una solución de ácido 4-bromo-2 , 6-dietil-benzoico (0.30 g, 1.20 mmoles) en diclorometano (3.6 mi) se agregan di-isopropiletilamina (0.58 mi, 3.56 mmoles) y hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -?,?,?',?'-tetrametiluronio (0.54 g, 1.42 mmoles) a 0°C y la mezcla se agita durante 20 minutos seguido por la adición de 4-cloro-bencilamina (0.17 mi, 1.42 mmoles) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) la mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 mi) y se lava con agua (30 mi) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/hexano) para obtener 4- bromo-N- [ (4-clorofenil) -metil ] -2 , 6-dietil-benzamida (0.34 g, 0.90 mmoles, 75%) . e) Síntesis de N- [( 4-clorofenil ) -metil] -2 , 6-dietil-4-morfolin-4-il-benzamida A una solución de 4-bromo-N- [ ( 4 -clorofenil ) -metil ] -2 , 6-dietil-benzamida (0.34 g, 0.90 mmoles) en tolueno (3 mi), se agregan morfolina (0.11 g, 1.29 mmoles), carbonato de cesio (0.40 g, 1.22 mmoles) y 2,2'-bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (0.06 g, 0.09 mmoles). Después de desgasificar con argón durante 30 minutos se agrega tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (0.04 g, 0.04 mmoles) y la mezcla se calienta a 120°C durante 16 horas. Después que finaliza la reacción (monitoreada mediante CCF) la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita y se diluye con acetato de etilo (30 mi), la capa orgánica se lava con agua y se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la N- [( 4-clorofenil) -metil ] -2, 6-dietil-4-morfolin-4-il-benzamida (ejemplo 41) (0.18 g, 0.47 mmoles, 26%) .
[M+H]+ 387.2.
Síntesis de ejemplos adicionales La síntesis de ejemplos adicionales se efectúa de conformidad con los métodos ya descritos. La Tabla 1 muestra qué compuesto se produjo de conformidad con cuál método. Es evidente para el experto en la técnica cuales eductos y reactivos se utilizaron en cada caso.
TABLA 1 TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) Experimentos farmacológicos Método I. Prueba de fluorescencia utilizando un colorante sensible a voltaje (fluorimetría ) La modulación del estado de apertura de KCNQ (y por consiguiente del potencial de voltaje de una célula) por los compuestos de prueba tal como los compuestos de conformidad con la presente invención dan como resultado una cantidad incrementada o reducida de un colorante sensible a voltaje en el citoplasma de las células analizadas. Estos colorantes sensibles a voltaje son colorantes fluorescentes y, por lo tanto, están formando el vinculo entre el potencial de la célula influenciado por la modulación de KCNQ y la intensidad de fluorescencia. Un agonista de KCNQ lleva a una apertura del canal, eflujo de potasio y colorante, una hiperpolarización siguiente y una reducción de la intensidad de fluorescencia interior en un protocolo cinético. Si se aplica un brinco iónico mediante despolarización con KC1, los agonistas de KCNQ incrementan el valor AF/F. Un antagonista se desempeña en forma contraria, respectivamente.
La "CE50 de fluorimetria" es la mitad de la concentración efectiva máxima (CE50) , en la cual la concentración de un fármaco/compuesto induce una respuesta a la mitad entre la linea basal y el efecto de meseta máximo. En otras palabras, dicho valor representa la concentración de un compuesto, en la cual se observa el 50% de su efecto máximo en la prueba fluorimétrica si la concentración de la sustancia se gráfica contra los valores AF/F correspondientes (para lo cual se describe el método de cálculo más adelante) . Por lo tanto, "CE50 de fluorimetria" es una medida para la potencia del compuesto. La eficacia del compuesto es reflejada por "% de eficacia de fluorimetria" (,x% de eficacia") y se refiere a la respuesta máxima que puede ser lograda por el compuesto de prueba, es decir el efecto de meseta. Este efecto de meseta del fármaco está relacionado con el efecto de meseta, el cual se puede conseguir aplicando una concentración saturada de un compuesto de referencia, por ejemplo Retigabina (50 µ?) , en cavidades independientes de la misma placa o serie experimental. Un compuesto que muestra 100% de eficacia es tan eficaz como el compuesto de referencia (Retigabina) con una concentración saturada. Este método de cálculo de "% de eficacia" se introduce con el fin de normalizar los valores AF/F de experimentos diferentes a un compuesto comparador común, y hacer comparables los efectos del fármaco de prueba.
Se cultivan en forma adherente células CHO-K1 de humano que expresan los canales KCNQ2/3 a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad en botellas para cultivo celular (por ejemplo matraces de cultivo celular de 80 cm2, Nunc) con DMEM-contenido alto de glucosa (Sigma Aldrich, D7777) que incluye 10% de FCS (PAN Biotech, por ejemplo 3302-P270521) o de manera alternativa Medio ME Alfa (lx, liquido, Invitrogen, #22571), 10% de suero fetal de bovino (FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado con calor) y los antibióticos para selección necesarios.
Antes de sembrar para las mediciones, las células se lavan con solución amortiguadora DPBS lx libre de Ca¿+/Mq¿+ (por ejemplo Invitrogen, #14190-094) y se desprenden del fondo del recipiente de cultivo utilizando Accutase (??? Laboratories, #L1 1-007) (incubación con Accutase durante 15 minutos a 37°C) . El número de células se determina utilizando un contador de células CASY™ (TCC, Scharfe System) . Dependiendo de la densidad óptima para cada linea celular individual, se siembran 20,000-30,000 células/cavidad/100 µ? en placas para prueba CellBIND™ Corning™ de 96 cavidades (Microplacas de poliestireno negras de fondo claro planas, #3340) . Después las células recién sembradas se dejan sedimentar durante una hora a temperatura ambiente, seguido por incubación durante 24 horas a 37°C, 5% de C02 y 95% de humedad.
El colorante fluorescente sensible a voltaje del Kit de prueba para potencial de membrana (formato Red™ Bulk parte R8123 para FLIPR, MDS Analytical Technologies™) se prepara disolviendo los contenidos de un recipiente del Componente A Rojo del Kit de prueba para potencial de membrana en 200 mi de solución amortiguadora extracelular (solución amortiguadora ES, 120 mM de NaCl, 1 mM de KC1, 10 m de HEPES, 2 mM de CaCl2, 2 mM de MgCl2, 10 mM de glucosa; pH 7.4) . Después de la remoción del medio nutritivo, las células se lavan una vez con 200 µ? de solución amortiguadora ES, después se cargan durante 45 minutos a temperatura ambiente en 100 µ? de solución de colorante en la oscuridad.
Las mediciones de fluorescencia se realizan en un instrumento BMG Labtech FLUOstar™, BMG Labtech NOVOstar™ o BMG Labtech POLARstar™ (excitación a 525 nm, emisión a 560 nm, modo Leer el Fondo) . Después de incubar con el colorante, se aplican 50 µ? de las sustancias de prueba en las concentraciones deseadas, o 50 µ? de solución amortiguadora ES para propósitos de control, a las cavidades de la placa de prueba y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente al tiempo que se protegen de la luz. Después se mide la intensidad de fluorescencia del colorante durante 5 minutos y de esta manera el valor de fluorescencia Fi de cada cavidad se determina a un tiempo dado, constante. Después se agregan 15 µ? de una solución de KC1 a cada cavidad (concentración final de iones de potasio 92 mM) . Posteriormente se monitorea el cambio en intensidad de fluorescencia hasta que se hayan obtenido todos los valores relevantes (principalmente 5-30 minutos) . A un tiempo dado después de la aplicación de KC1, se determina un valor de fluorescencia F2, en este caso en el tiempo del pico de fluorescencia.
Para el cálculo, la intensidad de fluorescencia F2 se corrige para la intensidad de fluorescencia Fi y la actividad (AF/F) del compuesto objetivo sobre el canal de potasio se determina de la siguiente manera: Con el fin de determinar si una sustancia tiene o no actividad agonista, AF/F se puede relacionar con (AF/F)k de las cavidades de control. (AF/F)k se determina agregando a la cavidad únicamente la solución amortiguadora en lugar de la sustancia de prueba, determinando el valor Fik de la intensidad de fluorescencia, agregando los iones de potasio como se describió anteriormente, y midiendo un valor F2K de la intensidad de fluorescencia. Después se calculan F2K y Fik de la siguiente manera: Una sustancia tiene una actividad agonista sobre el canal de potasio si AF/F es mayor que (AF/F)k: Independientemente de la comparación de AF/F con (AF/F)k es posible concluir que un compuesto objetivo tiene actividad agonista si AF/F se incrementa en forma dependiente de la dosis.
Los cálculos de CE50 y CI5o se realizan con ayuda del software "Prism V4.0" (GraphPad Software™).
Método II. Prueba de retiro de la cola de baja intensidad (rata) En la prueba de retiro de cola de baja intensidad, la determinación del efecto antinociceptivo de los compuestos de conformidad con la invención hacia un estimulo térmico nocivo agudo se realiza midiendo el reflejo de retirada de la cola de rata (retiro de la cola) en respuesta a un haz de calor radiante (medidor de analgesia; modelo 2011 de la compañía Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemania) de conformidad con el método descrito por D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941) . Para este fin, las ratas se colocan en un limitador de plexiglás, y se enfoca un haz de calor radiante de baja intensidad (48°C) sobre la superficie dorsal de la raíz de la cola. Se ajusta la intensidad del estímulo para gue dé como resultado una latencia promedio de retirada de control pre-fármaco de aproximadamente 7 segundos, permitiendo también de esta manera una modulación supraespinal del reflejo nociceptivo agudo mediado por la médula espinal. Se aplica un tiempo de corte de 30 segundos para evitar el daño a tejido. Se utilizan ratas Sprague-Dawley de género masculino (Janvier, Le Genest St . Isle, Frankreich) con pesos de 200-250 g. Se utilizan 10 ratas por grupo. Antes de la administración de un compuesto de conformidad con la invención, los animales se pre-evalúan dos veces en el transcurso de cinco minutos y se calcula la media de estas mediciones como la media de pre-prueba. El efecto antinociceptivo se determina a los 20, 40 y 60 minutos después de la administración por vía oral del compuesto. El efecto antinociceptivo se calcula tomando como base el incremento en la latencia de retirada de la cola de conformidad con la siguiente fórmula y se expresa como porcentaje del máximo efecto posible (MPE [%]): MPE = [ (Ti-T0) / (T2-To) ] *100 En esta, T0 es el tiempo de latencia de control antes de y Ti el tiempo de latencia después de la administración del compuesto, T2 es el tiempo de corte y MPE es el máximo efecto posible. El uso de análisis de variante (ANOVA de medidas repetidas) permite el análisis de las diferencias estadísticamente significativas entre los compuestos de conformidad con la invención y el grupo de vehículo. El nivel de significancia se ajusta a p= 0.05. Para determinar la dependencia de la dosis, el compuesto particular de conformidad con la invención se administra en 3-5 dosis que se incrementan logarítmicamente, incluyendo una dosis umbral y una dosis efectiva máxima, y los valores de DE50 se determinan con la ayuda de análisis de regresión. El cálculo de DE50 se realiza en el tiempo de eficacia máxima (usualmente 20 minutos después de la administración de los compuestos) .
Datos farmacológicos Los efectos farmacológicos de los compuestos de conformidad con la invención se determinan como se describió anteriormente en la presente solicitud (experimentos farmacológicos, métodos I y II respectivamente) .
Los datos farmacológicos correspondientes se representan en forma resumida en la Tabla 2.
TABLA 2 TABLA 1 (con .)

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto sustituido de la fórmula general (I) , (I), en la cual R1 representa un residuo alifático de Ci_i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; C(=0)H; N02; OCH2F; OCHF2 ; OCF3; SCF3; un residuo alifático de C1-4, un C (=0) -residuo alifático de Ci_4, un C(=0)-0- residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -NH-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -N ( residuo alifático de Ci-4) 2, en los cuales el residuo alifático de Ci-n puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido; un 0-residuo alifático de Ci-4, un 0-C (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-NH (residuo alifático de C1-4) o un S (=0) 2- (residuo alifático de Ci-q)2r en los cuales el residuo alifático de C1-4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosust tuido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; SCF3; N02; 0CH2F; 0CHF2; 0CF3; un residuo alifático de Ci-4, un 0-residuo alifático de Ci_4, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S(=0)2-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3_6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_ , el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R4 representa un residuo alifático de Ci-io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3_io o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R4 representa un residuo heterocicloalifático o un heteroarilo de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático o el heteroarilo de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono; R5 representa H o un residuo alifático de Ci-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F; CHF2; CF3; SCF3; N02; OCH2F; OCHF2; OCF3; un residuo alifático de Ci_4, un O-residuo alifático de Ci_4, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S(=0)2-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1- puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; R7 representa un residuo alifático de Ci, monosustituido o polisustituido; un residuo alifático de C2-10/ no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o representa S-R8a, S (=0) -R8b, S(=0)2-R8c, O-R9 o N(R10RU), en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Ci-??, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-g, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R8a, R8b, R8c o R9 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, R10 representa un residuo alifático de Ci_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido; un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido y en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido; con la condición que si R10 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono; R11 representa H o un residuo alifático de Ci-i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido; el cual puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos ariló o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos; en los cuales un "grupo alifático" y un "residuo alifático" pueden en cada caso estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, en los cuales un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" pueden en cada caso estar saturados o insaturados, en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a un "grupo alifático" y un "residuo alifático" se refiere, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de 01- )2, un NH-C (=0) -residuo alifático de C1-4, un N (residuo alifático de C1-4 ) -C (=0) -residuo alifático de Ci_ , un NH-S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un N (residuo alifático de C1-4 ) -S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, =0, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, un 0-residuo alifático de Ci_4, un 0-C (=0) -residuo alifático de C1-4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, S(=0)20H, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de Ci_ , un S(=0)2-NH-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-N (residuo alifático de C1_4)2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CH0, C00H, un residuo alifático de C1-4, CH20H, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un C(=0)-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, un residuo cicloalifático de C3-5, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=0)-NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de Ci_4), y un C (=0) -N (residuo alifático de Ci_4)2. en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a un "residuo cicloalifático" y un "residuo heterocicloalifático" se refiere, con respecto a los residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci- ) 2 / un NH-C (=0) -residuo alifático de C1-4, un N (residuo alifático de C1- ) -C (=0) -residuo alifático de C1-4, un NH-S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un N (residuo alifático de C1-4) -S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4/ =0, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, un 0-residuo alifático de C1-4, un 0-C (=0) -residuo alifático de Ci_ , SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, S(=0)20H, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-NH-residuo alifático de C1-4, un S(=0)2-N (residuo alifático de Ci-4)2, CN, CH2F, CHF2, CF3, CH0, C00H, un residuo alifático de C1-.4, CH20H, CH2-OCH3, C2H4-OH, C2H4-OCH3 CH2-CF3, un C (=0) -residuo alifático de Ci-4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, C(=0)-NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de C1-4) , y un C (=0) -N ( residuo alifático de Ci-4 ) 2 ; en los cuales "monosustituido o polisustituido" con respecto a "arilo" y un "heteroarilo" se refiere, con respecto a los residuos correspondientes, a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno cada uno de manera independiente uno del otro con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, 0 , , un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci- ) 2 / un NH-C (=0) -residuo alifático de C1-4, un N (residuo alifático de Ci_4) -C (=0) -residuo alifático de C1-4, un NH-S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un N (residuo alifático de C1-4) -S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, OH, 0CF3, 0CFH2, 0CF2H, un 0-residuo alifático de C1-4, un 0-C (=0) -residuo alifático de C1-4, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, S(=0)20H, un S (=0) -residuo alifático de C^, un S(=0)2-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-0-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-NH-residuo alifático de Ci_4 , un S(=0)2-N (residuo alifático de Ci-4)2, CN, CF3, CF2H, CHF2, C(=0)H, C(=0)0H, un residuo alifático de C1-4, CH20H, CH2-OCH3, C2H4-0H, C2H4-OCH3, un C (=0) -residuo alifático de C1-4, un C(=0)-0-residuo alifático de C1-4, un residuo cicloalifático de C3_6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, arilo, heteroarilo, C(=0)-NH2, un C (=0) -NH (residuo alifático de C1-4) , y un C (=0) -N (residuo alifático de Ci-4)2 opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros , en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un residuo alifático de Ci_io, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4 , un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4 un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2/ CF3, CN, un residuo alifático de 0?-4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3 , CH2F, CHF2, CF3 y un 0-rcsiduo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloali fático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2 , OCF3 , SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S ( =0 ) -residuo alifático de Ci_4, un S ( =0 ) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_ 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_ , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, ' benc:i-10' fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1- no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, ticnilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, N¾, un NH(residuo alifático de C1-4 ) , un N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, OCHF2, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 , C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-Q y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1- 4 , 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci- 4 y C (=0) -OH., y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de Ci-s, de preferencia un grupo alifático de Ci-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4/ CH2F, CHF2, CF3í CN y C(=0)-0H, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; SCF3; un residuo alifático de Cx- , un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, o un 0-residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de Ci_ no sustituido; un residuo cicloalifático de C3_6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1-4 y un 0-residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de 0?_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de Ci_ no sustituido y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, R3 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; un residuo alifático de Ci_4, un 0-residuo alifático de C1-4 , un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2-residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido; un residuo cicloalifático de C 6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de Ci_4 y un 0-residuo alifático de C1-4 , en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-.4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de no sustituido y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, R4 representa un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de 01-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3 CN, un residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, 01, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloali fático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, 01, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un Nfresiduo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C^, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, un C(=0)-0-residuo alifático de C1- un residuo cicloalifático de C3_6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCH F2 , OCF3; CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2 , NH2, un NH(residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros pueden en cada caso opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de Ci-s, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C 1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, S H , SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2-residuo alifático de C 1-4, CH2 F , CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de CX-4 y C(=0)-0H, con la condición que si R4 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, ' bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1- 4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de C-1-4 ) , un N (residuo alifático de C1_4)2, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , OCH2F, OCHF2, OCF3, 0-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4), un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_ , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo arilo o el residuo heteroarilo pueden en cada caso estar opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de is, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisust ituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de 01-4)2 OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4/ 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN y C(=0)-0H, R5 representa H o un residuo alifático de Ci_i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de ?!-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C!-4, un S (=0) 2-residuo alifático de 0?-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCH F2 , OCF3, CH2F, CHF2/ CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Cx-A)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_ , un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, OCH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloal i fát ico de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de C-1-4)2/ OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3 , un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2/ OH, un 0-residuo alifático de d-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicl oalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo , piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en los cuales el residuo cicloalifático de C3_i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2/ un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N(residuo alifático de 01-4)2, =0, OH, un 0-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C^, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4 ) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2 F , OCH F2 , OCF3, O-CH2 -OH , 0-CH2-0-CH3 , SH , SC F3 , un S -residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F , CHF2, CF3 CN , un residuo alifático de Ci_4 , C(=0)-0H, C(=0) -CH3 , C(=0) -C2H5 , C(=0)-0-CH3 y C(=0) -O-C2H5 , y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Cl-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3 , un S-residuo alifático de C 1-4, un S (=0) -residuo alifático de un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH, R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; OCH2F, OCHF2, OCF3; un residuo alifático de Ci-4, un O-resíduo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de C1-4, un S ( =0) -residuo alifático de Ci_4, un S(=0)2-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de CX-4 no sustituido; un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1-4 y un 0-residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso estar opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de Ci_4 no sustituido y un 0-residuo alifático de Ci- no sustituido, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CF2C1, CFC12, CH20H, CH2OCH3, un residuo alifático de C2-i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N(residuo alifático de 0?-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_ , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CN, un residuo alifático de CV4 y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, O2, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de d_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y y en los cuales el residuo cicloalifático de 03-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros pueden en cada caso opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de C-8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C (=0) -OH, con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloali fát ico de 3 a 10 miembros, la unión se efectúa a través de un átomo de carbono del residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, o R7 representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c, 0-R9 o N ( R10R11 ) , en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Cj-!o, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de Ci-4) , un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-„, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de no sustituido, o en cada caso representan un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de x-n) , un N (residuo alifático de Ci_ )2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, OCHF2 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0)2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-OH, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisust ituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloali fático de 3 a 10 miembros pueden en cada caso opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de Ci-s, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N(residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_ , un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, con la condición que si R8a, R8b, R8c o R9 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, la unión se efectúa a través de un átomo de carbono del residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, R10 representa un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4/ 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, y C(=0)-0H, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2 , OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de Ci-4)2/ OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4 , un S (=0) -residuo alifático de C!-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, un C(=0)-0-residuo alifático de C1-4 un residuo cicloalifático de C3_6/ y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C 4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de Ci_4) , un N(residuo alifático de 01-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci- , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros pueden en cada caso opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (—O )—residuo alifático de Ci_4, un S(—0)2~ residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-OH, con la condición que si R10 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, la unión se efectúa a través de un átomo . de carbono del residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, R11 representa H o un residuo alifático de C1-10, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-OH, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci- no sustituido, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de 1-4) , un N (residuo alifático de Ci- )2, OH, =0 , un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4 un S(=0)-residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d-4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3-6, y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCF3 , CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de 01-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2 , OC F3 , SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo heterocicloal i fático de 3 a 10 miembros formado por R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 , C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, ¾°) *ÍS \°y *S -O , s^o ' ' ' bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alífático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, un O-residuo alifático de C1 - 4 , OCH2F, OCH F2 , OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C _4 , un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_ , 0CH2F, OCH F2 , OC F3 , SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, un S ( =0 ) 2-residuo alifático de C 1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Cx_4 y C (=0) -OH.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa la estructura parcial (TI) -^(CR12aR12b),^- R12c (T1), en la cual m representa 0, 1, 2, 3 ó 4, R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci- ) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_ , o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4/ CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 o C(=0)-0H, o juntos representan =0, y R12c representa un residuo alifático de Ci-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2 , un NH (residuo alifático de Ci_4), un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de C^, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, o representa un residuo cicloalifático de C3-i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosust ituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2 , un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de 01-4)2/ OH, =0 , un 0-residuo alifático de C^, 0CH2F, 0CHF2 , OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S ( =0 ) -residuo alifático de Ci_4, o un S ( =0 ) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C( =0 ) -0H , un residuo cicloalifático de C3-6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, 01, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2 , OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C^ ) , un N (residuo alifático de Ci_.1 ) 2 , OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci- , OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de 01-4)2 OH, un 0-residuo alifático de C -4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 \-°x a 6 miembros, j-Q , f-Q/ , '/-- , bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_ en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo. piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosust ituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4 ) , un N (residuo alifático de. 01- )2, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci_ , o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 , C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y c(=0) -o-c2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de Ci_4) , un N(residuo alifático de Ci_4 ) 2 , OH, =0, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1- 4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Cx- 4 y C (=0) -OH.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa la estructura parcial (TI) , HhcR1 2aR12 ~ 2c (?1 ), en la cual m representa O, 1, ó 2 ó 3, R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1- o un residuo alifático de C1-4 o juntos representan =0, y R1 c representa un residuo alifático de C1-4 , no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , CN, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, o un S(=0)2-residuo alifático de 0?_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4 , en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1- 4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, OCH2F, OCHF2, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=0)2-CH3, SCF3, N02, N (residuo alifático de Ci-4)2 j"0 · > C(=0)-CH3, C(=0)- C2H5, C(=0)-O-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos , de preferencia no sustituido o monosustituido o disustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Cx-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C^, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -O-C2H5 , de preferencia con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH3, 0-CH3, CH2F, CHF2, CF3 y 0CH2F, OCHF2, OCF3, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de d-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3/ CH2F, CHF2, CF3 un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, 0CF3; SCF3; un residuo alifático de C1-4, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, o un 0-residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, o piperidinilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un residuo alifático de C1-4 no sustituido y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo o piperidinilo puede en cada caso estar opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de Ci_4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, un -residuo alifático de C1-4 no sustituido y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido .
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 y R6 de manera independiente uno del otro representan H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; 0CH2F, OCHF2, 0CF3; un residuo alifático de Ci_4, un 0-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, o un S-residuo alifático de Ci- , en los cuales el residuo alifático de Cx_4 puede en cada caso no estar sustituido o estar monosustituido o polisust ituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa la estructura parcial (T2) (T2), en la cual n representa 0, 1, 2, ó 3, R13a y R13b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de 0?_4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3 , un S-residuo alifático de C 1-4 , un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_ 4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 o C(=0)-0H, o juntos representan =0, y R13c representa un residuo alifático de Cx_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de 0?-4) , un N(residuo alifático de Cx-4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 y C(=0)-0H, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosust ituido o polisust ituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de Ci_4)2, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3_6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci_4) , un N (residuo alifático de 01-4)2 OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_ , un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3 CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, 01, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de Ci-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci-4, C(=0)-OH, C (=0) -CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3^6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, > bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo y oxazolilo pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, un NH(residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de 01- ) 2, OH, un O-residuo alifático de C -4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4> CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3/ C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C(=0) -0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3 , un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CIIF2, CF , CN, un residuo alifático de C1-4 y C(=0)-OH, R5 representa H o un residuo alifático de C:-i0, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, C(=0)-OH, un O-residuo alifático de C1-q, OCH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4, un residuo cicloalifático de C3_6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Cx-4 no sustituido, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de C1-4) , un N(residuo alifático de Ci-4)2/ OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OC¾F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de i-a, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S(=0)2- residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, un residuo cicloalifático de C3-6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, , bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3-10, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, de preferencia oxetanilo u oxiranilo, en los cuales el residuo cicloalifático de 3^10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, NH2, un NH(residuo alifático de C1-4 ) , un N(residuo alifático de Ci- )2, =0 , OH , un 0- residuo alifático de X-ir 0CH2 F , 0CH F2 , 0C F3 SH , SCF3/ un S-residuo alifático de C1-4, un S ( =0 ) -residuo alifático de Ci_ 4 , o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_ , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C i_4 , C( =0 ) -0H , C( =0)-CH3 C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0 ) -0-C2H5 , en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CII2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, OCHF2, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1- 4 , y C(=0)-0H, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S(=0)-residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3/ CN, un residuo alifático de Ci-4 y C (=0) -OH.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa la estructura parcial (T2) , -^-(CR13aR13b)— R 3c (T2), en la cual n representa 0, 1, 2 ó 3, R13a y R13 cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F , Cl, Br, I, un 0-residuo alifático de Ci-4 o un residuo alifático de C1-4 o juntos representan =0, y R13c representa un residuo alifático de C1-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de C1- 4 , CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de C1- 4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4 C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, un residuo cicloalifático de C3_6, un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos , de preferencia no sustituidos o monosustituidos o disustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C(=0)-0-C2H5, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 y el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, CH2F, CHF2, CF3 un residuo alifático de Ci-4 y C(=0)-0H, R5 representa H o un residuo alifático de Ci_4 no sustituido o un residuo alifático de Ci-4 monosustituido con 0-metilo, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, C(=0)-0H, un O-residuo alifático de d-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 está en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1- no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4r un S (=0) -residuo alifático de i-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1-4, C(=0)-0H, y un residuo cicloalifático de C3-6, en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 puede en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_ , o un S (=0) 2~residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, un residuo alifático de C1-4 y C (=0) -OH, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con un residuo cicloalifático de C3_6, de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o un residuo heterocicloalifático de 4 a 7 miembros, en los cuales el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 4 a 7 miembros condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C ( =0) -0-C2H5.
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CF2C1, CFC12, CH20H, CH2OCH3/ un residuo alifático de C2-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4/ un C (=0) -0-residuo alifático de Ci-4, CF3, y un residuo alifático de Ci_ en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3_i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un C(=0)-0-residuo alifático de Ci_4, un S-residuo alifático de Ca-4, un S (=0) -residuo alifático de C1- , o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_ , CH2F, CHF2r CF3, y un residuo alifático de C1- 4 en los cuales el residuo alifático de Cx-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros pueden en cada caso opcionalmente puenteados a través de un grupo alifático de Ci_8, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1- 4 , o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_4. con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa S-R8a' S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c u 0-R9, en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Ci_8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, CH2F, CHF2, CF3, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, y un residuo alifático de Ci_ en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1 - 4 no sustituido, o en cada caso representan un residuo cicloalifático de C3-io o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SCF3 , un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3_iU o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros pueden estar puenteados a través de un grupo alifático de Ci_g, de preferencia un grupo alifático de Ci-4, el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_ , 0CH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci-4, con la condición que si R 8¿1, R8b, R8c y R9 representan un residuo heterocicloali fático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa NÍR^R11), en el cual R10 representa un residuo alifático de Ci-g, no sustituido o monosust ituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de CX-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci- , o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, un C(=0)-0-residuo alifático de C1-4 , y un residuo alifático de C1-4 en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S ( =0) -residuo alifático de Ci-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_ , un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1- 4 , en los cuales el residuo alifático de C1- en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, 0CHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso estar puenteado, de preferencia está puenteado, a través de un grupo alifático de Ci_8, de preferencia un grupo alifático de C1-4 , el cual a su vez puede estar no sustituido o estar monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4 , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci- 4 , con la condición que si R9 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R representa H o un residuo alifático de Ci-6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci-4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Cj-4 no sustituido, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un 0-residuo alifático de CX- , 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4/ o un S (=0) 2-residuo alifático de C -n, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, 1, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros formado por R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con arilo o heteroarilo, de preferencia con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos arilo o heteroarilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1- 4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4 , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_4, C(=0)-0H, , bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de C1- 4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, tienilo, y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, NO2, OH, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C]-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_ / y C(=0)-0H.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CH20H, CH2OCH3, o un residuo alifático de C2_6, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -O-residuo alifático de Ci-4, 0CF3, 0CH2F, 0CHF2, SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_ , o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci-4 en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso no está sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3_io, o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci- , 0CH2F, 0CHF2, OCF3, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4 , en los cuales el residuo alifático de Ci_ en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con OH o un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido . y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros puede en cada caso opcionalmente puenteado a través de un grupo alifático de C1-4 no sustituido, con la condición que si R7 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa S-R8a' S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c u O-R9, en los cuales R8a, R8b, R8c y R9 en cada caso representan un residuo alifático de Ci-8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci_4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3í SH, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un NH (residuo alifático de C1-4) , un N (residuo alifático de Ci-4)2, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4/ CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-. en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o en cada caso representa un residuo cicloalifático de C3-i0 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de Ci-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci_4, o un S (=0) 2-residuo alifático de Ci_4, un C (=0) -0-residuo alifático de Ci_4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4, en los cuales el residuo alifático de Ci-/¡ en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros en cada caso pueden estar puenteados a través de un grupo alifático de C1-8 no sustituido, con la condición que si R8a, R8b, R8c o R9 representan un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, o R7 representa N ( R10R1:L ) , en el cual R10 representa un residuo alifático de Ci_8, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, 0CHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de C1-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C _4, un C (=0) -O-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci- en los cuales el residuo alifático de C1- 4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un O-residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a lü miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, =0, un 0-residuo alifático de C1-4, 0CH2F, 0CHF2, 0CF3, SCF3, un S-residuo alifático de Ci_4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, un C (=0) -0-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Cl-4 r en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0CH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-residuo alifático de Ci_4 no sustituido, y en los cuales el residuo cicloalifático de C3-10 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está en cada caso puenteado a través de un grupo alifático de Ci_8 no sustituido, de preferencia un grupo alifático de Ci_4 no sustituido, con la condición que si R10 representa un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, el residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros está ligado a través de un átomo de carbono, y R11 representa H o un residuo alifático de C1- no sustituido, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, N02, OH, =0, un O-residuo alifático de C1-4, OCH2F, OCHF2, 0CF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4, un S (=0) -residuo alifático de Ci-4, o un S (=0) 2-residuo alifático de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4, en los cuales el residuo alifático de C1-4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2, CF3 y un 0-résiduo alifático de Ci_ no sustituido, y en los cuales el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros formado por R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta puede estar opcionalmente condensado con fenilo o piridilo, en los cuales los residuos fenilo o piridilo condensados de esta manera pueden por su parte estar respectivamente no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, SH, SCF3, un S-residuo alifático de C1-4 , un S (=0) -residuo alifático de C1-4 , o un S (=0) 2-residuo alifático de C1. , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de C1-4 , C(=0)-0H, bencilo, fenilo, y piridilo, en los cuales el residuo alifático de Ci_4 en cada caso puede estar no sustituido o monosustituido o polisust ituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, y un O-residuo alifático de C 1 - 4 no sustituido, y en los cuales el bencilo, fenilo, y piridilo, pueden en cada caso pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, 0CH3, OCH2F, 0CHF2, OCF3, 0-CH2-0H, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de C1- .
11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa la estructura parcial (TI) , -|-(CR12aR12 )fir- R12c (T1). en la cual m es 0, 1 ó 2, y R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, CH3 u OCH3, o juntos representan =0, R12c representa un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, OH, S(=0)2-CH3, un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, y CH2F, CHF2, y CF3, o representa un residuo cicloalifático de C3-10 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 10 miembros, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un O-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, CH2F, CHF2, CF3, y un residuo alifático de Ci_4 no sustituido, o en la ual m es O, 1 ó 2 , y R12a y R12b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, OH, CH3 u OCH3; y R12c representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci_4, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCF2H, CH2-OH, CH2-OCH3, S(=0)2-CH3, SCF3, N02, N(CH3)2, fo , - , CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de Ci_ , C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 y fenilo, en los cuales el fenilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido, de preferencia no sustituido o monosustituido o disustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de Ci-4, OCF3, 0CH2F, OCHF2, CH2F, CHF2, CF3, CN, un residuo alifático de d-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 y C (=0) -0-C2H5, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CH2F, 0CHF2, OCF3; CH2F, CHF2, SCF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; CH2-0H; CH2-0-CH3; CH2-CH2-0H; CH2-CH2-0CH3 ; O-metilo; O-etilo 0-(CH2)2-0- CH3; O- (CH2) 2-OH; S-metilo ; S-etilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, R3 representa H ; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; OCH2F, OCHF2, 0CF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; O-metilo; 0-etilo; 0- (CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; S-metilo; o S-etilo, R4 representa la estructura parcial (T2) (T2), en la cual n representa 0, 1, 2 ó 3, R13a y R13b cada uno de manera independiente uno del otro representan H, F, CH3 u 0CH3, o juntos representan =0, R13c representa un residuo alifático de Ci-4, no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, =0, un 0-residuo alifático de Ci-4 no sustituido, y CH2F, CHF2, y CF3, o representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o telrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, un 0-residuo alifático de C1-4 no sustituido, CH2F, CH F2 , C F3 , y un residuo alifático de C1-4 no sustituido, o representa un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, un O-residuo alifático de C1-4 , OCH2F, OCHF2 , OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, y un residuo alifático de C1-4 , R5 representa H, metilo o etilo, C2H4OCH3 o C3H6OCH3, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazepanilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, , tetrahidroimidazo [ 1 , 2 a] pirazinilo, octahidropirrolo [1, 2-a] pirazmilo, r dihidroindolinilo, o dihidroisoindolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, C(=0)-OH, 0- metilo, O-etilo, OCH2F, OCHF2, OCF3, SCF3, CH2F, CHF2, CF , C(=0) -CH3 , C(=0) -OCH3 , CH2CF3, CH2OH , CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, R6 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CH2F, CHF2, CF3; SCF3; N02; 0CH2F, OCHF2, OCF3; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; O-metilo; 0-etilo; O- (CH2) 2-O-CH3; O- (CH2) 2-0H; S-metilo; o S-etilo, R7 representa CF3, CHF2, CH2F, CH2OH, CH2OCH3, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, CH2-CH(CH3) (C2H5) , C (CH3) 2 (C2H5) , CH2-OCH3, C2H4-OCH3, C3H6-OCH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiranilo, etenilo o propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C ( (=CH2) -CH3) , en cada caso no sustituido, o R7 representa S-R8a, S(=0)-R8b, S(=0)2-R8c u 0-R9 en los cuales R8 , R8b, R8c y R9 en cada caso representan metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, N (residuo alifático de C1- 4 ) y un 0-residuo alifático de C i_4 , o en cada caso representan CH2 - ciclopropilo u oxetanilo, en los cuales el residuo alifático de Ci-¿¡ en cada caso no está sustituido, o R7 representa N(R10Rn), en el cual R10 representa metilo, C(=0)-CH3, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo, R11 representa H, metilo o etilo, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno que los conecta un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, en cada caso no sustituido.
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del qrupo que comprende 1 2-etilsulfanil-N- [ ( 3-fluorofenil ) -metil] -6-metil-4-morfolin- -il-benzamida; 2 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etilsulfa il- 6-meti 1-4-morfolin- -il-benzamida ; 3 N- (4 , 4-dimetil-pentil) -2-etilsulfañil- 6-metil- -morfolin- -il-benzamida ; 4 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etilsulfanil-6-metil-4- [ (3R) -3-metil-morfolin-4-il ] -benzamida; 5 N- ( 4 , 4-dimetil-pentil) -2-etilsulfanil-6-metil-4- [ (3R) -3-metil-morfolin-4-il ] -benzamida; 6 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (etilsulfinil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida ; 7 N- (4, 4-dimetil-pentil) -2- (etilsulfinil ) -6-metil- 4-morfolin-4-il-benzamida; 8 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (etilsulfonil ) -6-meti1- -morfolin-4-il-benzamida ; 9 N- (4, 4-dimetil-pentil) -2- (etilsulfonil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 10 N- [ ( 4-clorofenil ) -metil] -2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 11 N- [ ( 4-clorofenil) -metil] -2-etoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 12 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-etil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 13 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6-propil-benzamida ; 14 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 15 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 16 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-ciclopentil-6-metil-4-morfolin-4 -il-benzamida; 17 N- [ (4-fluorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metil-4- morfolin- -i 1-benzamida ; 18 2-ciclopropil-N- [ ( 4 -fluorofenil ) -metil ] - 6-met il- -morfolin- -il-benzamida ; 19 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il-6- (trifluorometil ) -benzamida; 20 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2- (difluoro-metil) -6-meti1- -morfolin-4 -i1-benzamida, 21 2-isopropenil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4- (trifluorometil ) -fenil] -metil] -benzamida; 22 2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4- (trifluorometil ) -fenil] -metil] -benzamida; 23 2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4- (trifluorometiloxi ) -fenil] -metil] -benzamida; 24 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4- (trifluorometil) -fenil] -metil] -benzamida; 25 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [4-(trifluorometiloxi ) -fenil] -metil] -benzamida; 26 N- [ (3-fluorofenil) -metil] -2-metil-4-pirrolidin-l-il-6- (trifluorometil ) -benzamida; 27 N- [ (3-fluorofenil) -metil] -2-metil-4-piperidin-l-il-6- (trifluorometil ) -benzamida, 28 2-ciclopropil-N- [ (3R) -3-hidroxi- , 4-dimetil-pentil ] -6-metí1-4 -morfolin- -il-benzamida; 29 2-ciclopropil-N- [ (3S) -3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil ] -6-met i 1-4 -morfolin-4 -il-benzamida; 30 N- [ (3R) -3-hidroxi-4, 4-dimetil-pentil] -2- isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 31 N- [ (3S) -3-hidroxi-4, 4-dimetil-pentil ] -2- isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida ; 32 2-ciclopropil-N- (2-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil) -6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 33 N- (2-hidroxi- , -dimetil-pentil) -2-isopropil-6-metil-4-morfolin- -il-benzamida ; 34 N- [ (5-cloro-piridin-2-il) -metil] -2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-benzamida; 35 2-isopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [5- (trifluorometil) -piridin-2-il ] -metil] -benzamida; 36 2-ciclopropil-6-metil-4-morfolin-4-il-N- [ [5- (trifluorometil) -piridin-2-il ] -metil] -benzamida; 37 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-metil-4-morfolin-4-il- 6-tetrahidro-furan-3-il-benzamida ; 38 N-[ (4-clorofenil)-metil]-2-[ (3R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il] -6-meti1-4-morfolin-4-il-benzamida; 39 N- [ ( 4-clorofenil) -metil] -2-fluoro-6-isopropil-4-morfolin-4-il-benzamida; 40 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2-isopropil-6-metoxi-4-morfolin-4-il-benzamida; y 41 N- [ (4-clorofenil) -metil] -2, 6-dietil-4-morfolin-4-il-benzamida , opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros , en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
13. - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptables del mismo, y opcionalmente por lo menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K+ KCNQ2/3, de preferencia para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, de preferencia dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con distonia.
15. - Un método de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por los canales de K KCNQ2/3, en un mamífero, de preferencia de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan a partir del grupo que consiste de dolor, de preferencia dolor que se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular, dolor visceral y dolor inflamatorio, epilepsia, incontinencia urinaria, ansiedad, dependencia, manía, trastornos bipolares, migraña, enfermedades cognitivas y disquinesias asociadas con disLonia, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
MX2014012491A 2012-04-18 2013-04-17 4-aminobenzamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3. MX2014012491A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12002688 2012-04-18
PCT/EP2013/001135 WO2013156155A1 (en) 2012-04-18 2013-04-17 Substituted 4-aminobenzamides as kcnq2/3 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2014012491A true MX2014012491A (es) 2014-11-14

Family

ID=48576931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014012491A MX2014012491A (es) 2012-04-18 2013-04-17 4-aminobenzamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9108936B2 (es)
EP (1) EP2844645A1 (es)
JP (1) JP2015516969A (es)
AU (1) AU2013248638A1 (es)
CA (1) CA2870572A1 (es)
MX (1) MX2014012491A (es)
WO (1) WO2013156155A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7120549B2 (ja) * 2016-12-15 2022-08-17 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB791599A (en) * 1954-05-24 1958-03-05 Upjohn Co Aminobenzoic acid derivatives and the manufacture thereof
NL256737A (es) * 1959-10-16
DE2230392A1 (de) 1972-06-22 1974-01-31 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Substituierte pyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE2513949A1 (de) 1975-03-29 1976-10-07 Bayer Ag Azofarbstoffe
CZ20032233A3 (cs) 2001-02-20 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Derivát 2,4-disubstituovaného pyrimidin-5-karboxamidu jako modulátor draslíkového kanálku KCNQ
WO2002072088A2 (en) 2001-02-20 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases
EP2298766B1 (en) 2005-03-03 2013-09-18 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical formulations comrpising a substituted pyridine derivative
DE102006049452A1 (de) 2006-10-17 2008-05-08 Grünenthal GmbH Substituierte Tetrahydropyrolopiperazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
BRPI0919898A2 (pt) 2008-10-24 2016-02-16 Gruenenthal Gmbh 4,5,6,7-tetra-hidrotienopiridinas substituídas como moduladores de kcnq2/3
TWI475020B (zh) 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
KR101820645B1 (ko) 2010-10-20 2018-01-22 그뤼넨탈 게엠베하 Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ６­아미노­니코틴아미드

Also Published As

Publication number Publication date
CA2870572A1 (en) 2013-10-24
AU2013248638A1 (en) 2014-12-04
EP2844645A1 (en) 2015-03-11
US9108936B2 (en) 2015-08-18
US20130281452A1 (en) 2013-10-24
JP2015516969A (ja) 2015-06-18
WO2013156155A1 (en) 2013-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101820645B1 (ko) Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ６­아미노­니코틴아미드
JP5887345B2 (ja) Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換２−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド
JP5887346B2 (ja) Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換キノリン−３−カルボキサミド
CA2809341A1 (en) Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
CA2809287C (en) Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
JP5976649B2 (ja) Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換１−オキソ−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
MX2014012491A (es) 4-aminobenzamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
DK2888233T3 (en) SUBSTITUTED 6-AMINO-NICOTINAMIDES, BEARING AN OH-CONTAINING GROUP, AS KCNQ2 / 3 MODULATORS.
MX2015006688A (es) Amino-arilcarboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
MX2015006690A (es) Heteroquinolin-3-carboxamidas como moduladores de kcnq2/3.