MX2014011687A

MX2014011687A - Tratamiento con insulina basal.

Info

Publication number: MX2014011687A
Application number: MX2014011687A
Authority: MX
Inventors: Peter Johnston; Hertzel Gerstein
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2012-03-28
Filing date: 2013-03-28
Publication date: 2015-05-11
Also published as: WO2013144273A1; EP2830650A1; AU2013241776A1; SG11201405433XA; IN2014KN02335A; AU2013241776B2; RU2014143271A; US20150065421A1; CN104334183A; KR20150001757A; CA2865823A1; JP2015512908A; HK1201155A1

Abstract

La presente invención se refiere al empleo de una insulina de acción prolongada, en particular insulina glargina, en un procedimiento de reducción del riesgo de evolución a diabetes tipo 2 en un paciente, un procedimiento de reducción del riesgo de una nueva angina de pecho en un paciente y un procedimiento de reducción del riesgo de un episodio microvascular en a paciente que comprende administrar a dicho paciente en necesidad de la misma una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce dicho riesgos.

Description

TRATAMIENTO CON INSULINA BASAL La presente invención se refiere a la utilización de una insulina de acción prolongada, en particular a insulina glargina, en un procedimiento de reducción del riesgo de evolución a la diabetes tipo 2 en un paciente, a un procedimiento de reducción del riesgo de una nueva angina de pecho en un paciente y a un procedimiento de reducción del riesgo de un episodio microvascular en un paciente que comprende administrar a dicho paciente en necesidad de la misma una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce dichos riesgos.

La secreción de insulina pancreática basal es responsable de mantener las concentraciones de glucosa en el plasma en ayunas (FPG) por debajo de 5,6 mmo/l (100 mg/dl) en individuos normales, y una concentración de FPG elevada significa que hay insuficiente secreción de insulina endógena en ayunas para superar la resistencia subyacente a la insulina. Esta anomalía metabólica evoluciona con el tiempo y se refleja en concentraciones de glucosa y HbA1 c cada vez mayores. Esto y su evolución son además factores de riesgo para episodios cardiovasculares independientemente de la presencia o ausencia de diabetes [1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7] También hay factores de riesgo para nuevos casos de diabetes en personas con glucosa en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa.

A pesar de la relación entre los niveles elevados de glucosa y los episodios cardiovasculares, amplios estudios de estos episodios asociados a un descenso más o menos intenso de los niveles de glucosa usando insulina más otros fármacos que disminuyen los niveles de glucosa no han indicado una clara utilidad cardiovascular [8] y uno de estos estudios clínicos indicó aumento de mortalidad [9]. Por otra parte, se utilizó insulina basal en ambas ramas del tratamiento en estos estudios clínicos por tanto no pudieron extraerse conclusiones respecto a sus efectos cardiovasculares aislados. Es digno de mención que el estudio clínico con el mayor contraste en empleo de insulina se llevó a cabo en personas con diabetes recien diagnosticada y refirieron una reducción del 15 y 13% en infarto de miocardio y muerte [10] respectivamente durante un seguimiento prolongado. Sin embargo este estudio clínico no se limitó a personas en alto riesgo de sufrir episodios cardiovasculares y concentraciones normales de glucosa en ayunas no se consiguieron ni mantuvieron durante el estudio clínico en el grupo de tratamiento.

Estos resultados demuestran que la propia insulina puede tener efectos cardioprotectores [11 , 12, 13], la disponibilidad de un preparado de insulina de acción prolongada con una duración de acción predecible y bajo riesgo de hipoglucemia, y demuestran que el tratamiento con insulina exógena puede frenar la disminución de la disfunción pancreática con el tiempo [14, 15, 16]. La reducción de episodios con un estudio clínico de intervención inicial con Glargina (ORIGIN) fue un gran estudio clínico multicéntrico internacional, controlado, aleatorio, diseñado para probar explícitamente esta posibilidad en personas con IFG, IGT o diabetes precoz y factores de riesgo cardiovasculares adicionales [17] Diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM) tienen un mayor riesgo de enfermedad ateroesclerósica, como por ejemplo cardiopatía coronaria, embolias cerebrales, y vasculopatía periferica. La propia diabetes, y no sólo los factores de riesgo asociados de dislipidemia, hipertensión y obesidad contribuye en la mayor parte de este riesgo [18]. En particular, el nivel de hiperglucemia puede desempeñar una función clave. Mientras que la relación del aumento de glucosa en sangre con las complicaciones microvasculares está muy reconocido, su relación con la aterogénesis estuvo, hasta hace poco, peor documentada [19, 20, 21 , 22]. Un estudio prospectivo, basado en la población, en personas de mediana edad y ancianas en Finlandia con DM tipo 2 ha demostrado una relación progresiva entre la glucosa en sangre en ayunas (FBG) inicial o HbA1 c, y la mortalidad por cardiopatía coronaria [23]. En la base de datos WESDR, las personas diagnosticadas con diabetes a la edad de 30 años o mayores presentaron un aumento estadísticamente significativo en la mortalidad por causas vasculares por cada 1 % de aumento en hemoglobina glucosilada [24] El Islington Diabetes Survey encontró una relación progresiva entre la glucosa posprandial a las 2 horas o HbA1 c y la cardiopatía coronaria, con relación más fuerte con la prueba de la glucosa a las 2 horas [25]. En el San Antonio Heart Study, el nivel de hiperglucemia fue un factor pronóstico fuerte e independiente de todas las causas y de mortalidad cardiovascular [26].

Tolerancia alterada a la glucosa, alteración de la glucosa en ayunas y riesgo cardiovascular Un conjunto creciente de pruebas indica que el aumento de riesgo de complicaciones macrovasculares asociadas a la DM tipo 2 tambien se extiende a pacientes con anomalías de glucosa que no reúnen criterios para una diabetes franca. La American Diabetes Association (ADA) define IGT como una concentración de glucosa a las 2 horas (PPG) de 7,8 - 11 , 1 mM (140-199 mg/dl) después de una cantidad de glucosa oral de 75 gramos, con concentraciones de FPG inferiores a 7,0 mM (126 mg/dl). La ADA ha reconocido recientemente una nueva categoría de IFG, definida como una concentración en glucosa en el plasma en ayunas de 6, 1 - 6,9 mM (1 10-125 mg/dl) [27] La enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en la población de EE UU y es especialmente frecuente y predictiva de mortalidad en las poblaciones de diabéticos, IGT e IFG [18]. Un exceso de riesgo de episodios cardiovasculares caracteriza a IGT e IFG así como a la diabetes tipo 2, y hay un riesgo continuo que empieza con los grados más suaves de anomalía de glucosa en sangre y se extiende en el intervalo diabético [28, 29, 30]. Esta “disglucemia” y su relación con la enfermedad cardiovascular as actualmente el foco de mucho interés de investigación [31 ].

La American Diabetes Association hace aproximadamente 15 años redujo la concentración de glucosa en el plasma en ayunas a la que se diagnostica la diabetes desde 140 a 126 mg/dl (7,8 a 7,0 mM). Esto se hizo debido al reconocimiento de que una concentración en ayunas de 126 mg/dl (7,0 mM) estaba más íntimamente correlacionada con una concentración tras la sobrecarga a las 2 horas de 200 mg/dl (11 ,1 mmol) - concentración por encima de la cual comienza a aumentar el riesgo de enfermedad microvascular - que 140 mg/dl (7,8 mM) [27] Este nuevo umbral no se seleccionó, sin embargo, a causa de ninguna significancia especial con respecto a la enfermedad macrovascular, que continúa siendo una causa principal de morbilidad y mortalidad en personas con IGT, IFG y diabetes.

El estudio de Hoorn encontró un aumento de riesgo de todas las causas y mortalidad cardiovascular con valores mayores de glucosa tras la sobrecarga a las 2 horas y aumento de HbA1c en una población general de hombres y mujeres que comprendía personas con concentraciones de glucosa en sangre que se extienden desde normales al intervalo diabético [32]. En el estudio Norfolk de EPIC, un aumento del 1 % en HbA1 c estaba asociado a un aumento del 28% del riesgo de muerte, y un aumento de aproximadamente 40% en mortalidad cardiovascular o cardiopatía coronaria, en una cohorte de 4.662 hombres [33]. Aunque en este estudio clínico estaban incluidas personas diabéticas, y se descubrió que la diabetes era un factor pronóstico independiente de riesgo cardiovascular cuando se evaluaba por separado de HbA1c (otro factor pronóstico independiente), solamente HbA1 c y no la diabetes predijo la muerte CV cuando ambas estaban incluidas en el mismo análisis. Esto ilustra además la relación entre las elevaciones de glucosa y el riesgo CV, en comparación con la presencia o ausencia de diabetes. Asimismo, un estudio en mujeres ancianas no diabeticas encontró que todas las causas de mortalidad y cardiopatía coronaria estaban significativamente relacionadas con la glucosa en el plasma en ayunas [34] En un estudio en Oslo, hombres no diabéticos de 40-59 años de edad tenían una tasa de mortalidad cardiovascular significativamente mayor si su FPG era > 85 mg/dl (4,7 mM) [35]. El seguimiento prolongado de varios estudios de prospectiva de cohorte europea ha confirmado un riesgo mayor de mortalidad cardiovascular en hombres no diabéticos con el 2,5% de los valores mayores de FPG y de glucosa posprandial a las 2 horas [35]. Un análisis de metarregresión de los datos de 20 estudios de cohorte hallaron una relación progresiva entre las concentraciones de glucosa y el riesgo cardiovascular incluso inferior a los límites para el diagnóstico de DM [29]. Asimismo, en el Estudio prospectiva de París de 23 años de 7018 hombres no diabéticos de mediana edad, el aumento de la glucemia en ayunas o posprandial a las 2 horas estaba asociado con el aumento de mortalidad total y coronaria en una relación escalonada, sin límites [36].

Base fundamental para el estudio de ácidos grasos omega-3 Durante los últimos 30 años, ha habido una rápida expansión de conocimiento sobre los efectos de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (omega-3 PUFA, o n-3 PUFA) en cardiopatía coronaria (CHD) [37] Omega-3 PUFA incluyen el ácido linolénico así como el ácido eicosapentanoico (EPA) y el ácido docosahexanoico (DHA). El ácido linolénico es un ácido graso esencial proporcionado por las fuentes alimenticias como por ejemplo los aceites de soja y de colza. Las fuentes alimenticias (p. ej . , aceites de pescado) proporcionan también EPA y DHA, pero pueden también obtenerse por elongación de la cadena y desaturación del ácido linolénico.

Los omega-3 PUFA inhiben agregación de plaquetas y son antinflamatorios [37] Los posibles efectos cardioprotectores de n-3 PUFA que se han estudiado comprenden la disminución de factores proaterógenos y protrombóticos de la circulación tales como el ácido araquidónico, tromboxano A2, fibrinógeno, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor activador de plaquetas, así como triglicéridos circulantes, quilomicrones y Lp(a). Por otro lado, se ha demostrado que la administración de n-3 PUFA aumenta la circulación de factores cardioprotectores tales como prostacielina, activador de plasminógeno tisular, factor de relajación derivado del endotelio, y colesterol HDL [37].

Los datos de los estudios epidemiológicos [37] son mixtos, pero en conjunto, sugieren una asociación entre el aporte de n-3 PUFA y la disminución del riesgo de episodios CV adversos, particularmente la muerte súbita o la muerte debida a CHD. Las tasas de otros episodios CV, tal como MI, han estado menos íntimamente relacionadas con bajas concentraciones en la sangre o el aporte de n-3 PUFA.

Se han realizado unos pocos estudios importantes de intervención secundaria, todos en sobrevivientes de MI, examinando el impacto del aporte de n-3 PUFA en la reducción del riesgo CV. En el estudio clínico de dieta y reinfarto (DART), se observó una reducción del 29% en todas las causas de mortalidad durante 2 años en hombres a los que se administró una dieta rica en pescado, en comparación con una dieta no recomendada [38] En el Estudio de la dieta para el corazón de Lión, una dieta rica en n-3 PUFA confirió una reducción del 73% en el riesgo de muerte por CV o de MI no mortal durante un seguimiento medio de 27 meses [39] Por último, el estudio clínico abierto de GISSI-Prevenzione [40] demostró una reducción relativa de riesgo del 15% en una respuesta combinada de muerte por CV, MI no mortal, y embolia cerebral no mortal en una población de 1 1.324 supervivientes de MI que consumieron 850-882 mg de n-3 PUFA al día, de promedio.

Las ventajas generales del tratamiento con n-3 PUFA en GISSI eran atribuibles a disminuciones en el riesgo de todas las causas de muerte cardiovascular , y de muerte súbita, con poco impacto sobre la frecuencia de MI o embolia cerebral.

Se han demostrado pocos efectos desfavorables de n-3 PUFA. Los aumentos en la glucemia en participantes diabéticos, tendencias leves a hemorragia, aumento de concentraciones de LDL, y aumento de concentraciones de PA1 -1 se han observado en alguno estudios clínicos. Estos efectos no se han limitado en estudios clínicos más extensos, y los efectos de la LDL parecen ser transitorios en los estudios más extensos (posiblemente relacionados con los efectos de reducción de triglicéridos n-3 PUFA). Un artículo reciente [41 ] describía n-3 PUFA como seguro y eficaz en estados hipertrigliceridémicos, tanto primarios g como secundarios (tal como la disglucemia). Un grupo de trabajo reciente sobre N1H sobre la eficacia y seguridad de n-3 PUFA en personas con diabetes concluyó que se necesitan más estudios de intervención de n-3 PUFA en la población diabetica para aclarar estas cuestiones.

Debido a las pruebas acumuladas que sugieren que el aumento de aporte de n-3 PUFA puede proteger a los pacientes en situación de riesgo de morbilidad y mortalidad CV de futuros episodios, particularmente muerte CV, este agente ha sido seleccionado como un tratamiento aparte para los participantes disglucémicos del estudio ORIGIN. Omega-3 PUFA puede tener un efecto más profundo en el marco de la disglucemia, a la luz de las anomalías de los lípidos y las tendencias protrombóticas de la población, de las cuales ambas pueden estar favorablemente afectadas por el aumento de n-3 PUFA.

Base fundamental para el estudio de insulina glargina El estudio ORIGIN es un estudio clínico de intervención a gran escala del empleo de insulina para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en una población de participantes con intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en ayunas (IFG), o diabetes precoz tipo 2. Este estudio tiene el acrónimo ORIGIN (Outcome Reduction with an Jnitial Glargine hite rvent ion).

Aunque existe un aumento de sensibilización de los factores de riesgo cardiovasculares en la población americana (p. ej. vigilancia regular e intervención en la presión arterial y anomalías de los lípidos), hasta ahora, el exceso de riesgo de enfermedad cardiovascular asociada a la disglucemia ha recibido poco reconocimiento. Por consiguiente, las personas con IFG o IGT son raras veces tratadas con intervenciones dirigidas a reducir la glucemia. Esto es en parte debido a que la hiperglucemia leve es con frecuencia asintomática (como es el caso de la hipertensión y la hiperlipidemia), y debido al riesgo percibido de las terapias antihiperglucemicas existentes por la morbilidad asociada (p. ej. la tendencia de algunos agentes para estimular la hipoglucemia). Además, no hay data para evaluar si reduciendo la glucemia en aquellos con IFG o IGT disminuirá la enfermedad microvascular.

Las pruebas han proporcionado ayuda para un efecto beneficioso del tratamiento con insulina iniciado a la vez que un infarto de miocardio. En el estudio DIGAMI [42], pacientes diabéticos hospitalizados con MI agudo se destinaron a recibir una infusión IV de insulina-glucosa en el hospital seguido de tratamiento ambulatorio crónico intensivo con insulina. En comparación con el tratamiento habitual, los participantes tratados con insulina tenían una reducción significativa del 28% de todas las causas de mortalidad. La mayoría de estas muertes eran de etiología cardiovascular. Las reducciones más sorprendentes en mortalidad se observaron en el subconjunto de pacientes sin tratamiento previo de insulina, con bajo riesgo cardiovascular antes del MI. En aquellos individuos se observaban incluso diferencias significativas de supervivencia antes de la descarga (aunque todavía en el hospital tras el MI), y aumento de supervivencia en la misma cohorte se observó también durante el seguimiento prolongado.

Parte de las ventajas del tratamiento con insulina eran probables debido a la glucemia mejorada prolongada tras el MI, pero las rápidas ventajas en el hospital sugieren que otros efectos, más agudos, de insulina además del control glucemico prolongado pueden haber desempeñado una función. Éstas pueden incluir la función mejorada de las plaquetas, concentraciones reducidas de PAI-1 y reducciones mediadas por insulina en concentraciones de ácidos grasos libres en circulación con la consiguiente dislipidemia mejorada y los requisitos reducidos de oxígeno miocárdico. El tratamiento crónico con insulina puede proporcionar de este modo un nivel de protección contra el efecto perjudicial acumulado de incluso episodios subagudos de isquemia, y en la evolución de la aterosclerosis.

Un estudio reciente procedente de Bélgica [43] refuerza la función beneficiosa del tratamiento con insulina en personas críticamente enfermas. En este estudio clínico, los pacientes tras la intervención quirúrgica con cuidados críticos con valores aleatorios de glucemia superiores a 1 10 mg/dl (6, 1 mM) se trataron aunque en la ICU bien con una infusión de insulina para reducir la glucemia al intervalo de 80-110 mg/dl (4,4-6, 1 mM); o para recibir infusiones de insulina solamente si la glucemia excedía de 215 mg/dl (1 1 ,9 mM), para reducir la glucemia entre 180 y 200 mg/dl (10-11 , 1 mM). El seguimiento de doce meses presentó una reducción significativa en la mortalidad total en el grupo de intervención (8,0%, frente a 4,6% en el grupo de referencia); la mayor parte de la utilidad era atribuible a la cohorte de personas que estaban en la ICU durante 5 días o más. La mortalidad en el hospital, la septicemia, la insuficiencia renal aguda y la frecuencia de hemodiálisis, y los requisitos de transfusión se redujeron también de manera significativa en el grupo de intervención frente al grupo de referencia.

El uso de insulina exógena en una población con IGT, IFG o diabética puede conferir varias posibles ventajas metabólicas y cardiovasculares [44, 45, 46, 47, 48]: 1. El hecho de que se valora finamente y es durable (en comparación con los agentes antidiabéticos orales) se puede traducir en un potente efecto para retardar la exposición de los tejidos diana a concentraciones toxicas de glucemia. 2. La supresión mediada por insulina de ácidos grasos libres (FFA) en circulación: reducirá la síntesis de VLDL y mejorará los modelos de lipoproteínas (es decir reducirá los triglicéridos y aumentará HDL-C); reducirá la lipotoxicidad de la insulina en las células beta y en los tejidos diana; reducirá el metabolismo oxidativo obligatorio en el miocardio isquémico. 3. La insulina exógena evitará la descompensación metabólica debida al estrés, es decir ya sea leve y frecuente (es decir tensiones diarias y enfermedad menor o lesión), o grave y menos frecuente (es decir lesión mayor, enfermedad, intervención quirúrgica, episodios vasculares). Estos episodios de estrés normalmente suprimirían las respuestas a la insulina endógena aun cuando un secretágogo o sensibilizador farmacológico esté presente; insulina exógena, inyectada no puede suprimirse de tal manera. 4. La vasodilatación mediada por óxido nítrico y la función endotelial son anormales en aquellos con IFG, IGT o diabetes. Además, los marcadores de la inflamación endotelial aumentan. Todas estas anomalías mejoran con el tratamiento de insulina [49, 50, 51 , 52] Insulina glargina ((Gly A21 ) Arg (B31) Arg (B32) insulina humana) es un análogo de insulina aprobado caracterizado por un efecto suave, que reduce la glucosa en 24 h sin un pico definitivo. Como complemento de insulina basal, la insulina glargina puede ser finamente valorada, y no tiene otro límite de dosis que el dictado por su acción reductora de la glucosa. Se llevó a cabo un estudio doblemente oculto (HOE901/1021 ) para explorar la seguridad y viabilidad de la administración de insulina glargina a personas con IGT, IFG, o diabetes precoz. Se confinó a los participantes en un centro de tratamiento durante dos semanas, en cuyo tiempo recibieron una dieta calórica restringida apropiada a su grado de obesidad, y la insulina glargina o placebo se valoró al efecto (FPG de 80 - 95 mg/dl, 4,4 - 5,3 mM). Se llevaron a cabo pruebas de ejercicio moderado al comienzo y final del estudio. Se administró insulina placebo a 13 participantes con IGT, IFG, o diabetes precoz recibieron insulina glargina y a 4 se les administró insulina placebo. Dos de estos 13 personas con insulina glargina experimentaron hipoglucemia, frente a ninguna de las personas tratadas con placebo. Todos los episodios fueron suaves, generalmente tuvieron lugar antes del almuerzo o de la cena (pero no en respuesta al ejercicio), y se resolvieron rápidamente con un refrigerio o comiendo. En base a este estudio piloto, la insulina glargina presenta a bajo riesgo de hipoglucemia en esta población aun cuando se apliquen las prescripciones de la dieta para la restricción de calorías. El estudio piloto inició la manera para la investigación a gran escala en ORIGIN de la seguridad y eficacia de la insulina glargina en el tratamiento crónico intensivo de la hiperglucemia en toda la población disglucemica.

Base fundamental para_ampliar el estudio clínico origin En la primavera de 2008 varios estudios habían publicado nuevos datos pertenecientes al efecto de las intervenciones reductores de la glucosa en personas con diabetes tipo 2. Estos estudios comprenden: a) el_seguimiento pasivo del United Kinqdom Prospective Diabetes Studv (UKPDS) de personas con diabetes recién diaanosticadaf531 b) el estudio ACCORD de 10.251 personas con diabetes probada (duración media 10 años) y_riesgo CV alto Í541, c) el estudio ADVANCE de 11.140 personas con diabetes probada (duración media 8 años) y riesgo CV alto; d) el estudio clínico_de diabetes VA de 1.791 personas ¿principalmente hombres) con diabetes probada y riesgo CV alto (no publicado todavía^ y d) el estudio PROACTIVE £56]_que probó el_efecto de pioqlitazona frente al placebo en 5.238 personas con diabetes probada (duración media 8 años y riesgo CV alto. Todos estos hallazgos se publicaron una vez ORIGIN había completado la recuperación, y con la excepción del_estudio PROACTIVE_se publicó el efecto de más frente a menos__reducción intensiva de glucosa en respuestas CV.

Estos datos de los_estudios_son_generalmente coherentes con la hipótesis de que _ una intervención glucometabólica _ puede reducir respuestas CV en personas con diabetes tipo 2^E5rbo???q3Ghbh?b^?3 cantidad_menor del 15% significativa de infarto de miocardio y menor del 13% de riesgo de muerte tras 17 años de seguimiento de los participantes en el UKPDS (y 8,5 años despues de finalizar la fase de tratamiento activo) f 53? , un riesgo reducido significativo del 24% de infarto de miocardio y una tendencia que sugiere una respuesta CV del compuesto reducido durante 3,5 años de seguimiento en el estudio clínico_ACCORD £54L_un_riesgo reducido significativo del 17% de infarto de miocardio., _ una tendencia _ que sugiere _ una respuesta CV del compuesto CV reducido en el VADT G571. v _una_reducción del 16%_en_el infarto de miocardio^la embolia cerebral_o la_muerte_CV junto con una tendencia_que sugiere una respuesta CV_al compuesto primario reducido en PROACTIVE durante 2.9 años de seguimiento_[55L todo_apoya esta posibilidad. Desgraciadamente _ el_seguimiento truncado del_estudio ACCORD (debido al_aumento de mortalidad en el grupo de tratamiento) excluida la posibilidad de determinar si hay utilidad a largo plazo^_Por otra parte^el hecho de gue se tarda aproximadamente 3 de los 5 años de seguimiento_conseguir_un contraste estable (pero modesto) entre el grupo de HbA1 c en ADVANCE, el tamaño de muestra pequeño y bajo rendimiento del VADT, y el_corto_seguimiento del_estudio clínico PROACTIVE redujeron el rendimiento de estos estudios para detectar claramente jna /entaja,.

En realidad^Ja inspección de las curvas del episodio_para_estos estudios clínicos_así como_el__seguimiento prolongado del DCCT en personas con estudio de diabetes tipo 1 1581 sugiere que cualquier ventaja CV de una intervención_que reduce la glucosa requiere al menos 3_años_despues de que se haya conseguido un contraste glucémico o terapéutico estable_para empezar a_ponerse de manifiesto., y más de_5 años_para ser claramente detectable. Por ejemplo en el estudio UKPDS de obesidad^e efecto de la metformina_en _ el_riesgo de infarto de miocardio y muerte_se pone de manifiesto_sólo_después de 4-5 años L59L Estos_estudios clínicos_indicaron además que una intervención glucometabólica_puede ser más eficaz en personas con diabetes precoz o menos avanzada. De este modo el UKPDS identificó una ventaja CV a largo plazo en personas con diabetes recién diagnosticadaJ^jSL y el estudio clínico ACCORD describió una clara reducción en la respuesta CV al compuesto_que excede el 20% en el subqrupo de participantes posiblemente identificado_cuya concentración inicial de HbA1 c__era inferior al 8% Í541. Por último, _ los datos presentados _ por los investigadores de_ VADT sugirieron que los participantes con una menor_duración de la diabetes pueden conseguir una ventaja CV mayor dejjnaJntervención glucometabólica^ EI_estudio clínico ORIGIN _tuvo_un_seguimiento medio de 3,5 años como de julio de 2008 y se_programó originalmente para finalizar después de un_seguimiento medio de aproximadamente 4.5 _ años^ Presenta_varias__características_exclusivas que abordan muchas de las cuestiones planteadas por los_susodichos_estudios clínicosJ60J a) se están estudiando los participantes en alta situación de riesgo CV_pero en_una_fase anterior de disglucemia; b) los participantes tenían concentraciones iniciales_menores de HbA1 c ya sea con “prediabetes”, diabetes recién diagnosticada, o una duración media de la diabetes relativamente corta de 5 añosj. c) se diseña para probar_el_efecto dejratamiento de sustitución de la insulina .es decir normoolucemia en la que actúa como mediador la insulina medida por_la_glucosa en el plasma en ayunasl_frente a la asistenciajiabitual^ y no para probar el_efecto de una_concentración de HbA1 c inferiorjrente a superior;. d) el tratamiento de sustitución dejnsulina reduce además las concentraciones de ácidos grasos libres^que son_por si mismasjactores de riesgo significativos_para respuestas C\A e) continúa para ser_controlado_por un IDMC experimentado que no ha_conseguido_inquietudes de seguridad hasta la fecha..

Er esumen^todas las consideraciones siguientes apoyaron una ampliación de 24 meses de ORIGIN: a) Recientes estudios sugieren gue si hay_una_utilidad CV_para unajntervención glucometabólica_tardará hasta 5 años una vez que_un contraste estable que sea detectable ha aparecido. b) La ampliación analizará más de 5 años de un contraste estable^ cj _ La ampliación permitirá más acumulación de episodios y aumentará el endimiento.. único_estudio clínico de unajntervención en la que actúa como mediador la insulina en personas con disqlucemia precoz, _ que representan un gran de personas_con alto_riesgo_de respuestas O L d- e) Las hipótesis del estudio_permanecerán_inalteradas,_ El plan para ampliar el estudio está basado exclusivamente en las consideraciones anteriores y no en ningún análisis de datos de resultados intermedios^que se han observado solamente por el IDMC.

Objetivos del estudio Objetivos primarios Determinar si la normoglucemia en la que actúa como mediador la insulina glargina puede reducir la morbilidad y/o mortalidad CV en personas en alto riesgo de angiopatía ya sea con IFG, IGT, o diabetes precoz tipo 2; Determinar si los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) pueden reducir la mortalidad cardiovascular en personas con IFG, IGT, o diabetes precoz tipo 2.

Objectivos secundarios Los objetivos secundarios del estudio de insulina glargina son determinar si la normoglucemia en la que actúa como mediador la insulina glargina puede reducir: • la mortalidad total (todas las causas); • el riesgo de respuestas microvasculares diabéticas (respuesta al compuesto: episodios de riñones u ojos); • el grado de evolución de IGT o IFG a diabetes tipo 2.

Los objetivos secundarios del estudio de omega-3 PUFA son determinar si n-3 PUFA reducen: • episodios vasculares mayores (un compuesto de: muerte cardiovascular; infarto de miocardio o embolia cerebral) • todas las causas de mortalidad • Un compuesto de muerte súbita inesperada, muerte no súbita arrítmica, muerte no asistida, o paro cardíaco con reanimación En lo que sigue se proporcionan definiciones respecto a las respuestas de eficacia cardiovascular.

La muerte cardiovascular se define como cualquiera de las siguientes: Muerte súbita inesperada: definida como muerte que ocurrió repentina e inesperadamente en la que la muerte es asistida y el momento de la muerte se conoce: muerte asistida debida a: • Una arritmia identificada (ECG o al menos registro en pantalla, arritmia asistida por pantalla ya sea por un médico o un paramédico) • Paro cardíaco o colapso cardiovascular en ausencia de insuficiencia cardíaca premonitoria o infarto de miocardio u otros modos de muerte.

• Pacientes reanimados de un paro cardíaco repentino mueren tras las secuelas del episodio, o pacientes que mueren durante un intento de reanimación.

Muerte no súbita arrítmica: definida como muerte debida a arritmia documentada cuando la muerte no es repentina ni inesperada y no está asociada a pruebas de isquemia de miocardio (p. ej . , paciente con taquiarritmia o bradiarritmia recurrente que murió 6 horas despues de la admisión al hospital).

Muerte no asistida: muerte ocurrida en la que se desconoce el momento de la muerte. En este caso, el intervalo entre el momento en que el paciente fue visto por última vez y el momento en que se conoció la muerte estará registrado. En algunas circunstancias, puede considerarse que es inesperada.

Infarto de miocardio (MI) mortal: infarto de miocardio mortal puede juzgarse en cualquiera de los tres escenarios siguientes: • muerte que acontece tras un infarto de miocardio documentado del que no existen pruebas concluyentes de otra causa de muerte. Pacientes que están siendo tratados de infarto de miocardio y que tienen una muerte súbita como episodio terminal relacionado con el MI se clasifican como por muerte relacionada con el infarto de miocardio.

• Pruebas de autopsia de un infarto reciente sin otra prueba concluyente de otra causa de muerte.

• Un infarto de miocardio mortal puede ser juzgado por una muerte repentina que tiene criterios sugestivos para un infarto pero no cumple la definición estricta de un infarto de miocardio. Los criterios sugestivos son la presentación del dolor torácico y uno de los siguientes: • Cambios de ECG indicadores de una lesión de miocardio o • Marcadores cardíacos anormales sin cambios evolutivos (es decir, paciente muerto antes de un próximo proyecto) o • Otras pruebas de nuevas alteraciones en la movilidad de las paredes Muerte por insuficiencia cardíaca: muerte debida a insuficiencia cardíaca, con pruebas clínicas, radiológicas o autopsia de insuficiencia cardíaca pero sin pruebas de otra causa tales como isquemia, infección o disritmia. El choque cardiógeno debe estar incluido.

Muerte tras intervención cardiovascular invasiva: incluye la muerte que acontece dentro de los 30 días de cardiovascular intervención quirúrgica, o dentro de los 7 días de cateterización cardíaca, ablación de arritmias, angioplastia, aterectomía, colocación de endoprótesis vascular u otras intervenciones vasculares invasivas coronarias o periféricas.

Muerte debida a embolia cerebral: muerte debida a embolia cerebral y que acontece durante los 30 días de signos/síntomas de embolia cerebral Otras causas cardiovasculares de muerte: otros episodios vasculares, como por ejemplo embolia pulmonar y aneurisma aórtico abdominal desgarrado Supuesta muerte cardiovascular: sospechas de muerte cardiovascular con pruebas clínicas de apoyo que puede que no cumplan otros criterios (p. e j . , paciente con dolor torácico típico de MI, pero sin ECG o documentación enzimática que cumple los criterios de MI) Muerte por causa desconocida: se califica como un episodio cardiovascular a menos que existan pruebas evidentes de enfermedad extraña Muerte no cardiovascular se define como cualquier muerte para la que existen pruebas evidentes de una causa no cardiovascular. Las clases de muerte no cardiovascular comprenden: Cáncer • Cáncer gastromtestinal • Cáncer de pecho • Cáncer de mama • Cáncer de próstata • Cáncer cerebral • Cáncer de piel • Cáncer en múltiples puntos • Cáncer genitourinario • Otros cánceres (especificar) Otras muertes no cardiovasculares no debidas al cáncer El infarto de miocardio no mortal se define como cualquiera de las siguientes: MI no operatorio: Cualquiera de entre Síntomas isquémicos: (dolor, disnea, presión) síntomas isquémicos en reposo o acelerados, cualquiera que dure ³ 10 minutos que el investigador determine que es secundario a la isquemia o Cambios en el ECG coherentes con infartos: • Nuevas ondas Q significativas (u ondas R en V1-V2) en dos derivaciones contiguas en ausencia de LVH anterior o anomalías de la conducción • Segmento ST que evoluciona a cambios de la onda T en dos o más derivaciones contiguas • Desarrollo del nuevo hemibloqueo ventricular izquierdo • Elevación del segmento ST que requiere trombolíticos o PCI y Marcadores cardíacos: Si se ha extraído la troponina: • Cualquier combinación de marcadores donde el resultado de troponina está en el intervalo necrótico.

• Si la troponina no está en el intervalo necrótico, al menos otro marcador debe ser ³ 2 x ULN.

• Si la troponina se administra en los intervalos, el limite inferior para diagnóstico de MI se considerará el valor inferior en el intervalo indicador de necrosis.

Si la troponina no se ha extraído: • Si tanto CK como CKMB se han extraído, ambos valores deben ser 71 ULN.

• Si tanto CK como CKMB se han extraído y el valor CK es < ULN, CKMB debe ser > 1 ,5 x ULN.

• Si sólo se extrae CKMB, debe ser ³ 1 ,5 x ULN.

• Si sólo se extrae CK, debe presentar cambios en serie de ³ 2 x ULN Otros marcadores cardíacos: Estos marcadores deberían incluir SGOT, LDH, o mioglobina y podrían utilizarse si se extraen para descartar la lesión de miocardio. En este caso, deben demostrar cambios en serie (³ 2x ULN) y deberían utilizarse solamente cuando no están disponibles los marcadores cardíacos específicos.

MI operatorio: • MI tras PCI Cualquiera de entre Nuevas ondas Q patológicas (pueden tener también otras anomalías de movimientos de paredes claramente documentadas aparte de las del tabique) o Marcadores cardíacos (dentro de las 24 horas del procedimiento): marcador > 3 x ULN y ³ 50% por encima de la última medición si la última medición fue > ULN • MI tras CABG Cualquiera de entre Nuevas ondas Q patológicas (pueden tener también otras anomalías de movimientos de paredes claramente documentadas aparte de las del tabique) o CKMB (dentro de las 24 h de procedimiento): CKMB ³ 5 x ULN y > 50% por encima de la última medición si la última medición fue ³ ULN MI imperceptible: Se reconoce que existen casos en los que se produce necrosis de miocardio atribuida al infarto de miocardio lo que no está clínicamente reconocido. Si el investigador (basándose en el análisis del estado clínico y en los ECG) siente que esto ocurrió, debería someter la información que apoya el diagnóstico de un infarto de miocardio clínicamente no reconocido. El apoyo requeriría al menos ECG por pares mostrando nuevas y significativas ondas Q no atribuidas a defectos de conducción intraventricular, hipertrofia ventricular izquierda, síndrome de preexcitación o marcapasos electrónico. Además, la confirmación puede conseguirse por pruebas ecocardiográficas u otras de nuevas anomalías del movimiento de la pared regional. El Comite de adjudicación de casos (EAC) evaluará clínicamente los episodios presentados a ciegas y comprobando si tienen suficiente información para aceptar que un episodio significativo, que no fue reconocido clinicamente, ha ocurrido. El momento de este episodio sería el primer ECG que muestra nuevas ondas Q.

Embolia cerebral no mortal La embolia cerebral se define como la presencia de insuficiencia neurológica aguda focal (excepto para la hemorragia subaraenoidea que puede no ser focal) aunque sea de origen vascular con signos o síntomas que duran más de 24 horas. Sobre la base de los síntomas clínicos, autopsia y/o CT/MRI/otra modalidad de diagnóstico por la imagen, las embolias cerebrales se clasificarán en: Embolia cerebral isquémica definitiva o probable Embolia cerebral con CT/MRI/otra modalidad de diagnóstico por la imagen llevada a cabo en 3 semanas que es normal o presenta infarto en el área clínicamente esperada. Los subgrupos de embolia cerebral isquémica comprenden: • Infarto lacunar - infarto cerebral con: Consciencia y funciones mentales superiores mantenidas Uno de los síndromes lacunares típicos tal como la embolia cerebral motora pura, embolia cerebral sensitiva pura, embolia cerebral sensitiva-motora, o hemiparesia atáxica.

CT/MRI/otra modalidad de diagnóstico por la imagen llevada a cabo en 3 semanas que es normal o presenta un infarto pequeño en los ganglios básales, la cápsula interna, la médula o la protuberancia.

• Infarto cardioembólico - Infarto cerebral con: Ausencia de características lacunares Sin pruebas definidas de enfermedad de las arterias de gran tamaño en el cuello Fuente cardioembólica mayor presente (p. ej . , fibrilación auricular, infarto de miocardio en las últimas 6 semanas, cardiomiopatía, endocarditis o válvula cardíaca protésica) • Infarto de arterias de gran tamaño Ausencia de características lacunares Sin fuente cardioembólica mayor presente Pruebas de enfermedad de las arterias de gran tamaño en el cuello (p. ej. un soplo, o pruebas de exploración dúplex de una estenosis de más del 50%) • Infarto no clasificado: Infarto cerebral que no es lacunar, cardioembólico o de arterias de gran tamaño en origen (como por ejemplo una embolia cerebral con más de una posible causa) Embolia cerebral hemorrágica definida: Embolia cerebral definida con hemorragia cerebral confirmada por CT/MRI/otra modalidad de diagnóstico por la imagen o autopsia. No comprende la hemorragia secundaria en el infarto cerebral, traumatismo, hemorragia en un tumor o malformación vascular.

Embolia cerebral definida, de tipo reservado: Embolia cerebral definida que no cumple los criterios anteriores de la embolia cerebral isquemica o la hemorragia.

Hemorragia subaraenoidea: Síndrome clínico típico de la jaqueca de aparición repentina, con o sin signos focales, y CT/MRI/otra modalidad de diagnóstico por la imagen o pruebas de hemorragia en el líquido cefalorraquídeo principalmente en el espacio subaracnoideo.

Los procedimientos de revascularización comprenden cualquiera de los siguientes: PTCA (con globo) PTCA con endoprótesis vascular Otra PCI CABG Angioplastia carotídea con endoprótesis vascular Endoarteriectomía carotídea Angioplastia periferica con o sin endoprótesis vascular Cirugía vascular periférica (como por ejemplo reparación de aneurisma aórtico abdominal) Amputación de miembros (como por ejemplo amputación parcial o digital) debida a angiopatía Paro cardíaco reanimado El paro cardíaco reanimado se define como paro cardíaco repentino, con o sin insuficiencia cardíaca premonitoria o infarto de miocardio, tras el cual el paciente es reanimado por cardioversión, desfibrilación o reanimación cardiopulmonar. Esta definición excluye pérdidas transitorias de consciencia conocidas tales como episodios convulsivas o vasovagales que no reflejan disfunción cardíaca significativa. Para reunir los criterios para este episodio el paciente debería conseguir además una cantidad razonable de consciencia tras la reanimación sin ayuda de soporte de vida artificial.

Hospitalización por causas cardiovasculares El Centro de Datos codificará todas las hospitalizaciones utilizando el diccionario MedDRA. Las hospitalizaciones cardiovasculares se definirán como cualquier hospitalización que está codificada por el Centro de Datos para un termino en el diccionario MedDRA que cartografía el sistema cardiovascular corporal.

Hospitalización por insuficiencia cardiaca Hospitalización por insuficiencia cardíaca se define como una hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva o asistencia en una unidad de cuidados intensivos (Sala de Emergencias) para la administración de diuréticos intravenosos, aumento progresivo de la dosis de diuréticos y/o inótropos, y confirmadas por radiografía del tórax.

Nueva angina de pecho Nueva aparición de angina de pecho típica con isquemia documentada por pruebas de esfuerzo (ECG, ECHO o nuclear) Empeoramiento de la angina de pecho Aumento conocido en la frecuencia, duración y/o gravedad de la angina de pecho, y que requiere hospitalización y/o aumento de la medicación contra la angina de pecho Angina inestable La angina inestable se define como síntomas isquémicos: (dolor, disnea, presión) síntomas isquémicos en reposo o acelerados, cualquiera de los cuales dura > 10 minutes, que el investigador determina que es secundario para la isquemia Y cambios isquémicos en el ECG comparados con el ECG más reciente o durante la fase estable anterior: • ³ 0,5 mm de depresión transitoria del segmento ST en dos ramas o derivaciones precordiales contiguas • ³ 1 mm de elevación transitoria de ST de dos derivaciones contiguas (o depresión de ST en V1 o V2) • ³ 2 mm de cambio transitorio de la onda T en dos o más derivaciones contiguas o Marcadores cardíacos: • Marcador cardíaco sugerente de lesión de miocardio, >ULN pero no suficiente por criterios de MI. Si se usa troponina, debe estar en el intervalo “sugerente” (medio) para la necrosis.

Amputación vascular Amputación de un miembro o parte de un miembro secundario por insuficiencia vascular Función cognitiva Definida por pruebas cognitivas en serie (p. ej . , miniexámen del estado mental [MMSE]).

A continuación se proporcionan definiciones con respecto a las variables de respuesta microvascular.

La respuesta microvascular al compuesto se encontrará mediante el desarrollo de cualquiera de las siguientes: • Duplicado de la creatinina sérica desde el valor inicial del estudio (valor de detección) • Evolución albuminuria, definida como un cambio desde la normoalbuminuria a la microalbuminuria o proteinuria clínica, o desde la microalbuminuria a la proteinuria clínica utilizando las definiciones en la tabla adjunta.

Definiciones de Normoalbuminuria, Microalbuminuria y Proteinuria clínica • Requisito para terapia renal sustitutiva (p. ej . , diálisis, trasplante renal), o muerte debida a insuficiencia renal • Empleo de fotocoagulación retiniana o vitrectomía para la retinopatía diabética, como por ejemplo edema macular La diabetes mellitus está asociada a un aumento de la frecuencia de fracturas óseas, y las fracturas vertebrales producen una disminución en altura.

La relación cintura-cadera(WHR) se ha utilizado como un indicador o medida de la salud de una persona, y del riesgo de contraer cuadros sanitarios graves.

Mediante el estudio Origin se ha descubierto sorprendentemente que aunque no había diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad o las respuestas microvasculares, hay una tendencia a que el tratamiento con insulina glargina sea beneficioso con respecto a las respuestas microvasculares. Por otra parte, los participantes sin diabetes al azar que se asignaron a insulina glargina eran significativamente menos probable que presenten diabetes definida en el protocolo que los participantes con asistencia normal. Además, con una intervención inicial con insulina glargina se detectó un efecto muy significativo en el desarrollo de la nueva angina de pecho.

Los resultados del estudio ORIGIN se obtuvieron con insulina glargina de acción prolongada. Estudios respectivos con otras insulinas de acción prolongada como la insulina detemir (Levemir®) y la insulina degludec (Tresiba®) conducen a resultados comparables.

Por consiguiente, una modalidad de la invención es un procedimiento de reducción del riesgo de evolución a diabetes tipo 2 en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG) e intolerancia a la glucosa (IGT), que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de evolución a diabetes tipo 2 en dicho paciente.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento de reducción del riesgo de una nueva angina de pecho en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de una nueva angina de pecho.

Otra modalidad de la invención is a procedimiento de reducción del riesgo de un episodio microvascular en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de un episodio microvascular.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento para evitar la evolución a la diabetes tipo 2 en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG) e intolerancia a la glucosa (IGT), que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de evolución a diabetes tipo 2 en dicho paciente.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento para evitar una nueva angina de pecho en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT), y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de una nueva angina de pecho.

Otra modalidad de la invención es a procedimiento para evitar un episodio microvascular en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT), y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de un episodio microvascular.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento que retarda la evolución a diabetes tipo 2 en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG) e intolerancia a la glucosa (IGT), que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada retarda la evolución a diabetes tipo 2 en dicho paciente.

Otra modalidad de la invención es como se describió anteriormente, en donde el episodio microvascular es un episodio microvascular clínico, en particular en donde el episodio microvascular se selecciona de entre un grupo que comprende neuropatía, retinopatía y nefropatía, preferiblemente en donde la nefropatía está caracterizada por insuficiencia renal, nefropatía en la última fase o muerte renal.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento para reducir el riesgo de necesidad de tratamiento por intervención quirúrgica con láser o vitrectomía en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabetico oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de la necesidad de tratamiento por intervención quirúrgica con láser o vitrectomía en dicho paciente.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento para reducir la duplicación de la creatinina sérica inicial en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce la duplicación de la creatinina serica inicial en dicho paciente.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento para reducir el riesgo de deterioro cognitivo en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente a dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduces el riesgo de deterioro cognitivo en dicho paciente, en particular en donde el paciente califica con 24 o menos en el miniexamen de estado mental (MMSE).

Otra modalidad de la invención es un procedimiento para reducir la concentración de triglicéridos en la sangre en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce la concentración de triglicéridos en la sangre en dicho paciente.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento para reducir la concentración de colesterol en la sangre en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT), y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce la concentración de colesterol en la sangre en dicho paciente.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento de reducción del riesgo de un microvascular episodio o un procedimiento para evitar un episodio microvascular como se han descrito ambos anteriormente, en donde el paciente tiene una HbA1 c ³ 6,4 antes de la administración de la insulina de acción prolongada.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento de reducción del riesgo de un episodio microvascular o un procedimiento para evitar un episodio microvascular como se han descrito ambos anteriormente, en donde el paciente tenía antecedentes de fibrilación auricular antes de la administración de la insulina de acción prolongada, en particular en donde la respuesta microvascular es una respuesta microvascular clínica o una respuesta microvascular de laboratorio, preferiblemente en donde la respuesta microvascular es un compuesto de: intervención quirúrgica con láser o vitrectomía o ceguera por retinopatía diabética; desarrollo de muerte renal o la necesidad de terapia renal sustitutiva (diálisis o trasplante); la duplicación de la creatinina serica; o la evolución de menor a mayor gravedad de la microalbuminuria.

Otra modalidad de la invención es un procedimiento como se ha descrito anteriormente, en donde la insulina de acción prolongada se selecciona de entre un grupo que comprende insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec; preferiblemente se selecciona de entre un grupo que comprende insulina glargina.

Otra modalidad de la invención es un artículo de fabricación que comprende - un material de envasado; - una insulina de acción prolongada; y - una etiqueta o prospecto de envase contenida dentro del material de envasado que indica que los pacientes que reciben el tratamiento con la insulina de acción prolongada pueden ser tratados por un procedimiento como se ha descrito anteriormente.

Otra modalidad de la invención es un artículo de fabricación que comprende - un material de envasado; - insulina glargina; y - una etiqueta o prospecto de envase contenida dentro del material de envasado que indica que los pacientes que reciben el tratamiento con la insulina de acción prolongada pueden ser tratados por un procedimiento como se ha especificado anteriormente, en donde en dicho tratamiento el riesgo de respuestas cardiovasculares, toda causa de mortalidad o cáncer no está alterada cuando se compara con el tratamiento normal para reducción de la glucosa, en particular en donde el riesgo de cáncer no se altera cuando se compara con el tratamiento normal para reducción de la glucosa con respecto a cualquier tipo de cáncer especifico de un órgano, en particular en donde la insulina de acción prolongada se selecciona de entre un grupo que comprende insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec; preferiblemente se selecciona de entre un grupo que comprende insulina glargina.

Breve descripción de los dibujos Figura 1 : Afluencia de participantes en el estudio desde el reconocimiento al análisis Figura 2: Gráfico de Forest de índices de riesgo de las respuestas primaria, secundaria y otras respuestas de ORIGIN Figuras 3A-C: Proporción de participantes que experimentaron la respuesta al compuesto coprimario de infarto de miocardio, embolia cerebral, o muerte cardiovascular (Fig. 3A), estas respuestas más revascularización u hospitalización por insuficiencia cardíaca (Fig. 3B) o mortalidad (Fig. 3C) Figura 4: Gráfico de Forest de posibilidades de diabetes recien diagnosticada. La fila 1 ilustra las posibilidades de nueva diabetes como se ha definido en el protocolo; la fila 2 ilustra las posibilidades de diabetes después de una segunda prueba de tolerancia a la glucosa (realizada únicamente en los que no tienen diabetes después de la 1 a prueba) y la fila 3 ilustra tanto la diabetes confirmada como los diagnósticos de diabetes que se sospechaban pero no se confirmaron.

Figuras 5A-D: Glucosa en el plasma en ayunas y respuestas a A1 C por asignación de tratamiento. Los círculos blancos y las líneas discontinuas indican tratamiento convencional; los círculos negros y las líneas continuas indican tratamiento con insulina glargina. Los subgrupos por estado glucemico a la entrada se muestran por separado: disglucemia sin diabetes en Fig. 5A y Fig. 5C, diabetes en Fig. 5B y Fig. 5D. Se muestran las medianas. Las cifras de mediciones en cada punto de tiempo para el tratamiento habitual y glargina aparecen en el fondo de cada cuadro. Std = Estándar; Gla=Glargina; End=final del tratamiento.

Figuras 6A-D: Porcentajes de participantes con A1 C <7,0% o 6,5% por asignación de tratamiento a lo largo del tiempo. Los círculos blancos y las líneas discontinuas indican tratamiento habitual; los círculos y líneas negros indican tratamiento con insulina glargina. Los subgrupos por estado glucémico a la entrada se muestran por separado: disglucemia sin diabetes en Fig. 6A y Fig. 6C, diabetes en Fig. 6B y Fig. 6D.

Figura 7: El gráfico de Forest de Cociente de posibilidades (OR) para mantener A1 C media <6,5% durante 5 años con glargina frente al tratamiento habitual, por subgrupos independientemente asociados (p<0,05) a esta respuesta en el modelo de regresión logística mostrado en la Tabla 9. Se muestran los valores P por interacción entre el efecto de asignación de tratamiento y cada subgrupo.

La invención se describe a continuación mediante ejemplos.

Ejemplo 1 : Plan de investigación El estudio ORIGIN fue un estudio de diseño factorial de 2x2, internacional, multicentrico, al azar, abierto (para insulina glargina frente a la asistencia habitual), con doble ocultación (para omega-3 PUFA frente a placebo), para evaluar si los pacientes con IGT, IFG o T2DM precoz, que estaban en situación de alto riesgo de episodios macrovasculares, podrían tratarse con seguridad con insulina glargina y omega-3 PUFA, y si bien la normoglucemia en la que actúa como mediador la insulina glargina y/o omega-3 PUFA reducen o evitan la morbilidad y/o la mortalidad CV. Los pacientes se distribuyeron al azar ya sea para recibir tratamiento con insulina glargina como régimen valorado cuya glucosa en el plasma en ayunas (FPG) objetivo de £95 mg/dl o asistencia habitual según las directrices actuales para la disglucemia acompañadas de modificaciones apropiadas de estilo de vida. Los pacientes también se distribuyeron al azar independientemente para recibir ya sea ésteres etílicos de omega-3 PUFA o el placebo correspondiente.

El estudio consistió en un periodo de alistamiento de 2 años, y se planificó originalmente para incluir además un promedio de 4 años de tratamiento y seguimiento. Una vez el estudio se amplió en 24 meses, se estimó que la duración media de tratamiento y seguimiento aumentaría hasta aproximadamente 6,5 años y la duración total del estudio hasta aproximadamente 7,5 años (2 años de periodo de alistamiento y al menos 5,5 años de seguimiento después de la última asignación al azar de los pacientes).

Sin embargo, el estudio fue conducido por el episodio, y su duración real estaba basada en el número de episodios observados. El estudio finalizó cuando se consiguió un número total preespecificado de respuestas primarias (2.200 pacientes que han experimentado al menos un componente de la respuesta primaria) necesarias para un rendimiento estadístico suficiente para probar el grupo de insulina glargina frente al grupo de asistencia habitual. Si este episodio total no se había conseguido después de 7,5 años, el IDMC podía haber recomendado al Comité de Dirección que el seguimiento de pacientes se ampliase hasta que el número preespecificado se haya conseguido.

Aproximadamente se alistaron doce mil qumientos (12.500) pacientes disglucémicos con pruebas de enfermedad CV que estaban en situación de alto riesgo de futuros episodios CV. El estudio de población comprendía los tres grupos siguientes: • Pacientes con IFG y/o IGT (es decir, pacientes prediabéticos); • Pacientes con nueva o previamente diagnosticada T2DM que no habían estado tomando farmacoterapia para la hiperglucemia durante al menos Ias10 semanas anteriores; • Pacientes con T2DM probada que habían estado tomando un fármaco antidiabético oral (OAD) en dosis estable durante al menos las 10 semanas anteriores. Pacientes que toman productos en combinación que contienen dos o más OAD no fueron seleccionados.

Se asignaron pacientes al azar para que recibieran tratamiento con insulina glargina o asistencia habitual para su disglucemia. Los pacientes asignados al azar al grupo de insulina glargina recibieron Lantus® (solución de 100 U/ml de insulina glargina) una vez al día (QD) por inyección subcutánea (SC) en un régimen valorado dirigido a una FPG de <95 mg/dl (5,3 mmol/l). Se siguió a pacientes no diabéticos asignados al azar a asistencia habitual durante el desarrollo de la diabetes, y se les animó a continuar para modificar la dieta y los niveles de actividad física. El tratamiento de la glucosa en sangre de pacientes diabéticos (o pacientes no diabéticos que contrajeron diabetes durante el estudio) asignados al azar a asistencia habitual debía realizarse según las directrices actuales (en este momento). Se animó a todos los pacientes a modificar apropiadamente su estilo de vida.

Se asignaron pacientes al azar para que recibieran bien Omacor® (ésteres etílicos de omega-3 PUFA) o el placebo correspondiente. La distribución al azar a la insulina glargina frente a asistencia habitual y omega-3 PUFA frente al placebo correspondiente podría tener lugar en visitas separadas para algunos pacientes, pues omega-3 PUFA y el placebo correspondiente no estaban disponibles al mismo tiempo como insulina glargina en algunos puntos. Por lo tanto algunos pacientes se distribuyeron al azar a insulina glargina frente a asistencia habitual, y comenzaron recibiendo su tratamiento asignado de entre estos dos, antes de distribuirse al azar para recibir omega-3 PUFA frente al placebo correspondiente. En la opinión del Comité de Dirección, el retraso en esta distribución al azar de omega-3 no afectó a la seguridad o el bienestar del paciente, y solamente afectó marginalmente al rendimiento del estudio al responder las cuestiones del estudio relacionadas con omega-3.

En este estudio conducido por el episodio, los pacientes se inscribieron por aproximadamente 7 años, principalmente: • Reconocimiento: hasta más de 10 semanas (una prueba calificativa de tolerancia a la glucosa oral [OGTT] podría obtenerse hasta 4 semanas antes de la firma del consentimiento informado en la visita de reconocimiento; tomando OAD durante al menos 10 semanas en el momento del reconocimiento o durante 10 semanas antes de la hospitalización si se identificaba mientras estaba hospitalizado por un episodio CV); • Etapa previa: 4 a 10 días (para un buen final del seguimiento de la glucosa en casa [HGM] y de la automyección del placebo de insulina glargina [cartuchos en pluma de insulina que contienen solución salina fisiológica]); • tratamiento y seguimiento: una media de 6,5 años (que va de 5,5 a 7,5 años) desde la distribución al azar hasta el final del seguimiento habitual [EUF]; • Después del EUF OGTT: 3 a 14 semanas (durante OGTT en los pacientes seleccionados que no estaban clasificados porque habían tenido diabetes por el EUF).

Las visitas de rutina tuvieron lugar a las 2, 4, 8 y 16 semanas tras la distribución al azar, después cada cuatro meses durante el resto del estudio, para todos los pacientes.

Ejemplo 2: Selección de la población del estudio - criterios de inclusión 1. Individuos con IFG y/o IGT, o diabetes precoz, como se define a continuación.

A Intolerancia a la glucosa (IGT), definida como valor PPG ? 140 y <200 mg/dl (es decir, ³7,8 y <11 , 1 mmol/l), con una FPG <126 mg/dl (7,0 mmol/l). o B Alteración de la glucosa en ayunas (IFG), definida como una FPG ³ 1 10 y <126 mg/dl (³6, 1 y <7 mmol/l), sin diabetes mellitus (PPG debe ser <200 mg/dl [11 , 1 mmol/l]). o C Diabetes tipo 2 temprana, definida como una FPG ³126 mg/dl (7,0 mmol/l) o una PPG de ³200 mg/dl (11 , 1 mmol/l) o un diagnóstico previo de diabetes, y ya sea: • en tratamiento no farmacológico (aunque ambulatorio durante al menos 10 semanas antes del reconocimiento, con detección de hemoglobina glucosilada <150% del límite superior del normal (ULN) para el laboratorio (p. ej . , <9% si el ULN es 6%) o • tomando un OAD de entre sulfonilureas (SU), biguanidas, tiazolidindionas (TZD), inhibidores de alfa- glucosidasa (AGI), y meglitinidas (MGT) a una dosis estable aunque ambulatoria durante al menos 10 semanas en el momento del reconocimiento (o durante 10 semanas antes de la hospitalización si se identifica mientras está hospitalizado durante un episodio CV), con detección de hemoglobina glucosilada <133% del ULN para el laboratorio (p. e j . , <8% si el ULN es 6%) si está tomando esta medicación a una dosis semimáxima o mayor, y hemoglobina glucosilada <142% di ULN para el laboratorio (p. ej . , <8,5% si el ULN es del 6%) si está tomando esta medicación en menos de dosis semimáxima. Los individuos que tomaban productos en combinación que contenían dos o más OAD no eran elegibles. 2. Hombres o mujeres de 50 años de edad y mayores. 3. Los participantes deben estar en situación de riesgo de enfermedad cardiovascular, en base a satisfacer uno o más de los siguientes criterios [MT: ¿Estaba documentada la sustitución en el protocolo enmendado del texto del protocolo original?] Al menos uno de los siguientes factores de riesgo CV: a) MI anterior (³5 días antes de la distribución al azar); b) embolia cerebral anterior (>5 días antes de la distribución al azar); c) revascularización coronaria, carótida o arterial periférica anterior; d) angina de pecho con cambios isquémicos documentados (al menos 2 mm de depresión del segmento ST en ECG durante una prueba de esfuerzo [GXT]; o con un estudio cardíaco de diagnóstico por la imagen positivo para la isquemia); o angina de pecho inestable con cambios isquémicos documentados (ya sea depresión del segmento ST de al menos 1 mm o un aumento en troponina por encima del intervalo normal pero por debajo del intervalo de diagnostico del MI agudo); e) microalbuminuria o proteinuria clínica (una relación albuminaxreatinina ³30 mg/mg en al menos una primera muestra de orina de la mañana u obtención programada de una muestra de orina con excreción de albúmina >20 pg/min o >30 mg/24 horas o excreción total de proteínas >500 mg/24 horas); f) hipertrofia ventricular izquierda por electrocardiograma o ecocardiograma; g) estenosis significativa en angiografía de las arterias coronaria, carótida o de las extremidades inferiores (es decir, 50% o más de estenosis); h) índice tobillo-brazo (ABI) <0,9.

Disposición de consentimiento informado firmado y fechado antes de cualesquiera procedimientos de estudio.

Capacidad y predisposición para completar diarios y cuestionarios de estudio.

Capacidad demostrada para usar el dispositivo de autocontrol de glucosa, y para automyectar insulina antes de la distribución al azar.

Una prueba de embarazo negativa para todas las mujeres en edad potencial de procrear (es decir, en ovulación, premenopáusicas y no quirúrgicamente esteriles) y el consentimiento de estas mujeres para utilizar un procedimiento fiable de control de natalidad para evitar el embarazo durante todo el estudio. 8. Predisposición a discontinuar los complementos prior omega-3 PUFA anteriores durante todo el estudio.

Ejemplo 3: Selección de la población del estudio - criterios de exclusión Las personas con alguna de las siguientes características serán excluidas del estudio: 1. Diabetes tipo 1. 2. Que necesitan tratamiento ambulatorio con insulina o hiperglucemia incontrolada o sintomática que es probable que requiera la adición de tratamiento ambulatorio con insulina o un nuevo agente antidiabetico bien antes o 2 semanas después de la distribución al azar. 3. Positividad conocida del anticuerpo contra la ácido glutámico descarboxilasa (anti-GAD Ab) en el pasado. 4. Detección de la hemoglobina glucosilada >150% del ULN por el laboratorio (p. ej . , ³9% si el ULN es 6%). 5. Indisposición para inyectar insulina o llevar a cabo autocontrol de BG. 6. No adherencia al requisito de la etapa previa para inyectar insulina placebo y hacer seguimiento de glucosa capilar durante al menos 4 días antes de la distribución al azar. 7. Injerto en derivación aortocoronaria (CABG) o CABG actualmente planificado dentro de los 4 años antes del reconocimiento - sin embargo, los pacientes con angina de pecho, MI o embolia cerebral desde una CABG anterior serán elegibles para la distribución al azar, incluso si la última CABG estaba dentro de los 4 años. 8. Creatinina serica >2,0 mg/dl (176 m m ol/l) en el reconocimiento. 9. Hepatopatía activa, o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces ULN en el reconocimiento. 10. Tratamiento crónico o recurrente con corticosteroides generales, o tratamiento con niacina para hiperlipidemia. 11. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV funcional de la NYHA. 12. Supervivencia esperada <3 años para causas no CV tal como cáncer. 13. Cualquier otro factor probable para limitar el cumplimiento del protocolo o notificación de reacciones adversas (AE). 14. Reacio o incapaz de interrumpir las TZD. 15. Participación simultánea en cualquier otro estudio clínico de un agente farmacológico activo. 16. Falta de disposición para permitir sitios para entrar en contacto con sus médicos de cabecera para comunicar información acerca del estudio y los datos de los participantes y asignación de tratamiento. 17. Antecedentes de hipersensibilidad a los productos de la investigación. 18. Distribución previa al azar en este estudio. 19. Un trasplante de corazón anterior, o esperando un trasplante de corazón. 20. Infección conocida con virus de inmunodeficiencia humana (HIV) Ejemplo 4: Tratamientos en estudio Productos medicinales de la investigación Insulina glargina Pacientes distribuidos al azar para insulina glargina recibieron inyecciones de solución de 100 U/ml de insulina glargina (Lantus®) con un dispositivo de pluma (Optipen®) QD SC en un régimen valorado que dirige una concentración de FPG de £95 mg/dl (5,3 mmol/l) según algoritmos sugeridos. El tratamiento continuó hasta que un número preespecificado de pacientes había experimentado al menos un componente de la respuesta primaria (2 200 primeras respuestas coprimarias); Esteres etílicos de omega-3 PUFA Pacientes distribuidos al azar para omega-3 PUFA iban a recibir una cápsula de gelatina de ésteres etílicos de omega-3 PUFA (465 mg de ésteres icosapentetílicos y 375 mg de ésteres doconexentetílicos; Omacor®) QD por vía oral (PO). Como con el tratamiento de insulina glargina, el tratamiento continuó hasta que un número preespecificado de pacientes había experimentado al menos un componente de la respuesta primaria.

Tratamiento inicial Asistencia habitual La asistencia habitual fue el tratamiento inicial para insulina glargina.

Los pacientes diabeticos (y los pacientes que contrajeron diabetes tras la distribución al azar) que se distribuyeron al azar para recibir la asistencia habitual se trataron según las directrices actuales (en este momento) y el mejor criterio del médico de cabecera. La asistencia habitual no incluía fármacos que disminuyen los niveles de glucosa para pacientes no diabéticos. La insulina no debía utilizarse en el grupo de asistencia habitual hasta que un paciente haya estado tomando dosis máximas de tratamientos de al menos 2 de las siguientes clases diferentes de agentes que disminuyen los niveles de glucosa por vía oral: • SU o MGT ; • metformina (MET) u otra biguanida; • TZD.

Para los pacientes que tomaban menos de la dosis máxima de al menos 2 de estas clases de OAD, el investigador hubo de considerar aumentar ambos agentes orales a máxima dosis, o añadir un agente oral de una tercera clase, antes de empezar con la insulina. Si el investigador elige añadir insulina antes de esto, se le pidió que completara un informe justificando la utilización de insulina. Cuando se añadía insulina, el investigador o el médico podía reducir o interrumpir alguno o todos los OAD a su discreción.

Placebo El placebo fue el tratamiento inicial para omega-3 PUFA.

Los pacientes distribuidos al azar para el placebo omega-3 PUFA recibieron una cápsula de gelatina correspondiente que contenía aceite de oliva cada día por vía oral.

Programa de dosificación Las dosis de insulina glargina se ajustaron tanto según los resultados de laboratorio como de glucosa en el plasma de los capilares.

Asignaciones de tratamientos La distribución al azar se estratificó por lugar de investigación.

Los participantes se distribuyeron al azar utilizando un sistema telefónico al azar centralizado. A cada participante distribuido al azar se le asignó un número único, que se utilizó en todo el estudio.

Ocultación, envasado y etiquetado Los productos de investigación (insulina glargina, solución salina placebo para inyectables de ensayo) han sido envasados por Sanofi. La medicación complementaria (metformina, SU) se ha conseguido de farmacias locales.

La comparación del tratamiento con insulina glargina con el de disglucemia normal se ha llevado a cabo al descubierto.

Ejemplo 5: Compendio de la eficacia del estudio Origin Métodos ORIGIN fue un estudio clínico internacional factorial al azar del efecto del tratamiento con insulina basal valorada comparado con la asistencia habitual y de complementos de ácidos grasos omega 3 comparados con un placebo en nuevas respuestas CV. Los resultados del grupo de ácidos grasos omega 3 están publicados por separado (REF). Se inscribieron participantes de 50 años de edad o mayores con un episodio CV anterior (infarto de miocardio, embolia cerebral o procedimiento de revascularización); angina de pecho con isquemia documentada; albuminuria; hipertrofia ventricular izquierda; pruebas angiográficas de > 50% de estenosis de una arteria coronaria, carótida o de las extremidades inferiores; o con un índice tobillo/brazo < 0,9 si tenían además antecedentes de diabetes tipo 2 que era estable en 0 o 1 agente oral; o IFG, IGT o diabetes recién detectada en base ya sea a una FPG ³ 6, 1 mmol/l [110 mg/dl] o a glucosa en el plasma a las 2 horas > 7,8 mmol/l [140 mg/dl] después de una cantidad glucosa oral de 75 g. La concentración de HbA1 c de personas con diabetes anterior tenía que ser bastante baja para minimizar la probabilidad de que la insulina fuera necesaria para mantener el control glucémico durante el seguimiento si estaba destinada a asistencia habitual. Los criterios clave de exclusión incluían la falta de disposición o una incapacidad para inyectar insulina o hacer pruebas de glucosa en los capilares, una indicación clara, o intolerancia a la insulina o ácidos grasos omega 3, falta de disposición para interrumpir las tiazolidindionas si están destinadas a tratamientos con glargina, de insuficiencia cardíaca o intervención quirúrgica de derivación de la arteria coronaria dentro de los 4 años anteriores sin intervención del episodio CV. El estudio fue aprobado por cada uno de los comités de ética locales y todos los participantes proporcionaron la autorización por escrito.

Intervenciones y programa de seguimiento Se pidió a los participantes que se administraran a diario inyecciones subcutáneas de solución salina y comprobaran sus concentraciones de glucosa en los capilares durante un periodo de censayo de 10 días. A los participantes adheridos se les proporcionó entonces recomendaciones sobre el régimen de vida y se asignaron al azar a insulina glargina (Lantus™) o metodologías habituales para el control glucémico. Los participantes asignados a insulina glargina que estaban tomando además una tiazolidindiona interrumpieron esta medicación en el momento de la distribución al azar; o bien la insulina glargina se añadió a su régimen glucémico. A estos participantes se les dio instrucciones para que se inyectaran insulina glargina por la tarde, comenzando en 2, 4 o 6 unidades (en función de su FPG inicial) y para aumentar la dosis al menos una vez a la semana con el objetivo de una concentración de FPG medida por uno mismo < 5,3 mmol/l (95 mg/dl) y > 4 mmol/l (72 mg/dl). Si las concentraciones objetivo de FPG no podían conseguirse sin sin hipoglucemia sintomática, se permitió a los investigadores que sustituyeran la gliburida utilizada antes de iniciar el estudio con una dosis comparable de glimepirida; para reducir o interrumpir todos los demás fármacos que disminuyen los niveles de glucosa; y/o añadir metformina. Si los participantes presentaban hiperglucemia incontrolada, se permitía a los investigadores añadir insulina de actuación rápida. No podía añadirse o aumentarse ninguna otra medicación reductora de glucosa. Las concentraciones de FPG se midieron en el laboratorio local en cada visita y los resultados se revisaron regularmente junto con la dosis de insulina para asegurarse de que la insulina se estaba valorando eficazmente. Las personas no diagnosticadas de diabetes en el momento de la penúltima visita del estudio ajustaron hacia abajo la dosis de insulina glargina en 10 unidades al día e interrumpieron la metformina que se había recetado. Si las concentraciones de glucosa seguían en el intervalo no diabético, se programaron para una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g 3 a 4 semanas más tarde; si esta prueba no diagnosticaba la diabetes, se repetía 10 a 12 semanas más tarde.

Los participantes asignados a asistencia habitual continuaron el tratamiento reductor de glucosa que estaban tomando antes de la distribución al azar. A cualquier persona que tenía diabetes antes de iniciar el estudio o que la contrajo durante el estudio clínico se la instruyó para que se controlara las concentraciones de glucosa. Se recomendó a los investigadores que trataran la glucemia utilizando las metodologías habituales según su mejor criterio basado en el estado clínico y directrices de las prácticas clínicas, y se les permitió añadir, aumentar, reducir o interrumpir cualquier fármaco reductor de glucosa excepto insulina glargina. Si era necesario se proporcionaron por el estudio solamente metformina y sulfonilureas. Las concentraciones de FPG se determinaron anualmente en el laboratorio local para las personas sin diabetes y a los 2 años y al final del estudio para las personas con diabetes. Las personas sin un diagnóstico de diabetes por la última visita del estudio se programaron para una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g 3 a 4 semanas más tarde; si esta prueba no diagnosticaba la diabetes, se repetía 10 a 14 semanas más tarde.

Se recogieron respuestas y otros datos en las visitas programadas del estudio a 0.5, 1 , 2 y 4 meses después de la distribución al azar y cada 4 meses después de ésta. Se midieron anualmente el peso, la cintura y la circunferencia de la cadera. Se analizaron las concentraciones de HbA1 c en laboratorios locales en cada visita durante el primer año y después anualmente en personas sin diabetes y cada 4 meses en personas con diabetes. Una primera recogida de muestras de orine de la mañana se envió de forma centralizada y se analizó creatinina y albúmina iniciales, a los 2 años y al final del estudio.

Respuestas Existen 2 respuestas CV al compuesto coprimario. La primera fue la muerte CV, el MI no mortal o la embolia cerebral no mortal, y la segunda fue un compuesto de cualquiera de estos episodios o un procedimiento de revascularización u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Las respuestas secundarias comprendían una respuesta microvascular al compuesto que comprende una duplicación de la creatinina sérica a desde el punto de partida, evolución de la clase de albuminuria desde normoalbuminuria o microalbuminuria a microalbuminuria o nefropatía franca, terapia renal sustitutiva, muerte renal fotocoagulación, retiniana o vitrectomía durante la retinopatía. Éstas también comprendían nueva diabetes tipo 2 que se presenta durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral tras el 1 er estudio clínico en participantes sin diabetes inicial, y todas las causas de mortalidad. Otras respuestas comprendían nuevos cánceres, hospitalizaciones CV, y angina de pecho. Las respuestas cardiovasculares y de cáncer fueron revisadas por adjudicadores enmascarados para la asignación del tratamiento. Los episodios de hipoglucemia desde la visita anterior se registraron en cada visita. La hipoglucemia sintomática se clasificó como confirmada si una concentración de glucosa en los capilares correspondiente registrada era < 3 mmol/l (54 mg/dl). La hipoglucemia grave se definió como hipoglucemia que requería asistencia más recuperación rápida con glucosa o glucagón o una glucosa capilar documentada < 2,0 (36 mg/dl). La nueva diabetes se diagnosticaba si 2 concentraciones consecutivas de FPG en un periodo de 4 meses eran > 7 mM (126 mg/dl) durante el estudio clínico; un diagnóstico de diabetes fue realizado por un médico y un agente farmacológico antidiabético que se estaba tomando y había pruebas de una FPG > 7 M (126 mg/dl) o cualquier valor de glucosa > 1 1 , 1 mM (200 mg/dl); bien 1 o más concentraciones de glucosa capilar eran > 1 1 , 1 mM (200mg/dl) y una FPG medida en el laboratorio era > 7 mmol/l (126 mg/dl) o una concentración de glucosa al azar medida en el laboratorio era ³ 11 , 1 mM (200mg/dl) durante el ajuste descendente de la dosis de insulina glargina; o cualquier FPG era ³ 7 mM (126 mg/dl) o la glucosa en el plasma a las 2 horas era > 11 , 1 mM (200 mg/dl) durante la primera prueba de tolerancia a la glucosa oral.

Conducto de prueba Se planificó originalmente un periodo medio de seguimiento de aproximadamente 4 años. Éste se amplió en 10 meses antes de completar el alistamiento una vez era evidente que tardaba aproximadamente 8 meses de autovaloración de insulina glargina para conseguir una FPG media < 5,3 mmol/l. Posteriormente, a la luz de los estudios clínicos publicados en 2008 que sugieren que una mayor duración de seguimiento puede ser necesaria para detectar cualquier efecto de una intervención glucometabólica, y sin ningún conocimiento de los efectos del tratamiento, el Comité de Dirección prolongó la prueba durante 2 años más.

La insulina glargina (Lantus®) fue proporcionada por Sanofi y los ésteres etílicos 90 de ácidos omega-3 (Omacor®) y el placebo los proporcionó Pronova Biocare AS. Los datos del estudio los recogió y analizó independientemente la Oficina del Proyecto ORIGIN con base en el Population Health Research Institute (PHRI) en Hamilton, Ontario, Canadá.

Análisis y potencia estadística Los datos se analizaron utilizando SAS (versión 9.1 para Solarus) según un método con intención de tratar descrito en el protocolo y un plan de análisis estadístico predefinido. Los participantes que se habían perdido para seguimiento, se retiraron formalmente o no dieron su consentimiento para que una de las ampliaciones del protocolo fueran censuradas en el momento de su último contacto. Las características del punto de partida se resumieron utilizando medias y desviaciones típicas, medianas e intervalos intercuartílicos, o recuentos y porcentajes según proceda. Se construyeron curvas de tiempo a respuesta utilizando la estimación del limite del producto y se compararon utilizando pruebas del orden logarítmico estratificadas. Se calcularon los índices de riesgo para cada respuesta utilizando modelos de regresión de Cox ajustados para la asignación factorial, estado inicial de diabetes y un antecedente de un episodio CV anterior antes de la distribución al azar como se describe en el protocolo. La asunción proporcional de riesgos se evaluó ensayando la interacción del tiempo con el grupo de tratamiento. La incidencia de nueva diabetes en casa grupo asignado entre la distribución al azar y la primera prueba de tolerancia a la glucosa oral después del estudio se comparó utilizando una prueba de Cochran-Mantel-Haenzel estratificada por asignación factorial y un episodio CV anterior, y se calculó un cociente de posibilidades; la duración de este efecto se evaluó repitiendo los análisis después de la 2a prueba de tolerancia a la glucosa oral después del estudio.

Este error general de tipo I del 5% para las dos respuestas coprimarias se repartió de modo que la primera respuesta coprimaria se probó a P=0,044 y la segunda respuesta coprimaria se probó a P=0 , 01 ; la falta de aditividad de estos índices de error refleja la correlación entre estas respuestas coprimarias. El nivel nominal de significancia para todos los demás análisis fue P = 0,05. Los subgrupos predefinidos fueron sexo, edad (< 65 o P 65), región geográfica; etnia, estado inicial de diabetes; índice de masa corporal ? 30 o > 30 kg/m2), episodio CV anterior y asignación factorial.

En base a una incidencia anual de la primera respuesta coprimaria del 2,8%, un seguimiento medio de 6,5 años, un índice de error de tipo 1 de 0,044, el incumplimiento con insulina del 20% en el grupo de la glargina y el empleo de insulina en el grupo de referencia del 5%, y un retraso de 12 meses aparece antes de un efecto de la intervención, se estimó que 12.500 participantes proporcionarían las primeras 2200 respuestas coprimarias y las 3900 segundas respuestas coprimarias y proporcionan el 90% de rendimiento para detectar reducciones de riesgo relativas del 18% y 16% respectivamente.

Ejemplo 6: Resultados 12.537 participantes (edad media de 63,5 años; 35% mujeres) se inscribieron procedentes de 573 emplazamientos clínicos en 40 países. Los participantes se distribuyeron al azar para insulina glargina o asistencia habitual entre Septiembre de 2003 y Diciembre de 2005 y seguido de un periodo medio (IQR) de 6,2 (5,8, 6,6) años. Al final del estudio el estado de la respuesta primaria se conoció para 12.443 (99,3%) participantes (Figura 1 ). Aproximadamente el 82% de los participantes presentaba antecedentes de diabetes de duración media (SD) 5,4 (6,0) años, el 6% presentaba diabetes recién detectada y el 12% presentaba IFG y/o IGT. La FPG media (IQR) antes de iniciar el estudio fue de 6,9 (6, 1 , 8,2) mmol/l. 5.052 (40%) participantes no estaban tomando fármacos para la diabetes, 3.435 (27%) estaban con metformina y 3.71 1 (30%) estaban con una sulfonilurea. Estas y otras características clave iniciales de los 2 grupos de tratamiento se muestran en la Tabla 1. A destacar, los datos de 75 individuos más situados en 3 sitios se excluyeron (antes de cerrar o mantener al descubierto la prueba) a petición de sus respectivas agencias reguladoras nacionales después de las auditorías locales.

El 50% de los participantes asignados a la adición de insulina glargina a su régimen consiguieron una concentración de FPG < 5,2 mmol/l en 1 año que se mantuvo durante el estudio clínico (Tabla 2). La dosis media de insulina tomada para mantener este grado de control glucémico aumentó desde 0,28 U/kg el año 1 , a 0,40 U/kg el año 6. En el momento de la penúltima visita (es decir antes de que la insulina glargina disminuyera gradualmente y se interrumpiera en personas sin diagnóstico de diabetes) la insulina glargina había estado permanentemente interrumpida en el 17% de participantes del grupo de insulina glargina (Tabla 5). En este tiempo, el 35% estaban en agentes no orales, el 47% estaban tomando metformina y el 14% estaban tomando > 2 agentes orales (Tabla 3).

Pocos participantes del grupo de asistencia habitual utilizaron insulina durante el estudio clínico (Tabla 2). Por lo tanto en 2 años sólo 208 (3,5%) participantes de asistencia habitual estaban utilizando alguna insulina y en la visita de 5 años sólo 494 (9,0%) estaban utilizando alguna insulina. Al final del estudio, 19% estaban en agentes no orales, el 60% estaban tomando metformina y 42% estaban tomando > 2 agentes orales (Tabla 3). Además del gran contraste en el uso de insulina, las 2 estrategias terapéuticas diferentes consiguieron una diferencia de 1 ,6 mmol/l (29 mg/dl) en FPG en 2 años y aproximadamente una diferencia de 0,3% en concentraciones de A1 C durante el estudio clínico (Tabla 2).

La incidencia del primer episodio de hipoglucemia grave fue 1 ,00 por 100 personas-años en el grupo de insulina glargina y 0,31 por 100 personas-años en el grupo de asistencia habitual (P<0,001 ). La incidencia del primer episodio de hipoglucemia sintomática leve que fue confirmado por una concentración de glucosa < 3 mmol/l (54 mg/dl) medida por uno mismo fue 9,81 y 2,68 por 100 personas-años en los grupos de insulina glargina y asistencia habitual (P<0,001 ) respectivamente, y la incidencia del primer episodio de cualquier (es decir confirmada o no confirmada) hipoglucemia fue 16,73 y 5,16 por 100 personas-años en los 2 grupos respectivamente. Un total de 2.691 (43%) participantes de insulina glargina y 4.694 (75%) participantes de asistencia habitual no experimentaron ningún episodio de hipoglucemia sintomática durante todo el estudio clínico (Tabla 4). Los participantes del grupo de insulina glargina obtuvieron una media de 1 ,6 kg mientras que los participantes de asistencia habitual perdieron una media de 0,7 kg.

No hay pruebas estadísticas de una interacción entre los efectos de insulina glargina y el estudio clínico con los ácidos grasos omega 3 para ninguna de las respuestas (P > 0, 15 para todas las respuestas). La incidencia de ambas respuestas coprimarias no difirió entre los grupos de tratamiento (Figuras 2 y 3A-C). Específicamente la incidencia de la respuesta al compuesto del MI no mortal, embolia cerebral no mortal o muerte CV (es decir la primera respuesta coprimaria) fue 2,94/100 personas-años y 2,85/100 personas-años para los grupos de insulina glargina y de asistencia habitual respectivamente (HR ajustada 0,99: 95%CI 0,88, 1 , 12; P=0,9). Para la segunda respuesta coprimaria la incidencia fue de 5,53/100 personas-años y 5,28/100 personas-años para cada grupo respectivamente (HR ajustada 1 ,00: 95%CI 0,91 , 1 , 10: P=0,99). El efecto de la intervención en las 2 respuestas coprimarias fue similar en todos los subgrupos clave (Figura 1 complementaria). Fue digna de mención la prueba estadística de variación por región geográfica para la 1 a respuesta coprimaria (interacción P=0,005) que no era evidente para las 2aS respuestas coprimarias mayores (interacción P=0,09) o para el grupo étnico con cualquiera de las dos respuestas.

No hubo tampoco diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad o respuestas microvasculares, aunque hay una tendencia a que el tratamiento con insulina glargina sea beneficioso con respecto a las respuestas microvasculares. Sorprendentemente, para los participantes sin diabetes en la distribución al azar que fueron asignados a insulina glargina había un 27% menos de probabilidad (Figura 4) de contraer diabetes definida por el protocolo que los participantes de asistencia habitual (es decir 25% frente a 31 %: o 0,73, 95%CI 0,58, 0,92; P=0,007). Cuando las personas sin diabetes en base a la 1a prueba de tolerancia a la glucosa oral habían repetido una mediana de 100 (94-112) días una vez interrumpida la insulina, se detectaron más casos de diabetes en ambos grupos de modo que la totalidad de las cantidades fueron 30 y 35% respectivamente (o 0,80, 95% Cl 0,64, 1 ,00; P=0,052). En una intervención inicial con insulina glargina se detectó un efecto muy significativo en el desarrollo de nueva angina de pecho. En el grupo de la glargina 100 pacientes contrajeron una nueva angina de pecho (1 ,6%) mientras que en el grupo de asistencia habitual 137 (2,2%) contrajeron a nueva angina de pecho. Esta diferencia significativa (p = 0,02) se observó después de 6-7 años de exposición a los diferentes regímenes.

Por último cuando los casos de diabetes que eran sospechosos de haberse contraído durante el estudio clínico (pero que no reunían todos los criterios predefinidos) habían incluido también la incidencia de que la nueva diabetes se redujo el 30% (es decir 35% frente a 43%: o 0,70, 95% Cl 0,56, 0,86; P=0,001 ). No hubo diferencia en la incidencia de ningún cáncer o muerte por cáncer (Figura 2).

Ejemplo 7: Respuestas microvasculares Hubo una reducción significativa en los episodios microvasculares clínicos. Ésta comprende episodios clínicos como la intervención quirúrgica con láser, insuficiencia renal, ceguera, nefropatía en fase terminal o muerte renal Apoyando a esto último, existía una reducción significativa en la intervención quirúrgica con láser o la vitrectomía para la retinopatía diabética. Existía también una fuerte tendencia a reducir la duplicación de la creatinina sérica inicial. Los resultados se resumen en la Tabla 6.

Además, los datos obtenidos apoyan un efecto en la evolución de la enfermedad microvascular en los subgrupos de pacientes que tienen una A1 c inicial mayor y fibrilación auricular.

Los pacientes con A1 c inicial < 6,4% presentaban una reducción de riesgo (RR) (glargina: subcutánea) de 1 ,08 (no significativa), los pacientes con A1 c > 6,4%, RR = 0,88 (0,79 - 0,98), por lo tanto estadísticamente significativa porque el intervalo de confianza excluía 1.

Los pacientes con antecedentes de fibrilación auricular antes de iniciar el estudio tenían una RR de 0,74 (0,55 - 0,98), y una RR para las respuestas microvasculares clínicas (no basadas en el laboratorio) de 0,42 (0,19 - 0,91 ).

La respuesta microvascular era un compuesto de: intervención quirúrgica con láser o vitrectomía o ceguera para retinopatía diabética; desarrollo de renal muerte o la necesidad de terapia renal sustitutiva (diálisis o trasplante); duplicación de la creatinina sérica; o evolución de menor a mayor gravedad de microalbuminuria. Los 2 componentes últimos son de laboratorio - los demás son respuestas microvasculares “clínicas”.

Ejemplo 8: Respuestas cognitivas Sobre todo, había una fuerte tendencia (p=0,075) para que el tratamiento con glargina estuviera asociado a pacientes afectados por la fiebre. Los datos, resumidos en la Tabla 7, reflejan los datos del Miniexamen del estado mental (MMSE) [61] datos para el número de participantes que califica con 24 o menos en diversos puntos de tiempo (deterioro leve). Se examinó a estos pacientes por que ellos representan a los que están en situación de riesgo mayor de más deterioro durante el estudio, y todavía con pacientes suficientes para conferir rendimiento adecuado para hacer comparaciones estadísticas. Había una reducción significativa de casos de deterioro leve desde el punto de partida en aproximadamente 4 años.

Ejemplo 9: Glargina conduce a una reducción significativa de concentración de trigliceridos en la sangre En el estudio ORIGIN se ha demostrado que la concentración de triglicéridos en la sangre disminuyó de manera estadísticamente significativa para los pacientes tratados con glargina en comparación con la asistencia habitual: -0,21 (0,03) [glargina] en comparación con -0, 15 (0,03) [asistencia habitual] (P < 0,001 ).

Ejemplo 10: Glargina conduce a una reducción significativa de la concentración de colesterol en la sangre En el estudio ORIGIN se ha demostrado que la concentración de triglicéridos en la sangre disminuyó de manera estadísticamente significativa para los pacientes tratados con glargina en comparación con la asistencia habitual: Cambio de colesterol total desde el punto de partida al final del estudio (en mmol/l): Glargina Asistencia habitual -0,41 - 0,37 0,044 Ejemplo 11 : Obtención y conservación de A1 C <6,5 o <7,0% con insulina basal valorada o tratamiento oral normal en el estudio clínico ORIGIN - resultados detallados Objetivo— Evaluar el éxito y los factores pronóstico iniciales que mantienen el control glucémico durante 5 años de tratamiento como máximo utilizando insulina glargina basal frente a asistencia glucémica habitual en personas con disglucemia tratadas con 0 o 1 agentes que disminuyen los niveles de glucosa por vía oral.

Diseño y métodos de la investigación— Se examinaron los datos de 12.537 participantes en el estudio clínico ORIGIN por el estado glucémico inicial (con o sin diabetes tipo 2) y por método terapéutico (insulina glargina valorada o tratamiento habitual) utilizando un análisis con intención de tratar. Se calcularon valores de la mediana para FPG y A1 C durante el tratamiento al azar y porcentajes de obtención y conservación <6,5% o <7,0% A1 C. Los factores independientemente asociados al éxito en alcanzar estas concentraciones iniciales se analizaron con modelos de regresión lineal.

Resultados — Ambas estrategias de tratamiento mantuvieron la mediana de FPG y A1 C en o bajo los valores iniciales, que eran 6,9 mmol/l (125 mg/dl) y 6,4% respectivamente. La ausencia de diabetes y A1 C inicial menor, independientes una de otra, estaban asociadas a una mayor probabilidad de mantener A1 C media de 5 años <6,5%. La asignación a insulina glargina basal fue también un factor pronóstico potente de conservación de A1 C <6,5% (o 2,98, 95% Cl 2,67, 3,31 ; p<0,001 ) después del ajuste para otros factores pronóstico independientes. Este efecto se notó sobre todo y en todos los subgrupos analizados.

Conclusiones — La intervención anticipada en los antecedentes naturales de la disglucemia puede evitar el empeoramiento del control durante al menos 5 años. La conservación de A1 C <6,5% es especialmente probable cuando A1 C es inferior a del punto de partida y cuando se utiliza insulina basal.

Existe una fuerte relación entre la hiperglucemia y las complicaciones micro- y macrovasculares de la diabetes tipo 2 (1 -4), y estudios de tratamiento han verificado que un mejor control glucémico puede limitar algunas de estas complicaciones (5-8). Sin embargo, la diabetes es un trastorno progresivo y el tratamiento con frecuencia no evita un aumento gradual de hiperglucemia a lo largo del tiempo (9-1 1). El estudio clínico “Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention” (ORIGIN) (reducción de respuestas con una intervención inicial con glargina) comparaba las respuestas médicas de dos procedimientos de tratamiento diseñados para mantener casi normal control glucémico anticipado en los antecedentes naturales de la disglucemia, como por ejemplo ambas personas con concentraciones elevadas de glucosa que no reúnen los criterios de la diabetes y personas con diabetes con tratamiento previo limitado (12). Los 12.537 participantes se distribuyeron al azar al tratamiento ya sea con insulina glargina basal, que se valoró sistemáticamente para mantener la glucosa en el plasma en ayunas <5,3 mmol/l (95 mg/dl), o al tratamiento habitual. Las respuestas médicas cardiovascular y otras de ORIGIN se han descrito anteriormente (13, 14). En este documento los autores describen la capacidad de cada régimen para mantener HbA1 c (A1 C) por debajo de las concentraciones objetivo recomendadas en las directrices durante 5 años de seguimiento como máximo, así como las características iniciales de los participantes asociadas para conseguir este objetivo.

Diseño y métodos de investigación Participantes El fundamento y diseño del estudio clínico ORIGIN se describieron anteriormente (9). En resumen, fue un estudio clínico al azar multinacional con un diseño factorial de 2x2 que examinó dos pares de intervenciones. La insulina glargina basal valorada se comparó con el tratamiento oral paso a paso habitual, y un complemento de ácido graso omega-3 con placebo. Se requirió a los participantes que tuvieran un episodio cardiovascular anterior u otra prueba de alto riesgo cardiovascular junto con disglucemia documentada, definida ya sea como alteración de la glucosa en ayunas, intolerancia a la glucosa (o las dos juntas), o diabetes tipo 2 recién detectada o diagnosticada anteriormente. Los participantes con diabetes podrían tratarse el régimen de vida solo o acompañado de no más de un único agente oral reductor de la glucosa. El presente análisis se refiere a la intervención glucemica, con utilización de ácidos grasos omega-3 incluidos solamente como una covariable. Se evaluaron los datos de una población de 12.537 personas en 40 países.

Intervenciones Los participantes asignados a tratamiento habitual continuaron sus tratamientos orales anteriores y fueron tratados según el criterio de los investigadores y las directrices locales para control glucémico y estrategias terapéuticas. Se recomendó a los investigadores que no recetaran insulina a los participantes normales a menos que fueran en dosis completas de 2 o más agentes orales. Si la insulina se añadía glargina no se debía utilizar. Los participantes asignados a insulina glargina basal que estaban tomando una tiazolidindiona antes de la distribución al azar interrumpieron esta medicación pero continuaron tomando otros agentes que disminuyen los niveles de glucosa. Se añadió insulina glargina (Lantus , Sanofi) a su régimen empezando con 2 a 6 unidades al día, en base a las concentraciones de glucosa en ayunas. Se recomendó a los participantes no se inyectaran insulina en la tarde y se valoraran ellos mismos la dosis utilizando un algoritmo sencillo respaldado por los investigadores locales. Se hicieron análisis de glucemia capilar en ayunas medidos por uno mismo, referidos al plasma al menos dos veces a la semana para dirigir la valoración, con el objetivo de conseguir y mantener la glucosa en ayunas £5,3 mmol/l (<95 mg/dl). Otros agentes orales podrían continuarse, reducirse o interrumpirse según se estime apropiado durante el tratamiento con insulina glargina. El único agente oral que podría añadirse (si no se utilizó anteriormente) era la metformina, que el investigador local inició para cada uno de los participantes en dosis de 500 - 1000 mg/día si se estimaba necesario para limitar el riesgo de hipoglucemia. La importancia del control del régimen de vida se reforzó continuamente en ambos grupos de tratamiento.

Mediciones Además de los análisis de glucosa medidos por uno mismo, se recogieron muestras de sangre venosa para la medición de glucosa en el plasma en ayunas (FPG) y A1 C en laboratorios locales a intervalos durante el tratamiento. En el case de A1 C, las mediciones se hicieron antes de iniciar el estudio, anualmente después de esto, y al final del tratamiento para todos los participantes. Las mediciones de FPG se hicieron anualmente y al final del tratamiento para todos los participantes en el grupo de tratamiento con glargina, y antes de iniciar el estudio, después de 2 años, y al final del tratamiento para los que utilizan el tratamiento habitual.

Análisis estadístico Se calcularon resúmenes estadísticos para las características iniciales de toda la población y para subgrupos por asignación de tratamiento glucémico y por el estado glucémico en la inscripción (disglucemia sin diabetes, o diabetes). Se calcularon las medianas de FPG y A1 C con intervalos intercuartílicos para cada subgrupo para todos los puntos de tiempo. Se calcularon los porcentajes de participantes en cada subgrupo con A1 C <6,5% y <7,0% (dos concentraciones frecuentemente identificadas como objetivos para el control glucémico [15, 16]) en cada punto de tiempo. Para determinar asociaciones de características iniciales, estado glucémico, y asignación de tratamiento con respuestas glucémicas, los hallazgos para todos los participantes distribuidos al azar hasta 5 años de tratamiento se analizaron utilizando modelos estadísticos. Los datos después de 5 años de tratamiento no se incluyeron porque muchos participantes no tenían seguimiento más allá de este intervalo debido al ritmo de distribución al azar. La obtención de A1 C <6,5% o <7,0% se definió como los valores inferiores a las concentraciones en 1 año; la conservación de A1 C durante el tratamiento se definió como la media de todos los valores desde 1 año a la última medición disponible hasta 5 años a esas concentraciones. Todos los análisis de las relaciones entre las características iniciales y las concentraciones de control glucémico se realizaron utilizando modelos de regresión linear. Las características con una p<0, 1 monovariable en análisis monovariable se introdujeron en modelos multivariables. El efecto independiente de asignación a la insulina glargina basal frente al tratamiento habitual se evaluó añadiendo asignación a un modelo multivariable final que comprendía todas las variables estadísticamente significativas a p<0,05 en estos modelos multivariables. El efecto no ajustado de asignación a insulina glargina se estimó empleando regresión logística y análisis estadísticos para las interacciones entre la asignación y estos subgrupos se calcularon y presentaron como un gráfico Forest.

Resultados Características iniciales Las características de la población ORIGIN en la inscripción, dividida por la asignación al tratamiento y el estado glucemico, se muestran en la Tabla 8. De 12.537 distribuidos al azar, 6.264 se asignaron a tratamiento con insulina glargina y 6.273 a la asistencia habitual. Los dos grupos de tratamiento distribuidos al azar eran similares en características iniciales. El ochenta y ocho por ciento de participants tenía un diagnóstico anterior de diabetes (de duración media 5,4 años) o diabetes recién detectada. El 12% sin diabetes se diferenciaba claramente de aquellos con diabetes en las concentraciones de FPG y A1 C y también en otros sentidos, como por ejemplo episodios cardiovascular anteriores más frecuentes, consumo de alcohol, depresión y utilización de estatinas y beta bloqueantes. Para toda la población, la media de edad fue de 63,5 años, la mediana de FPG 6,9 mmol/l, y la mediana de A1 C 6,4%.

Respuestas glucémicas durante el tratamiento al azar Mediana de FPG El periodo medio de seguimiento en el tratamiento al azar fue de 6,2 años. El efecto de asignación de tratamiento en las respuestas de FPG y A1 C durante tratamiento se muestra en las Figuras 5A-D. Para los participantes sin diabetes la mediana de FPG (intervalo intercuartílico) fue 6, 1 (5, 5-6,4) mmol/l antes del tratamiento al azar (Figura 5A). La asistencia habitual condujo a un pequeño cambio de FPG en este subgrupo, pero insulina glargina produjo una reducción mantenida en los valores de la mediana de 5,0 (4, 5-5, 5), 4,9 (4, 5-5, 5), 5,0 (4, 5-5, 7) y 5,1 (4, 5-5, 8) mmol/l en 1 , 2, 5 y 7 años. Para los participantes con diabetes la mediana de FPG inicial fue 7,2 (6, 2-8,4) mmol/l. Con la asistencia habitual los valores en 2 años y al final del tratamiento fueron 6,8 (5, 9-8,1 ) y 7,0 mmol/l (5, 9-8, 4) mmol/l (Figura 5B). El tratamiento con glargina redujo la mediana de FPG a 5,2 (4,6-5,9), 5,0 (4, 4-5, 8), 5, 1 (4, 5-6, 1 ) y 5,3 (4, 5-6,4) mmol/l después de 1 , 2, 5 y 7 años.

Mediana de A1 C Para los participantes sin diabetes A1 C cambió poco desde el punto de partida con cualquier régimen (Figura 5C). Con el tratamiento habitual la mediana de A1 C fue 5,7% (5, 4-6,1 ) antes de iniciar el estudio, 5,7 (5, 4-6, 1 ) en 1 año, y 6,0 (5, 6-6, 4) después de 5 años. Para los participantes sin diabetes tratados con glargina la mediana de A1C fue 5,7% (5,4-6, 0) antes de iniciar el estudio, 5,6% (5, 3-5, 9) en 1 año, y 5,8% (5,4-6, 1 ) en 5 años. Para los participantes con diabetes la mediana de A1 C antes de iniciar el estudio fue 6,5 (6, 0-7, 3) (Figura 5D). Durante la asistencia habitual los valores de la mediana de A1 C en 1 , 2, 5 y 7 años fueron 6,3 (5, 8-6, 9), 6,4 (5, 9-7,0), 6,6 (6, 1 -7, 2) y 6,6 (6, 1 -7,3) %. Los valores correspondientes durante el tratamiento con glargina disminuyeron a 6,0 (5, 5-6, 5), 6,0 (5, 6-6, 6), y 6,3 (5, 8-6, 9) y 6,3 (5, 8-6, 9) %.

Porcentajes inferiores al 7,0% y 6,5% de A1 C De los participantes sin diabetes al comienzo, más del 90% consiguieron concentraciones de A1 C <7,0% y más del 75% consiguieron una A1 C <6,5% en todo el tratamiento al azar con ambos regímenes (Figuras 6A y 6C). De los participantes con diabetes, el 66% tenía una A1 C <7,0% y el 47% tenía una A1 C <6,5% antes de empezar el tratamiento (Figuras 6B y 6D). Durante tratamiento con glargina los porcentajes en el subgrupo diabetico consiguieron una A1 C <7,0% donde el 88% en 1 año y el 77% en 5 años, y los porcentajes que consiguen una A1 C <6,5% donde el 74% en 1 año y el 60% después de 5 años.

Los modelos multivariables que presentan asociaciones de características iniciales seleccionadas alcanzando una A1 C <6,5% o <7,0% en 1 año, y manteniendo una concentración media de <6,5% o <7,0% durante 5 años como máximo se presentan en la Tabla 1 del apéndice. Los principales factores pronóstico de éxito independientes basados en características de distribución al azar previa eran inferiores a A1 C, falta de diabetes antes de iniciar el estudio y consumo descrito de alcohol. El efecto de añadir asignación a insulina glargina o asistencia habitual a los modelos se muestra en la Tabla 9. El cociente de posibilidades ajustado para el éxito en alcanzar y mantener cada A1 C objetivo cuando se utiliza glargina en comparación con la asistencia habitual ordenada de 2,4 a 2,9 (todas las p<0,001 ). Otros factores pronóstico de exito significativos fueron A1 C inferior, ausencia de diabetes y consumo de alcohol, mientras que los factores pronóstico que eran significativos en algunos pero no todos los modelos incluidos la dad mayor, ausencia de un episodio CV anterior, fuerza de adherencia mayor y cantidades menores de excreción de albúmina.

Efecto de la asignación de tratamiento en la consecución de un A1 C medio <6,5% a lo largo de 5 años en diferentes subgrupos La figura 7 muestra cocientes de posibilidades no ajustados para el éxito en la conservación de A1 C <6,5% con glargina en comparación con el tratamiento habitual en subgrupos iniciales seleccionados por tener una asociación significativa (p<0,05) con éxito en el tratamiento en los modelos multivariables. El régimen de insulina glargina fue más eficaz en todos los subgrupos, sin superposición de intervalos de confianza del 95% con unidad. Dos subgrupos presentaron interacción nominalmente significativa con la asignación de tratamiento: glargina puede haber sido relativamente más eficaz en participantes con relaciones cintura-cadera mayores (p=0,01 1 ) y aquellos con cintura-cadera mayores (p<0, 001 ) .

Tratamientos que disminuyen los niveles de glucosa La utilización de agentes reductores orales de glucosa antes de la distribución al azar se presenta en la lista en la Tabla 2 del apéndice. Menos del 2% de participantes con disglucemia que no reúnen los criterios de diabetes habían utilizado dichos agentes antes del comienzo, y ninguno en el tiempo de prueba de tolerancia a la glucosa oral durante el reconocimiento. De los participantes con diabetes en la inscripción, el 32% no estaban tomando ningún tratamiento oral, el 31 % metformina y el 33% una sulfonilurea. La Tabla 3 del apendice presenta la utilización de agentes orales e insulina al final del tratamiento. De los participantes sin diabetes al comienzo, el 69% de los asignados a glargina y dos (0,3%) de los asignados a la asistencia habitual estaban tomando insulina al final del estudio. Al final del seguimiento, el 21 % de los distribuidos al azar a glargina y 31 % de los distribuidos al azar a la asistencia habitual estaban tomando uno o más agentes orales, la mayoría con frecuencia metformina (17%, 24%; p<0,003). De los participantes con diabetes al comienzo, la insulina fue utilizada al final por el 82% de los que fueron asignados al tratamiento con glargina y por el 12% de los asignados a la asistencia habitual (p<0,001 ). Los tratamientos orales fueron utilizados por el 71 % de los participantes con diabetes asignados a glargina y por el 88% de los asignados a la asistencia habitual (p<0,001 ). La Metformina la tomaron el 50% y 65% de los grupos de glargina y habitual, respectivamente, y las sulfonilureas fueron utilizadas por el 28% y 52% (cada uno <0,001 ). Dos o más agentes orales fueron tomados por el 14% del tratado con grupo glargina y 42% del grupo de la asistencia habitual.

Hipoglucemia El porcentaje de personas con diabetes en la inscripción con 1 o más episodios hipoglucémicos leves confirmados por un análisis de glucosa <3mmol/l (<54 mg/dl ) fue 10,5 por 100 personas-años con glargina y 3,0 por 100 personas-años con tratamiento habitual. Las frecuencias correspondientes para los que no tienen diabetes en la inscripción fueron 5,7 y 0,3 por 100 personas-años.

Conclusiones Los procedimientos de tratamiento utilizados en ORIGIN alcanzaron y mantuvieron excelente control glucémico tanto de FPG como de A1 C durante al menos 5 años de seguimiento en participantes con disglucemia. Tanto con insulina glargina como con la asistencia habitual las concentraciones de A1 C al final del tratamiento no eran mayores que las iniciales. Este modelo de control glucémico difiere del observado en algunos otros estudios de larga duración en los que el control glucémico empeoró constantemente a lo largo de 5 a 10 años (9-1 1 ). El control glucémico mantenido en ORIGIN presumiblemente resultaba de los esquemas ‘tratar al objetivo’ utilizados en cada rama del tratamiento. La dosis de glargina se ajustó sistemáticamente buscando concentraciones de FPG £5,3 mmol/l, y la metformina se pudo añadir para mitigar el riesgo de hipoglucemia. Asimismo, durante el tratamiento oral habitual se añadieron medicaciones y su aumento de dosis con ayuda de la conservación de A1 C por debajo de 6,5% o 7,0%, dependiendo de directrices localmente aceptadas. Al final del tratamiento el 42% de los que utilizan el régimen habitual estaban tomando dos o más agentes orales, y el 14 % de los participantes asignados al tratamiento de glargina estaban haciendo de este modo. Por el contrario, el tratamiento en los estudios Belfast (9), UKPDS (10) y ADOPT (11 ) estaba basado en la asignación a regímenes monoterapeuticos de, como por ejemplo dieta sola, metformina, sulfonilurea, tiazolidindiona o insulina basal, con escalamiento del tratamiento solamente en determinadas condiciones.

Los resultados en ORIGIN también difieren de los de ADVANCE (17), ACCORD (18) y VADT (19), estudios clínicos en los que los tratamientos que disminuyen los niveles de glucosa en los grupos de tratamiento intensivo se ajustaron sistemáticamente buscando el control glucémico casi normal. En estos estudios los participantes inscritos llevaban más tiempo con diabetes y en la mayoría de los casos probaron tratamientos con múltiples agentes que disminuyen los niveles de glucosa. Las concentraciones de A1 C alcanzadas en ADVANCE (6,5%) y ACCORD (6,4%) eran próximas a las iniciales en ORIGIN (6,5%), mientras que las de VADT eran ligeramente mayores (6,9%). Sin embargo, estos valores se consiguieron mediante agotadores esfuerzos para mejorar el control de concentraciones iniciales mayores. Por consiguiente, la conservación de las concentraciones de A1 C a o inferiores a las iniciales casi normales en ORIGIN contrasta con los demás esfuerzos en los estudios clínicos para restablecer el control glucémico previamente inadecuado. La conservación del control glucémico por debajo de un nivel asociado al riesgo creciente por mejora del tratamiento según se necesite puede ser una estrategia más deseable que la práctica históricamente habitual de dejar que se produzca hiperglucemia acusada y luego intentar reducir las concentraciones hasta un objetivo menor (20-22). Este concepto está en consonancia con la reciente adopción del 6,5% de A1 C como una opción para que el diagnóstico oportuno de la diabetes permita a la intervención minimizar el riesgo de complicaciones (23,24).

No es extraño que, la asignación a la insulina glargina basal con valoración de dosis buscando concentraciones normales de FPG conduzca a un aumento de 2-3 veces en la probabilidad de mantener la A1 C media por debajo del 6,5% durante 5 años. Por otra parte, este efecto se observó en todos los subgrupos que se examinaron. Otros factores pronóstico independientes de conservación de este nivel de control glucémico fueron la ausencia de diabetes, A1 C inicial menor y el consumo de alcohol comunicado por los propios pacientes. La importancia de la asociación de consumo de alcohol más frecuente con mejores respuestas glucémicas no está clara. Por el contrario un mayor éxito del tratamiento asociado a hiperglucemia menos grave antes de iniciar el estudio es coherente con otros informes.

El empleo de glargina sistemáticamente valorada estaba asociado, como se ha indicado anteriormente (13), a una ganancia de peso 1 ,6 kg y al aumento del riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, estos efectos indeseables de búsqueda de control glucémico casi normal eran menos destacados en ORIGIN que en los estudios clínicos en los que los participantes llevaban más tiempo con diabetes y tenían concentraciones iniciales de A1 C más elevadas (18,19). Por ejemplo, el aumento medio de peso con el régimen de tratamiento intensivo en el VADT fue de 8,2 kg (19). Además, la incidencia anual de la hipoglucemia grave con tratamiento intensivo en ACCORD fue del 3, 14% (25), mientras que fue del 1 ,00% con insulina basal y 0,31 % con tratamiento habitual en ORIGIN (13).

Las limitaciones del presente análisis comprenden la falta de información adicional con respecto a los efectos de los tratamientos empleados y a las concentraciones glucémicas obtenidas en las respuestas médicas, tanto deseables como indeseables. Aunque la conservación del control glucémico casi normal durante 5 años puede predecirse que retarda el desarrollo de complicaciones de la diabetes, el balance de riesgos a posibles ventajas queda por determinar por análisis posteriores y seguimiento adicional de los participantes.

En resumen, la intervención con insulina glargina basal o con asistencia habitual en una fase inicial de los antecedentes naturales de disglucemia mantuvo la mediana de A1 C en el nivel inicial o por debajo durante al menos 5 años. La conservación de la media de las mediciones anuales de A1 C inferiores al 6,5% se conseguía con más frecuencia cuando la A1 C inicial era menor y con insulina basal valorada que con la asistencia habitual.

Lcyendas de las tablas del Ejemplo 11 : Tabla 8: Modelo de regresión logística que presenta asociaciones independientes (totalmente ajustadas) entre las características iniciales seleccionadas, como por ejemplo asignación de tratamiento, y obtención o conservación de A1 C < 6,5% o <7,0%. Las características se seleccionaron por tener asociación no ajustada con p<0, 1. Obtención se refiere al valor en 1 año; conservación se refiere a que tiene una media de mediciones anuales como por ejemplo los años 1 hasta 5. OR=Cociente de posibilidades; CI = lntervalo de confianza.

Tabla 1 del apéndice: Características clínicas de participantes en la inscripción, por grupos de tratamiento distribuidos al azar (insulina glargina o tratamiento habitual) y por subgrupos según estado glucémico (diabetes o sin diabetes). Los valores se expresan en porcentaje, media (desviación típica), o mediana (intervalo intercuartílico) según proceda.

Tabla 2 del apéndice: Modelo de regresión logística que presenta asociaciones no ajustadas entre las características iniciales y obtención o conservación de A1 C <6,5% o 7,0%. Obtención se refiere al valor en 1 año; conservación se refiere ala media de las mediciones anuales como por ejemplo los años 1 hasta el 5. OR=Cociente de posibilidades; CI = lntervalo de confianza.

Tabla 3 del apéndice: Tratamientos que disminuyen los niveles de glucosa empleados antes del tratamiento al azar (A) y al final del tratamiento (B) por estado glucémico antes de iniciar el estudio y por asignación de tratamiento.

Tabla 9: Modelo de regresión logística que presenta asociaciones independientes (totalmente ajustadas) entre las características iniciales seleccionadas, como por ejemplo asignación de tratamiento, y obtención o conservación de A1 C < 6,5% o <7,0%. Las características se seleccionaron por tener asociación no ajustada con p<0.1. Obtención se refiere al valor en 1 año; conservación se refiere a que tiene una media de mediciones anuales como por ejemplo los años 1 hasta el 5. OR=Cociente de posibilidades; CI = lntervalo de confianza.

Ejemplo 12: Conclusiones Se has debatido durante años si el tratamiento con insulina es beneficioso, perjudicial o neutro con respecto a las respuestas cardiovasculares. El estudio clínico ORIGIN fue el primer estudio clínico con respuestas para probar expresamente el efecto cardiovascular de la insulina. Se demostró que el objetivo y la consecución de concentraciones de glucosa en ayunas normales o casi normales con insulina basal durante un periodo de 5-7 años no reduce ni aumenta respuestas cardiovascular graves en comparación con la consecución de concentraciones de glucosa sin insulina sugeridas por la directriz. Por lo tanto, esta intervención no tiene efectos cardiovasculares o se requiere un periodo de observación más largo para detectar cualquier efecto. Esta última posibilidad se basa en 2 estudios clínicos diferentes en pacientes con diabetes tipo 2 10, 18 y 1 estudio clínico en pacientes con diabetes tipo 119 en los que una cardiovascular utilidad que no era evidente al final del periodo de tratamiento activo de 6-10 años apareció después de 8-10 años más de seguimiento pasivo.

ORIGIN demostró además que pueden conseguirse y mantenerse concentraciones de FPG y A1 C casi normales durante más de 6 años añadiendo 1 inyección de insulina basal a 0 o 1 agentes orales cuando pacientes en alto riesgo emplean concentraciones de glucosa en ayunas controladas por el propio paciente para valorar por si mismos la insulina glargina.

Es de destacar que la intervención redujo la incidencia de nueva diabetes tanto empleando la definición de diabetes del protocolo (es decir basada en nuevos cases hasta e inclusive los resultados de la primera prueba de tolerancia a la glucosa oral realizada 1 mes después de interrumpir la insulina), y una vez incluidos todos los casos posibles de diabetes en un análisis de sens itibi I idad . Esto puede ser debido a alguna conservación de la función de las células beta en respuesta to varios años de una necesidad reducida de segregar toda la insulina requerida, o un efecto directo de la insulina sobre las células beta, y es poco probable que se deba a algún enmascaramiento de hiperglucemia por la insulina glargina exógena ya que su duración media de acción is aproximadamente de 20 horas 20.

Los participantes asignados a insulina glargina experimentaron más hipoglucemia que los participantes de asistencia habitual; sin embargo el riesgo absoluto de hipoglucemia grave y leve en esta población fue bajo (es decir aproximadamente 0,7 episodios más graves y 11 episodios más dudosos o confirmados por 100 personas-años). Esto y la observación de que 43% de participantes de insulina glargina no experimentó sin embargo 1 episodio a lo largo de una mediana de 6,2 años de seguimiento puede haber sido debido a la inclusión de personas con disglucemia relativamente reciente; el empleo de insulina glargina con su larga duración de acción; el hecho de que se empleo insulina basal y no prandial; y el empleo simultáneo de metformina en el 47% de participantes. No obstante el riesgo de hipoglucemia fue aproximadamente 3 veces mayor que en los participantes de la asistencia habitual y los participantes de insulina glargina experimentaron un aumento de peso de 1 ,6 kg. El hecho de que no se notaron diferencias en las respuestas cardiovasculares sugiere que estos efectos secundarios no aumentan respuestas graves.

ORIGIN tenía varias puntos fuertes. Una clara y coherente diferencia en tratamientos se consiguió y mantuvo entre los grupos de tratamiento. Por lo tanto, más del 50% de las personas asignadas a insulina glargina valoraron la dosis suficientemente para conseguir concentraciones de FPG inferiores a 5,3 mmol/l (95 mg/dl) y 75% de ellas consiguieron concentraciones de FPG < 6,0 mmol/l (108 mg/dl) para la mayor parte del estudio clínico. Esto estaba en contraste con los participantes de la asistencia habitual que utilizaban agentes orales para tratar la glucemia y conseguían una concentración de FPG final mediana de 6,8 mmol/l y concentraciones de A1 C coherentes con las recomendadas en directrices de practicas clínicas, y que utilizaban muy poca insulina en todo el estudio clínico. La duración del estudio clínico de más de 6 años, los altos índices de seguimiento en ambos grupos, el gran número de respuestas cardiovasculares (2,9 y 5,4 por 100 persona- años para la respuesta del compuesto primario y del compuesto coprimario expandido respectivamente), y la recogida prospectiva y adjudicación de estas respuestas garantizaba que el estudio tenía suficiente potencia para detectar un efecto cardiovascular a corto o medio plazo de la intervención clínicamente importante. Por último, la recogida prospectiva de datos pertenecientes a hipoglucemia leve y grave, aumento de peso y cánceres garantizaba que los daños se detectaban y cuantifícaban.

Los descubrimientos de ORIGIN debería tranquilizar a médicos y pacientes de la seguridad cardiovascular global de la insulina basal en general y de la insulina glargina en particular en personas en situación de alto riesgo de respuestas cardiovasculares con disglucemia temprana. Específicamente, ello no aumenta las respuestas cardiovasculares u otras de la salud graves a largo plazo en comparación con métodos sin insulina para reducir la glucosa a pesar de más hipoglucemia. El hecho de que la insulina exógena no aumentó las respuestas cardiovasculares en esta población alivia también las preocupaciones referentes al efecto cardiovascular de suministrar insulina a personas que son probablemente resistentes a insulina (tales como las que participaron en ORIGIN).

Lista de abreviaturas y definiciones de términos ABI Indice tobillo-brazo AE reacción adversa AGI inhibidor de la alfa-glucosidasa ALT alanina aminotransferasa anti-GAD Ab anticuerpo contra la ácido glutámido descarboxilasa AST aspartato aminotransferasa BG glucemia BID dos veces al día BMI índice de masa corporal BP presión arterial CABG derivación aortocoronaria Cl intervalo de confianza CV cardiovascular EAC Comité de adjudicación de casos ED disfunción eréctil EOS fin del estudio EUF fin de seguimiento habitual FPG glucosa en el plasma en ayunas HbA1 c hemoglobina A1 c glucosilada HDL lipoproteína de alta densidad HGM seguimiento de la glucosa en casa HIV virus de la inmunodeficiencia humana ICU Unidad de cuidados intensivos IEC Comité de ética independiente IFG alteración de la glucosa en ayunas IGT intolerancia a la glucosa ITT intención de tratar IV intravenoso-a LDL lipoproteína de baja densidad LVH hipertrofia ventricular izquierda MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Affairs MET metformina MGT meglitinida Ml infarto de miocardio MSE examen del estado mental NGT tolerancia normal a la glucosa n-lgl índice insulinógeno normalizado NYHA New York Heart Association OAD fármaco antidiabético oral OGTT prueba de tolerancia a la glucosa oral omega-3 ácidos grasos poliinsaturados omega-3 PUFA PCI intervención percutánea PO per os (por vía oral) PPG glucosa posprandial en el plasma PTCA angioplastia coronaria transluminal percutánea QD una vez al día (quaque die) SC subcutánea SD desviación típica SU sulfonilurea T1 DM diabetes mellitus tipo 1 T2DM diabetes mellitus tipo 2 TZD Tiazolidindiona VLDL lipoproteína de muy baja densidad vs frente a, UKPDS Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido ULN limite superior del normal WESDR Sondeo Epidemiológico de Retinopatía Diabetica de Wisconsin Referencias 1. 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B.M.J. 2010:340:b5444 Tabla 1: Características iniciales Insulina glargina Habitual (N=6264) (N=6273) Media (SD) de edad (años) 63,6(7,8) 63,5(7,9) N Mujeres {%) 2082(33,2) 2304(36,7) N Episodio C V previo (%) 3711(59,3) 3666(58,4) N Hipertensión (%) 4973(79,5) 4989(79,5) N Tabaquismo actual (%) 781(12,5) 771(12,3) N Cualquier Albuminuria (%)* 939(15,0) 985(15,7) N ABI < 0,9 (%) 470(7,8) 501(8.3) Características glucémicas N DM anterior en agente oral (%) 3748(59,8) 3692(58,9) N Sin tratamiento previo con 1414(22,6) 1467(23,4) fármaco para DM (%) N Nueva DM (%) 365(5,8) 395(6,3) N IGT/IFG (%) 735(11,7) 717(11,4) Media (SD) de años de Diabetes 5,5(6,1) 5,3(5,9) Mediana de FPG (IQR) 6,9(6,1,8,2) 6,9(6,0,8,2) Mediana de Ale (IQR) 6,4(5,8,7,2) 6,4(5,8,7,2) Fármacos glucémicos N Metformina (%) 1694(27,0) 1741(27,8) N Sulfonilurea (%) 1901(30,3) 1810(28,9) N Otros (%) 173(2,7) 178(2,8) N Sin fármacos (%) 2501(39,9) 2551(40,7) Otros factores de riesgo CV BP sistólica media (SD)(mm) 146(22) 146 (22) BP diastólica media (SD)(mm) 84(12) 84 (12) Peso medio (SD) 83,3(16,8) 83.1 (17,3) índice de masa corporal medio (SD) 29,8(5,2) 29.9 (5,3) Cintura/cadera medio (SD) 0,99(0,09) 0,98 (0,09) hombres Cintura/cadera medio (SD) mujeres 0,90(0,09) 0,90 (0,09) Media (SD) de colesterol 4,9(1,2) 4,9 (1,2) Media (SD) de LDL colesterol 2,9(1,0) 2.9 (1,0) Media (SD) de HDL colesterol 1,2(0,3) 1,2 (0,3) Mediana (IQR) de triglicéridos 1,6(1,1,2,2) 1,6 (1,1, 2,2) Media (SD) de creatinina 89,2(22,0) 88,8 (22,1) Media de eGFR 77,5(20,8) 77.1 (21,8) Mediana (IQR) de ACR* en orina 0,57(0,27,1,96) 0,57 (0,27, 1,96) Otros fármacos N Estatina (%) 3373 (53,9) 3367 (53,7) N ACE-I o ARB (%) 4330 (69,2) 4351 (69,4) N Otros fármacos para BP (%) 4478 (71,5) 4518 (72,0) N Antiplaquetario (%) 4296 (68,6) 4370 (69,7) Tabla 2: Empleo de insulina, dosis e índices glucémicos durante el estudio clínico Grupo de Asistencia habitual FPG (mM) Ale (%) N En Dosis N En insulina Dosis nsulina sistenc nsulina Cuidado glargina de N (%)b insulin glargina abitua largina estándar N (%) glargina (U/kg (U/kg)a Valor 6264 6264 0 6273 0 0 6,9 6,9 6.4 6.4 inicial (6,1, (6,0, 8,2 (5,8, (5,8, 8,2) 7,2) 7,2) 1er 6107 5625 0,28 6136 110 (1,8) 0,20 5,2 N/A 5.9 6.2 (5,7, año (92,1) (0,17, (0,12 (4,6, (5,5, 6,9) 0,42) 0,35) 5,9) 6.4) 2b 5986 5392 0,36 6003 208 (3,5) 0,23 5,0 6,6 6.0 6.3 (5,8, año (90,1) (0,23, (0,14 (4,4, (5,7, 7,9 (5,5, 6,9) 0,52) 0,39) 5,8) 6.5) 3er 5818 5186 0,38 5855 304 (5,2) 0,23 5.0 N/A 6.0 6.4 (5,8, año (89,1) (0,25, (0,14 (4,4, (5,6, 7.0) 0,55) 0,40) 5.7) 6.6) 48 5653 4949 0,39 5689 399 (7,0) 0,25 5.1 N/A .1 (5,7, 6.4 (5,9, año (87,6) (0,26, (0,14 (4,5, 6.7) 7.1) 0,55) 0,40) 5.8) 58 5493 4718 0,39 5507 494 (9,0) 0,26 5.1 N/A .2 (5,7, 6.5 (6,0, año (85,9) (0,26, (0,15 (4,5, 6.8) 7.2) 0,57) 0,43) 6,0) 68 3927 3281 0,40 3924 392 (10,0) 0,26 5.2 N/A .3 (5,8, 6,5 (6,0, año (83,6) (0,27, (0,15 (4,6, 6,8) 7,2) 0,57) 0,46) 6,1) 78 851 713 0,41 860 99 (11,5) 0,22 5,2 N/A ,2 (5,8, 6,5 (6,0, año (83,8) (0,26, (0,14 (4,5, 7,1) 7,1) 0,59) 0,50) 6,3) Todos los valores medidos se expresan en medianas (intervalo intercuartílico); a el peso en el momento de la visita se utilizó para los cálculos; b sin insulina glargina Tabla 3: Fármacos glucémicos y cardiovasculares empleados en el estudio final Glargina Habitual P N N (%) N (%) Metformina1 10529 2443(46,5) 3154(59,8) <0,001 Sulfonilurea1 10529 1292(24,6) 2454(46,5) <0,001 Sin agentes orales1 10529 1844(35,1) 1009(19,1) <0,001 1 agente oral1 10529 2661(50,6) 2034(38,6) <0,001 2 agentes orales1 10529 603(11,5) 1470(27,9) <0,001 > 3 agentes orales1 10529 146(2,8) 762(14,4) <0,001 Estatina 10246 3180(62,2) 3097(60,4) 0,06 ACE-I/ARB 10270 3933(76,7) 3926(76,4) 0,71 Antiplaquetario 10248 3645(71,2) 3629(70,7) 0,55 Agentes orales se refiere a fármacos antidiabéticos orales que se están tomando en la penúltima visita (es decir antes de cambiar o interrumpir cualquier insulina) Tabla 4: Episodio de hipogiucemia Insulina Asistencia P glargina habitual Hipogiucemia grave > 1 episodio (N/100py)a 359 (1,00) 113 (0,31) <0,001 Episodios totales durante el 457 134 seguimiento Hipogiucemia sintomática confirmada > 1 episodio confirmado (N/100py)b 2612 (9,81) 904 (2,68) <0,001 Número medio de episodios/año 1,3 (2,3) 0,8 (1,2) <0,001 Episodios no confirmados durante el 3652 (58,3) 5369 (85,6) <0,001 seguimiento (%) Cualquier hipogiucemia sintomática > 1 episodio (N/100py)c 3573 (16,73) 1579 (5,16) <0,001 Número medio de episodios/año 2,6 (4,1) 1,3 (2,3) <0,001 Sin episodios durante el seguimiento 2691 (43,0) 4694 (74,8) <0,001 py - persona-años; a que requieren asistencia que fue confirmado por una concentración de glucosa en el plasma < 2 mmol/l (36 mg/dl) medida por uno mismo o en el laboratorio o que se recuperaron pronto tras la administración oral de carbohidratos, glucosa por vía intravenosa o glucagón; b cualquier episodio hipoglucémico sintomático leve que fue confirmado por una concentración de glucosa < 3 mmol/l (54 mg/dl) medida por uno mismo; ccualquierepisodio hipoglucémico sintomático leve para el que no había concentración de glucosa confirmativa.

Tabla 5: Adherencia de glargina Alguna vez ausentes Permanentemente ausentes N distribuidos al azar 6264 6264 N fármaco interrumpido (%) 2671 (42,6) 1060 (16,9) Interrumpido con motivo N Hipogiucemia (%) 218 (8,2) 42 (4,0) N Aumento de peso (%) 4 (0,15) 4 (0,4) N Hiperglucemia (%) 4 (0,15) 2 (0,2) N Rechazo (%) 1903 (71,3) 884 (83,4) N Otros (%) 542 (20,3) 128 (12,1) Las filas se excluyen mutuamente. Los participantes por primera vez que se fueron se emplearon para contar los motivos para "alguna vez ausentes". La última vez estuvieron ausentes v se ausentaron se empleó para contar los motivos para Tabla 6: Respuestas microvasculares HR (95%Cl) P Glargina Habitual N (%) índice N (%) índice Microvascular 0,90 (0,81, 1,01) 0,066 1280 3,7 1327 3,9 Microvasc. clínica 0,74 (0,56, 0,98) 0,038 190 0,5 222 3,5 Láser/Vitrect. 0,59 (0,38,0,91) 0,016 79 0,22 90 0,24 Insuficiencia renal 1,27 (0,67, 2,39) 0,46 36 0,1 45 0,7 Doble Cr. 0,70 (0,46, 1,06) 0,09 94 0,25 110 0,3 Albúmina Prog. 0,92 (0,82, 1,04) 0,17 1154 3,3 1173 3,4 Tabla 7: Respuestas cognitivas Glarglna Habitual P N (%) N (%) Valor inicial 483 (7,7) 520 (8,3) 0,232 2 años 433 (7,6) 440 (7,6) 0,823 ~ 4 años 449 (9,0) 518 (10,3) 0,022 Final del 464 (9,6) 492 (10,2) 0,358 estudio Cualquier 605 (10,4) 666 (11,3) 0,075 medición Tabla 8 i i i l ' i i i i i i i i i l I , ! , , , , , , , , i , , , , i i , , ¡ , , , , i , i i , 1 , , , , , , l , 1 , ' , , , , , , , i , , , , i , , , ; , , , , i , i , ' , ' , , , , , I , , , ' , , , , , , , - , , , , - , , , - , , - , , , , , , , - ! , , - , , - , . , , , , - , , , , , , , - , , - , , - ! , . , - , , , - , , , , , ! , , , , , i , , , , , , , ¡ , ' , , , , , , , , , , , , , , ¡ , , , , , , , , i , , , , , i , , , , , , , ; i , ! , , , , , , , , , , ’ i - , , ! , , , , , , , , , , i - , , , , , , , , , , , i , , - , , , , , , , - , , , - , , , , , , , , , , , , , , , , ¡ , , , , , , , , , , , , l l l , , , , , , , , , , , , , , , , , , i , , , , , , , , , , , , | , , , , , , , , - , , , , - , , , - , , , - , , , , , l l i i l i i i i i i i , , , , , , i i , , , , , , - l , , , , , , , - , , , , , , - , , , , , , , , , , , ! , , , , , - , , , - , , , , , - , , i i , , - , , ; , , , , , , , i , ! , - l , : , , - , , , - , , , , , , , , , , , , , , - , , , - i , , , - , - , , , , , , , , , , , : , ’ , , , i , , , , , - , , , - , , , , - , , , , ' , , , , , - , , , , , , , i , 1 , , , , , , , , , , , , Tabla 1 del apendice i , , , , , - , - , , - , , , , , , , , , , - , - , ' , i , , , , - , , , , , - , , , , , , , , , , , , , , , l , , , , , - , , , , - , , , , , , l , , - , , , - , , - , , , , , , , , - , , , , , l , , , , , - , , , , , , , , , , , , , , , - , , , - , , , - , , , , - , - , , , , , , , , , - , i , , j , - , , , , , , , , , ¡ , , , i , , , , , , - , , , - , , , , l , , - , , - , , , , , , , , , - , , , , , , , i i , , , - , , , , , , , , i , , , - ! , , , - , , , - , , 11 Tabla 2 del apéndice: Tratamientos reductores previos de glucosa i i , , , , , , , Tratamientos orales que disminuyen los niveles de glucosa empleados antes de la inscripción por estado glucémico y asignación de tratamiento. Se muestran los valores P para diferencias por asignación de tratamiento.

Tabla 3 del apéndice: Tratamientos que disminuyen los niveles de glucosa al final del tratamiento , , , , , , , , 11 Sin diabetes Diabetes ? Tratamiento Tratamiento Glargina habitual P Glargina habitual P N (%) N (%) ! N (%) N (%) Insulina rápida o regular I 4 (0,6) 0,423 99 (2,1) 263 (5,7) <0,00 - - 1 - i - Cualquier insulina 444 (69) <0,001 ¡ 3801 (82) 570 (12) <0,00 Tratamientos que disminuyen los niveles de glucosa empleados al final del tratamiento por estado glucemico y asignación de tratamiento. Se muestran los valores P para diferencias por asignación de tratamiento. l l

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de reducción del riesgo de evolución a diabetes tipo 2 en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG) e intolerancia a la glucosa (IGT), que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapeuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de evolución a diabetes tipo 2 en dicho paciente.

2. Un procedimiento de reducción del riesgo de una nueva angina de pecho en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT), y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de una nueva angina de pecho.

3. Un procedimiento de reducción del riesgo de un episodio microvascular en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado 11 previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente a dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de un episodio microvascular.

4. Un procedimiento para evitar la evolución a diabetes tipo 2 en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG) e intolerancia a la glucosa (IGT), que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de evolución a diabetes tipo 2 en dicho paciente.

5. Un procedimiento para evitar una nueva angina de pecho en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT), y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de una nueva angina de pecho.

6. Un procedimiento para evitar un episodio microvascular en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del 11 grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabét co oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada evita un episodio microvascular.

7. Un procedimiento que retarda la evolución a la diabetes tipo 2 en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en la alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la intolerancia a la glucosa (IGT), que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada retarda la evolución a la diabetes tipo 2 en dicho paciente.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 y 6, en donde el episodio microvascular es un episodio microvascular clínico.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en donde el episodio microvascular se selecciona de un grupo que comprende neuropatía, retinopatía y nefropatía.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en donde la nefropatía está caracterizada por insuficiencia renal, nefropatía en fase terminal o muerte renal. 11

1 1. Un procedimiento para reducir el riesgo de la necesidad de tratamiento por cirugía con láser o vitrectomía en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabetico oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce el riesgo de la necesidad de tratamiento por cirugía con láser o vitrectomía en dicho paciente.

12. Un procedimiento para reducir la duplicación de creatinina sérica inicial en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce la duplicación de creatinina sérica inicial en dicho paciente.

13. Un procedimiento para reducir el riesgo de deterioro cognitivo en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde 11 el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduces el riesgo de deterioro cognitivo en dicho paciente.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en donde el paciente califica con 24 o menos en el miniexamen del estado mental (MMSE).

15. Un procedimiento para reducir la concentración de triglicéridos en la sangre en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce la concentración de triglicéridos en la sangre en dicho paciente.

16. Un procedimiento para reducir la concentración de colesterol en la sangre en un paciente diagnosticado de una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en alteración de la glucosa en ayunas (IFG), intolerancia a la glucosa (IGT) y diabetes tipo 2, en donde el paciente diagnosticado de diabetes tipo 2 no ha sido tratado previamente con el fármaco o recibe un agente antidiabético oral, que 11 comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde dicha dosis terapéuticamente eficaz de dicha insulina de acción prolongada reduce la concentración de colesterol en la sangre en dicho paciente.

17. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 y 6, en donde el paciente tiene una HbA1 c ³ 6,4 antes de la administración de la insulina de acción prolongada.

18. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 y 6, en donde el paciente tenía antecedentes de fibrilación auricular antes de la administración de la insulina de acción prolongada.

19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en donde la respuesta microvascular es una respuesta microvascular clínica.

20. Un procedimiento según la reivindicación 18, en donde la respuesta microvascular es una respuesta microvascular de laboratorio.

21. Un procedimiento según la reivindicación 18, en donde la respuesta microvascular es un compuesto de: cirugía con láser, vitrectomía o ceguera por retinopatía diabética; desarrollo de muerte renal o la necesidad de terapia renal sustitutiva (diálisis o trasplante); duplicación de la creatinina sérica; o la evolución de menor a mayor gravedad de microalbuminuria.

22. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la insulina de acción prolongada se selecciona de un grupo que comprende insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec.

23. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones p precedentes, en donde la insulina de acción prolongada es insulina glargina.

24. Un artículo de fabricación que comprende - un material de envasado; - una insulina de acción prolongada; y - una etiqueta o prospecto de envase contenida dentro del material de envasado que indica que los pacientes que reciben el tratamiento con la insulina de acción prolongada pueden ser tratados por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

25. Un artículo de fabricación que comprende - un material de envasado; - insulina glargina; y - una etiqueta o prospecto de envase contenida dentro del material de envasado que indica que los pacientes que reciben el tratamiento con la insulina de acción prolongada pueden ser tratados por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde en dicho tratamiento el riesgo de respuestas cardiovasculares, todas las causas de mortalidad o cáncer no se alteran cuando se comparan con el tratamiento habitual para reducción de la glucosa.

26. Un artículo de fabricación según la reivindicación 25, en donde el riesgo de cáncer no se altera cuando se compara con el tratamiento habitual para reducción de la glucosa con respecto a cualquier tipo de cáncer especifico de un órgano.

27. Un artículo de fabricación según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde la insulina de acción prolongada se 11 selecciona de un grupo que comprende insulina glargina, insulina detemir y insulina degludec.

28. Un artículo de fabricación según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde la insulina de acción prolongada es la insulina glargina. 12